Défice Intelectual Ligado ao X de Gene Único (OPHN1, RBMX, NONO, BCAP31)

Classe de síndromes monogénicas de défice intelectual ligado ao X com fenótipo reconhecível: síndrome OPHN1 (tipo Billuart), síndromes RBMX (tipo Shashi e tipo Gustavson), síndrome NONO (MRXS34) e síndrome BCAP31 (surdez, distonia e hipomielinização cerebral), com as deleções contíguas de Xq28 e de Xq13.1 que as envolvem.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O artigo reúne quatro genes do cromossoma X cujas variantes patogénicas causam défice intelectual (DI) sindrómico com traços adicionais que orientam o diagnóstico: hipoplasia do vérmis cerebeloso (OPHN1), dismorfia com macro-orquidia ou, no extremo oposto, uma encefalopatia letal na infância (RBMX), cardiomiopatia com não compactação e anomalias do corpo caloso (NONO) e surdez neurossensorial com distonia e alteração da mielinização (BCAP31).

1. Introdução

1.1. Do «défice intelectual ligado ao X» aos genes individuais

O excesso de homens entre as pessoas com DI é conhecido há décadas: a razão entre sexos ronda 1,3:1 nas estimativas globais e chegou a 1,76:1 numa coorte de 429 indivíduos, e uma parte deste excesso atribui-se a genes do cromossoma X [46]. O termo «síndrome de Renpenning» foi durante muito tempo usado para todas as formas de DILX; Stevenson e colaboradores propuseram em 2000 reservá-lo para as variantes de PQBP1 [47]. A divisão clássica entre DILX sindrómica, com traços físicos, neurológicos ou bioquímicos associados, e DILX não sindrómica (antes designada MRX, X-linked mental retardation) tornou-se menos nítida à medida que se verificou que variantes diferentes no mesmo gene produzem um espetro de fenótipos e que várias síndromes antes consideradas distintas são alélicas [47]. Os quatro genes deste artigo ilustram essa evolução: OPHN1 foi primeiro identificado como causa de DILX não específica e só depois associado a uma síndrome reconhecível, e RBMX e BCAP31 reuniram sob o mesmo gene famílias descritas independentemente com nomes diferentes.

1.2. OPHN1 e a síndrome com hipoplasia cerebelosa

Em 1998, Billuart e colaboradores, a partir de uma translocação equilibrada X;12 numa mulher com DI ligeira, caracterizaram um gene novo em Xq12, expresso no cérebro fetal, que codifica a oligofrenina-1, uma proteína de cerca de 91 kDa com domínio ativador de GTPases da família Rho (RhoGAP); identificaram variantes de perda de função em indivíduos não aparentados e estabeleceram a primeira ligação entre DI e uma via de sinalização dependente de GTPases Rho [39, 48]. O cDNA codificava uma proteína de 802 aminoácidos, a partir de um gene de 25 exões; na mulher com a translocação, o ponto de quebra caía no intrão 2 e afastava do resto do gene os dois primeiros exões, onde se situa o provável codão de iniciação, e a expressão de OPHN1 ficou abolida [14]. Na família que tinha recebido a designação MRX60, a ligação a Xp11.4–q12 atingira um LOD máximo de 3,01, e a deleção de um nucleótido então encontrada estava presente nos quatro homens afetados e em sete mulheres sem doença [20]. Em 2003, dois grupos mostraram que o fenótipo não era inespecífico: Bergmann e colaboradores descreveram cinco irmãos alemães com uma deleção do exão 19, DI moderada a grave, epilepsia mioclónico-astática, ataxia, estrabismo, hipogenitalismo, alargamento rostral dos ventrículos laterais, atrofia frontotemporal e agenesia do vérmis inferior, e Philip e colaboradores, em Marselha, associaram as variantes de OPHN1 à hipoplasia cerebelosa congénita ligada ao X [38, 47, 49]. Entre estas publicações, des Portes e colaboradores (2004) reavaliaram por RM tridimensional a família original e documentaram uma disgenesia do vérmis que tinha passado despercebida [20]. Em 2005, o rastreio de 213 homens franceses com DI mostrou um rendimento de 12% (2/17) nos que tinham anomalias cerebelosas conhecidas, contra 1% (2/196) nos classificados como DILX não específica [50]. Moortgat e colaboradores descreveram em 2018 17 indivíduos de quatro famílias sem anomalia cerebelosa na ressonância magnética (RM), o que alargou o espetro [51]. No OMIM, a entrada 300486 tem hoje como título a perturbação do desenvolvimento intelectual ligada ao X sindrómica de tipo Billuart (MRXSBL) e guarda como designações alternativas a de DILX com hipoplasia cerebelosa e fácies distintiva e a antiga sigla MRX60; a forma «tipo Billuart» é também a da curadoria mais recente [2, 20, 52].

1.3. RBMX: as síndromes de Shashi e de Gustavson

Em 2000, Shashi e colaboradores descreveram uma família da Carolina do Norte com quatro gerações, em que apenas os homens eram afetados: sete homens vivos com DI moderada, face grosseira, pálpebras edemaciadas, fendas palpebrais estreitas, arcadas supraorbitárias proeminentes, nariz bulboso, lábio inferior proeminente, orelhas grandes, obesidade e testículos grandes, com cariótipo e teste de X frágil normais; a ligação a Xq26–q27 deu um LOD máximo de 3,1 [22]. Em 2015, a sequenciação do exoma nessa família encontrou uma deleção de 23 pares de bases com mudança de grelha em RBMX em todos os homens afetados e numa portadora, ausente nos homens não afetados e em 7800 exomas de controlo; os autores apresentaram RBMX como gene candidato, e o OMIM mantém provisória a relação entre RBMX e a entrada 300238, hoje intitulada perturbação do desenvolvimento intelectual ligada ao X sindrómica de tipo Shashi (MRXSSH), por não haver estudos funcionais nem de células dos doentes [2, 4, 34]. Em 2003, Castro e colaboradores, do Instituto Butantan, em São Paulo, atribuíram à mesma síndrome dois irmãos com DI, face grosseira, lábio inferior proeminente, testículos grandes e obesidade, numa genealogia compatível com herança ligada ao X ou autossómica recessiva e com haplótipos concordantes com a região Xq26–q27 [53]; a sequenciação de Sanger de RBMX feita mais tarde nestes irmãos não encontrou variante patogénica, e admite-se que tenham outra doença [4]. Em 1993, Gustavson e colaboradores, em Uppsala, descreveram uma família sueca com crianças afetadas por DI grave, microcefalia, atrofia ótica com cegueira, surdez grave, espasticidade, crises, limitação da mobilidade das grandes articulações e morte na infância, e Malmgren e colaboradores ligaram a doença a Xq26 (LOD multiponto 3,65; LOD de dois pontos de 3,35 com o marcador DXS294, sem recombinação) [23, 40, 54]. A definição da Orphanet afirmava não haver descrições novas desde 1993 [5]; em 2024, Johansson e colaboradores identificaram por sequenciação do genoma uma deleção em grelha de um codão de prolina em RBMX na mesma família, tornando a síndrome de Gustavson alélica da síndrome de Shashi [16]. Um comentário publicado no mesmo número propôs incluir as doenças de RBMX (o gene da hnRNP G) entre as perturbações do neurodesenvolvimento associadas às ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (HNRNP-RNDD) e admitiu a futura fusão das duas entidades num espetro [55]. Em 2026, uma coorte internacional reunida por exoma e GeneMatcher alargou o fenótipo a DI com malformações cerebrais, oculares e genitais variáveis [56].

1.4. NONO: de gene candidato a síndrome com cardiomiopatia

Em 2015, Mircsof e colaboradores, com o estudo DDD (Deciphering Developmental Disorders), identificaram variantes de perda de função de NONO em três homens com macrocefalia, hábito delgado, face característica, comportamento tímido, corpo caloso espesso e cerebelo pequeno, e mostraram em ratinhos deficientes em Nono défices cognitivos e defeitos das sinapses inibitórias [57]. Em 2016, Reinstein e colaboradores descreveram um rapaz com variante de splicing de novo e cardiomiopatia com ventrículo esquerdo não compactado (VENC; em inglês LVNC, left ventricular noncompaction), o primeiro alargamento do fenótipo ao coração [58]. Em 2017, Scott e colaboradores, numa base clínica de mais de 6000 exomas e 60 000 análises de CNV, descreveram homens com comunicações interauriculares (CIA) e interventriculares (CIV), VENC e DI, um deles com transplante cardíaco [59]. Dois desses rapazes tinham variantes já descritas por Mircsof em doentes sem cardiopatia referida, e um terceiro lactente tinha uma deleção de Xq13.1 herdada da mãe que removia os exões não codificantes, os três primeiros exões codificantes e pelo menos 19 kb a montante do codão de iniciação; os autores interpretaram a perda de NONO como predisposição para cardiopatia congénita e VENC, com penetrância dependente de outros fatores genéticos, epigenéticos, ambientais ou estocásticos [8, 17]. Sewani e colaboradores delinearam a síndrome em 2020, quando havia oito casos publicados [41]. O OMIM designa-a «DILX sindrómica 34» (MRXS34, 300967), com a designação alternativa de tipo Mircsof-Langouet (MRXSML), a Orphanet «síndrome macrocefalia-DI-ventrículo esquerdo não compactado» e alguns autores usam a sigla NAXIS [6–8]. O ClinGen classificou a relação NONO–DILX sindrómica como definitiva em 2023 [2].

1.5. BCAP31, a CADDS e a síndrome de Schimke

Em 2002, Corzo e colaboradores descreveram três recém-nascidos do sexo masculino com um quadro clínico e bioquímico semelhante ao de uma doença da biogénese peroxissomal, sem proteína ALDP, portadores de deleções que se estendiam do promotor de ABCD1 (o gene da adrenoleucodistrofia ligada ao X) ao gene vizinho DXS1357E, e propuseram o nome CADDS; os autores notaram que estes doentes podiam ter sido diagnosticados como portadores de uma doença peroxissomal autossómica recessiva [12, 60]. O locus DXS1357E corresponde a BCAP31, que codifica a BAP31, uma proteína abundante da membrana do retículo endoplasmático (RE) [60]. Em 2012, Osaka e colaboradores descreveram um rapaz japonês com deleção de SLC6A8 e BCAP31 [61]. Em 2013, Cacciagli e colaboradores, por sequenciação do exoma do X, descreveram sete homens de três famílias com variantes de perda de função de BCAP31 e um quadro de DI grave, distonia, surdez neurossensorial e hipomielinização central, e mostraram desorganização do aparelho de Golgi nos fibroblastos; a entidade recebeu no OMIM a designação DDCH [2, 31]. Em 2020, Louie e colaboradores demonstraram que a síndrome XLID de Schimke, descrita em 1984 em duas famílias com DI, microcefalia, oftalmoplegia, surdez e movimentos involuntários (OMIM 312840), resulta de uma deleção de dois pares de bases em BCAP31 e corresponde à mesma entidade [10]. A entrada OMIM 312840, criada em 1986 e editada pela última vez em 2024, ainda não tem o símbolo de relação fenótipo–gene nem menciona BCAP31; resume quatro rapazes, três da mesma família (dois primos e um tio, aparentados pelo lado materno), com coreoatetose de início na infância e espasticidade posterior, microcefalia pós-natal, atraso do crescimento e do desenvolvimento intelectual, oftalmoplegia externa aparente e surdez de grau variável; o cobre, a ceruloplasmina e o ácido úrico séricos eram normais, e a atividade da hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT) não foi doseada [28]. Em 2021, Whalen e colaboradores descreveram 17 famílias novas e o primeiro grupo de mulheres sintomáticas [27]. A entrada OMIM 300475 tem a DDCH como título e inclui a CADDS como segunda entidade da mesma entrada, o que explica que o GeneReviews X-ALD, a Orphanet e Whalen e colaboradores usem esse número para a deleção contígua; a entrada reúne também os doentes de Corzo e de Osaka com deleções de Xq28 [11, 26, 27, 29].

1.6. Definições usadas no artigo

A síndrome OPHN1 define-se pela presença de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica de OPHN1 num homem, ou heterozigótica numa mulher sintomática, com DI e, na maioria, alterações da fossa posterior [1, 51]. A síndrome de Shashi e a síndrome de Gustavson são as duas entidades OMIM associadas a RBMX, separadas pela gravidade e pelas variantes das famílias originais; os doentes da série de 2026 com fenótipos intermédios descrevem-se como perturbação do neurodesenvolvimento relacionada com RBMX [16, 56, 62]. A síndrome NONO (MRXS34) corresponde a variantes de perda de função de NONO com atraso do desenvolvimento, anomalias do corpo caloso e cardiopatia em proporção variável [24]. A DDCH corresponde a variantes intragénicas de perda de função de BCAP31 com o quadro neurológico grave descrito; as variantes missense e as formas do adulto (ataxia, parkinsonismo, hipoacusia não sindrómica) tratam-se como fenótipos alélicos [27, 37, 63, 64]. A CADDS é a deleção contígua que remove ABCD1 e pelo menos a extremidade 5′ de BCAP31; as deleções de SLC6A8 com BCAP31 sem ABCD1 não são CADDS [19, 27]. O artigo não trata a DILX não sindrómica em geral, a síndrome do X frágil, a síndrome ATRX nem a síndrome de Börjeson-Forssman-Lehmann.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Princípios comuns aos quatro genes

Os quatro genes situam-se no braço longo do cromossoma X e seguem, no essencial, a herança recessiva ligada ao X: o homem hemizigótico expressa o único alelo que tem, e a mulher heterozigótica expressa o alelo variante numa fração das células que depende da inativação do X [65]. A inativação do X avalia-se habitualmente pela razão entre os alelos de um locus polimórfico (classicamente uma repetição no gene do recetor de androgénios) em ensaios sensíveis e não sensíveis à metilação; uma razão inferior a 80:20 é considerada variação normal, mas razões superiores a 80:20 ocorrem em cerca de 9% das mulheres sem doença e superiores a 90:10 em cerca de 3%, e o enviesamento pode diferir entre tecidos [65]. Estes números explicam as três situações observadas nas famílias descritas neste artigo: portadoras com inativação totalmente enviesada a favor do alelo normal e sem doença (síndrome de Gustavson), portadoras com inativação aleatória no sangue e DI ligeira (síndrome OPHN1) e mulheres com inativação extrema a favor do alelo variante, ou monossomia X funcional, que exprimem o fenótipo masculino (síndromes NONO e BCAP31) [7, 16, 25, 39, 66, 67]. Nenhum dos quatro genes tem variantes fundadoras populacionais descritas; as famílias publicadas são privadas, com exceção de algumas variantes recorrentes por mutação independente (NONO NM_007363.5:c.1093C>T p.(Arg365*), BCAP31 NM_001256447.2:c.365_366del p.(Leu122Hisfs*12) e NM_001256447.2:c.97C>T p.(Gln33*)) [24, 27].

2.2. OPHN1

Estrutura e função. A oligofrenina-1 (também designada ARHGAP41) pertence à subfamília GRAF de proteínas ativadoras de GTPases e tem quatro regiões funcionais: um domínio BAR N-terminal (aminoácidos 19–225), que se liga a membranas curvas e inibe o domínio GAP; um domínio de homologia com a plecstrina (PH, aminoácidos 265–370), que confere especificidade de ligação a fosfoinositídeos; o domínio RhoGAP central (aminoácidos 380–572), que estimula a hidrólise de GTP pela RhoA, Rac1 e Cdc42; e três regiões C-terminais ricas em prolina que se ligam a domínios SH3 de adaptadores da endocitose [39, 68]. A proteína expressa-se a níveis baixos em todos os tecidos, com níveis mais altos nos neurónios em desenvolvimento e em regiões de plasticidade como o hipocampo e o bolbo olfativo, e localiza-se nos compartimentos pré e pós-sináptico [39]. Pela via RhoA, a oligofrenina-1 promove a maturação e a estabilização das espinhas dendríticas, mantém os recetores AMPA nos locais pós-sinápticos e regula a endocitose das vesículas sinápticas [2]. No ratinho com inativação de Ophn1, a perda da proteína reduz a endocitose de vesículas sinápticas e a internalização de recetores AMPA e abole quase por completo a depressão de longa duração no hipocampo; os inibidores da cinase ROCK, efetora da RhoA, corrigem estes défices [69]. Em fatias de hipocampo de rato, a redução experimental da oligofrenina-1 encurtou as espinhas dendríticas por aumento da atividade da RhoA e da ROCK, e a inibição da ROCK repôs o comprimento; noutros neurónios em cultura, o recrutamento sináptico da proteína dependeu da atividade e da ativação dos recetores NMDA, e a sua falta desestabilizou os recetores AMPA e as espinhas, com perda de plasticidade [14]. O mesmo modelo apresenta espinhas imaturas, ventrículos aumentados e alteração da memória espacial, além de hiperexcitabilidade hipocampal e alterações dos interneurónios GABAérgicos [39, 70].

Mecanismo e espetro de variantes. O mecanismo é a perda de função, com pontuação de haploinsuficiência ClinGen 3 [2]. Até 2014 conheciam-se 16 variantes associadas a DI (duas translocações, seis deleções, três sem sentido, três com mudança de grelha e duas de splicing), todas, exceto uma, previstas como causadoras de codão de terminação prematuro e ausência de proteína [39]. Em outubro de 2026, o ClinVar continha 103 registos germinais patogénicos ou provavelmente patogénicos sem conflito, na maioria truncantes ou de splicing, com um número menor de variantes missense (por exemplo, em NM_002547.3, c.727C>T p.(Arg243Trp), c.746T>C p.(Leu249Pro), c.977C>T p.(Thr326Met), c.1177T>C p.(Cys393Arg) e c.1586G>A p.(Gly529Glu), todas provavelmente patogénicas) [62]. A maioria das variantes atinge a região do domínio RhoGAP, mas variantes que preservam a grelha de leitura reproduzem o fenótipo completo: a inserção de 16 aminoácidos no domínio BAR numa família italiana (por perda do dador do intrão 7) [68], a deleção em grelha do exão 7 (37 aminoácidos do domínio BAR) na família brasileira de Santos-Rebouças [39], e a deleção em grelha NM_002547.3:c.116_127del p.(Val39_Asp42del) e a missense NM_002547.3:c.2129C>T p.(Ala710Val) no domínio rico em prolina descritas por Nuovo e colaboradores [13, 71]. As deleções exónicas são frequentes: exões 7–15 numa família saudita, exões 21–22 numa família espanhola, exão 21 numa família romena e exões 16–17 na série francesa de 2005 [50, 72–74]. As variantes das famílias que definiram a síndrome, conhecidas apenas em notação histórica e sem normalização para o transcrito MANE, foram a deleção de um nucleótido no codão da valina 526 da família MRX60, com transcrito quase indetetável em linhas linfoblastoides, a substituição sem sentido Gln62Ter no exão 3 e uma duplicação de 8 pb no exão 9 com mudança de grelha nas famílias de Philip, uma deleção de 17,6 kb mediada por repetições Alu que remove o exão 19 na família alemã de Bergmann e uma deleção de 2 pb que prevê uma proteína de 248 aminoácidos na família de Chabrol; a deleção saudita de 68 kb abrange os exões 7 a 15 e cerca de metade do intrão 15 [14]. Também foram descritas uma translocação X;9 com ponto de quebra dentro do gene numa mulher com DI, crises e estatura alta [75], uma variante de splicing NM_002547.3:c.1025+1G>A com retenção de 56 nucleótidos intrónicos demonstrada em minigene [76], e a primeira variante missense em mosaico [51]. Numa família paquistanesa com epilepsia, uma missense heterozigótica NM_002547.3:c.1490G>A p.(Arg497Gln) foi classificada como variante de significado incerto (VUS, classe III) num indivíduo afetado, um exemplo de variante cuja relação com o fenótipo permanece por estabelecer [13, 77]. O GeneReviews lista OPHN1 entre os genes com pseudogene homólogo (ARHGAP42P3), o que obriga a confirmar com métodos gene-específicos as variantes e sobretudo as CNV detetadas por sequenciação de leituras curtas [78].

Correlação genótipo-fenótipo e fenótipos alélicos. Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida, e a variabilidade entre irmãos com a mesma variante é ampla [2, 71]. Uma deleção intragénica em grelha foi descrita num homem com quociente de inteligência normal [79]. Em 2026, Nishina e colaboradores descreveram um rapaz japonês sem DI, com estrabismo cíclico de periodicidade de 24 horas, portador da missense hemizigótica materna c.918G>T p.(Lys306Asn) no domínio PH, que aumentou a ligação a PI4P e PI5P num ensaio in vitro; os autores propuseram um mecanismo de ganho de função, mas a variante foi classificada como VUS e o fenótipo assenta num único doente [80]. As deleções contíguas que incluem EFNB1 (síndrome craniofrontonasal), OPHN1, PJA1 e por vezes EDA foram descritas em raparigas com displasia craniofrontonasal clássica e atraso ligeiro; nestas famílias, a descendência masculina pode ter displasia craniofrontonasal, DI e displasia ectodérmica anidrótica [81, 82]. Tentler e colaboradores descreveram duas irmãs finlandesas com cariótipo 46,XY e insensibilidade completa aos androgénios, atraso psicomotor, crises, ataxia, hipotonia, ventrículos aumentados e hipoplasia cerebelosa, portadoras de uma deleção que partia da extremidade 5′ de AR e terminava a cerca de 80 kb de EFNB1, removendo OPHN1 e cerca de 1,1 Mb de DNA adjacente; a perda de AR explica o fenótipo sexual, e a imagem cerebral foi interpretada como contributo de OPHN1 [14]. O ganho de dose não reproduz a síndrome: num homem de 20 anos com DI grave, ausência de linguagem expressiva, crises, microcefalia e dismorfia, uma duplicação intersticial de cerca de 800 kb em Xq12–q13.1 que incluía OPHN1, YIPF6 e STARD8, herdada de uma mãe saudável com inativação do X enviesada, associou-se a fossa posterior normal e a alterações da substância branca supratentorial, do corpo caloso e do tegmento pontino, e os autores consideraram o quadro diferente do descrito na perda de função [14].

2.3. RBMX

Função. RBMX codifica a ribonucleoproteína nuclear heterogénea G (hnRNP G), proteína de ligação ao RNA de expressão ubíqua, homóloga do gene RBMY do cromossoma Y [2, 16]. A proteína foi isolada pela primeira vez como glicoproteína nuclear de 43 kDa. RBMX e RBMY formam um par X–Y com origem nos cromossomas sexuais ancestrais: a cópia do X manteve uma função ubíqua e as cópias de RBMY, presentes nos três intervalos do fator de azoospermia (AZF) do braço longo do Y, especializaram-se na espermatogénese [15]. Em ensaios celulares, a hnRNP G e o ativador de splicing TRA2B têm efeitos opostos na inclusão de vários exões, como um exão alternativo de TPM3 e um pseudoexão de DMD implicado numa cardiomiopatia dilatada ligada ao X, e a hnRNP G favorece a inclusão do exão 7 de SMN2 por interação direta com TRA2B [15]. Liga-se também ao RNA longo não codificante NORAD, com o qual forma um complexo que inclui a topoisomerase I e PRPF19–CDC5L; a depleção de RBMX ou de NORAD aumentou os erros de segregação cromossómica e reduziu a velocidade das forquilhas de replicação [15]. A hnRNP G integra o supraspliceossoma e participa na escolha de locais de splicing alternativo, na coesão das cromátides irmãs e na estabilidade do genoma; a redução da sua expressão em peixe-zebra, Xenopus e neurónios em cultura mostrou importância para o desenvolvimento cerebral [16]. O motivo RGG/RG C-terminal, metilado pela PRMT5, regula a associação ao fator de splicing SRSF1; a sua perda reduz a ligação de SRSF1 ao pré-mRNA de MDM4, provoca exclusão do exão 6, diminui a MDM4 e ativa a p53 [83].

Síndrome de Shashi. A variante da família original é uma deleção de 23 pares de bases no exão 9, perto do C-terminal, registada no ClinVar como NM_002139.4:c.1037_1059del p.(Glu346fs), que remove o motivo RGG/RG [15, 16, 62]. Em células estaminais pluripotentes induzidas isogénicas com a deleção, os progenitores neurais mostraram splicing anómalo de MDM4, ativação da p53, defeitos de diferenciação e apoptose excessiva [83].

Síndrome de Gustavson. A variante, no exão 5, é NM_002139.4:c.484_486del p.(Pro162del) (descrita no ClinVar como c.478CCT[2]), que remove uma prolina de um trio de prolinas (aminoácidos 160–162) numa região desordenada prevista como hélice de poliprolina II [16, 62]. A variante não alterou o splicing em RNA do doente, em células SH-SY5Y nem em minigene; o péptido correspondente liga-se aos domínios SH3 de BIN1 e ASAP1, e a deleção poderá reduzir essa afinidade; a transcriptómica em células neuronais mostrou sete genes com expressão alterada e enriquecimento em fatores de transcrição pela RNA polimerase II [16]. A perda de afinidade para os domínios SH3 só se observou com péptidos curtos (resíduos 156–169) e não com péptidos mais longos (150–170), e BIN1 e ASAP1 não são provavelmente parceiros naturais da hnRNP G, pelo que o mecanismo da variante continua hipotético [23]. RBMX é pouco tolerante à perda de função na população (pLI 0,83; razão observado/esperado 0,14) [16].

Retrocópias e espetro alargado. RBMX tem retrocópias sem intrões, entre as quais RBMXL1 e RBMXL9, com cerca de 96% de semelhança e expressão cerebral, além de pseudogenes em vários autossomas [2, 16]. Uma dessas cópias processadas, em 6p12 (RBMXP1), levou a que o gene fosse primeiro localizado no cromossoma 6 por hibridação in situ; há cópias sem intrões também nos cromossomas 1, 4, 9, 11 e X, e no ratinho a retrocópia Rbmxrt situa-se no cromossoma 14 [15]. Estas cópias têm duas consequências. Técnica: a variante da família Gustavson escapou ao exoma por mau alinhamento numa região rica em GC com retrocópias, e só a sequenciação do genoma a detetou [16]. Biológica: a coorte de Tilliole e colaboradores (2026) mostrou que RBMXL1 partilha parceiros proteicos e de RNA com RBMX e compensa a sua deficiência de forma dependente do contexto e da dose, o que explicaria porque os ratinhos deficientes em Rbmx têm apenas anomalias corticais ligeiras; na mesma coorte, as variantes N-terminais (missense e deleções em grelha) atuam por ganho de função e as truncantes, agrupadas no último exão, por perda parcial de função [56]. As retrocópias não têm o trio de prolinas e, por isso, não compensariam a variante de Gustavson, hipótese proposta para a diferença de gravidade entre as duas síndromes [16]. O ClinVar regista, além das variantes das duas famílias, variantes classificadas como «Gustavson type» (NM_002139.4:c.388G>T p.(Asp130Tyr) e NM_002139.4:c.855dup p.(Glu286Ter)) e uma série designada «RBMX-related disorder» submetida em 2025–2026 [62].

Situações que não são doença germinativa de RBMX. As duplicações de cerca de 500 kb em Xq26.3 do acrogigantismo ligado ao X incluem habitualmente RBMX, mas a região mínima de sobreposição contém apenas GPR101, o gene causal [84]. RBMX aparece também em estudos de tumores como gene alterado somaticamente, o que não implica risco oncológico germinativo [2].

2.4. NONO

Função. NONO codifica a p54nrb, proteína nuclear de ligação ao DNA e ao RNA da família DBHS (Drosophila behavior/human splicing), que atua sobretudo em heterodímero com a SFPQ no splicing, na regulação da transcrição, na retenção nuclear de RNA, na reparação do DNA por junção de extremidades não homólogas, na formação de paraspeckles nucleares e na repressão do relógio circadiano [2, 24]. O gene tem 12 exões, com o codão de iniciação no exão 3 e o de terminação no exão 12, e em híbridos somáticos só se expressou a partir do X ativo, ou seja, está sujeito à inativação do X [17]. A p54nrb é necessária à ativação dos alvos do CREB dependente do AMP cíclico, em ponte entre os coativadores TORC e a RNA polimerase II, interage com a proteína circadiana PER1 e, em células condrogénicas, com SOX9, cuja ativação do promotor de Col2a1 potencia; ratinhos transgénicos com uma forma sem os motivos de reconhecimento de RNA na linhagem condrocitária tiveram nanismo [17]. No cérebro do ratinho, a Nono expressa-se no córtex e no hipocampo, nos neurónios e nas células granulares, e não nos astrócitos [17]. Nos fibroblastos de doentes há pouca ou nenhuma proteína NONO, aumento compensatório de PSPC1 e SFPQ e redução da amplitude das oscilações circadianas; no hipocampo do ratinho deficiente em Nono, a NONO localiza-se nos núcleos neuronais, a subunidade α2 do recetor GABA-A está reduzida e o andaime de gefirina das sinapses inibitórias está alterado, com resgate pelo aumento de recetores GABA-A α2 [57]. O ratinho deficiente tem ainda alterações faciais, cerebelo pequeno, alteração da função cardiovascular, pior desempenho na memória espacial e mais comportamentos de ansiedade [8, 30, 57].

Mecanismo e espetro. O mecanismo é a perda de função, com pontuação de haploinsuficiência ClinGen 3 [30]. Na revisão de Singer e colaboradores (2026), 29 variantes diferentes em 33 nados-vivos e 11 fetos eram, exceto duas, deleções intragénicas ou do gene inteiro, variantes sem sentido, com mudança de grelha ou de splicing [24]. Vários mecanismos só se demonstraram pelo estudo do RNA: a variante sinónima c.348G>A, no último nucleótido do exão 4, provoca salto do exão e mudança de grelha sensível ao decaimento mediado por codões sem sentido (NMD) [24]; a sinónima c.1131G>A p.(Ala377=), no último nucleótido do exão 10, altera o splicing [57, 58]; a c.1171+1G>T, de novo no doente de Reinstein e colaboradores, abole o dador de splicing do exão 11 [13, 58]; a deleção intrónica c.154+5_154+6del leva à leitura do intrão e ao uso de um dador alternativo [85]; a variante intrónica NM_007363.5:c.154+9A>G ativa um local críptico [86]; e uma microdeleção de novo de pelo menos 15 kb que remove a região 3′ não traduzida (3′UTR) reduziu muito o RNA e aboliu a proteína em amniócitos [87]. As deleções do gene inteiro incluem por vezes ITGB1BP2 (melusina, expressa no coração), cujo contributo para a gravidade cardíaca é uma hipótese [30]. A variante NM_007363.5:c.1093C>T p.(Arg365Ter) é recorrente e surgiu de novo em vários doentes [24, 30]. Nos três doentes de Mircsof e colaboradores, a c.1131G>A surgiu de novo num homem que tinha também uma deleção de novo de 15q13.3, possivelmente contributiva para o fenótipo; a c.1394dup p.(Asn466Lysfs*13), no último exão codificante, foi herdada de uma mãe sem doença; e a p.(Arg365*), na região de super-hélice, foi encontrada num homem do estudo DDD [17, 57]. Num rapaz com p.(Arg365*), o mRNA de NONO nas linhas linfoblastoides estava reduzido em 84% e a proteína era indetetável, em concordância com NMD [17, 59].

Variantes missense. Duas missense foram consideradas provavelmente patogénicas: p.(Pro459Ala), no sinal de localização nuclear, em três doentes japoneses de duas famílias, com fenótipo de olho rugoso mais ligeiro que o da proteína normal em Drosophila e localização nuclear difusa nos neurónios (perda de função ligeira) [88], e NM_007363.5:c.767G>T p.(Arg256Ile), herdada de mãe em mosaico num lactente com não compactação biventricular [89]. A NM_007363.5:c.344G>A p.(Arg115His), com classificações em conflito no ClinVar, surgiu de novo numa rapariga com inativação do X extremamente enviesada [25]. A tabela de Singer e colaboradores descreve a p.(Pro459Ala) como de novo no texto e materna na tabela; a herança materna é a dos dados primários de Itai e colaboradores [24, 88].

Correções de nomenclatura. Duas notações publicadas em 2026 não coincidem com a sequência de referência no VariantValidator: NM_007363.5:c.994del corresponde a p.(Gln332Lysfs*31), diferente do codão indicado na publicação de Zhang e colaboradores; e NM_007363.5:c.214C>T corresponde a p.(Gln72*), como no resumo de Huang e colaboradores, ao passo que a tabela de Singer e colaboradores indica outro codão [13, 24, 66, 90]. Os transcritos NM_001145408 e NM_007363.5 têm a mesma numeração c. para as variantes verificadas [13].

Penetrância e modificadores. A cardiopatia tem penetrância incompleta e gravidade variável: a mesma variante p.(Arg365Ter) produziu desde uma CIA pequena com função ventricular normal até não compactação grave [30, 59], e dos três doentes com p.(Pro459Ala) só um teve cardiomiopatia [88]. Foram descritas variantes adicionais em genes de cardiomiopatia (TTN, MYH6) em doentes com MRXS34, cujo papel modificador não está estabelecido [30]. A c.1394dup, herdada da mãe num dos doentes de Mircsof sem cardiopatia referida, surgiu de novo num rapaz hispânico de 5 anos com VENC, CIA, CIV e PCA [17, 59].

Situações que não são doença germinativa de NONO. Em carcinomas papilares de células renais, uma inversão somática do X, inv(X)(p11.2;q12), funde NONO com TFE3; no neuroblastoma, a expressão elevada de NONO, regulada por um RNA longo não codificante coamplificado com MYCN, associou-se a pior prognóstico [17]. São alterações adquiridas no tumor, distintas da doença germinativa.

2.5. BCAP31

Função. A BAP31 é uma chaperone de 31 kDa, uma das proteínas mais abundantes da membrana do RE e muito expressa nos neurónios; exporta proteínas secretadas e transmembranares do RE para o Golgi, encaminha proteínas mal enroladas para a degradação associada ao RE (ERAD), participa na apoptose mediada pela caspase-8 e apoia a montagem do complexo I mitocondrial [2, 10, 27]. Nos fibroblastos de doentes, Cacciagli e colaboradores observaram RE dilatado, Golgi desorganizado em até 29,5% das células e vesículas citoplasmáticas grandes, sem acumulação maciça de proteínas mal enroladas, sem ativação da resposta a proteínas mal enroladas (UPR) e sem morte celular; concluíram que a BAP31 é necessária às trocas RE–Golgi e que as alterações da substância branca se assemelham às das leucodistrofias hipomielinizantes [31]. A ligação ao metabolismo mitocondrial apoia-se num défice do complexo I em fibroblastos (19,8% da atividade de referência) [91], em mitocôndrias anómalas na biópsia muscular [92] e, para uma variante associada a hipoacusia não sindrómica, em aumento de espécies reativas de oxigénio e redução do ATP em linhas linfoblastoides [64]. A variante p.(Val8Ile), associada a ataxia do adulto, aumentou o cálcio citosólico após depleção das reservas do RE, em concordância com o papel da BAP31 como regulador negativo do cálcio do RE [37]. A deficiência de BAP31 não tem marcador bioquímico de rotina [2]. O tratado de Saudubray classifica-a entre as doenças do tráfego celular [93, 94].

Espetro de variantes. Na coorte de Whalen e colaboradores, os 18 homens com variantes de perda de função (literatura e série própria) tinham variantes sem sentido, com mudança de grelha, de splicing, de início da tradução (c.3G>C) e uma deleção intragénica; c.365_366del p.(Leu122Hisfs*12) foi a primeira variante recorrente [13, 27]. A c.97C>T p.(Gln33*) foi descrita na família 3 de Cacciagli e de novo num rapaz japonês [31, 91]. Na família 1 de Cacciagli, identificada por sequenciação do exoma do X, os dois irmãos tinham a variante NM_001256447.2:c.194-2A>G (com a mesma numeração em NM_001139441.1), que ativa um aceitador críptico e prevê uma proteína truncada; o transcrito variante correspondia a cerca de 7% do normal, compatível com decaimento mediado por codões sem sentido, e a mãe portadora não tinha doença [13, 18]. A família 2 tinha a deleção de 5,3 kb do exão 8, e as variantes das famílias 2 e 3 foram encontradas no rastreio do gene em 29 probandos com DI grave, distonia e surdez [18, 31]. Kao e colaboradores demonstraram que a c.92G>A, prevista como missense p.(Arg31Lys), provoca salto do exão 2 em leucócitos [13, 67]. As missense p.(Val16Asp) e p.(Ser113Tyr) permaneceram VUS segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), apesar da segregação [27].

Transcritos e normalização. NM_001139441.1 (usado por Cacciagli e Whalen), NM_005745.8 e o transcrito MANE NM_001256447.2 têm a mesma numeração c. para as variantes verificadas; NM_001139457.2 tem numeração diferente, e a variante c.397_398insGAG de Kim e colaboradores corresponde a NM_001256447.2:c.196_197insGAG p.(Asp65_Ala66insGly) [13, 64]. Duas notações publicadas foram normalizadas no VariantValidator: a duplicação de quatro nucleótidos de Albanyan e colaboradores corresponde a NM_001256447.2:c.535_538dup p.(Glu180Glyfs*9), e a deleção em grelha de seis nucleótidos dos irmãos de Vittal e colaboradores corresponde a NM_001256447.2:c.263_268del p.(Ala88_Met89del); as notações c. e p. originais destes dois artigos não coincidem com a sequência de referência [13, 92, 95].

Correlação genótipo-fenótipo. As variantes de perda de função associam-se a um fenótipo homogéneo e grave; as missense com segregação familiar associaram-se a DI menos grave, aquisição de linguagem em cinco de seis homens e marcha num deles [27]. As formas do adulto atribuem-se a alelos hipomórficos: ataxia cerebelosa com surdez e sem DI (p.(Val8Ile), família sueca), parkinsonismo de início precoce com surdez congénita (p.(Arg101Lys), família japonesa) e hipoacusia não sindrómica do espetro da neuropatia auditiva (p.(Asp65_Ala66insGly), família coreana) [37, 63, 64]. Nenhuma destas três variantes tem estudo funcional que prove a patogenicidade com o mesmo grau de evidência das variantes de perda de função, e a p.(Arg101Lys) foi descrita numa única família [63].

2.6. A região distal de Xq28 e as deleções contíguas

BCAP31 situa-se entre SLC6A8 (centromérico; deficiência do transportador de creatina) e ABCD1 (telomérico; adrenoleucodistrofia ligada ao X), e ABCD1 e BCAP31 estão dispostos cabeça com cabeça, transcritos em sentidos opostos a partir da mesma ilha CpG [18, 27, 60]. As deleções da região têm pontos de quebra não recorrentes e combinam os genes de modo variável [32]. Van de Kamp e colaboradores, em oito doentes, mostraram que as deleções que incluem BCAP31 reproduzem o fenótipo da deficiência isolada de BAP31 e que só as que incluem BCAP31 e ABCD1 se associam a colestase e morte antes de 1 ano, propondo um efeito sinérgico [19]. Os ácidos gordos de cadeia muito longa (AGCML) estão elevados nos homens com CADDS, mas os restantes traços parecem dever-se à perda de BCAP31 [29]. As deleções de SLC6A8 com BCAP31 produzem distonia grave, surdez, doença hepática e ausência do pico de creatina na espetroscopia por RM [61]; no rapaz japonês de Osaka e colaboradores, a deleção de novo de cerca de 19 kb removia os exões 5 a 13 de SLC6A8 e 5 a 8 de BCAP31, os AGCML eram normais, a captação de creatina pelos fibroblastos estava muito reduzida, a BAP31 normal não se detetava e houve estado de mal epilético aos 4 anos [26]; na família 2 de Cacciagli, porém, uma deleção que removia o exão 8 de BCAP31 e 248 pares de bases da 3′UTR de SLC6A8 reduziu o mRNA de SLC6A8 em 54% sem alterar o pico de creatina [31]. Deleções maiores podem incluir DUSP9, PNCK, PLXNB3, SRPK3 e SSR4; a deleção de 110 kb de BCAP31 a PDZD4 descrita por Lien e colaboradores acrescentou fenda labiopalatina e anel vascular, possivelmente por SRPK3 e SSR4 [27, 32].

2.7. Variantes de referência normalizadas

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum e tabela comparativa da classe

As quatro síndromes partilham um núcleo de atraso global do desenvolvimento com início na lactância, DI de gravidade variável e predomínio masculino, mas cada uma tem um traço de órgão ou de imagem que a distingue: a fossa posterior na síndrome OPHN1, a dismorfia com macro-orquidia na síndrome de Shashi, a encefalopatia com cegueira, surdez e morte precoce na síndrome de Gustavson, o coração e o corpo caloso na síndrome NONO e a tríade surdez–distonia–substância branca, com fígado instável, na DDCH. Os números da tabela vêm de séries pequenas e com viés de averiguação; servem para comparar, não para estimar riscos individuais.

3.2. Síndrome OPHN1

Neurodesenvolvimento e comportamento. Os homens afetados têm DI ligeira a grave com atraso motor e da linguagem, hipotonia neonatal e, na síndrome clássica, epilepsia (frequentemente crises mioclónico-astáticas), ataxia, estrabismo, hipogenitalismo e dificuldades comportamentais [2, 38, 47]. Nos três doentes americanos de Schwartz e colaboradores havia atraso psicomotor, hipotonia, crises, atraso da fala e marcha atáxica, otite média crónica em todos e nenhuma anomalia genital [33]. A série turca de 2026 acrescentou perturbação do espetro do autismo e hiperatividade [52]. A hiperatividade e a automutilação estavam presentes em vários membros da família brasileira [39]. No probando saudita de 19 anos, a DI era moderada (quociente de inteligência de 40), com traços autistas, linguagem pobre, crises parciais complexas desde os 8 anos bem controladas, ataxia ligeira e tremor de intenção; dois dos irmãos afetados não tinham ataxia, e a gravidade das crises variou entre eles [20]. A família MRX60 reavaliada em 2004 tinha hipotonia neonatal com atraso motor, estrabismo marcado e crises parciais complexas de início precoce, sem ataxia evidente [20].

Face. A fácies é reconhecível mas subtil: fronte proeminente, olhos encovados, raiz nasal proeminente, face longa, filtro curto, prognatismo e arcadas supraorbitárias marcadas; o estrabismo surge em cerca de 90% dos doentes publicados, e o nistagmo foi descrito por vários autores [21, 74]. Nas famílias de Chabrol e da Arábia Saudita acrescentam-se pregas infraorbitárias marcadas, filtro curto ou antevertido, orelhas grandes, face longa de contorno quase triangular, raiz nasal alta e larga, nariz saliente e queixo proeminente [20]. Alguns doentes não têm a maioria destes traços [33].

Neuroimagem. As descrições iniciais referiam alargamento da cisterna magna, ventriculomegalia e hipoplasia cerebelosa; seguiram-se a redução de volume frontotemporal, a hipoplasia da cabeça do núcleo caudado e a hipoplasia vermiana assimétrica [38, 99]. Na família original e na mulher com a translocação, a RM tridimensional mostrou sulcação incompleta do vérmis anterior e posterior, máxima nos lóbulos VI e VII, com atrofia corticossubcortical inespecífica [20]. Em 2026, Biswas e colaboradores aplicaram uma fenotipagem sistemática por RM e descreveram uma constelação constante: hipoplasia do vérmis e dos hemisférios cerebelosos com disfoliação, malformações do tronco cerebral com feixes aberrantes (displasia do capuz mesencefálico anterior e fibras pontinas transversas anómalas), hipoplasia do caudado, ventriculomegalia de predomínio frontal e anomalias das comissuras, e ainda disgiria, alterações do hipocampo e do bolbo olfativo, hipoplasia do nervo ótico e heterotopia cerebelosa [99]. A família brasileira mostrou pela primeira vez hipoplasia do hipocampo [39]. Uma RM normal não exclui o diagnóstico: 17 indivíduos de quatro famílias não tinham anomalia cerebelosa [51], e um dos doentes americanos tinha RM normal ao 1 ano [33]. Na família romena, a RM do sobrinho foi descrita como variante de Dandy-Walker [74].

Outros sistemas. Foram descritos baixa estatura, escoliose, pés planos, infeções otorrinolaringológicas de repetição, alteração da termorregulação, distrofia retiniana e alterações cardíacas não estruturais isoladas (foramen oval patente com insuficiência tricúspide num doente romeno) [33, 39, 74]. A estatura alta e a macrocefalia ocorrem em algumas famílias [74, 75].

Apresentação pré-natal. Num feto feminino com deleção de novo de 238 kb que incluía parte de OPHN1 e inativação do X totalmente enviesada, a ecografia do 3.º trimestre mostrou ventriculomegalia bilateral e a RM fetal às 31 semanas hipoplasia do vérmis com alargamento da cisterna magna; a neuropatologia mostrou heterotopias de células de Purkinje na substância branca cerebelosa [100]. Num dos doentes americanos, a ecografia às 32 semanas já mostrava hipoplasia do vérmis [33].

Mulheres heterozigóticas. Nas três famílias estudadas por Chabrol e colaboradores, a maioria das portadoras tinha DI ligeira e alterações faciais subtis [21]. Numa família saudita, uma rapariga com inativação do X aleatória tinha DI ligeira, crises e hipoplasia cerebelosa ligeira [72]; tinha também perturbação de hiperatividade e défice de atenção, linguagem moderadamente atingida e face semelhante à dos irmãos [20]. Na família MRX60, pelo contrário, as sete heterozigóticas identificadas não tinham doença [20]. Na família brasileira, a mãe do probando tinha DI grave, epilepsia e face semelhante à dos homens, a avó tinha inteligência limítrofe e uma tia era cognitivamente normal mas tinha atividade epileptiforme frontal no eletroencefalograma (EEG); a proporção de transcrito variante no sangue acompanhou a gravidade, embora a inativação do X no sangue fosse aleatória [39]. Esta variabilidade justifica a designação de herança dominante ligada ao X registada pela Orphanet, sem alterar o padrão de transmissão [1].

3.3. Síndromes RBMX

Síndrome de Shashi. O fenótipo da família original inclui DI moderada, face grosseira, pálpebras edemaciadas, fendas palpebrais estreitas, nariz bulboso, lábio inferior proeminente, orelhas grandes, obesidade e testículos grandes; as portadoras obrigatórias não tinham DI, mas a cefalometria mostrava uma dismorfia craniofacial intermédia [22]. Os homens não afetados da família não tinham semelhança clínica nem cefalométrica com os afetados [4]. No seguimento publicado em 2015, um dos homens da descrição original tinha morrido na nona década de vida por complicações associadas à idade, um rapaz de 13 anos da família tinha o mesmo quadro, e quatro afetados desenvolveram hipoacusia neurossensorial bilateral no início da sexta década [4, 34]. Na comparação de Gillentine (oito homens), havia hipoacusia de início tardio em metade e crises em 12,5%, sem atraso motor, microcefalia nem baixa estatura [55].

Síndrome de Gustavson. Os homens afetados tinham DI profunda, microcefalia, anomalias cerebrais estruturais graves, crises, défice visual grave por atrofia ótica, surdez, cardiopatia congénita, limitação das grandes articulações e, nos doentes descritos em 1993, morte antes dos 4 anos por infeções pulmonares [16, 40]. A descrição original reunia seis homens e uma mulher de seis fratrias, com défice de crescimento desde o nascimento, fontanelas pequenas, dificuldades alimentares que exigiram sonda, deformidades dos pés, hipertonia e espasticidade, episódios de apneia, micrognatia, orelhas grandes e displásicas e reatividade reduzida aos estímulos; a ecografia transfontanelar e a neuropatologia mostraram atrofia cerebral com ventrículos dilatados, e a pneumonia foi a causa de morte mais frequente [23]. Desde 1993 foram identificados mais três homens afetados na família: dois morreram na primeira infância e o terceiro estava vivo aos 8 anos e meio, com restrição do crescimento intrauterino, baixa estatura, microcefalia, hipotonia, crises, hipoacusia, espasticidade, movimentos limitados, deformidades dos pés e DI profunda, sem marcha nem linguagem [23]. Neste doente, a RM mostrou lisencefalia e paquigiria, com córtex muito espesso de predomínio dorsal e hipotrofia do vérmis, com estreitamento bitemporal, boca larga, pálpebras edemaciadas, baixa estatura e excesso de peso [16]. Na comparação com a síndrome de Shashi, a restrição do crescimento intrauterino (RCIU, 77,8%), a baixa estatura (88,9%), a microcefalia (90%), a cegueira (70%) e as alterações imunitárias (40%) separam as duas entidades, ao passo que a dismorfia facial é mais característica da síndrome de Shashi (87,5% contra 40%) [55]. A síndrome de Gustavson é a forma mais grave descrita entre as doenças associadas a hnRNP [16].

Espetro alargado. Fora das duas famílias, há registos isolados de missense e de uma variante de alongamento proteico com DI grave, fala ausente, microcefalia e cegueira, um fenótipo intermédio [55]. A coorte de 2026 descreveu DI com malformações cerebrais, oculares e genitais variáveis; o número de doentes e as frequências não constam do resumo, único texto lido [56].

3.4. Síndrome NONO

Neurodesenvolvimento. O atraso global e a DI estão presentes em todos os doentes com variantes de perda de função, com a linguagem expressiva mais atingida do que as restantes áreas: na tabela de Singer e colaboradores, a marcha surgiu entre os 15 meses e os 5 anos ou não foi adquirida, e muitos doentes tinham poucas palavras ou nenhuma na adolescência [24]. Foram descritos comportamento tímido, traços autistas, autoagressão e hipersensibilidade ao ruído [6, 57, 88]. As crises são pouco frequentes (cerca de 7% na revisão de Zhang), incluindo espasmos epiléticos e epilepsia de início no 2.º ano [24, 66, 88].

Cabeça, face e cérebro. A macrocefalia relativa ou absoluta é habitual, por vezes progressiva (perímetro cefálico +4 desvios-padrão num doente), embora tenham sido descritos lactentes microcefálicos [24, 25, 96]. A face é alongada, com fendas palpebrais oblíquas, bossa frontal, hipoplasia malar e nariz proeminente [6, 41]. As anomalias do corpo caloso (agenesia, hipoplasia, disgenesia ou, inversamente, espessamento) são o achado de imagem mais frequente, presentes em 16/21 (76,2%) na revisão de Chen, 10/11 (91%) na de Writzl e 85% na de Zhang; associam-se cerebelo pequeno, malformação de Chiari I, cavum do septo pelúcido, hidrocefalia e polimicrogiria [66, 85, 97, 98, 101].

Coração. A cardiomiopatia com não compactação é a lesão dominante: 23 de 27 nados-vivos com ecocardiograma (85,2%; 19 com não compactação isolada do VE e 4 biventricular) [24]. As revisões com outros denominadores dão 91,3% para qualquer cardiopatia [66], 76,7% (23/30) para anomalias cardiovasculares [97] e 73% (8/11) para VENC [98]. Associam-se CIA, CIV, persistência do canal arterial (PCA), foramen oval patente (FOP), anomalia de Ebstein, displasia da válvula tricúspide e pulmonar, arco aórtico direito, hipertensão pulmonar e, em casos isolados, síndrome do coração esquerdo hipoplásico [24, 85, 86, 102]. O curso varia de alterações ligeiras com encerramento espontâneo dos defeitos septais até insuficiência cardíaca (IC) grave no primeiro mês de vida [30, 59]. Dois lactentes receberam transplante cardíaco (aos 9 meses e aos 2 anos) [24, 59]; um rapaz teve taquicardia ventricular sem pulso aos 4 meses com cardiomiopatia dilatada [88]; um adolescente esloveno com não compactação progressiva e anomalia de Ebstein morreu subitamente durante o sono aos 17 anos [98]; um lactente morreu aos 3 meses com não compactação biventricular e fibroelastose endocárdica na autópsia [89]. A não compactação tende a agravar-se com a idade [25]. Segundo as diretrizes de 2023 da Sociedade Europeia de Cardiologia (ESC), o VENC deixou de ser classificado como cardiomiopatia própria e passou a ser um traço fenotípico (hipertrabeculação), que pode associar-se a anomalias do desenvolvimento, dilatação ou disfunção [103, 104].

Aparelho digestivo, nutrição e crescimento. As dificuldades alimentares e o refluxo são frequentes, e 4 de 22 doentes com dados (18,2%) precisaram de gastrostomia; houve envolvimento intestinal estrutural em cinco doentes (má rotação, invaginação recorrente, aderências, oclusões subagudas, volvo) [24]. O hábito é magro, com peso persistentemente baixo (−4,4 desvios-padrão aos 16 anos num doente) [24, 98].

Outros sistemas. Foram descritos estrabismo, criptorquidia, hérnias inguinais, escoliose e cifoescoliose, displasia renal com refluxo vesicoureteral, trombocitopenia congénita, trombocitopenia amegacariocítica com anemia aplástica (com transplante de medula), pancitopenia autoimune, hipotiroidismo congénito, défice de hormona de crescimento com hipófise achatada e fibromas não ossificantes múltiplos com fraturas de baixa energia [7, 41, 85, 98, 105]. Algumas destas associações assentam num único doente.

Fenótipo pré-natal. Em 23 casos com fenótipo pré-natal, nenhum tinha alterações relevantes na ecografia do 1.º trimestre e 83% (19/23) tinham anomalias estruturais no 2.º trimestre, cardíacas em 52% e cerebrais em 30% [30]. Os 11 fetos tabulados por Singer eram todos masculinos e 10 terminaram por interrupção médica da gravidez (IMG) [24].

Doentes das primeiras descrições. Os três homens de Mircsof e colaboradores, observados entre os 15 e os 20 anos, tinham fala pobre de timbre nasal, comportamento tímido, afável e alegre, hábito delgado, escoliose ou cifose, pés planos, anquilose da articulação metacarpofalângica do polegar, macrocefalia, face longa com fendas palpebrais oblíquas para cima, hipoplasia malar, raiz nasal alta e estreita, boca pequena e entreaberta e palato estreito e alto com apinhamento dentário; houve ainda estrabismo, miopia, hipotonia com sucção débil na lactância, crises num doente e puberdade atrasada em dois, e a RM mostrou corpo caloso espesso ou disgenético em dois, malformação de Chiari I num e cerebelo hipoplásico noutro [8, 57]. O rapaz de Reinstein e colaboradores teve macrocefalia e hipotonia axial ao 1 mês, VENC detetada aos 8 meses, diagnóstico de autismo com DI ligeira aos 4 anos e comportamento agressivo aos 12; aos 16 anos tinha dispraxia verbal, tremor de intenção, ataxia ligeira, hipotonia generalizada com reflexos rotulianos e aquilianos vivos sem clónus, laxidez articular, cifoescoliose e hallux valgus bilateral, e a RM mostrou calote craniana espessa e corpo caloso curto e hipoplásico, sem alterações cerebelosas [8, 58]. O rapaz de Carlston e colaboradores teve restrição do crescimento desde a vida pré-natal com perímetro cefálico preservado, aspiração traqueal silenciosa e intolerância alimentar com alimentação nasojejunal, paralisia pseudobulbar ligeira, exotropia, apneia do sono grave mista, central e obstrutiva, e um episódio de esofagite fúngica; a RM aos 20 meses mostrou joelho do corpo caloso espesso, Chiari I ligeira e hipófise achatada [8, 85]. Em 2017, os seis doentes então conhecidos tinham todos macrocefalia relativa e DI ou atraso global, e cinco tinham anomalias do corpo caloso, ao passo que os restantes traços variavam mais [8, 59].

3.5. Síndrome BCAP31 (DDCH)

Homens com perda de função. Na série de Whalen e colaboradores (12 homens de 11 famílias, mediana de idade 9 anos e 5 meses), todos tinham atraso grave a profundo, nenhum andou, a linguagem era ausente ou limitada e o uso intencional das mãos estava limitado em todos menos um; a distonia ou coreia esteve presente em todos, a microcefalia em 7/11, os sinais piramidais em 6/11 e as crises em 3/12 [27]. A RM foi anormal em 9/11, com alteração da substância branca (volume reduzido, atraso de mielinização, hipomielinização) em 7/11, atrofia cortical em 4/11 e corpo caloso fino em 3/9; num doente a substância branca normalizou aos 12 anos [27]. A surdez neurossensorial moderada a profunda afetou 9/10 testados e o estrabismo 6/11 [27]. A face é hipotónica, com olhos encovados e ponte nasal estreita e alta, mais evidentes com a idade, sem gestalt específico [27]. Nos sete homens de Cacciagli, o início foi congénito ou às 6 semanas, a falência de crescimento incluiu RCIU grave (peso até −7 desvios-padrão), e seis morreram entre os 7 meses e os 24 anos, subitamente ou durante episódios febris; o único sobrevivente melhorou depois dos 3 anos [31]. Nesta série, as mortes ocorreram aos 13 e aos 24 anos nos dois mais velhos e entre os 7 meses e os 3 anos nos restantes; todos tinham microcefalia e estrabismo congénito, três tinham crises e dois atrofia ótica, e a RM, feita em três, mostrou hipomielinização periventricular ou difusa com atrofia cerebral ou cerebelosa variável [26].

Fígado e febre. As transaminases estiveram elevadas em 14 de 16 homens, de forma transitória ou permanente, e subiram 2 a 3 vezes durante doenças febris banais em quatro doentes de Cacciagli, com ecografia hepática normal [27, 31]. Episódios de febre inexplicada ocorreram em 6/14 [27]. Um rapaz japonês teve, durante um episódio febril, aspartato aminotransferase de 656 UI/L, bilirrubina direta de 11,3 mg/dL e necrose do intestino delgado com perfuração, e depois colecistite litiásica [91]. A biópsia hepática mostrou hepatite crónica ligeira num doente e inclusões mitocondriais cristalinas noutro [27]. O tratado de Saudubray inclui BCAP31 no diferencial da insuficiência hepática aguda e dos episódios de tipo hepatite desencadeados por febre na lactância [93, 94].

Apresentações que atrasam o diagnóstico. O quadro pode imitar uma encefalopatia mitocondrial, com hipersinal bilateral dos globos pálidos e mitocôndrias anómalas na biópsia muscular [92], ou ser rotulado como paralisia cerebral discinética [27, 106]. Num rapaz americano coexistia acidúria glutárica tipo III [35]. O rastreio auditivo neonatal pode ser normal e a surdez profunda só ser documentada mais tarde [35].

Homens com missense. Os seis homens com missense tinham DI ligeira a grave, distonia ou coreia, linguagem em cinco e marcha atáxica num; um morreu aos 36 anos por volvo intestinal [27]. Os irmãos de Vittal tiveram coreoatetose progredindo para distonia generalizada, com resposta mínima a vários fármacos [95].

Fenótipos do adulto. Numa família sueca de seis gerações, a variante p.(Val8Ile) associou-se a surdez congénita ou de início no adulto jovem, seguida de ataxia cerebelosa lentamente progressiva com início médio aos 20 anos, atrofia cerebelosa grave e défice cognitivo ligeiro sem DI, sem doença hepática nem febre [37]. Numa família japonesa, a p.(Arg101Lys) associou-se a surdez congénita e parkinsonismo de início aos 28 anos com resposta à levodopa, flutuações motoras, discinesias e sinais cerebelosos, e cintigrafia miocárdica com metaiodobenzilguanidina (MIBG) preservada [63]. Numa família coreana, a p.(Asp65_Ala66insGly) causou hipoacusia progressiva do espetro da neuropatia auditiva sem alterações neurológicas [64].

Mulheres. Kao e colaboradores descreveram a primeira rapariga afetada, com surdez, distonia, hipomielinização central, epilepsia refratária e disfunção hepática flutuante, uma variante de novo no X paterno e inativação preferencial do X materno [67]. Na série de Whalen, uma rapariga tinha DI grave, microcefalia, espasticidade e surdez sem distonia nem alteração da substância branca, com inativação do X enviesada no sangue; três mães portadoras tinham surdez neurossensorial ou DI ligeira, e na família com p.(Ser113Tyr) quatro portadoras tinham surdez isolada [27].

3.6. CADDS e outras deleções contíguas de Xq28

Os recém-nascidos com CADDS têm RCIU, hipotonia neonatal profunda, atraso global grave, colestase neonatal com evolução para insuficiência hepática, surdez neurossensorial, crises e anomalias cerebrais; todos os homens relatados morreram antes de 1 ano [11, 29, 31]. Nos três recém-nascidos de Corzo e colaboradores (dois franco-canadianos e um vietnamita), as deleções tinham pontos de quebra diferentes; dois tiveram crises a partir dos 2 meses e o terceiro episódios de opistótono e bruxismo, dois tinham surdez neurossensorial e um catarata, os peroxissomas eram normais e, na autópsia, havia suprarrenais pequenas e fibrosas num doente e atraso da mielinização noutro; duas das três mães eram heterozigóticas e assintomáticas [12, 26]. Os sete doentes da literatura revistos por Whalen tinham colestase e colangiopatia na biópsia, e três disfunção suprarrenal [27]. Heath e colaboradores acrescentaram a insuficiência pancreática exócrina e a doença pulmonar intersticial ao fenótipo, num rapaz que morreu aos 7 meses [36]; um doente de Whalen morreu aos 16 meses por insuficiência respiratória com infiltrado intersticial [27]. A única rapariga sintomática descrita antes de 2021 tinha DI grave, microcefalia e surdez sem alteração da substância branca [27]. As deleções de SLC6A8 com BCAP31 sem ABCD1 produzem distonia, DI profunda, surdez, disfunção hepática ligeira e atraso de mielinização, sem colestase crónica [27, 31, 61]. A CADDS e as deleções com SLC6A8 relacionam-se também com a adrenoleucodistrofia ligada ao X e com os défices de creatina cerebral.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

Período pré-natal. A combinação de agenesia ou disgenesia do corpo caloso com cardiopatia característica (sobretudo não compactação do VE ou anomalias da válvula tricúspide), habitualmente detetada no 2.º trimestre, num feto masculino, sugere NONO; os autores da maior série pré-natal consideram fortemente indicada a análise dirigida de NONO ou a sequenciação abrangente nesta situação [30]. A macrocefalia relativa e o perímetro cefálico acima de +2 desvios-padrão a partir das 26 semanas reforçam a suspeita [30]. A hipoplasia do vérmis com cisterna magna alargada e ventriculomegalia num feto masculino, ou feminino com inativação enviesada, sugere OPHN1 entre outras causas [33, 100]. A RCIU grave com malformações (fenda labiopalatina, anel vascular) num feto com deleção de Xq28 aponta para uma deleção contígua extensa [32].

Período neonatal e lactância. Um recém-nascido masculino com colestase, fezes acólicas, hipotonia profunda, surdez e AGCML elevados deve levar à pesquisa de CADDS [29, 36]. Um lactente com surdez neurossensorial, má progressão ponderal, microcefalia adquirida e movimentos discinéticos ou distónicos entre os 6 e os 10 meses sugere BCAP31, sobretudo se as transaminases sobem durante as febres [27, 31]. Um lactente com atraso, macrocefalia relativa, anomalia do corpo caloso e cardiomiopatia, ou com IC no primeiro ano, sugere NONO [24, 41]. Um lactente com hipotonia, estrabismo, crises e hipoplasia do vérmis sugere OPHN1 [39].

Infância e adolescência. Os autores da família brasileira recomendam RM do cerebelo e estudo de OPHN1 em todo o doente com DI, estrabismo, crises e olhos encovados [39]. Um rapaz com DI moderada, obesidade, macro-orquidia e face grosseira, com teste de X frágil normal, evoca a síndrome de Shashi [22]. Uma criança com diagnóstico de paralisia cerebral discinética sem causa perinatal, ou com quadro de tipo mitocondrial, deve ser estudada para BCAP31 [27, 92, 106]. Num doente com síndrome NONO e fratura de baixa energia, os autores recomendam radiografia do esqueleto para procurar lesões líticas [98].

Idade adulta. Um homem com surdez congénita e ataxia cerebelosa de início no adulto jovem, ou com parkinsonismo de início precoce com surdez congénita e sinais cerebelosos, com transmissão pela linha materna, pode ter uma variante hipomórfica de BCAP31 [37, 63].

Mulheres. Uma rapariga com o fenótipo masculino completo de uma destas síndromes deve fazer estudo da inativação do X e, se indicado, cariótipo; a monossomia X funcional (síndrome de Turner com anel X) foi a via de expressão numa rapariga com NONO [7, 65, 66].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

Na síndrome NONO, vómitos recorrentes, taquipneia, cianose, hepatomegalia ou má progressão ponderal num lactente podem traduzir IC por cardiomiopatia: no doente da secção 10, estes sinais aos 12 meses correspondiam a disfunção sistólica grave com NT-proBNP de 38 933 ng/L, e a descompensação exigiu oxigenação por membrana extracorporal (ECMO) [24]. A taquicardia ventricular sem pulso aos 4 meses e a morte súbita durante o sono aos 17 anos mostram que o risco arrítmico existe em idades diferentes [88, 98]. Hemorragia digestiva inexplicada, distensão abdominal, vómitos biliosos ou dor abdominal num doente NONO devem fazer pensar em má rotação ou volvo [24]. Na DDCH, febre com subida das transaminases, icterícia ou dor abdominal exige avaliação hepática e abdominal, dado o caso de necrose intestinal e as mortes durante episódios febris [31, 91]. Na CADDS, a colestase com insuficiência pancreática exócrina, défice de vitaminas lipossolúveis e insuficiência suprarrenal são problemas imediatos [27, 36].

4.3. Rastreio neonatal

Nenhuma das entidades tem rastreio neonatal bioquímico. O rastreio auditivo neonatal pode identificar a surdez da DDCH, mas foi normal em doentes com BCAP31 que vieram a ter surdez profunda ou progressiva [35, 64, 107]. Os AGCML da CADDS estão elevados ao nascimento, mas a CADDS não é alvo de rastreio próprio; onde existe rastreio neonatal da adrenoleucodistrofia ligada ao X, essa elevação pode ser detetada nesse contexto [36].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais publicados para nenhuma das entidades, nem testes bioquímicos ou funcionais confirmatórios de uso clínico [2]. O diagnóstico assenta na identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica hemizigótica num homem, ou heterozigótica numa mulher com fenótipo compatível, classificada segundo os critérios ACMG/AMP. Os estudos de RE e Golgi em fibroblastos e os estudos funcionais de RBMX são de investigação [2, 31].

5.2. Avaliação etiológica inicial e divergência entre diretrizes

A diretriz do ACMG de 2021, baseada em revisão sistemática e com recomendação forte, considera a sequenciação do exoma ou do genoma teste de primeira ou de segunda linha nas crianças com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou DI com início antes dos 18 anos [42]. O relatório clínico da Academia Americana de Pediatria (AAP) de 2014, anterior a esta diretriz, recomendava o microarray cromossómico (CMA) como primeira linha, teste de X frágil em todos, rastreio metabólico, e, em rapazes com história familiar sugestiva de herança ligada ao X, um painel de DILX, CMA de alta densidade do X e estudo da inativação do X na mãe; recomendava RM se houvesse microcefalia, macrocefalia ou exame neurológico anormal [108]. As duas fontes divergem na ordem dos testes: na prática atual, a sequenciação com análise de CNV substitui o CMA como primeiro passo quando está disponível, mas o teste de FMR1 continua a ser necessário porque a expansão de repetições não é detetada pelo exoma [42, 47, 108]. A avaliação de 2011 da Academia Americana de Neurologia foi retirada e não se usa como referência [109]. A abordagem da família com vários homens afetados, a árvore até três gerações pela linha materna e a investigação bioquímica básica (incluindo T3 livre, elevada na deficiência do transportador de hormonas tiroideias MCT8, e razão creatina/creatinina urinária, elevada na deficiência de SLC6A8) seguem os princípios gerais da investigação da DI [47].

5.3. Testes por gene e respetivos limites

Um resultado negativo da região codificante não exclui NONO nem OPHN1: as variantes profundas de splicing, as deleções da 3′UTR e as deleções exónicas exigem métodos próprios [39, 86, 87]. A sequenciação de leituras curtas tem limites nos genes com pseudogenes ou retrocópias (OPHN1, RBMX), e a sequenciação do genoma foi o único método que resolveu a família de Gustavson [16, 78]. Os testes dirigidos de OPHN1 têm rendimento que depende da seleção dos doentes (12% com anomalias cerebelosas contra 1% na DILX não selecionada), e esse rendimento não é uma frequência populacional [50]. Numa série de 91 doentes com malformação de Dandy-Walker não isolada, o exoma clínico deu diagnóstico em 35,2%, e os painéis comerciais de malformações cerebrais teriam detetado entre 24,2% e 54,5% desses diagnósticos [110].

5.4. Estudo da inativação do X

O estudo da inativação do X pode orientar a interpretação de uma variante numa mãe saudável de um rapaz afetado e ajuda a explicar fenótipos femininos, mas tem limites: só cerca de metade das DILX produz enviesamento significativo nas portadoras, enviesamentos marcados ocorrem por acaso, o valor só é interpretável quando o enviesamento é quase completo (acima de 95%) e consistente entre portadoras obrigatórias, e o sangue pode não refletir o cérebro [39, 46, 47]. Nas portadoras da família Gustavson, o enviesamento foi de 100:0 com silenciamento do alelo variante, confirmado no RNA [16]; na rapariga com NONO c.994del, 99% de inativação do X paterno e expressão de NONO reduzida no transcriptoma [66]; numa portadora com BCAP31 p.(Ser113Tyr), inativação aleatória no sangue mas expressão exclusiva do alelo variante em fibroblastos [27].

5.5. Interpretação, VUS e conteúdo do relatório

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência MANE: NM_002547.3, NM_002139.4, NM_007363.5, NM_001256447.2), a variante em nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) a nível c. e p., a zigosidade (hemizigótica ou heterozigótica), a classe ACMG/AMP e os critérios usados, e, para CNV, as coordenadas genómicas com a versão do genoma e os genes incluídos [13]. A comparação com a literatura exige atenção aos transcritos: no BCAP31, NM_001139457.2 tem numeração diferente dos restantes, e algumas notações proteicas publicadas não coincidem com a sequência de referência (secção 2.7) [13]. As missense de OPHN1, NONO e BCAP31 são frequentemente VUS (p.(Val16Asp) e p.(Ser113Tyr) em BCAP31; p.(Lys306Asn) em OPHN1), e a reclassificação depende da segregação em homens afetados e não afetados da linha materna, da demonstração de origem de novo e de estudos de RNA ou de proteína [27, 80, 88]. Uma missense herdada de mãe não afetada sem estudo funcional, como a p.(Asp679Asn) de OPHN1 num dos doentes americanos, deve ser interpretada com cautela, embora o ClinVar a classifique como provavelmente patogénica [33, 62]. Na série de Bolat e colaboradores, duas variantes intrónicas de OPHN1 com predição de alteração de splicing ficaram como VUS sem estudo de RNA [52].

5.6. Algoritmo prático

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com a variante familiar conhecida, o diagnóstico pré-natal faz-se em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, e o teste genético pré-implantação (PGT) é possível [47, 66]. Sem variante identificada, a determinação do sexo fetal não distingue fetos masculinos afetados de não afetados [47]. Nos fetos com achados sugestivos de NONO, o CMA pré-natal normal não exclui o diagnóstico; nas duas gravidezes de Zhao e colaboradores, o diagnóstico foi feito por genoma em trio do sangue do cordão e por exoma em trio do líquido amniótico [30]. A ecografia dirigida a macrocefalia relativa, cardiopatia e anomalias do corpo caloso complementa o teste genético nas gravidezes em risco de síndrome NONO [66].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

Síndrome OPHN1. A hipoplasia do vérmis com ventrículos laterais aumentados é o achado que mais orienta, mas existe noutras DILX e nas hipoplasias pontocerebelares, nos défices do recetor VLDL, nas doenças de CASK e nas malformações da fossa posterior [47]. Na tabela de traços adicionais da DILX sindrómica do Oxford Desk Reference, adaptada de Raymond, a hipoplasia cerebelosa aponta para OPHN1 e o nistagmo para CASK [47, 114]. A ausência de alterações cerebelosas não exclui o diagnóstico [51]. Um doente com DI, face longa, distrofia retiniana e infeções de repetição teve durante duas décadas o diagnóstico clínico de síndrome de Cohen antes do exoma [33]. Numa rapariga com displasia craniofrontonasal e atraso, a deleção pode incluir OPHN1, e a descendência masculina corre risco de DI [81].

Síndromes RBMX. A macro-orquidia e as orelhas grandes da síndrome de Shashi evocam o X frágil, que foi excluído na família original; a síndrome de Shashi-Pena é uma entidade autossómica dominante sem relação com RBMX apesar do nome [22, 111]. Os dois irmãos brasileiros publicados em 2003 como segunda família com síndrome de Shashi não tinham variante patogénica em RBMX, o que mostra que a combinação de face grosseira, macro-orquidia e obesidade não é específica do gene e que a confirmação depende do teste molecular [4, 53]. A síndrome de Gustavson entra no diferencial das encefalopatias ligadas ao X com microcefalia, cegueira e surdez e das outras doenças associadas a hnRNP, com as quais tem mais sobreposição do que com a síndrome de Shashi [16, 55]. Na era dos estudos de ligação, as síndromes de Börjeson-Forssman-Lehmann e de Pettigrew foram também localizadas em Xq26, e a distinção entre estas entidades depende hoje da identificação do gene [23].

Síndrome NONO. A associação de DI, macrocefalia relativa e anomalia do corpo caloso com cardiomiopatia não compactada é pouco frequente fora deste gene; o VENC tem causas genéticas numerosas, sindrómicas (deleção 1p36) e não sindrómicas (genes do sarcómero, TAFAZZIN, DMD, LMNA e outros) [58]. As fraturas com lesões líticas múltiplas lembram as rasopatias (neurofibromatose tipo 1, síndrome de Jaffe-Campanacci), em que os fibromas não ossificantes múltiplos são típicos [98].

DDCH. A tríade surdez–distonia–DI tem diferencial próprio: TIMM8A, ACTB, FITM2 e SERAC1 (MEGDEL, com acidúria 3-metilglutacónica) [113]. Vittal e colaboradores consideraram ainda a neuropatia ótica de Leber, a distonia DYT3, o défice de ornitina transcarbamilase, a síndrome de Lesch-Nyhan, o défice cerebral de creatina e as hipomielinizações de POLR3A e TUBB4A [95]. Na descrição original da síndrome de Schimke, o cobre, a ceruloplasmina e o ácido úrico séricos normais orientaram contra a doença de Wilson e a síndrome de Lesch-Nyhan, embora a atividade da HGPRT não tenha sido doseada [28]. A elevação das transaminases com febre aproxima a DDCH das doenças do tráfego vesicular com insuficiência hepática aguda recorrente (NBAS, SCYL1, RINT1 e outras) [93, 94]. O hipersinal dos globos pálidos e as mitocôndrias anómalas podem levar ao diagnóstico erróneo de doença mitocondrial [92]. Nas formas do adulto, o diferencial inclui as ataxias espinocerebelosas, excluídas na família sueca, as ataxias ligadas ao X com surdez e a doença de Parkinson de início precoce [37, 63].

CADDS. Os AGCML elevados com colestase neonatal sugerem uma doença peroxissomal; na CADDS a biogénese peroxissomal é normal nos fibroblastos e apenas a β-oxidação dos AGCML está afetada [60, 112]. A adrenoleucodistrofia ligada ao X isolada não causa colestase nem doença neonatal [29, 36]. O teste peroxissomal inicial recomendado pelo tratado de Saudubray é a C26:0-lisofosfatidilcolina com os restantes biomarcadores [60].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhuma das entidades tem tratamento modificador da doença, diretriz ou consenso específico, avaliação de actionability do ClinGen ou ensaio clínico de intervenção registado [2, 115]. A gestão é sintomática e multidisciplinar, assenta em séries de casos e em diretrizes transversais (avaliação do DI, cardiomiopatias, hipoacusia), e o seu valor reside sobretudo na antecipação das complicações de órgão que cada gene implica: o coração na síndrome NONO, o fígado e a febre na DDCH, a colestase e a nutrição na CADDS, a epilepsia e o estrabismo na síndrome OPHN1. A intervenção precoce, a terapia da fala com meios de comunicação aumentativa, a fisioterapia, a terapia ocupacional, o apoio educativo e o acompanhamento comportamental são comuns a todas [2, 66].

7.2. Gestão por entidade

Síndrome OPHN1. A epilepsia, frequentemente mioclónico-astática na família original, exige acompanhamento por neuropediatria com EEG; um EEG de rotina normal não exclui epilepsia, como se viu em dois doentes da família brasileira [38, 39]. Os casos publicados referem fenobarbital, sem dose indicada, num doente com crises multifocais [33]. O estrabismo requer avaliação oftalmológica e, no fenótipo de estrabismo cíclico sem DI, a cirurgia (recessão do reto medial e ressecção do reto lateral) resolveu o ciclo sem recidiva em três anos [80]. A ataxia e o atraso motor beneficiam de fisioterapia, e o hipogenitalismo de avaliação endocrinológica [2]. As portadoras devem ter avaliação cognitiva própria e apoio educativo quando indicado [2, 21].

Síndromes RBMX. Na síndrome de Shashi, o suporte é educativo e comportamental, com vigilância do peso e da audição (hipoacusia de início tardio em metade, documentada no início da sexta década na família original) [4, 22, 55]. Na síndrome de Gustavson, os cuidados incluem o tratamento das crises, da espasticidade, das infeções respiratórias (causa de morte na família) e da cardiopatia congénita, com cuidados paliativos pediátricos face à mortalidade na primeira infância, mesmo havendo um sobrevivente aos 8 anos e meio [2, 16, 23].

Síndrome NONO. Toda a criança com variante de perda de função de NONO deve fazer ecocardiograma no diagnóstico e seguimento cardiológico, porque a cardiomiopatia pode deteriorar-se rapidamente na primeira infância e um exame inicial normal não exclui evolução posterior [2, 24]. O tratamento da IC segue as normas pediátricas gerais: nos casos publicados usaram-se inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) seguidos de bloqueador beta-adrenérgico com melhoria da função [58], hidroclorotiazida, espironolactona e digoxina [96], inotrópicos e diuréticos, ECMO veno-arterial e dispositivo de assistência ventricular esquerda pulsátil como ponte para o transplante [24], e amiodarona, mexiletina e sotalol após taquicardia ventricular sem pulso [88]; os artigos não indicam doses. O transplante cardíaco foi feito aos 9 meses e aos 2 anos, com enxerto estável 12 anos depois sob corticosteroides, ciclosporina e micofenolato de mofetil [24, 59]. Os defeitos septais podem encerrar espontaneamente; o canal arterial foi encerrado cirurgicamente num doente e houve banding da artéria pulmonar noutro [24, 98]. O suporte nutricional inclui sonda e gastrostomia endoscópica percutânea (PEG); os autores da revisão de 2026 sugerem considerar o rastreio de malformações gastrointestinais e manter a suspeita de má rotação ou volvo perante sintomas abdominais [24]. A criptorquidia e as hérnias são operadas pelas indicações habituais; a falência de crescimento, as alterações tiroideias ou a puberdade atrasada justificam avaliação endocrinológica e hipofisária, e um doente com défice de hormona de crescimento teve resposta limitada ao tratamento [24, 85]. Numa rapariga com síndrome de Turner em mosaico e variante de NONO, a hormona de crescimento (indicação de Turner) foi dada a 0,36 mg/kg/semana com velocidade de crescimento de 5 cm/ano [7]. Perante fratura de baixa energia, os autores recomendam radiografia do esqueleto, e sugerem verificar a contagem de plaquetas e a função renal [98]. As crises tratam-se com antiepiléticos convencionais; num doente o levetiracetam foi ineficaz e o controlo obteve-se com clonazepam e ácido valproico [88].

DDCH (BCAP31). A surdez neurossensorial deve ser avaliada cedo, com aparelhos auditivos e implante coclear quando indicado; houve implantes cocleares aos 18–20 meses, e na hipoacusia não sindrómica o implante melhorou a discriminação de monossílabos para 75% em 4 meses [35, 64, 107]. A distonia e a coreia tratam-se pela abordagem habitual das distonias da infância, mas a resposta é fraca: os irmãos de Vittal tiveram resposta mínima a levodopa, pimozida, tri-hexifenidilo, clonidina, baclofeno, clonazepam e tetrabenazina [95]. A incapacidade motora grave exige fisioterapia, terapia ocupacional, posicionamento, cadeira adaptada, gestão da espasticidade e das contraturas, e avaliação da deglutição e da nutrição, com gastrostomia quando necessária [2, 35]. A função hepática deve ser vigiada, sobretudo durante as febres; os autores da maior série recomendam usar com cautela os fármacos potencialmente hepatotóxicos e evitar o ácido valproico, depois de um doente com deleção ter tido insuficiência hepática aguda durante o tratamento; o paracetamol foi usado com frequência num doente sem alteração evidente da função hepática, com vigilância recomendada [27]. Um doente com défice cerebral de folato ligeiro recebeu ácido folínico oral com efeito clínico mínimo [27]. No parkinsonismo do adulto, a levodopa (400 mg/dia em seis tomas na fase avançada) melhorou 50% a pontuação motora numa prova aguda, mas surgiram flutuações, discinesias e perturbação do controlo dos impulsos; a estimulação cerebral profunda do globo pálido interno deu melhoria temporária [63]. A ataxia do adulto não teve tratamento específico [37].

CADDS. O tratamento é de suporte: fórmula com triglicéridos de cadeia média, enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis, alimentação nasojejunal contínua quando necessária, e avaliação e tratamento da insuficiência suprarrenal [27, 36]. Num rapaz australiano foram usados ácido ursodesoxicólico 10 mg/kg duas vezes por dia desde as 4 semanas, com efeito limitado, e ácido cólico oral 15 mg/kg/dia como ensaio terapêutico individual, sem tempo para avaliar o efeito antes da morte aos 7 meses [36]. Como todos os homens relatados morreram no primeiro ano, os cuidados paliativos pediátricos fazem parte do plano desde o diagnóstico [29].

7.3. Fármacos e doses de referência

Nenhum fármaco tem indicação aprovada para estas síndromes. As doses da tabela vêm dos rótulos oficiais das indicações análogas (epilepsia, espasticidade, perturbações extrapiramidais, insuficiência cardíaca e hipertensão) e a sua aplicação a estes doentes é uma extrapolação; não existe dose de diretriz específica. As fontes consultadas não incluíram o RCM português nem a bula brasileira destes medicamentos.

As doses de clonazepam, fenobarbital, digoxina, diuréticos, antiarrítmicos e imunossupressores usados nos casos publicados não foram indicadas pelos autores e não se apresentam como referência para esta classe [24, 33, 88, 96].

7.4. Situação regulamentar comparada

7.5. Ensaios clínicos e investigação

A pesquisa no ClinicalTrials.gov em 28 de outubro de 2026 não encontrou ensaios de intervenção para OPHN1, RBMX, NONO, BCAP31, Shashi, Gustavson, MRXS34 ou DDCH; o único registo que menciona OPHN1 é um registo genérico de doenças raras e história natural (NCT01793168) [115]. Uma pesquisa negativa não prova que não existam estudos não registados. Os estudos disponíveis são pré-clínicos:

Não há comparação possível entre estes estudos nem extrapolação de benefício clínico: são modelos animais ou celulares, o fasudil não tem autorização da FDA nem da EMA nas fontes consultadas, e nenhum ensaio humano está registado [115]. As famílias americanas de OPHN1 organizaram-se em 2018 para discutir possíveis ensaios de fármacos, sem ensaio registado até à data [33].

7.6. Novidades dos últimos 12 meses

Não houve autorizações, pareceres regulamentares nem ensaios humanos para estas entidades no período.

7.7. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Agentes a evitar. Na DDCH e nas deleções que incluem BCAP31, evitar o ácido valproico e usar com cautela os fármacos hepatotóxicos [27]. Na síndrome NONO com cardiomiopatia, os fármacos que prolongam o QT exigem cautela, e o RCM do levetiracetam recomenda prudência nos doentes com doença cardíaca relevante [117]. O valproato está contraindicado nas doenças mitocondriais POLG e deve ser usado com extrema cautela abaixo dos 2 anos na epilepsia grave com DI [118]; o quadro de tipo mitocondrial da DDCH reforça a precaução [91, 92].

Gravidez e lactação. As fontes não descrevem gravidezes em mulheres afetadas por estas síndromes. Nas portadoras ou mulheres afetadas com epilepsia, o RCM do levetiracetam refere dados de mais de 1800 gravidezes em monoterapia sem aumento de malformações major, descida das concentrações até 60% no 3.º trimestre, preferência pela monoterapia e amamentação não recomendada salvo ponderação de benefício e risco [117]. O valproato é teratogénico, com defeitos do tubo neural e redução do quociente de inteligência na descendência [118].

Perioperatório. As fontes não descrevem recomendações anestésicas específicas. Nos doentes NONO, as cirurgias (gastrostomia, fundoplicatura, correção de criptorquidia, cirurgia abdominal de urgência) decorreram em doentes com cardiomiopatia conhecida ou transplantados [7, 24]; a avaliação cardíaca recente é a base do planeamento. Nos doentes DDCH e CADDS, a função hepática, o estado das vitaminas lipossolúveis e a função suprarrenal devem estar avaliados antes de procedimentos [27, 36].

Transição para a idade adulta. Há adultos descritos com síndrome OPHN1 (tios de 33 anos na família brasileira), síndrome de Shashi, síndrome NONO (até aos 29 anos) e DDCH (até aos 36 anos), além das formas do adulto de BCAP31 [22, 24, 27, 37, 39]. A transição deve manter o seguimento cardíaco dos doentes NONO, incluindo os transplantados, e a vigilância hepática, auditiva e motora dos doentes BCAP31.

7.8. Recomendações das diretrizes transversais e divergências

Para o diagnóstico, a diretriz do ACMG de 2021 coloca o exoma ou o genoma em primeira ou segunda linha, e o relatório da AAP de 2014 colocava o CMA em primeira linha com testes dirigidos à herança ligada ao X; a divergência resulta da data e da evidência disponível, e a orientação mais recente é a do ACMG [42, 108]. Para a componente cardíaca da síndrome NONO, as diretrizes de 2023 da ESC sobre cardiomiopatias, lidas através da declaração de endosso da Sociedade Neerlandesa de Cardiologia (NVVC), recomendam avaliação multiparamétrica (clínica, árvore familiar, eletrocardiograma, Holter, laboratório, imagem multimodal), teste genético no caso índice com aconselhamento e seguimento ao longo da vida a cada 1–2 anos nos doentes estáveis, ajustado aos sintomas [103, 104]. A aplicação destas recomendações a uma síndrome ligada ao X em idade pediátrica é uma extrapolação: os casos publicados mostram deterioração em semanas no primeiro ano de vida, o que justifica vigilância mais próxima no lactente segundo os autores de séries de casos [24, 66]. Para a surdez da DDCH, o recurso de prática clínica do ACMG de 2022 orienta a avaliação clínica e genética da hipoacusia; o BCAP31 está presente em poucos painéis de hipoacusia [35, 122].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Regras gerais da herança ligada ao X

Uma mulher heterozigótica transmite a variante em cada gravidez com probabilidade de 50%: metade dos filhos será afetada e metade das filhas será heterozigótica; todas as filhas de um homem afetado são portadoras obrigatórias e nenhum filho herda a variante [65]. O grau de expressão nas mulheres depende da inativação do X, e uma mulher com fenótipo invulgarmente grave deve fazer cariótipo para excluir síndrome de Turner ou translocação X-autossoma [65]. Quando a mãe de um caso esporádico não tem a variante no sangue, o mosaicismo germinativo mantém um risco de recorrência, e as irmãs do probando devem ter acesso ao teste de portadora [65]. Em famílias sem diagnóstico molecular com estrutura compatível com herança ligada ao X, o manual de Oxford estima o risco para a descendência das irmãs de dois rapazes afetados em 5–10% no texto e em 10–12% na tabela de riscos empíricos, valores menores quando a variante é identificada e a irmã testada; estes riscos derivam de uma amostra de 101 famílias e não se aplicam a famílias consanguíneas [46, 47].

8.2. Particularidades por gene

OPHN1. Para além do risco de 50% de filhos afetados, as filhas heterozigóticas podem ter DI ligeira ou, ocasionalmente, mais grave (como a mãe na família brasileira), e o aconselhamento deve dizê-lo explicitamente; a inativação do X no sangue não prevê o fenótipo [21, 39]. A variante em mosaico descrita num progenitor obriga a interpretar com cuidado uma fração alélica reduzida [2, 51]. Nas deleções contíguas EFNB1–OPHN1, a mulher com displasia craniofrontonasal tem filhos em risco de displasia craniofrontonasal, DI e displasia ectodérmica anidrótica [81].

RBMX. Na família Gustavson, as 11 portadoras estudadas tinham inativação do X de 100:0 e eram assintomáticas, o que permite o teste de portadora e o diagnóstico pré-natal com a variante conhecida [16]. A descrição de 1993 incluía, porém, uma mulher com quadro semelhante ao dos homens, que não pôde ser estudada geneticamente; os autores admitiram como explicações uma isodissomia uniparental, uma monossomia X ou outro diagnóstico, e o aconselhamento deve referir esta exceção [16, 23]. Na família Shashi, as portadoras obrigatórias não tinham DI, mas tinham na cefalometria uma dismorfia intermédia entre a dos homens afetados e a da população de referência [4, 22].

NONO. Entre os 33 nados-vivos tabulados por Singer e colaboradores, a variante surgiu de novo em 15 e foi herdada da mãe em 17, quase sempre assintomática; uma das mães tinha a variante de novo e outra era mosaico [24, 85, 89]. Por isso, os pais devem ser testados antes de se indicar um risco de recorrência, e o risco não é nulo depois de um resultado materno negativo, devido ao mosaicismo germinativo [65]. A mulher heterozigótica deve ser avaliada, e não tranquilizada automaticamente, porque a inativação extrema ou a monossomia X funcional produzem o fenótipo completo [7, 25, 66]. Os autores recomendam oferecer diagnóstico pré-natal por vilosidades coriónicas ou amniocentese, PGT e ecografia dirigida ao coração e ao corpo caloso nas gravidezes em risco [66].

BCAP31. A maioria das variantes é herdada da mãe; houve variantes de novo, incluindo no X paterno numa rapariga, e mosaicismo somático materno em duas portadoras assintomáticas (uma com 3% de alelo variante) [27, 67, 106]. As portadoras podem ter surdez neurossensorial, dificuldades de aprendizagem ou DI ligeira, e o aconselhamento deve abordar o risco de um filho gravemente afetado [27]. Nas famílias com formas do adulto, os autores recomendam aconselhar as portadoras mesmo assintomáticas [63].

CADDS e deleções de Xq28. Duas de cinco deleções da literatura e duas das três da série de Whalen surgiram de novo, o que reduz o risco de recorrência quando os pais são testados, sem o anular [27].

8.3. Teste em cascata, menores e pré-natal

O teste em cascata dirige-se às mulheres da linha materna (mães, irmãs, tias e as suas filhas) e aos homens com sintomas; nos homens assintomáticos da linha materna, um resultado negativo confirma a ausência de risco para a descendência [47, 65]. As fontes consultadas não abordam especificamente o teste de portadora em menores assintomáticas destas famílias; nas síndromes OPHN1 e BCAP31, em que as portadoras podem ter DI ligeira ou surdez, a avaliação clínica das raparigas da família justifica-se independentemente do teste [21, 27]. Com variante definida, o diagnóstico pré-natal faz-se por biópsia das vilosidades coriónicas; sem variante, a sexagem fetal não distingue fetos masculinos afetados e a análise de ligação é arriscada pela heterogeneidade [47]. Os grupos de apoio para famílias com DI no Reino Unido (Mencap, ENABLE) são referidos pelo manual de Oxford [47].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. O que os números medem

A DI afeta 1–2,5% da população (quociente de inteligência inferior a 70) e 0,3–0,5% na forma grave; estima-se que 10–12% dos rapazes com DI tenham causa ligada ao X, e, nos estudos de exoma em DI grave esporádica, variantes ligadas ao X herdadas explicaram até 3% dos rapazes [46]. Em 1998 estimava-se que a DILX não específica afetasse 0,15–0,3% dos homens [48]. O CMA de alta densidade do X encontrou CNV patogénicas em 10% de 251 famílias com DILX [108]. Para as entidades deste artigo, não há estimativas populacionais: a Orphanet atribui a todas uma prevalência inferior a 1/1 000 000, com base em contagens de casos publicados, e essas contagens estão desatualizadas (14 casos ou famílias para OPHN1, 9 para Shashi, 7 para Gustavson, 6 para NONO, 7 para DDCH, 4 para CADDS) [1, 3, 5, 6, 9, 11].

Dois números de rendimento não devem ser lidos como frequência: os 12% (2/17) de variantes de OPHN1 nos homens com DI e anomalias cerebelosas contra 1% (2/196) na DILX não específica [50], e os 10% (3/30) de variantes de BCAP31 numa coorte selecionada de homens com DI grave, distonia e surdez [31]. Os doentes NONO de Scott e colaboradores vieram de uma base laboratorial de mais de 6000 exomas e 60 000 análises de CNV, um denominador de pedidos clínicos e não da população [59]. No parkinsonismo, uma coorte de validação de 234 homens japoneses com doença de Parkinson familiar ou de início precoce não teve a variante p.(Arg101Lys), o que indica que esta forma é rara [63].

9.2. Distribuição geográfica e populações

Os casos publicados distribuem-se pelos Estados Unidos (família Shashi da Carolina do Norte; doentes OPHN1 de Boston; doentes NONO de Baylor, do Utah e de Boston; doentes BCAP31 de Chicago, Greenwood e Oklahoma), pela Europa (famílias OPHN1 de França, Alemanha, Itália, Espanha, Bélgica e Roménia; família Gustavson da Suécia; doentes NONO da Áustria, Eslovénia, Alemanha, Irlanda e França; família BCAP31 de ataxia da Suécia), e pela Ásia, Médio Oriente e África (Arábia Saudita, Israel, Turquia, Japão, China, Coreia, Taiwan, África do Sul) [8, 10, 16, 22, 24, 32, 33, 37, 38, 52, 58, 59, 67, 68, 72–74, 88, 95, 98, 102, 105, 107]. A família sueca de Gustavson, seguida ao longo de cinco gerações, é o único exemplo de agregação familiar extensa com uma variante privada; não há variantes fundadoras populacionais [16]. Os doentes NONO de Scott e colaboradores eram rapazes hispânicos dos Estados Unidos, e o doente israelita de Reinstein e colaboradores era judeu asquenaze de origem líbia [8]. O primeiro doente NONO da África subsariana foi publicado em 2022 [102], e o primeiro doente com parkinsonismo por BCAP31 em 2026 [63].

Brasil. Santos-Rebouças e colaboradores descreveram em 2014 uma família de três gerações do Rio de Janeiro, com quatro homens afetados e portadoras com fenótipo variável, portadora de uma deleção em grelha do exão 7 de OPHN1 (secção 10.2) [39]. Em 2003, uma família estudada no Instituto Butantan, em São Paulo, com dois irmãos afetados, foi publicada como segunda ocorrência da síndrome de Shashi; a sequenciação posterior de RBMX foi negativa, e a família não pode ser contada entre os casos de doença de RBMX [4, 53]. As fontes consultadas não incluem casos brasileiros confirmados das outras entidades.

Portugal. As fontes consultadas não incluem casos portugueses publicados destas entidades; isto não demonstra a sua ausência.

9.3. Populações especiais

As mulheres afetadas são a população especial mais relevante: portadoras sintomáticas de OPHN1, raparigas com NONO e inativação extrema ou monossomia X funcional, e raparigas e mães com BCAP31 (secções 3.2, 3.4, 3.5 e 8.2) [7, 21, 25, 27, 67]. Os fetos são outra população própria na síndrome NONO, com diagnóstico no 2.º trimestre e frequente interrupção médica da gravidez [24, 30]. Os adultos com formas tardias de BCAP31 chegam à consulta de doenças do movimento ou de otorrinolaringologia, e não à de genética do neurodesenvolvimento [37, 63, 64].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a rede pertinente é a ERN ITHACA (síndromes malformativas raras, DI e outras perturbações do neurodesenvolvimento), com grupo de trabalho de perturbações do neurodesenvolvimento e registo próprio; a ERN-RND (doenças neurológicas raras: ataxias, distonias, leucodistrofias) é pertinente para a hipoplasia cerebelosa da síndrome OPHN1 e para a DDCH e as formas do adulto de BCAP31 [44, 45]. A comunidade OPHN1 (OPHN1 Patient & Research Community) disponibiliza recursos para famílias, clínicos e investigadores [124]. Não foram encontradas associações dedicadas a RBMX, NONO ou BCAP31 numa pesquisa limitada, o que não prova a sua inexistência.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Síndrome NONO com transplante cardíaco e seguimento de 12 anos

Singer e colaboradores, em Innsbruck, descreveram em 2026 um rapaz de 14 anos, primeiro filho de pais saudáveis não consanguíneos, com gravidez e parto sem intercorrências [24]. Após o nascimento notaram-se macrocefalia, fronte proeminente, telecanto, boca pequena e orelhas com rotação posterior; a imagem mostrou hidrocefalia e agenesia do corpo caloso, e havia refluxo vesicoureteral bilateral com hidronefrose. Nos primeiros meses houve atraso psicomotor e má alimentação. Aos 12 meses surgiram vómitos recorrentes, cianose, taquidispneia e hepatomegalia; o ecocardiograma mostrou VE dilatado com miocárdio esponjoso (não compactação), função sistólica gravemente deprimida, insuficiência mitral grave e hipertensão pulmonar incipiente, com ventrículo direito preservado e NT-proBNP de 38 933 ng/L (referência inferior a 320). Apesar de inotrópicos e diuréticos, teve descompensação circulatória com hipotensão, anúria e exaustão respiratória, foi colocado em ECMO veno-arterial e, aos 13 meses, num dispositivo de assistência ventricular esquerda pulsátil; sem recuperação da função, recebeu transplante cardíaco ortotópico aos 2 anos, com imunossupressão por corticosteroides, ciclosporina e micofenolato de mofetil. Aos 14 anos, 12 anos após o transplante, o enxerto mantinha função estável. O desenvolvimento ficou gravemente atingido: menos de 10 palavras corretas, marcha independente limitada adquirida aos 9 anos, escolaridade em instituição residencial com apoio especializado, fisioterapia, terapia ocupacional e da fala, e humor alegre. O crescimento manteve-se abaixo do percentil 3 (125 cm e 23,9 kg aos 14 anos). Aos 9 anos teve hemorragias digestivas inexplicadas; aos 12 anos precisou de hemicolectomia de urgência por volvo relacionado com má rotação; aos 14 anos, diarreia prolongada, febre e perda de peso por sobrecrescimento bacteriano do intestino delgado e infeção por Aeromonas caviae estabilizaram com antibióticos e gastrostomia endoscópica percutânea, com ganho ponderal. O fenótipo incluía face longa, blefarofimose, sobrancelhas finas, filtro liso, escoliose, hipotonia e hábito magro. O exoma identificou a variante sinónima NM_007363.5:c.348G>A, no último nucleótido do exão 4, hemizigótica e herdada da mãe assintomática, ausente do gnomAD e do ClinVar; a RT-PCR em linfócitos, com e sem puromicina, mostrou salto do exão 4 e um transcrito com mudança de grelha p.(Asn52Argfs*31) sensível ao NMD. Uma deleção materna de 10q11.22q11.23 foi considerada não causal.

O caso ilustra quatro pontos deste artigo: uma variante sinónima classificada como benigna por algoritmos de rotina pode ser a causa e só o estudo do RNA o demonstra (secção 5.3); a cardiomiopatia pode passar de compensada a refratária em poucos dias no primeiro ano de vida e o suporte circulatório mecânico como ponte para o transplante foi eficaz; o transplante cardíaco teve resultado sustentado apesar da DI grave; e a doença intestinal estrutural é uma complicação a procurar ativamente [24]. A conduta descrita corresponde ao tratamento habitual da IC pediátrica avançada e não constitui uma recomendação específica da síndrome; a decisão de transplante depende da avaliação individual de cada centro.

10.2. Família brasileira com síndrome OPHN1

Santos-Rebouças e colaboradores descreveram em 2014 uma família de três gerações do Rio de Janeiro [39]. O probando, um rapaz de 8 anos nascido de termo com 3000 g e rastreio neonatal normal, teve controlo cefálico aos 3 meses, sentou depois dos 14 meses e andou aos 30, com fala pouco desenvolvida; tinha epilepsia desde os 6–8 meses (crises atónicas e tónico-clónicas), movimentos repetitivos da cabeça, agitação, agressividade, automutilação e baixa estatura (98 cm aos 5 anos e 2 meses, abaixo do percentil 3). Na observação havia proeminência frontal central, estrabismo convergente alternante, raiz nasal proeminente, olhos encovados e orelhas relativamente grandes; deslocava-se em cadeira de rodas por quedas frequentes. A RM dos homens afetados (o probando, um irmão de 4 anos e dois tios de 33 e 18 anos) mostrou em todos hipoplasia do vérmis com dilatação quística da cisterna magna e, em dois, hipoplasia do hipocampo, uma alteração não descrita antes nesta síndrome. A mãe tinha DI grave, crises tónico-clónicas e face semelhante à dos homens; a avó tinha inteligência limítrofe; uma tia era cognitivamente normal, mas com atividade epileptiforme frontal. O cariótipo, o teste de X frágil e um MLPA de 14 genes de DILX foram normais, porque o kit só tinha sondas para os exões 1, 3, 12 e 21 de OPHN1; um array de alta resolução específico do X detetou a deleção do exão 7, confirmada como salto do exão no cDNA (NM_002547.3:c.781_891del, perda em grelha de 37 aminoácidos do domínio BAR), com cossegregação nos quatro homens afetados e ausência nos quatro não afetados. A proporção de transcrito variante no sangue acompanhou a gravidade nas portadoras, apesar de a inativação do X ser aleatória. Os autores concluíram recomendando RM do cerebelo e estudo completo de OPHN1, incluindo rearranjos, nos doentes com DI, estrabismo, crises e olhos encovados [39]. A família mostra como um teste de dosagem com cobertura parcial pode atrasar o diagnóstico e como as portadoras podem ser tão afetadas como os homens.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Síndrome OPHN1. As fontes não fornecem dados de esperança de vida; há adultos afetados nas famílias descritas, e o prognóstico funcional depende da gravidade da DI, que varia de ligeira a grave, do controlo da epilepsia e da ataxia [38, 39]. Na família romena, o probando tinha quociente de inteligência de 67 (DI ligeira) [74].

Síndromes RBMX. A síndrome de Shashi tem homens adultos vivos com DI moderada; um dos homens da descrição original morreu na nona década de vida por complicações associadas à idade, e a hipoacusia neurossensorial bilateral surgiu em quatro afetados no início da sexta década [4, 22]. Na síndrome de Gustavson, os doentes descritos em 1993 morreram antes dos 4 anos, sobretudo por infeções pulmonares; dos três homens identificados depois, dois morreram na primeira infância e um estava vivo aos 8 anos e meio, sem marcha nem linguagem [16, 23].

Síndrome NONO. O prognóstico vital depende do coração: entre os 33 nados-vivos revistos, houve morte aos 78 dias, aos 3 meses, 2 horas após o parto e súbita aos 17 anos, dois transplantes cardíacos e um doente vivo aos 29 anos [24, 30, 98]. A DI é, em regra, grave, e a linguagem permanece muito limitada [24]. A não compactação tende a agravar-se com a idade, segundo uma revisão [25].

DDCH. Na série de 2013, seis de sete homens morreram entre os 7 meses e os 24 anos, subitamente ou durante febre; na série de 2021, um de 12 morreu aos 4 anos e 9 meses, e os restantes estavam vivos com mediana de 9 anos; a maioria dos que morreram cedo tinha variantes de perda de função e episódios febris ou infeções [27, 31, 37]. O curso é, em geral, não progressivo, com agravamento em alguns doentes e melhoria noutro depois dos 3 anos [27, 31]. As formas do adulto têm esperança de vida não afetada (ataxia) ou dependência grave após uma década (parkinsonismo) [37, 63].

CADDS. Todos os homens relatados morreram no primeiro ano de vida [29]; com deleções de BCAP31 sem ABCD1, a sobrevivência é maior [19].

11.2. Vigilância

Não existem intervalos de vigilância publicados especificamente para estas entidades. A tabela reúne as recomendações de séries de casos e, para o coração, as diretrizes de cardiomiopatia aplicadas por extrapolação; quando a fonte não define intervalo, isso fica indicado.

12. Resumo e Considerações Finais

As síndromes OPHN1, RBMX, NONO e BCAP31 são formas raras de DI ligada ao X em que um traço de órgão orienta o diagnóstico e, sobretudo, a vigilância. Na síndrome OPHN1, a hipoplasia do vérmis com ventrículos laterais aumentados, o estrabismo e a epilepsia sugerem o gene, mas a RM pode ser normal, as deleções exónicas escapam a testes de cobertura parcial e as portadoras têm muitas vezes DI ligeira. As duas síndromes de RBMX ilustram a heterogeneidade alélica levada ao extremo, de uma DI moderada com macro-orquidia a uma encefalopatia letal na infância, e a necessidade do genoma num gene com retrocópias. A síndrome NONO junta DI com linguagem muito limitada, macrocefalia relativa e anomalias do corpo caloso a uma cardiomiopatia com não compactação em cerca de 85% dos nados-vivos com ecocardiograma, que pode exigir assistência circulatória e transplante no primeiro ano de vida; o diagnóstico pré-natal é possível no 2.º trimestre, mas o CMA não deteta as deleções pequenas e as variantes sinónimas ou intrónicas exigem estudo do RNA. A DDCH reúne DI grave a profunda, distonia, surdez neurossensorial e alteração da substância branca, com transaminases que sobem nas febres e risco de toxicidade hepática pelo valproato; os alelos hipomórficos de BCAP31 alargam o espetro à ataxia, ao parkinsonismo e à hipoacusia do adulto, e a deleção contígua com ABCD1 (CADDS) acrescenta colestase neonatal e morte no primeiro ano. Nenhuma das entidades tem tratamento específico, e os ensaios existentes são pré-clínicos. A abordagem atual passa pela sequenciação do exoma ou do genoma com análise de CNV, pela atenção aos limites técnicos de cada gene, pela segregação e pelo estudo das mães (incluindo o mosaicismo), e por um seguimento orientado para o coração, o fígado, a audição, a epilepsia e a nutrição, com a cardiologia, a neuropediatria, a otorrinolaringologia e a gastrenterologia coordenadas pela genética clínica e com acesso às redes europeias ERN ITHACA e ERN-RND.

13. Referências Bibliográficas

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