Défice de Vitamina B12 Neonatal de Origem Materna e Diagnóstico Diferencial com Defeitos Genéticos da Cobalamina

Défice adquirido de cobalamina do recém-nascido e do lactente por carência materna (dieta vegana ou vegetariana, gastrite autoimune ou anemia perniciosa subclínica, cirurgia bariátrica e outras causas de má absorção), deteção pelo rastreio neonatal e distinção dos erros congénitos da absorção, do transporte e do metabolismo intracelular da cobalamina.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Entidade principal: défice de vitamina B12 do recém-nascido e do lactente de origem materna

0.2. Diferenciais genéticos

Abreviaturas: AR, autossómica recessiva; FI, fator intrínseco; HC, homocistinúria; IM, intramuscular; MMA, ácido metilmalónico; tHcy, homocisteína total plasmática.

1. Introdução

1.1. Panorama histórico

A descrição fundadora do défice de cobalamina do lactente de origem materna foi publicada por Higginbottom, Sweetman e Nyhan em 1978, no New England Journal of Medicine: um lactente de 6 meses, amamentado exclusivamente por uma mãe vegetariana estrita, apresentava anemia megaloblástica grave, coma e hiperpigmentação das extremidades, com acidúria metilmalónica de 79 µmol/mg de creatinina, homocistinúria de 0,85 µmol/mg de creatinina, cistationinúria, glicinúria, acidúria metilcítrica, 3-hidroxipropiónica e fórmica, e B12 sérica de 20 pg/mL; a própria mãe tinha acidúria metilmalónica [45]. Os autores reconheceram que o quadro bioquímico era o de um erro congénito do metabolismo da cobalamina e defenderam a educação dos vegetarianos estritos e a suplementação com B12 [45]. Desde então, a associação de acidúria metilmalónica, homocistinúria, anemia megaloblástica e doença neurológica foi descrita em lactentes amamentados de mães veganas estritas, de mães com anemia perniciosa subclínica e de mães com outras causas de má absorção, e essa sobreposição fenotípica com os defeitos cblC é o motivo pelo qual o défice materno figura nas tabelas de diagnóstico diferencial das acidemias metilmalónicas e das homocistinúrias [7, 46, 47].

Em 1994, Grange e Finlay descreveram o primeiro caso após cirurgia bariátrica materna: um lactente de 10 meses, amamentado exclusivamente, com vómitos, má progressão ponderal e anemia megaloblástica, filho de uma mulher submetida a bypass gástrico 2 anos antes da gravidez, com défice subclínico e prova de Schilling anómala corrigida pelo fator intrínseco; os autores recomendaram suplementação com B12 durante e após a gravidez, possivelmente por via parentérica [48]. Celiker e Chawla relataram em 2009 um lactente com pancitopenia, atraso do desenvolvimento e atrofia cortical e subcortical aos 4 meses, cuja mãe tinha sido operada 6 anos antes, com sequelas motoras e da linguagem aos 16 meses apesar da correção hematológica [49].

A introdução da espectrometria de massa em tandem (MS/MS) no rastreio neonatal transformou a entidade de diagnóstico clínico tardio em achado laboratorial do recém-nascido. Campbell e colaboradores descreveram em 2005 dois recém-nascidos assintomáticos com défice nutricional materno, um detetado incidentalmente às 3 semanas e outro por propionilcarnitina (C3) elevada aos 2 dias, e assinalaram os falsos negativos da C3, propondo medir ácido metilmalónico (MMA), C3 e homocisteína em gota de sangue seco [50]. Marble e colaboradores publicaram em 2008 um recém-nascido com C3 elevada no rastreio alargado e acidemia metilmalónica por anemia perniciosa subclínica materna [51]. Um inquérito aos programas estaduais dos Estados Unidos identificou 32 lactentes com défice nutricional de B12 entre 2003 e 2007, isto é, 0,88 por 100 000 recém-nascidos, numa deteção passiva através da C3 [20].

A década de 2010 trouxe as estratégias de segundo nível na mesma gota de sangue seco. O estudo «Newborn Screening 2020», iniciado em Heidelberg em agosto de 2016 para avaliar 26 doenças-alvo adicionais ao painel alemão, mostrou nos primeiros 13 meses, em 68 418 recém-nascidos, que o défice materno de B12 era o achado confirmado mais frequente (8 de 12 diagnósticos) [52]. A análise de 27 meses, com 176 702 recém-nascidos, confirmou 33 casos (1:5355) e concluiu que só a combinação da homocisteína total (tHcy) com o MMA de segundo nível detetava todos [12]. Na Catalunha, a estratégia com MMA, ácido metilcítrico e tHcy na primeira gota identificou 130 défices adquiridos em 258 637 recém-nascidos [14]. A vigilância pediátrica nacional alemã de 2021–2022 documentou menos casos sintomáticos no primeiro ano entre os lactentes rastreados do que entre os não rastreados [13].

O marco regulamentar mais recente é a decisão do G-BA alemão de 15 de maio de 2025, que acrescentou o défice de vitamina B12, a homocistinúria, a acidemia propiónica e a acidúria metilmalónica às doenças-alvo do rastreio neonatal alargado, publicada no Bundesanzeiger a 12 de agosto de 2025 e aplicável 12 meses após a decisão, isto é, desde maio de 2026 [29]. A fundamentação apoiou-se no relatório S22-02 do Instituto para a Qualidade e a Eficiência nos Cuidados de Saúde (IQWiG), que, na ausência de estudos de intervenção comparativos para a forma adquirida, derivou um indício de benefício a partir do consenso de especialistas e dos dados de vigilância [28]. Nos Países Baixos e em Portugal, o défice de B12 continua a ser um achado do rastreio da acidemia metilmalónica, registado como falso positivo de causa materna [19, 31].

1.2. Nomenclatura e definições

A terminologia não está padronizada. O G-BA regista que não existe uma definição de caso consensual para o défice adquirido [28]. Os programas usam definições operacionais diferentes, que importa conhecer para comparar números. Em Heidelberg, «défice de B12» exige pelo menos um marcador funcional elevado (MMA plasmático ou urinário, homocisteína plasmática) com B12 sérica baixa, «défice funcional» designa um marcador elevado com B12 normal-baixa, e a confirmação final exige a normalização sob suplementação [1]. No piloto checo, a definição combina pelo menos um marcador sérico baixo (B12 total <148 pmol/L ou holotranscobalamina <31 pmol/L) com pelo menos um marcador funcional elevado (MMA >700 nmol/L ou tHcy >10 µmol/L no recém-nascido) [15]. Na Catalunha, o défice foi definido por B12 <198 pmol/L com MMA ou tHcy elevados, e o défice funcional por MMA e tHcy elevados sem B12 medida [14]. Em Lisboa, o diagnóstico exigiu B12 sérica <280 pg/mL com biomarcadores funcionais alterados, confirmação do défice materno e normalização após hidroxocobalamina [25].

Para a mãe, a diretriz NG239 do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) do Reino Unido não usa o termo «anemia perniciosa» e prefere «gastrite autoimune», porque a doença pode existir sem anemia [22]. A expressão «anemia perniciosa subclínica materna», corrente na literatura pediátrica, designa assim uma gastrite autoimune não diagnosticada [4, 22]. Os termos «homocistinúria» e «acidemia metilmalónica» descrevem fenótipos bioquímicos e não diagnósticos: o GeneReviews da homocistinúria clássica lembra que o défice dietético grave de cobalamina também causa homocistinúria e recomenda designar a doença pelo gene ou pela enzima [44].

1.3. Âmbito do artigo

O artigo trata como entidade principal o défice de B12 do recém-nascido e do lactente secundário ao estado materno, detetado pelo rastreio neonatal ou por sintomas no primeiro ano de vida, e o estado materno subjacente na medida em que condiciona o diagnóstico, o tratamento e a prevenção. Os defeitos genéticos da absorção (fator intrínseco, recetor cubam), do transporte (transcobalamina, haptocorrina, recetor da transcobalamina) e do metabolismo intracelular (cblA a cblX), o défice de metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) e o défice de cistationina β-sintase (CBS) são tratados como diagnóstico diferencial, com o pormenor necessário para os distinguir.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A cobalamina: origem, absorção e transporte

A cobalamina é uma vitamina hidrossolúvel que contém cobalto e só é sintetizada por microrganismos; na alimentação humana, a única fonte natural são os produtos de origem animal [4]. Na saliva, liga-se à haptocorrina (ligante R); no intestino, as proteases digerem a haptocorrina e a cobalamina liga-se ao fator intrínseco (FI) produzido pelas células parietais gástricas; o complexo FI-cobalamina entra no enterócito pelo recetor cubam, formado pela cubilina (CUBN) e pela amnionless (AMN), e a cobalamina passa à circulação portal ligada à transcobalamina (TC, antes designada TCII), a proteína circulante que a entrega às células [4]. A captação celular faz-se pelo recetor da transcobalamina, codificado por CD320; o complexo TC-cobalamina é internalizado e degradado no lisossoma, e a saída lisossomal da cobalamina livre depende das proteínas LMBD1 (LMBRD1, cblF) e ABCD4 (ABCD4, cblJ) [4, 7].

A maior parte da cobalamina sérica total está ligada à haptocorrina, uma fração sem papel fisiológico conhecido na entrega celular; a fração ligada à TC, a holotranscobalamina (holo-TC, também chamada «B12 ativa»), representa a vitamina disponível para os tecidos [4, 22]. Esta repartição explica três armadilhas: no défice de haptocorrina a B12 total é baixa sem doença, no défice de transcobalamina a B12 total pode ser normal com doença grave, e na gravidez a B12 total pode parecer baixa por hemodiluição e por redução da haptocorrina [4, 10, 23].

2.2. As duas reações dependentes de cobalamina

No ser humano, a cobalamina é cofator de apenas duas enzimas [4]. A metilcobalamina (MeCbl) é cofator da metionina sintase citoplasmática (MTR), que transfere o grupo metilo do 5-metiltetra-hidrofolato para a homocisteína, formando metionina; a metionina sintase redutase (MTRR) mantém o cofator no estado reduzido [4, 46]. A adenosilcobalamina (AdoCbl) é cofator da metilmalonil-CoA mutase mitocondrial (MMUT), que converte L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA no catabolismo da valina, da treonina e dos ácidos gordos de cadeia ímpar [4, 47].

Do bloqueio destas reações resultam os marcadores bioquímicos do défice. A falência da metionina sintase eleva a tHcy e baixa a metionina, e associa-se a anemia megaloblástica e a doença neurológica; o 5-metiltetra-hidrofolato é o derivado predominante do folato no sangue e no líquido cefalorraquidiano [4, 7]. A falência da mutase acumula metilmalonil-CoA, que é hidrolisado a MMA, e propionil-CoA, que dá origem à C3, ao ácido metilcítrico e ao ácido 3-hidroxipropiónico [8, 47]. No défice adquirido e no défice de FI, a excreção urinária de MMA é um índice mais fiável da depleção das reservas corporais do que o nível sanguíneo de B12 [47].

2.3. Fisiopatologia do défice de origem materna

O recém-nascido nasce com reservas hepáticas que dependem do estado materno durante a gravidez e, se for amamentado exclusivamente, recebe depois apenas a B12 do leite materno, cuja concentração também depende do estado materno [2, 4]. Na revisão sistemática de Wirthensohn e colaboradores, cerca de 70% da B12 transportada pela placenta está ligada à transcobalamina, contra cerca de 30% no sangue materno, e uma transcobalamina placentar mais alta correlaciona-se com B12 mais alta no sangue do cordão [2]. A B12 materna e a do lactente correlacionaram-se (r = 0,76 em escala logarítmica) e ambas foram mais baixas quanto mais tardio foi o diagnóstico [2]. Em Heidelberg, o défice foi mais acentuado no filho do que na mãe em 77% dos pares com informação simultânea completa [12].

A fisiologia da gravidez dificulta a avaliação materna. Num estudo prospetivo em Bergen com 114 grávidas saudáveis, a B12 sérica mediana desceu de 356 pmol/L na semana 18 para 302 pmol/L na semana 36 e subiu mais de 40% às 6 semanas pós-parto (518 pmol/L), enquanto a tHcy subiu de 3,9 para 7,7 µmol/L e o MMA de 0,13 para 0,17 µmol/L no mesmo período [53]. Esta subida pós-parto da B12 explica que 37% das mães norueguesas de lactentes com défice já não cumprissem a definição de défice uma semana após o parto e que mais de metade das mães de Heidelberg tivessem B12 normal na avaliação pós-parto [1, 17].

O óxido nitroso (N2O), usado como analgesia do parto, oxida o cobalto da cobalamina de +1 para +3 e inativa a metionina sintase [30]. Num estudo caso-controlo norueguês, a dose de N2O no parto foi o preditor mais forte da tHcy na gota do rastreio, com maior efeito nos lactentes que vieram a ter défice, e associou-se à tHcy do lactente (r = 0,37; intervalo de confiança [IC] 95% 0,16–0,55) [11, 54]. Na área do sudeste da Noruega, a tHcy na gota foi mais alta nos nascidos em hospitais que usam N2O (4,0 contra 3,5 µmol/L; p = 0,03) [21]. Os autores austríacos propõem que o uso frequente de N2O na Noruega, raro na Áustria e em alguns centros suíços, contribua para a idade mais precoce de apresentação na coorte norueguesa (10,9 semanas contra 6 meses) [30].

Os mecanismos da lesão neurológica não estão estabelecidos. Dror e Allen propuseram o atraso da mielinização ou a desmielinização, a alteração da razão entre S-adenosilmetionina e S-adenosil-homocisteína com redução da capacidade de metilação, o desequilíbrio entre citocinas neurotróficas e neurotóxicas e a acumulação de lactato cerebral [55]. A recuperação, após tratamento, da anisotropia fracional no corpo caloso, na coroa radiada e na cápsula interna, observada por tensor de difusão em 30 crianças indianas, é compatível com remielinização e recuperação axonal [56].

2.4. Herança e fatores genéticos na forma adquirida

A forma materna não tem gene causal nem padrão de herança mendeliana. Podem, contudo, existir fatores genéticos na mãe, como a gastrite autoimune familiar, e o rastreio do recém-nascido já revelou mães com defeitos de remetilação assintomáticos [22, 23]. O polimorfismo TCN2 c.776G>C (rs1801198) tem associação de efeito pequeno com o estado de B12, sem significado mendeliano [36]. Nem todos os filhos de mães com défice têm défice, e alguns têm défice com B12 materna aparentemente adequada, o que sugere variabilidade do transporte transplacentar [30].

2.5. Classificação dos defeitos genéticos da cobalamina

Os defeitos intracelulares foram classificados por análise de complementação em fibroblastos em grupos designados cblA a cblG e cblJ; acrescentaram-se o grupo cblX (HCFC1) e os defeitos de reguladores transcricionais da MMACHC (THAP11, ZNF143) e a epimutação ligada a PRDX1 [4, 7]. A classificação útil na prática é bioquímica [7]:

Fonte: GeneReviews NBK1328, Tabela 1 [7]. A homocistinúria dos defeitos intracelulares associa-se a metionina baixa ou normal, ao contrário do défice de CBS, em que a metionina é alta [7].

2.6. Genes, proteínas e mecanismos

A MMACHC (1p34.1; 4 exões; proteína de 282 aminoácidos) codifica uma cianocobalamina redutase e alquilcobalamina desalquilase dependente de glutationa, que remove o ligando axial β (ciano, hidroxo, adenosilo ou metilo) e forma um complexo com a MMADHC [4, 7]. Este papel na descianação explica que a cianocobalamina seja ineficaz na cblC e que a hidroxocobalamina seja a forma terapêutica [4, 7]. A MMADHC (2q23.2; 8 exões; 296 aminoácidos, com sequência de endereçamento mitocondrial nos aminoácidos 1–61) codifica uma proteína de tráfego; variantes nulas N-terminais até à Met116 causam MMA isolada (com reiniciação da tradução), variantes nulas C-terminais (p.Tyr140–Arg250) causam o defeito combinado e variantes missense numa região C-terminal conservada (p.Asp246–Leu259) causam homocistinúria isolada [4, 46]. A LMBRD1 (6q13) codifica a LMBD1, que colocaliza com LAMP1 e forma complexo com a ABCD4 (14q24.3), transportador lisossomal da família ABC [4, 7]. A HCFC1 (Xq28) codifica um corregulador transcricional do THAP11 (RONIN), que regula MMACHC, MTR, ABCD4 e SUCLG1 [7, 46]. A MTR (1q43; 33 exões; 1265 aminoácidos) tem domínios de ligação à homocisteína e ao metiltetra-hidrofolato (N-terminal), à MeCbl (aminoácidos 650–896) e à S-adenosilmetionina (C-terminal) [7]. A MTRR (5p15.31; 15 exões; 698 aminoácidos) codifica a redutase [7].

Na epi-cblC, uma variante do local aceitador do intrão 5 de PRDX1, gene adjacente e de orientação oposta, causa salto do exão 6, transcrição antissenso através da MMACHC e hipermetilação do promotor e do exão 1 da MMACHC, silenciando esse alelo; foi descrita em 3 doentes com uma variante de MMACHC no outro alelo [4, 7]. Quando só se encontra uma variante de MMACHC, a metilação deve ser estudada [7].

2.7. Espectro de variantes e nomenclatura

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator nos transcritos MANE Select v1.5 (GRCh38) [57, 58]. Os transcritos e algumas notações proteicas do GeneReviews (por exemplo, NM_015506.2 e p.(Arg91LysfsTer140) para a MMACHC) não coincidem com a nomenclatura atual [7, 57].

2.8. Correlações genótipo-fenótipo e doenças alélicas

Na cblC, a forma infantil grave associa-se a c.271dup ou c.331C>T em homozigotia ou heterozigotia composta, e a forma tardia a c.394C>T e c.482G>A, ou a c.271dup combinada com c.394C>T, c.347T>C, c.440G>C ou c.482G>A [7]. A homozigotia para c.271dup dá uniformemente um fenótipo precoce grave; as variantes de MTHFR não modificam a idade de início, o fenótipo ou o desfecho [46]. Na cblD, variantes nonsense ou de enquadramento nos exões 3–4 causam défice de AdoCbl, variantes missense nos exões 6 e 8 défice de MeCbl, e variantes no exão 5, no exão 8 e no intrão 7 o défice combinado [7]. Não há correlações claras na cblF, cblG, cblJ e cblX [7]. Variantes de HCFC1 podem causar défice intelectual com ou sem malformações sem alteração bioquímica da cobalamina; para os restantes genes não estão descritos outros fenótipos alélicos [7]. Foi descrita uma possível herança digénica numa criança falecida com uma variante paterna de LMBRD1 e uma variante materna de MTR [7].

Na CUBN, as variantes C-terminais causam proteinúria crónica benigna isolada, distinta da síndrome de Imerslund-Gräsbeck: 39 doentes com função renal normal, uma coorte de 15 sem resposta a inibidores da enzima de conversão ou antagonistas dos recetores da angiotensina, e 3,5% de 347 famílias com proteinúria de suspeita monogénica [41]. Os nulos de CUBN podem causar hipovitaminose D por perda urinária da proteína de ligação da vitamina D [4]. No défice de CD320, cerca de 85% dos homozigotos para p.(Glu88del) nascidos no período do estudo de Nova Iorque nunca tiveram C3 elevada, o que indica penetrância bioquímica neonatal incompleta [39].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Duas populações distintas: recém-nascidos rastreados e lactentes sintomáticos

A literatura descreve duas populações que se sobrepõem pouco. A primeira é a dos recém-nascidos detetados pelo rastreio, quase sempre assintomáticos ao diagnóstico: na vigilância nacional alemã de 2021–2022, 90% dos 31 casos identificados pelo rastreio estavam assintomáticos [13]; em Lisboa, os 12 recém-nascidos referenciados entre 2017 e 2021 eram todos assintomáticos na primeira consulta, com idade média de 39 dias [25]. A segunda é a dos lactentes diagnosticados por sintomas, habitualmente entre os 4 e os 8 meses, a maioria dos quais não foi identificada pelo rastreio [2, 21, 30]. Os dados da segunda população descrevem a história natural sem tratamento; os da primeira descrevem a evolução sob tratamento precoce.

3.2. História natural do défice sintomático: coortes e séries agregadas

DP, desvio-padrão. As coortes indianas descrevem diagnóstico tardio e grave e não são comparáveis às coortes europeias [64].

A revisão de 292 casos identificou preditores clínicos: uma B12 materna mais alta associou-se a menor probabilidade de anemia (odds ratio [OR] 0,08), apatia (OR 0,07) e distúrbio do movimento (OR 0,06); a amamentação exclusiva associou-se a apatia ou letargia (OR 22,65); e cada mês de atraso diagnóstico aumentou a probabilidade de anemia (OR 1,38) e de apatia (OR 1,26) [2]. O MMA e a tHcy não se correlacionaram com os sintomas, pelo que funcionam como marcadores diagnósticos e não como preditores numéricos da gravidade [2]. Na coorte austro-suíça, pelo contrário, o número total de sintomas correlacionou-se com a tHcy (ρ = 0,71), o MMA sanguíneo (ρ = 0,57) e urinário (ρ = 0,39), e inversamente com a B12 (ρ = −0,33), e os sintomas hematológicos correlacionaram-se com a tHcy (ρ = 0,83) [30]. As duas análises diferem no desenho (casos publicados heterogéneos contra uma coorte com laboratórios mais uniformes), e a divergência permanece por resolver.

3.3. Manifestações por sistema

Sistema nervoso. A hipotonia, o atraso ou a regressão do desenvolvimento, a apatia e a irritabilidade são as manifestações mais frequentes [2]. Os distúrbios do movimento incluem tremor e mioclonias da face, da língua e da faringe; o tremor pode existir antes do tratamento ou surgir cerca de 48 horas após o início da cobalamina intramuscular, coincidindo com a melhoria global e com alterações marcadas dos aminoácidos plasmáticos, e regride em 3 a 6 semanas [65, 66]. Na Índia, a associação de tremor, alterações cutâneas e regressão é descrita como «síndrome neurocutânea do défice infantil de B12» ou síndrome de tremor infantil [67, 68]. As crises (apneias, convulsões motoras e ausências) predominam nos dois primeiros meses na Noruega [21, 54]; foi descrita síndrome de West com hipsarritmia [69]. A microcefalia adquirida traduz o mau crescimento cerebral [13, 63].

Imagiologia. A ressonância magnética (RM) mostra atrofia cortical e subcortical, alargamento dos espaços subaracnoideus e dos ventrículos, adelgaçamento do corpo caloso e atraso da mielinização [2, 70, 71]. Na coorte de Chandigarh, o corpo caloso fino surgiu em 94,3%, a atrofia cortical em 90,8%, a atrofia cerebelosa em 89,4% e o envolvimento do mesencéfalo e da ponte em 57,4% e 55,3%; 67% das 98 crianças com RM de seguimento mantinham anomalias residuais [64]. A normalização imagiológica não garante a recuperação funcional: num rapaz alemão de 14 meses com atrofia frontal e frontoparietal grave, a RM às 10 semanas mostrava desaparecimento completo das alterações estruturais, mas o desenvolvimento cognitivo e da linguagem estava gravemente atrasado aos 2 anos [72].

Hematologia. A anemia surge em 63–69% das séries clínicas, megaloblástica em cerca de 28% do total na série checa, e pode evoluir para pancitopenia [2, 61, 73]. A ferropenia concomitante pode tornar a anemia normocítica: um lactente italiano de 5 meses tinha hemoglobina de 4,7 g/dL com volume globular médio (VGM) de 84,2 fL, ferro de 9 µg/dL e ferritina de 4 ng/mL [71]. A hemólise intramedular eleva a desidrogenase láctica (LDH) e baixa a haptoglobina [70]. A anemia pode faltar, e a NICE recomenda não excluir o défice pela ausência de anemia ou macrocitose [22, 74]. Na Turquia, 103 lactentes com icterícia neonatal prolongada tinham B12 <250 ng/L; os autores atribuem a associação à eritropoiese ineficaz e à hemólise, sem causalidade demonstrada [75].

Crescimento e alimentação. A má progressão ponderal, a recusa de sólidos e a dificuldade no desmame são frequentes; a recusa da alimentação complementar prolonga a amamentação exclusiva e agrava o défice [2, 17]. Vómitos e regurgitações são descritos, e as regurgitações melhoraram com hidroxocobalamina no ensaio norueguês [27, 30].

Pele e mucosas. O caso fundador apresentava hiperpigmentação das extremidades [45]; lesões mucocutâneas orais foram descritas num lactente de 11 meses [76].

Fígado. As aminotransferases estavam elevadas em 87% da série checa, e foi descrita hepatoesplenomegalia [61, 71].

3.4. Défice bioquímico ligeiro em lactentes considerados saudáveis

Num estudo prospetivo norueguês em 250 lactentes saudáveis de 3 a 7 meses, examinados com testes neurológicos e psicomotores padronizados antes do conhecimento dos biomarcadores, 46% tinham tHcy >8 µmol/L e 10% tinham hiper-homocisteinemia com sintomas clinicamente relevantes, associada a tremor, sono excessivo e pontuação motora fina baixa no Ages and Stages Questionnaire (ASQ); a duração do aleitamento com fórmula foi o preditor negativo mais forte, e a maioria dos lactentes com hiper-homocisteinemia não tinha sintomas [77]. Na Noruega, 5–10% dos recém-nascidos e lactentes têm biomarcadores sugestivos de défice, e 0,31–0,36% dos lactentes recebem diagnóstico clínico de défice no primeiro ano na Noruega e na Suécia [21, 54]. Bjørke-Monsen propõe que uma tHcy plasmática >5,0 µmol/L indique insuficiência a tratar com hidroxocobalamina intramuscular, uma opinião de especialista com limiar mais baixo do que os usados pelos programas de rastreio [78]. A revisão para as Nordic Nutrition Recommendations de 2023 conclui que o pressuposto de que o leite materno contém B12 suficiente para os primeiros 6 meses não é compatível com a prevalência elevada de estado insuficiente nesta idade [79].

3.5. Recém-nascidos detetados pelo rastreio

Em Lisboa, os 12 recém-nascidos (5 rapazes; de termo, 2580–3705 g) estavam assintomáticos e tinham desenvolvimento psicomotor normal; 2 tinham fraco ganho ponderal e 4 anemia transitória ligeira (hemoglobina 9,3–10,6 g/dL), sem anemia megaloblástica; a B12 sérica era <100 pg/mL em 10, a tHcy plasmática média 71,2 µmol/L (28,0–163,4), muito superior à da gota do rastreio, e o MMA urinário 26,2–825,8 µmol/mmol de creatinina; a metionina plasmática era normal em todos [25]. A diferença entre a tHcy da gota e a da confirmação traduz o agravamento do défice durante as primeiras semanas de amamentação [25]. Em Heidelberg, nos 121 recém-nascidos com défice, a B12 sérica de confirmação tinha média 161 ± 79 pmol/L (38–401), a tHcy plasmática mediana 21,0 µmol/L (9–83) e o MMA urinário mediano 50 mmol/mol de creatinina; o hemograma era normal em 77,8% dos 45 avaliados, com anemia em 15,5%, e havia macrocitose em apenas 7,1% [1]. Não se demonstrou associação da B12 materna com a idade gestacional ou o peso ao nascer em Heidelberg nem em Lisboa [1, 25].

3.6. A mãe

As mães são em regra assintomáticas, e a macrocitose materna é rara: em Heidelberg, 35,5% das mães avaliadas tinham anemia, sobretudo normo ou microcítica, com macrocitose em apenas 3,2%, porque a ferropenia concomitante mascara a macrocitose [1]. Em Lisboa, 2 mães tinham VGM ligeiramente elevado sem anemia [25]. O défice materno de B12 (<148 pmol/L) associa-se, segundo os autores austríacos, a parto pré-termo, baixo peso ao nascer, glicemia materna mais alta e diabetes gestacional [30]. A investigação materna pode revelar gastrite autoimune, doença celíaca, infeção por H. pylori, doença inflamatória intestinal ou alterações gástricas pré-malignas; no piloto checo, uma das duas mulheres com alterações pré-malignas veio a ter uma neoplasia maligna em estádio inicial detetada na vigilância endoscópica [1, 10, 15].

3.7. Contraste com os defeitos genéticos combinados

Os defeitos intracelulares produzem quadros que podem ser indistinguíveis no primeiro mês, mas têm traços próprios. Na cblC precoce, que representa cerca de 88% dos doentes, há dificuldades alimentares, letargia e deterioração neurológica progressiva, citopenias com medula megaloblástica, patologia multissistémica (insuficiência renal, disfunção hepática, miocardiopatia, pneumonia intersticial, síndrome hemolítico-urémica), retinopatia com hipopigmentação perimacular e anel hiperpigmentado, microcefalia, hidrocefalia e, por vezes, cardiopatia congénita e dismorfias; as manifestações podem começar in utero com hidropisia não imune, miocardiopatia e restrição do crescimento intrauterino [4, 7, 46]. A maculopatia é detetável desde o primeiro mês por fundoscopia e começa com movimentos oculares errantes e nistagmo [7]. As formas tardias, do fim do primeiro ano à quarta década, apresentam-se com quadros neuropsiquiátricos, declínio cognitivo, degenerescência combinada subaguda da medula, microangiopatia trombótica e tromboembolismo, com anemia macrocítica em apenas cerca de um terço [4, 7]. O défice de transcobalamina manifesta-se nos primeiros meses com palidez, má progressão ponderal, úlceras orais, diarreia, pancitopenia que pode simular leucemia e hipogamaglobulinemia com infeções; a doença neurológica surge sobretudo com tratamento tardio ou inadequado [4, 36]. Nenhum destes traços (retinopatia, microangiopatia, imunodeficiência, malformações) faz parte do défice materno, e a sua presença obriga a investigação genética [7, 23].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

Os autores de Heidelberg e uma revisão checa de 2026 sublinham que um rastreio neonatal normal não exclui o défice que se instala durante a amamentação, e que perante fatores de risco (amamentação exclusiva prolongada) ou sintomas (má progressão ponderal) o pediatra assistente deve avaliar o estado de B12 independentemente do resultado do rastreio [26, 74].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

O padrão de alerta descrito na revisão de 292 casos é a anemia acompanhada de um conjunto neurológico (irritabilidade, apatia ou letargia, hipotonia, distúrbio do movimento) [2]. Os sinais neurológicos podem preceder a anemia e a macrocitose [74]. São sinais de urgência a sonolência patológica ou a ausência de reação a estímulos, as crises e as apneias, a regressão das aquisições, a anemia grave (hemoglobina <5 g/dL nos casos de Feraco e de Guez) e a pancitopenia com febre, que exigem internamento, colheita pré-tratamento e cobalamina parentérica imediata [70, 71, 73, 74]. A NICE recomenda não atrasar a reposição se houver anemia megaloblástica com sintomas neurológicos [22].

4.3. Armadilhas de reconhecimento

Uma B12 do lactente dentro do intervalo de referência não exclui o défice: na revisão de 292 casos, 69 lactentes tinham B12 dentro do intervalo de 95% para menores de 1 ano (180–1400 pmol/L) e 31 tinham MMA dentro do intervalo de 0,1–1,25 µmol/L [2]. Num rapaz de 11 meses com convulsões, regressão, neutropenia e anemia, a B12 normal com C3, tHcy e MMA muito elevados levou a suspeitar de um erro congénito; o exoma rápido foi normal, e a B12 materna indetetável com anticorpos anti-FI revelou a anemia perniciosa materna [76]. A B12 materna pós-parto pode estar normal pela subida fisiológica das primeiras semanas [17, 53]. A maioria das mães refere dieta omnívora, pelo que a ausência de dieta vegana não afasta o diagnóstico [1, 12, 54]. A NICE lembra que a dieta vegetariana ou vegana pode não ser a causa, ou a única causa, do défice [22].

4.4. Rastreio neonatal

O défice materno é detetado pelo rastreio de MS/MS através da C3 e das suas razões (C3/C2, C3/C0, C3/C16, C3/metionina), da metionina baixa e da razão metionina/fenilalanina, e confirmado na mesma gota por um segundo nível de MMA, ácido metilcítrico, ácido 3-hidroxipropiónico ou tHcy [12, 14, 30]. Os algoritmos, os limiares e o desempenho por país constam da tabela da secção 5.4. A limitação clínica essencial é que o rastreio deteta uma população diferente da que se torna sintomática: na Noruega e na Áustria-Suíça, os algoritmos atuais teriam detetado no máximo 10% dos lactentes com défice sintomático [21, 30].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

Não existe padrão-ouro para o diagnóstico do défice de cobalamina, e a orientação do British Committee for Standards in Haematology (BCSH) recomenda que, perante discordância entre um teste e uma clínica forte, o tratamento não seja atrasado, para evitar dano neurológico [82]. No lactente, o diagnóstico combina um marcador de aporte (B12 total ou holo-TC) com marcadores funcionais (MMA e tHcy), porque o défice funcional grave pode existir com B12 normal [2, 23]. No défice de B12, o MMA sérico e a tHcy plasmática são marcadores mais sensíveis do que a concentração de B12 [8]. A recomendação 7 da primeira revisão das diretrizes da rede europeia E-HOD para os defeitos de remetilação (2026), de qualidade de evidência alta, é forte: obter plasma da criança e da mãe para determinar o estado de B12 antes de iniciar o tratamento nos casos identificados pelo rastreio, para avaliar o défice nutricional materno e os defeitos genéticos da absorção e do transporte; a mesma diretriz pede que o tratamento não seja atrasado à espera da confirmação do defeito exato, congelando as amostras pré-tratamento [23].

5.2. Biomarcadores, unidades e limiares

As concentrações de B12 em pg/mL e em ng/L são numericamente iguais; 180 ng/L correspondem a 133 pmol/L na NICE [22]. A massa molar do MMA é 118 g/mol, e alguns laboratórios exprimem o MMA urinário em mg/g de creatinina (<3 mg/g) e o sérico em nmol/L (<271 nmol/L) [7]. Os valores de referência do GeneReviews não derivam exclusivamente de crianças e recém-nascidos [7]. A holo-TC é raramente medida no lactente e não tem normas por idade [2]. Na Lombardia, a aplicação dos critérios da NICE (tHcy ≥15 µmol/L ou MMA ≥4,0 µmol/L como critério funcional) classificou mais lactentes como deficientes do que o intervalo do laboratório (93,1% contra 74,5%; p < 0,0001), e dos 39,8% com B12 «normal» pelo laboratório, a maioria foi reclassificada como défice confirmado (50,0%) ou provável (35,4%); a Itália não tem diretrizes nacionais sobre estes biomarcadores [10].

5.3. Requisitos pré-analíticos e fatores de confusão

O atraso na separação do plasma pode aumentar artificialmente a tHcy até 10% por hora, pelo que a amostra deve ser centrifugada sem demora [7]. A homocistina urinária é instável à temperatura ambiente e exige urina fresca [46]. A administração prévia de cobalamina eleva a B12 total para valores suprafisiológicos: no piloto checo, um recém-nascido com B12 suprafisiológica por provável administração prévia foi classificado como défice funcional pelo MMA muito elevado [15]. Os contracetivos orais combinados baixam a B12 total sem causarem défice [22]. Na gravidez, a B12 total pode parecer baixa por hemodiluição e redução da haptocorrina, e a NICE recomenda a holo-TC como teste inicial nesse período [10, 22]. No recém-nascido, o leite materno rico em haptocorrina insaturada perturba a interpretação da holo-TC [10]. O MMA e a tHcy dependem da idade e da função renal [74]. O índice combinado cB12 de Fedosov não está validado em recém-nascidos [15]. Uma B12 total elevada não equivale a toxicidade [74].

5.4. Rastreio neonatal: algoritmos e desempenho por programa

ESPED, unidade de vigilância pediátrica alemã; CHULN, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte; HPLC, cromatografia líquida de alta resolução; PNRN, Programa Nacional de Rastreio Neonatal. Os autores de Heidelberg citam frequências de 1:30 000 a 1:5300 na Alemanha conforme a estratégia, 1:5000 em Itália, 1:2500 na Estónia (C3 elevada como achado incidental) e 1:33 000 no Minnesota [1], este último descrito numa carta de investigação de 2011 sobre o rastreio alargado [89]. Na Catalunha, um painel de segundo nível de 46 metabolitos por cromatografia líquida e espectrometria de massa em tandem (31 com bom desempenho), validado em 147 recém-nascidos saudáveis, 160 doentes genéticos e 20 défices adquiridos de B12, teve sensibilidade de 100% e especificidade de 74–99% [90]. Em Heidelberg, a tHcy foi o marcador mais sensível; em Lisboa, o MMA foi mais sensível do que a tHcy; ambas as séries concluem que a combinação dos dois é necessária [12, 25]. A diretriz E-HOD de 2015 sobre o rastreio das homocistinúrias já previa que, usando a C3 com C3/C2 e um segundo nível de MMA e tHcy, «maternal vitamin B12 deficiency might be detected»; a especificidade sobe com o MMA de segundo nível (VPP de 4% para 100%) e com a tHcy (de 11% para 36%) [91]. Uma estratégia para o Qatar com tHcy em primeiro nível teria detetado todas as homocistinúrias clássicas e 5 défices maternos de B12, e a variante adaptada para a Alemanha deu origem ao piloto «Newborn Screening 2020» [92]. Os filhos de mães tratadas com metformina na Austrália não mostraram sinais de défice de B12 no rastreio [93].

5.5. Limites do rastreio neonatal

A sensibilidade do rastreio para o défice que se torna sintomático é baixa. No sudeste da Noruega, entre 70 lactentes sintomáticos, o primeiro nível de Heidelberg teria sido positivo em 19% e o austríaco em 5,7%; com o segundo nível, Heidelberg teria detetado 3/70 (4,3%) e o algoritmo austríaco 2/70 (2,9%) com tHcy >6,3 µmol/L e 0/70 com tHcy >8,6 µmol/L; a tHcy na gota foi o melhor marcador de segundo nível (área sob a curva 0,665, contra 0,639 para o MMA) [21]. Na Áustria e na Suíça, o primeiro nível teria detetado retrospetivamente 4 de 43 lactentes sintomáticos (9,3%), com taxa de deteção de 4,3–9,3% [30]. Em gotas norueguesas armazenadas, só 30% dos deficientes tinham MMA acima do percentil 99 e 52% tHcy acima do percentil 99 [17]. Dois lactentes noruegueses com défice grave aos 8 e 9 meses, filhos de mães com anemia perniciosa, tinham C3 de 2,40 e 3,05 µmol/L no rastreio, e só um teria desencadeado o segundo nível [17]. Em Heidelberg, 3 lactentes sintomáticos com rastreio normal tinham MMA e tHcy normais na gota, o que sugere que o défice se instalou depois, durante a amamentação [12].

Outros limites são operacionais. Em Heidelberg, 15% das confirmações só ocorreram após chamadas repetidas do centro [12]. No Wisconsin, a avaliação materna foi completada em cerca de metade dos casos em que foi pedida [59]. Os pré-termo representam uma fração importante dos falsos positivos [12]. O benefício da deteção de estados subótimos é desconhecido: num seguimento austríaco e suíço aos 10–14 meses com as escalas Vineland III, os confirmados não diferiram dos não confirmados nem das normas em crescimento e desenvolvimento, e os autores concluem que «no advantage of NBS detection and treatment regarding infant cognitive development or growth could be proven», embora os 5 confirmados com motricidade grossa baixa tivessem sido recordados e tratados mais tarde (53 contra 26 dias; p < 0,001) [84]. Os autores austríacos referem um estudo italiano em que 80% dos pais e das mães relataram sofrimento de nível clínico após a convocação, sem diferença entre verdadeiros e falsos positivos [30].

5.6. Avaliação confirmatória do recém-nascido rastreado

A ficha ACT (ACTion sheet) do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) para a C3 elevada, atualizada em setembro de 2022, classifica o resultado como crítico no tempo e inclui no diferencial a acidemia propiónica, a acidemia metilmalónica, os defeitos da absorção, do transporte e do processamento da B12 (cblA, B, C, D, F, J, X, fator intrínseco, transcobalamina, recetor da transcobalamina), o défice de succinil-CoA ligase e o défice materno de vitamina B12 [24]. As ações imediatas são informar a família, avaliar o estado clínico (má alimentação, vómitos, letargia, taquipneia), consultar um especialista metabólico no próprio dia, transferir para o hospital se a criança estiver doente e iniciar os testes de confirmação: acilcarnitinas plasmáticas, ácidos orgânicos urinários, tHcy plasmática, MMA plasmático e aminoácidos plasmáticos; «the finding of a low serum B12 level may be secondary to a maternal vitamin B12 deficiency and a maternal B12 level should be ordered» [24]. No algoritmo do ACMG, os resultados não compatíveis com doença conduzem à hipótese de falso positivo com défice materno de B12 a considerar [24]. A ficha não recomenda dieta hipoproteica antes do diagnóstico [24].

O grupo do Wisconsin propôs um algoritmo que pede a avaliação materna só quando o MMA de segundo nível ou de confirmação está elevado, reavalia o MMA após suspender a B12 para excluir um erro congénito ligeiro responsivo à B12, envolve o médico assistente na revisão dos fatores de risco (amamentação exclusiva, dieta materna) e usa cartas educativas para médicos e pais [59]. O GeneReviews da acidemia metilmalónica isolada recomenda rastrear a mãe (B12 sérica, MMA sérico e tHcy plasmática), sobretudo em todos os lactentes com C3 positiva [8]. Os autores austríacos recomendam o rastreio inverso em cascata da mãe após a convocação [30].

5.7. Avaliação da mãe

A investigação materna tem objetivo próprio: confirmar o défice, identificar a causa e tratar uma doença que pode ser grave. A NICE NG239 recomenda, na gravidez e na amamentação, a holo-TC como teste inicial, o MMA sérico se houver sintomas com resultado indeterminado, e considerar a reposição com resultado indeterminado sem esperar pelo MMA [22]. Perante suspeita de gastrite autoimune, deve pedir-se anticorpos anti-FI e iniciar B12 intramuscular sem esperar pelo resultado; um anticorpo negativo não exclui a doença, e se a suspeita se mantiver devem pedir-se anticorpos anti-células parietais, gastrina, a prova de absorção CobaSorb e gastroscopia com biópsia do corpo gástrico; a serologia de doença celíaca é recomendada quando a causa é desconhecida [22]. No piloto checo, a endoscopia com biópsia foi indicada se a prova CobaSorb mostrasse má absorção ou se houvesse gastrina elevada ou pepsinogénio I baixo com pelo menos um anticorpo positivo (anti-células parietais, anti-FI ou anti-H⁺/K⁺-ATPase) [15].

A prova CobaSorb mede a holo-TC antes e depois de cobalamina oral. Em Praga, o recém-nascido recebeu 1,8 µg de xarope de B12 3 vezes por dia durante 2 dias (cerca de 10 vezes a ingestão adequada) e a mãe 9 µg de cianocobalamina 3 vezes por dia durante 2 dias; considerou-se má absorção um aumento da holo-TC <10 pmol/L ou uma razão pós/pré <1,22 [15]. A prova foi normal em todos os recém-nascidos e mostrou má absorção em 2 de 7 mães e resultado limítrofe numa [15].

Em Heidelberg, a avaliação de medicina interna foi feita em apenas 11 mães e esclareceu a causa em cerca de 90%: gastrite autoimune com anticorpos anti-células parietais confirmada em 2 e suspeita em mais 5, colite ulcerosa, bypass gástrico, síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetas baixas), diabetes gestacional, pancitopenia grave por défice de B12 e folato e tratamento com carbamazepina [1]. Na Lombardia, cerca de 40% das mães foram investigadas para má absorção e 43% foram positivas: gastrite crónica atrófica 29,2%, doença celíaca 4,2%, H. pylori 7,3%, parasitose 1,0% e combinações 2,0% [10].

5.8. Distinção entre défice adquirido e defeito genético

No primeiro nível do rastreio, a distinção é impossível: nos Países Baixos, a C3 (1,87–9,88 µmol/L) e o MMA (5,06–200 µmol/L) sobrepuseram-se entre todas as categorias, e nem a C3, nem o MMA, nem a C3/C2 separaram as formas adquiridas das genéticas [31]. Com as ferramentas CLIR (Collaborative Laboratory Integrated Reports, Mayo Clinic), os marcadores discriminantes foram a C3/(C0+C2), a C3/C2 e a C3/C0 elevadas (e a C3/metionina e a (C3/C2)/(metionina × 100) para a cblC/D), e as razões C18:1/C3 e C4/C3 baixas; cerca de 34,9% dos défices maternos separavam-se dos fenótipos graves de acidemia metilmalónica e só cerca de 16,4% com o limiar cblC/D, com redução retrospetiva de 23,8% a 54,9% dos cerca de 1200 testes de segundo nível anuais, à custa de poder perder causas genéticas como o défice de CD320 [31]. Na Catalunha, a C3/C2 estava elevada em 67% dos genéticos contra 22% dos adquiridos, o ácido metilcítrico em 53% contra 5% (um ácido metilcítrico alto aponta para doença genética) e a tHcy em 87% dos adquiridos (o melhor marcador da forma adquirida) [14]. No Wisconsin, os recém-nascidos com cblC tinham MMA de segundo nível de 35,5–84,2 µmol/L, mais alto do que no défice adquirido, mas um défice de CD320 tinha MMA de 8,87 µmol/L e as formas ligeiras de MMUT tinham MMA sérico <25 µmol/L [59]. Na Baviera, um cblC teve apenas MMA moderadamente elevado [18]. O metilcitrato só ajuda a distinguir a acidemia propiónica e a cblC [59].

Na confirmação, quatro elementos orientam: a B12 da criança e da mãe (baixas no défice materno, normais na maioria dos defeitos intracelulares, baixas na cblF, na cblJ e nos defeitos de absorção, baixa a normal no défice de TC), a magnitude dos metabolitos, os traços clínicos não explicados pela carência e, sobretudo, a resposta à suplementação [4, 7, 23]. A normalização sob cobalamina oral exclui praticamente os defeitos da absorção, que só normalizam com cobalamina parentérica; por isso, um esquema exclusivamente oral permite distinguir as causas genéticas da absorção, enquanto o tratamento parentérico inicial pode atrasar esse diagnóstico [26]. Os marcadores devem ser repetidos cerca de 2 semanas após o início da suplementação oral, e após a suspensão da suplementação, quando a alimentação complementar com carne estiver estabelecida; a ausência de normalização ou a recaída obrigam a estudo molecular [3, 26, 59]. O défice de B12 deve ser considerado sobretudo nas manifestações no fim da lactância ou sem explicação pela história alimentar da mãe ou da criança [26].

Mesmo com marcadores persistentes, a maioria dos estudos moleculares é negativa: na Lombardia, 21 lactentes com MMA ou tHcy persistentes apesar de B12 apenas ligeiramente baixa foram estudados, sem diagnóstico molecular; 3 eram heterozigotos (uma variante de significado incerto [VUS] em CUBN, uma VUS em MMUT e uma variante patogénica em MMACHC) [10]. Nos Países Baixos foram encontrados portadores de cblC e de TCN1 entre as referenciações de fenótipo ligeiro [31]. A identificação de uma variante heterozigótica não explica, por si, o quadro bioquímico.

5.9. Valores metabólicos dos defeitos intracelulares

Fonte: GeneReviews NBK1328, Tabela 2, com base na experiência dos autores com mais de 50 doentes [7]. Na urina, a cblC e a cblD têm metilmalonato de 50–700 mmol/mol de creatinina (normal 0–2), 3-hidroxipropionato de 6–30 (0–24) e homocistina de 0,08–80 (0–0,01) [46]; o intervalo do metilcitrato está impresso de forma incoerente na fonte e não é reproduzido. Nos dados da colaboração laboratorial internacional R4S, analisados pela diretriz E-HOD de 2015, a C3 mediana era 1,68 µmol/L nos saudáveis (percentil 99 de 4,31) e 8,40 µmol/L na cblC/D (percentil 1 de 2,65), e o MMA em gota tinha percentil 99 de 1,52 µmol/L nos saudáveis contra mediana de 28 µmol/L na cblC/D, com corte recomendado de 3,0–7,0 µmol/L [91]. Na tHcy, os defeitos de remetilação não tratados excedem habitualmente 100 µmol/L, mas há casos abaixo de 100 e até abaixo de 50 µmol/L [23].

5.10. Testes moleculares e respetivos limites

Nos defeitos combinados, a estratégia do GeneReviews é sequenciar primeiro a MMACHC; se só se encontrar uma variante, estudar deleções e duplicações dirigidas, depois um painel multigénico (com estudo de deleções e duplicações se a bioquímica for forte e houver menos de duas variantes); um fenótipo inespecífico justifica exoma ou genoma [7]. O diagnóstico é confirmado por variantes bialélicas em MMACHC, MMADHC, MTRR, LMBRD1, MTR, ABCD4, THAP11 ou ZNF143, ou por uma variante hemizigótica em HCFC1 [7]. Como os fibroblastos cblX não complementam com os cblC, a distinção exige sequenciação [4]. A análise de complementação em fibroblastos, que podia demorar até 2 meses, raramente é usada hoje, mas é útil perante resultados moleculares equívocos [7, 46]. Como o Schilling raramente está disponível e a distinção clínica entre o défice de FI e a síndrome de Imerslund-Gräsbeck é difícil, a sequenciação de CBLIF, AMN e CUBN pode ser a primeira linha nesses casos [4]. No défice de TC, o diagnóstico é molecular (TCN2) ou por síntese de TC em fibroblastos [4, 37].

Fonte: GeneReviews NBK1328, Tabela 3 [7]. A proporção de variantes detetáveis por sequenciação não é a sensibilidade clínica do teste. Um painel de sequenciação exónica não deteta a variante intrónica profunda c.903+469T>C de MTRR, que explica até 25% dos alelos cblE, nem a epimutação de MMACHC ligada a PRDX1, que exige estudo de metilação [4, 7]. No cblX, uma variante não detetada nos leucócitos maternos de uma mãe com mais de um filho afetado indica provável mosaicismo germinativo [7]. Um resultado negativo não exclui um defeito genético quando a bioquímica não normaliza com a cobalamina oral ou recai após a suspensão. O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito e a versão (MANE Select), a notação HGVS, a zigosidade e a classe segundo os critérios do ACMG e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); a fase das variantes deve ser confirmada por estudo parental, e as VUS não sustentam decisões clínicas. A variante CD320 p.(Glu88del) tem classificações conflituantes no ClinVar (provavelmente benigna, patogénica e VUS) [39].

5.11. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação aplicam-se apenas aos defeitos genéticos, depois de identificadas as variantes familiares; sem variantes conhecidas, pode recorrer-se à complementação em amniócitos cultivados e ao doseamento de MMA e tHcy no líquido amniótico por espectrometria de massa, e as vilosidades coriónicas devem ser interpretadas com cautela [4, 7]. Só o estudo molecular deteta heterozigotos [4]. Para a forma materna, a prevenção faz-se pela avaliação e suplementação da grávida (secções 7 e 8).

5.12. Algoritmo diagnóstico integrado

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela de diferencial bioquímico e clínico

AR, autossómica recessiva; ↑, elevado; ↓, diminuído. A metionina alta só ocorre no défice de CBS; nos defeitos da remetilação é baixa ou normal [7].

6.2. Defeitos da absorção e do transporte

Défice de transcobalamina. É o diferencial genético mais próximo do défice materno no primeiro semestre. Os sintomas começam nos primeiros meses, mais cedo do que nos outros defeitos de absorção, embora o recém-nascido não esteja doente ao nascer apesar de a TC do sangue do cordão ser só de origem fetal [4]. A anemia é habitualmente megaloblástica, por vezes com pancitopenia ou hipoplasia eritroide isolada, e a medula hipocelular com precursores imaturos pode ser confundida com leucemia; há agamaglobulinemia ou IgG baixa, linfócitos T e B baixos e infeções recorrentes, crises hemolíticas com acidose e aparente mielodisplasia [4, 36]. A B12 sérica é o ponto de divergência entre fontes: a Tabela 4.1 do Atlas marca B12 baixa no défice de TC, o Saudubray, o GeneReviews e o GeneGuidance descrevem-na como habitualmente normal (a maior parte está ligada à haptocorrina), e a diretriz E-HOD de 2026 classifica-a como «baixa a normal», o que concilia as observações [4, 7, 23, 36, 46]. A holo-TC baixa medida antes do tratamento, a capacidade de ligação insaturada da B12 reduzida e os imunoensaios para a TC orientam o diagnóstico, e a razão C3/C2 em gota seca foi retrospetivamente muito elevada [4, 23, 36]. A distinção tem consequências terapêuticas, porque o tratamento é parentérico e vitalício, e o folato nunca deve ser dado como terapêutica única [4, 37].

Síndrome de Imerslund-Gräsbeck. Resulta de um defeito do recetor cubam (CUBN ou AMN; cerca de 300 doentes no mundo, com 30 variantes de AMN e 37 de CUBN descritas) e manifesta-se depois de esgotadas as reservas hepáticas fetais, desde cerca dos 4 meses até vários anos, com anemia megaloblástica, palidez, fadiga, atraso de crescimento, infeções e lesão neurológica; cerca de metade tem proteinúria ligeira, não glomerular, que não responde à cobalamina e não progride [4, 41, 96]. A morfologia gástrica e a função pancreática são normais, sem autoanticorpos anti-FI, e a absorção baixa não é corrigida pelo FI, ao contrário do défice de FI [4, 41]. As formas por AMN são clinicamente indistinguíveis, pelo que um CUBN negativo não exclui a doença [96]. Os doentes concentram-se na Finlândia, na Noruega, na Arábia Saudita, na Turquia e entre judeus sefarditas [4].

Défice congénito de fator intrínseco. Apresenta-se habitualmente entre 1 e 5 anos (formas parciais até à adolescência ou à idade adulta) com anemia megaloblástica, atraso de crescimento, vómitos, diarreia e obstipação alternadas, anorexia, irritabilidade, hepatoesplenomegalia, glossite atrófica e, por vezes, mielopatia ou neuropatia [4]. Ao contrário da anemia perniciosa adquirida, a acidez e a citologia gástricas são normais e não há anticorpos anti-FI [4].

Défice de haptocorrina. É uma causa de B12 total baixa «falsa», sem alterações hematológicas nem metabólicas, com holo-TC normal, que provavelmente não exige tratamento e pode explicar uma B12 baixa inexplicada [4, 23].

Défice do recetor da transcobalamina. Quase só é identificado pelo rastreio neonatal, com C3 e C3/C2 elevadas, MMA plasmático e urinário moderadamente elevado, homocisteína elevada em alguns e B12 normal ou ligeiramente elevada [8, 39]. A maioria é assintomática, e dois doentes canadianos normalizaram com um curso curto de cianocobalamina oral de 1 mg por dia e estavam assintomáticos mais de 6 anos depois [39]. No estudo de Nova Iorque, 7 de 348 recém-nascidos com C3 transitoriamente elevada eram homozigotos para p.(Glu88del), nenhum dos 9 homozigotos teve perturbação da cobalamina após o período neonatal, mas foram descritos achados neuropsicológicos da linguagem em 4 de 9 sem controlos [39]. Foi descrita uma oclusão bilateral da artéria central da retina num doente, e, em 2026, um recém-nascido saudita de família consanguínea com microcefalia grave, acidose metabólica e pancitopenia, homozigoto para variantes candidatas de CD320, levou os autores a sugerir a microcefalia como fenótipo possível [8, 60]. A combinação de B12 normal com MMA elevado aponta para um defeito de captação celular e não para défice nutricional [39].

6.3. Defeitos intracelulares combinados

A cblC é o erro congénito da cobalamina mais frequente, com mais de 750 doentes conhecidos [4]. A sua apresentação no primeiro mês pode ser idêntica à do défice materno grave (má alimentação, letargia, hipotonia, citopenias), embora o défice materno sintomático surja em média aos 4 meses (com 80% dos casos noruegueses nos dois primeiros meses), e a cblC tem marcadores próprios: tHcy habitualmente acima de 100 µmol/L e MMA muito mais elevado na apresentação, B12 normal ou elevada, cistationina elevada, maculopatia, microangiopatia e malformações [2, 7, 23, 46, 54]. A ausência de apresentação metabólica aguda ou um rastreio neonatal normal não excluem a cblC [7]. A cblF e a cblJ podem ter B12 sérica baixa ao diagnóstico, por absorção gastrointestinal anómala, e são por isso o ponto de sobreposição mais perigoso com o défice nutricional: a cblF manifesta-se no primeiro ano com restrição do crescimento intrauterino, dificuldades alimentares, estomatite persistente, alterações hematológicas e cardiopatia congénita, e a cblJ com supressão medular neonatal ou, mais tarde, com hiperpigmentação e encanecimento precoce [4, 7, 8]. A cblX afeta rapazes, com metabolitos mais ligeiros do que na cblC e neurologia mais grave (coreoatetose, epilepsia refratária, malformações corticais), e a cobalamina corrige os metabolitos mas não a clínica [4, 7].

6.4. Homocistinúria isolada

A cblE, a cblG e a cblD-HC não elevam a C3 e escapam frequentemente ao rastreio baseado na C3; em alguns estados norte-americanos, a metionina baixa com a ferramenta CLIR e a tHcy identificaram cblE e cblG [7]. A cblE causa tHcy acima de 100 µmol/L, metionina baixa e MMA normal, e a B12 tem de ser medida no doente e na mãe, porque o défice materno reproduz a mesma bioquímica e é muito mais comum [94]. O défice grave de MTHFR não causa anemia megaloblástica, o que o distingue do défice de B12, da cblC e da cblE/G, e tem tHcy de 60–320 µmol/L com metionina de 0–18 µmol/L [4]. O GeneReviews do défice de MTHFR lembra que os recém-nascidos de mães com défice de B12 podem ter MMA elevado com homocistinúria e que é necessário medir a B12 no recém-nascido e na mãe [9]. O défice de CBS distingue-se pela metionina elevada e pela cisteína baixa [7].

6.5. Acidemia metilmalónica isolada e outras causas de C3 elevada

A acidemia metilmalónica por défice de mutase apresenta-se tipicamente como doença neonatal aguda com cetose, acidose (pH arterial até 6,9 e bicarbonato ≤5 mEq/L), vómitos, desidratação, letargia, coma, hiperglicinemia, hiperamoniemia e hipoglicemia, um padrão de descompensação catabólica que o défice materno não produz [47]. A cblA e a cblB não elevam a tHcy nem causam homocistinúria [4]. A tabela de Nyhan das acidemias metilmalónicas inclui também o défice de epimerase, o défice de succinil-CoA ligase (SUCLA2, SUCLG1), o défice de B12 («vegan mother – breast feeding», «vegan child»), a anemia perniciosa e o défice de transcobalamina [47]. Outros diferenciais com MMA isolado ligeiro são a acidúria malónica e metilmalónica combinada (ACSF3), a acidemia metilmalónica «benigna» (com curso largamente benigno numa coorte não selecionada do rastreio urinário do Quebeque) e o défice de ALDH6A1 [7, 8]. Na Catalunha, um défice de SUCLA2 tinha tHcy elevada por défice alimentar materno concomitante de B12, o que lembra que as duas causas podem coexistir [14].

6.6. Condições não relacionadas com a cobalamina que imitam um defeito de remetilação

As diretrizes E-HOD de 2017 listam as condições que imitam um defeito intracelular de remetilação: carência nutricional de cobalamina (défice materno, dieta vegana), má absorção (Imerslund-Gräsbeck, défice de FI, doença autoimune ou parasitária, intestino curto), defeitos de ligação e captação (défice de TC), interferência no metabolismo intracelular (óxido nitroso), carência, má absorção ou antagonistas do folato, défice de MTHFD1, e quadros hematológicos e neurológicos por ferropenia grave, infeções (citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, herpesvírus humano 6, parvovírus B19, VIH-1), leucemia ou doenças mieloproliferativas [80]. A mesma diretriz afirma que «maternal vitamin B12 deficiency due to a strict vegan diet or to undiagnosed pernicious anaemia needs to be excluded in neonates and young infants presenting with signs of a remethylation disorder or identified by newborn screening (NBS) and subnormal vitamin B12 concentrations» [80]. No rastreio, uma carnitina livre baixa pode também ter origem materna (défice materno do transportador de carnitina ou dieta vegana), um marcador distinto da C3 da B12 [97]. Em Portugal, em 2024, os 10 falsos positivos de causa materna incluíram 8 défices de B12, 1 deficiência primária em carnitina e 1 quadro semelhante ao défice múltiplo das acil-CoA desidrogenases [19].

6.7. Armadilhas laboratoriais

A identificação dos metabolitos exige cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa com quantificação e identificação, e não apenas o tempo de eluição: Nyhan relata um doente falecido com défice de mutase em que um laboratório comercial identificou erradamente o ácido propiónico como etilenoglicol, e a mãe foi presa por homicídio até ao diagnóstico no irmão [46]. Em alguns doentes cblC e mesmo cblF a homocisteína urinária não é detetada, e a proteinúria liga a homocisteína, que precipita com a acidificação [46].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

O tratamento do défice de origem materna tem três componentes: repor a cobalamina no lactente, tratar a mãe e corrigir a causa materna, e assegurar a alimentação (amamentação mantida com mãe reposta, alimentação complementar com alimentos de origem animal ou fortificados). Não há ensaios comparativos de intervenção para a forma adquirida detetada pelo rastreio nem consenso sobre a dose e a duração do tratamento oral, como regista a fundamentação da decisão do G-BA [28]. Não existe diretriz com doses de B12 por peso para o lactente com défice de origem materna: as doses disponíveis vêm de ensaios pequenos, de coortes, de esquemas de centros e de rótulos sem dose pediátrica específica, e são apresentadas como tal [26, 28, 30].

Antes da primeira dose, colhe-se plasma da criança e da mãe (secção 5.12), porque a cobalamina normaliza rapidamente os marcadores e impede depois a distinção entre défice materno e defeito genético [23]. Enquanto não se conhecer a tHcy, não se restringe a proteína: a recomendação 11 da diretriz E-HOD de 2026, de evidência alta, é forte contra a restrição proteica na cblC e nos outros defeitos de remetilação, e as fórmulas sem metionina e a restrição proteica baixam a metionina plasmática [23]. O GeneReviews da acidemia metilmalónica isolada sugere iniciar dieta hipoproteica perante um rastreio de C3 anormal, mas essa medida aplica-se à acidemia metilmalónica isolada e à acidemia propiónica confirmadas, não ao recém-nascido em investigação; a ficha ACT do ACMG não a recomenda antes do diagnóstico [8, 23, 24].

7.2. Formulações de cobalamina

As formas terapêuticas são a hidroxocobalamina (OHCbl), a cianocobalamina (CNCbl), a metilcobalamina (MeCbl) e a adenosilcobalamina (AdoCbl). No défice nutricional, as quatro têm biodisponibilidade semelhante, e alguns autores preferem as formas sem carga de cianeto, por opinião [3]. A NICE recomenda que os suplementos de venda livre contenham cianocobalamina, metilcobalamina ou adenosilcobalamina [22]. Nos defeitos genéticos combinados, a situação é diferente: a cianocobalamina é ineficaz na cblC, porque a MMACHC é necessária para a descianação, e a hidroxocobalamina parentérica é a única preparação eficaz [4, 7]. Por isso, quando há dúvida diagnóstica e o tratamento é parentérico, a hidroxocobalamina cobre ambas as hipóteses [8, 28].

A hidroxocobalamina injetável dos Estados Unidos (ANDA 085998, Actavis) é uma solução de 1000 µg/mL de acetato de hidroxocobalamina com metilparabeno 1,5 mg/mL e propilparabeno 0,2 mg/mL, para administração exclusivamente intramuscular; 50% da dose desaparece do local de injeção em 2,5 horas e 16–66% de uma injeção de 500–1000 µg aparece na urina em 72 horas, sobretudo nas primeiras 24 horas [98]. Outro rótulo norte-americano de hidroxocobalamina de 1 mg/mL (XSEER, 2026) contém álcool benzílico e adverte para a síndrome de gasping em prematuros e recém-nascidos [99]. A cianocobalamina injetável norte-americana (ANDA 214316, Meitheal) contém álcool benzílico e alumínio, com advertência de toxicidade do alumínio em prematuros com função renal imatura acima de 4–5 µg/kg/dia [100]. Nos Países Baixos, um genérico de hidroxocobalamina de 0,5 mg/mL (Centrafarm) contém álcool benzílico, com advertência para acumulação e acidose metabólica com grandes quantidades, e está contraindicado em prematuros e recém-nascidos [101]. A escolha da apresentação no recém-nascido deve, assim, verificar os excipientes.

7.3. Tratamento do lactente: esquemas publicados

ACTH, hormona adrenocorticotrófica; IM, intramuscular; IV, intravenosa; SC, subcutânea. A forma de B12 não é especificada nos relatos de Guez, Feraco e Dubaj nem no esquema de Heidelberg [26, 70, 71, 103]. A administração oral de uma formulação injetável, como na Lombardia, é uso fora do resumo das características do medicamento (RCM) [10]. As doses da tabela são as dos estudos e relatos citados; nenhum dos esquemas de Heidelberg, da Lombardia e de Praga define dose máxima para o lactente, e o rótulo norte-americano da hidroxocobalamina indica para crianças um total de 1–5 mg na fase de reposição [10, 15, 26, 98].

Na coorte austro-suíça de 48 lactentes sintomáticos, 40 foram tratados com cobalamina, sobretudo parentérica (cianocobalamina 14, hidroxocobalamina 26), com doses, frequências e durações muito variáveis (de dose única a 2–7 doses na primeira semana, com repetição semanal ou mensal até 1 ano), sem relação entre dose ou via e evolução [30]. Em Heidelberg, 99 de 108 lactentes (91,7%) foram tratados apenas por via oral; a B12 subiu em média 78% com a via oral e 1254% com a via parentérica (média 1422 ± 807,5 pmol/L, acima do normal, sugerindo sobretratamento), com descidas comparáveis da tHcy (70% contra 80%) e do MMA (90–92% contra 92–96%) [1]. O tratamento começou em média às 4 semanas de idade e a primeira reavaliação foi às 7 semanas [1].

7.4. Escolha da via e do esquema

Os lactentes sintomáticos necessitam de reposição parentérica imediata; alguns lactentes assintomáticos com défice nutricional podem responder a tratamento oral supervisionado [74]. A via oral tem duas vantagens documentadas: evita injeções dolorosas e, ao normalizar os marcadores, exclui praticamente os defeitos genéticos da absorção, que só respondem à via parentérica [26]. A via parentérica, sobretudo em dose única de 0,4–1 mg, assegura adesão e eleva a B12 a valores supranormais; o tratamento parentérico inicial obriga a reavaliar após suspensão para não atrasar o diagnóstico de um defeito de absorção [1, 25, 26]. Num ensaio aberto indiano em crianças com anemia macrocítica nutricional, a via intramuscular deu maior subida da B12 e da hemoglobina aos 3 meses do que a oral [106]; a revisão sistemática que o incluiu encontrou apenas esse ensaio elegível, com alto risco de viés [107]. A decisão deve ponderar os sintomas, a gravidade bioquímica, a adesão da família, a possibilidade de reavaliação às 2 semanas e a disponibilidade local das formulações. A duração habitual estende-se até à introdução fiável de alimentos de origem animal ou de fórmula infantil, que é fortificada com B12; se a família optar por fórmula, a manutenção pode ser suspensa [3, 10, 26].

O ácido fólico, quando usado (0,4 mg/dia na primeira semana em Heidelberg), nunca deve substituir a cobalamina: o rótulo norte-americano da hidroxocobalamina adverte que o uso exclusivo de ácido fólico na anemia megaloblástica por défice de B12 pode causar dano neurológico progressivo e irreversível, e o da cianocobalamina refere que doses de ácido fólico superiores a 0,1 mg/dia podem induzir remissão hematológica sem prevenir o dano neurológico [26, 98, 100].

7.5. Efeitos adversos e precauções

7.6. Tratamento da mãe

A NICE NG239, que se aplica a maiores de 16 anos e, portanto, à mãe, organiza a reposição segundo a causa [22]. Se houver gastrite autoimune (ou suspeita), gastrectomia total ou resseção ileal terminal completa, a B12 é intramuscular e vitalícia; na má absorção por doença celíaca, gastrectomia parcial ou algumas cirurgias bariátricas, oferece-se reposição e considera-se a via intramuscular em vez da oral; quando se usa a via oral na má absorção, a dose é de pelo menos 1 mg por dia; na gravidez ou na amamentação, a dose oral a considerar é de pelo menos 1 mg por dia; na causa alimentar, considera-se a via intramuscular se houver doença neurológica ou hematológica que possa deteriorar-se rapidamente ou adesão duvidosa; e a reposição iniciada antes da gravidez ou da amamentação deve manter-se [22]. Na grávida ou lactante com suspeita de gastrite autoimune, a B12 intramuscular é iniciada sem esperar pelo resultado dos anticorpos [22]. A NICE remete as doses e os intervalos intramusculares para o RCM e para o British National Formulary [22].

O RCM britânico do Neo-Cytamen® (hidroxocobalamina 1000 µg/mL, intramuscular) indica, em adultos e crianças, sem envolvimento neurológico, 250–1000 µg em dias alternados durante 1 a 2 semanas e depois 250 µg por semana até normalizar o hemograma, com manutenção de 1000 µg a cada 2 ou 3 meses; com envolvimento neurológico, 1000 µg em dias alternados enquanto houver melhoria e manutenção de 1000 µg a cada 2 meses; na profilaxia da anemia macrocítica por gastrectomia, má absorção ou vegetarianismo estrito, 1000 µg a cada 2 ou 3 meses [108]. O RCM belga da hidroxocobalamina (Sterop, 10 mg/2 mL) indica, na anemia perniciosa, 1 mg em dias alternados durante 1 a 2 semanas, depois 250 µg por semana até normalizar, e manutenção de 1 mg a cada 2 ou 3 meses; na causa irreversível (gastrectomia total, resseção ileal), 1 mg a cada 2 ou 3 meses para toda a vida; e afirma que a via oral em dose alta, 1–2 mg por dia, é tão eficaz como a intramuscular [109]. Os RCM neerlandeses indicam 10 injeções de 1000 µg com intervalos de pelo menos 3 dias e manutenção de 1000 µg a cada 2 meses (ou 300 µg por mês) [101, 110]. No caso polaco, a mãe com anemia perniciosa latente recebeu 200 µg IM por mês para toda a vida; na Lombardia, as mães receberam o mesmo esquema oral dos filhos durante toda a amamentação, com adesão possivelmente subótima e persistência de défice provável pelos critérios da NICE em 42,9% aos 2 meses [10, 103]. Em Lisboa, as mães receberam B12 oral e ácido fólico se necessário, foram referenciadas à medicina interna quando o défice não era explicado pela dieta e a consulta de nutrição [25].

A gastrite autoimune associa-se a risco aumentado de tumores neuroendócrinos gástricos e possivelmente de adenocarcinoma; a NICE recomenda endoscopia perante sintomas digestivos altos novos [22]. O rótulo da cianocobalamina refere uma incidência de carcinoma gástrico cerca de 3 vezes superior na anemia perniciosa [100]. O rastreio do recém-nascido pode assim revelar uma doença materna com implicações próprias, como mostra a mulher checa em que a vigilância endoscópica detetou uma neoplasia em estádio inicial [15].

7.7. Gravidez após cirurgia bariátrica

As recomendações internacionais de consenso de 2019 sobre a gravidez após cirurgia bariátrica (protocolo ADAPTE, níveis de evidência da Scottish Intercollegiate Guidelines Network [SIGN]) recomendam monitorização pré-concecional a cada 3 meses do hemograma, da ferritina e do ferro, do folato, da B12 sérica ou da transcobalamina (nível 2−) e da vitamina A, e na gravidez pelo menos uma vez por trimestre, com intervalos de referência próprios da gravidez [111]. A suplementação recomendada é de B12 1 mg IM a cada 3 meses (nível 4), podendo tentar-se a via oral com absorção reduzida esperada (nível 4); ácido fólico 0,4 mg/dia antes da conceção e no 1.º trimestre, 4–5 mg/dia se houver obesidade ou diabetes; vitamina D >40 µg (1000 UI); ferro elementar 45–60 mg; e vitamina A 5000 UI sob a forma de betacaroteno [111]. A amamentação é recomendada (nível 2++), com monitorização dos micronutrientes maternos durante a lactação (nível 3), porque há casos de desfechos adversos por carências durante a lactação [111].

As diretrizes nutricionais da American Society for Metabolic and Bariatric Surgery (ASMBS) de 2016 recomendam suplementação de B12 a todos os operados (grau B): por via oral (comprimido orodispersível, sublingual ou líquido) 350–500 µg por dia, por spray nasal segundo o fabricante, ou por via parentérica (IM ou SC) 1000 µg por mês; no défice, 1000 µg por dia até normalizar, regressando depois à dose de manutenção (grau B) [83]. A mesma diretriz recomenda o rastreio rotineiro da B12 antes e depois da cirurgia (bypass gástrico em Y de Roux, gastrectomia vertical, derivação biliopancreática), mais frequente no primeiro ano (por exemplo, a cada 3 meses) e depois pelo menos anual, com MMA sérico com ou sem tHcy porque a B12 sérica isolada pode não identificar o défice; o folato 800–1000 µg por dia nas mulheres em idade fértil; e desaconselha folato acima de 1 mg/dia por poder mascarar o défice de B12 [83]. A prevalência de défice de B12 2–5 anos após a cirurgia é <20% após bypass em Y de Roux e 4–20% após gastrectomia vertical [83]. A única recomendação específica da ASMBS para a gravidez diz respeito às vitaminas A e K [83]. A diretriz norte-americana AACE/TOS/ASMBS/OMA/ASA de 2019 só foi lida no sumário executivo, sem extração das recomendações de B12 [112].

A adesão é baixa na prática. Num estudo prospetivo australiano em 69 grávidas com cirurgia bariátrica prévia, o uso de multivitamínico subiu de 55% antes da gravidez para 80% na inscrição, mas o cumprimento das recomendações do consenso foi baixo (de 59% para o selénio a 0% para a vitamina A), e 81% desenvolveram pelo menos uma carência na gravidez, incluindo B12 em 54% [113]. Uma auditoria em Queensland encontrou monitorização de micronutrientes heterogénea e mais internamentos neonatais e cesarianas do que na população geral [114]. Numa série francesa de 56 recém-nascidos de mães com bypass em Y de Roux sob suplementos diários, não houve défice de B12 no sangue do cordão (B12 acima do percentil 97,5 em 14%), mas houve mais recém-nascidos leves para a idade gestacional (23% contra 3,6%) e mais défices de cálcio, zinco, ferro e vitamina A [115].

7.8. Prevenção na gravidez e na amamentação

A ingestão adequada da Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) é de 4,5 µg/dia na gravidez e 5 µg/dia na amamentação [116]. Doses baixas de B12 na gravidez (até 3 µg/dia) parecem não prevenir eficazmente o défice, segundo a revisão de 292 casos [2]; a mãe do lactente de Guez tomava um multivitamínico com cerca de 2,5 µg/dia no 2.º e 3.º trimestres, e os autores defendem doses muito superiores às dos multivitamínicos habituais, mantidas na amamentação [71]. Na Áustria e na Suíça, só 38% das mães tinham ingestão estimada dentro da recomendação de 4,5 µg/dia [84]; na Lombardia, 90% das mães tomavam suplementos, mas só 15% incluíam B12, e 95% das que atingiam a ingestão adequada eram omnívoras [117]. Em Lisboa, nenhuma mãe tinha tomado suplementos vitamínicos antes ou durante a gravidez [25]; em Heidelberg, 59% das mães com informação não tinham feito qualquer suplementação [12].

A Tabela S2 do documento de posição da ESPGHAN (Sociedade Europeia de Gastrenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica) de 2025, adaptada de Agnoli e colaboradores, indica para a gravidez e a amamentação em dieta vegana 2 µg 3 vezes por dia, ou 50 µg numa toma diária, ou 1000 µg 2 vezes por semana; a dose diária única é mais alta para compensar a cinética e a eficiência de absorção [116]. A Sociedade Alemã de Nutrição (DGE), na revisão de 2024 da sua posição sobre a dieta vegana, considera-a compatível com a saúde em adultos saudáveis sob a condição de tomar um suplemento de B12, mas, pela evidência limitada, não a recomenda nem rejeita inequivocamente para grávidas, lactantes, crianças e adolescentes; as grávidas veganas devem tomar de forma permanente um suplemento de B12, além do ácido fólico e do iodo, e as grávidas e lactantes veganas 200 mg/dia de ácido docosa-hexaenoico (DHA) [118].

Num ensaio aleatorizado em Bangalore, 366 grávidas com menos de 14 semanas receberam B12 oral 50 µg/dia ou placebo até 6 semanas pós-parto: a B12 plasmática materna, a B12 do leite (136 contra 87 pmol/L; p < 0,0005) e a do lactente às 6 semanas (199 contra 139 pmol/L; p = 0,01) foram mais altas, com MMA e tHcy mais baixos [119]. Em Bergen, uma B12 materna <394 pmol/L na semana 18 associou-se a défice bioquímico do lactente aos 6 meses (OR 4,2; IC 95% 1,5–11,5), e os autores propuseram esse valor como alvo, a confirmar por ensaio de intervenção [53]. Na Turquia, uma B12 materna <200 pg/mL no 1.º trimestre associou-se a risco 25,76 vezes maior de défice no lactente de 9–12 meses (IC 95% 8,62–77,01) em comparação com >300 pg/mL [120]. Os autores de Heidelberg propõem que, como as mulheres com má absorção não beneficiam de uma recomendação geral de suplementação oral, a estratégia ideal inclua o doseamento da B12 no início da gravidez [1]; os autores austríacos recomendam o rastreio de rotina na gravidez [30]. No Reino Unido, uma revisão de 2021 propôs considerar rastreio pré-natal nos grupos de risco e suplementação profilática nos grupos de alto risco [121].

7.9. Alimentação do lactente

O défice da criança ou da mãe não é motivo para suspender a amamentação, desde que a B12 seja monitorizada e suplementada [2, 25]. O RCM do Neo-Cytamen® refere que a hidroxocobalamina é excretada no leite materno, sem probabilidade de dano, e pode ser benéfica se a mãe e o lactente tiverem défice [108]. O documento de posição da ESPGHAN de 2017 sobre a alimentação complementar recomenda amamentação exclusiva durante pelo menos 4 meses, com cerca de 6 meses como objetivo, introdução dos alimentos complementares não antes dos 4 nem depois dos 6 meses, alimentação complementar rica em ferro com carne e/ou alimentos fortificados, e dietas veganas apenas sob supervisão médica ou dietética adequada, com pais conscientes das consequências graves de não seguirem a suplementação [122].

A ESPGHAN 2025 (pesquisa sistemática de 15 anos, cerca de 1500 crianças veganas, evidência de nível baixo) recomenda aconselhamento regular por dietista pediátrico, alimentos fortificados com B12 e um suplemento diário adequado à idade, e monitorização da B12 plasmática, do MMA e/ou da tHcy nas crianças veganas durante os períodos de crescimento rápido ou se houver suspeita de ingestão insuficiente [116]. A Tabela S2 indica, para lactentes dos 6 aos 12 meses e crianças de 1–3 anos em dieta vegana, 1 µg 2 vezes por dia ou 5 µg numa toma diária (ingestão adequada da EFSA de 1,5 µg/dia), e 2 µg 2 vezes por dia ou 25 µg diários dos 4 aos 10 anos [116]. A DGE recomenda que os lactentes veganos (amamentados por mães veganas ou com fórmula ou diversificação veganas) recebam B12 de forma contínua por alimentos fortificados ou suplemento, e lembra que as bebidas vegetais não substituem o leite materno nem a fórmula [118]. O grupo francófono de hepatologia, gastrenterologia e nutrição pediátrica (GFHGNP) considera a suplementação com B12 e vitamina D sempre necessária nas crianças veganas [123]. A Academy of Nutrition and Dietetics dos Estados Unidos considera adequadas, em todas as fases da vida, as dietas vegetarianas e veganas bem planeadas, com fontes fiáveis de B12 [124]; esta posição diverge das sociedades pediátricas alemã (DGKJ, 2019) e espanhola (AEP, 2019), que preferem dieta omnívora ou, pelo menos, ovolactovegetariana na primeira infância, segundo a síntese da ESPGHAN [116].

7.10. Tratamento dos diferenciais genéticos

O tratamento dos defeitos genéticos difere do da forma materna na via, na dose e na duração, o que torna o diagnóstico diferencial terapêutico e não apenas nosológico.

A tabela de fármacos do Saudubray indica para a hidroxocobalamina nas doenças do metabolismo da cobalamina 1–2 mg/dia IM ou 5 mg por semana (até 10 mg/dia em alguns casos), ou 10 mg por via oral 1 ou 2 vezes por dia, com redução para 1 ou 2 injeções semanais conforme a resposta, e para o ácido folínico 5–15 mg/dia [129]. Estas doses dos erros congénitos não se aplicam ao défice materno.

7.11. Agentes e circunstâncias a evitar

O óxido nitroso inativa a metionina sintase e está contraindicado em qualquer defeito de remetilação (recomendação 33 da E-HOD, evidência alta) [7, 23]. No défice materno, o N2O no parto é um fator de risco contributivo plausível [11]. O ácido fólico isolado não deve ser usado para tratar uma anemia megaloblástica sem excluir o défice de B12 [4, 98]. Nos defeitos combinados devem evitar-se o jejum prolongado, a proteína abaixo da dose diária recomendada para a idade e as fórmulas para acidemia metilmalónica isolada, sem metionina [7]. Entre os fármacos que a NICE associa ao défice de B12 na mãe contam-se a colchicina, os antagonistas H2, a metformina, o fenobarbital, a pregabalina, a primidona, os inibidores da bomba de protões e o topiramato, e o uso recreativo de N2O [22]. A ASMBS acrescenta a neomicina e os antiepiléticos à lista de fármacos a considerar na vigilância pós-bariátrica [83].

7.12. Estado regulamentar

Nenhum rótulo nomeia os erros congénitos intracelulares da cobalamina para a hidroxocobalamina, pelo que o seu uso na cblC, recomendado pelas diretrizes, é fora da indicação aprovada; o mesmo se aplica ao défice de TC [33, 36]. No défice materno, o rótulo norte-americano da hidroxocobalamina inclui explicitamente o défice dietético dos lactentes amamentados por vegetarianos estritos, mas as doses usadas nas séries recentes (0,4–1 mg IM em dose única) excedem as do rótulo, e a administração oral de uma ampola injetável é uso fora do RCM [10, 25, 27, 98]. Não há medicamento órfão nem pedido regulatório para esta indicação [134].

7.13. Ensaios clínicos

IIQ, intervalo interquartil; RR, risco relativo. As restantes comparações de vias e doses no lactente são observacionais: retrospetivas turcas com cianocobalamina oral de 500 contra 1000 µg (sem diferença) e com via oral contra parentérica (anemia persistente ao 1.º mês em 8/41 contra 14/41; p = 0,44), e a coorte de Heidelberg [1, 105, 139]. Uma revisão sistemática de 2025 sobre vias de administração em crianças encontrou apenas um ensaio elegível, com alto risco de viés, e nenhum dado de segurança [107].

Os ensaios não são comparáveis entre si. O ensaio norueguês tratou um défice bioquímico ligeiro em lactentes com sintomas subtis, e o seu efeito motor a 1 mês não se pode extrapolar para o défice grave nem para o recém-nascido rastreado assintomático [27]. Os ensaios indianos incluíram sobretudo crianças mais velhas com anemia nutricional [106, 135]. O ensaio de Bangalore mostrou efeitos bioquímicos claros da suplementação materna com 50 µg/dia e um efeito pequeno na linguagem aos 30 meses, não confirmado nos potenciais evocados aos 6 anos [119, 136, 137]. A revisão Cochrane aplica-se à suplementação populacional de crianças e não ao tratamento do défice sintomático; a redução relativa do défice (RR 0,27) corresponde a uma diferença absoluta de 5,8 pontos percentuais [138]. Não se encontrou ensaio de comparação de doses de hidroxocobalamina no défice materno do lactente nos registos consultados, e uma pesquisa por termos não prova a inexistência de estudos [134].

Estão registados estudos observacionais e de intervenção pertinentes: NCT07877233 (estado nutricional da mãe e do filho na gravidez após cirurgia bariátrica, Noruega, a recrutar desde 25 de dezembro de 2025, n = 210); NCT05315843 (metabolismo da cobalamina em crianças saudáveis do nascimento aos 12 meses e nas mães, Áustria e Alemanha, concluído, n = 160, sem resultados no registo); NCT05005897 (micronutrição precoce e desenvolvimento, Noruega, fase 2/3, a recrutar, n = 600); NCT03071666 (suplementação com B12 na gravidez e desenvolvimento cognitivo, Nepal, fase 2/3, ativo sem recrutamento, n = 800); NCT02272842 (Nepal, estado desconhecido); NCT07568561 (nutrientes metílicos maternos e neurodesenvolvimento, Taiwan, a recrutar desde maio de 2026); e NCT06046703 (qualidade da dieta de grávidas com dieta estritamente vegetal, ainda sem recrutamento) [134].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

Não foram identificados comunicados, pareceres ou autorizações de medicamentos para o défice materno de B12 no período [134].

7.15. Recomendações das diretrizes e divergências

7.16. Situações especiais

Gravidez e lactação. A hidroxocobalamina é excretada no leite e é compatível com a amamentação [108]. O RCM britânico desaconselha usá-la na anemia megaloblástica da gravidez sem défice de B12 demonstrado, e o rótulo norte-americano classifica-a na categoria C («only if clearly needed») [98, 108]. Os RCM neerlandeses advertem para o uso de grandes quantidades de álcool benzílico na gravidez e na lactação [101].

Perioperatório e parto. A analgesia com N2O no parto deve ser ponderada nas mulheres com défice conhecido ou com fatores de risco, à luz da associação norueguesa com a tHcy do recém-nascido [11, 21]. Nos defeitos de remetilação, o N2O está contraindicado [23].

Prematuros. Os prematuros representam uma fração importante dos falsos positivos do segundo nível e são os mais expostos aos excipientes (álcool benzílico, alumínio) [12, 100].

Transição. A forma materna resolve-se no primeiro ano e não exige transição; os defeitos genéticos seguem os programas de transição das acidemias orgânicas, da homocistinúria e do défice grave de MTHFR.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Forma de origem materna

O aconselhamento difere radicalmente consoante a causa: na forma adquirida espera-se recuperação completa com a suplementação do lactente e da mãe, enquanto a forma genética exige tratamento prolongado e tem implicações para os irmãos e o planeamento familiar [31]. A forma materna não tem risco de recorrência mendeliano, mas recorre se a causa materna persistir: em Heidelberg, duas gravidezes seguintes voltaram a ser afetadas apesar do diagnóstico prévio no irmão e na mãe [1]. Por isso, o diagnóstico num recém-nascido deve conduzir à identificação e ao tratamento da causa materna (gastrite autoimune, doença celíaca, cirurgia, dieta), à manutenção da reposição materna e à avaliação da B12 no início da gravidez seguinte, com suplementação adequada, como propõem os autores de Heidelberg, de Bergen e da Áustria [1, 22, 53, 84].

A informação à família deve ser dada sem culpabilização. A maioria das mães tem dieta omnívora, e muitas causas maternas (gastrite autoimune, má absorção) não dependem de escolhas alimentares [1, 12]. A convocação pelo rastreio associa-se a sofrimento parental de nível clínico mesmo nos falsos positivos [30]. O défice da criança ou da mãe não é razão para suspender a amamentação [25]. As mulheres veganas ou vegetarianas que planeiam engravidar devem ser alertadas especificamente, e os autores da revisão de 292 casos preferem o aconselhamento antes e durante a gravidez ao rastreio neonatal como estratégia principal [2]. Na Alemanha, a recomendação geral de ácido fólico pré-concecional e de suplementação de micronutrientes, incluindo B12, nas vegetarianas e veganas antes da gravidez não é acompanhada de avaliação de rotina da B12 nas normas de vigilância da gravidez [1]; em Lisboa, as normas de vigilância da gravidez em uso também não incluíam essa avaliação [25].

A investigação do recém-nascido pode revelar uma doença genética materna: o rastreio já levou ao diagnóstico de defeitos de remetilação em mães assintomáticas, e uma mulher com cblC foi diagnosticada depois de o filho ter um rastreio positivo por carnitina baixa [7, 23]. Numa série de 2026, cinco mulheres com defeitos de remetilação (três cblC ou epi-cblC, uma cblD, uma cblE) tiveram 9 gravidezes sob hidroxocobalamina, com 3 partos pré-termo e proteinúria nefrótica numa mãe cblE previamente não diagnosticada, e todos os filhos tiveram bom resultado [140]. A B12 e os marcadores maternos alterados não excluem, portanto, uma causa genética materna.

8.2. Defeitos genéticos: riscos de recorrência e teste familiar

8.3. Tratamento pré-natal nos defeitos genéticos

A hidroxocobalamina intramuscular materna para um feto afetado pode melhorar o neurodesenvolvimento, mas as manifestações oftalmológicas persistem frequentemente; a dose não está estabelecida, e foram descritos desfechos favoráveis com 1–10 mg/dia 2–3 vezes por semana desde as 15 semanas [7]. A recomendação 32 da E-HOD 2026 propõe, na cblC, hidroxocobalamina em dose alta (30 mg por semana IM, ou 5 mg 2 vezes por semana IM com via oral nos outros 5 dias) desde as semanas 15–17 [23]. Na série de 2026, 8 fetos afetados (7 cblC, 1 cblF) tratados in utero com hidroxocobalamina materna entre as semanas 5 e 32, em doses variáveis, tiveram fenótipos atenuados, sem microcefalia, epilepsia ou doença multissistémica grave, e 3 de 5 com variantes graves de MMACHC tinham neurodesenvolvimento normal e ausência de maculopatia aos 2–3 anos [140]. Numa família cblE, um rapaz cuja mãe recebeu hidroxocobalamina desde o 2.º trimestre e que foi tratado desde o nascimento tinha desenvolvimento normal aos 14 anos, enquanto o irmão tratado tardiamente tinha atraso significativo aos 18 anos [4].

8.4. Aconselhamento de menores e de irmãos

Os irmãos de um lactente com défice de origem materna não necessitam de estudo genético, mas os irmãos amamentados pela mesma mãe com défice não corrigido estão expostos, e as gravidezes seguintes devem ser vigiadas [1]. Nos defeitos genéticos, o teste de irmãos menores assintomáticos justifica-se pelo benefício do tratamento precoce [7]. A determinação do estado de portador em menores, sem benefício clínico direto, pode ser adiada até à idade em que possam participar na decisão.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que medem os números disponíveis

Não existe uma prevalência populacional do défice materno de B12 no recém-nascido. Os números disponíveis são de três tipos, que não se podem comparar diretamente: frequências de deteção pelo rastreio, que dependem do algoritmo, dos cortes e da definição de caso; incidências de diagnóstico clínico no primeiro ano; e prevalências de biomarcadores alterados em amostras de lactentes ou grávidas [1, 21, 30]. Os programas de rastreio detetam 0,01–0,09% dos recém-nascidos, enquanto o diagnóstico clínico no primeiro ano atinge 0,36% na Noruega e 0,31% na Suécia [21].

Os 8 casos portugueses de 2024 correspondem a cerca de 1 em 10 579 recém-nascidos rastreados nesse ano, uma contagem de referenciações registadas e não uma prevalência [19]. Os autores de Lisboa chamam «taxa» ao valor de 1 em 29 609, que é a taxa de referenciação ao centro e não uma prevalência nacional [25].

9.2. Causas maternas por coorte

As mães de origem migrante, sobretudo do subcontinente indiano, estão sobrerrepresentadas em várias coortes europeias [1, 10, 14, 25, 85]. Cerca de 3,4% dos europeus declararam dieta vegana em 2021 (1,8–4,5% na Europa Ocidental, nos Estados Unidos e na Austrália), e no Reino Unido a proporção de adultos que nunca consomem laticínios subiu de 2% para 5% entre 2012 e 2018 [116, 121]. A prevalência de défice de B12 é de 13% em veganos contra 3,2% em omnívoros numa meta-análise citada pela ESPGHAN [116]. O défice subclínico atinge 2,5–26% da população geral, conforme a definição [143]. A gastrite autoimune tem prevalência estimada de 1–2% na população geral, é subdiagnosticada e mais frequente nas mulheres [30]. Em Nápoles, cerca de 48% de 203 parturientes de controlo tinham défice de B12 [87]. Numa série turca de lactentes amamentados de 9–12 meses com B12 ≤300 pg/mL, 26% das mães tinham B12 <200 pg/mL no 1.º trimestre [120].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, o PNRN rastreia desde 2017 a acidúria propiónica, a acidúria metilmalónica e os défices do metabolismo das cobalaminas com C3 >5,25 µmol/L e C3/C2 >0,2 no primeiro nível e MMA, ácido 3-hidroxipropiónico e propionilglicina no segundo, e a cblC/D e a homocistinúria clássica com metionina e tHcy; o défice de B12 é registado como falso positivo de causa materna, com 8 casos em 2024 [19]. A série do Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo do CHULN descreve 12 recém-nascidos referenciados entre 2017 e 2021, filhos de mães de 25–40 anos (8 de 12 imigrantes), com B12 materna média de 137,5 pg/mL (<100–267) e tHcy materna média de 18,3 µmol/L (13,4–77,6), tratados com hidroxocobalamina 1,0 mg IM em dose única e assintomáticos a 1 ano [25]. Na cblC, a variante c.394C>T representa 16% dos alelos italianos e portugueses, e uma série de 41 doentes portugueses e italianos com cblC (36 de início no primeiro ano, 5 tardios) é citada pelo Atlas [46]. A variante MTRR c.1361C>T, p.(Ser454Leu), associa-se a ascendência ibérica e a fenótipo cblE mais ligeiro [7, 57]. Nas fontes consultadas, não se encontraram dados brasileiros sobre o défice materno detetado pelo rastreio; três das mães da série de Lisboa eram de origem brasileira, uma delas com anemia perniciosa não diagnosticada [25]. A ausência de dados nas fontes consultadas não demonstra a sua inexistência.

9.4. Epidemiologia dos diferenciais genéticos e populações fundadoras

A incidência da cblC foi estimada em 1:200 000 nascimentos, mas os dados do rastreio sugerem cerca de 1:100 000 no estado de Nova Iorque, 1:67 000 na Califórnia e 1:46 000 na população hispânica da Califórnia; os números do rastreio são preferíveis porque a deteção clínica perde formas ligeiras e tardias [7, 33]. Há menos de 40 casos descritos de cblE e de cblG e menos de 20 de cada um dos grupos cblD, cblF, cblJ e cblX [7]. Na Catalunha, os diagnósticos genéticos pelo rastreio foram 1:13 613, e na Baviera 1:199 000 [14, 18]. A variante c.271dup de MMACHC é fundadora nos Amish do Wisconsin, onde também a PCCB c.1606A>G causa acidemia propiónica [59]. A síndrome de Imerslund-Gräsbeck tem prevalência pontual de 0,5/100 000 na Europa segundo o Orphanet e cerca de 1:200 000 na Finlândia e na Noruega, um efeito fundador nórdico e não uma taxa global; a CUBN p.(Pro1297Leu) predomina nas famílias finlandesas e a AMN nas norueguesas [4, 41, 42]. A CD320 p.(Glu88del) tem frequência alélica de 0,009 em bases populacionais e de 3% numa população de controlo irlandesa [4, 7]. A MMACHC c.609G>A predomina nos doentes chineses e c.347T>C na Ásia do Sul e no Médio Oriente [4, 46].

9.5. Populações especiais

As mulheres com cirurgia bariátrica, as veganas e vegetarianas sem suplementação, as mulheres com gastrite autoimune ou doenças autoimunes associadas (tiroide, diabetes tipo 1, Sjögren), as mulheres com doença celíaca ou inflamatória intestinal e as multíparas constituem os grupos maternos de risco [1, 22, 25]. As dificuldades económicas e as perturbações alimentares figuram entre os fatores de risco da NICE, e foram relatadas perturbações alimentares em 16 mães de Heidelberg [1, 22]. Os prematuros têm mais falsos positivos no segundo nível do rastreio [12]. As famílias com barreiras linguísticas tiveram adesão subótima ao tratamento materno na Lombardia [10].

9.6. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN (European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders, https://metab.ern-net.eu/), que inclui as perturbações do metabolismo da cobalamina, e o registo europeu das homocistinúrias e defeitos de metilação é o E-HOD (https://www.e-hod.org/) [7, 32]. Para as mães com gastrite autoimune existe a Pernicious Anaemia Society, no Reino Unido [144]. A Vegan Society publica informação sobre a suplementação com B12 [145]. Para as formas genéticas, a APOFEN (Associação Portuguesa de Fenilcetonúria e outras Doenças Hereditárias do Metabolismo) e a Organic Acidemia Association (Estados Unidos) apoiam as famílias, e o GeneReviews lista a HCU Network America e o portal de rastreio neonatal por estado da Health Resources and Services Administration (HRSA) [7, 146, 147].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Regressão do desenvolvimento num lactente de 9 meses, filho de mãe vegana com anemia perniciosa (Feraco et al., 2021)

Um rapaz italiano foi referenciado aos 9 meses por regressão do desenvolvimento [70]. Nascera às 37 semanas, por indução motivada por restrição do crescimento, com 2130 g (abaixo do percentil 3), 43,8 cm e perímetro cefálico de 34 cm, e era amamentado exclusivamente [70]. Aos 4 meses surgiram má progressão ponderal, regressão psicomotora e hipotonia, com força normal, reflexos vivos, seguimento de objetos e sorriso ocasional, mas sem palreio; aos 6 meses, anorexia, vómitos e recusa do desmame; aos 9 meses pesava 5885 g (abaixo do percentil 3), estava pálido, hipotónico e sem reação a estímulos [70].

À admissão, a hemoglobina era de 4,8 g/dL, o VGM de 100 fL, os leucócitos de 3 × 10⁹/L, os eritrócitos de 1,5 × 10¹²/L, os reticulócitos de 16 × 10⁹/L e o índice de distribuição eritrocitária de 25,4%; a B12 era indetetável (<100 pg/mL; normal 197–866), a bilirrubina total de 1,4 mg/dL, a LDH de 1602 U/L e a haptoglobina <0,078 g/L, compatíveis com hemólise intramedular; a homocisteína era >50 µmol/L e o MMA urinário estava aumentado; o eletroencefalograma mostrava lentificação difusa [70]. Os anticorpos anti-células parietais da criança eram negativos [70].

A RM de 1,5 T aos 9 meses mostrou atrofia cerebral ligeira, com alargamento dos sulcos corticais e dos espaços subaracnoideus, dilatação dos ventrículos laterais e do terceiro ventrículo e da cisterna perimesencefálica, e adelgaçamento dos nervos óticos pós-quiasmáticos (Figura 1, imagens ponderadas em T2 axiais e coronais, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8628978/figure/pediatrrep-13-00069-f001/), com mielinização considerada normal para a idade (Figura 2, imagens ponderadas em T1 sagitais e axiais, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8628978/figure/pediatrrep-13-00069-f002/) [70].

A mãe tinha sido assintomática na gravidez, no parto e na amamentação. A investigação revelou B12 indetetável e anticorpos anti-células parietais positivos, compatíveis com anemia perniciosa, e só então uma dieta vegana estrita [70]. A criança recebeu transfusão de eritrócitos e B12 parentérica; após a alta, B12 IM 500 µg por semana durante 5 meses, depois 500 µg a cada duas semanas e depois 1000 µg por mês, sem especificação da forma de cobalamina [70]. O hemograma normalizou em 15 dias, e a recuperação neurológica foi rápida ainda no internamento: voltou a sorrir, deixou de estar letárgico e hipotónico e recuperou as aquisições perdidas [70]. Aos 15 meses pesava 8150 g e tinha B12 de 736 pg/mL; a RM 10 meses após o início do tratamento mostrou espaços subaracnoideus e ventrículos normais, mais substância branca e nervos óticos normalizados, com desaparecimento das alterações estruturais (Figuras 1d–f e 2b, d) [70]. Os autores mantêm reserva quanto ao prognóstico intelectual a longo prazo [70].

O caso reúne os elementos da entidade: amamentação exclusiva, mãe assintomática com duas causas sobrepostas (dieta vegana e gastrite autoimune), início dos sintomas aos 4 meses, diagnóstico aos 9 meses, recusa do desmame, anemia grave com hemólise intramedular e atrofia cerebral reversível. O esquema de manutenção prolongada usado neste relato não é uma recomendação de rotina: as fontes consultadas não estabelecem uma duração padrão, e outros centros usam esquemas mais curtos até à alimentação complementar com alimentos de origem animal [26, 30]. A normalização da RM não garante, por si, o resultado cognitivo, como mostra o caso alemão de von Schenck [72].

10.2. Convulsões e regressão com B12 normal no lactente (Weinstock et al., 2025)

Um rapaz norte-americano de 11 meses apresentou 6 meses de má progressão ponderal, convulsões progressivas, regressão do desenvolvimento, aversão a sólidos, lesões mucocutâneas orais, neutropenia e anemia, com eletroencefalograma anómalo e corpo caloso fino [76]. A C3, a homocisteína e o MMA estavam muito elevados com B12 normal, o que levou a suspeitar de um erro congénito; o exoma rápido foi normal [76]. A B12 materna era indetetável, com anticorpos anti-fator intrínseco (anemia perniciosa) [76]. A reposição de B12 corrigiu completamente o perfil metabólico, com melhoria neurológica multimodal [76]. O caso ilustra que uma B12 normal no lactente não exclui o défice materno, e que o doseamento materno, recomendado pela E-HOD e pelo ACMG, deve preceder ou acompanhar o estudo genético [23, 24].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico dos recém-nascidos detetados pelo rastreio e tratados

Os dados disponíveis para os recém-nascidos rastreados e tratados precocemente são favoráveis a curto e médio prazo. No estudo multicêntrico alemão de resultados, 31 lactentes com suplementação mediana de 5,9 meses (1,1–16,2) tinham todos um teste de Denver adequado à idade aos 15 meses (11–23) e nenhum tinha sintomas típicos [85]. Em Lisboa, os 12 recém-nascidos estavam assintomáticos e com biomarcadores normais na última consulta, com idade média de 1 ano [25]. No sudoeste da Alemanha, 42 crianças com défice neonatal de cobalamina seguidas com mediana de 3,6 anos tiveram resultado clínico favorável, em contraste com os 5 cblC, todos com sintomas permanentes, e com 79% das acidemias propiónicas e metilmalónicas [148]. Em Heidelberg, todos os 33 lactentes estavam assintomáticos no seguimento a curto prazo [12]. O seguimento austríaco e suíço não demonstrou vantagem cognitiva ou de crescimento aos 10–14 meses e associou a motricidade grossa mais baixa a uma convocação e um tratamento mais tardios [84]. Não foram encontrados nas fontes consultadas estudos de seguimento até à idade escolar em coortes rastreadas.

11.2. Prognóstico do défice sintomático

Nos lactentes diagnosticados por sintomas, a recuperação hematológica ocorre em dias, mas a recuperação neurológica é variável. Na coorte austro-suíça, 38 de 48 recuperaram completamente, 4 mantiveram desenvolvimento comprometido, 1 má progressão ponderal, 1 crescimento linear insuficiente e 1 hipotonia (3 sem dados), sem relação com a dose ou a via [30]. Na série checa, os sintomas foram reversíveis, mas pode haver dano neurológico permanente, com gravidade proporcional ao estado materno e ao atraso diagnóstico [61]. Na Austrália, 2 de 4 lactentes com seguimento a longo prazo tiveram mau resultado intelectual [63]. Os casos publicados descrevem recuperação clínica e imagiológica completa aos 15 meses, atraso persistente 7 meses após o tratamento, atraso psicomotor a longo prazo, neurodesenvolvimento inadequado após síndrome de West e atraso motor e da linguagem aos 16 meses após bypass materno [49, 69–71, 103]. Dos dois lactentes noruegueses não detetados pelo rastreio, um tinha perturbação de défice de atenção aos 9 anos e outro um desenvolvimento cognitivo equivalente a 12–13 meses na escala de Bayley aos 2 anos e 4 meses [17].

Nas coortes indianas, com diagnóstico tardio e grave, o prognóstico é pior. Em Chandigarh, o quociente de desenvolvimento global subiu de 22 (IIQ 13–30) para 47,5 (42,5–55) após B12 injetável, mas 67,5% mantinham quociente <50 no seguimento [64]. Numa série do norte da Índia de 52 crianças com tremor infantil reavaliadas 1 ano após o tratamento, a recuperação bioquímica foi universal, mas o quociente de desenvolvimento motor era normal em só 19,2% e o mental em 11,5%, com risco moderado de autismo em 25%; o pior resultado associou-se a B12 basal muito baixa, idade mais alta à apresentação, amamentação exclusiva prolongada, anemia grave, envolvimento cognitivo inicial e risco de autismo [67]. Noutra série, só 26% de 35 crianças tinham quociente social médio-normal após 16,3 meses [68]. Estas coortes não são comparáveis às europeias rastreadas.

A revisão Cochrane de 2026 não encontrou efeito da suplementação populacional com B12 no crescimento, na cognição ou na motricidade de crianças sem défice clínico, o que não se aplica ao tratamento do défice sintomático [138]. Nos diferenciais genéticos, o prognóstico é outro: na cblC detetada por rastreio em Toronto, com tratamento iniciado com mediana de 9 dias e hidroxocobalamina mediana de 0,16 mg/kg/dia, 52% tinham sintomas no último seguimento (mediana de 9 anos), mais de metade dos 15 testados tinha compromisso cognitivo e 10 tinham manifestações oculares [141]; a mortalidade histórica da cblC precoce é de 12–30% [4].

11.3. Vigilância

A suplementação do lactente mantém-se até à introdução fiável de alimentos de origem animal ou de fórmula, com reavaliação cerca de 2 semanas após o início do esquema oral e de novo após a suspensão [10, 26].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de vitamina B12 do recém-nascido e do lactente de origem materna é uma condição adquirida, tratável e evitável, que reproduz a bioquímica dos erros congénitos da cobalamina: C3 elevada, MMA e homocisteína aumentados e metionina baixa. A causa é um estado materno insuficiente, transmitido pela placenta e agravado pela amamentação exclusiva, que resulta de dieta vegana ou vegetariana sem suplementação, de gastrite autoimune não diagnosticada, de cirurgia bariátrica ou de outras causas de má absorção; na maioria das coortes europeias recentes, as mães referem dieta omnívora. Sem tratamento, manifesta-se em média aos 4 meses por hipotonia, apatia, irritabilidade, distúrbios do movimento, regressão do desenvolvimento, má progressão ponderal, microcefalia e anemia, e pode deixar sequelas neurológicas apesar da correção hematológica rápida.

O rastreio neonatal com um segundo nível de MMA e homocisteína deteta muitos recém-nascidos ainda assintomáticos, com frequências entre cerca de 1:2000 e 1:80 000 conforme o algoritmo, e a Alemanha incluiu o défice de B12 como doença-alvo desde maio de 2026. O rastreio, contudo, deteta no máximo 10% dos lactentes que se tornam sintomáticos, porque grande parte do défice se instala depois do nascimento, durante a amamentação, e o seu benefício no desenvolvimento a longo prazo ainda não foi demonstrado. Em Portugal, o défice de B12 é registado pelo Programa Nacional de Rastreio Neonatal como falso positivo de causa materna, e a série de Lisboa mostra recém-nascidos assintomáticos tratados com uma dose de hidroxocobalamina e com evolução favorável a 1 ano.

O diagnóstico exige a colheita simultânea de plasma da criança e da mãe antes do tratamento, a combinação de marcadores de aporte (B12, holotranscobalamina) e funcionais (MMA, homocisteína), e a lembrança de que uma B12 normal no lactente ou na mãe pós-parto não exclui o défice. A distinção dos defeitos genéticos (cblC, cblF, cblJ, défice de transcobalamina, Imerslund-Gräsbeck, défice de fator intrínseco, CD320) apoia-se na B12 materna, na magnitude dos metabolitos, nos traços clínicos não explicados pela carência e na normalização sob suplementação oral com reavaliação após a suspensão; a recaída ou a ausência de resposta obrigam a estudo genético. Enquanto a homocisteína não for conhecida, não se restringe a proteína, e quando o tratamento inicial é parentérico, a hidroxocobalamina cobre também a hipótese de cblC.

Não existe diretriz com doses de B12 por peso para o lactente com défice materno. Os esquemas usados (hidroxocobalamina 0,4–1 mg IM em dose única, esquema oral de Heidelberg com 0,5 mg/dia durante 3 dias seguido de 0,1 mg/dia e manutenção de 5 µg/dia durante a amamentação, ou esquemas orais e mistos noutros centros) normalizam os marcadores, e os sintomáticos necessitam de reposição parentérica imediata. A mãe deve ser tratada segundo a causa, com via intramuscular vitalícia na gastrite autoimune e vigilância das suas complicações, e a amamentação deve ser mantida. A prevenção depende da suplementação adequada na gravidez e na amamentação das mulheres veganas, vegetarianas ou com cirurgia bariátrica, da identificação das mulheres com má absorção e da alimentação complementar atempada com alimentos de origem animal ou fortificados.

13. Referências Bibliográficas

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