Défice Primário de Coenzima Q10

Classe de doenças da biossíntese da ubiquinona: COQ10D1–COQ10D9, síndrome nefrótica tipo 9, ataxia espástica 10 e neuronopatia motora distal por COQ7

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Entidades da classe

Fontes da tabela: [1, 2, 6, 10–22, 24, 25, 31–34].

1. Introdução

1.1. A coenzima Q10 e o conceito de défice primário

A coenzima Q10, também designada ubiquinona, é um lípido da membrana mitocondrial interna formado por um anel benzoquinona e por uma cauda de dez unidades isoprénicas. Na cadeia respiratória funciona como transportador móvel de eletrões: recebe-os dos complexos I (NADH-ubiquinona oxidorredutase) e II (succinato-ubiquinona oxidorredutase), da flavoproteína de transferência de eletrões (ETF) e da di-hidro-orotato desidrogenase, e entrega-os ao complexo III, de onde seguem pelo citocromo c até ao complexo IV [3, 35, 41]. Fora da cadeia respiratória, a CoQ10 é antioxidante nas membranas e nas lipoproteínas, liga a produção de energia à síntese de pirimidinas e participa na regulação do poro de transição de permeabilidade e da termogénese [35]. Todas as células dependem da síntese endógena, porque a CoQ10 da dieta não substitui de forma eficaz a produção própria [42].

O GeneReviews define o défice primário de CoQ10 como o grupo de condições com redução da CoQ10 em tecidos ou em células cultivadas associada a variantes bialélicas num dos genes envolvidos na biossíntese da molécula, e classifica-o entre as doenças da cadeia respiratória mitocondrial [1]. O défice secundário, pelo contrário, resulta de variantes em genes que não pertencem diretamente à via de síntese, como os defeitos da cadeia respiratória, a deficiência múltipla de acil-CoA desidrogenases (MADD) e a ataxia com apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1), ou de fatores externos como as estatinas [1, 42]. A distinção tem importância prática: só o estudo molecular separa as duas situações, e o défice primário é considerado o subgrupo mais prontamente tratável das doenças mitocondriais [1, 35].

1.2. Marcos históricos

A primeira descrição é de Ogasahara e colaboradores, em 1989: duas irmãs, de 14 e 12 anos, com fraqueza muscular progressiva, fatigabilidade anormal, disfunção do sistema nervoso central desde a infância e acidemia láctica. Os complexos I a IV isolados eram normais ou aumentados, mas as atividades combinadas I-III e II-III, que dependem da CoQ10, estavam baixas, e o conteúdo mitocondrial de CoQ10 no músculo era de 3,7% da média de dez controlos, com valores normais no soro e nos fibroblastos; os autores concluíram que se tratava de um defeito tecido-específico da biossíntese [43]. Em 2000, Rötig e colaboradores descreveram irmãos com encefalomiopatia grave e insuficiência renal, com défice generalizado de CoQ10 em músculo, linfócitos e fibroblastos, e documentaram melhoria substancial ao longo de três anos com ubidecarenona oral na dose de 5 mg/kg/dia [44]. O consenso de 2012 do 176.º workshop do European Neuromuscular Centre (ENMC) resumiu a época pré-molecular: seis casos de quatro famílias com rabdomiólise recorrente, convulsões e atraso mental, com CoQ10 muscular residual de 4% a 16% dos controlos, e casos infantis multissistémicos, em regra letais sem tratamento [35].

A primeira causa molecular foi identificada em 2006 por Quinzii e colaboradores: uma variante missense homozigótica em COQ2 em dois irmãos de pais consanguíneos com a forma infantil, confirmada por ensaios de biossíntese com radioisótopos [45]. No mesmo ano, López e colaboradores descreveram variantes em PDSS2 num lactente com síndrome de Leigh e nefropatia [46]; em 2007, Mollet e colaboradores acrescentaram PDSS1 e uma variante truncante de COQ2 [47]. Seguiram-se ADCK3 (hoje COQ8A) em 2008, numa ataxia recessiva com défice de CoQ10 [48], COQ9 em 2009 [49], COQ6 em 2011, numa síndrome nefrótica com surdez [50], ADCK4 (COQ8B) em 2013, numa SNCR [51], COQ4 em 2015 [52], COQ7 em 2015 [16] e COQ5 em 2018 [53]. Mais recentemente, foram reconhecidas formas alélicas de início tardio: a neuronopatia motora distal por COQ7 em 2023 [54], a ataxia espástica por COQ4 em 2022 [19] e a paraplegia espástica por COQ9 em 2025 [4]. Em 2021 foi descrita a via do 4-hidroximandelato, produzido pela proteína HPDL, como fonte do anel aromático da CoQ10, o que liga as doenças por variantes em HPDL a esta classe [5, 6].

1.3. Nomenclatura e classificação

A nomenclatura histórica refletiu a evolução do conhecimento. O gene da cinase atípica que regula a síntese chamou-se primeiro CABC1, por se supor necessário à atividade do complexo bc1; o consenso ENMC pediu à HUGO a mudança para ADCK3, e a designação atual é COQ8A [1, 35]. O homólogo ADCK4 passou a COQ8B [1]. O OMIM numera os fenótipos de COQ10D1 a COQ10D9 pela ordem de descoberta, mas o fenótipo de COQ8B foi registado como síndrome nefrótica tipo 9 (NPHS9) e não como défice de CoQ10 numerado [2, 18]. O fenótipo de COQ8A tem duas designações equivalentes: COQ10D4 e ataxia espinocerebelosa autossómica recessiva 9 (SCAR9), também referida como ARCA2 [1, 12].

Tradicionalmente, o défice primário foi classificado em cinco fenótipos: encefalomiopatia, ataxia cerebelosa, doença multissistémica infantil grave, SNCR e miopatia isolada [1]. O GeneReviews considera esta classificação desatualizada, porque o espetro é mais amplo, os quadros sobrepõem-se e não há doentes com défice primário molecularmente confirmado com miopatia isolada; a maioria dos doentes com doença predominantemente muscular tem défice secundário, em particular por MADD [1, 35]. A classificação adotada é genética, gene a gene, com os fenótipos alélicos de cada gene e a sua distribuição por órgãos (secções 2 e 3). O Saudubray agrupa os defeitos de biossíntese da coenzima Q entre os defeitos mitocondriais e, na tabela de genes de doença da fosforilação oxidativa, coloca os dez genes no subgrupo dos cofatores, com défice típico das atividades combinadas I+III e II+III [3, 55].

A doença por HPDL tem uma história de nomenclatura própria. A família paquistanesa consanguínea descrita em 1997 e 1999 como paralisia cerebral espástica simétrica autossómica recessiva deu origem à entrada «cerebral palsy, spastic quadriplegic, 1» (CPSQ1), atribuída a uma variante de GAD1; quando foi estudado um novo ramo da família, essa variante não segregava com a doença, e a ligação por autozigotia seguida de exoma identificou a variante homozigótica HPDL NM_032756.4:c.527T>C p.(Leu176Pro), presente nos dois ramos [21, 56]. Entre 2020 e 2021, três séries independentes (Husain e colaboradores, 17 doentes de 13 famílias; Wiessner e colaboradores, 34 doentes de 25 famílias; Ghosh e colaboradores, oito famílias) estabeleceram o HPDL como gene de doença [57–59]. O OMIM regista dois fenótipos: a perturbação do neurodesenvolvimento com espasticidade progressiva e alterações da substância branca (neurodevelopmental disorder with progressive spasticity and brain white matter abnormalities, NEDSWMA, 619026), que absorveu a antiga CPSQ1, e a paraplegia espástica autossómica recessiva 83 (SPG83, 619027) [21, 22]. O Orphanet usa os códigos ORPHA:641353 e ORPHA:631076 para as mesmas entidades [24, 25]. As revisões de 2025 propõem três classes clínicas em vez de duas, grave, intermédia e ligeira, porque cerca de um quinto a um terço dos doentes não cabe nem na encefalopatia epilética do lactente nem na paraplegia espástica juvenil [32, 33]. A ligação à CoQ10 só foi estabelecida em 2021, quando Banh e colaboradores mostraram que a HPDL produz 4-hidroximandelato, um intermediário da síntese do anel da CoQ10 [7].

1.4. Definição das entidades do âmbito

O artigo trata a classe inteira dos défices primários de CoQ10 por variantes nos genes PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B e COQ9, com os fenótipos alélicos de início tardio (ataxia espástica por COQ4, neuronopatia motora distal por COQ7, paraplegia espástica por COQ9) e a suscetibilidade à atrofia multissistémica associada a COQ2. O defeito de HPDL é incluído como entidade relacionada, porque compromete a síntese do anel da CoQ10, embora não faça parte da série numerada do OMIM [5, 26]. Não foram descritos doentes com variantes em COQ3, nem doença ligada a COQ10A ou COQ10B, proteínas chaperonas que não participam diretamente na síntese [5, 42]. Os défices secundários entram apenas no diagnóstico diferencial (secção 6).

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A via de biossíntese

O anel benzoquinona da CoQ10 forma-se a partir da tirosina e da fenilalanina, através do 4-hidroxibenzoato (4-HB); a cauda poliprenilada forma-se a partir da acetil-CoA pela via do mevalonato e é alongada até dez unidades pela decaprenil-difosfato sintase, um heterotetrâmero codificado por PDSS1 e PDSS2 [35]. A COQ2 condensa o 4-HB com a cauda decaprenil, e o anel sofre depois descarboxilação, hidroxilações e metilações por enzimas reunidas num complexo multiproteico na face da matriz da membrana mitocondrial interna (complexo Q ou «CoQ-sinteoma», com as proteínas COQ3 a COQ9) [5, 35, 42]. Neste complexo, COQ5 é uma C-metiltransferase, COQ6 e COQ7 são hidroxilases (COQ7 converte a 6-desmetoxi-CoQ10, DMQ10, num passo tardio), COQ3 é uma O-metiltransferase que intervém em dois passos, e COQ4, COQ8A, COQ8B e COQ9 têm funções estruturais ou reguladoras; COQ8A e COQ8B são cinases atípicas homólogas da Coq8p da levedura, que estabiliza a Coq3p [4, 35, 42]. A HPDL produz 4-hidroximandelato (4-HMA), precursor do 4-HB, o que explica o envolvimento deste gene na síntese da cabeça da molécula [5, 6]. A via do mevalonato liga também a CoQ10 ao colesterol e ao dolicol: na acidúria mevalónica, a ubiquinona plasmática estava reduzida em quatro de seis doentes, e a lovastatina reduziu-a mais 20% em dois doentes, com crise grave e rabdomiólise [60].

2.2. Genes da classe

Fontes: transcritos MANE confirmados no VariantValidator; contagens de doentes de Wang e Hekimi (literatura até maio de 2022) e de Mantle e colaboradores (2023, segundo Mantle 2026) [2, 5, 19–22, 42, 61]. O GeneGuidance lista para PDSS1 e COQ6 RefSeq que não são os MANE (NM_001321978 e NM_001425255) [4].

As contagens refletem a forma como os doentes foram procurados. Em 303 doentes publicados até 2022, 37,0% tinham variantes em COQ8A e 29,0% em COQ8B; os autores atribuem parte desta proporção a rastreios dirigidos, dois em doentes com ataxia (69 doentes com COQ8A) e três em doentes com doença renal (63 com COQ8B) [42]. Nenhum doente com variantes em COQ3 tinha sido descrito até 2026, possivelmente porque a enzima intervém em dois passos e a perda de função seria mais grave [5, 42].

2.3. Mecanismos de lesão

O défice de CoQ10 compromete a transferência de eletrões dos complexos I e II para o complexo III, o que se traduz bioquimicamente na redução das atividades combinadas I+III e II+III com complexos isolados normais [3, 43]. Em fibroblastos, a gravidade do défice determina o tipo de lesão: com 12% de CoQ10 residual (PDSS2), a síntese de ATP cai muito sem aumento de espécies reativas de oxigénio; com 30% (COQ2), o défice de ATP é ligeiro, mas há aumento de espécies reativas de oxigénio, oxidação de lípidos e proteínas e morte celular. Níveis residuais de 10–15% ou superiores a 60% não se associam a produção significativa de espécies reativas, enquanto 30–50% se associam ao máximo de stress oxidativo e morte celular [35]. Os fibroblastos com variantes em COQ2 precisam de uridina para crescer, porque a di-hidro-orotato desidrogenase da síntese de pirimidinas depende da ubiquinona [35]. No défice de COQ7 e COQ9 acumula-se o intermediário DMQ10, que é tóxico para a função mitocondrial; no rato Coq9 R239X, a proteína truncada desestabiliza o complexo Q e o fenótipo é mais grave do que no rato Coq9 Q95X, que não tem proteína mensurável [5, 30].

A especificidade de órgão tem bases parcialmente conhecidas. No rato kd/kd (variante V117M de Pdss2), a doença renal surge depois de falhar o aumento fisiológico da CoQ9 e da CoQ10 renais por volta dos 40 dias de vida, e a deleção condicional de Pdss2 apenas nos podócitos reproduz a proteinúria, ao contrário da deleção nos túbulos, nos monócitos ou nos hepatócitos [35]. A COQ8B tem expressão relativamente enriquecida no podócito, o que é coerente com o fenótipo predominantemente renal [42]. A ausência de nefropatia nos doentes com PDSS1 e o atingimento cerebral nos défices de PDSS2 e COQ9 não estão explicados; o consenso ENMC sugere diferenças nos níveis tecidulares de CoQ10, na produção de espécies reativas de oxigénio e na expressão dos genes [35]. A CoQ10 exógena atravessa mal a barreira hematoencefálica, o que contribui para a resposta pior das manifestações neurológicas [5, 35].

2.4. Herança

A herança é autossómica recessiva para todos os genes da classe [1, 4]. Uma deleção de genes contíguos de novo em 9q34, com haploinsuficiência de COQ4, causou défice de CoQ10 num doente, e a revisão sistemática de Wang e Hekimi incluiu um doente com deleção monoalélica de COQ4 que melhorou com CoQ10 [8, 42]. A suscetibilidade à atrofia multissistémica associada a COQ2 aparece no OMIM com herança autossómica dominante e recessiva e é considerada controversa (secção 2.7) [9].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

A nomenclatura de COQ2 tem uma armadilha frequente. Desbats e colaboradores mostraram que o transcrito funcional principal é mais curto do que o descrito inicialmente [62], e o transcrito MANE (NM_001358921.2) começa 150 nucleótidos, ou 50 aminoácidos, depois do transcrito longo NM_015697.9 usado nos primeiros artigos [38, 61]. A tabela seguinte converte as variantes mais citadas.

Fontes: [31, 34, 38, 41, 45, 47, 50, 54, 61, 63–67]. A série renal de Drovandi descreveu as variantes de COQ2 no transcrito longo NM_015697.8 e as proteínas no NP_001345850.1, que corresponde ao transcrito MANE; as descrições MANE da tabela foram obtidas no VariantValidator a partir da coordenada genómica [31, 61].

O Atlas de Nyhan transcreve a variante de COQ4 como «c.190C>T (p.Pro645Ser)», o que é impossível numa proteína de cerca de 265 aminoácidos; o VariantValidator confirma p.(Pro64Ser) [41, 61]. Na análise de 2017 de Hughes e colaboradores, a variante de COQ4 p.Arg145Gly era classificada como tolerada pelo SIFT, mas causou morte às quatro horas de vida em homozigotia e não complementou a levedura Δcoq4, o que mostra os limites da previsão in silico nestes genes [30].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

No COQ2, a atividade residual das proteínas mutantes medida em levedura correlaciona-se com o fenótipo, ao contrário do que acontece no COQ8A [62]. Distelmaier e colaboradores descrevem três fenótipos ligados à atividade residual: neonatal com encefalopatia, disfunção renal e morte precoce; intermédio da infância, com atraso, ataxia, hipotonia e SNCR que evolui para neurodegeneração e falência renal; e forma do adulto semelhante à atrofia multissistémica, descrita sobretudo em populações asiáticas; as variantes das formas graves concentram-se junto ao túnel de transporte do 4-HB na enzima [38]. No COQ4, entre os doentes de Yu e colaboradores, os que não responderam à CoQ10 tinham uma variante nula e os que responderam tinham duas variantes missense [1]. No COQ8A, o envolvimento multissistémico foi mais frequente com variantes missense do que com duas variantes de perda de função (82–93% contra 53%; p = 0,029), e a homozigotia p.Arg271Cys (designação proteica publicada) associou-se a um quadro precoce muito grave [34]. No COQ8B, as variantes truncantes bialélicas, presentes em um terço dos doentes (47 de 140), associaram-se a fenótipo renal mais ligeiro: os doentes sem duas variantes truncantes tiveram início antes dos 10 anos com mais frequência (OR 2,2; IC 95% 1,0–4,8) e doença renal terminal antes dos 15 anos (OR 7,7; IC 95% 2,9–20,6); as variantes missense nos motivos GQα1/2 ou GQα3 associaram-se a doença renal terminal em 83% dos doentes durante a observação, contra 61% nos restantes [31]. No COQ2 e no COQ6, quase todos os doentes tinham pelo menos uma variante missense; as quatro exceções tinham variantes truncantes próximas da região 3', compatíveis com atividade residual. As associações de variantes recorrentes com a gravidade (COQ2 p.(Ser96Asn) grave e p.(Asn178Ser) de início mais tardio; COQ6 p.(Gly255Arg) grave, p.(Ala353Asp) mais tardia e p.(Arg360Trp) com mais envolvimento extra-renal; COQ8B c.1339dup e c.1199dup mais lentas) constam da tabela da secção 2.5 [31]. No COQ7, os alelos hipomórficos, com resgate parcial em levedura, associam-se à forma tardia de neuropatia, e os de perda de função mais completa à forma neonatal multissistémica; a variante c.3G>T afeta a isoforma principal, mas preserva outras isoformas, o que mantém alguma síntese [4, 20]. Em todas as séries renais grandes, a variabilidade intra e interfamiliar foi considerável, o que sugere modificadores genéticos e não genéticos [31]. Na série de Drovandi, o coeficiente de variação da idade de início foi de 35% entre familiares com a mesma variante, de 64% entre famílias diferentes com a mesma variante e de 106% entre famílias com variantes diferentes [31].

2.7. Doenças alélicas e entidades relacionadas

Vários genes da classe causam fenótipos de início tardio que podem não ser reconhecidos como défice de CoQ10. O COQ4 causa, além da encefalocardiomiopatia neonatal, a ataxia espástica autossómica recessiva 10 (SPAX10), com início do lactente ao adulto [19]. O COQ7 causa a neuronopatia motora hereditária distal autossómica recessiva 9 (HMNR9), classificada como associação forte pelo painel de curadoria de genes de Charcot-Marie-Tooth da ClinGen em 31 de março de 2026 [4, 20]. O COQ9 causou paraplegia espástica pura numa família com variante de splicing homozigótica [4]. O COQ8B foi associado a retinite pigmentar no Orphanet, e um doente com SNCR por COQ8B tinha retinite pigmentar [1, 4].

A associação entre COQ2 e atrofia multissistémica foi proposta em 2013 a partir de duas famílias japonesas multiplex (homozigotia M78V-V343A, designações proteicas históricas, e heterozigotia composta R337X/V343A) e de uma associação da variante comum V343A, exclusiva da população japonesa, com a doença esporádica [64]. O OMIM regista esta associação como suscetibilidade controversa: não foi replicada em 299 doentes coreanos e 365 controlos (frequência alélica de 2,7% contra 2,6%) nem noutras séries, e dois irmãos japoneses com variantes COQ2 tinham retinite pigmentar e CoQ10 baixa no cerebelo, como no défice primário [9]. No ClinVar, a V343A está classificada como benigna ou provavelmente benigna, enquanto a R337X está registada como fator de risco [63]. Uma variante heterozigótica de COQ6 foi encontrada numa família com schwannomatose autossómica dominante, mas a sua contribuição não foi confirmada e o OMIM classifica-a como de significado incerto [14]. Os défices de HPDL vão da encefalopatia neonatal à paraplegia espástica de início na adolescência [5, 21, 22].

2.8. Variantes fundadoras e frequências populacionais

A variante COQ4 c.370G>A p.(Gly124Ser) estava presente em 10 de 11 doentes do sul da China (cinco homozigóticos), com frequência populacional de 0,001118 e presença exclusiva em populações do Leste e Sudeste Asiático no gnomAD; os homozigóticos partilhavam um haplótipo de até cerca de 577 kb [65]. A variante COQ2 NM_015697.9:c.973A>G p.(Thr325Ala) (transcrito longo; = NM_001358921.2:c.823A>G p.(Thr275Ala) no transcrito MANE), hipomórfica em levedura, tem frequência de 0,00071 no Leste Asiático no gnomAD e inferior a 0,00001 globalmente [68]. Na população judaica de origem iraquiana, a duplicação de 9,6 kb em COQ5 tinha três portadores heterozigóticos em 92 controlos, com frequência alélica de cerca de 1,5% [17]. Na Coreia, cinco de seis crianças com SNCR e surdez por COQ6 eram heterozigóticas compostas para p.Lys64del e p.Pro261Leu (designações proteicas publicadas no OMIM) [14]. A variante COQ7 c.3G>T p.(Met1?) foi descrita numa fratria de pais portugueses e em várias famílias brasileiras não aparentadas (secção 9) [20, 66]. Na série renal internacional, a concentração geográfica de variantes recorrentes sugere efeitos fundadores: COQ2 p.(Ser96Asn) na Turquia; COQ6 p.(Ala353Asp) nas populações cazaque, turca e iraniana, p.(Gly255Arg) no Médio Oriente e p.(Arg360Trp) na Europa Central e de Leste e na China; COQ8B p.(Asp250His) na China e c.1339dup, c.1199dup e p.(Leu98Arg) em doentes de ascendência turca ou curda [31].

2.9. Gene HPDL: estrutura, função, variantes e correlações

Estrutura e função. O HPDL (4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase-like) situa-se em 1p34.1 e tem um único exão; o transcrito MANE é o NM_032756.4 e a proteína tem 371 aminoácidos (NP_116145.1), com um sinal de endereçamento mitocondrial N-terminal e dois domínios VOC (vicinal oxygen chelate), entre os aminoácidos 7–135 e 160–328 [33, 61, 69]. Os resíduos His163, His258 e Glu339 coordenam o ferro do centro catalítico [32, 33]. O gene terá surgido por retrotransposição na base da linhagem dos tetrápodes e é parálogo do HPD, a dioxigenase do catabolismo da tirosina, mas ao contrário deste não altera os metabolitos da tirosina [59]. A localização submitocondrial é descrita de forma diferente: Wiessner e colaboradores localizaram a proteína na membrana mitocondrial externa, enquanto o grupo de Lee a descreve como proteína do espaço intermembranar [33, 69]. A função foi identificada por marcação com ¹⁸O₂ em células humanas: a HPDL converte o 4-hidroxifenilpiruvato (4-HPPA), primeiro intermediário do catabolismo da tirosina, em 4-hidroximandelato (4-HMA), que dá origem ao 4-HB, precursor imediato do anel da CoQ10 [6, 7]. A doença por HPDL é, por isso, um defeito a montante da COQ2, na produção da cabeça aromática da molécula, e não na via de montagem do complexo Q.

Mecanismo. As provas apontam para perda de função. Nos fibroblastos dos doentes mais graves, a proteína HPDL estava reduzida; como o gene tem um único exão, as variantes truncantes não são sujeitas a degradação do mRNA mediada por codões sem sentido e originam proteínas encurtadas [57, 69]. As variantes missense introduzidas nas posições homólogas do HPPD reduziram a conversão de 4-HPPA em homogentisato, com maior efeito nas variantes próximas do centro catalítico, embora os níveis e a localização da HPDL mutante em células HeLa fossem normais [58, 69]. O ratinho Hpdl−/− tem convulsões, má progressão ponderal, cérebro pequeno com apoptose cortical e morte até ao 15.º dia de vida, com 4-HMA plasmático reduzido [6, 59]. O knockdown do hpdl no peixe-zebra causa comportamento motor anormal [58]. Nas células dos doentes há consumo de oxigénio reduzido; numa série chinesa de seis doentes, os fibroblastos e linfócitos imortalizados tinham respiração mitocondrial diminuída e atividade do complexo II reduzida [59, 70], e em duas famílias estavam reduzidas a citrato sintase e a atividade do complexo I [71]. Em neurónios corticais e organoides derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes houve neurogénese prematura com depleção de progenitores, defeito de montagem dos supercomplexos respiratórios e crescimento lento dos organoides, que os autores relacionam com a microcefalia das formas graves [72]. A biópsia muscular dos doentes mostrou variação do calibre das fibras e atividades da cadeia respiratória ora aumentadas ora diminuídas, sem assinatura consistente de défice da fosforilação oxidativa [21].

Herança. A herança é autossómica recessiva, com variantes bialélicas em homozigotia ou heterozigotia composta [21, 22]. Na revisão de 2026, a consanguinidade estava presente em 49,55% das famílias publicadas [73]. Não foram descritos portadores heterozigóticos com doença.

Espetro de variantes. Na revisão sistemática de Alecu e colaboradores (91 doentes de 59 famílias), havia 69 variantes patogénicas distintas; 65,6% dos doentes eram homozigóticos e 34,4% heterozigóticos compostos; as variantes eram missense em 65,0%, de desvio da grelha de leitura em 23,9% e sem sentido em 8,3% [32]. As variantes missense agrupam-se em três segmentos, um no domínio VOC1 e dois no VOC2, nas regiões vizinhas dos resíduos de ligação ao ferro [32]. A variante recorrente p.(Gly50Asp) estava em 15 doentes de 9 famílias do Egito, do Sudão, da Síria e da Turquia, e a análise de haplótipos nas famílias do Médio Oriente sugeriu efeito fundador [32, 57]. A tabela seguinte reúne as variantes mais citadas, todas confirmadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE).

Três notas de nomenclatura são úteis na leitura das fontes. Os artigos de 2020–2021 usaram as versões NM_032756.2 e NM_032756.3 do transcrito, com a mesma numeração c. da versão MANE NM_032756.4 [61, 69]. O OMIM descreve a p.(Ile266Thr) como «c.797C-T», mas a substituição que produz treonina no codão 266 é c.797T>C, como confirma o VariantValidator [61, 69]. Num parágrafo de Lee e colaboradores, a p.(Gly50Asp) aparece como «c.140C>G»; a descrição correta é c.149G>A [33, 61]. O OMIM e o artigo de Wiessner descrevem a c.256del como «Ala86fs»; a descrição completa é p.(Ala86ArgfsTer45) [61, 69].

Correlações genótipo-fenótipo. Na revisão de Lee e colaboradores (99 doentes), 75,0% dos doentes com duas variantes truncantes tinham a forma grave e nenhum tinha a forma ligeira, enquanto apenas 36,4% dos doentes com duas variantes missense tinham a forma grave; a idade média de início foi de 16,1 meses com duas variantes truncantes, 46,5 meses com uma truncante e uma missense e 58,3 meses com duas missense (p = 0,014) [33]. As variantes missense situadas a menos de 5 Å dos resíduos de ligação ao ferro (designações proteicas publicadas NP_116145.1:p.Leu164Pro, p.Gly260Glu e p.Leu338Pro) e as da região C-terminal associaram-se sempre à forma grave, e as variantes p.(Met1?) também [33]. Alecu e colaboradores classificaram as 2355 substituições missense possíveis com 34 preditores; as variantes missense «moderadas» em homozigotia estavam sobrerrepresentadas no grupo ligeiro (razão de probabilidades 12,4; IC 95% 3,2–71,8) e quase ausentes no grave, e bastava um alelo moderado, mesmo em trans com uma variante truncante, para aumentar a probabilidade de forma ligeira (razão de probabilidades 13,6; IC 95% 4,4–49,1) e atrasar o início (mediana de 11 anos contra 6 meses) [32]. Wiessner e colaboradores tinham observado variantes truncantes em 47% dos alelos dos doentes graves e em 10% dos ligeiros [33, 58]. Estas associações são exploratórias, assentam em dados publicados de forma heterogénea e não preveem a evolução individual: dois irmãos japoneses homozigóticos para NM_032756.4:c.340G>T p.(Gly114Cys) tinham fenótipos distintos (a irmã mais velha, paraplegia espástica pura, e o irmão, uma forma complicada com défice intelectual precoce e alterações na RM) [75], e o doente de 8 anos tratado com 4-HB tinha o mesmo genótipo truncante do irmão que morreu no primeiro ano com encefalopatia [6].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto

O défice primário de CoQ10 é extremamente heterogéneo. A idade de início vai do período pré-natal à sétima década, e o espetro estende-se da encefalopatia neonatal fatal com hipotonia a um quadro tardio, lentamente progressivo, semelhante à atrofia multissistémica [1]. Não existem sinais patognomónicos [1]. O livro brasileiro de síndromes genéticas resume as manifestações por sistema: neurológicas (encefalopatia neonatal fatal com hipotonia, ataxia cerebelosa, disfunção piramidal, neurodegeneração com falência autonómica, défice intelectual, convulsões, espasticidade, distonia, neuropatia periférica, síndrome de Leigh), auditivas (surdez neurossensorial), oftalmológicas (retinopatia, atrofia ótica), cardíacas (cardiomiopatia hipertrófica, insuficiência cardíaca), renais (tubulopatia, SNCR com progressão para doença renal terminal) e musculares (miopatia, fraqueza, intolerância ao esforço) [28]. O Saudubray distingue a apresentação infantil típica, com nefropatia rapidamente progressiva associada de forma variável a surdez neurossensorial, atrofia ótica, ataxia, distonia, fraqueza e episódios tipo AVC, das formas da infância tardia com encefalomiopatia, convulsões e mioglobinúria recorrente, ataxia cerebelosa ou, mais raramente, miopatia [3]. Na comparação entre idades, as formas da criança apresentam-se como síndrome de Leigh, mioglobinúria ou encefalopatia, e as do adulto como ataxia cerebelosa, convulsões ou miopatia [76].

A tabela seguinte reproduz a distribuição de manifestações por gene segundo o GeneReviews.

CMH: cardiomiopatia hipertrófica. Fonte: GeneReviews, tabela 1 [1]. Como os doentes com COQ6 e COQ8B foram identificados sobretudo a partir da SNCR, o GeneReviews admite que estes genes possam causar fenótipos mais amplos [1]. Os dados posteriores do OMIM e das séries de 2023–2026 acrescentaram a surdez em PDSS1, a ataxia por COQ5 confirmada numa família e as formas tardias de COQ4, COQ7 e COQ9 [4, 10, 17, 19, 20].

3.2. Rim

A SNCR, invulgar nas doenças mitocondriais, é a marca do défice primário; sem CoQ10 em dose alta progride habitualmente para doença renal terminal [1]. Foi descrita com PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ6 e COQ8B, e não com COQ4, COQ8A ou COQ9, nem no modelo murino de Coq9 [1]. Manifesta-se em regra por proteinúria no lactente; muitos doentes começam com SNCR que evolui para doença renal terminal, seguida de encefalomiopatia com convulsões e episódios tipo AVC, défice neurológico grave e morte, enquanto outros têm apenas SNCR na primeira ou segunda década, com progressão lenta e sem manifestações extra-renais [1]. A biópsia mostra em regra glomerulosclerose segmentar e focal (GESF) ou glomerulopatia colapsante; a esclerose mesangial difusa foi descrita com COQ6 e PDSS2 [14, 35, 77].

A maior série renal, com 251 doentes com variantes em COQ2, COQ6 ou COQ8B (173 publicados e 78 novos, dos registos PodoNet, mitoNET e CCGKDD), definiu a história natural por gene. Os primeiros sintomas surgiram em idade mediana de 1,0 ano no COQ2, 1,2 anos no COQ6 e 9,8 anos no COQ8B, e a primeira manifestação renal aos 1,0, 2,0 e 9,9 anos, respetivamente; as idades mais tardias de diagnóstico renal foram 11,6 anos (COQ6), 27 anos (COQ2) e 32,2 anos (COQ8B), e 14,3% de todos os doentes manifestaram doença renal depois dos 16 anos. O envolvimento renal estava presente em 98% (246 de 251) e era isolado ao diagnóstico em 34% dos doentes com COQ2, 10,8% com COQ6 e 70,7% com COQ8B. A proteinúria era nefrótica em 85,7%, 86,1% e 71,7%; o COQ2 apresentava-se tipicamente com edema e hipertensão e função renal normal, cerca de 40% dos doentes com COQ6 tinham doença renal crónica de estádio 2–4 e 21% doença renal terminal ao diagnóstico, e um terço dos doentes com COQ8B já estava em doença renal terminal ao diagnóstico. A proteinúria era assintomática em 18,7% dos doentes com COQ6 e 23,6% com COQ8B, incluindo irmãos mais novos de casos índice, e a micro-hematúria ocorreu em 6,8%, 8,5% e 18%. A probabilidade de doença renal terminal aos 5 anos foi de 47,6% (COQ2), 47,8% (COQ6) e 3,1% (COQ8B), e aos 18 anos de 80,8%, 72,3% e 74,2%, com idades medianas de doença renal terminal de 2,5, 3,4 e 13 anos; na idade adulta, a sobrevida renal era igualmente má nos três genes, entre 20% e 25%, e o risco persistia depois dos 25 anos [31]. Estes valores misturam doentes tratados e não tratados e provêm de registos e de revisão da literatura, com viés de seleção para os casos com doença renal. Na biópsia, realizada em 155 doentes, a GESF representou 74,2% dos diagnósticos histológicos, com a variante colapsante em 24% das GESF no COQ2, 11,5% no COQ6 e 9,4% no COQ8B; a microscopia eletrónica mostrou mitocôndrias dismórficas em 30%, 25% e 10% dos doentes biopsados, e em três casos esse achado levou ao diagnóstico de doença mitocondrial antes do teste genético [31]. No COQ6, a série original de Heeringa tinha proteinúria em idade mediana de 1,2 anos (0,2–6,4) e doença renal terminal em idade mediana de 1,7 anos (0,4–9,3), com cinco mortes na infância [14]; seis crianças coreanas com COQ6 chegaram todas à doença renal terminal numa mediana de 13 meses (1–27) após o início da síndrome nefrótica, aos 29 meses em média [14]. No COQ8B, a série inicial de Ashraf incluiu 15 doentes de 8 famílias com início típico entre os 10 e os 20 anos, com GESF ou glomerulopatia colapsante [18, 51]. O COQ9 causa tubulopatia e não SNCR; num dos dois doentes de uma família, a tubulopatia surgiu horas após o nascimento [1].

3.3. Sistema nervoso central e periférico

A encefalopatia é a manifestação neurológica mais frequente e engloba quadros clínicos e imagiológicos diversos; alguns doentes têm imagem de síndrome de Leigh e outros episódios tipo AVC semelhantes aos da MELAS [1]. As convulsões, a distonia, a espasticidade e o défice intelectual são frequentes, mas o número de doentes é pequeno para generalizações [1]. A atrofia cerebelosa é frequente em quase todos os subgrupos, embora seja inespecífica [35]. Nas ataxias progressivas tratáveis, o Saudubray destaca o défice de CoQ10, em particular o fenótipo de ataxia com apraxia oculomotora [55]. Uma revisão de 2026 de doentes com variantes em COQ4 encontrou convulsões em 48 de 69 (70%), com encefalopatia epilética e de desenvolvimento de início infantil precoce, epilepsia da infância com crises focais migratórias e síndrome de espasmos infantis com resposta a corticoides [78]. O estado de mal epilético de início adulto foi descrito numa série de doentes com COQ8A [79].

A neuropatia periférica tem dois padrões. No PDSS1, foi descrita neuropatia sensitivo-motora em irmãos com surdez e atrofia ótica [1, 10]. No COQ7, a forma de início tardio é uma neuronopatia motora distal: numa revisão de 28 doentes, o início mediano foi aos 10 anos (intervalo interquartil 5–11), o subtipo dominante foi a neuropatia motora hereditária distal (89%), havia deformidades dos pés em 19 de 23 (83%) e sinais de primeiro neurónio motor em 20 de 27 (74%) [67]. A fenotipagem da HMNR9 inclui fraqueza e atrofia distais predominando nos membros inferiores, atingimento das mãos, pé cavo, pé pendente, incapacidade de marcha em calcanhares ou pontas, alterações sensitivas ligeiras em alguns e sinais piramidais [20].

O fenótipo tipo atrofia multissistémica, com falência autonómica e combinações de parkinsonismo, ataxia cerebelosa e disfunção piramidal, iniciou-se na sétima década em duas famílias multiplex com COQ2 [1, 64].

3.4. Órgãos dos sentidos

A surdez neurossensorial é comum no COQ6: estava presente em todos os nove doentes testados da série original e, na série renal de 2022, em 73,9% (34 de 48), com idade média de manifestação de três anos; quatro doentes tinham surdez congénita, nos de início posterior a idade mediana de diagnóstico foi de 5 anos (intervalo interquartil 2,9–6), e em 24% a surdez precedeu os sintomas renais [31, 35]. Na mesma série, a surdez ocorreu em apenas um doente com COQ2 e em nenhum com COQ8B [31]. Também ocorre em alguns doentes com COQ2, PDSS1 e PDSS2 [1]. A retinopatia, por vezes isolada no adulto, foi descrita com PDSS1, COQ2, COQ4 e COQ5, e a atrofia ótica com PDSS1, PDSS2 e COQ2 [1]. A retinite pigmentar do adulto pode ser isolada ou associar-se à atrofia multissistémica tardia no COQ2 [1]. Os três irmãos de Rötig tinham insuficiência visual progressiva por retinopatia pigmentar, atrofia ótica e cataratas [35].

3.5. Coração

A cardiomiopatia hipertrófica foi descrita no COQ2 de início neonatal, no COQ4 com início pré-natal e no COQ9 com acidose láctica neonatal e doença multissistémica; neste último, a cardiopatia agravou-se apesar da CoQ10 [1]. No COQ7 neonatal, Kwong descreveu restrição de crescimento intrauterino, cardiomegalia e cardiomiopatia hipertrófica grave aos 26 dias de vida [16]. Um doente com homozigotia COQ8A p.Arg301Trp (designação proteica publicada) morreu aos 17 anos por miocardiopatia dilatada grave [34]. O GeneReviews nota que, até 2023, a cardiomiopatia só tinha sido observada nos fenótipos mais graves de início neonatal [1].

3.6. Músculo

A fraqueza e a intolerância ao esforço são frequentes; a biópsia pode mostrar acumulação lipídica e proliferação mitocondrial inespecíficas, mas o envolvimento muscular acompanha-se quase sempre de manifestações extramusculares no défice primário [1]. A forma miopática isolada descrita antes da era molecular, com intolerância ao esforço entre os 6 e os 33 anos, fraqueza proximal, creatina cinase até 20 vezes o limite superior e lactato até 10 vezes após esforço, revelou-se na maioria dos casos secundária a MADD por variantes em ETFDH [35].

3.7. Subtipos por gene

PDSS1 (COQ10D2). Os primeiros doentes foram dois irmãos de pais marroquinos consanguíneos, com 22 e 14 anos, com surdez de início precoce, atrofia ótica, défice intelectual ligeiro, neuropatia periférica, obesidade, livedo reticular e valvulopatia cardíaca, sem nefropatia e com sobrevida prolongada [10, 35]. Depois foram descritos um lactente com síndrome nefrótica e morte aos 16 meses e um rapaz com má progressão ponderal aos 5 meses, surdez, hipertensão pulmonar, livedo reticular e quistos da substância branca [10]. A Orphanet chama-lhe síndrome de surdez–encefaloneuropatia–obesidade–valvulopatia (DEOV) [4].

PDSS2 (COQ10D3). O primeiro doente, filho de pais não aparentados, teve pneumonia neonatal e hipotonia, convulsões refratárias aos três meses, síndrome de Leigh e síndrome nefrótica, com evolução fatal [11, 46]. Iványi e colaboradores descreveram um lactente de 7 meses com síndrome nefrótica, encefalomiopatia, cardiomiopatia hipertrófica, suspeita de surdez e retinite pigmentar e lactato elevado, que morreu quatro semanas após a admissão apesar da CoQ10; a autópsia mostrou esclerose mesangial difusa; até 2018 estavam descritos seis doentes [77]. O GeneReviews de Leigh atribui ao PDSS2 menos de 1% dos casos de Leigh de causa nuclear, e inclui também no espetro de Leigh o COQ4 e o COQ7 (menos de 1% cada), o COQ9 (uma pessoa) e o HPDL (menos de 1%) [26].

COQ2 (COQ10D1). É o gene com espetro mais amplo, do nascimento à sétima década [1]. As formas incluem a SNCR isolada, a SNCR com encefalomiopatia, a doença multissistémica grave, a retinite pigmentar do adulto e o quadro tipo atrofia multissistémica [1]. Uma família francesa teve dois filhos mortos logo após o nascimento com anemia, pancitopenia, insuficiência hepática e insuficiência renal [2]. Na série renal de 2022, 22% dos doentes com COQ2 tinham a forma multiorgânica infantil clássica, com morte em idade mediana de 6 meses, e 47% desenvolveram sintomas neurológicos (encefalopatia, ataxia, convulsões, nistagmo, atraso psicomotor), em idade mediana de 2,7 anos e nos primeiros três anos em 87%; dos 22 doentes com doença renal inicialmente isolada, nove desenvolveram manifestações extra-renais, seis em três anos e três até 20 anos depois. A sobrevida foi de 77,2% a 1 ano e de 69,9% aos 10 anos no COQ2, contra 90,8% no COQ6 e 99,2% no COQ8B aos 10 anos, e nenhum doente com COQ2 morreu depois dos 5 anos [31]. O diagnóstico pré-natal foi descrito num feto com restrição grave do crescimento e anomalias cardíacas [68].

COQ4 (COQ10D7 e SPAX10). A forma clássica é uma encefalocardiomiopatia de início neonatal, com hipotonia, bradicardia, insuficiência respiratória, convulsões, lesões dos gânglios da base e cardiomiopatia, habitualmente fatal [15, 65]. O Atlas de Nyhan resume os cinco doentes de Brea-Calvo: quatro com início pré-natal ou neonatal e morte horas após o nascimento, e um com doença mais indolente, neurodegeneração lentamente progressiva desde os 10 meses, marcha espástica aos 3 anos, perda da marcha aos 6 anos e convulsões aos 12, todos com acidemia láctica marcada e CoQ10 reduzida em músculo e fibroblastos [41]. Seis raparigas de quatro famílias descritas por Chung morreram entre as 36 horas e os 19 meses [15]. Na série do sul da China, cinco de onze doentes tinham a forma neonatal e seis um início no primeiro ano, mais heterogéneo, com distonia em dois [65]. No extremo menos grave, a SPAX10 é uma paraparesia espástica e/ou ataxia cerebelosa lentamente progressiva, com início entre os 15 e os 34 anos em doentes alemães e iraquianos e entre 1 e 55 anos em doentes da China e de Taiwan [19].

COQ5 (COQ10D9). Três irmãs de ascendência judaica iraquiana tiveram ataxia cerebelosa com atrofia cerebelosa não progressiva na primeira década; a mais afetada, com 17 anos, tinha baixa estatura, atraso motor e cognitivo, disartria, mioclonias, convulsões tónico-clónicas controladas, défice intelectual ligeiro a moderado, nistagmo, sacadas lentas, apraxia do olhar e espasticidade ligeira [17]. A revisão de 2023 definiu o espetro nuclear (CoQ10 reduzida, défice intelectual, encefalopatia, ataxia, atrofia cerebelosa, regressão da fala ou disartria, baixa estatura) e o mecanismo comum de alteração do splicing; em 2025 foram descritos dois irmãos com atraso profundo e lesões compatíveis com AVC em várias fases [4].

COQ6 (COQ10D6). O fenótipo distintivo é a SNCR de início infantil com surdez neurossensorial [14, 31]. Na série original, três doentes tinham envolvimento do sistema nervoso central com convulsões ou ataxia [35]. Na série renal de 2022, quase um quarto dos doentes tinha convulsões ou défice cognitivo, e um em cada doze tinha hematúria com proteinúria e surdez, um quadro que pode imitar a síndrome de Alport [31].

COQ7 (COQ10D8 e HMNR9). A forma grave neonatal inclui hipoplasia pulmonar, contraturas, displasia renal pré-natal com disfunção renal, hipertensão infantil precoce e hipertrofia cardíaca; os sobreviventes desenvolvem neuropatia periférica progressiva, hipotonia e atrofia muscular, atraso psicomotor ligeiro e défices auditivo e visual [4, 16]. Há formas intermédias com espasticidade e surdez ligeira [16]. A forma tardia é a neuronopatia motora distal descrita em 3.3 [20, 67].

COQ8A (COQ10D4, SCAR9). A coorte multicêntrica de 59 doentes de Traschütz é a maior descrição [34]. A ataxia cerebelosa estava presente em todos e foi o sintoma inicial em 68%, com início mediano aos 7 anos (intervalo interquartil 4–15). As doenças do movimento hipercinéticas ocorreram em 41% (mioclonias 30%, distonia 28%, tremor cefálico 22%, tremor postural ou de ação 20%), por vezes como sintoma inicial; o défice cognitivo em 49%, a epilepsia em 32%, a intolerância ao esforço ou fraqueza em cerca de 25% e os sintomas neuropsiquiátricos (depressão, ansiedade, psicose, impulsividade) em cerca de 25%. Surdez, episódios tipo AVC, cataratas, diabetes e atrofia ótica foram raros. A atrofia cerebelosa estava presente em todos os doentes na ressonância magnética (RM), e 28% tinham atrofia cerebral ou hipersinal T2 nos núcleos dentados e na ponte [34]. O GeneReviews descreve o início com fraqueza e intolerância ao esforço entre os 18 meses e os 3 anos, seguido de ataxia, com curso progressivo ou aparentemente autolimitado [1].

COQ8B (NPHS9). A SNCR surge na primeira e segunda décadas e evolui frequentemente para doença renal terminal; quatro doentes tinham défice intelectual ligeiro, dois convulsões ocasionais e um retinite pigmentar [1]. É o gene com maior proporção de envolvimento renal isolado (70,7%); na série renal de 140 doentes, as manifestações extra-renais ocorreram em 29,3%, sobretudo neurológicas (12,1%: défice neurocognitivo moderado, atraso do desenvolvimento, convulsões), e a mortalidade foi de 4,3%, com sépsis como causa mais frequente [31].

COQ9 (COQ10D5). A forma original é neonatal: o sétimo filho de pais paquistaneses não aparentados apresentou no primeiro dia má alimentação, hipotermia e convulsões, com acidose láctica, hipertrofia ventricular esquerda ligeira, tubulopatia e hipoplasia ou atrofia cerebral e cerebelosa [13, 35]. Um lactente de pais turcos consanguíneos nasceu às 36 semanas por anidrâmnio, com hipotonia, bradicardia e acidose láctica grave [13]. Em 2025, uma variante de splicing homozigótica foi descrita em dois irmãos adultos com paraplegia espástica pura desde a infância, com CoQ10 baixa no músculo e nos fibroblastos e acumulação de DMQ10 [4].

HPDL. Os doentes descritos tinham entre 6 meses e 39 anos, com atraso do desenvolvimento, convulsões e espasticidade, num espetro que vai da encefalopatia neonatal à paraplegia espástica da adolescência [5, 21, 22].

3.8. História natural e doença tratada

Os dados de história natural pura são escassos, porque quase todos os doentes diagnosticados recebem CoQ10. As formas multissistémicas neonatais graves respondem mal e levam em geral à morte no período neonatal ou no primeiro ano [1]. Na ataxia por COQ8A, a progressão longitudinal em sete doentes sem tratamento foi de 0,45 pontos SARA por ano (IC 95% 0,12–0,77), e a dependência de auxiliar de marcha e de cadeira de rodas foi estimada em cerca de 55% e 35%, mas não antes dos 40 e dos 50–60 anos [34]. Na doença renal por COQ2, COQ6 e COQ8B, a comparação com uma coorte não tratada emparelhada mostrou sobrevida livre de falência renal aos cinco anos de 62% nos tratados e 19% nos não tratados, com perda anual mediana da taxa de filtração glomerular estimada de 0 e 18 ml/min/1,73 m², respetivamente (secção 7) [37]. As diferenças entre estas séries refletem o gene, a idade de diagnóstico e o momento de início da CoQ10, e não permitem comparações diretas.

3.9. Doença relacionada com HPDL

A doença por HPDL é sobretudo neurológica: não há envolvimento renal, auditivo ou cardíaco descrito, ao contrário dos outros genes da classe [32, 33]. O espetro contínuo vai da encefalopatia epilética de início neonatal à paraplegia espástica pura da adolescência, e as duas revisões quantitativas de 2025 dividem-no em três classes, cujos números se resumem na tabela seguinte.

As duas revisões usam critérios diferentes, classes clínicas definidas pelos autores em Lee e agrupamento não supervisionado de termos fenotípicos em Alecu, pelo que os grupos não coincidem exatamente; o grupo intermédio de Alecu (16 doentes) é de início no lactente e mais grave do que o de Lee [32, 33].

Forma grave. Os doentes apresentam-se no primeiro mês ou nos primeiros meses com convulsões, hipotonia axial, dificuldade alimentar e apneias centrais, e evoluem para tetraparésia espástica, distonia axial, contraturas, microcefalia progressiva (até −5 a −6 desvios-padrão) e atraso global profundo, muitas vezes sem contacto visual, marcha ou linguagem [21, 32]. No grupo mais grave da revisão de Alecu, as convulsões surgiram em 93,6% (mediana de início aos 2,5 meses), predominantemente mioclónicas focais e tónicas, a apneia central em 22,6% (mediana de início aos 1,6 meses, geralmente associada às crises), a microcefalia em 74,2%, sobretudo secundária, a má progressão ponderal em 38,7% e a baixa estatura em 32,3% [32]. Ghosh e colaboradores descreveram, em 16 doentes de famílias consanguíneas do Egito, do Paquistão e do Irão, epilepsia mioclónica ou focal de início nos primeiros dias ou meses, em geral refratária, sinais extrapiramidais (distonia, tremor, rigidez), cegueira cortical e nistagmo; oito morreram entre os 2 meses e os 13 anos, sobretudo por epilepsia [21, 59]. Na série de Husain, cinco doentes tiveram episódios de insuficiência respiratória aguda com internamento, e três tinham neuropatia periférica no estudo eletrofisiológico [21, 57].

Forma intermédia. O início situa-se entre o fim do primeiro ano e a idade escolar, com atraso motor, espasticidade predominante nos membros inferiores e, em alguns doentes, desenvolvimento inicial normal seguido de regressão [33]. Na série de Wiessner, os nove doentes intermédios começaram entre os 3 e os 7 anos e todos chegaram a andar sem apoio; sete tinham envolvimento dos membros superiores, seis ataxia, seis alterações oculomotoras e dois epilepsia, e a RM mostrou atrofia cerebelosa em cinco de oito, alterações do corpo caloso em quatro e lesões hiperintensas das olivas inferiores em cinco [21, 58]. Muitos destes doentes receberam antes o diagnóstico de paralisia cerebral idiopática [33]. A família da antiga CPSQ1 ilustra esta evolução: início na primeira infância com marcha atrasada e espasticidade dos membros inferiores, défice intelectual moderado a grave, sem convulsões, e dependência de cadeira de rodas na segunda ou terceira década [21, 56].

Forma ligeira (SPG83). Na série de Husain, cinco doentes de quatro famílias, com 17 a 39 anos, começaram aos 14–15 anos com marcha instável, cãibras, mialgia e menor tolerância ao esforço, e tinham paraparésia espástica com hiper-reflexia e sinal de Babinski; um perdeu a marcha, e disartria, disfagia e urgência vesical ligeira foram ocasionais; a RM cerebral e medular era normal e nenhum tinha atraso do desenvolvimento, défice cognitivo ou epilepsia [22, 57]. Na série de Wiessner, os dez doentes ligeiros começaram entre os 8 e os 17 anos, depois de um desenvolvimento motor normal; três tinham sinais piramidais nos membros superiores, dois atraso cognitivo, e a RM era normal nos sete estudados [22, 58]. No grupo ligeiro de Alecu, 25,0% perderam a marcha, e os sintomas prodrómicos incluíam rigidez muscular das pernas (34,1%), quedas frequentes (15,9%), marcha instável (13,6%) e mialgia de esforço (11,4%); atraso motor ligeiro e défice intelectual ligeiro ocorreram cada um em 27,3%, e o peso, a estatura e o perímetro cefálico eram normais [32]. Em 2026 foram descritos três casos de SPG83 numa família mexicana com uma variante homozigótica [80].

Neuroimagem. Husain e colaboradores definiram três padrões de RM: o padrão I, com alterações estriatais multifocais em T2, redução do volume da substância branca, corpo caloso fino e mielinização deficiente, frequentemente com atingimento das fibras em U e sem atingimento cerebeloso, associado às formas mais graves; o padrão II, com lesões da substância branca dos tálamos, do tronco cerebral e do cerebelo; e o padrão III, sem patologia definida [21, 57]. As alterações progrediram em alguns doentes e regrediram noutros [21]. No grupo grave de Alecu, a RM mostrou alterações da substância branca em 83,9%, corpo caloso fino em 64,5%, atrofia cortical em 41,9%, hipoplasia do vérmis em 9 de 12 e atrofia cerebelosa em 8 de 12, e a espectroscopia pode mostrar pico de lactato [32]. Um lactente japonês desenvolveu, depois de uma leucoencefalopatia inicial, lesões bilaterais dos putâmenes e do tronco cerebral semelhantes às da síndrome de Leigh [74], e o GeneReviews do espetro de Leigh inclui o HPDL entre os genes nucleares responsáveis por menos de 1% dos casos [26]. Foi também descrita oftalmoplegia aguda com padrão de RM semelhante ao da encefalopatia de Wernicke [81].

Outros sistemas e laboratório. O lactato no sangue e no líquido cefalorraquidiano sobe sobretudo durante os episódios de encefalopatia e normaliza nos intervalos (medianas de 2,1 e 1,81 vezes o limite superior do normal em nove doentes graves) [32]. Os episódios agudos são frequentemente desencadeados por febre ou infeção [32]. Alterações oftalmológicas como nistagmo, oftalmoplegia, défice visual e estrabismo são frequentes nas formas grave e intermédia; numa criança de 9 anos com SPG83, a exotropia intermitente passou a constante (80 dioptrias prismáticas) em um ano e foi corrigida cirurgicamente com bom resultado aos 12 meses, e havia alteração da coloração do epitélio pigmentar da retina num olho [33, 82]. Em cinco crianças com doenças mitocondriais que começaram com quadros semelhantes a encefalite autoimune ou a síndrome desmielinizante adquirida, uma delas com variantes em HPDL, houve melhoria inicial com corticoides ou imunoglobulina, seguida de recidivas e progressão [83].

História natural e doença tratada. Todos os dados de evolução da doença por HPDL são de história natural, porque nenhum tratamento modificador está disponível fora de uso individual. Na revisão de Alecu, 10 de 91 doentes (11,0%) tinham morrido, todos do grupo grave, com sobrevida mediana estimada de 11 anos nesse grupo e idade mediana à morte de 18 meses; as causas foram estado de mal epilético refratário e deterioração aguda, muitas vezes após febre ou infeção [32]. Na revisão de Lee, as mortes (12 de 48 doentes graves) deveram-se a convulsões em nove, pneumonia em dois e encefalopatia em um [33]. Os dados são transversais, de idades de seguimento curtas nas formas graves (mediana de 4 anos), e não permitem estimar o risco vitalício de perda da marcha ou de morte nas formas tardias [32].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

O GeneReviews recomenda suspeitar de défice primário de CoQ10 em todas as pessoas com manifestações clínicas ou neurorradiológicas sugestivas de encefalomiopatia mitocondrial, com SNCR (sobretudo quando há manifestações neurológicas), com retinite pigmentar ou com ataxia inexplicada, e considerá-lo também na neuropatia motora sem outra causa evidente [1]. O consenso ENMC insiste em suspeitar da forma infantil nas crianças pequenas com nefropatia, sobretudo SNCR, mesmo sem encefalopatia, e na ataxia cerebelosa inexplicada [35]. A história familiar compatível com herança autossómica recessiva (irmãos afetados, consanguinidade) reforça a suspeita, mas a sua ausência não exclui o diagnóstico [1]. A importância do reconhecimento decorre da possibilidade de tratamento: o défice primário deve ser considerado em apresentações muito diversas porque responde, em parte dos doentes, à CoQ10 oral em dose alta [1].

A doença por HPDL deve ser considerada em quatro contextos: o recém-nascido ou lactente com epilepsia precoce refratária, apneias centrais, microcefalia progressiva e alterações difusas da substância branca, com ou sem lactato elevado; a criança com diagnóstico de paralisia cerebral espástica sem agressão perinatal, sobretudo se houver progressão, regressão ou consanguinidade; a criança ou o adolescente com paraplegia espástica de início entre os 8 e os 17 anos e RM normal; e o lactente com lesões de padrão Leigh e rastreio metabólico normal [32, 33, 74, 84]. Numa série de 210 doentes com paraplegia espástica hereditária, paralisia cerebral diplégica ou perturbações moderadas a graves do neurodesenvolvimento estudados por exoma, foram identificados 14 doentes com variantes bialélicas em HPDL [84].

4.2. Sinais de alerta e situações urgentes

Os sinais que justificam avaliação urgente são a acidose láctica neonatal com insuficiência respiratória ou cardíaca, a proteinúria maciça com edema generalizado e a encefalopatia aguda com convulsões refratárias ou episódios tipo AVC [1, 11, 38]. Um lactato normal no sangue não exclui o diagnóstico, e o lactato no líquido cefalorraquidiano, embora possa ser mais sensível, também pode ser normal [1]. A RM pode mostrar lesões bilaterais e simétricas dos gânglios da base e do tronco cerebral (padrão de Leigh), lesões talâmicas, lesões tipo AVC ou atrofia cerebelosa [1, 38, 76]. O consenso ENMC acrescenta a tríade de encefalopatia, miopatia com mioglobinúria recorrente e fibras «ragged-red» como característica da forma encefalomiopática [35].

Nas doenças mitocondriais em geral, a anestesia, a cirurgia e as doenças intercorrentes podem desencadear descompensação metabólica, e o capítulo de cardiomiopatias mitocondriais recomenda a sua prevenção [85]. Nas crianças com síndrome nefrótica, a urinálise dos irmãos é recomendada pela International Pediatric Nephrology Association (IPNA) mesmo antes do resultado genético [36].

Na doença por HPDL, a febre e as infeções desencadeiam episódios de encefalopatia aguda com convulsões, apneia e acidose láctica, e o estado de mal epilético refratário é a principal causa de morte nas formas graves; os cinco doentes da série de Husain com insuficiência respiratória aguda precisaram de internamento [21, 32]. Uma melhoria inicial com corticoides num quadro semelhante a encefalite autoimune não exclui uma doença mitocondrial, e as recidivas com sinais novos devem levar ao estudo genético [83].

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma das fontes consultadas descreve rastreio neonatal para o défice primário de CoQ10, e o diagnóstico pré-sintomático faz-se pela avaliação dos irmãos de um caso índice (secções 8 e 11) [1].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos formais. O diagnóstico de défice primário estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas num gene da via de biossíntese, num doente com fenótipo compatível; a bioquímica apoia o diagnóstico quando o estudo molecular é inconclusivo ou quando é preciso confirmar o efeito de variantes de significado incerto (VUS) [1]. A medição de CoQ10 distingue o défice de CoQ10 de outras doenças mitocondriais com quadro semelhante, mas não distingue o défice primário do secundário; só o estudo molecular o faz [1].

5.2. Estudo molecular

O GeneReviews propõe duas estratégias. A primeira é um painel multigénico dirigido ao fenótipo (SNCR, doenças mitocondriais de origem nuclear, retinite pigmentar, ataxia ou neuropatia periférica) que inclua os genes da via e os genes do diagnóstico diferencial; reduz a identificação de VUS e de achados sem relação com o fenótipo, mas a composição e a sensibilidade variam entre laboratórios. A segunda é o exoma, mais usado, ou o genoma, que não exigem escolher os genes [1]. Na SNCR pediátrica, a IPNA recomenda teste genético em todas as crianças com SNCR primária quando disponível (grau B, recomendação moderada), com prioridade aos casos familiares, aos que têm manifestações extra-renais e aos que preparam transplante (grau C, fraca); recomenda um painel de nova geração com todos os genes conhecidos de SNCR, incluindo COQ2, COQ6, ADCK4 (COQ8B) e PDSS2, ou o gene único quando o fenótipo é sugestivo (grau B); sugere o teste antes da biópsia renal nos casos prioritários se o resultado estiver disponível em poucas semanas (grau D, fraca); e desaconselha o teste na corticorresistência secundária (grau C, moderada) [36]. O exoma diagnostica uma causa monogénica em 10% a 30% das crianças com SNCR [36]. O consenso ENMC de 2012 propunha sequenciar os genes da biossíntese nos lactentes com encefalopatia e SNCR e ADCK3 e APTX nas apresentações atáxicas [35]; esta estratégia por gene foi entretanto substituída pelos painéis e pelo exoma [1].

5.3. Testes bioquímicos

A biópsia muscular pode mostrar fibras «ragged-red» e depósitos lipídicos, que não são universais [35]. O consenso ENMC recomendava medir diretamente a CoQ10 no músculo em todas as biópsias de doentes com suspeita de doença mitocondrial, e não apenas quando as atividades I+III ou II+III estão reduzidas [35]. O GeneReviews de 2023 regista que a bioquímica foi largamente abandonada como teste de primeira linha, pela escassez de laboratórios e pelos falsos negativos [1]. A divergência entre o Saudubray, que valoriza a CoQ10 em células mononucleares no diagnóstico, e a Mitochondrial Medicine Society (MMS) e o GeneReviews, que a consideram insuficiente para o diagnóstico de defeitos primários, resolve-se na prática dando prioridade ao estudo molecular e reservando a bioquímica tecidular para casos selecionados [1, 3, 86].

5.4. Algoritmo

Na ataxia com défice de CoQ10 sem diagnóstico molecular, o consenso ENMC defendia um ensaio terapêutico com CoQ10 para identificar os respondedores [35].

5.5. Limites dos testes

A sequenciação de painéis e do exoma pode falhar variantes estruturais, intrónicas profundas e de regiões reguladoras; a duplicação homozigótica de 9,6 kb em COQ5 só foi identificada por análise genética detalhada [1, 17]. Mais de 50 doentes com défice bioquímico de CoQ10 ficaram sem diagnóstico depois de sequenciados todos os genes conhecidos em 2011, o que pode refletir genes ainda desconhecidos, variantes reguladoras ou défices secundários [35]. Os genes incluídos nos painéis variam por laboratório e alguns genes, como COQ7, só recentemente entraram nos painéis de neuropatias [1, 54]. As previsões in silico não são fiáveis nestes genes: a variante COQ4 p.Arg145Gly, prevista como tolerada, é letal em homozigotia, e a variante sinónima COQ8A c.993C>T, publicada como patogénica, é provavelmente benigna pela frequência alélica de 1,6% [30, 34]. A nomenclatura de COQ2 exige confirmar o transcrito (MANE NM_001358921.2), porque a numeração do transcrito longo difere em 150 nucleótidos [38, 61].

5.6. Conteúdo do relatório e interpretação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo NM_001358921.2 para COQ2), a descrição HGVS ao nível do cDNA e da proteína, a zigosidade, a confirmação da fase por estudo parental e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da Association for Molecular Pathology (AMP) [1, 36]. Quando apenas um progenitor é portador, devem considerar-se uma variante de novo no probando, o mosaicismo parental pós-zigótico e a isodissomia uniparental [1]. Os autores do GeneReviews oferecem-se para rever VUS nos genes da via [1].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [1, 28]. Em 2025 foi publicado o diagnóstico pré-natal por amniocentese e exoma familiar num feto com restrição grave do crescimento e anomalias cardíacas, heterozigótico composto para COQ2 NM_015697.9:c.779-2A>G (= NM_001358921.2:c.629-2A>G), que causa salto completo do exão 5 com perda total de função, e NM_015697.9:c.973A>G p.(Thr325Ala) (= NM_001358921.2:c.823A>G p.(Thr275Ala)), hipomórfica, com confirmação por ensaio de minigene e complementação em levedura [68].

5.8. Diagnóstico da doença por HPDL

Não existem critérios clínicos formais; o diagnóstico estabelece-se pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em HPDL num doente com fenótipo compatível, com confirmação da fase pelo estudo dos pais [21, 33]. Todas as séries foram diagnosticadas por exoma, genoma ou estudo de ligação seguido de exoma, e os painéis antigos de paralisia cerebral, de epilepsia ou de doenças mitocondriais podem não incluir o gene, que só foi associado a doença em 2020 [57–59]. Ao contrário dos outros genes da classe, não há marcador bioquímico de rotina: o rastreio metabólico (ácidos orgânicos urinários, aminoácidos plasmáticos e acilcarnitinas) foi normal no lactente com padrão Leigh, as atividades da cadeia respiratória nos fibroblastos desse doente eram normais, e a biópsia muscular mostra alterações inespecíficas [21, 74]. O lactato pode estar normal fora dos episódios agudos [32]. As fontes consultadas não descrevem a medição da CoQ10 no músculo ou nos fibroblastos de doentes com variantes em HPDL, pelo que o valor diagnóstico desse teste neste defeito é desconhecido. Os marcadores de investigação incluem o 4-HMA plasmático, reduzido no ratinho Hpdl−/− [6], e, nos doentes, a redução sérica do ácido 4-hidroxifenilacético, precursor do 4-HMA e do 4-HB, e o aumento da proteína ácida fibrilar glial no plasma [84]; nenhum foi validado para uso clínico.

O gene tem um único exão, o que facilita a cobertura por exoma, mas também faz com que uma deleção que abranja o gene inteiro só seja detetada com análise de variação do número de cópias ou genoma; as fontes consultadas não descrevem doentes com deleções [32, 69]. As variantes missense são a maioria e muitas são privadas, pelo que a classificação ACMG/AMP depende da segregação, da ausência ou raridade no gnomAD e da posição em relação aos domínios VOC e aos resíduos de ligação ao ferro; a lista de previsões para todas as 2355 substituições missense possíveis publicada por Alecu e colaboradores ajuda a priorizar variantes de significado incerto, mas não substitui estudos funcionais [32, 33]. O relatório deve usar o transcrito MANE NM_032756.4 [61]. Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis, como nos restantes genes da classe [1].

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende do órgão dominante. Como o défice primário partilha manifestações com quase todas as doenças mitocondriais e com várias nefropatias e ataxias hereditárias, o diagnóstico depende de testes laboratoriais e, em última análise, do estudo molecular [1, 28].

6.1. Défice primário e défice secundário

O défice secundário é o diferencial mais importante, porque a bioquímica não o separa do primário [1]. Os défices secundários incluem defeitos da cadeia respiratória e do mtDNA: num estudo multicêntrico de 76 doentes com doenças mitocondriais heterogéneas, 28 (37%) tinham défice de CoQ10, nove deles com variantes do mtDNA, e cinco doentes com MELAS tinham 40–60% dos valores de controlo [35]. A MADD por ETFDH explica a maioria dos casos antigamente classificados como forma miopática isolada; a miopatia responde em regra à riboflavina, por vezes com benefício adicional da CoQ10, e cerca de 15% dos doentes têm doença multissistémica precoce sem resposta [35]. Na AOA1, a CoQ10 muscular pode estar baixa, normal ou elevada, e três irmãos com défice muscular de CoQ10 e variante sem sentido em APTX melhoraram a marcha com até 3000 mg/dia [35]. As estatinas reduzem a CoQ10 sérica e muscular por inibição da síntese de mevalonato [42].

6.2. SNCR

Na criança com SNCR, a presença de surdez neurossensorial aponta para COQ6, as manifestações neurológicas e o início no primeiro ano para COQ2 ou PDSS2, e o início na adolescência com doença renal isolada para COQ8B [1, 31]. A associação de hematúria, proteinúria e surdez em cerca de um em cada doze doentes com COQ6 pode simular a síndrome de Alport [31]. A SNCR com défice intelectual e atrofia cerebelosa obriga também a considerar a síndrome de Galloway-Mowat, cujo diagnóstico é molecular [87]. A distinção tem consequência terapêutica imediata, porque nas formas monogénicas a imunossupressão tem taxas de remissão baixas (completa em 2,7–3,0%, parcial em 10,8–16%) e a IPNA sugere suspendê-la nos doentes sem resposta, considerando a CoQ10 nos defeitos da via [36].

6.3. Ataxia

Na criança com ataxia cerebelosa e atrofia cerebelosa, o défice de CoQ10 pertence ao grupo das ataxias tratáveis, juntamente com a deficiência de vitamina E, a doença de Refsum, a xantomatose cerebrotendinosa e a doença de Niemann-Pick tipo C [55]. A combinação de intolerância ao esforço, epilepsia e doenças do movimento hipercinéticas sugere COQ8A [34]. A apraxia oculomotora com hipoalbuminemia aponta para AOA1 [91].

6.4. Doença por HPDL

O diferencial da doença por HPDL é o das encefalopatias epiléticas do lactente com leucoencefalopatia, o da paralisia cerebral espástica e o das paraplegias espásticas hereditárias de início precoce; a ausência de SNCR e de surdez separa-a da maioria dos outros défices primários de CoQ10.

Na criança com diagnóstico de paralisia cerebral espástica, a progressão da espasticidade, a microcefalia pós-natal, a regressão, a epilepsia de início precoce e a consanguinidade aumentam a probabilidade de causa monogénica, e a doença por HPDL entra no grupo das causas que imitam paralisia cerebral [33, 56, 84]. No adolescente com paraplegia espástica pura e RM normal, a doença por HPDL não se distingue clinicamente das outras paraplegias espásticas recessivas, e o diagnóstico é molecular [22, 75].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não há cura nem diretrizes de prática clínica específicas para o défice primário de CoQ10; o GeneReviews afirma-o explicitamente na revisão de 2023 [1]. As recomendações disponíveis provêm do consenso do workshop ENMC 176 (2012), das recomendações da IPNA para a SNCR pediátrica (2020), das tabelas de opinião da MMS para a doença mitocondrial em geral (2009 e 2015) e de séries observacionais [35, 36, 86, 92]. Em 2026, um painel Delphi de 36 peritos de 18 países europeus considerou a CoQ10 um produto nutricional essencial, no sentido da definição de medicamento essencial da Organização Mundial da Saúde, para o défice primário tipo 1 (COQ2) e tipo 9 (COQ5), com evidência de nível 4 da escala do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine [94].

O tratamento assenta em três pilares: a CoQ10 oral em dose alta, iniciada o mais cedo possível e mantida por toda a vida; o tratamento dirigido aos órgãos atingidos (nefroproteção, transplante renal, anticonvulsivantes, reabilitação, apoio nutricional, cardiologia, audiologia e oftalmologia); e a avaliação precoce dos irmãos para iniciar a suplementação antes da lesão irreversível [1, 35, 37]. A CoQ10 pode limitar a progressão e reverter algumas manifestações, mas não reverte a lesão neurológica ou renal grave já estabelecida [1, 28, 35].

7.2. Ubidecarenona (coenzima Q10)

Mecanismo e farmacocinética. A CoQ10 exógena é terapêutica de substituição [42, 95]. É muito lipofílica e praticamente insolúvel em água; menos de 5% da dose oral chega ao plasma, a captação tecidular é baixa e a captação cerebral é quase nula nos estudos em roedores [35]. Absorve-se por via linfática em micelas e quilomícrons, distribui-se sobretudo pelo fígado, e integra-se nas membranas antes de chegar à membrana mitocondrial interna, o que explica a resposta clínica lenta [35, 42, 96]. Segundo o resumo das características do medicamento (RCM) português, a concentração máxima surge entre 5 e 10 horas (média de 6,5 horas) após 100 mg, a semivida é de cerca de 34 horas e cerca de 60% da dose é recuperada inalterada nas fezes [96]. A MMS registou ausência de aumento da concentração plasmática com 3000 mg/dia em comparação com 2400 mg/dia em adultos, o que sugere saturação da absorção, e o regresso aos níveis basais cerca de duas semanas após a suspensão [92]. As formulações solubilizadas parecem mais biodisponíveis, e a absorção pode melhorar com as refeições [1, 92].

Dose. A dose de referência é a do consenso ENMC 176, que indica que a CoQ10 oral em 10–30 mg/kg/dia nas crianças e 1200–3000 mg/dia nos adultos parece eficaz nos doentes com COQ2, sobretudo nas manifestações neurológicas e renais [35]. As restantes fontes divergem, como mostra a tabela.

A dose do RCM português (30 mg/dia em qualquer idade) corresponde a uma fração da dose de referência; numa criança de 20 kg, 10 mg/kg/dia equivaleriam a 200 mg/dia, isto é, 20 cápsulas de 10 mg [35, 96]. Na revisão sistemática de 2022, as doses usadas nos doentes variaram entre 60 e 2100 mg/dia ou entre 5 e 100 mg/kg/dia, e não houve diferença de dose ou de duração entre respondedores e não respondedores [42]. Num relato de 2026, uma criança com COQ2 recebeu 85 mg/kg/dia associados a enalapril, com remissão completa da proteinúria [98]. Estas doses superiores às do consenso estão fora de qualquer rótulo e não têm estudos de comparação de doses. Na série renal internacional, a resposta da proteinúria não dependeu da dose, e na análise univariada as doses mais altas e o início em idade mais jovem associaram-se a maior risco de doença renal terminal sob tratamento (p = 0,021 e p = 0,003), numa análise retrospetiva sem ajustamento para a gravidade [37]. O consenso ENMC e o GeneReviews não indicam o número de tomas; a MMS recomenda dividir a dose diária em duas ou três tomas às refeições, e a série renal usou duas a três tomas [37, 92].

Ubiquinol. A forma reduzida é considerada pela MMS a mais biodisponível, com ajuste da dose [86]. O GeneReviews classifica-a entre os tratamentos sem efeito validado no défice primário, por faltarem dados de dose e de eficácia [1]. A EMA concedeu em 2016 designação órfã ao ubiquinol para o défice primário (secção 7.7) [29]. Na família com COQ5, as três irmãs melhoraram a ataxia e a função cognitiva com ubiquinol 15 mg/kg/dia [99].

Efeitos adversos, precauções e interações. O RCM português refere desconforto epigástrico, náuseas, anorexia, diarreia e exantema em menos de 1% dos doentes tratados, e precaução na obstrução biliar e na insuficiência hepática, pela possível acumulação [96]. A MMS refere vigília e perturbação do sono [92]. Na série renal de 116 doentes, os efeitos adversos foram raros e ligeiros: perturbações gastrointestinais (perda de apetite, náuseas, vómitos, alteração das fezes) em cinco crianças (4%), com suspensão ao fim de alguns meses em duas [37, 99]; na coorte de COQ8A, dois de 30 doentes (7%) tiveram anorexia ou diarreia [34]. Nenhum efeito adverso grave atribuível à CoQ10 foi descrito nas séries pediátricas revistas em 2024 [99]. A CoQ10 pode reduzir o efeito anticoagulante da varfarina, pela semelhança estrutural com a vitamina K2, o que justifica vigiar a anticoagulação quando se associam [92, 96].

Monitorização. A MMS sugere medir o nível de CoQ10 antes do tratamento e monitorizá-lo no plasma ou nos leucócitos para avaliar a absorção e a adesão [86, 92]. Os níveis plasmáticos não servem para o diagnóstico (secção 5) [1]. Na série renal, a CoQ10 leucocitária subiu 208–238% em três doentes medidos sob tratamento, mas os autores notam que os níveis séricos e leucocitários não se correlacionam com a evolução da doença, podendo ser normais com doença ativa ou baixos em remissão, e propõem a proteinúria como marcador farmacodinâmico para individualizar a dose [37]. Nas formas renais, a resposta avalia-se pela proteinúria (relação proteína/creatinina urinária) e pela função renal [36, 37].

7.3. Resposta por gene e evidência de eficácia

A resposta é muito variável e depende do gene, da gravidade e de fatores desconhecidos [1]. No COQ2, as formas graves com início nos primeiros meses respondem mal, e as manifestações neurológicas e a SNCR respondem bem nas formas tardias; a resposta correlaciona-se com a gravidade das variantes [1]. Na série renal, seis de 32 doentes com COQ2 tratados morreram por deterioração neurológica progressiva após uma mediana de 0,9 anos de tratamento (contra 10 de 31 não tratados), cinco tiveram convulsões refratárias com encefalopatia grave apesar do tratamento, e cinco melhoraram (tónus, força e desenvolvimento motor em três; desaparecimento da epilepsia ou das cefaleias em dois) [37]. No COQ4, os doentes com uma variante nula não responderam e os que tinham duas variantes missense tiveram resposta parcial [1]; um lactente de 12 meses tratado com CoQ10 e tiamina teve resolução da dificuldade respiratória, das crises de choro e das convulsões [15]. No COQ6, homozigóticos para NM_182476.3:c.763G>A p.(Gly255Arg) ou c.1058C>A p.(Ala353Asp) responderam bem, e a resposta renal foi a melhor entre os genes estudados [1]. No COQ8B, um homozigótico para uma variante truncante teve resolução do edema e melhoria significativa da proteinúria [1]. No PDSS2 e no COQ9, as formas neonatais respondem mal, e a cardiopatia por COQ9 agravou-se sob CoQ10 [1, 35]. No COQ8A, o GeneReviews descreve resposta fraca na maioria, com três respostas favoráveis (estabilização da ataxia, melhoria duradoura da distonia e das mioclonias, melhoria do tremor e do desenho), e o resumo do OMIM, baseado nas descrições iniciais, afirma ausência de melhoria neurológica significativa [1, 12]. A coorte de Traschütz trouxe dados diferentes (abaixo). No COQ5, a suplementação melhorou o ICARS das três irmãs ao fim de seis meses com 15 mg/kg/dia [5, 53]. No COQ7, a CoQ10 adicionada ao meio de cultura restaurou a proliferação das células dos doentes; nos doentes brasileiros com neuropatia, doses baixas (100–500 mg/dia, limitadas pelo custo) iniciadas tarde não mostraram melhoria nem agravamento num seguimento curto [54, 66].

Fontes: [34, 35, 37, 42, 100].

Estes estudos têm limites importantes. Nenhum é aleatorizado no défice primário; a série renal compara doentes tratados com controlos históricos emparelhados, o que não elimina o viés de indicação nem as diferenças de época; a coorte de COQ8A depende de relatos clínicos e de um subgrupo pequeno com medições longitudinais, e os próprios autores notam que a variação natural do SARA pode simular melhoria; e a revisão sistemática classificou como não respondedores os doentes com efeito mínimo e excluiu os casos com descrição ambígua, o que a torna conservadora [34, 37, 42]. A redução relativa da proteinúria (88%) tem de ser lida à luz dos valores absolutos: entre os doentes com doença renal crónica de estádio 1–4 e tratamento contínuo, só 32–58% baixaram a relação proteína/creatinina para menos de 1,5 mg/mg e 23% atingiram a remissão completa; a proteinúria foi medida por métodos locais diferentes entre doentes, e 48 doentes já em doença renal terminal ao iniciar CoQ10 foram excluídos desta análise [37]. Por gene, o benefício na sobrevida renal foi significativo no COQ6 (8 doentes, todos com função preservada, contra progressão de todos os controlos em 2,3 anos; p = 0,0049) e apenas nominal no COQ2 (sobrevida aos 2 anos de 78% contra 33%; p = 0,282) e no COQ8B (55% contra 29,5% aos 5 anos; p = 0,58), possivelmente pelo diagnóstico tardio neste último; a associação com IECA ou ARA não acrescentou redução da proteinúria [37]. O único ensaio aleatorizado com CoQ10 em crianças com doença mitocondrial (NCT00432744), não específico do défice primário e com dose baixa, foi negativo e subpotenciado [100]. As conclusões divergem: os autores da série renal defendem CoQ10 precoce e vitalícia para todos os doentes, enquanto Wang e Hekimi concluem que a evidência de eficácia é muito fraca [37, 42]. As duas leituras não são incompatíveis: o benefício parece maior nas manifestações renais e nas formas de início tardio, e pequeno ou ausente nas formas neonatais graves e na lesão estabelecida do sistema nervoso central [1, 35]. Os casos de deterioração após suspensão e de melhoria ao retomar, incluindo dois doentes com COQ8A com períodos com e sem tratamento, são a evidência individual mais sugestiva de efeito [34, 42].

7.4. Análogos de quinona: idebenona

O Oxford Desk Reference indica que casos raros de défice primário podem responder à ubiquinona ou à idebenona, que atravessa a barreira hematoencefálica [40]. O GeneReviews de 2023 classifica os análogos de quinona de cadeia curta, como a idebenona, entre os tratamentos ineficazes ou sem efeito validado e refere que causaram deterioração clínica em doentes com défice de CoQ10 [1]. O consenso ENMC mostrou em fibroblastos que os análogos de cauda curta não substituem a CoQ10 na cadeia respiratória [35]. Na revisão de Wang e Hekimi, um doente com COQ8A piorou (intolerância ao esforço grave, vómitos, lactato elevado) nos quatro meses após a substituição da CoQ10 por idebenona e recuperou ao retomar a CoQ10 [42]. A idebenona tem benefício demonstrado na neuropatia ótica hereditária de Leber, que é outra doença [85]. A recomendação do GeneReviews, mais recente e apoiada por dados celulares e clínicos, prevalece sobre a do Oxford Desk Reference: a idebenona não deve substituir a CoQ10 no défice primário [1, 40].

7.5. Tratamento dirigido aos órgãos

Rim. A IPNA recomenda iniciar um IECA ou um antagonista do recetor da angiotensina (ARA) logo que se diagnostica SNCR (grau B), visando a dose máxima aprovada tolerada (grau C), com cautela na doença renal crónica de estádio 4 e suspensão na depleção de volume, na lesão renal aguda, na hipercaliemia ou em vómitos e diarreia frequentes (grau X, forte), preferência por ramipril ou ARA, que não acumulam na insuficiência renal (grau D), e contraceção nas adolescentes pela teratogenicidade (grau X, forte) [36]. O texto principal das recomendações da IPNA não indica doses numéricas de IECA; como referência pediátrica, o ensaio ESCAPE usou ramipril numa dose fixa de 6 mg/m² de superfície corporal por dia em 385 crianças de 3–18 anos com doença renal crónica, com redução inicial de 50% da proteinúria e recidiva gradual sob tratamento prolongado; é uma extrapolação de outra população nefrológica [101]. Na série renal tratada com CoQ10, 34% dos doentes recebiam inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona (29 IECA, 2 ARA, 8 associação), três suspenderam-nos após remissão, e a imunossupressão foi suspensa em 10 de 12 doentes entre 2 meses e 3 anos após o início da CoQ10 [37]. O GeneReviews e o livro brasileiro indicam que os IECA podem associar-se à CoQ10 nos doentes com proteinúria [1, 28]. Nas formas monogénicas de SNCR, a imunossupressão raramente induz remissão, as formas genéticas progridem mais para doença renal terminal (71–74% contra 4–29%) e têm sobrevida renal mediana mais curta (45–48 meses contra 58–205 meses); a IPNA sugere suspender a imunossupressão nos doentes sem resposta e considerar a CoQ10 nos defeitos da via [36]. O transplante renal é opção na doença renal terminal [1, 28]; três irmãos da série de Rötig incluíram dois transplantados [35]. O teste genético permite também aconselhar sobre o risco de recidiva após o transplante [36]: na série renal internacional, 68 doentes receberam transplante renal, em idade mediana de 8,3 (COQ2), 6,4 (COQ6) e 15,1 anos (COQ8B), e nunca se observou recidiva da doença no enxerto [31].

Sistema nervoso. As convulsões tratam-se com anticonvulsivantes escolhidos pela semiologia, por neurologista experiente [1]. Nas doenças mitocondriais, o ácido valproico e os aminoglicosídeos devem ser evitados [85]. Num doente com COQ4 e síndrome de espasmos infantis houve resposta favorável aos corticoides [78]. A ataxia, a distonia, a espasticidade e a neuropatia seguem os cuidados habituais, com fisioterapia para manter força e mobilidade e prevenir contraturas, e equipamentos de posicionamento [1]. Numa mulher de 46 anos com COQ8A, o jejum intermitente 16:8 com triglicéridos de cadeia média reduziu o SARA de 8,5 para 6,0 sem reduzir as mioclonias; é um relato isolado [102].

Outros órgãos. A cardiomiopatia segue os protocolos habituais [1]. A surdez neurossensorial é acompanhada por especialistas em surdez; no COQ6, a surdez respondeu à CoQ10 em 50% de 12 doentes de uma série coreana tratados com 30 mg/kg [1, 99], mas na série renal internacional, entre 11 crianças tratadas com audiometria, uma melhorou em 15 meses, uma agravou e em duas a surdez foi diagnosticada pela primeira vez após 8 e 16 meses de tratamento [37]. A retinopatia segue a oftalmologia e os serviços de baixa visão [1]. A insuficiência respiratória pode exigir traqueostomia e ventilação [1]. A alimentação é apoiada por nutricionista e gastroenterologista, com sonda nasogástrica ou gastrostomia na disfagia ou risco de aspiração [1].

Desenvolvimento e apoio. As crianças com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual devem ser referenciadas para intervenção precoce, educação especial e terapias (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala), com planeamento da transição para a vida adulta [1]. O GeneReviews recomenda consulta de ética clínica nas decisões difíceis em crianças gravemente afetadas, aconselhamento genético e apoio social e domiciliário às famílias [1].

7.6. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

As estatinas inibem a síntese de mevalonato e reduzem a CoQ10 sérica e muscular; na acidúria mevalónica, a lovastatina reduziu a ubiquinona mais 20% e precipitou uma crise grave com rabdomiólise [42, 60]. Nenhuma das fontes consultadas formula uma recomendação específica sobre estatinas no défice primário. A idebenona e os análogos de cadeia curta não devem substituir a CoQ10 (secção 7.4) [1]. O ácido valproico e os aminoglicosídeos são desaconselhados nas doenças mitocondriais [85]. A associação com varfarina exige vigilância [96].

Na gravidez, os estudos em animais não mostraram efeitos teratogénicos da ubidecarenona, mas não há estudos em mulheres grávidas; o RCM português recomenda usar no primeiro trimestre apenas se o benefício o justificar e, no aleitamento, apenas se estritamente necessário, por se desconhecer a excreção no leite [96]. Na série renal, uma mulher de 27 anos teve um aborto espontâneo sob CoQ10 e suspendeu o tratamento na gravidez seguinte até ao fim do aleitamento, período em que a proteinúria aumentou; é um relato isolado que não estabelece causalidade [37]. Nas doentes com SNCR sob IECA ou ARA, a contraceção é obrigatória pela teratogenicidade destes fármacos [36]. Nas doenças mitocondriais, a anestesia, a cirurgia e as doenças intercorrentes podem causar descompensação, que deve ser prevenida [85]. A transição para a medicina de adultos deve assegurar a continuidade da CoQ10 vitalícia, a vigilância renal, neurológica, auditiva e oftalmológica e o aconselhamento reprodutivo [1, 37].

7.7. Situação regulamentar

Fontes: [4, 29, 38, 96, 103–109].

A CoQ10 é, na maioria dos países, um produto regulado como alimento, o que limita o acesso, a comparticipação e a garantia de fornecimento; o painel Delphi europeu de 2026 propôs que os produtos nutricionais essenciais sejam reconhecidos como medicamentos essenciais e, em alguns casos, autorizados formalmente como medicamentos [94]. O custo condicionou as doses usadas nos doentes brasileiros com neuropatia por COQ7 (100–500 mg/dia) [66].

7.8. Ensaios clínicos e novidades dos últimos 6–12 meses

Em 31 de outubro de 2026, o ClinicalTrials.gov não tinha nenhum ensaio intervencional registado especificamente para o défice primário de CoQ10, para a ataxia por COQ8A ou para os precursores 4-HB e 2,4-di-hidroxibenzoato; os registos existentes são observacionais (registo global de doenças mitocondriais com 6000 participantes previstos até 2040, consórcio norte-americano NAMDC, registo da Sanford) ou estudos de biodisponibilidade de produtos de CoQ10 em voluntários [100]. A coorte de COQ8A calculou que seriam necessários pelo menos 48 doentes por braço para demonstrar uma redução de 50% na progressão anual do SARA [34].

Terapia de substrato com 4-HBA no défice de COQ2 (publicação em revista e relato de doentes únicos). O 4-HB é o substrato natural da COQ2. No rato com a variante Coq2 A252V, a suplementação com 4-HBA resgatou completamente a doença multissistémica e a letalidade perinatal, ao contrário da CoQ10 [110]. Em 2025–2026, Distelmaier e colaboradores mostraram que a suplementação tem de ser vitalícia (a suspensão no rato adulto levou a declínio neurológico) e trataram o primeiro doente, uma criança de 3 anos descrita na secção 10, com 75 mg/kg/dia e depois 150 mg/kg/dia de 4-HBA oral em três tomas, com remissão da proteinúria em três semanas, normalização progressiva do lactato e melhoria motora e cognitiva, sem efeitos adversos em seis meses [38]. Um segundo doente, com a forma neonatal grave e sem benefício da CoQ10, normalizou a acidose láctica grave e recuperou a função renal; segundo a revisão de Mantle, o 4-HBA foi tolerado até 166 mg/kg/dia em doses divididas num recém-nascido [5, 111]. Os autores restringem o tratamento aos casos com resposta in vitro confirmada, porque o 4-HBA atua a montante e não ultrapassa bloqueios distais da via, podendo agravar a acumulação de DMQ no modelo Coq9 R239X; a segurança a longo prazo, incluindo o potencial carcinogénico, não está avaliada, e o pó é irritante para a pele e os olhos [38]. Em adultos saudáveis, o 4-HB oral foi administrado até 5 g a cada 6 horas durante 24 horas sem efeitos adversos significativos [5].

4-HB e 4-HMA no défice de HPDL (pré-clínico e doente único). No rato Hpdl−/−, o 4-HMA e o 4-HB foram incorporados na CoQ9 e na CoQ10 cerebrais e permitiram que 90–100% dos animais chegassem à idade adulta; o 4-HB estabilizou e melhorou a espasticidade progressiva de um doente com variantes bialélicas em HPDL [6]. Nos ratos, a CoQ10 suplementar não aumentou os pools cerebrais [6].

Outros precursores e combinações (pré-clínico). O 2,4-di-hidroxibenzoato (ácido β-resorcílico) contorna os défices de COQ7 e COQ9 em células e ratos, previne a patologia renal no rato com Adck4 (COQ8B) quando dado antes dos sintomas graves e previne a GESF no rato com deleção podocitária de Coq6; o ácido vanílico contorna os défices de COQ6 e COQ9; e a combinação de CoQ10 com ácido vanílico prolongou a sobrevida e melhorou a função motora do rato Coq9 R239X mais do que cada composto isolado [5, 112]. Nas células de doentes com COQ7, a resposta ao 2,4-di-hidroxibenzoato dependeu da variante: restaurou a síntese na variante grave p.Val141Glu, mas não na mais ligeira p.Leu111Pro (designações proteicas publicadas) [5]. Não há ensaios aleatorizados com estes compostos em nenhuma indicação [5].

BPM31510 (pré-clínico e comunicado). No rato Coq4 F147C, a formulação de CoQ10 em nanopartícula lipídica aumentou a CoQ10 no cérebro, incluindo o cerebelo, no miocárdio e no córtex renal [113]. A base de designações órfãs da FDA regista a designação de 13 de janeiro de 2026; o promotor anunciou «dados clínicos preliminares de múltiplos casos de uso compassivo», sem números publicados [104, 109].

Designações regulamentares do 4-HBA (designação, não autorização). A EMA concedeu em 16 de abril de 2025 a designação órfã EU/3/25/3052 ao ácido para-hidroxibenzoico para o défice primário de ubiquinona, a pedido da Universidade de Granada, e a FDA concedeu entre janeiro e fevereiro de 2026 três designações de medicamento órfão ao 4-HBA no défice primário de CoQ10, a grupos académicos de San Diego, Granada e Nova Iorque [104, 105].

Outras publicações de 2025–2026. A revisão de 28 doentes com neuropatia por COQ7 propôs a DMQ10 e a CoQ10 em fibroblastos como biomarcadores [67]; a série de 69 doentes com COQ4 ampliou o espetro epilético [78]; a série brasileira de COQ7 associou a variante NM_016138.5:c.3G>T p.(Met1?) a início mais precoce e a origem brasileira a manifestações cerebelosas [66]; e o painel Delphi europeu classificou a CoQ10 como produto essencial [94].

7.9. Síntese das recomendações e divergências

7.10. Doença relacionada com HPDL

Tratamento de suporte. Não existe tratamento autorizado nem diretriz específica, e o tratamento habitual é multidisciplinar e sintomático: controlo da epilepsia, que nas formas graves exige em geral vários anticrises e é muitas vezes refratária; tratamento da espasticidade e das contraturas com fisioterapia, ortóteses e os fármacos e procedimentos usados nas outras paraplegias espásticas; apoio nutricional, com gastrostomia quando há disfagia e aspiração; e suporte respiratório nos episódios de apneia ou de insuficiência respiratória [21, 32, 33]. Como a febre e as infeções desencadeiam as descompensações, a prevenção e o tratamento precoce das infeções e um plano escrito para as doenças intercorrentes seguem os princípios gerais das doenças mitocondriais, incluindo evitar o ácido valproico [32, 85]. O estrabismo pode ser corrigido cirurgicamente, como numa criança com SPG83 e exotropia constante, sem recidiva um ano depois [82].

Ubidecarenona (CoQ10). Não há dados de eficácia da CoQ10 na doença por HPDL. No ratinho Hpdl−/−, a CoQ9, a CoQ10 e compostos relacionados não melhoraram a sobrevida das crias, e a CoQ10 suplementar não aumentou os pools cerebrais [6]. O único doente com dados publicados agravou durante seis semanas de CoQ10 oral, e a CoQ10 foi suspensa alguns meses depois do início do 4-HB [6, 21]. Se a CoQ10 for usada, a dose de referência é a do défice primário em geral (10–30 mg/kg/dia na criança e 1200–3000 mg/dia no adulto, segundo o consenso ENMC; secção 7.2), aplicada por extrapolação a partir dos outros genes da classe; o mecanismo do defeito, a montante da COQ2, e os dados no ratinho não sustentam a expectativa de benefício neurológico [6, 35].

Terapia de substrato com 4-HB e 4-HMA. A estratégia é uma terapia de contorno metabólico (bypass): fornecer por via oral o produto da reação em falta (4-HMA) ou o composto seguinte da via (4-HB), pequenas moléculas com menos de 200 Da que atravessam a barreira hematoencefálica e são incorporadas na CoQ das células [6]. A metodologia pré-clínica de Shi e colaboradores combinou marcação isotópica (¹³C₆-4-HMA e ¹³C₆-4-HB) para demonstrar a incorporação na CoQ9 e na CoQ10 cerebrais, curvas de sobrevida, histologia, microscopia eletrónica das mitocôndrias, eletrofisiologia das células de Purkinje e provas motoras [6]. Com 10 mg/kg/dia por via oral iniciados entre os dias 3 e 7 de vida e mantidos até ao dia 30, 90–100% dos ratinhos Hpdl−/− chegaram à idade adulta, contra morte de todos os não tratados até ao dia 15; o 4-HMA melhorou a morfologia mitocondrial e cerebelosa, a atividade da cadeia de transporte de eletrões, a maturação funcional das células de Purkinje e reduziu as convulsões, mas persistiram redução da força de preensão e alteração do quociente respiratório nos machos [6]. O início depois do dia 10 não melhorou a sobrevida, o que os autores interpretam como uma janela crítica do desenvolvimento cerebral [6]. No peixe-zebra hpdl-F0 e nas células de doentes, o 4-HMA corrigiu os fenótipos e o 4-HB fê-lo apenas parcialmente no peixe [84], e em progenitores corticais derivados de doentes os antioxidantes e os intermediários da CoQ10 corrigiram parcialmente a neurogénese prematura, com resposta dependente do genótipo [72]. A evidência clínica resume-se a um doente tratado com 4-HB ao abrigo de uma autorização individual de medicamento experimental da FDA (IND 170119), descrito na secção 10, que estabilizou e depois melhorou a espasticidade e a função motora ao longo de 250 dias, sem toxicidade detetada nos eletrocardiogramas e nas análises; o único efeito adverso foram vómitos com o volume elevado da solução na fase de 100 mg/kg [6]. Os autores do tratamento clínico redigiram essa parte do artigo de forma independente, sob um plano institucional de gestão de conflitos de interesses, porque outros autores são co-inventores de patentes sobre o uso do 4-HMA e do 4-HB [6]. Os riscos ainda não estão caracterizados: não há dados de farmacocinética humana publicados, de segurança a longo prazo, de doses ótimas nem de eficácia nas formas neonatais, em que a janela crítica observada no ratinho pode já ter passado no momento do diagnóstico.

Estas doses vêm de um doente único e não de diretriz, consenso ou ensaio; o 4-HB não tem autorização de introdução no mercado em nenhuma jurisdição e, por isso, não existe rótulo (EMA, FDA, INFARMED ou ANVISA) com que comparar [6, 104, 105].

Dieta cetogénica. Um lactente japonês com as variantes NM_032756.4:c.149_151del p.(Gly50del) e c.537G>A p.(Trp179Ter), apneias cianóticas refratárias e lesões de padrão Leigh iniciou dieta cetogénica aos 10 meses; em três meses o lactato e o piruvato normalizaram, recuperou o controlo cefálico, o sorriso social e o seguimento visual, e aos 18 meses as lesões dos putâmenes e do tronco cerebral tinham desaparecido, com redução do lactato na espectroscopia [74]. Trata-se de um relato isolado, sem comparação, e a dieta não é tratamento estabelecido.

Imunomodulação. A melhoria com corticoides ou imunoglobulina descrita num doente com quadro semelhante a encefalite autoimune foi transitória, seguida de recidivas, e não constitui tratamento da doença [83].

Situação regulamentar e ensaios. Não há medicamento autorizado para a doença por HPDL. As designações órfãs do 4-HB concedidas pela EMA (EU/3/25/3052, 16 de abril de 2025) e pela FDA (três designações entre 16 de janeiro e 15 de fevereiro de 2026, uma delas ao laboratório de Gleeson na Universidade da Califórnia em San Diego e outra à Universidade de Nova Iorque) referem-se ao défice primário de CoQ10 em geral e não à doença por HPDL em particular; uma designação órfã não é uma autorização (secção 7.7) [104, 105]. Em 1 de novembro de 2026, o ClinicalTrials.gov tinha um único estudo dedicado, o registo observacional de história natural NCT05848271 da Universidade da Califórnia em San Diego, em recrutamento desde 18 de maio de 2023, com 50 participantes previstos e última atualização em 30 de março de 2025, criado para preparar um futuro ensaio; não havia ensaio intervencional registado com 4-HB ou 4-HMA nesta doença [33, 114].

Novidades dos últimos 12 meses. Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 foram publicados os estudos em organoides corticais derivados de doentes (estudo pré-clínico) [72], uma revisão com uma nova variante iraniana e o cálculo da taxa de consanguinidade (série de casos e revisão) [73] e três casos de SPG83 numa família mexicana (série de casos) [80]; o artigo de Shi e colaboradores, com o primeiro doente tratado, foi publicado em linha em julho de 2025 e impresso em setembro de 2025 (doente único) [6]. Não foram encontrados nas fontes consultadas resultados de ensaios, pareceres ou autorizações para esta doença.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

O défice primário de CoQ10 transmite-se, em regra, de forma autossómica recessiva [1]. Os pais de um doente com diagnóstico molecular são presumivelmente heterozigóticos, e o estudo parental é recomendado para confirmar que ambos são portadores e permitir um cálculo de risco fiável [1]. Se só um progenitor for portador, depois de confirmadas a maternidade e a paternidade, devem considerar-se uma variante de novo no probando, uma variante pós-zigótica num progenitor em mosaico e a isodissomia uniparental [1]. Quando ambos os pais são heterozigóticos, cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1]. O livro brasileiro de síndromes genéticas apresenta estes riscos com uma formulação que mistura as categorias e descreve a herança como «autossómica recessiva ligada ao DNA mitocondrial»; os genes da classe são todos nucleares, e os riscos corretos são os do GeneReviews [1, 28]. Os heterozigóticos são assintomáticos e não correm risco de desenvolver a doença [1]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, e cada irmão dos pais de um doente tem 50% de probabilidade de ser portador [1]. O risco para a descendência de um doente depende do estado do parceiro; a consanguinidade e as populações com variantes fundadoras (por exemplo COQ4 c.370G>A no sul da China ou a duplicação de COQ5 na população judaica iraquiana) aumentam a probabilidade de o parceiro ser portador [17, 30, 65].

A haploinsuficiência de COQ4 por deleção de genes contíguos de novo é uma exceção à herança recessiva; nesse cenário, o risco de recorrência para os irmãos depende da confirmação de que a deleção está ausente nos pais [1, 8]. A suscetibilidade à atrofia multissistémica por COQ2 não tem riscos de recorrência estabelecidos, porque a associação é controversa [9].

8.2. Teste em cascata, irmãos e portadores

Dada a importância de iniciar a CoQ10 cedo, o GeneReviews recomenda avaliar os irmãos de um doente o mais precocemente possível, por teste molecular quando as variantes familiares são conhecidas, ou pela medição da CoQ10 em fibroblastos quando o diagnóstico é apenas bioquímico [1]. A IPNA sugere oferecer urinálise aos irmãos de doentes com SNCR mesmo antes do teste genético (grau C) [36]. O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes na família [1]. Quando o diagnóstico molecular não foi alcançado, deve considerar-se o armazenamento de DNA do probando para reanálise futura [1].

O teste de irmãos menores assintomáticos tem, nesta doença, benefício médico direto, porque permite iniciar o tratamento antes da lesão de órgão [1].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificadas as variantes patogénicas familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso podem variar entre profissionais e dentro das famílias [1]. O livro brasileiro sublinha que o melhor momento para discutir estes riscos é o planeamento familiar e da gravidez [28]. Um caso de 2025 mostra o diagnóstico pré-natal de COQ2 por exoma familiar num feto com restrição grave do crescimento e anomalias cardíacas, com caracterização funcional das variantes [68]. Nas formas que se manifestam no período pré-natal, os sinais ecográficos (restrição de crescimento, oligoâmnios ou anidrâmnio, cardiomiopatia hipertrófica fetal) podem levar ao diagnóstico na primeira gravidez afetada [1, 13, 16].

8.4. Aconselhamento na doença por HPDL

A doença por HPDL é autossómica recessiva: quando os dois pais são heterozigóticos, cada gravidez tem 25% de probabilidade de um filho afetado, 50% de um portador assintomático e 25% de um filho não portador [1, 21, 22]. A consanguinidade está presente em cerca de metade das famílias descritas (49,55%), o que torna relevante o teste de portadores nos parentes que planeiam uniões dentro da família [73]. O genótipo orienta, mas não prevê com segurança, a gravidade: a homozigotia p.(Gly50Asp) associou-se à forma ligeira em 13 de 14 doentes e as variantes truncantes bialélicas à forma grave em 75% [33], mas irmãos com o mesmo genótipo tiveram paraplegia espástica pura e forma complicada [75], e um rapaz com sintomas aos 8 anos tinha o mesmo genótipo do irmão falecido no primeiro ano com encefalopatia [6]. O aconselhamento deve, por isso, apresentar o espetro possível dentro da mesma família. O teste de irmãos menores assintomáticos não tem, em 2026, um tratamento autorizado associado, mas a janela crítica observada no ratinho e a existência de um registo de história natural e de uso individual do 4-HB dão-lhe utilidade clínica potencial, que deve ser discutida com a família [6, 114]. Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

Não existe estimativa de prevalência validada por estudos populacionais. O MedlinePlus estima a prevalência em menos de 1 por 100 000 pessoas [27], o livro brasileiro indica incidência inferior a 1 por 100 000 [28], e a designação órfã da EMA de 2016 usou cerca de 0,1 por 10 000 na União Europeia, o equivalente a aproximadamente 5000 pessoas numa população de 513,7 milhões [29]. O Orphanet classifica a prevalência do grupo como desconhecida [4]. O GeneReviews não tem secção de prevalência e documenta a raridade pelo número de famílias descritas por gene [1]. Até maio de 2022 tinham sido publicados 303 doentes [42], e a revisão de 2023 contava 63 doentes com COQ2, 44 com COQ4, 45 com COQ6, 123 com COQ8A, 99 com COQ8B, 7 com PDSS2, 7 com COQ9 e 6 com PDSS1 [5]. Na nefrologia pediátrica, o défice primário explica 1–2,7% das SNCR e até 10% das SNCR com causa genética identificada; os registos citados pela série renal atribuem-lhe cerca de 0,5% das doenças mitocondriais e 2% das SNCR ou proteinúrias persistentes da criança, e um estudo multicêntrico chinês identificou o COQ8B como a causa mais frequente de SNCR na sua região (5,7% dos casos) [31]. Estas proporções medem frequências relativas em coortes de doentes referenciados, e não prevalência populacional.

A única estimativa genómica é a de Hughes e colaboradores (2017), que calcularam a prevalência ao nascimento de homozigóticos e heterozigóticos compostos a partir das frequências alélicas do gnomAD (138 632 indivíduos sem doença pediátrica grave), assumindo equilíbrio de Hardy-Weinberg [30]. Com as variantes patogénicas conhecidas, estimaram 1665 pessoas afetadas no mundo e 192 numa população com a dimensão e a composição dos EUA; com as variantes previstas como patogénicas (perda de função de alta confiança e missense consideradas lesivas por dois algoritmos), 123 789 no mundo e 1462 nos EUA; COQ8A e COQ8B contribuíam com 46 654 das 123 789 [30]. A estimativa mede genótipos ao nascimento e não doença diagnosticada; pode sobrestimar (letalidade embrionária de algumas combinações de perda de função, missense previstas lesivas mas benignas) e subestimar (haploinsuficiência de COQ4, consanguinidade, variantes ainda não descritas) [30]. O consenso ENMC considerava o défice provavelmente subdiagnosticado [35].

9.2. Diferenças entre populações

Na análise de Hughes, a inclusão das variantes previstas multiplicou o número estimado de doentes 3,5 vezes nas populações ocidentais (judeus asquenazes, finlandeses e outros europeus) e 122 vezes nas não ocidentais (sul e leste asiáticos, latino-americanos e africanos), o que os autores interpretam como subdiagnóstico nas populações com menor acesso à sequenciação clínica [30]. As populações fundadoras descritas são as do sul da China e de Taiwan (COQ4 c.370G>A, presente em 10 de 11 doentes) [65], a população judaica de origem iraquiana (duplicação de COQ5, frequência alélica de cerca de 1,5% em 92 controlos) [17] e a Coreia (COQ6 p.Lys64del com p.Pro261Leu em cinco de seis doentes) [14]. A variante comum COQ2 V343A foi observada exclusivamente na população japonesa no estudo de atrofia multissistémica de 2013 [64]. A variante COQ2 NM_015697.9:c.973A>G é mais frequente no Leste Asiático [68]. Os primeiros doentes com PDSS1 e COQ9 eram de famílias marroquinas, paquistanesas e turcas, várias delas consanguíneas [10, 13]. A série renal internacional observou maior frequência de variantes patogénicas nos genes da CoQ10 em populações asiáticas, sub-representadas nos registos de base europeia, e variantes recorrentes com distribuição regional na Turquia, no Médio Oriente, no Cazaquistão, no Irão, na Europa Central e de Leste e na China (secção 2.8) [31].

Nos EUA, a estimativa genómica para uma população com a composição norte-americana foi de 192 a 1462 pessoas [30]. Na Europa, a série renal integrou os registos PodoNet e mitoNET, e a coorte de COQ8A reuniu 15 centros da Europa e da América do Norte, com doentes de 16 países [31, 34].

Portugal. A neuronopatia motora distal por COQ7 foi descrita pela primeira vez em três irmãos nascidos de pais portugueses não aparentados, homozigóticos para c.3G>T p.(Met1?) [20, 54]. Em Portugal, a ubidecarenona está autorizada como medicamento (Q10® 10 mg), com indicação nas citopatias mitocondriais [96].

Brasil. Uma série de 2026 de São José do Rio Preto descreveu cinco doentes de três famílias não aparentadas com a mesma variante COQ7 c.3G>T p.(Met1?) em homozigotia, que se juntam a cinco famílias brasileiras já descritas com esta variante; a variante associou-se a início mais precoce, défice cognitivo e fraqueza proximal dos membros inferiores, e a origem brasileira a manifestações cerebelosas, em análises exploratórias com intervalos de confiança largos [66]. As fontes consultadas não estudaram se a variante tem uma origem comum nas famílias portuguesa e brasileiras. No Brasil, nenhum medicamento com ubidecarenona tem registo ativo na ANVISA [107]. O livro brasileiro de síndromes genéticas dedica um subcapítulo à doença [28].

Doença por HPDL. O Orphanet classifica a prevalência das duas entidades como inferior a 1 por 1 000 000, com 32 casos registados para a forma do neurodesenvolvimento e 16 para a SPG83 nas fontes que usou [24, 25]; as revisões de 2025 reuniram 91 e 99 doentes publicados [32, 33]. Shi e colaboradores estimaram, a partir das frequências alélicas do gnomAD e assumindo equilíbrio de Hardy-Weinberg, uma incidência de genótipos homozigóticos para variantes classificadas como patogénicas de cerca de 1 em 155 milhões, e para variantes provavelmente patogénicas entre 1 em 86 319 e 1 em 19,3 milhões conforme o pressuposto; são estimativas de modelo, que não contam heterozigóticos compostos nem variantes ainda não descritas, e não medem prevalência [6]. Os doentes publicados concentram-se em populações com consanguinidade frequente: Egito, Sudão, Síria, Turquia e Irão, com efeito fundador da p.(Gly50Asp) no Médio Oriente, Paquistão (família da antiga CPSQ1) e Argélia [32, 56, 57, 59, 73]. Na Europa, as séries incluíram doentes da Alemanha e de outros países europeus, e a NM_032756.4:c.232G>A p.(Ala78Thr) foi descrita num doente irlandês [32, 57, 58]. Fora destas regiões há doentes da China, do Japão e do México [70, 74, 75, 80]. Nos EUA, o registo de história natural da Universidade da Califórnia em San Diego recruta doentes de vários países [33, 114]. As fontes consultadas não descrevem doentes de Portugal ou do Brasil. As redes europeias pertinentes são a ERN-RND (paraplegias espásticas e doenças neurológicas raras) e a MetabERN (doenças mitocondriais) [39].

As fontes consultadas não fornecem estimativas de prevalência específicas para Portugal, para o Brasil ou para países europeus isolados.

9.3. Populações especiais

Os doentes com défice primário diagnosticado na idade adulta (retinite pigmentar, ataxia, neuropatia motora, paraparesia espástica, fenótipo tipo atrofia multissistémica) beneficiam do mesmo rastreio de envolvimento renal, auditivo e oftalmológico que as crianças [1]. Nas mulheres em idade fértil, a gravidez exige rever a medicação nefroprotetora teratogénica (IECA, ARA) [36] e considerar os dados limitados de segurança da ubidecarenona na gravidez [96]. Os autores da série renal internacional recomendam CoQ10 vitalícia em todos os doentes diagnosticados, para retardar a doença renal e prevenir lesão de outros órgãos [37].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

As redes europeias de referência pertinentes são a MetabERN, para as doenças metabólicas hereditárias, incluindo as mitocondriais; a ERKNet, para as doenças renais raras e a SNCR; a ERN-RND, para as ataxias e as doenças neurológicas raras; e a ERN EURO-NMD, para as doenças neuromusculares [39]. As associações de doentes incluem a United Mitochondrial Disease Foundation (EUA), a The Lily Foundation e a Children's Mitochondrial Disease Network (Reino Unido; citadas pelo Oxford Desk Reference) e a International Mito Patients [39, 40]. O MedlinePlus tem uma página dedicada [27], e a plataforma online de Alcázar-Fabra e colaboradores reúne as manifestações clínicas publicadas por gene e é atualizada periodicamente [115].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Distelmaier e colaboradores na revista Brain (publicação em linha em setembro de 2025; número de 2026) e é o primeiro doente tratado com ácido 4-hidroxibenzoico [38]. A figura 4 do artigo mostra a RM, o modelo da enzima, os dados de laboratório e a evolução clínica: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13140534/figure/awaf334-F4/.

Trata-se do primeiro filho de pais saudáveis, não consanguíneos, de ascendência alemã, com gravidez e parto sem intercorrências. No primeiro ano tornaram-se evidentes o atraso do desenvolvimento e a hipotonia: sentou-se sem apoio aos 12 meses, gatinhou aos 17 e, aos 2 anos e 6 meses, dizia cerca de 15 palavras. Tinha vómitos recorrentes, má progressão ponderal e acidose láctica persistente. Aos 2 anos e 8 meses surgiu edema generalizado e foi diagnosticada síndrome nefrótica, sem resposta aos corticoides [38].

Aos 3 anos, o exoma identificou duas variantes em COQ2 em heterozigotia composta: NM_001358921.2:c.421G>C p.(Val141Leu), de origem materna, ausente do gnomAD, classificada como provavelmente patogénica (nomenclatura antiga NM_015697.9:c.571G>C p.Val191Leu), e NM_001358921.2:c.542G>T p.(Ser181Ile), de origem paterna, já descrita como patogénica (antiga c.692G>T p.Ser231Ile); o irmão mais novo não tinha nenhuma das variantes [38]. As duas descrições foram confirmadas no VariantValidator [61]. A RM aos 3 anos e 3 meses mostrou lesões talâmicas simétricas, num padrão tipo Leigh, e um pico de lactato moderado na espectroscopia (figura 4A). O diagnóstico foi de défice primário de CoQ10 tipo 1 [38].

Iniciou-se CoQ10 oral na dose de 30 mg/kg/dia, que está dentro do intervalo do consenso ENMC, com ramipril para a proteinúria [35, 38]. Em três meses, os pais notaram melhorias ligeiras (mais atividade, menos vómitos, menos apatia), sem mudança clínica major, e a hiperfiltração renal diminuiu ligeiramente [38]. Os fibroblastos do doente tinham défice de CoQ10, que aumentou de forma marcada com 4-HBA in vitro (figura 4C). Com aprovação da comissão de ética do Hospital Universitário de Düsseldorf, revisão do protocolo pela farmácia hospitalar e consentimento escrito da família, iniciou-se um ensaio terapêutico individual [38].

No início, o lactato era de 5–6 mmol/l, o défice de bases de cerca de −10 mmol/l, a CoQ10 sérica e a IgG estavam baixas, a relação albumina/creatinina urinária era de 922,8 mg/mmol e a relação proteína/creatinina de 1086,1 mg/mmol, com taxa de filtração glomerular elevada; a ecografia abdominal e o ecocardiograma eram normais [38]. A CoQ10 foi suspensa e o 4-HBA, encapsulado pela farmácia hospitalar e dissolvido em leite para atenuar a acidez, foi iniciado aos 3 anos e 3 meses na dose de 250 mg três vezes por dia (75 mg/kg/dia), aumentada ao fim de uma semana para 500 mg três vezes por dia (150 mg/kg/dia) [38]. Ao fim de um mês, o lactato tinha descido para cerca de 3 mmol/l; a albuminúria e a proteinúria diminuíram de forma acentuada em três semanas, o que permitiu suspender o ramipril; a CoQ10 sérica subiu progressivamente acima de 1 µmol/l e a IgG tendeu a normalizar [38]. Não houve efeitos adversos em seis meses, com hemograma, eletrólitos, função hepática e coagulação normais [38].

Clinicamente, a força, a mobilidade, a tolerância ao esforço e a motricidade fina melhoraram; os vómitos cessaram e a criança ganhou 2 kg em quatro meses; após quatro meses andava sem apoio em distâncias longas, alargou o vocabulário para 70–80 palavras com frases de duas palavras, e a pontuação na Newcastle Paediatric Mitochondrial Disease Scale diminuiu [38]. O tratamento mantinha-se aos nove meses e estava previsto para toda a vida [38].

O caso ilustra a evolução típica do défice por COQ2 de gravidade intermédia (atraso, hipotonia, acidose láctica, lesões de Leigh e SNCR na primeira infância) e a resposta limitada à CoQ10 convencional quando há atingimento do sistema nervoso central [1, 38]. O 4-HBA não é tratamento de rotina: é uma substância sem autorização, usada num doente único, com seguimento curto, cuja segurança a longo prazo não está estabelecida, e os autores restringem-no aos defeitos a montante da via com resposta in vitro confirmada [38]. O padrão de tratamento continua a ser a CoQ10 oral em dose alta, a nefroproteção e o tratamento de suporte [1, 35, 36].

Caso complementar: doença por HPDL tratada com 4-HB. Shi e colaboradores descreveram em 2025, na revista Nature, um rapaz com desenvolvimento normal até aos 8 anos que corria e praticava desporto em agosto de 2023, desenvolveu clónus bilateral dos tornozelos em setembro e deixou de conseguir correr em outubro [6]. Iniciou CoQ10 em meados de outubro; em novembro mantinha a posição de pé sem apoio, mas com dificuldade em manter-se com os pés juntos, e no fim desse mês caía com frequência e os fisioterapeutas aconselharam uma cadeira de rodas [6]. Dois irmãos mais novos tinham morrido no primeiro ano de vida com encefalopatia rapidamente progressiva e convulsões; o segundo tinha as variantes NM_032756.4:c.3G>C p.(Met1?) e c.789del p.(Pro264LeufsTer51), ambas classificadas como patogénicas no ClinVar, e o probando tinha o mesmo genótipo [6, 61]. A RM inicial mostrou hiperintensidade T2 irregular do feixe corticospinal, de significado incerto, sem alterações cerebelosas major [6].

Dada a progressão rápida durante 1,5 meses de CoQ10, o fenótipo do irmão e a disponibilidade de 4-HB puro, a equipa obteve uma autorização individual de medicamento experimental da FDA e a aprovação da comissão de ética da Universidade de Nova Iorque, com consentimento dos pais e assentimento da criança [6]. O 4-HB foi dado em solução aquosa de 5 mg/ml, começando por 30 mg no primeiro dia e subindo em quatro dias até 100 mg/kg, mantidos até ao dia 30; seguiram-se 50 mg/kg durante 95 dias e depois 25 mg/kg de manutenção, e a CoQ10 foi suspensa ao fim de alguns meses [6]. A soma da escala de Ashworth modificada desceu de 10 para 6 (dia 30) e a pontuação na Spastic Paraplegia Rating Scale (SPRS) de 13 para 7 (dia 250); o teste dos nove pinos estabilizou em tempos próprios da idade, e o teste de marcha de 10 metros variou, em parte porque a criança compensava o desequilíbrio andando mais depressa [6]. As quedas passaram de várias por dia a raras, voltou a correr por volta do dia 54, a andar de bicicleta no dia 124 e, aos 8 meses, deslocava-se lateralmente para apanhar uma bola; a RM não se alterou aos 30 dias e o clónus dos tornozelos persistiu [6]. Os vómitos na fase de 600 ml de solução foram o único efeito adverso, e os eletrocardiogramas e as análises não mostraram alterações [6].

O caso mostra a variabilidade dentro da família (início aos 8 anos num rapaz com o genótipo do irmão falecido no lactente) e a primeira prova clínica de que os intermediários do anel podem modificar a evolução, mas o 4-HB não é tratamento de rotina: é uma substância sem autorização, usada num doente único, sem grupo de controlo, com seguimento de 250 dias, e a interpretação das escalas num quadro de progressão recente tem limites [6].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Os dados de prognóstico são limitados pelo pequeno número de doentes. A doença é progressiva, com velocidade e órgãos atingidos dependentes do gene e da gravidade do défice [1]. As crianças com doença multissistémica grave respondem mal ao tratamento e morrem em geral no período neonatal ou no primeiro ano de vida [1, 28]; na série de COQ4 do sul da China, cinco de onze doentes tinham a forma neonatal clássica [65], e na série de Chung as seis doentes morreram entre as 36 horas e os 19 meses [15]. Os doentes de início mais tardio respondem melhor à CoQ10, que em muitos casos muda a história natural ao bloquear a progressão renal e prevenir as manifestações neurológicas nos défices de COQ2, COQ6, COQ8B e PDSS2 [1].

Na doença renal, a probabilidade de doença renal terminal aos cinco anos foi de 47,6% no COQ2, 47,8% no COQ6 e 3,1% no COQ8B, e aos 18 anos de 80,8%, 72,3% e 74,2%; a sobrevida renal na idade adulta foi de 20–25% nos três genes, e não houve recidiva no enxerto em 68 transplantados [31]. A sobrevida global aos 10 anos foi de 69,9% no COQ2, 90,8% no COQ6 e 99,2% no COQ8B; no COQ2, as mortes concentraram-se no primeiro ano por falência multiorgânica [31]. A CoQ10 associou-se a sobrevida livre de falência renal aos cinco anos de 62%, contra 19% numa coorte não tratada emparelhada [37]. Na ataxia por COQ8A, a progressão é ligeira a moderada (cerca de 0,45–0,47 pontos SARA por ano), mais lenta do que na ataxia de Friedreich (0,8 por ano); 82% dos doentes tinham ataxia ligeira a moderada e 11% dependiam de dois auxiliares de marcha ou de cadeira de rodas, a maioria depois dos 50–60 anos, mas alguns doentes tiveram evolução grave com morte na juventude [34]. Na neuronopatia por COQ7, a progressão é lenta; uma doente perdeu a marcha independente aos 41 anos [20]. O prognóstico depende também do momento do diagnóstico: o tratamento iniciado antes da lesão grave tem melhores resultados, e o diagnóstico pré-sintomático dos irmãos é a principal oportunidade de prevenção [1, 35].

Na doença por HPDL, o prognóstico depende da classe clínica: todas as mortes publicadas ocorreram na forma grave (10 de 91 doentes na revisão de Alecu; 12 de 48 doentes graves na de Lee), com idade mediana à morte de 18 meses e sobrevida mediana estimada de 11 anos nesse grupo, sobretudo por estado de mal epilético e encefalopatia aguda após febre ou infeção [32, 33]. No grupo intermédio de Alecu (início mediano aos 8,5 meses), nenhum doente tinha marcha sem apoio no último seguimento, enquanto os nove doentes intermédios da série de Wiessner, de início mais tardio (3–7 anos), chegaram todos a andar sem apoio; a diferença reflete critérios de classificação distintos [21, 32]. Na forma ligeira não houve mortes, mas 25,0% perderam a marcha independente [32]. Estes números vêm de dados transversais e não de seguimento prospetivo, e o registo NCT05848271 foi criado para obter dados longitudinais [32, 114].

11.2. Tabela de vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos numéricos para a vigilância renal, oftalmológica e auditiva; os intervalos dependem do gene, das manifestações e da resposta ao tratamento [1].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice primário de CoQ10 é uma classe de doenças autossómicas recessivas da biossíntese da ubiquinona, causadas por variantes bialélicas em PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B ou COQ9, com o defeito de HPDL como entidade relacionada. A prevalência estimada é inferior a 1 por 100 000, mas a análise das bases genómicas sugere subdiagnóstico, sobretudo fora das populações europeias. O espetro vai da doença multissistémica neonatal, com acidose láctica, cardiomiopatia hipertrófica e encefalopatia, à SNCR da infância e da adolescência, à ataxia cerebelosa, à neuronopatia motora distal, à paraparesia espástica e à retinite pigmentar do adulto. A SNCR com surdez sugere COQ6; a SNCR isolada da adolescência, COQ8B; a ataxia com intolerância ao esforço, epilepsia e distonia, COQ8A; a neuropatia motora distal com sinais piramidais, COQ7.

O diagnóstico é molecular, por painel dirigido ao fenótipo ou por exoma; a CoQ10 no músculo e as atividades combinadas dos complexos I+III e II+III servem para apoiar variantes de significado incerto, mas não distinguem o défice primário do secundário, e valores normais não excluem a doença. A CoQ10 plasmática não tem valor diagnóstico. Na nomenclatura de COQ2 importa usar o transcrito MANE, porque a numeração antiga difere em 50 aminoácidos.

O tratamento de referência é a ubidecarenona oral em dose alta, 10–30 mg/kg/dia na criança e 1200–3000 mg/dia no adulto segundo o consenso ENMC 176, iniciada o mais cedo possível e mantida por toda a vida, com IECA ou ARA na proteinúria e transplante na doença renal terminal. A resposta é parcial e depende do gene e do momento de início: é mais consistente nas manifestações renais e nas formas tardias, e pequena nas formas neonatais e na lesão neurológica estabelecida. A idebenona não deve substituir a CoQ10. Os irmãos de um doente devem ser testados logo após o diagnóstico do caso índice. As terapias de substrato com precursores do anel, em particular o ácido 4-hidroxibenzoico no défice de COQ2 e no de HPDL, mostraram respostas em doentes únicos e em modelos animais, mas ainda não foram avaliadas em ensaios clínicos; o 4-HBA recebeu designação órfã na União Europeia em 2025 e nos EUA em 2026, sem autorização de introdução no mercado.

A doença por HPDL completa a classe a montante da COQ2: a HPDL produz o 4-hidroximandelato que origina o 4-HB, e as variantes bialélicas causam um espetro exclusivamente neurológico, de encefalopatia epilética neonatal com microcefalia e leucoencefalopatia, com mortalidade de cerca de um quarto na forma grave, a uma forma intermédia que imita paralisia cerebral e à paraplegia espástica pura da adolescência (SPG83); as variantes truncantes bialélicas associam-se às formas graves e a p.(Gly50Asp) em homozigotia à forma ligeira. Não há marcador bioquímico de rotina e o diagnóstico faz-se por exoma. O 4-HMA e o 4-HB contornam o bloqueio no ratinho, dentro de uma janela precoce, e o 4-HB melhorou um doente de 8 anos, mas continuam experimentais, sem ensaio clínico registado.

13. Referências Bibliográficas

1. Salviati L, Trevisson E, Agosto C, Doimo M, Navas P. Primary coenzyme Q10 deficiency overview. 2017 Jan 26 [updated 2023 Jun 8]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK410087/
2. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607426 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 1; COQ10D1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 13 mar 2025. Available from: https://omim.org/entry/607426
3. Rahman S, Mayr JA. Disorders of oxidative phosphorylation. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 10.
4. GeneGuidance. Registos dos genes COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B, COQ9, PDSS1 e PDSS2 [base de dados]. Extração de 2026-09-26.
5. Mantle D, Cufflin N, Hargreaves IP. Bypass Treatments for Primary Coenzyme Q10 Deficiency: An Update. Int J Mol Sci. 2026;27(8):3526. doi:10.3390/ijms27083526
6. Shi G, Miller C, Kuno S, Rey Hipolito AG, El Nagar S, Riboldi GM, et al. Coenzyme Q headgroup intermediates can ameliorate a mitochondrial encephalopathy. Nature. 2025;645(8080):466-474. doi:10.1038/s41586-025-09246-x
7. Banh RS, Kim ES, Spillier Q, Biancur DE, Yamamoto K, Sohn ASW, et al. The polar oxy-metabolome reveals the 4-hydroxymandelate CoQ10 synthesis pathway. Nature. 2021;597(7876):420-425. doi:10.1038/s41586-021-03865-w
8. Salviati L, Trevisson E, Rodriguez Hernandez MA, Casarin A, Pertegato V, Doimo M, et al. Haploinsufficiency of COQ4 causes coenzyme Q10 deficiency. J Med Genet. 2012;49(3):187-191. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100394
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #146500 MULTIPLE SYSTEM ATROPHY 1, SUSCEPTIBILITY TO; MSA1 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 23 jun 2020. Available from: https://omim.org/entry/146500
10. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614651 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 2; COQ10D2 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 19 abr 2023. Available from: https://omim.org/entry/614651
11. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614652 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 3; COQ10D3 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 27 mar 2015. Available from: https://omim.org/entry/614652
12. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #612016 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 4; COQ10D4 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 25 set 2020. Available from: https://omim.org/entry/612016
13. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614654 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 5; COQ10D5 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 11 out 2016. Available from: https://omim.org/entry/614654
14. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614650 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 6; COQ10D6 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 25 set 2023. Available from: https://omim.org/entry/614650
15. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616276 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 7; COQ10D7 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 23 jan 2024. Available from: https://omim.org/entry/616276
16. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616733 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 8; COQ10D8 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 30 jan 2024. Available from: https://omim.org/entry/616733
17. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #619028 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 9; COQ10D9 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 28 set 2020. Available from: https://omim.org/entry/619028
18. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615573 NEPHROTIC SYNDROME, TYPE 9; NPHS9 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 7 nov 2016. Available from: https://omim.org/entry/615573
19. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #620666 SPASTIC ATAXIA 10, AUTOSOMAL RECESSIVE; SPAX10 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 7 mai 2024. Available from: https://omim.org/entry/620666
20. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #620402 NEURONOPATHY, DISTAL HEREDITARY MOTOR, AUTOSOMAL RECESSIVE 9; HMNR9 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 30 jan 2024. Available from: https://omim.org/entry/620402
21. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #619026 NEURODEVELOPMENTAL DISORDER WITH PROGRESSIVE SPASTICITY AND BRAIN WHITE MATTER ABNORMALITIES; NEDSWMA [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 5 fev 2026. Available from: https://omim.org/entry/619026
22. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #619027 SPASTIC PARAPLEGIA 83, AUTOSOMAL RECESSIVE; SPG83 [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; última edição em 22 nov 2021. Available from: https://omim.org/entry/619027
23. Orphanet. Coenzyme Q10 deficiency (ORPHA:35656) [Internet]. Paris: INSERM; 2026. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/35656
24. Orphanet. ORPHA:641353 Infantile neurodegeneration-progressive spasticity-intellectual disability-white matter lesions syndrome [Internet]. Paris: INSERM; produto de epidemiologia de 23 jun 2026 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/641353
25. Orphanet. ORPHA:631076 Autosomal recessive spastic paraplegia type 83 [Internet]. Paris: INSERM; produto de epidemiologia de 23 jun 2026 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/631076
26. Rahman S, Thorburn DR, Ball M. Nuclear gene-encoded Leigh syndrome spectrum overview. 2015 Oct 1 [updated 2025 May 1]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK320989/
27. MedlinePlus Genetics. Primary coenzyme Q10 deficiency [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2017 [updated 2017 Apr 1; cited 2026 Oct 31]. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/condition/primary-coenzyme-q10-deficiency/
28. Maia Filho JM, Medeiros LO, Ribeiro EM. Deficiência de coenzima Q10 (CoQ10). In: Ribeiro EM, coord. Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar. Fortaleza: EdUnichristus; 2021. p. 127–129.
29. European Medicines Agency. EU/3/16/1765: orphan designation for the treatment of primary coenzyme Q10 deficiency syndrome (ubiquinol) [Internet]. Amsterdam: EMA; 2016 [updated 2022]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-16-1765
30. Hughes BG, Harrison PM, Hekimi S. Estimating the occurrence of primary ubiquinone deficiency by analysis of large-scale sequencing data. Sci Rep. 2017;7(1):17744. doi:10.1038/s41598-017-17564-y
31. Drovandi S, Lipska-Ziętkiewicz BS, Ozaltin F, Emma F, Gulhan B, Boyer O, et al. Variation of the clinical spectrum and genotype-phenotype associations in Coenzyme Q10 deficiency associated glomerulopathy. Kidney Int. 2022;102(3):592-603. doi:10.1016/j.kint.2022.02.040
32. Alecu JE, Tam A, Richter S, Quiroz V, Schierbaum L, Saffari A, et al. Quantitative natural history modeling of HPDL-related disease based on cross-sectional data reveals genotype-phenotype correlations. Genet Med. 2025;27(3):101349. doi:10.1016/j.gim.2024.101349
33. Lee EH, Kim-Mcmanus O, Yang JH, Haas R, Zaki MS, Abdel-Salam GMH, et al. HPDL variant type correlates with clinical disease onset and severity. Ann Clin Transl Neurol. 2025;12(7):1360-1367. doi:10.1002/acn3.70047. Correção da autoria: Ann Clin Transl Neurol. 2026;13(1):212. doi:10.1002/acn3.70084
34. Traschütz A, Schirinzi T, Laugwitz L, Murray NH, Bingman CA, Reich S, et al. Clinico-Genetic, Imaging and Molecular Delineation of COQ8A-Ataxia: A Multicenter Study of 59 Patients. Ann Neurol. 2020;88(2):251-263. doi:10.1002/ana.25751
35. Rahman S, Clarke CF, Hirano M. 176th ENMC International Workshop: diagnosis and treatment of coenzyme Q10 deficiency. Neuromuscul Disord. 2012;22(1):76-86. doi:10.1016/j.nmd.2011.05.001
36. Trautmann A, Vivarelli M, Samuel S, Gipson D, Sinha A, Schaefer F, et al. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2020;35(8):1529-1561. doi:10.1007/s00467-020-04519-1
37. Drovandi S, Lipska-Ziętkiewicz BS, Ozaltin F, Emma F, Gulhan B, Boyer O, et al. Oral Coenzyme Q10 supplementation leads to better preservation of kidney function in steroid-resistant nephrotic syndrome due to primary Coenzyme Q10 deficiency. Kidney Int. 2022;102(3):604-612. doi:10.1016/j.kint.2022.04.029
38. Distelmaier F, Corral-Sarasa J, Jiménez-Sánchez L, Díaz-Casado ME, Rohmann M, Seibt A, et al. Preclinical and first-in-human evidence of 4-hydroxybenzoic acid for mitochondrial COQ2 deficiency. Brain. 2026;149(5):1784-1797. doi:10.1093/brain/awaf334
39. European Reference Networks e associações de doentes: MetabERN (https://metab.ern-net.eu/), ERKNet (https://www.erknet.org/), ERN-RND (https://www.ern-rnd.eu/), ERN EURO-NMD (https://ern-euro-nmd.eu/), UMDF (https://www.umdf.org/), The Lily Foundation (https://www.thelilyfoundation.org.uk/), Children's Mitochondrial Disease Network (https://www.cmdn.org.uk/), International Mito Patients (https://www.mitopatients.org/) [Internet]. [cited 2026 Oct 31].
40. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 490–495 (Mitochondrial DNA diseases).
41. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Introduction to lactic acidemias. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 353–363.
42. Wang Y, Hekimi S. The efficacy of coenzyme Q10 treatment in alleviating the symptoms of primary coenzyme Q10 deficiency: A systematic review. J Cell Mol Med. 2022;26(17):4635-4644. doi:10.1111/jcmm.17488
43. Ogasahara S, Engel AG, Frens D, Mack D. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86(7):2379-2382. doi:10.1073/pnas.86.7.2379
44. Rötig A, Appelkvist EL, Geromel V, Chretien D, Kadhom N, Edery P, et al. Quinone-responsive multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 deficiency. Lancet. 2000;356(9227):391-395. doi:10.1016/s0140-6736(00)02531-9
45. Quinzii C, Naini A, Salviati L, Trevisson E, Navas P, Dimauro S, et al. A mutation in para-hydroxybenzoate-polyprenyl transferase (COQ2) causes primary coenzyme Q10 deficiency. Am J Hum Genet. 2006;78(2):345-349. doi:10.1086/500092
46. López LC, Schuelke M, Quinzii CM, Kanki T, Rodenburg RJ, Naini A, et al. Leigh syndrome with nephropathy and CoQ10 deficiency due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) mutations. Am J Hum Genet. 2006;79(6):1125-1129. doi:10.1086/510023
47. Mollet J, Giurgea I, Schlemmer D, Dallner G, Chretien D, Delahodde A, et al. Prenyldiphosphate synthase, subunit 1 (PDSS1) and OH-benzoate polyprenyltransferase (COQ2) mutations in ubiquinone deficiency and oxidative phosphorylation disorders. J Clin Invest. 2007;117(3):765-772. doi:10.1172/jci29089
48. Lagier-Tourenne C, Tazir M, López LC, Quinzii CM, Assoum M, Drouot N, et al. ADCK3, an ancestral kinase, is mutated in a form of recessive ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency. Am J Hum Genet. 2008;82(3):661-672. doi:10.1016/j.ajhg.2007.12.024
49. Duncan AJ, Bitner-Glindzicz M, Meunier B, Costello H, Hargreaves IP, López LC, et al. A nonsense mutation in COQ9 causes autosomal-recessive neonatal-onset primary coenzyme Q10 deficiency: a potentially treatable form of mitochondrial disease. Am J Hum Genet. 2009;84(5):558-566. doi:10.1016/j.ajhg.2009.03.018
50. Heeringa SF, Chernin G, Chaki M, Zhou W, Sloan AJ, Ji Z, et al. COQ6 mutations in human patients produce nephrotic syndrome with sensorineural deafness. J Clin Invest. 2011;121(5):2013-2024. doi:10.1172/jci45693
51. Ashraf S, Gee HY, Woerner S, Xie LX, Vega-Warner V, Lovric S, et al. ADCK4 mutations promote steroid-resistant nephrotic syndrome through CoQ10 biosynthesis disruption. J Clin Invest. 2013;123(12):5179-5189. doi:10.1172/jci69000
52. Brea-Calvo G, Haack TB, Karall D, Ohtake A, Invernizzi F, Carrozzo R, et al. COQ4 mutations cause a broad spectrum of mitochondrial disorders associated with CoQ10 deficiency. Am J Hum Genet. 2015;96(2):309-317. doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.023
53. Malicdan MCV, Vilboux T, Ben-Zeev B, Guo J, Eliyahu A, Pode-Shakked B, et al. A novel inborn error of the coenzyme Q10 biosynthesis pathway: cerebellar ataxia and static encephalomyopathy due to COQ5 C-methyltransferase deficiency. Hum Mutat. 2018;39(1):69-79. doi:10.1002/humu.23345
54. Jacquier A, Theuriet J, Fontaine F, Mosbach V, Lacoste N, Ribault S, et al. Homozygous COQ7 mutation: a new cause of potentially treatable distal hereditary motor neuropathy. Brain. 2023;146(8):3470-3483. doi:10.1093/brain/awac453
55. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1.
56. Morgan NV, Yngvadottir B, O'Driscoll M, Clark GR, Walsh D, Martin E, et al. Evidence that autosomal recessive spastic cerebral palsy-1 (CPSQ1) is caused by a missense variant in HPDL. Brain Commun. 2021;3(1):fcab002. doi:10.1093/braincomms/fcab002
57. Husain RA, Grimmel M, Wagner M, Hennings JC, Marx C, Feichtinger RG, et al. Bi-allelic HPDL variants cause a neurodegenerative disease ranging from neonatal encephalopathy to adolescent-onset spastic paraplegia. Am J Hum Genet. 2020;107(2):364-373. doi:10.1016/j.ajhg.2020.06.015
58. Wiessner M, Maroofian R, Ni MY, Pedroni A, Müller JS, Stucka R, et al. Biallelic variants in HPDL cause pure and complicated hereditary spastic paraplegia. Brain. 2021;144(5):1422-1434. doi:10.1093/brain/awab041
59. Ghosh SG, Lee S, Fabunan R, Chai G, Zaki MS, Abdel-Salam G, et al. Biallelic variants in HPDL, encoding 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like protein, lead to an infantile neurodegenerative condition. Genet Med. 2021;23(3):524-533. doi:10.1038/s41436-020-01010-y
60. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Mevalonic aciduria. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 636–642.
61. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta: https://rest.variantvalidator.org/
62. Desbats MA, Morbidoni V, Silic-Benussi M, Doimo M, Ciminale V, Cassina M, et al. The COQ2 genotype predicts the severity of coenzyme Q10 deficiency. Hum Mol Genet. 2016;25(19):4256-4265. doi:10.1093/hmg/ddw257
63. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: COQ2 variants VCV000214217, VCV000060538, VCV000060537, VCV000060536 [Internet]. Bethesda (MD): NCBI; 2026 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/variation/214217/
64. Multiple-System Atrophy Research Collaboration. Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy. N Engl J Med. 2013;369(3):233-244. doi:10.1056/nejmoa1212115
65. Yu MH, Tsang MH, Lai S, Ho MS, Tse DML, Willis B, et al. Primary coenzyme Q10 deficiency-7: expanded phenotypic spectrum and a founder mutation in southern Chinese. NPJ Genom Med. 2019;4:18. doi:10.1038/s41525-019-0091-x
66. Montouro L, Dias A, Morita M, Coelho É, Kouyoumdjian J, Graca C, et al. The weight of genotype on the clinical presentation of COQ7-related hereditary motor axonal neuropathy: a case series and literature review. Arq Neuropsiquiatr. 2026;84(4):1-12. doi:10.1055/s-0046-1818609
67. Theuriet J, Ribault S, Fontaine F, Gueguen N, Jacquier A, Quadrio I, et al. COQ7-Related Neuropathy: Two New Cases and Review of the Literature. J Peripher Nerv Syst. 2026;31(2):e70132. doi:10.1111/jns.70132
68. Feng Z, Guo L, Gao Y, Zhang M, Liu X, Kang B, et al. Prenatal Diagnosis of COQ2 Variants in Suspected Coenzyme Q10 Deficiency. Kidney Int Rep. 2025;10(11):3945-3957. doi:10.1016/j.ekir.2025.08.023
69. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. *618994 4-HYDROXYPHENYLPYRUVATE DIOXYGENASE-LIKE; HPDL [Internet]. Baltimore (MD): Johns Hopkins University; [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://omim.org/entry/618994
70. Sun Y, Wei X, Fang F, Shen Y, Wei H, Li J, et al. HPDL deficiency causes a neuromuscular disease by impairing the mitochondrial respiration. J Genet Genomics. 2021;48(8):727-736. doi:10.1016/j.jgg.2021.01.009
71. Micule I, Lace B, Wright NT, Chrestian N, Strautmanis J, Diriks M, et al. Case report: two families with HPDL related neurodegeneration. Front Genet. 2022;13:780764. doi:10.3389/fgene.2022.780764
72. Baggiani M, Desbats MA, Naef V, Giacich M, Galatolo D, Mero S, et al. Loss of function variants in HPDL impair human cortical development via alterations of mitochondrial function. Cell Death Dis. 2026;17(1):237. doi:10.1038/s41419-026-08476-9
73. Vaghefi F, Khosravi T, Motallebi F, Zarghami S, Al Sudani ZM, Rahimzadeh A, et al. New insights into HPDL protein: identification of a novel bi-allelic variant, docking simulation study, and literature review. BMC Med Genomics. 2026;19(1):109. doi:10.1186/s12920-026-02389-4
74. Numata-Uematsu Y, Uematsu M, Yamamoto T, Saitsu H, Katata Y, Oikawa Y, et al. Leigh syndrome-like MRI changes in a patient with biallelic HPDL variants treated with ketogenic diet. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100800. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100800
75. Kojima F, Okamoto Y, Ando M, Higuchi Y, Hobara T, Yuan J, et al. A novel homozygous HPDL variant in Japanese siblings with autosomal recessive hereditary spastic paraplegia: case report and literature review. Neurogenetics. 2024;25(2):149-156. doi:10.1007/s10048-024-00746-y
76. Mochel F, Sedel F. Inborn errors of metabolism in adults: a diagnostic approach to neurological and psychiatric presentations. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 2.
77. Iványi B, Rácz GZ, Gál P, Brinyiczki K, Bódi I, Kalmár T, et al. Diffuse mesangial sclerosis in a PDSS2 mutation-induced coenzyme Q10 deficiency. Pediatr Nephrol. 2018;33(3):439-446. doi:10.1007/s00467-017-3814-1
78. Hou JY, Chou IJ, Kuo CY, Lin KL. Expanding the epilepsy spectrum in primary coenzyme Q10 deficiency with COQ4 variants - Case series and literature review. Seizure. 2026;143:31-38. doi:10.1016/j.seizure.2026.09.020
79. Tsalouchidou PE, Juenemann C, Hahn W, Zahnert F, Möller L, Hakel L, et al. Adult-onset status epilepticus in patients with COQ8A coenzyme Q10 deficiency: A case series. Epilepsy Behav Rep. 2024;28:100716. doi:10.1016/j.ebr.2024.100716
80. Fiscal-Carvajal AB, López-Uriarte GA, Martínez-Garza LE, Femat-Roldán G. Hereditary spastic paraplegia type 83 with homozygous variant in HPDL, report of 3 cases in a Mexican family. Mov Disord Clin Pract. 2026;13(10):2629-2631. doi:10.1002/mdc3.70645
81. Sartorelli J, Longo D, Travaglini L, Orlando V, D'Amico A, Bertini E, et al. Acute ophthalmoplegia with Wernicke-like MRI pattern in a patient with HPDL-related disorder. Mov Disord Clin Pract. 2024;11(9):1160-1162. doi:10.1002/mdc3.14153
82. Kasuya Y, Mitani T, Noguchi K, Mizuno T, Makino S, Osaka H. Exotropia in a patient with a novel homozygous 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase-like protein (HPDL) variant. Cureus. 2025;17(4):e83070. doi:10.7759/cureus.83070
83. Della Marina A, Bertolini A, Wegener-Panzer A, Flotats-Bastardas M, Reinhardt T, El Naggar I, et al. Mitochondrial diseases mimicking autoimmune diseases of the CNS and good response to steroids initially. Eur J Paediatr Neurol. 2022;41:27-35. doi:10.1016/j.ejpn.2022.09.003
84. Mero S, Satolli S, Galatolo D, Canto FD, Armando M, Astrea G, et al. HPDL biallelic variants in cerebral palsy and childhood-onset hereditary spastic paraplegia: human and zebrafish insights. Mov Disord. 2025;40(10):2085-2101. doi:10.1002/mds.30296
85. Blank AC, Breur JMPJ, Fuchs SA, Koop K, Baas AF. Mitochondrial cardiomyopathies. In: Baars HF, van der Smagt JJ, Doevendans PAFM, van Tintelen JP, editors. Clinical Cardiogenetics. 3rd ed. Cham: Springer; 2020. p. 179–190. doi:10.1007/978-3-030-45457-9_11
86. Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, Scaglia F, Enns GM, Saneto R, et al. Diagnosis and management of mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2015;17(9):689-701. doi:10.1038/gim.2014.177
87. Ferreira CR, Darling A, Vockley J. Disorders of nucleic acid metabolism, tRNA metabolism and ribosomal biogenesis. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 39. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_39
88. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 218–219 (Schimke immunoosseous dysplasia).
89. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency/glutaric aciduria type II/ethylmalonic-adipic aciduria. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 331–340.
90. Morris AAM, Spiekerkoetter U. Disorders of mitochondrial fatty acid oxidation and riboflavin metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 12.
91. Perlman S. Hereditary ataxia overview. 1998 Oct 28 [updated 2022 Jun 16; revised 2026 Jul 9]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1138/
92. Parikh S, Saneto R, Falk MJ, Anselm I, Cohen BH, Haas R, et al. A modern approach to the treatment of mitochondrial disease. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(6):414-430. doi:10.1007/s11940-009-0046-0
93. Colona VL, Travaglini L, Sartorelli J, Vasco G, Piluso A, D'Amico A, et al. Genotype variability in early-onset hereditary spastic paraplegia: a single-center study. Eur J Paediatr Neurol. 2025;57:82-90. doi:10.1016/j.ejpn.2025.06.001
94. Stolwijk NN, Penninx BMF, Bosch AM, Langeveld M, Salomons GS, Hollak CEM. Essential Oral Single Nutritional Therapy Products for Inherited Metabolic Diseases: Evidence and Consensus Assessment Using a Modified Delphi Method. J Inherit Metab Dis. 2026;49(6):e70252. doi:10.1002/jimd.70252
95. Morris AAM, Jones S. Medications used in the treatment of inborn errors of metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45.
96. INFARMED. Q10 10 mg cápsula (ubidecarenona). Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED; renovação 2024. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=7293&tipo_doc=rcm
97. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Deficiency of the pyruvate dehydrogenase complex. In: Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 376–384.
98. Yue Y, Zhao F, Chen Q. COQ2-Associated Primary Coenzyme Q10 Deficiency Presenting With Proteinuria: A Case Report and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2026;14(7):e70221. doi:10.1002/mgg3.70221
99. Mantle D, Hargreaves IP. Efficacy and Safety of Coenzyme Q10 Supplementation in Neonates, Infants and Children: An Overview. Antioxidants (Basel). 2024;13(5):530. doi:10.3390/antiox13050530
100. ClinicalTrials.gov. Pesquisa de ensaios: coenzyme Q10 deficiency, COQ genes, 4-hydroxybenzoic acid [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; 2026 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://clinicaltrials.gov/
101. ESCAPE Trial Group; Wühl E, Trivelli A, Picca S, Litwin M, Peco-Antic A, Zurowska A, et al. Strict blood-pressure control and progression of renal failure in children. N Engl J Med. 2009;361(17):1639-1650. doi:10.1056/NEJMoa0902066
102. Hahn W, Erffmeier K, Schulze M, Zahnert F, Knake S, Tsalouchidou PE. Intermittent ketogenic fasting with medium-chain triglycerides improves ataxia in COQ8A-related coenzyme Q10 deficiency: A case report. Mol Genet Metab Rep. 2026;46:101296. doi:10.1016/j.ymgmr.2026.101296
103. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA e openFDA drug label API: pesquisa «ubidecarenone» [Internet]. Silver Spring (MD): FDA; 2026 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://api.fda.gov/drug/label.json?search=openfda.generic_name:%22ubidecarenone%22
104. U.S. Food and Drug Administration. Search Orphan Drug Designations and Approvals: «treatment of primary CoQ10 deficiency» (coenzyme Q10 [CoQ10], BPGbio, 2026-01-13; 4-hydroxybenzoate, Gleeson Lab - UCSD, 2026-01-16; 4-hydroxybenzoic acid, University of Granada, 2026-01-20; 4-hydroxybenzoic acid, New York University, 2026-02-15) [Internet]. Silver Spring (MD): FDA; 2026 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm
105. European Medicines Agency. EU/3/25/3052: orphan designation for the treatment of primary ubiquinone deficiency (parahydroxybenzoic acid) [Internet]. Amsterdam: EMA; 2025 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-25-3052
106. INFARMED. Ubenzima 50 mg cápsula (ubidecarenona). Resumo das Características do Medicamento [Internet]. Lisboa: INFARMED; renovação 2024. Available from: https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/download-ficheiro.xhtml?med_id=8799&tipo_doc=rcm
107. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Dados abertos: medicamentos registados no Brasil [Internet]. Brasília: ANVISA; 2026 [cited 2026 Oct 31]. Available from: https://dados.anvisa.gov.br/dados/DADOS_ABERTOS_MEDICAMENTOS.csv
108. BPGbio. BPGbio receives FDA Rare Pediatric Disease designation for its potential treatment for primary coenzyme Q10 deficiency [press release]. 2024 Sep 30. Available from: https://www.biospace.com/press-releases/bpgbio-receives-fda-rare-pediatric-disease-designation-for-its-potential-treatment-for-primary-coenzyme-q10-deficiency
109. BPGbio. BPGbio receives FDA Orphan Drug Designation for BPM31510 for the treatment of primary CoQ10 deficiency [press release]. Boston; 2026 Jan 21. Available from: https://www.santelog.com/actualites-sante-nasdaq/update-bpgbio-receives-fda-orphan-drug-designation-bpm31510-treatment
110. Corral-Sarasa J, Martínez-Gálvez JM, González-García P, Wendling O, Jiménez-Sánchez L, López-Herrador S, et al. 4-Hydroxybenzoic acid rescues multisystemic disease and perinatal lethality in a mouse model of mitochondrial disease. Cell Rep. 2024;43(5):114148. doi:10.1016/j.celrep.2024.114148
111. Münch J, Strahleck T, Seibt A, Smits SHJ, Herbrich S, Hohnecker AK, et al. Successful treatment of neonatal COQ2 deficiency with 4-hydroxybenzoic acid. Brain. 2026;149(5):e41-e44. doi:10.1093/brain/awag023
112. González-García P, Jiménez-Sánchez L, Corral-Sarasa J, López-Herrador S, Torres-Rusillo S, Díaz-Casado ME, et al. The treatment of primary CoQ deficiency requires the targeting of multiple pathogenic mechanisms. Commun Med (Lond). 2025;5(1):286. doi:10.1038/s43856-025-01000-8
113. Barriocanal-Casado E, Stopka SA, Pesini A, Aristizabal-Henao JJ, Karmacharya S, Van Cura D, et al. Spatial mapping of CoQ10 repletion by BPM31510 in a genetic mouse model (Coq4 F147C) of coenzyme Q deficiency. J Lipid Res. 2026;67(3):100987. doi:10.1016/j.jlr.2026.100987
114. ClinicalTrials.gov. NCT05848271: Natural History Study of Patients with HPDL Mutations (University of California, San Diego; observacional; em recrutamento) [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine; última atualização em 30 mar 2025 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05848271
115. Alcázar-Fabra M, Rodríguez-Sánchez F, Trevisson E, Brea-Calvo G. Primary Coenzyme Q deficiencies: A literature review and online platform of clinical features to uncover genotype-phenotype correlations. Free Radic Biol Med. 2021;167:141-180. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2021.02.046