Défice Isolado Congénito de ACTH (TBX19/TPIT) e Outras Causas Genéticas

Défice isolado congénito de corticotrofina por variantes bialélicas de TBX19 (TPIT), com enquadramento das restantes causas genéticas de insuficiência suprarrenal central de início precoce: défice de pró-opiomelanocortina (POMC), défice de pró-hormona convertase 1/3 (PCSK1), síndrome DAVID (NFKB2) e hipopituitarismo congénito que se apresenta com défice corticotrófico

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O défice isolado de hormona adrenocorticotrófica (ACTH, corticotrofina) define-se por cortisol baixo com ACTH baixa ou inapropriadamente normal, com as restantes hormonas da adeno-hipófise conservadas; a forma congénita de início neonatal é a principal entidade deste artigo, e as outras causas genéticas de défice de ACTH entram como membros da mesma classe fisiopatológica [1–3].

Fontes da tabela: identificadores e herança [1, 2, 4–15]; GeneReviews [16]; transcrito MANE [17, 18]; prevalências e casos [12–14, 19]; idade e clínica [3, 20–22]; rede de referência [23].

1. Introdução

1.1 Panorama histórico

O défice congénito e isolado de corticotrofina foi descrito pela primeira vez em 1954 e permaneceu, durante quase meio século, uma entidade mal definida, conhecida por um pequeno número de relatos de recém-nascidos com hipoglicemia, icterícia e morte precoce em famílias com mais de um afetado [24, 25]. O OMIM regista, entre os relatos antigos, um rapaz de 34 meses descrito por Hung e Migeon em 1968 e dois irmãos descritos por Malpuech e colaboradores em 1988: o primeiro morreu às 14 horas de vida com hipoplasia suprarrenal bilateral na autópsia, e na gravidez seguinte o doseamento do estriol plasmático materno permitiu o diagnóstico pré-natal e o tratamento imediato da irmã, com suprarrenais pequenas na ecografia [4]. As primeiras tentativas de explicação molecular procuraram o defeito no próprio precursor da hormona ou no seu controlo hipotalâmico. Em 1993, Nussey e colaboradores estudaram uma menina com hipoglicemia neonatal em quem a ACTH era indoseável mesmo depois de estimulação com hormona libertadora de corticotrofina (CRH), enquanto os precursores de ACTH (POMC, pró-opiocortina N-terminal e β-endorfina) eram mensuráveis, respondiam à CRH e eram suprimidos pelos glicocorticoides; a sequência codificante de POMC era normal e os autores admitiram um defeito de uma enzima de clivagem [26]. Em 1996, Kyllo e colaboradores estudaram um par de irmãos afetados de pais saudáveis, propuseram transmissão autossómica recessiva, excluíram por análise de haplótipos a ligação aos loci de POMC e das convertases neuroendócrinas 1 e 2, e encontraram compatibilidade com ligação à região do gene da CRH no cromossoma 8, hipótese que não foi confirmada por trabalhos posteriores [24, 27].

A explicação veio do estudo da diferenciação hipofisária. Em 2001, o grupo de Jacques Drouin, em Montreal, identificou o Tpit, um fator de transcrição da família T-box presente apenas nas duas linhagens hipofisárias que expressam POMC, os corticotrofos da adeno-hipófise e os melanotrofos do lobo intermédio, e ausente noutros tecidos, incluindo os neurónios hipotalâmicos POMC; o Tpit ativa a transcrição de POMC em cooperação com o fator homeobox Pitx1, ligado a um local contíguo do mesmo elemento regulador, e o mesmo trabalho descreveu as primeiras mutações TPIT em doentes com défice isolado de ACTH hipofisária [28]. No mesmo ano, o grupo de Rosenfeld descreveu o mesmo gene, com o nome Tbx19, como marcador precoce (a partir do dia embrionário 11,5) das células que viriam a expressar POMC [29]. Em 2003, Pulichino e colaboradores mostraram que o ratinho sem Tpit reproduz o défice isolado de ACTH humano, que as mutações TPIT se associam com frequência elevada às formas de início precoce e não às formas juvenis, e definiram o défice congénito de início precoce como uma entidade clínica relativamente homogénea, de transmissão recessiva por mutações de perda de função [30]; um segundo trabalho do mesmo grupo mostrou que o Tpit é necessário à diferenciação terminal das células POMC, mas não ao compromisso de linhagem, e que reprime a diferenciação gonadotrófica [31].

As séries clínicas que se seguiram fixaram o fenótipo. Em 2004, Metherell e colaboradores encontraram mutações TPIT em dois irmãos com início precoce, mas não em dois outros doentes precoces nem em três tardios, e concluíram pela heterogeneidade genética [32]. Em 2005, Vallette-Kasic e colaboradores reuniram 27 doentes com défice isolado de ACTH neonatal de 21 famílias, identificaram mutações TPIT em 17, todas em homozigotia ou heterozigotia composta, com pais portadores saudáveis, e chamaram a atenção para a homogeneidade da apresentação e para a possibilidade de a doença ser uma causa subestimada de morte neonatal [20]. Em 2012, Couture e colaboradores alargaram a série a 91 doentes, distinguiram três grupos (neonatal completo, neonatal parcial e de início tardio) e estabeleceram que as variantes TPIT explicam cerca de dois terços das formas neonatais completas e nenhuma das parciais ou tardias [3]. No mesmo ano, entre 22 doentes da rede francesa GENHYPOPIT com défice de ACTH sem mutação TPIT, Quentien e colaboradores reconheceram a associação a imunodeficiência comum variável, a que deram o nome de síndrome DAVID, mais tarde explicada por variantes de NFKB2 [14, 21]. Em 2022, Charnay e colaboradores descreveram a primeira variante fundadora em famílias com origem no Rif, no norte de Marrocos, e atualizaram o espetro de variantes publicado [17].

1.2 Nomenclatura

O gene foi designado TPIT (pituitary-restricted T-box factor) por Lamolet e colaboradores e Tbx19 por Liu e colaboradores; o símbolo oficial é TBX19, e a literatura clínica usa os dois nomes [2, 28, 29]. O OMIM regista a doença com o número 201400 e o Orphanet distingue duas entidades: o défice isolado congénito de ACTH (ORPHA:199296), de início neonatal e herança autossómica recessiva, e o défice isolado de ACTH de início tardio (ORPHA:199299), considerado adquirido e de início adulto [1, 15]. Os códigos de classificação divergem entre fontes: o Orphanet atribui à forma congénita o código E23.0 da CID-10 e o 5A74.Y da CID-11, enquanto o registo do GeneGuidance indica E23.6; a forma tardia tem E23.6 e 5A61.0 [1, 2, 15].

1.3 Definições e âmbito

O défice isolado congénito de ACTH define-se, segundo o Orphanet, como uma doença endócrina rara com hipoglicemia neonatal, icterícia colestática prolongada e convulsões, ACTH e cortisol plasmáticos baixos, ausência de defeito estrutural da hipófise e, por vezes, défice parcial de hormona de crescimento (GH) associado [1]. Na classificação de Couture e colaboradores, a forma neonatal completa tem ACTH e cortisol muito baixos, frequentemente abaixo do limite de deteção, e é a que se associa a TBX19; a forma neonatal parcial e a forma de início tardio não tiveram variantes TBX19 na série de 91 doentes [3]. Pham e colaboradores, numa série francesa de oito doentes, usaram uma divisão prática em forma precoce, antes dos 1–2 anos, e forma tardia, depois dos 3 anos [24]. O défice de início tardio do Orphanet é uma entidade adquirida, com astenia, perda de peso, anorexia, náuseas e hipoglicemia, por vezes associada a doença autoimune como a tiroidite de Hashimoto [15].

O âmbito deste artigo é a classe das causas genéticas de défice de ACTH de início precoce. O défice por TBX19 é tratado em profundidade. O défice de POMC e o défice de PC1/3 têm o eixo corticotrófico descrito aqui, além de causarem obesidade monogénica; a síndrome DAVID é descrita no diagnóstico diferencial; as formas de hipopituitarismo congénito combinado em que o défice de ACTH coexiste com outros défices, incluindo a displasia septo-ótica, e as causas de insuficiência suprarrenal com ACTH elevada (défice familiar de glicocorticoide, hipoplasia suprarrenal congénita ligada ao X e hiperplasia suprarrenal congénita) entram também no diagnóstico diferencial.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene TBX19 e a proteína TPIT

O TBX19 localiza-se em 1q24.2; o transcrito principal, NM_005149.3, é o MANE Select, tem 8 exões e codifica uma proteína de 448 aminoácidos (NP_005140.1) com um domínio T-box de ligação ao ADN; o gene foi clonado e mapeado por Yi e colaboradores em 1999, e a proteína humana partilha 94% dos aminoácidos com o Tpit do ratinho [2, 5, 17, 18]. O TBX19 pertence à família T-box, cujos membros causam, entre outras, a síndrome de Holt-Oram, a síndrome ulnar-mamária, a síndrome de DiGeorge e a fenda palatina ligada ao X com anquiloglossia [5]. A expressão está restrita às duas linhagens hipofisárias que produzem POMC, os corticotrofos e os melanotrofos [2, 28]. O TPIT liga-se ao elemento T-box do promotor de POMC e, isoladamente ou com Pitx1, tem efeito pequeno; em conjunto, os dois fatores produzem uma ativação sinérgica, que um ensaio de repórter de luciferase recente voltou a demonstrar em células HEK293T [25, 28]. O TPIT recruta ainda coativadores da família SRC/p160 (SRC2), que medeiam parte da estimulação da transcrição de POMC pela CRH [33].

No desenvolvimento, o TPIT é um regulador positivo da diferenciação tardia das células POMC e da expressão de POMC, mas não é necessário ao compromisso de linhagem; no ratinho sem Tpit, o lobo intermédio perde quase todas as células POMC e passa a ter gonadotrofos e grupos de tirotrofos independentes de Pit-1, o que mostrou que o Tpit reprime a diferenciação gonadotrófica, em parte por trans-repressão com o fator SF1 [31]. Liu e colaboradores mostraram, de forma complementar, que o Tbx19 pode ativar POMC e reprimir os promotores da subunidade α das glicoproteínas e da cadeia β da tireotrofina (TSH) [29]. Os corticotrofos representam cerca de 15% das células da adeno-hipófise, e por isso a perda desta linhagem altera pouco o volume da glândula [17].

2.2 Da hipófise à suprarrenal: mecanismo da insuficiência

A perda bialélica de função do TPIT impede a diferenciação terminal dos corticotrofos e a síntese de ACTH, com os restantes eixos hipofisários intactos [2, 30]. O resultado é uma insuficiência suprarrenal secundária: o córtex suprarrenal é estruturalmente normal e as enzimas da esteroidogénese estão intactas, mas falta o estímulo trófico, e o cortisol baixo acompanha-se de ACTH baixa ou indetetável, ao contrário da insuficiência primária, em que a ACTH sobe acima do dobro do limite superior de referência [2, 34]. A hipoglicemia resulta da falta de cortisol, uma das hormonas contrarreguladoras de que depende a manutenção da glicemia em jejum, e a colestase neonatal, que regride com a hidrocortisona, é atribuída ao próprio défice de cortisol, como mostram séries em que a icterícia colestática desapareceu com a substituição tanto no défice de ACTH como no défice familiar de glicocorticoide [35–37]. A hiponatremia da insuficiência secundária deve-se sobretudo à retenção de água livre, porque o cortisol deixa de contrariar o efeito da vasopressina [24, 38].

Como a ACTH não é o principal regulador do eixo renina-angiotensina-aldosterona, a função mineralocorticoide está em regra preservada: a renina e a aldosterona foram normais nos doentes estudados por Charnay e colaboradores e na série de Pham e colaboradores, onde a aldosterona foi normal ou baixa [2, 17, 24]. Esta regra tem exceções documentadas. Hiponatremia e hipercaliemia foram registadas num lactente com variante TBX19 e renina e aldosterona normais [17], e Holterhus e colaboradores, com cromatografia líquida e gasosa acopladas a espectrometria de massa, demonstraram redução combinada da biossíntese de glicocorticoides e de mineralocorticoides em dois doentes homozigóticos para p.(Thr58Ala), um deles com hiponatremia neonatal (sódio mínimo de 126 mmol/L) tratada com hidrocortisona, fludrocortisona e cloreto de sódio; os autores propõem que uma secreção suficiente de ACTH é condição para a biossíntese mineralocorticoide regular [39]. O sulfato de desidroepiandrosterona (DHEAS), dependente da ACTH, está baixo no défice de ACTH [24, 40].

2.3 Herança, penetrância e portadores

A transmissão é autossómica recessiva: todos os doentes das séries de Montreal e Marselha eram homozigóticos ou heterozigóticos compostos, e os pais eram portadores saudáveis [3, 20]. As fontes consultadas não descrevem manifestações nos portadores heterozigóticos, e não há dados publicados sobre penetrância em homozigóticos não doentes; a expressividade varia com a idade a que o diagnóstico é feito e com a qualidade do tratamento, mais do que com o genótipo [17, 19]. A revisão de Dang e colaboradores não encontrou evidência de mosaicismo nos casos publicados, sem o poder excluir com os métodos usados [19].

2.4 Espetro de variantes

As duas primeiras variantes, descritas em 2001, foram a p.(Arg286Ter) em homozigotia num rapaz de pais consanguíneos, com os pais e um avô heterozigóticos sem défice, e a p.(Ser128Phe), num resíduo conservado em todos os genes T-box, encontrada em heterozigotia sem segunda variante exónica na irmã sobrevivente da família de Malpuech [5]. Na série de 2012, foram identificadas 21 variantes em 37 doentes de 29 famílias com forma neonatal completa, a maioria no T-box; quatro missense estudadas in vitro tinham atividade transcricional muito reduzida ou ausente, e a p.(Lys146Arg), homozigótica em dois irmãos, abolia a ligação ao ADN [4, 5]. Até 2022 tinham sido descritas 39 variantes patogénicas: 22 truncantes (nonsense, desvio da grelha de leitura, splicing e deleções de um ou mais exões), 33 situadas no domínio T-box, incluindo todas as missense, e variantes em todos os exões exceto o 8 [17]. Os mecanismos de perda de função demonstrados incluem decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido, splicing anómalo, perda de ligação ao ADN e defeitos de interação proteína-proteína [3]. A variante p.(Met86Arg), por exemplo, não altera a ligação do monómero ao ADN, mas impede a ligação em homodímero e com o Pitx1 e o recrutamento do SRC2 [33]. Em 2025, cinco variantes (p.(Arg286Ter), p.(Pro126Leu), p.(Glu201Val), p.(His134Arg) e p.(Arg100His)) reduziram em cerca de 50% a atividade do promotor de POMC num ensaio de repórter [25].

Uma variante sinónima, c.288G>A p.(Thr96=), num recém-nascido de origem romena, cria um novo local aceitador de splicing que remove 86 pares de bases do exão 2; num minigene, os transcritos truncado e normal surgiram em proporção de cerca de 1:1, e a variante tinha sido classificada como benigna por três preditores de efeito proteico [41]. O caso mostra que as variantes sinónimas e intrónicas próximas dos limites dos exões devem ser analisadas quanto ao splicing antes de serem descartadas.

A tabela seguinte reúne as variantes citadas, descritas segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) e normalizadas no VariantValidator sobre o MANE Select e cruzadas com o ClinVar em 31 de outubro de 2026 [18, 42].

Dois relatos usaram a versão anterior do transcrito (NM_005149.2) com as mesmas posições c. das variantes citadas [25, 37]. No ClinVar havia 47 registos TBX19 classificados como patogénicos ou provavelmente patogénicos na data de consulta [42].

2.5 Variantes fundadoras e correlação genótipo-fenótipo

A variante c.840del foi encontrada em quatro crianças de três famílias aparentemente não relacionadas, residentes em regiões diferentes de França, todas com origem na mesma região montanhosa do Rif; duas famílias eram consanguíneas, e a variante não constava do gnomAD v2.1.1, o que sustenta um efeito fundador [17]. A c.82C>T p.(Gln28Ter) é o outro candidato a fundador: 43 dos 45 heterozigóticos registados no gnomAD eram finlandeses [17]. Numa série inicial, uma mesma mutação foi encontrada em cinco famílias não aparentadas [20]. As fontes não demonstram uma correlação genótipo-fenótipo consistente; Kardelen e colaboradores e Kizilcan Cetin e colaboradores sublinham que o número de casos não permite estabelecê-la, e o fenótipo das variantes truncantes e missense descritas sobrepõe-se [17, 43, 45].

2.6 Outras causas genéticas de défice de ACTH

A POMC é o precursor processado de forma tecido-específica em ACTH, β-endorfina e hormonas estimulantes dos melanócitos α, β e γ; a ACTH atua no recetor da melanocortina 2 (MC2R) do córtex suprarrenal e a hormona estimulante dos melanócitos α (α-MSH) no MC1R dos melanócitos e no MC4R hipotalâmico [12, 16]. A perda bialélica de POMC elimina todos estes péptidos e produz insuficiência suprarrenal secundária, pigmentação clara e obesidade hiperfágica [12, 16]. No défice de PC1/3, as pró-hormonas não são processadas: a proinsulina acumula-se com insulina madura baixa ou inapropriadamente normal, e os precursores de POMC elevam-se sem formação suficiente de ACTH e de α-MSH [13, 22]. Na síndrome DAVID, as variantes de NFKB2 impedem o processamento de p100 em p52 na via não canónica do NF-κB; a proteína truncada conserva a região inibitória e o efeito não é o de simples haploinsuficiência [14]. A demonstração de que o fenótipo endócrino da síndrome DAVID depende de NFKB2 foi obtida em organoides hipofisários derivados de células estaminais editadas por CRISPR-Cas9, trabalho pré-clínico [52]. Os genes da CRH e do seu recetor foram propostos como candidatos ao défice isolado de ACTH sem que as fontes consultadas descrevam alterações patogénicas confirmadas [24, 27].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Apresentação neonatal (história natural)

A apresentação típica do défice por TBX19 é neonatal e pode ser fatal em dias: hipoglicemia grave, muitas vezes com convulsões, icterícia colestática prolongada, hipotonia e, em alguns doentes, hiponatremia [2, 20]. Na maior série, a família referia com frequência mortes neonatais, e abortos do 3.º trimestre ou mortes neonatais foram relatados em até um quarto dos casos [2, 17]. Segundo a descrição de Dang e colaboradores da série de 2012, os 91 doentes incluíam 37 recém-nascidos com variante TBX19, 32 recém-nascidos sem variante e 22 doentes com forma juvenil sem variante; todos os recém-nascidos com variante tinham hipoglicemia neonatal e défice completo, e a colestase prolongada e as convulsões foram menos frequentes nos grupos sem variante [3, 19]. O OMIM resume a mesma série: os 37 doentes com variante, de 29 famílias, tinham hipoglicemia neonatal grave, frequentemente com convulsões (cerca de metade dos casos), e icterícia colestática prolongada, ACTH e cortisol muito baixos e imagem hipofisária normal; houve mortes neonatais em 25% das famílias, e só dois doentes tinham défice parcial e transitório de GH [4]. Na série de 2005, citada por Pham e colaboradores, a hipoglicemia esteve presente em todos os doentes com mutação e em apenas um sem mutação; a icterícia colestática com hepatomegalia, que desapareceu com a hidrocortisona, ocorreu em 11 de 17 doentes com mutação e em 1 de 10 sem mutação; a ACTH média foi de 6,8 pg/mL com mutação e de 12,1 pg/mL sem mutação; e a consanguinidade foi referida em 5 de 13 e em 1 de 8 famílias, respetivamente [20, 24].

Os relatos individuais completam o quadro. Um recém-nascido de 5 dias foi admitido por hipoglicemia, hipotonia e hiperbilirrubinemia conjugada, com cortisol de 0,1 µg/dL e ACTH inferior a 5 pg/mL [53]. Outro teve paragem respiratória e hipoglicemia às 15 horas de vida, com icterícia ao 3.º dia [41]. Num terceiro, a dificuldade respiratória com hipertensão pulmonar e instabilidade hemodinâmica minutos após o nascimento exigiu ventilação e noradrenalina, e a hipoglicemia grave e a colestase acompanharam o quadro [17]. Na série francesa de Pham, uma recém-nascida nasceu em estado de «morte aparente» e outra teve dificuldade alimentar, edema e extremidades frias ao 6.º dia e hipotermia de 29 °C ao 14.º dia, ambas sem variante TBX19 identificada [24]. A hipercaliemia, característica da insuficiência primária, pode surgir em crises graves de défice de ACTH [17], e um relato recente descreve hipocaliemia na apresentação [45].

3.2 Apresentações fora do período neonatal

Uma parte dos doentes com variante TBX19 tem um período neonatal discreto ou sintomas não reconhecidos e chega ao diagnóstico mais tarde. Charnay e colaboradores fizeram o diagnóstico aos 2 e aos 5 meses em dois de quatro doentes, um dos quais teve hipoglicemia e hipotonia neonatais que regrediram espontaneamente; os autores notam que os casos diagnosticados até aos 5 anos tinham, na maioria, sintomas antes de 1 ano [17]. Uma criança de 7 anos foi internada nove vezes por infeções respiratórias baixas antes de se medir a ACTH e o cortisol [51]. Uma menina com pais primos em 1.º grau teve internamentos por convulsões, dor abdominal e vómitos e foi diagnosticada aos 4 anos e 8 meses com glicose de 1,4 mmol/L, cortisol de 0,1 µg/dL e ACTH inferior a 5 pg/mL [49]. Dois doentes russos com manifestação neonatal só tiveram diagnóstico aos 8 e aos 22 meses; num deles, a hepatopatia incluiu hepatomegalia, citólise e falência da síntese proteica hepática, normalizadas com hidrocortisona [46]. Em três crianças chinesas, a apresentação foram convulsões hipoglicémicas recorrentes aos 2 anos, colestase com insuficiência cardíaca no 1.º mês, e uma paragem cardiorrespiratória durante uma gastroenterite aos 28 meses [25]. O caso português de Coimbra, sem hipoglicemia nem icterícia no 1.º mês, apresentou-se aos 9 meses com uma convulsão hipoglicémica durante uma gastroenterite e aos 4 anos com uma crise grave, descrita na secção 10 [37].

3.3 Crescimento, morfologia e outros sistemas

O crescimento linear sob tratamento é em regra normal, e vários doentes tiveram estatura ou peso altos: estatura +2,2 desvios-padrão aos 4 anos e 8 meses [49], crescimento no percentil 97 ou acima [37, 54] e no percentil 99 aos 3 anos [17]. Kardelen e colaboradores descreveram, no seguimento de longo prazo, baixa estatura, microcefalia e pelos púbicos escassos num doente, e dismorfias, malformação de Chiari tipo 1, estatura alta e densidade mineral óssea baixa noutro [43]. Dismorfia facial ligeira (filtro longo, raiz nasal deprimida, epicanto, orelhas proeminentes e de implantação baixa, hipertelorismo ligeiro) foi descrita num recém-nascido homozigótico para p.(Arg286Ter) [45]. Charnay e colaboradores registaram escafocefalia num doente e defeitos valvulares cardíacos (válvula aórtica bicúspide, insuficiência mitral) em dois, e argumentam que estas malformações são frequentes na população e dificilmente resultam do defeito TBX19, expresso só na hipófise, admitindo outros defeitos genéticos associados à consanguinidade [17]. A coexistência de dois diagnósticos recessivos está documentada: um rapaz do Sri Lanca era homozigótico para variantes patogénicas de TBX19 e de DPYS (défice de di-hidropirimidinase), com enfarte cerebral, atraso motor e epilepsia [48].

As alterações transitórias de outros eixos não invalidam o diagnóstico de défice isolado. A TSH esteve transitoriamente elevada em vários doentes (16,79 mUI/L num lactente, com normalização rápida; 7,28 mUI/L numa criança em crise) [17, 37, 54], a tiroxina livre (T4 livre) esteve transitoriamente no limite inferior num recém-nascido [17], e o Orphanet admite défice parcial de GH associado [1]. A ressonância magnética (RM) hipofisária é em regra normal: os 11 doentes estudados na série de 2012 tinham hipófise normal, e na série de Charnay a adeno-hipófise foi normal em dois de três doentes e moderadamente hipoplásica num [2, 17]. Numa criança com variantes TBX19 e síndrome de interrupção da haste hipofisária, hipotiroidismo e canal arterial persistente, o fenótipo não é o de défice isolado e a associação pode ter outra causa [25].

3.4 Doença tratada e sequelas

Com hidrocortisona precoce, os doentes relatados tiveram crescimento, neurodesenvolvimento e qualidade de vida normais [17, 45, 53]. Um doente diagnosticado no 1.º dia de vida estava, aos 22 anos, com desenvolvimento físico, mental e neuromotor normais, apesar de crises epiléticas tratadas e de quisto aracnoideu, atrofia cortical e gliose na RM [50]. A principal morbilidade de longo prazo é o défice cognitivo, atribuído a crises não diagnosticadas ou a hidrocortisona mal ajustada [2, 17]. Num par de irmãos homozigóticos para p.(Arg286Ter), o primeiro, em quem a hidrocortisona foi suspensa noutro hospital e substituída por antiepiléticos por suspeita de epilepsia, ficou com atraso do desenvolvimento, enquanto o segundo, tratado desde o período neonatal, teve desenvolvimento normal [44]. Na revisão de 35 casos publicada em 2024, 15 tinham atraso do neurodesenvolvimento de grau variável, e 13 destes tinham iniciado o tratamento depois de 1 ano de idade [19].

Fonte: Dang e colaboradores, 2024 [19]. A revisão mistura doentes com e sem variante TBX19 e depende da qualidade dos relatos individuais.

3.5 Formas sem variante TBX19 e de início tardio

Cerca de um terço das formas neonatais completas e todas as parciais e tardias da série de 2012 não tinham variante TBX19 [3]. Na série de Pham, seis doentes tiveram a forma tardia, com os primeiros sintomas entre os 3 e os 12,3 anos e o diagnóstico entre os 3,3 e os 14,4 anos (0,3 a 4,8 anos depois dos primeiros sintomas); todos tinham hipoglicemia e quatro convulsões; os sintomas iniciais foram vómitos ou dor abdominal, astenia, irritabilidade, dificuldade nas atividades físicas e anorexia; o rendimento escolar piorou em quatro, sobretudo a memória, e dois foram tratados por depressão, suspensa quando começaram a hidrocortisona; todos tinham ido à urgência uma a três vezes e saído com diagnósticos de encefalite, gastroenterite, asma ou lipotimia [24]. A sequência codificante de TPIT foi normal nos oito doentes da série, incluindo os dois neonatais [24]. O défice isolado de ACTH de início tardio do adulto é, segundo o Orphanet, adquirido [15], e foi descrito em associação com anticorpos anticorticotrofos numa pessoa com síndrome de Down (caso único) [55].

3.6 Outras entidades da classe

No primeiro relato do défice de POMC, em 1998, uma menina com peso normal ao nascer teve colestase às 3 semanas e défice de ACTH diagnosticado aos 23 dias, com resolução da colestase sob hidrocortisona, e o irmão mais velho tinha morrido aos 7 meses de insuficiência hepática após colestase grave com insuficiência e hipoplasia suprarrenais [6]. No défice de POMC, a maioria das crianças tem nos primeiros meses aumento ponderal exponencial, hiperfagia, colestase e insuficiência suprarrenal, e no fim do 1.º ano obesidade grave sem aumento da estatura; o cabelo ruivo e a pele de fototipo 1 são comuns mas não constantes, e foram descritos hipotiroidismo central ligeiro e défice de GH e de gonadotrofinas na puberdade [16]. Os relatos incluem uma criança de origem turca sem cabelo ruivo, uma menina hispânica com hipoglicemia aos 9 meses e um rapaz norte-africano com hipoglicemia nos primeiros dias e diagnóstico aos 9 meses, de cabelo escuro mas com feomelanina aumentada na análise química do cabelo [16]. O manual de Oxford resume a apresentação neonatal como crise suprarrenal ou icterícia colestática por défice de cortisol [22]. No défice de PC1/3, a diarreia malabsortiva neonatal grave, que pode exigir nutrição parentérica, é o traço mais precoce e perigoso; seguem-se obesidade hiperfágica e uma poliendocrinopatia progressiva com hipotiroidismo central, défice de GH, hipogonadismo hipogonadotrófico, insuficiência suprarrenal central, hipoglicemia pós-prandial e, nalguns, diabetes insípida central [13, 22]. Numa série de 13 doentes de 11 famílias com diarreia malabsortiva e variantes de PCSK1, a insuficiência suprarrenal central foi diagnosticada em 8, entre 1 mês e 5,5 anos de idade, e a diabetes insípida em 8, em média aos 18 meses [8]. Na síndrome DAVID, a imunodeficiência primária começou cedo em 46 de 50 doentes de uma revisão (idade média de início de 5,9 anos), a autoimunidade atingiu 80% e a insuficiência suprarrenal central por défice de ACTH ocorreu em 44% [14]; na série original de quatro doentes, o défice de ACTH foi diagnosticado entre os 5 e os 15 anos com hipoglicemia sintomática, três tinham hipófise hipoplásica e um tinha resposta subnormal de GH [21]. Na displasia septo-ótica, uma série referida pelo manual de Oxford encontrou défice de ACTH em 60% dos doentes, e as convulsões são muitas vezes secundárias a hipoglicemia por défice de GH e de cortisol [56].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Antes do nascimento

O estriol não conjugado (uE3) do soro materno, usado em alguns programas de rastreio pré-natal, depende da produção suprarrenal fetal de DHEAS [24]. Num programa californiano com mais de 100 000 gravidezes, 0,27% tiveram uE3 igual ou inferior a 0,2 ng/mL (0,15 múltiplos da mediana); a causa mais comum numa gravidez viável é a ictiose ligada ao X, e numa gravidez de feto feminino o manual de Oxford manda considerar, entre outras causas raras, o défice de ACTH [57]. Malpuech e colaboradores usaram em 1988 o estriol plasmático materno para o diagnóstico pré-natal numa família que já perdera um recém-nascido [4]. Weintrob e colaboradores, citados por Pham, fizeram o diagnóstico in utero num segundo filho a partir de um estriol materno baixo, depois de o primeiro ter morrido às 7 semanas com suspeita de cardiopatia, e recomendaram que um estriol baixo com ecografia e crescimento fetais normais, excluídos o défice de sulfatase placentar e a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, fizesse suspeitar de esteroidogénese fetal deficiente [24]. Charnay e colaboradores registam a proposta, mas notam que o diagnóstico pré-natal não é de uso corrente [17].

4.2 Recém-nascido

O Protocolo Nacional de Diagnóstico e Cuidados (PNDS) francês para o défice hipofisário congénito enumera os sinais evocadores de défice corticotrófico no período neonatal: hipoglicemias recidivantes sem hiperinsulinismo, icterícia colestática prolongada, hiponatremia de diluição sem hipercaliemia e antecedentes familiares de mortalidade perinatal [58]. Uma hipoglicemia profunda e persistente que as condições neonatais não explicam é um sinal claro, sobretudo se acompanhada de icterícia ou de hipotensão, mas pode ser isolada [24]. A combinação de colestase e hipoglicemia num lactente deve levar à avaliação da função suprarrenal [35, 45]. O exame físico ajuda a distinguir o défice isolado do hipopituitarismo combinado: o micropénis aponta para disfunção hipofisária e as anomalias da linha média, como a fenda palatina, para défices de GH, ACTH e cortisol [36]. O rastreio neonatal da hiperplasia suprarrenal congénita mede a 17-hidroxiprogesterona, que não sobe no défice de ACTH; um rastreio normal não afasta esta doença [2].

4.3 Lactente e criança

Fora do período neonatal, os sinais são inespecíficos: convulsões hipoglicémicas durante gastroenterite ou infeção respiratória, infeções respiratórias recorrentes, vómitos, dor abdominal, astenia, dificuldade no esforço físico, perda de peso e deterioração escolar [19, 24, 37, 51]. Na insuficiência secundária faltam a hiperpigmentação e a perda de sal que orientam para a insuficiência primária, o que contribui para o atraso diagnóstico [24]. O PNDS francês e a diretriz do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) indicam que se pense em insuficiência corticotrófica perante hiponatremia sem hipercaliemia, hipoglicemias inexplicadas, má progressão do crescimento ou crise hipotensiva em crianças [58, 59]. Os autores do caso português recomendam medir o cortisol em hipoglicemia sempre que haja tríade de Whipple ou glicemia inferior a 60 mg/dL numa criança que não exprime sintomas [37].

4.4 Sinais de urgência

Constituem urgência a hipoglicemia com convulsões ou alteração da consciência, o choque ou a instabilidade hemodinâmica sem resposta a fluidos, a hiponatremia aguda e qualquer deterioração durante uma infeção ou cirurgia num doente com défice conhecido; o tratamento com hidrocortisona parentérica começa logo que a crise é suspeitada, sem esperar pelos resultados, depois de colhidas as amostras de diagnóstico se isso não o atrasar [34, 38, 58]. Em doentes sem diagnóstico, uma hipoglicemia refratária durante uma doença aguda grave deve fazer pensar em insuficiência suprarrenal, como no caso português [37].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não existem critérios formais publicados por uma sociedade para o défice isolado congénito de ACTH. O diagnóstico assenta em três elementos: cortisol baixo com ACTH baixa ou inapropriadamente normal, sem corticoterapia prévia; normalidade dos restantes eixos hipofisários, que confirma o carácter isolado; e, para a forma genética, variantes bialélicas de TBX19 ou de outro gene da classe [2, 3, 24]. A ausência de ritmo circadiano clássico antes dos 1 a 9 meses de vida e o cortisol fisiologicamente baixo do recém-nascido tornam a interpretação difícil e expõem a diagnósticos por excesso de défice isolado; o PNDS francês recomenda doseamentos repetidos de cortisol e ACTH em momentos diferentes e, se necessário, uma prova de tetracosactido em dose baixa (1 µg) [24, 58].

5.2 Amostra crítica e bioquímica de base

A hipoglicemia é o estímulo mais forte da secreção de ACTH e cortisol, e por isso a amostra colhida durante uma hipoglicemia espontânea é a mais informativa: cortisol, ACTH, insulina (para excluir hiperinsulinismo), GH e as restantes hormonas hipofisárias, lembrando que a tiroxina e a GH são fisiologicamente altas no recém-nascido [2, 24]. Completam a avaliação a renina e a aldosterona, o sódio e o potássio, a bilirrubina conjugada e a função hepática, e o DHEAS [2, 24]. Num doente com uma primeira apresentação aguda, a diretriz pediátrica britânica manda colher função renal, cortisol, renina, aldosterona, ACTH (tubo de ácido etilenodiaminotetracético, EDTA) e glicose antes da hidrocortisona, sem atrasar o tratamento [38]. A prova de jejum está contraindicada quando se suspeita de défice de ACTH, por ser perigosa [60].

Nos doentes com variante TBX19, o cortisol e a ACTH estavam habitualmente abaixo do limite de deteção do ensaio (por exemplo, cortisol inferior a 27 nmol/L e ACTH inferior a 1,1 pmol/L) [17]. Uma ACTH dentro do intervalo de referência não exclui o diagnóstico quando o cortisol é indetetável: no recém-nascido com a variante sinónima p.(Thr96=), a ACTH foi de 19 a 22 pg/mL com cortisol inferior a 1 µg/dL em hipoglicemia, e aos 3,5 anos a ACTH era de 3,85 pg/mL e a prova de tetracosactido não produziu resposta [41]. A diretriz brasileira para o adulto sublinha que a ACTH isolada não tem valor diagnóstico na insuficiência secundária e que uma ACTH indetetável, sem o cortisol, não a estabelece [40]. O DHEAS baixo apoia o diagnóstico, mas é fisiologicamente baixo nos primeiros 5 anos de vida [24].

5.3 Limiares de cortisol e provas dinâmicas

Os limiares variam com a idade, o momento da colheita e o ensaio, e as fontes divergem.

A prova de estimulação com tetracosactido é o padrão para a insuficiência primária, mas não para a secundária, porque a suprarrenal privada de ACTH há pouco tempo pode ainda responder [34]; Pham e colaboradores preferem o cortisol basal às 8 horas e citam doentes com resposta normal à ACTH apesar de insuficiência [24]. No adulto, a diretriz da Endocrine Society para o hipopituitarismo aceita a prova com corticotrofina nos valores matinais intermédios, com graus de evidência baixos (sugestões de grau 2), lembra que uma ACTH aleatória normal-baixa não ajuda a diagnosticar a insuficiência central e que o estrogénio oral aumenta a globulina de ligação dos corticosteroides (CBG) e, com ela, o cortisol total, o que deve ser tido em conta ao avaliar a reserva suprarrenal ou a adequação da substituição [61]. Três estudos pediátricos de 2026 informam a interpretação das provas na suspeita de insuficiência central. Em 177 crianças submetidas a prova com 1 µg, o pico ocorreu aos 15 minutos em 48,6%, aos 30 em 28,8%, no basal em 10,7%, aos 45 em 9,0% e aos 60 em 2,8%; terminar a prova aos 30 minutos teria classificado como insuficientes 11,9% das crianças com resposta normal mais tardia, e limiares específicos para cada tempo reduziram os falsos positivos cerca de cinco vezes [62]. Em 646 provas com 1 µg e imunoensaio monoclonal, a colheita aos 40 minutos foi o melhor ponto único, com menos falsos negativos do que aos 60 minutos; um cortisol basal igual ou superior a 6,5 µg/dL teve sensibilidade de 75,1% e especificidade de 57,5% [63]. Numa coorte brasileira de 904 crianças submetidas a prova de tolerância à insulina ou prova do glucagon, a insuficiência central foi confirmada em 79 (8,7%); o cortisol basal deixou 58% como indeterminados, um basal inferior a 96,6 nmol/L teve especificidade de 99% mas sensibilidade de 5,3%, e as provas foram seguras em centro experiente (hipoglicemia ligeira em 46% na prova da insulina, náuseas ou vómitos em 17,5% na do glucagon, sem eventos graves) [64]. Estes estudos usaram ensaios e limiares próprios e não incluíram doentes com variante TBX19 identificados como tal. No recém-nascido doente com cortisol e ACTH baixos apesar da hipoglicemia, Pham e colaboradores iniciam hidrocortisona oral e reavaliam o eixo mais tarde em normoglicemia [24].

5.4 Imagem

A RM hipofisária é em regra normal no défice por TBX19, porque os corticotrofos são uma fração pequena da glândula; uma RM normal não exclui o diagnóstico, e uma hipoplasia ligeira da adeno-hipófise foi descrita [2, 17]. A RM serve sobretudo para excluir a síndrome de interrupção da haste hipofisária e outras malformações que orientam para hipopituitarismo combinado [24, 58].

5.5 Teste genético

O teste de primeira linha num défice isolado de ACTH neonatal completo é a sequenciação de TBX19 com análise de variantes do número de cópias, isolada ou num painel de genes do hipopituitarismo e da insuficiência suprarrenal; a rede francesa usa um painel que inclui TBX19, NFKB2 e os genes do hipopituitarismo combinado não sindrómico, com cobertura superior a 30 vezes e confirmação por Sanger [17]. A sequenciação do exoma foi o método em vários relatos recentes [19, 25, 37, 49]. Os limites do teste são concretos: deleções de um ou mais exões, incluindo uma deleção genómica de cerca de 31 kb (g.168 247 374 a g.168 278 264, segundo os autores), exigem análise de número de cópias [3, 17, 54]; variantes sinónimas e intrónicas podem alterar o splicing e ser ignoradas pelos preditores de efeito proteico [41]; e um resultado negativo não exclui o diagnóstico de défice isolado, porque cerca de um terço das formas neonatais completas não tem variante TBX19 conhecida [3]. A proporção de doentes com variante identificada numa série referenciada não é a sensibilidade do teste numa população não selecionada.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito e a versão (NM_005149.3), a nomenclatura HGVS das variantes ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e da Association for Molecular Pathology, e a segregação parental [17, 37]. Charnay e colaboradores classificaram c.840del como patogénica com PVS1, PM2 e PP4 e/ou PP1 [17]. A confirmação de que duas variantes estão em trans exige o estudo dos pais, como no caso português [37]. As variantes de significado incerto não devem ser usadas para decisões reprodutivas; a p.(Pro126Leu), por exemplo, foi considerada de significado incerto num relato e com perda de função num ensaio de repórter no ano seguinte [19, 25].

5.6 Algoritmo

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são possíveis, e o caso português discutiu ambos com os pais [20, 37]. O objetivo descrito nas séries não é apenas reprodutivo: identificar o feto afetado permite iniciar a hidrocortisona ao nascer, antes da primeira crise [2, 20].

6. Diagnóstico Diferencial

O primeiro passo do diferencial é a ACTH emparelhada com o cortisol: com ACTH elevada a insuficiência é primária, com ACTH baixa ou inapropriadamente normal é central [2, 34]. Na tabela, AR designa herança autossómica recessiva e AD autossómica dominante. Dentro das formas centrais, a distinção faz-se pelo carácter isolado ou combinado do défice, pelos sinais extra-hipofisários e pela genética.

6.1 Insuficiência suprarrenal primária

A hiperplasia suprarrenal congénita por défice de 21-hidroxilase é diagnosticada pela 17-hidroxiprogesterona elevada e eleva a ACTH; a insuficiência primária de qualquer causa, incluindo a hipoplasia suprarrenal congénita, mostra ACTH superior ao dobro do limite superior com o cortisol baixo e, em geral, défice mineralocorticoide na renina e aldosterona [2, 34]. O GeneReviews do défice de POMC enumerava as doenças hereditárias do metabolismo dos glicocorticoides a considerar perante insuficiência suprarrenal com obesidade não sindrómica: défice de MC2R, de MRAP, de STAR e de NNT, Addison ligado ao X, síndrome poliendócrina autoimune tipo 1, défice de células natural killer (NK) e de glicocorticoide com defeito de reparação do ADN e o défice hipofisário combinado [16]. Numa série saudita de colestase neonatal com hipoglicemia, dois doentes tinham défice familiar de glicocorticoide e dois défice isolado de ACTH, e a colestase regrediu com hidrocortisona nos quatro [35].

6.2 Défice de POMC e de PC1/3

O défice de POMC partilha com o de TBX19 a insuficiência suprarrenal secundária neonatal e a colestase, mas acrescenta, nos primeiros meses, hiperfagia e aumento ponderal exponencial, e muitas vezes cabelo ruivo e pele clara; a ausência de pigmentação típica não o exclui, como mostram casos com cabelo escuro e feomelanina aumentada na análise química [16]. O défice de PC1/3 imita a obesidade e a insuficiência suprarrenal do défice de POMC, com outras endocrinopatias e, em alguns doentes, disfunção do intestino delgado com diarreia grave e malabsorção [13, 16]. A proinsulina elevada em relação à insulina é característica [22]. O tratamento da obesidade destas duas entidades segue o da obesidade monogénica.

6.3 Síndrome DAVID

Entre 22 doentes franceses com défice de ACTH sem mutação TPIT, três (13,6%) tinham imunodeficiência comum variável, e a série original de quatro doentes teve o défice de ACTH diagnosticado entre os 5 e os 15 anos com hipoglicemia sintomática, depois de infeções recorrentes reveladoras da imunodeficiência entre os 2 e os 8 anos [21]. Na revisão de 50 doentes com variantes NFKB2, 44% tinham insuficiência suprarrenal central, e o GeneGuidance recomenda avaliar o eixo hipófise-suprarrenal no diagnóstico e repetir a avaliação em todos os portadores de variante patogénica, incluindo os familiares identificados em cascata [14]. O OMIM regista a entidade como imunodeficiência comum variável tipo 10 (CVID10), com os sinónimos de imunodeficiência comum variável com insuficiência suprarrenal central e DAVID; os doentes da série francesa tinham ACTH e cortisol baixos sem resposta à ACTH sintética, e as variantes de NFKB2 foram identificadas por Chen e colaboradores em quatro doentes de duas famílias e depois nas famílias francesas originais [10, 11]. A herança é autossómica dominante, ao contrário de TBX19. O PNDS francês atribui por lapso o défice imunitário às mutações de TBX19; a associação entre défice de ACTH e imunodeficiência é a da síndrome DAVID por NFKB2 [14, 21, 58].

6.4 Hipopituitarismo congénito e displasia septo-ótica

Nas formas combinadas, o défice de ACTH pode estar presente no diagnóstico ou surgir mais tarde, e o PNDS francês recomenda pesquisá-lo de forma sistemática e repetida no seguimento de qualquer doença hipotálamo-hipofisária congénita [58]. Na displasia septo-ótica, uma série encontrou défice de GH em 80%, de ACTH em 60%, de hormona luteinizante (LH) e foliculoestimulante (FSH) em 40% e diabetes insípida em 35% dos doentes [56]. A RM com interrupção da haste ou hipoplasia acentuada, os défices de outros eixos e as malformações da linha média afastam o défice isolado; as alterações transitórias da TSH e da T4 livre descritas no défice por TBX19 não chegam para o classificar como combinado [17, 24].

6.5 Outras causas de hipoglicemia e de colestase neonatal

A hipoglicemia neonatal tem na maioria dos casos causa não genética (prematuridade, baixo peso ao nascer, sépsis, filho de mãe diabética) [36]. Entre as causas genéticas, o hiperinsulinismo e os defeitos da oxidação dos ácidos gordos distinguem-se pela insulina e pelas cetonas na amostra crítica, e a doença congénita da glicosilação tipo Ia pode associar hipoglicemia neonatal grave a défice de cortisol em alguns casos, segundo a experiência dos autores da série de Paris [24, 60]. A síndrome de Beckwith-Wiedemann associa macrossomia a hipoglicemia neonatal [16]. No recém-nascido de Dang e colaboradores, o quadro foi inicialmente tratado como sépsis, hipoglicemia e hiperbilirrubinemia neonatais, e o diagnóstico só foi feito ao 31.º dia [19]. Num dos irmãos de Unal e colaboradores, as convulsões hipoglicémicas foram interpretadas como epilepsia [44].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e base de evidência

Não há diretriz específica para o défice isolado de ACTH por TBX19 nem ensaios clínicos nesta doença; a evidência terapêutica vem de coortes e de relatos, e as doses aplicam-se por analogia a partir das diretrizes da insuficiência suprarrenal pediátrica e central [2, 65]. As referências usadas são o PNDS francês do défice hipofisário congénito (2021), que inclui o défice corticotrófico isolado, o consenso da British Society for Paediatric Endocrinology and Diabetes (BSPED) de 2023 para emergência e perioperatório, a diretriz NICE NG243 de 2024 e, por analogia declarada, a diretriz da Endocrine Society de 2016 para a insuficiência primária, que exclui a secundária do seu âmbito [34, 38, 58, 59]. Para o adulto com insuficiência central, a referência direta é a diretriz da Endocrine Society de 2016 sobre a substituição hormonal no hipopituitarismo, cujas recomendações indicam a força (1, recomendação; 2, sugestão) e a qualidade da evidência (de ⊕OOO, muito baixa, a ⊕⊕⊕⊕, alta) [61]. A hidrocortisona é o glicocorticoide de 1.ª linha na criança e no adulto, e o tratamento é vitalício em todos os défices corticotróficos constitucionais [58]. Os glicocorticoides sintéticos de longa ação (prednisolona, dexametasona) devem ser evitados na criança e reservados, segundo o PNDS, a casos de eficácia insuficiente da hidrocortisona, com parecer de perito [34, 58].

A hidrocortisona é o único tratamento dirigido; os seus objetivos são corrigir o défice de cortisol, dar qualidade de vida, evitar a sobredosagem crónica e prevenir a crise suprarrenal, que resulta de subdosagem ou de falha de adesão [58]. Iniciada logo que a doença é suspeitada, resolveu a hipoglicemia e a colestase nos doentes relatados e permitiu crescimento e desenvolvimento normais [2, 17, 53].

7.2 Tratamento da crise suprarrenal

A crise trata-se logo que suspeitada, com hidrocortisona por via intravenosa (IV), intramuscular (IM) ou subcutânea (SC), sem esperar pelos resultados, e o doente com défice conhecido deve ter um cartão de emergência [38, 58]. As doses de emergência divergem entre as fontes, como mostra a tabela.

Fontes: [34, 38, 58]. Para os jovens de 16–18 anos seguidos em serviços de adultos, a BSPED remete para a diretriz da Society for Endocrinology, e a NICE recomenda para os 16 anos ou mais hidrocortisona IV ou IM imediata (sem risco de sobredosagem numa emergência), 1 L de NaCl 0,9% em 30 minutos, manutenção por perfusão de 24 horas ou injeções quatro vezes por dia até à estabilidade e, depois, pelo menos 40 mg/dia por via oral [38, 59]. O PNDS dá para o adulto 100 mg IM ou IV de imediato e perfusão contínua de 100 mg/24 h [58]. A Endocrine Society recomenda, na suspeita de crise por insuficiência secundária no adulto, uma injeção parentérica imediata de 50–100 mg de hidrocortisona (grau 1, ⊕⊕⊕O), com a mesma reposição de glicocorticoide e de fluidos da insuficiência primária; sublinha que, apesar da função mineralocorticoide preservada, o risco de crise na insuficiência secundária é semelhante ou superior ao da primária, que a crise pode ser a primeira manifestação do défice e que a incidência de crises não dependeu da escolaridade, do IMC, da dose de glicocorticoide nem da idade ao diagnóstico [61]. Em todas as fontes, as doses pediátricas por peso e por idade são aproximações: a BSPED aconselha as doses neonatais nos lactentes muito pequenos para a idade gestacional ou com má progressão ponderal [38]. Na insuficiência secundária, a hiponatremia é sobretudo dilucional e pode justificar alguma restrição hídrica, ao contrário da perda de sal da insuficiência primária [38]; o PNDS limita a correção da natremia a 1 mEq/kg/h [58].

Os rótulos das formas injetáveis dão doses gerais e não específicas desta indicação. O Solu-Cortef® (succinato sódico de hidrocortisona) tem nos EUA indicação na insuficiência suprarrenal primária ou secundária quando a via oral não é possível, com via IV preferida na emergência inicial, 100 mg administrados em 30 segundos e doses altas em geral não mantidas além de 48 a 72 horas, pelo risco de hipernatremia [66]. O Resumo das Características do Medicamento (RCM) português do Solu-Cortef® 100 mg/2 mL e o da Hidrocortisona Generis 100 mg pó para solução injetável indicam doses iniciais de 100 a 500 mg, repetíveis a cada 2, 4 ou 6 horas, e, nas crianças, uma dose reduzida segundo a gravidade e a resposta, nunca inferior a 25 mg por dia [67, 68]. As doses por peso da BSPED e do PNDS no recém-nascido e no lactente ficam abaixo deste mínimo diário de rótulo em alguns cenários, e a referência clínica é a das diretrizes.

7.3 Substituição de manutenção

A referência para a manutenção na criança é a das diretrizes, 8–10 mg/m²/dia, sem dose máxima definida nessas fontes [38, 58, 59]. As doses de cerca de 15 mg/m²/dia usadas nos lactentes com TBX19 relatados refletem a doença neonatal e a hipoglicemia, não um alvo diferente [2, 17]. O RCM português da Hidrocortisona Roussel indica 12–20 mg/m²/dia, acima das diretrizes; o RCM da Hidrocortisona Generis 10 mg comprimidos tem indicação apenas na hiperplasia suprarrenal congénita a partir dos 12 anos, e o seu uso no défice de ACTH fica fora do RCM [72, 73]. A dose ajusta-se pela clínica e pela superfície corporal, porque não há marcador laboratorial fiável; o PNDS desaconselha o cortisol após a toma como rotina, reservando-o para a suspeita de ajuste inadequado [24, 58, 59].

No adulto com défice de ACTH, a Endocrine Society fundamenta os 15–20 mg/dia numa produção fisiológica de cortisol de 5–10 mg/m²/dia e recomenda a menor dose tolerada, porque doses mais altas se associaram a maior mortalidade global e cardiovascular, com o maior risco a partir de 30 mg/dia [61]. Os dados de qualidade de vida reunidos pela diretriz apontam no mesmo sentido: num estudo transversal, doses acima de 30 mg/dia associaram-se a pior estado de saúde autoavaliado e três tomas diárias não foram superiores a duas; em 2 737 adultos com hipopituitarismo, os que recebiam o equivalente a 10 mg/dia ou menos tinham a melhor qualidade de vida e os que recebiam 25 mg/dia ou mais a pior, uma associação que pode refletir o aumento da dose em doentes com queixas e não apenas um efeito da dose [61]. A diretriz sugere doses baixas também para proteger o osso, com base num pequeno ensaio cruzado em homens com hipopituitarismo, no qual 10 mg de manhã e 5 mg à tarde se associaram a maior formação óssea, e, nos homens sobressubstituídos com risco de fratura, a pesquisa de fraturas vertebrais por radiografia da coluna ou densitometria [61]. Não há marcador fiável da dose: a curva diária de cortisol tem pouco valor na prática, o cortisol livre urinário tem grande variabilidade, e a prednisolona tem reação cruzada em muitos imunoensaios de cortisol [61]. A tabela de equivalência da diretriz (20 mg de hidrocortisona correspondem a 5 mg de prednisolona ou de prednisona, 4 mg de metilprednisolona, 0,75 mg de dexametasona e 25 mg de cortisona) assenta no efeito anti-inflamatório e pode sobrestimar a dose de substituição [61].

A mineralocorticoterapia não faz parte do tratamento habitual, porque a aldosterona está preservada; a NICE recomenda não oferecer mineralocorticoide na insuficiência secundária a partir de 1 ano, e a Endocrine Society recomenda não usar fludrocortisona na insuficiência secundária do adulto (grau 1, ⊕⊕⊕O) [2, 40, 59, 61]. A exceção documentada é a recém-nascida de Holterhus e colaboradores, com hiponatremia e défice mineralocorticoide demonstrado, que recebeu fludrocortisona e cloreto de sódio iniciais além da hidrocortisona [39]. Numa hiponatremia neonatal persistente apesar da hidrocortisona, a medição da renina e da aldosterona orienta a decisão.

A ordem de substituição importa nos doentes com défices associados ou transitórios: a levotiroxina sódica não deve ser iniciada antes de avaliada a função suprarrenal e tratada a insuficiência, porque pode precipitar uma crise [16, 40]. A Endocrine Society explica que a hormona tiroideia acelera a depuração do cortisol e, quando não é possível avaliar o eixo suprarrenal antes, sugere hidrocortisona empírica simultânea até à avaliação definitiva (grau 2, ⊕⊕OO); sugere também avaliar o eixo antes e depois de iniciar a hormona de crescimento nos doentes sem glicocorticoide, porque a GH reduz a conversão de cortisona em cortisol e pode exigir doses maiores ou desmascarar uma reserva suprarrenal baixa (grau 2, ⊕OOO) [61].

7.4 Formulações e administração em idade pediátrica

A administração de doses pequenas e fracionadas é o problema prático da substituição no lactente. O Alkindi® (granulado de hidrocortisona em cápsulas para abrir, 0,5, 1, 2 e 5 mg) está autorizado na União Europeia desde 9 de fevereiro de 2018 para a substituição na insuficiência suprarrenal desde o nascimento até aos 18 anos; os grânulos dão-se na língua, numa colher ou sobre um alimento mole frio, seguidos de um líquido, não se misturam em líquidos e não se administram por sonda nasogástrica, pelo risco de obstrução [69]. O RCM adverte que a imprecisão de dose das formulações convencionais esmagadas ou manipuladas pode levar a uma descida relativa da exposição à hidrocortisona quando se muda para outra formulação na mesma dose nominal, com sintomas de insuficiência ou crise, e indica a mesma dose diária total na transição [69]. Se a dose for falhada, dá-se logo que possível e a seguinte à hora habitual; se a maior parte dos grânulos for regurgitada, pode ser necessária nova dose [69]. Nos EUA, o Alkindi Sprinkle® foi aprovado em 29 de setembro de 2020 para a substituição em doentes pediátricos com insuficiência córtico-suprarrenal, com doses arredondadas a 0,5 ou 1 mg [70]. O Khindivi® (solução oral de hidrocortisona 1 mg/mL) foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 28 de maio de 2025 para a substituição a partir dos 5 anos; não está aprovado para doses de stress e contém polietilenoglicol 400, propilenoglicol e glicerina, cuja absorção pode causar hiperosmolaridade, acidose metabólica, hipoglicemia, lesão hepatorrenal e toxicidade do sistema nervoso central, razão pela qual não está aprovado abaixo dos 5 anos [71].

Na ausência destas formulações, o PNDS francês descreve o fracionamento dos comprimidos de 10 mg (divisíveis em 2 ou, de forma grosseira, em 4) e a suspensão oral hospitalar de hidrocortisona a 1 mg/mL usada em alguns centros [58]. No Brasil, a SBEM notou em 2021 que a hidrocortisona e o acetato de cortisona não estavam amplamente disponíveis e desaconselhou as preparações manipuladas, por dúvidas de origem, conservação e bioequivalência; a prednisona era mais prescrita no adulto, na equivalência de 1 mg de prednisona para 4 mg de hidrocortisona [40]. Nos dados abertos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) de outubro de 2026 constam com registo ativo produtos de hidrocortisona de vários titulares, sem indicação da forma farmacêutica no ficheiro, e várias apresentações de succinato sódico de hidrocortisona para uso injetável; o registo ativo não prova a comercialização [74].

7.5 Doença intercorrente e doses de stress

A prevenção da crise assenta no aumento da dose oral pelos pais ou pelo doente em doença intercorrente, infeção, traumatismo, stress psicológico ou exercício intenso [58]. A BSPED recomenda uma dose total de cerca de 30 mg/m²/dia repartida em 4 tomas iguais durante a doença, para evitar intervalos longos com uma hormona de semivida curta [38]. O PNDS francês propõe duplicar ou triplicar a dose, ou 30 mg/m²/dia em 3 a 4 tomas na criança e 60 mg/dia em 3 a 4 tomas no adulto [58]; o RCM do Alkindi® indica duplicar ou triplicar a dose diária nas situações ligeiras e passar à via parentérica nas graves (gastroenterite com vómitos ou diarreia, febre alta, acidentes graves, cirurgia sob anestesia geral) [69]. A NICE, para os 16 anos ou mais, recomenda pelo menos 40 mg/dia de hidrocortisona oral em 2 a 4 tomas durante o stress fisiológico significativo e, se o doente vomitar nos 30 minutos seguintes a uma toma, repetir em dose dupla e, se o vómito se repetir, aplicar hidrocortisona IM e ir à urgência [59].

Fonte: [38]. A dose de emergência IM em casa, quando a via oral falha, é de 25 mg abaixo de 1 ano, 50 mg dos 1 aos 5 anos e 100 mg a partir dos 6 anos na BSPED; o PNDS usa 25 mg abaixo de 1 ano, 50 mg dos 1 aos 6 anos e 50 mg repetidos aos 15 minutos a partir dos 6 anos, e 100 mg no adulto [38, 58]. As crises recorrentes em infeções, por falta de aumento atempado da dose, são a causa do dano cognitivo evitável nesta doença; numa família, a gestão do segundo filho, depois da educação dos pais, teve menos crises do que a do primeiro [2, 17].

7.6 Cirurgia, anestesia e procedimentos

Fonte: consenso BSPED [38]. A dose mínima deste esquema é de cerca de 84 mg/m²/dia nas primeiras 24 horas; o jejum não deve exceder 6 horas sem soro com cloreto de sódio e glicose, e a criança deve ser a primeira da lista operatória [38]. O PNDS francês aplica na cirurgia major o protocolo da crise até à retoma alimentar e depois triplica a dose oral; na cirurgia minor, exames em jejum ou doença aguda que impeça a via oral, propõe hidrocortisona IV 1 mg/kg a cada 6 horas ou IM a cada 6 a 8 horas, sem exceder 25 mg a cada 6 horas [58]. Para o adulto com cirurgia programada, a NICE remete para as tabelas de Woodcock e colaboradores e o PNDS propõe 100 mg IM ou IV no dia da cirurgia e, na cirurgia major, 100 mg/24 h ou 25 mg a cada 6 horas, com doses triplicadas (pelo menos 60 mg/dia) na retoma [58, 59].

7.7 Educação, cartão e kit de emergência

Cada criança com insuficiência confirmada precisa, antes da alta, de informação escrita, de um cartão com as doses de manutenção, de doença e de emergência, de kits de injeção para casa, escola e outras residências, de treino de injeção, de acesso aberto ao serviço de pediatria, de registo no serviço de ambulâncias, de alerta no processo clínico, de pulseira ou colar de identificação, de um plano para a escola e de consulta marcada [38]. A NICE recomenda dar 2 ou 3 kits a cada pessoa com insuficiência primária ou secundária, cada um com uma injeção IM de hidrocortisona (fosfato sódico 100 mg/1 mL ou succinato sódico 100 mg em pó com 5 ou 10 mL de água para injetáveis), material de injeção, instruções ilustradas, cartões de emergência e, abaixo dos 16 anos, gel de glicose, e verificar regularmente os prazos [59]. O PNDS acrescenta a avaliação regular dos conhecimentos e da adesão e o plano de acolhimento individualizado na escola [58]. A Endocrine Society recomenda, como prática, cartão de emergência, identificação de alerta e kit de injeção com educação para todos os doentes [34].

7.8 Situação regulamentar dos medicamentos

A diretriz NICE, publicada em agosto de 2024, considerava os comprimidos de libertação modificada fora de indicação abaixo dos 18 anos; o RCM atual do Efmody®, com indicação a partir dos 12 anos, é posterior [59, 76]. A autorização de um medicamento não significa comercialização nem comparticipação, e as fontes consultadas não documentam o estado de comercialização em Portugal nem no Brasil.

7.9 Ensaios clínicos

Fonte: RCM do Alkindi® [69]. Não há ensaios de eficácia no défice de ACTH por TBX19: as pesquisas no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 não encontraram estudos com TBX19, e os quatro estudos sobre défice isolado de ACTH não tratavam a forma congénita [65]. O estudo do Alkindi® é farmacocinético, de dose única, sem comparador e com um único doente com insuficiência de origem hipofisária; serve para apoiar a formulação, não para comparar regimes. A evidência sobre doses vem de séries de casos e de consensos, e uma pesquisa negativa num registo não prova que não haja investigação em curso.

7.10 Novidades dos últimos 12 meses

7.11 Gravidez, lactação e transição

A doença afeta mulheres em idade fértil que atingem a idade adulta tratadas. O PNDS francês recomenda aumentar a hidrocortisona em 30% no 3.º trimestre, administrar 100 mg de hidrocortisona injetável no parto e não medir o cortisol na gravidez, por estar fisiologicamente elevado [58]. A NICE recomenda vigilância por uma equipa multidisciplinar, considerar o aumento da dose no 3.º trimestre conforme os sintomas, o sódio e a pressão arterial postural, uma toma adicional imediata de 20 mg de hidrocortisona e as regras de doença em caso de febre, infeção, traumatismo ou vómitos, 100 mg IM e ida à urgência na hiperémese gravídica, 200 mg IV/24 horas ou 50 mg quatro vezes por dia na internada, doses de doença durante 48 horas no pós-parto e redução progressiva para a dose prévia [59]. A Endocrine Society prefere a hidrocortisona na grávida, desaconselha a dexametasona, que não é inativada pela placenta, e recomenda doses de stress no trabalho de parto ativo, semelhantes às da cirurgia major [34]. A diretriz da mesma sociedade para o hipopituitarismo repete estas recomendações para a insuficiência central (dexametasona, grau 1, ⊕⊕OO; doses de stress no parto, grau 1, ⊕⊕OO), aconselha ajustar a hidrocortisona ao curso clínico individual, com doses maiores sobretudo no 3.º trimestre (um aumento de 20–40% é a alternativa citada, perto dos 30% do PNDS), e vigiar sinais de sub e de sobressubstituição, como o ganho de peso, a fadiga, a hipotensão postural ou a hipertensão e a hiperglicemia [61]. Recorda ainda que o diagnóstico pode passar despercebido no 1.º trimestre, que um cortisol matinal < 3 µg/dL com clínica típica é diagnóstico e que, no 2.º e 3.º trimestres, a subida da CBG pode dar um cortisol falsamente normal [61]. As fontes consultadas não dão recomendações específicas sobre a amamentação na insuficiência central.

A transição para os serviços de adultos é um período de maior risco, e a NICE recomenda rever a informação e o apoio nas transições (início da escola, universidade, mudança de serviço) e consultas mais frequentes nessa fase [59]. No adulto, as doses de referência passam a 15–25 mg/dia (NICE), 10–20 mg/dia (PNDS) ou 15–20 mg/dia (SBEM e Endocrine Society), com a maior dose de manhã; doses superiores a 20 mg/dia mantidas por longos períodos associaram-se, no hipopituitarismo, a perfil metabólico desfavorável, morbilidade de tipo cushingoide e maior mortalidade [40, 58, 59, 61].

7.12 Precauções e agentes a evitar

O Khindivi® não serve para doses de stress e não deve usar-se abaixo dos 5 anos [71]. O granulado Alkindi® não se administra por sonda nasogástrica, ao contrário da solução oral [69, 71]. A levotiroxina sódica não se inicia antes da hidrocortisona num doente com défice corticotrófico [16, 40]. A dexametasona deve evitar-se na gravidez, porque não é inativada pela placenta [34, 61]. Os glicocorticoides sintéticos de longa ação devem evitar-se na criança [34]. As doses altas de succinato sódico de hidrocortisona mantidas mais de 48 a 72 horas podem causar hipernatremia [66, 67]. A sobredosagem crónica causa excesso de peso, síndrome metabólica e risco cardiovascular e, na criança, abrandamento do crescimento e da puberdade [58]. Os glicocorticoides exógenos, incluindo os inalados e os de produtos com corticoide não declarado, interferem no diagnóstico e podem mascarar as manifestações, como no caso português, em que a fluticasona inalada pode ter atenuado os sintomas [37, 59].

7.13 Tratamento nas outras entidades da classe

No défice de POMC, a insuficiência suprarrenal neonatal trata-se com hidrocortisona da mesma forma, e a obesidade tem hoje tratamento com setmelanotida, agonista do recetor da melanocortina 4 autorizado nos EUA e na UE a partir dos 2 anos para a obesidade por défice de POMC, de PCSK1 ou do recetor da leptina (LEPR) geneticamente confirmado; no ensaio do défice de POMC, 8 de 10 participantes (80%) perderam pelo menos 10% do peso em cerca de 1 ano [12, 13, 16]. No défice de PC1/3, o tratamento inclui suporte nutricional entérico ou parentérico da diarreia neonatal, a substituição das hormonas em falta e a setmelanotida [13]. Na síndrome DAVID, a imunoglobulina de substituição é o tratamento de base, a insuficiência suprarrenal central trata-se com hidrocortisona e o eixo deve ser reavaliado ao longo do tempo [14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Riscos de recorrência

No défice por TBX19, a herança autossómica recessiva dá aos pais heterozigóticos um risco de 25% em cada gravidez de terem um filho afetado [17, 37]. Os pais portadores não têm sinais de défice de ACTH [17, 20]. A consanguinidade aumenta o risco, e há variantes fundadoras no norte de Marrocos e, provavelmente, na Finlândia; a frequência de portadores nestas populações não foi estimada [17]. No défice de POMC e no de PC1/3, a herança é também recessiva; os heterozigóticos para um alelo nulo de POMC não estão em risco de insuficiência suprarrenal, mas têm predisposição para a obesidade, e algumas variantes heterozigóticas em locais críticos de POMC associaram-se a obesidade precoce sem insuficiência suprarrenal [16]. Na síndrome DAVID, a herança dominante dá um risco de 50% a cada filho de um portador [14].

8.2 Teste em cascata e irmãos em risco

A identificação das variantes familiares permite testar os irmãos no pré-natal ou ao nascer, para começar a substituição antes da primeira crise [2, 20]. O GeneReviews do défice de POMC recomendava, quando as variantes não eram conhecidas ou não tinha havido diagnóstico pré-natal, avaliar todos os recém-nascidos em risco quanto a insuficiência suprarrenal e iniciar glicocorticoide logo que esta fosse demonstrada [16]. Charnay e colaboradores sublinham que o acesso a cuidados intensivos pediátricos ao nascer é essencial nas famílias com antecedentes [17]. Na família 3 da série francesa, o segundo filho afetado teve diagnóstico aos 10 dias, depois de hiponatremia e hipotonia neonatais [17]. Na síndrome DAVID, o eixo corticotrófico deve ser avaliado também nos familiares portadores identificados em cascata [14]. As fontes consultadas não tratam o teste de portador nos irmãos menores saudáveis; no défice por TBX19, o estado de portador não tem consequência clínica para o próprio [17, 20].

8.3 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular e o teste genético pré-implantação são opções a discutir, como foram no caso português [37]. A série de 2005 sublinhou que a identificação das mutações TPIT tornava possível o diagnóstico pré-natal nas famílias em risco, com o objetivo de iniciar a substituição glicocorticoide precocemente [20]. O estriol materno baixo foi usado num diagnóstico in utero, mas não é um teste de rotina e tem várias outras causas [24, 57]. Numa doença tratável, a decisão de recorrer a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação depende dos valores da família, e a informação deve incluir o prognóstico com tratamento precoce.

8.4 Mosaicismo

As fontes consultadas não descrevem mosaicismo germinativo nem somático no défice por TBX19; numa doença recessiva, a recorrência depende do estado de portador dos pais, que deve ser confirmado por teste [19, 37].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Frequência

Não há estimativa de prevalência ou de incidência populacional do défice isolado congénito de ACTH; a Orphadata não tem dados de epidemiologia para ORPHA:199296, e Pham e colaboradores consideram a prevalência desconhecida [1, 24]. Os números disponíveis contam doentes descritos, não frequência: 27 doentes neonatais de 21 famílias em 2005, com mutação em 17 [20]; 91 doentes em 2012, dos quais 37 recém-nascidos com variante TBX19 segundo a descrição de Dang [3, 19]; 42 casos pediátricos publicados até 2011 [24]; 39 variantes patogénicas até 2022 [17]; 35 casos publicados até dezembro de 2023 na revisão de Dang, 24 com variante [19]; e 47 registos TBX19 patogénicos ou provavelmente patogénicos no ClinVar em 2026 [42]. A doença é descrita como causa subestimada de morte neonatal, porque as crises não diagnosticadas não deixam diagnóstico [20, 24]. Para o conjunto da insuficiência suprarrenal primária e secundária, de todas as causas e sobretudo adquiridas, a estimativa europeia é de 20 a 50 por 100 000 [79]; o défice de POMC e o de PC1/3 têm classes de prevalência inferiores a 1 por 1 000 000 no Orphanet [12, 13].

9.2 Populações fundadoras e distribuição geográfica dos relatos

A variante c.840del concentra-se em famílias originárias do Rif, no norte de Marrocos, a viver em França [17]; a c.82C>T p.(Gln28Ter) é quase exclusiva da população finlandesa nos heterozigóticos do gnomAD e foi encontrada em homozigotia num doente russo [17, 46]. Os relatos publicados vêm de França e da rede europeia (séries de Montreal e Marselha) [3, 17, 20], da Turquia [43–45, 49, 50, 53], da China [19, 25, 47, 80], da Alemanha [39], da Rússia [46], do Reino Unido [32], de Chipre [51], dos EUA [81], da Arábia Saudita [35] e do Sri Lanca [48], e incluem um doente de origem romena [41]. A distribuição reflete a atividade dos centros e a consanguinidade das populações estudadas, não a frequência relativa da doença.

9.3 Portugal e Brasil

O caso português publicado, de Coimbra, é uma menina com heterozigotia composta p.(Arg100His)/p.(Arg286Ter), pais não consanguíneos, diagnóstico aos 4 anos e sequelas neurológicas graves [37]. Na série francesa de Pham, um dos seis doentes com forma tardia, sem variante TPIT, era de origem portuguesa [24]. No Brasil, a coorte de Ribeirão Preto de 904 crianças avaliadas por insuficiência central dá dados sobre o desempenho das provas dinâmicas, sem estudo genético de TBX19 [64], e a SBEM documentou em 2021 a disponibilidade limitada de hidrocortisona no país [40]. As fontes consultadas não incluem casos brasileiros com variante TBX19, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4 Rede Europeia de Referência e associações de doentes

A Endo-ERN, rede europeia de referência para as doenças endócrinas raras, tem grupos temáticos de suprarrenal e de hipófise [23]. A BSPED disponibiliza o consenso e o cartão de emergência pediátrico em linha [82]. Entre as associações de doentes indicadas pelas fontes estão a Pituitary Foundation e a Addison's Disease Self-Help Group, no Reino Unido, e a National Adrenal Diseases Foundation, nos EUA [16, 38]. Em França, o PNDS foi elaborado pelos centros de referência HYPO (Marselha) e CRMERCD (Paris) [58].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Três famílias com a mesma variante fundadora (Charnay et al., 2022)

Charnay e colaboradores descreveram quatro crianças de três famílias residentes em regiões diferentes de França, todas homozigóticas para NM_005149.3:c.840del p.(Glu280AspfsTer27) e com pais heterozigóticos assintomáticos originários do Rif [17]. Os heredogramas estão na figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9987334/figure/f1/) e o mapa das variantes patogénicas de TBX19 sobre o transcrito MANE na figura 3 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9987334/figure/f3/) [17].

Na família 2, um rapaz teve dificuldade respiratória com hipertensão pulmonar minutos após o nascimento, com intubação durante 3 dias, ventilação não invasiva durante 11 dias e instabilidade hemodinâmica tratada com fluidos e noradrenalina; tinha também hipoglicemia grave, icterícia colestática prolongada e hipotonia axial, com RM cerebral e eletroencefalograma normais [17]. Dois meses depois, foi levado à urgência por fraqueza e anorexia durante uma bronquiolite grave, com glicemia de 0,2 g/L, hiponatremia e hipercaliemia; o cortisol (< 3 nmol/L) e a ACTH (< 0,6 pmol/L) estavam abaixo do limite de deteção, a aldosterona e a renina eram normais, e os outros eixos hipofisários e as hormonas tiroideias livres também [17]. Com hidrocortisona a 15 mg/m²/dia, aumentada nas situações de stress, a melhoria foi rápida; a RM hipofisária mostrou uma adeno-hipófise moderadamente hipoplásica, e o exame revelou uma válvula aórtica bicúspide [17]. Aos 5 anos estava bem, sem infeções graves nem novas crises, e o desenvolvimento psicomotor não parecia afetado pelas hipoglicemias e hiponatremias do primeiro ano [17].

Na família 3, uma menina teve hipoglicemias repetidas (0,10 g/L) a partir das 8 horas de vida, com cortisol e ACTH indetetáveis, e começou hidrocortisona oral ao 6.º dia; a RM aos 18 dias e aos 6 anos foi normal, e aos 7 anos já tivera três crises com hipoglicemia e convulsões durante infeções, atribuídas a falta de ajuste atempado da dose [17]. O irmão, nascido 6 anos depois, teve Apgar de 2, hipotonia, dificuldade alimentar e sódio de 130 mmol/L, recuperou parcialmente nos cuidados intensivos e fez uma orquite febril operada; aos 10 dias, o cortisol e a ACTH estavam abaixo do limite de deteção, a hidrocortisona a 15 mg/m²/dia produziu melhoria rápida, e um ano depois estava bem [17]. Os autores atribuem a evolução mais favorável do segundo filho à educação dos pais [17].

O caso ilustra a variabilidade da apresentação com o mesmo genótipo, a normalidade da renina e da aldosterona apesar de hiponatremia e hipercaliemia, e o peso da gestão das doses de stress no prognóstico. A dose de 15 mg/m²/dia usada nestes lactentes é superior à dose de manutenção de 8–10 mg/m²/dia das diretrizes, que é a referência para a manutenção fora da fase aguda [17, 58, 59].

10.2 Diagnóstico tardio num caso português (Vieira et al., 2022)

Uma menina nascida às 41 semanas em Portugal, com 4220 g, teve no período neonatal canal arterial persistente e possível comunicação interauricular tratados com ibuprofeno oral, sem hipoglicemia nem icterícia; os pais não eram consanguíneos [37]. Aos 9 meses teve uma convulsão hipoglicémica durante uma gastroenterite, com cetonemia de 1,3 mmol/L atribuída à doença, e teve alta com vigilância da glicemia; nos três anos seguintes registou-se apenas uma glicemia inferior a 55 mg/dL, durante uma bronquiolite, e fez fluticasona inalada [37]. O peso e a estatura mantiveram-se no percentil 97, com atraso motor e ligeiro atraso da linguagem [37]. Aos 4 anos teve uma convulsão tónico-clónica com febre e diarreia, instabilidade hemodinâmica, anúria, Glasgow de 8 a descer para 5, glicemia de 43 mg/dL, proteína C reativa de 64 mg/dL e procalcitonina de 84 ng/mL; foi ventilada e tratada com antibióticos e com hidrocortisona IV em dose de stress pela hipoglicemia refratária, e evoluiu com falência multiorgânica e coagulação intravascular disseminada [37]. Em hipoglicemia (39 mg/dL), o cortisol era inferior a 1,0 µg/dL e a ACTH inferior a 5 pg/mL, com TSH de 7,28 mUI/L e T4 livre normal [37]. A tomografia computorizada e a RM mostraram lesões corticais extensas, de predomínio posterior, compatíveis com hipoglicemia grave e lesão hipóxico-isquémica (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9513655/figure/fig1/) [37]. A sequenciação do exoma identificou NM_005149.2:c.299G>A p.(Arg100His) e c.856C>T p.(Arg286Ter) em trans, com as mesmas posições no transcrito MANE (NM_005149.3:c.299G>A p.(Arg100His); NC_000001.11:g.168291255G>A) [18, 37]. Aos 12 anos, sob hidrocortisona e anticonvulsivantes, marchava com dificuldade, sorria e seguia com o olhar, mas não falava; teve puberdade regular, com menarca aos 11 anos e 10 meses [37]. Foi explicado aos pais o risco de 25% e discutidos o diagnóstico pré-natal e o teste pré-implantação [37].

O caso mostra que um período neonatal sem sintomas não exclui a doença, que uma hipoglicemia durante uma doença aguda deve ser estudada com cortisol e ACTH na amostra crítica, e que a corticoterapia inalada pode atenuar e atrasar a apresentação [37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Sem tratamento, o défice isolado congénito de ACTH pode matar nos primeiros dias de vida; abortos do 3.º trimestre ou mortes neonatais foram referidos em até 25% das famílias da maior série, e várias fontes estimam em cerca de 20% a 25% a mortalidade neonatal quando o diagnóstico é tardio [2, 17, 25, 50, 54, 81]. Com diagnóstico e hidrocortisona precoces, o crescimento, o neurodesenvolvimento e a qualidade de vida foram normais nos doentes de Charnay (seguimento de 7 meses a 6 anos), num doente seguido até aos 22 anos e noutro até aos 3,2 anos [17, 45, 50]. Três doentes da série de Pham atingiram a estatura-alvo (172, 180 e 171,5 cm), e a escolaridade normalizou com o tratamento [24]. O prognóstico neurológico depende do momento do diagnóstico e da prevenção das crises: na revisão de 35 casos, 15 tinham atraso do neurodesenvolvimento e 13 destes tinham começado o tratamento depois de 1 ano [19], e os casos com sequelas graves tiveram diagnóstico tardio [37] ou suspensão da hidrocortisona [44]. As crises durante infeções continuam depois do diagnóstico se os pais não ajustarem a dose a tempo [17]. Numa coorte suíça de adultos, os internamentos por crise suprarrenal aumentaram entre 2012 e 2022, sobretudo na insuficiência central, e a crise associou-se a maior risco de internamento em cuidados intensivos (razão de taxas de incidência 1,99; intervalo de confiança a 95% 1,8–2,21) [78]; na Europa, estimam-se 5 a 10 crises por 100 doentes com insuficiência suprarrenal por ano e uma mortalidade por crise de 0,5 por 100 doentes-ano [40]. Estes dados de adultos com insuficiência de várias causas não se transpõem diretamente para o défice congénito por TBX19.

11.2 Seguimento

O seguimento tem três objetivos: ajustar a dose de hidrocortisona ao crescimento e à clínica, evitando a sub e a sobressubstituição; manter a educação para as doses de stress; e vigiar os outros eixos, porque podem surgir défices ao longo do tempo nas doenças hipotálamo-hipofisárias congénitas e porque as alterações transitórias da TSH e da GH foram descritas no défice por TBX19 [17, 37, 58, 59]. Os sinais de subsubstituição incluem perda de peso, saciedade precoce, falta de apetite, náuseas, fadiga com impacto nas atividades e fraqueza muscular; os de sobressubstituição incluem aumento de peso e de apetite, sono perturbado, pele fina, hipertensão, diabetes, aspeto cushingoide, acne, infeções cutâneas e fraturas de fragilidade; nas crianças, a velocidade de crescimento e o momento da puberdade são marcadores adicionais [58, 59].

A diretriz brasileira do adulto com doença hipofisária desaconselha doses de hidrocortisona superiores a 20 mg/dia mantidas por longos períodos, pela associação a morbilidade metabólica e mortalidade [40]. A Endocrine Society recomenda a menor dose tolerada de hidrocortisona no adulto com insuficiência central, para reduzir o risco metabólico e cardiovascular, e não recomenda a curva de cortisol nem o cortisol livre urinário como guias de rotina da dose [61].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice isolado congénito de ACTH por variantes bialélicas de TBX19 é uma insuficiência suprarrenal secundária de início neonatal, causada pela falha da diferenciação terminal dos corticotrofos, com os restantes eixos hipofisários conservados. A apresentação típica é a hipoglicemia grave com convulsões, a icterícia colestática prolongada e a hipotonia nas primeiras horas ou dias de vida, com cortisol e ACTH muitas vezes indetetáveis, renina e aldosterona normais na maioria e RM hipofisária normal. As variantes de TBX19 explicam cerca de dois terços das formas neonatais completas e não foram encontradas nas formas parciais ou tardias. A doença é rara, sem estimativa de prevalência, e há variantes fundadoras no norte de Marrocos e, provavelmente, na Finlândia.

O diagnóstico exige uma amostra crítica de cortisol e ACTH durante a hipoglicemia e a demonstração do carácter isolado do défice; uma ACTH dentro do intervalo de referência não o exclui quando o cortisol é indetetável, a prova de jejum está contraindicada, e o rastreio neonatal da hiperplasia suprarrenal congénita não deteta esta doença. O teste genético deve incluir a análise do número de cópias e a avaliação das variantes de splicing, e um resultado negativo não afasta o défice isolado.

O tratamento é a hidrocortisona vitalícia em doses de manutenção de 8–10 mg/m²/dia nas diretrizes pediátricas, sem mineralocorticoide na maioria dos doentes, com doses de doença de cerca de 30 mg/m²/dia, hidrocortisona parentérica de emergência por idade ou peso, cobertura perioperatória e educação dos pais. O prognóstico com tratamento precoce é bom, e as sequelas neurológicas associam-se ao diagnóstico tardio e às crises mal geridas. O aconselhamento genético segue a herança recessiva, com 25% de recorrência, e permite testar os irmãos para iniciar a substituição ao nascer. As outras causas genéticas da classe distinguem-se pelos sinais extra-hipofisários: obesidade precoce e pigmentação clara no défice de POMC, diarreia neonatal e poliendocrinopatia no de PC1/3, imunodeficiência na síndrome DAVID e défices de outros eixos no hipopituitarismo combinado.

13. Referências Bibliográficas

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