Défice Grave de Metilenotetra-hidrofolato Redutase (MTHFR)

Homocistinúria autossómica recessiva por perda de função da 5,10-metilenotetra-hidrofolato redutase, com hiper-homocisteinemia grave e metionina baixa ou normal, encefalopatia neonatal ou doença neurológica e psiquiátrica de início tardio, tratável com betaína; entidade distinta dos polimorfismos comuns c.665C>T e c.1286A>C, que não têm utilidade clínica como teste de trombofilia nem na prevenção de defeitos do tubo neural.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição inicial e marcos históricos

A primeira descrição bioquímica da homocistinúria associada a atividade diminuída da metilenotetra-hidrofolato redutase foi publicada em 1972 por Mudd, Uhlendorf, Freeman, Finkelstein e Shih, no contexto da investigação das homocistinúrias que não correspondiam ao défice de cistationina β-sintase (CBS) [22]. Em 1975, Freeman, Finkelstein e Mudd descreveram no New England Journal of Medicine uma rapariga adolescente com défice intelectual ligeiro, homocistinúria e homocistinemia sem hipermetioninemia, sem o hábito corporal do défice de CBS, com episódios recorrentes de comportamento de tipo esquizofrénico que respondiam ao folato; as enzimas da via eram normais, com exceção da MTHFR, que tinha 18% da atividade dos controlos [23]. Este caso fixou dois traços que ainda orientam o reconhecimento clínico: a homocistinúria com metionina baixa ou normal e a possibilidade de apresentação psiquiátrica isolada [23, 24].

Em 1994, Goyette e colaboradores isolaram o ADN complementar humano da MTHFR, por homologia com a enzima porcina e com o gene bacteriano metF, localizaram o gene em 1p36 e identificaram as duas primeiras variantes em doentes, uma missense Arg→Gln num resíduo conservado e uma nonsense Arg→Ter [25]. Um ano depois, Frosst e colaboradores identificaram a variante comum termolábil, presente em cerca de 38% dos cromossomas não selecionados da amostra estudada, associada a atividade reduzida e termolabilidade em linfócitos e a homocisteína plasmática mais alta em homozigotos, e propuseram-na como fator de risco vascular [26]. Esta segunda descoberta gerou uma literatura extensa sobre associações de risco que não tem relação com a doença mendeliana grave e que, como se verá, não sustenta a genotipagem clínica [18].

O período seguinte trouxe a demonstração de que o tratamento precoce altera a história natural. Strauss e colaboradores descreveram em 2007 cinco crianças Amish homozigóticas para a mesma variante, em que as quatro mais velhas tinham lesão cerebral irreversível antes do diagnóstico e a mais nova, tratada com betaína desde o nascimento, era saudável aos 3 anos [9]. A meta-análise de casos de Diekman e colaboradores (2014) associou a betaína precoce a sobrevida e a desenvolvimento psicomotor normal [27]. A rede europeia E-HOD (European network and registry for homocystinurias and methylation defects), iniciada em fevereiro de 2013, publicou em 2017 a primeira diretriz de diagnóstico e tratamento das doenças da remetilação, incluindo o défice de MTHFR [17], e em 2026 a sua primeira revisão, que é hoje a diretriz de referência [2]. A coorte multicêntrica E-HOD de Yverneau e colaboradores (2022) mostrou que o diagnóstico pré-sintomático é o fator independente mais fortemente associado a bom neurodesenvolvimento [10].

1.2. Nomenclatura e definições

A expressão «défice de MTHFR» é usada de forma ambígua: designa na literatura metabólica a homocistinúria grave por variantes bialélicas de perda de função, mas é também aplicada, sobretudo fora da genética clínica, a pessoas com genótipos comuns que reduzem ligeiramente a atividade enzimática e que não têm homocistinúria [1]. Por isso, o GeneReviews prefere a designação «homocistinúria por défice de atividade da N(5,10)-metilenotetra-hidrofolato redutase» [1], e a diretriz E-HOD usa «défice grave de MTHFR» (severe MTHFR deficiency) [2]. O artigo segue esta segunda designação, reservando o termo «polimorfismos» para as variantes comuns c.665C>T p.(Ala222Val) e c.1286A>C p.(Glu429Ala), historicamente designadas «C677T» e «A1298C» [18, 28].

O défice grave de MTHFR define-se pela conjugação de hiper-homocisteinemia, metionina plasmática baixa ou normal, ausência de acidúria metilmalónica e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em MTHFR, ou atividade enzimática gravemente reduzida em fibroblastos quando a genética é inconclusiva [1, 2]. A classificação da diretriz de 2026 coloca-o entre as doenças isoladas da remetilação (iRD), porque o defeito é de substrato, o 5-metiltetra-hidrofolato, para a metionina sintase, e não da cobalamina [2].

A distinção entre formas de início precoce e de início tardio não tem um limite etário único. O estudo de Froese e colaboradores usa o primeiro ano de vida como fronteira (precoce <1 ano; tardio >1 ano) [7]; a coorte de Yverneau define início precoce como diagnóstico até aos 3 meses de idade [10]; e a série francesa e E-HOD de adultos de Marelli inclui doentes com diagnóstico depois dos 10 anos [11]. A diretriz de 2026 descreve as manifestações separadamente para início precoce e início tardio, sem fixar um limiar numérico na tabela clínica [2]. Os dados de coorte apresentados mais adiante indicam sempre a definição usada por cada estudo.

1.3. Âmbito e entidades relacionadas

O artigo trata o défice grave de MTHFR como doença mendeliana. A homocistinúria clássica por défice de CBS, com metionina elevada, ectopia lentis e fenótipo esquelético, entra no diferencial. Os polimorfismos comuns de MTHFR relacionam-se com os defeitos do tubo neural e com a prevenção com ácido fólico, e não têm valor na avaliação de trombofilia. As secções 2.7, 6.3 e 8.6 resumem a posição do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) sobre esses polimorfismos, porque a confusão entre as duas realidades é frequente na prática e tem consequências diretas no aconselhamento [18, 19].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Gene e proteína

O gene MTHFR localiza-se em 1p36.22, tem 11 exões e codifica uma proteína de 656 aminoácidos (NP_005948.3) [4, 5]. O transcrito de referência MANE Select é NM_005957.5, que corresponde a ENST00000376590.9 [4]. A enzima funciona como homodímero; cada monómero tem um domínio catalítico N-terminal, com locais de ligação para o NADPH, para o 5,10-metilenotetra-hidrofolato e para o cofator FAD, ligado a um domínio regulador C-terminal, onde se faz a inibição alostérica pela S-adenosilmetionina (SAM, também designada AdoMet) [5, 29]. A reação catalisada é a redução irreversível, dependente de NADPH, do 5,10-metilenotetra-hidrofolato a 5-metiltetra-hidrofolato (5-MTHF), a principal forma circulante de folato e o dador de metilo da metionina sintase na remetilação da homocisteína a metionina [1, 12].

2.2. Mecanismo bioquímico e fisiopatologia

No défice grave de MTHFR, a falta de 5-MTHF limita a remetilação da homocisteína pela metionina sintase, o que eleva a homocisteína total plasmática e baixa a metionina; o folato total no LCR fica gravemente reduzido [12]. Ao contrário dos defeitos da metionina sintase (cblE e cblG), o bloqueio situa-se antes da formação do metil-THF e não provoca o «aprisionamento» de folatos como metil-THF (folate trap), pelo que não interfere com a disponibilidade de folatos reduzidos para a síntese de purinas e pirimidinas [12, 17]. Este mecanismo explica que a anemia megaloblástica não faça parte do quadro típico, ao contrário do que sucede nos defeitos intracelulares da cobalamina e nas carências de B12 ou de folato [12, 24].

As hipóteses fisiopatológicas incluem a toxicidade da homocisteína e de metabolitos relacionados, a falta de produtos (metionina e SAM), a diminuição da capacidade de metilação dependente de SAM (metilação do ADN, síntese de creatina e de mielina), o stress oxidativo e funções não enzimáticas da proteína [17]. O Saudubray sublinha que não está estabelecido se a neuropatologia resulta da homocisteína elevada, da metionina diminuída com interferência nas reações de metilação ou de outro efeito metabólico [12]. A baixa de metionina e de SAM associa-se a desmielinização, e a acumulação de S-adenosil-homocisteína (SAH, ou AdoHcy) pode contribuir para a hipomielinização [10].

A vulnerabilidade particular do sistema nervoso central tem uma base anatómica: no cérebro, a remetilação da homocisteína depende exclusivamente do 5-MTHF, porque a betaína-homocisteína S-metiltransferase (BHMT), a via alternativa que usa a betaína como dador de metilo, não é expressa no tecido cerebral [10, 12]. A BHMT é ativa sobretudo no fígado; a betaína administrada por via oral baixa a homocisteína e aumenta a metionina sistémica, e os seus efeitos no sistema nervoso central são mediados pela metionina circulante e pelos metabolitos que atravessam a barreira hematoencefálica [12]. Este é o fundamento do tratamento, descrito na secção 7, e também a explicação para a persistência de 5-MTHF baixo no LCR sob betaína: na série Amish, betaína em doses de 534 ± 222 mg/kg/dia aumentou a SAM plasmática e triplicou o influxo cerebral calculado de metionina, mas não normalizou a tHcy nem corrigiu o défice cerebral de 5-MTHF [9].

2.3. Padrão de herança

A transmissão é autossómica recessiva; a doença exige variantes de perda de função nos dois alelos, em homozigotia ou heterozigotia composta em trans [1]. Os heterozigotos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [1]. A consanguinidade é frequente nas séries publicadas: 13 de 33 famílias na coorte de Huemer de 2016 e 7 de 10 doentes com informação na coorte de início precoce de Yverneau [6, 10].

2.4. Espectro de variantes

A revisão mutacional de Froese e colaboradores (2016) reuniu 109 variantes patogénicas em 171 famílias: 70 missense, 17 com efeito predominante no splicing, 11 nonsense, 7 pequenas deleções, 2 no-stop, 1 pequena duplicação e 1 grande duplicação; só 36% das variantes recorrem em famílias não aparentadas, o que significa que a maioria é privada [7]. No estudo de Burda e colaboradores (2015), com 76 doentes e enzimologia em fibroblastos de 72, foi identificada uma variante deletéria em todos os 152 alelos, num total de 65 variantes diferentes, 42 delas novas [29]. As variantes missense com atividade praticamente ausente concentram-se exclusivamente no domínio catalítico N-terminal, ao passo que as do domínio regulador C-terminal diminuem a ligação ao NADPH e alteram a inibição pela SAM [29]. Nas 42 linhas celulares com atividade residual (1,7–42% do controlo), 28 tinham afinidade reduzida para o NADPH, 1 para o metilenotetra-hidrofolato, 5 eram responsivas ao FAD e 24 tinham cinética anómala de inibição pela SAM [29].

As grandes deleções e duplicações intragénicas são raras: o GeneReviews, com base em dados da HGMD, atribui cerca de 99% das variantes patogénicas à sequenciação e cerca de 1% a deleções ou duplicações, e o estudo de Froese regista uma grande duplicação [1, 7]. O GeneReviews cita, para as grandes deleções e duplicações, um artigo de Ibn-Salem (2014) que trata de deleções de fronteiras reguladoras associadas a doença congénita e não de MTHFR em particular [30].

Grande parte da literatura de MTHFR usa uma numeração histórica do ADN complementar deslocada 12 nucleótidos em relação ao transcrito NM_005957.5; os números de aminoácidos coincidem. Na validação feita com o VariantValidator, as descrições históricas «c.677C>T» e «c.1141C>T» são rejeitadas no NM_005957.5 por discordância com a base de referência, e as correspondências corretas são c.665C>T e c.1129C>T [28]. A Tabela 2.1 reúne as variantes citadas no artigo, com a numeração atual, a designação histórica e a classificação no ClinVar.

Tabela 2.1. Normalização das variantes de MTHFR referidas (GRCh38; NM_005957.5, NP_005948.3)

As restantes variantes de Huemer 2016 (por exemplo c.188G>C p.Trp59Ser, c.482G>A p.Arg157Gln, c.596C>T p.Ala195Val ou c.1027T>G p.Trp339Gly) foram publicadas com a numeração de Burda 2015; os números de proteína são válidos, mas a posição c. deve ser convertida no VariantValidator antes de qualquer uso em relatório [6, 28]. O mesmo se aplica às variantes c.891T>A p.(Tyr297Ter) e c.1916C>T p.(Thr639Ile) do caso de Li e colaboradores (2026), que não foram normalizadas no levantamento que serve de base a este artigo [34].

2.5. Variantes fundadoras

Duas populações têm variantes fundadoras documentadas. Nos judeus bucharanos (originários sobretudo do Usbequistão), a variante c.474A>T foi encontrada em homozigotia em duas crianças não aparentadas com défice grave; provoca splicing anómalo e terminação prematura, e a frequência de portadores em bucharanos saudáveis foi de 1:39 (5 em 196), o que levou os autores a propor rastreio populacional de portadores [8]. Nos Amish da Velha Ordem do condado de Somerset, na Pensilvânia, a variante c.1129C>T p.(Arg377Cys) está presente com frequência elevada [9, 35]; na revisão de Froese é a variante missense mais frequente em famílias não aparentadas, com 10 famílias [7]. A variante de splicing c.1530G>A p.(Lys510=) é a mais frequente no conjunto da literatura (13 famílias na revisão de Froese; 21 de 152 alelos, 13,8%, na série de 76 doentes de Burda, enviados ao laboratório de referência de Zurique) [7, 29]. Os sete doentes sauditas de Aljassim e colaboradores (2020) eram todos homozigóticos para c.680C>T p.(Thr227Met), grafada no artigo e no GeneReviews como «680 T>C» [1, 32].

2.6. Atividade residual e correlações genótipo-fenótipo

Não há correlações genótipo-fenótipo estabelecidas para variantes individuais, em grande parte porque a maioria das variantes é privada; nem o tipo nem a localização da variante se correlacionam de forma consistente com o fenótipo [1, 17]. A atividade enzimática residual é o melhor correlato de gravidade disponível: os doentes de início precoce têm menos atividade residual do que os de início tardio [7]. Na coorte de Huemer de 2016, os 14 doentes com atividade inferior a 1,5% do controlo tiveram início médio aos 1,5 meses (mediana 1; 0,1–6), enquanto os 19 com atividade superior tiveram início médio aos 36 meses (mediana 2,5; 0,1–216) [6]. A atividade muito baixa associou-se a apneia, hidrocefalia, microcefalia e problemas alimentares, e a atividade mais alta a sintomas psiquiátricos, confusão, défice intelectual, mielopatia, ataxia e espasticidade; os doentes com atividade mais alta não morreram e responderam melhor ao tratamento [6]. Os autores alertam que a atividade in vitro não serve de marcador prognóstico individual, porque a relação não é linear e irmãos com o mesmo genótipo podem ter evoluções diferentes; o limiar de 1,5% foi escolhido de forma arbitrária [6].

Na série de adultos de início tardio de Marelli, as variantes missense do domínio regulador C-terminal estavam sobrerrepresentadas em relação aos casos de início precoce, e a atividade residual em fibroblastos (n = 4) foi de 17–58% [11]. Nas duas famílias israelitas de Lossos, com paraparésia espástica de início adulto, a atividade em fibroblastos foi de 18–52% [36]. Algumas variantes da série de Huemer ilustram estes mecanismos: c.482G>A p.Arg157Gln em homozigotia (FAD-responsiva, 10,4% de atividade) e c.596C>T p.Ala195Val em homozigotia (17%, início aos 216 meses), na numeração de Burda; nenhum dos doentes tratados com riboflavina tinha variantes FAD-responsivas [6]. O mapa de efeito de variantes de Weile e colaboradores (2021), que testou todas as substituições de aminoácidos possíveis, permite prever o impacto funcional de variantes missense e é citado pela diretriz de 2026 como recurso para a interpretação [2, 37].

2.7. Polimorfismos comuns: c.665C>T e c.1286A>C

As duas variantes comuns são missense que diminuem a atividade enzimática: c.665C>T p.(Ala222Val), a variante termolábil, menos ativa a temperaturas mais altas, e c.1286A>C p.(Glu429Ala), de efeito mais ligeiro [1, 18]. Mais de 25% das pessoas hispânicas e 10–15% das pessoas caucasianas norte-americanas são homozigóticas para a variante termolábil [18]. As duas estão em desequilíbrio de ligação, a combinação surge geralmente em heterozigotia composta em trans, e a homozigotia para uma com heterozigotia para a outra é rara [18]. Os homozigotos c.665C>T têm tendência para homocisteína um pouco mais alta e folato sérico mais baixo do que os controlos, sobretudo quando o aporte de folato é baixo [1, 18, 38].

Estas variantes não causam homocistinúria nem défice grave de MTHFR [1, 2]. A diretriz de 2026 indica que a pesquisa de polimorfismos como c.665C>T não está indicada no diagnóstico diferencial das doenças da remetilação [2]. No ClinVar, c.665C>T está classificada como variante de resposta a fármacos por um painel de peritos e c.1286A>C tem classificações conflituosas [31]. Há uma interação documentada com variantes graves: no doente de Selzer, a variante rara c.1743G>A p.(Met581Ile) estava em cis com c.665C>T, e os autores atribuíram o défice enzimático grave a esta combinação com c.1286A>C no outro alelo [33]. O polimorfismo c.665C>T foi também estudado como modificador no cblC, sem efeito sobre a idade de início, o fenótipo ou o desfecho [39].

2.8. Doenças alélicas e afirmações sem sustentação

Não se conhecem outras doenças mendelianas causadas por variantes germinativas de MTHFR [1]. As entradas do OMIM e da Orphanet que associam MTHFR a suscetibilidade a doença vascular, tromboembolismo, esquizofrenia ou defeitos do tubo neural (por exemplo ORPHA:563612 e ORPHA:563609, anencefalia e exencefalia isoladas, com MTHFR como fator de suscetibilidade) referem-se a associações de variantes comuns e não a doença monogénica [3, 40]. O GeneReviews afirma que MTHFR tem pseudogenes e que os testes têm de os distinguir do gene funcional [1]; o HGNC não lista nenhum pseudogene de MTHFR, e nenhuma das fontes primárias de genética molecular consultadas (Burda 2015, Froese 2016, diretrizes de 2017 e 2026) refere pseudogenes, pelo que a afirmação não é reproduzida como característica do gene [2, 4, 29].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e frequência das manifestações

O défice grave de MTHFR apresenta-se sobretudo na primeira infância, mas pode manifestar-se em qualquer idade, com prevalência elevada de défice cognitivo [17]. A diretriz de 2026 resume a frequência das manifestações em doentes de início precoce e de início tardio, na maioria diagnosticados clinicamente e não por rastreio neonatal, a partir de séries de casos, relatos agregados e meta-análises (Tabela 3.1) [2]. As frequências refletem a literatura publicada, com viés para os casos mais graves e mais estudados, e uma célula vazia significa que a diretriz não atribui frequência, não que a manifestação esteja ausente [2].

Tabela 3.1. Frequência das manifestações no défice grave de MTHFR segundo a diretriz E-HOD de 2026 (++++ >50%; +++ 25–50%; ++ 10–25%; + <10%; (+) casos isolados; — sem frequência atribuída)

Fonte: Tabela 2 da diretriz E-HOD de 2026, colunas do défice de MTHFR [2]. SHU: síndrome hemolítico-urémica.

A anemia megaloblástica assinalada como ++ no início precoce contrasta com o texto da mesma diretriz, que considera a anemia macrocítica típica dos defeitos cblG e cblE mas não do défice grave de MTHFR, e com a diretriz de 2017, que descreve apenas relatos isolados de anemia megaloblástica em crianças mais velhas e adultos com doença neurológica de longa duração [2, 17]. Na coorte de Huemer de 2016, 4 doentes com atividade muito baixa tiveram macrocitose ou anemia macrocítica transitória, 6 anemia normocítica ou microcítica isolada e 2 anemia com plaquetas e leucócitos baixos [6]. Na prática, a ausência de anemia megaloblástica é um elemento a favor do défice de MTHFR face aos defeitos da metionina sintase, mas a sua presença não o exclui [12, 17].

A tabela de frequências do GeneReviews para o início neonatal, que distingue doentes com diagnóstico e tratamento precoces de doentes com tratamento tardio ou ausente (por exemplo microcefalia em 10–20% versus 50–70%), declara como fontes uma revisão de polimorfismos e anomalias congénitas, um caso isolado, uma série de 7 doentes e uma meta-análise de polimorfismos em doenças psiquiátricas, sem denominador de coorte de doença grave [1]. Por esse motivo, o artigo usa os dados das coortes com denominador descritas a seguir.

3.2. Coortes com denominador

Tabela 3.2. Principais coortes e séries do défice grave de MTHFR

Os números das coortes europeias sobrepõem-se: 43 doentes da série de 50 do registo E-HOD de 2019 foram incluídos na coorte de Yverneau [10]. A diretriz de 2026 cita a série de adultos de Marelli como de 13 doentes; o resumo do artigo refere 14 [2, 11].

3.3. Forma de início precoce

A gravidez e o parto são habitualmente normais. Na coorte de Yverneau, 28 de 29 recém-nascidos foram de termo, 26 de 27 tinham peso adequado à idade gestacional, a adaptação à vida extrauterina foi normal em 10 de 10 com informação e 5 de 19 (26%) tinham microcefalia neonatal [10]. Na coorte de Huemer de 2016, a idade gestacional média foi de 39,5 semanas e o peso médio de 3285 g, com dois recém-nascidos abaixo do percentil 3 [6].

Os recém-nascidos e lactentes pequenos apresentam dificuldades alimentares, diminuição do estado de consciência, hipotonia e hidrocefalia; a apneia, de origem central, é uma complicação frequente [10, 17]. Na coorte de Yverneau, os 28 doentes diagnosticados clinicamente tinham idade mediana ao diagnóstico de 32 dias (6–90) e um intervalo mediano entre os primeiros sintomas e o diagnóstico de 4 dias (0–65); ao diagnóstico, 21/28 (75%) tinham dificuldades alimentares e 23/28 (82%) sintomas neurológicos, incluindo hipotonia (17/28, 61%), microcefalia (9/28, 32%) e convulsões (6/28, 21%); 9/28 (30%) tinham insuficiência respiratória ou apneia e 10/26 (38%) contacto visual pobre ou ausente [10]. Hipotermia (5/10), sonolência (3/10) e falência hemodinâmica (3/10) foram outros sinais; a doença cardíaca, hepática e os eventos tromboembólicos foram raros (2/28 cada) e não houve doença renal [10].

Nos lactentes mais velhos e nas crianças predominam as convulsões e o défice cognitivo, muitas vezes com microcefalia adquirida [17]. A diretriz de 2017 descreve uma evolução «trifásica» em alguns doentes: desenvolvimento inicial normal, depois microcefalia adquirida e atraso psicomotor, e por fim deterioração abrupta com insuficiência respiratória potencialmente fatal [17]. As convulsões são mioclónicas, clónicas ou tónicas, e estão descritos espasmos infantis [17]. O GeneReviews descreve crises tónico-clónicas generalizadas, mioclónicas, multifocais e febris, com descargas focais ou generalizadas no eletroencefalograma (EEG) [1]. A deterioração neurológica aguda dos recém-nascidos e lactentes (convulsões, letargia, apneia, coma) pode ser fatal ou deixar défices graves [17].

As séries familiares mostram a gravidade da história natural não tratada. Na família de Massadeh, três irmãos do probando morreram aos 40 dias, 2 meses e 45 dias com letargia, hipoatividade, sucção débil e sonolência prolongada, internados como sépsis neonatal [5]. Nos sete doentes sauditas de Aljassim, homozigóticos para p.(Thr227Met), a apresentação incluiu apneias no início da infância, convulsões e hidrocefalia, que num doente exigiu derivação [32]. Na coorte de Huemer, os quatro óbitos ocorreram aos 5, 6, 11 e 20 meses, por apneia (2), apneia com trombose da artéria pulmonar (1) e infeção (1) [6].

3.4. Forma de início tardio

Na adolescência e na idade adulta, o quadro é dominado por alteração da marcha com espasticidade dos membros inferiores, fraqueza, declínio cognitivo, epilepsia e psicose de tipo esquizofrénico, com leucoencefalopatia, polineuropatia desmielinizante de predomínio nos membros inferiores e, nalguns doentes, degenerescência subaguda combinada da medula semelhante à do défice de cobalamina [12, 17]. O Saudubray resume o fenótipo do adulto como perturbação psiquiátrica, paraparésia espástica, eventos tromboembólicos e polineuropatia, com tratamento específico disponível [43].

Na série de Marelli, os 14 adultos tinham idade mediana ao diagnóstico de 32 anos (11–54) e início mediano aos 20 anos (9–38), com dificuldades de marcha (8), declínio cognitivo (3) ou convulsões (3), por vezes com défice intelectual ligeiro prévio (6) [11]. Ao longo da evolução, as manifestações foram quase exclusivamente neurológicas: disfunção cognitiva 93%, alterações da marcha 86%, epilepsia 71%, sintomas psiquiátricos 57%, polineuropatia 43% e défice visual 43%; houve eventos vasculares em 28% e obesidade em 36% [11]. O atraso diagnóstico médio foi de 14 anos, e um doente estava assintomático aos 55 anos [11]. As dificuldades cognitivas e da marcha associaram-se a alterações da substância branca posterior na ressonância magnética (RM) [2].

Lossos e colaboradores descreveram duas famílias israelitas não aparentadas, com dois irmãos afetados em cada, com paraparésia espástica hereditária complicada de início entre os 29 e os 50 anos, associada a polineuropatia, alterações do comportamento, défice cognitivo, psicose, convulsões e leucoencefalopatia; o diagnóstico foi feito cerca de uma década depois, e a betaína baixou a homocisteína 50–70% em todos, com melhoria dos três doentes ambulatórios ao longo de 9–15 anos [36]. O GeneReviews refere um destes doentes vivo aos 67 anos [1]. Um caso chinês publicado em 2026, um homem de 45 anos com marcha espástica desde os 38 anos e tromboembolismo pulmonar recorrente, acompanhou uma revisão que contou 28 doentes de 17 famílias com início adulto publicados até outubro de 2025 [34]. Na coorte turca de 2026, a deterioração aguda ocorreu também em doentes com doença crónica [42].

3.5. Manifestações por sistema

Sistema nervoso central e neurodesenvolvimento. A doença neurológica é a manifestação dominante em todas as idades [41]. Na coorte de Huemer de 2016, a encefalopatia, a letargia e a hipotonia, e em menor grau a apneia, os problemas alimentares, a confusão, a microcefalia e a epilepsia, melhoraram com o tempo, enquanto o défice intelectual, a alteração da marcha e a espasticidade se tornaram mais frequentes [6]. No último seguimento da coorte de Yverneau (mediana de 8,1 anos), o exame neurológico estava alterado em 19/29 (65%), sobretudo por síndrome piramidal (14/28, 50%), alterações da marcha (9/27, 33%) e hipotonia (9/28, 32%); 7/23 (30%) tinham microcefalia [10]. A motricidade grosseira estava alterada em 14/28, a fina em 14/26, havia problemas de comportamento em 13/27, dificuldades de linguagem em 7/9 e necessidades educativas especiais em 12/20 [10]. O GeneReviews refere que a maioria das crianças tratadas cedo anda de forma autónoma e aprende a falar [1].

Epilepsia. A epilepsia ocorre em 70% dos doentes de início tardio, no início, ao diagnóstico ou na evolução, e a betaína é considerada estabilizadora e por vezes melhora as crises [2]. Na coorte de início precoce de Yverneau, a epilepsia clínica foi registada em 3/10 doentes com informação, controlada com um antiepilético, apesar de o EEG estar alterado em 14/17 (82%) [10]. O diagnóstico pré-sintomático com betaína associou-se a prevenção da epilepsia [2].

Manifestações psiquiátricas e comportamentais. Podem estar presentes ao diagnóstico, a proporção aumenta com a idade e não parece ser influenciada pelo tratamento [2]. Na série de adultos, 57% tiveram sintomas psiquiátricos [11]. A psicose foi a forma de apresentação do caso fundador de 1975 [23], e há relatos de sintomas psicóticos e perturbações afetivas reversíveis com betaína e vitaminas do complexo B [44, 45]. O GeneReviews descreve, nas crianças, ansiedade, perturbação de hiperatividade com défice de atenção (PHDA), agressividade, perturbação do sono e perturbação do espetro do autismo (PEA) [1]. O Saudubray inclui o défice de MTHFR entre as doenças metabólicas tratáveis que se podem apresentar como esquizofrenia isolada [24].

Olho. Na coorte de Yverneau, 14/29 (48%) doentes de início precoce tinham alterações oculares no último seguimento, sobretudo nistagmo e estrabismo e, menos vezes, movimentos oculares descoordenados, atrofia ótica e catarata; a frequência não melhorou com o tratamento [2, 10]. Até 43% dos adultos de início tardio tiveram défice visual [11], e na coorte de Huemer de 2016 o olho estava afetado em 18%, com nistagmo, défice visual e atrofia ótica [6]. Um adulto de início tardio com perda visual completa recuperou totalmente a visão sob tratamento, e dois primos recuperaram apenas parcialmente [46]. A subluxação bilateral do cristalino foi descrita num único adulto jovem com défice de MTHFR, num relato cujos autores afirmam não haver associação prévia; o GeneReviews inclui a luxação do cristalino entre as manifestações do adolescente e do adulto, mas os dados publicados documentam apenas este caso isolado, e a ectopia lentis continua a ser um traço característico do défice de CBS e não do défice de MTHFR [1, 2, 47].

Sistema vascular. As tromboses arteriais e venosas são raras na infância e ocorrem em 18–28% dos adultos [2, 11, 41]. O acidente vascular cerebral (AVC) pode ser a manifestação de apresentação de qualquer homocistinúria grave (tHcy >100 µmol/L) da infância tardia à idade adulta [24]. Na coorte de início precoce de Yverneau não houve eventos tromboembólicos no último seguimento (0/30) [10]. A recorrência sob tratamento parece baixa [2].

Respiratório. A apneia central é uma apresentação do recém-nascido e do lactente; nos relatos de deterioração neurológica subaguda, a insuficiência respiratória recuperou com o tratamento em semanas a meses, e os mecanismos propostos são a mielopatia central e a neuropatia periférica [2, 10].

Rim, coração e outros órgãos. O défice de MTHFR não se associa a doença renal, ao contrário do cblC [2]. A cardiopatia estrutural e a miocardiopatia são muito raras [2]; um doente da coorte de Yverneau morreu aos 39 meses de miocardiopatia não identificada ao diagnóstico [10]. Estão descritas deformidade esquelética e hiperpigmentação cutânea em doentes de início precoce [2].

3.6. Neuroimagem e neuropatologia

As alterações de RM descritas incluem hidrocefalia comunicante, atrofia cerebral e cerebelosa, microgiria, lesões da substância branca e adelgaçamento do corpo caloso [1]. Na coorte de Yverneau, as 9 RM iniciais disponíveis eram todas anormais, com dilatação ventricular (6/9), atrofia cortical (5/9), dilatação dos espaços do LCR extra-axiais (5/9) e atraso da mielinização (4/9); um doente precisou de derivação ventriculoperitoneal [10]. Na coorte de Huemer de 2016 (n = 30), a RM foi normal em 3, com atrofia cerebral em 15, doença da substância branca ou atraso de mielinização em 13 e ventrículos aumentados ou hidrocefalia em 9; nalguns doentes a RM estabilizou ou melhorou sob tratamento, incluindo um com atrofia e hipomielinização aos 3 meses e RM normal aos 3 anos [6]. As calcificações dos gânglios da base na tomografia computorizada são descritas nos defeitos do metabolismo do folato, incluindo o défice de MTHFR [24]. Nas autópsias foram descritos vasos cerebrais dilatados, microgiria, hidrocefalia, alterações perivasculares, desmielinização, gliose, astrocitose e infiltração macrofágica; em alguns doentes, a trombose de artérias e veias cerebrais foi a principal causa de morte [12].

3.7. História natural e doença tratada

A história natural sem tratamento das formas de início precoce inclui mortalidade elevada nos primeiros meses de vida: 31% dos doentes da meta-análise de Diekman morreram, todos não tratados ou com tratamento tardio, e na subanálise com irmãos falecidos como controlos genotipicamente idênticos a betaína preveniu a mortalidade (p = 0,002) [27]. A mortalidade é nula ou muito baixa nos doentes com apresentação na adolescência ou na idade adulta [2]. Na doença tratada após o início dos sintomas, a sobrevida melhora mas os défices neurológicos instalados tendem a persistir: 76% dos doentes de início precoce tratados na coorte de Yverneau tiveram desfecho neurodesenvolvimental grave, apesar de um intervalo mediano de 4 dias entre os sintomas e o diagnóstico [10]. Os nove doentes diagnosticados antes dos sintomas por terem um irmão afetado tiveram todos desenvolvimento cognitivo e exame neurológico normais no último seguimento (3 meses a 52 anos); oito não tiveram sintomas e um precisou de apoio educativo por problemas visuais graves [10]. Estes dados sustentam o rastreio neonatal discutido nas secções 4 e 5 e a vigilância descrita na secção 11.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A diretriz de 2017 recomenda fortemente considerar uma doença da remetilação, adquirida ou genética, perante sintomas neurológicos, visuais ou hematológicos inexplicados, e também perante trombose inexplicada, degenerescência medular ou síndrome hemolítico-urémica atípica (recomendações 1 e 2, qualidade moderada) [17]. No défice de MTHFR, a diretriz de 2026 acrescenta três orientações de peritos: considerar o diagnóstico em qualquer idade perante défice ou declínio neurocognitivo inexplicado, sobretudo com outras alterações neurológicas ou doença multiorgânica (consenso de 92%); considerá-lo no diagnóstico diferencial de psicoses agudas e alterações do comportamento inexplicadas (consenso forte de 96%); e pesquisá-lo, através da tHcy, em doentes de qualquer idade com eventos tromboembólicos inexplicados (96%) [2].

Tabela 4.1. Contextos de suspeita por idade

4.2. Sinais de alerta e situações urgentes

A apneia, a diminuição do estado de consciência e as convulsões num recém-nascido ou lactente com tHcy elevada são situações de urgência: a diretriz recomenda iniciar cobalamina parentérica de forma empírica em casos suspeitos de doença da remetilação, antes de distinguir o defeito, e betaína logo que se confirme hiper-homocisteinemia com metionina normal ou baixa [17]. As amostras para o diagnóstico diferencial devem ser colhidas antes do tratamento, mas o tratamento não deve ser adiado à espera da confirmação do defeito exato [2, 17]. Outros sinais de alerta são a deterioração neurológica depois de anestesia com protóxido de azoto, que no caso de Selzer começou 17 dias após a alta, e os sinais de hipertensão intracraniana sob betaína, que exigem medir a metionina e suspender o fármaco se esta estiver muito elevada [16, 17, 33].

Há também padrões que desviam a suspeita. A metionina elevada ou no limite superior do normal sugere défice de CBS e não de remetilação [17]. O ácido metilmalónico elevado aponta para défice funcional de B12 (adquirido ou genético), e a anemia megaloblástica marcada para defeitos da metionina sintase ou para carência de B12 ou folato [12, 17]. Uma hiper-homocisteinemia ligeira a moderada, frequente no défice de B12 ou de folato, na insuficiência renal e no hipotiroidismo, não tem o perfil do défice grave [17].

4.3. Rastreio neonatal

O rastreio neonatal do défice de MTHFR é tecnicamente exequível com metionina baixa e razão metionina/fenilalanina baixa medidas por espectrometria de massa em tandem (MS/MS) em gota de sangue seco, seguidas de tHcy como teste de segundo nível na mesma amostra [2, 17]. A diretriz de 2026 recomenda o rastreio neonatal do défice de MTHFR para permitir o tratamento precoce com betaína (recomendação 31, qualidade moderada) [2]. O défice de MTHFR não faz parte do painel uniforme recomendado nos Estados Unidos (RUSP, Recommended Uniform Screening Panel), onde a homocistinúria por défice de CBS é condição primária e a acidemia metilmalónica com homocistinúria e a hipermetioninemia são secundárias [13], nem do Programa Nacional de Rastreio Neonatal português [14]. Os detalhes do algoritmo e das suas limitações estão na secção 5.8.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não existem critérios clínicos de consenso publicados [1]. O diagnóstico estabelece-se num doente com achados clínicos e bioquímicos sugestivos (hiper-homocisteinemia, metionina baixa ou normal, MMA normal) e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em MTHFR, classificadas segundo os critérios ACMG/AMP [1]. Quando a genética é inconclusiva, a confirmação faz-se por ensaio enzimático em fibroblastos em laboratório experiente [2]. Variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1].

5.2. Bioquímica de primeira linha e cuidados pré-analíticos

A investigação de uma suspeita de doença da remetilação começa pela medição da homocisteína total no plasma, ou no soro se não houver plasma (recomendação 1 da diretriz de 2026, qualidade alta) [2]. A amostra deve ser centrifugada no prazo de 1 hora e mantida a +4 °C ou congelada até à análise; se não for possível centrifugar logo, mantém-se em gelo ou água gelada e centrifuga-se em menos de 6 horas; depois de separada, a homocisteína é estável semanas a 4 °C e anos congelada (recomendação 2, moderada) [2, 17]. Os imunoensaios, a cromatografia e a cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) são adequados; os métodos cromatográficos permitem medir em simultâneo metionina, cisteína e cistationina [2, 17]. A diretriz recomenda não medir homocistina livre em vez de tHcy (recomendação 3), porque a homocistina livre pode ser indetetável com tHcy muito elevada e uma amostra mal conservada dá valores falsamente baixos por ligação às proteínas [2, 48].

Com tHcy acima do intervalo ajustado à idade, devem colher-se antes de qualquer tratamento plasma para metionina, folato, vitamina B12, holotranscobalamina (se disponível) e MMA (recomendação 4, qualidade alta); a função renal (creatinina e/ou cistatina C) deve ser avaliada, sobretudo em adultos (consenso forte de 96%) [2]. Pode congelar-se uma amostra pré-tratamento para não atrasar o tratamento, e usar gota de sangue seco quando o envio é difícil [2, 17]. Os doentes não tratados com doenças da remetilação têm geralmente tHcy superior a 100 µmol/L, mas foram observados valores inferiores a 100 e até a 50 µmol/L [2].

Tabela 5.1. Marcadores bioquímicos no défice grave de MTHFR

A Tabela 20.1 do Saudubray mostra que o perfil de metionina normal ou baixa, tHcy elevada, SAM normal ou baixa, SAH elevada e cistationina normal ou elevada é comum ao défice de MTHFR, aos defeitos cblE, cblG e cblD-variante 1, aos defeitos combinados da cobalamina e às carências de B12 e de folato; o que distingue o défice de MTHFR é o MMA normal, a B12 normal, a ausência habitual de macrocitose e o folato baixo no LCR [17, 49]. O 5-MTHF baixo no LCR não é específico: é também encontrado no défice do recetor α do folato (FOLR1), em que a depleção é habitualmente maior, e em outras causas secundárias como a síndrome de Rett, a síndrome de Kearns-Sayre e doenças da substância branca [12].

5.3. Algoritmo diagnóstico

A Figura 3 da diretriz de 2026 organiza o diagnóstico a partir de três entradas: quadro clínico compatível com tHcy elevada, rastreio neonatal anómalo, ou suspeita levantada por sequenciação de nova geração (NGS) com tHcy elevada [2]. Em todas, colhe-se o conjunto pré-tratamento: B12 sérica ou plasmática (e holotranscobalamina, se disponível), folato, tHcy e metionina plasmáticas, acilcarnitinas e MMA plasmático ou urinário [2].

Tabela 5.2. Ramos do algoritmo da diretriz E-HOD de 2026 com tHcy elevada e metionina normal ou baixa

Fonte: Figura 3 da diretriz E-HOD de 2026 [2]. Com tHcy normal e metionina normal ou baixa, B12, folato e MMA normais, a diretriz conclui pela ausência de doença da remetilação e sugere considerar o défice de MTHFD1. As carências de folato ou B12 podem coexistir com uma doença genética da remetilação.

A coexistência de carências e doença genética é relevante: um doente com défice de MTHFR pode ter folato sérico baixo, e um recém-nascido de mãe com défice de B12 pode ter homocistinúria e MMA elevado, imitando um defeito genético [1, 2]. Nos casos detetados por rastreio, deve colher-se plasma da criança e da mãe para avaliar o estado de B12 antes do tratamento (recomendação 7, qualidade alta) [2].

5.4. Estudos enzimáticos

O ensaio direto da atividade da MTHFR em fibroblastos cultivados, de preferência no sentido fisiológico da reação, está disponível em laboratórios de referência e é, entre as doenças da remetilação, o único ensaio enzimático direto disponível além do do MTHFD1 [2, 17]. A atividade pode também ser medida em leucócitos, linfócitos, fígado e amniócitos cultivados [12, 17]. Nos ensaios indiretos em fibroblastos, o défice de MTHFR mostra incorporação normal de propionato e de metiltetra-hidrofolato, incorporação de formato em serina normal ou aumentada e de formato em metionina diminuída, com síntese normal de adenosilcobalamina e diminuída de metilcobalamina [17]. O ensaio enzimático é útil quando só se identifica uma variante patogénica, perante VUS e na caracterização de variantes novas [2, 17]. Na coorte de Huemer, a atividade in vitro não se correlacionou com a tHcy e a metionina iniciais [6].

5.5. Genética molecular

A genética molecular é o método de eleição para confirmar uma doença da remetilação (recomendação 5, qualidade alta): NGS, confirmação independente das variantes e determinação da fase nos pais; se o resultado for inconclusivo, ensaio enzimático [2]. O GeneReviews descreve duas estratégias: sequenciação do gene isolado, seguida de pesquisa de deleções e duplicações se só se encontrar uma ou nenhuma variante, com pesquisa dirigida das variantes fundadoras em pessoas de ascendência judaica bucharana ou Amish; ou painel multigénico que inclua os genes do diagnóstico diferencial; perante fenótipo atípico, exoma ou genoma [1]. Para a interpretação de variantes missense, o mapa de efeito de variantes de Weile está disponível como referência funcional [37].

Os testes de MTHFR devem ser interpretados com cautela pela abundância de polimorfismos no gene; a variante termolábil c.665C>T não causa doença grave e não precisa de ser testada neste diagnóstico diferencial [2, 38]. Um relatório adequado identifica o gene, o transcrito com versão (NM_005957.5), a variante em nomenclatura HGVS no ADN e na proteína, a zigosidade, a fase confirmada nos pais e a classificação ACMG/AMP; quando o laboratório ou a literatura usam numeração histórica, a correspondência deve ser confirmada no VariantValidator ou no ClinVar (Tabela 2.1) [2, 28].

5.6. Limites dos testes

A proporção de variantes detetáveis por cada método (cerca de 99% por sequenciação e 1% por pesquisa de deleções e duplicações, segundo os dados da HGMD citados pelo GeneReviews) descreve a composição do espetro publicado e não equivale à sensibilidade clínica do teste num doente [1]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico quando a bioquímica é sugestiva: variantes intrónicas profundas, rearranjos e variantes de splicing não reconhecidas como tal podem escapar à sequenciação do exoma, e a variante mais frequente da doença, c.1530G>A, é sinónima e só se reconhece como patogénica pelo efeito no splicing [7, 31]. A homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção de exões não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental, e uma variante encontrada em apenas um dos pais pode ser de novo no probando ou resultar de mosaicismo parental [1]. Nestes cenários, o estudo dos pais e o ensaio enzimático em fibroblastos esclarecem a maioria dos casos [2].

5.7. Variantes de significado incerto e segregação

Perante uma VUS, a confirmação da fase em trans nos pais, o perfil bioquímico completo e a atividade enzimática em fibroblastos são os elementos que permitem decidir; o ensaio enzimático está especificamente indicado para VUS [2]. O GeneReviews recorda que duas VUS, ou uma variante patogénica e uma VUS, não confirmam nem afastam a doença [1].

5.8. Rastreio neonatal: algoritmo e limitações

O rastreio de cblD-Hcy, cblE, cblG e MTHFR baseia-se em metionina baixa e/ou razão metionina/fenilalanina baixa na gota de sangue seco, com tHcy de segundo nível, que distingue doentes de controlos [2, 17]. O Saudubray considera que um rastreio eficaz exige uma seleção crítica do limiar de metionina baixa, sustentada pela tHcy de segundo nível [12]. A tHcy começou recentemente a ser usada como marcador de primeiro nível, com a multiplexagem da homocisteína nos ensaios de MS/MS por derivatização seletiva dos tióis desenvolvida pelos Centros de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA [2, 50]. O rastreio neonatal genómico (exoma ou genoma para uma lista predefinida de genes) pode identificar doenças da remetilação, incluindo o défice de MTHFR, não detetadas pelo rastreio bioquímico [2].

A ausência de acilcarnitinas alteradas distingue este cenário do dos defeitos combinados da cobalamina, em que a propionilcarnitina (C3) e a razão C3/C2 são os marcadores primários e a metionina baixa (por exemplo <13,4 µmol/L numa proposta de algoritmo para cblC) é um analito secundário [39]. No défice de MTHFR não há C3 elevado, pelo que a deteção depende do marcador primário de metionina baixa [2, 39]. Nos EUA, cada laboratório define os seus limites, e um resultado fora do intervalo exige confirmação imediata, consulta com especialista em doenças metabólicas e consideração de tratamento presuntivo [1]. Um resultado anómalo não é específico: a metionina baixa e a tHcy elevada também se encontram em recém-nascidos de mães com défice de B12 [2, 40].

A evidência de eficácia dos programas é limitada. Wong e colaboradores descreveram dois doentes com défice de MTHFR detetados por metionina baixa no rastreio, já sintomáticos apesar do diagnóstico precoce, que melhoraram muito com o tratamento, em comparação com um doente diagnosticado clinicamente aos 3 meses com morbilidade significativa [51]. Os autores da coorte de Yverneau referem que o rendimento da metionina e da razão metionina/fenilalanina parece imperfeito e que o custo da tHcy em gota de sangue seco é elevado, mas consideram que a disponibilidade de um tratamento eficaz justifica o rastreio e pedem um estudo prospetivo [10]. Nesse estudo, poucos programas de rastreio detetavam o défice de MTHFR em 2022 [10].

5.9. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes no caso-índice e confirmado o estado de portador dos pais, o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação faz-se por genética molecular em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico (recomendação 6, qualidade moderada) [2]. Como alternativa rara, pode medir-se a atividade da MTHFR em amniócitos cultivados; os ensaios indiretos em vilosidades devem ser evitados [2, 17]. Os métodos clássicos incluíam a medição de tHcy e MMA no líquido amniótico [17]. Os painéis de rastreio de portadores pré-concecionais ou pré-natais que incluem genes das doenças da remetilação já são oferecidos [2].

5.10. Outros exames ao diagnóstico

A RM cerebral faz parte da avaliação inicial, e a angio-RM e a venografia por RM estão indicadas perante sinais de complicação neurovascular [1]. A diretriz de 2026 aconselha EEG ao diagnóstico em doentes com sinais neurológicos (consenso de 88%) e avaliação neuropsicológica padronizada com instrumentos validados (consenso de 100%) [2]. A diretriz de 2017 recomenda consulta de oftalmologia em todos os doentes recém-diagnosticados com doença da remetilação, independentemente da idade e da gravidade (recomendação 16, qualidade baixa); a de 2026 recomenda exame oftalmológico conforme a indicação clínica (consenso de 100%) [2, 17].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial do défice grave de MTHFR

Fontes: Tabelas 3 e 4 da diretriz de 2017, Tabela 3 e Figura 3 da diretriz de 2026, Tabela 3 do GeneReviews e Tabela 20.1 do Saudubray [1, 2, 12, 17, 49]. AR: autossómica recessiva; XL: ligada ao X; FIGLU: ácido formiminoglutâmico.

6.2. Diferenciais principais

O diferencial mais difícil é com os defeitos isolados da metionina sintase, cblE (MTRR) e cblG (MTR), que partilham o perfil de homocistinúria sem acidúria metilmalónica e metionina baixa [12]. O que os distingue clinicamente é a anemia megaloblástica, frequente no cblE e no cblG e habitualmente ausente no défice de MTHFR [2, 12]. Mais de 30 doentes foram descritos com cada um destes defeitos, a maioria sintomática no primeiro ano, mas um doente cblG foi diagnosticado aos 21 anos depois de ter sido tratado como esclerose múltipla [12]. A distinção faz-se por sequenciação e, se necessário, por estudos de complementação e ensaios indiretos em fibroblastos; a hidroxocobalamina parentérica tem efeito clínico comprovado nos defeitos da cobalamina e não no défice de MTHFR [12, 17].

Os defeitos combinados da cobalamina, com o cblC como o mais comum, distinguem-se pelo MMA elevado e pela propionilcarnitina elevada no rastreio neonatal [2, 49]. Clinicamente, o défice de MTHFR pode ser indistinguível do cblC, mas não tem habitualmente envolvimento renal e tem menos envolvimento ocular do que as doenças da cobalamina; a maculopatia, frequente no cblC precoce, é excecional no défice de MTHFR [2].

A homocistinúria por défice de CBS distingue-se pela metionina elevada ou no limite superior do normal, pela cistationina baixa e pelo fenótipo de ectopia lentis, miopia grave, alterações esqueléticas e tromboembolismo [1, 17]. A diferença bioquímica tem consequências terapêuticas: na CBS, a betaína faz subir uma metionina já elevada, e a metionina acima de 1000 µmol/L associa-se a edema cerebral, ao passo que no défice de MTHFR a betaína corrige uma metionina baixa [16, 49]. O tratamento da CBS segue um algoritmo de responsividade à piridoxina.

As carências adquiridas de B12 e de folato são a causa mais comum de hiper-homocisteinemia [17]. No recém-nascido e no lactente, deve excluir-se o défice materno de B12, sobretudo em lactentes amamentados por mães veganas estritas ou com anemia perniciosa não diagnosticada; a B12 materna pode não estar muito baixa, pelo que se avaliam a B12 e o MMA do lactente e da mãe [1, 17]. A Tabela 3 da diretriz de 2017 lista outros mimetizadores: má absorção de B12 (défice de fator intrínseco, autoimunidade, parasitas, intestino curto), protóxido de azoto, antifolatos, ferropenia grave, infeções por citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr, herpes humano 6, parvovírus B19 ou VIH-1, leucemias e doenças mieloproliferativas, mielodisplasia, doenças da cadeia respiratória (como a síndrome de Pearson), acidúria orótica, défice de SLC19A2, acidemias metilmalónica e propiónica e intolerância às proteínas com lisinúria [17].

6.3. Polimorfismos comuns de MTHFR: um falso diagnóstico frequente

A pessoa com um relatório de c.665C>T ou c.1286A>C em heterozigotia ou homozigotia, obtido em painel de trombofilia ou em teste direto ao consumidor, não tem défice grave de MTHFR [18, 40]. O Saudubray inclui o «polimorfismo de MTHFR» entre as causas de homocistina ligeiramente aumentada com o restante perfil normal, ao lado das carências de B12 e de folato [48]. Se houver preocupação clínica, o teste adequado é a tHcy plasmática, não o genótipo; anticoagulação, aspirina ou ácido fólico em dose alta não estão indicados com base apenas no genótipo [18, 40]. O enquadramento destas variantes na trombofilia e nos defeitos do tubo neural é tratado na secção 8.6.

6.4. Diferencial por apresentação

No recém-nascido com encefalopatia, apneia e convulsões, o diferencial inclui as encefalopatias epiléticas tratáveis: o Saudubray recomenda testar sistematicamente piridoxina, piridoxal-5-fosfato, biotina e ácido folínico nas convulsões neonatais refratárias, e recorda que os defeitos da transferência de metilo (MTHFR e cobalamina) podem exigir hidroxocobalamina, folatos, piridoxina, betaína ou metionina conforme o defeito [52]. Na tabela de epilepsias do Saudubray, o cblC e o défice de MTHFR partilham pontas multifocais e parciais no EEG, atraso do desenvolvimento, défice intelectual, sintomas psiquiátricos e movimentos anormais, e a investigação recomendada inclui ácidos orgânicos, tHcy e folato [24]. No adulto com paraparésia espástica, a hiper-homocisteinemia grave com metionina baixa distingue o défice de MTHFR das paraparésias espásticas hereditárias genéticas sem marcador bioquímico [36]. No adulto com psicose de início recente, a tHcy faz parte da pesquisa de doenças metabólicas tratáveis [2, 24].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Objetivos e princípios

Não há cura; o tratamento procura restabelecer a remetilação da homocisteína por uma via que não depende da MTHFR, corrigir a metionina e a SAM, baixar a tHcy e fornecer 5-MTHF ao sistema nervoso central [1, 2]. A diretriz de 2026 recomenda reduzir a tHcy plasmática para a concentração mais baixa alcançável em cada doente e manter a metionina plasmática com segurança dentro dos intervalos de referência ajustados à idade (recomendação 9, qualidade moderada) [2]. A heterogeneidade das doenças da remetilação impede um alvo único de tHcy: nas coortes retrospetivas, o tratamento baixa a tHcy de valores superiores a 100 µmol/L ao diagnóstico para 20–80 µmol/L, e no défice de MTHFR a redução é de cerca de 40%, para medianas de 70–110 µmol/L (intervalo 16–328) [2]. O painel considera seguros valores de tHcy inferiores a 100 µmol/L no défice de CBS e útil a titulação individual para o valor mais baixo alcançável nas doenças da remetilação (consenso de 92%) [2].

O alvo do rótulo europeu da betaína, tHcy inferior a 15 µM ou tão baixa quanto possível, e o do rótulo americano, tHcy indetetável ou presente apenas em pequenas quantidades, raramente são atingidos no défice de MTHFR [15, 16]. Na coorte de Yverneau, a tHcy baixou em média 1,8 vezes sob tratamento, mas permaneceu acima do intervalo de referência em 26/28 (93%) doentes, e só 2/28 (7%) ficaram abaixo de 70 µmol/L; em contrapartida, a metionina aumentou mais de três vezes e estava no intervalo de referência em todos os 24 doentes com dados [10]. A tHcy não diferiu entre doentes com desfecho grave e não grave, nem ao diagnóstico nem no último seguimento [10]. Os autores sugerem que o benefício do tratamento pré-sintomático se deve à normalização da metionina e da SAM, apesar da tHcy persistentemente elevada [10].

7.2. Fase aguda e doente com suspeita não confirmada

Num doente com suspeita de doença da remetilação, a diretriz de 2017 recomenda tratamento imediato com cobalamina parentérica, antes de distinguir o defeito (recomendação 18, qualidade moderada), e considerar betaína logo que se confirme hiper-homocisteinemia com metionina normal ou baixa (recomendação 19, moderada) [17]. Em casos individuais, sugere suplemento entérico de ácido folínico ou de L-metionina (recomendação 20, qualidade baixa) [17]. No cblC, a dose inicial de hidroxocobalamina recomendada é de 1 mg/dia por via parentérica (cerca de 0,33 mg/kg/dia num recém-nascido de 3 kg), com preferência pela via intramuscular, sem dose máxima definida na fonte; a frequência diminui com a estabilização e a escalada de dose melhorou o controlo metabólico nalguns relatos [17]. Depois de excluídos os defeitos da cobalamina e confirmado o défice de MTHFR, a hidroxocobalamina parentérica deixa de ser necessária se a absorção entérica de cobalamina estiver intacta [2]. A Figura 3 da diretriz de 2026 indica para o défice grave de MTHFR iniciar betaína oral e considerar ácido folínico ou metilfolato e/ou L-metionina [2]. O tratamento de suporte da fase aguda inclui pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) nasal e, nos casos graves, intubação e ventilação para as apneias, e tratamento das convulsões [1].

7.3. Betaína anidra

Mecanismo. A betaína (trimetilglicina), derivada da colina, é o dador de metilo da BHMT hepática, que remetila a homocisteína a metionina por uma via independente do 5-MTHF e da metilcobalamina; o efeito é duplo, com descida da homocisteína e subida da metionina e da SAM plasmáticas [12, 16, 17]. Como a BHMT não é expressa no cérebro, o benefício neurológico depende da metionina circulante [12]. A adesão pode ser monitorizada pela betaína, dimetilglicina e sarcosina plasmáticas [2, 53]; a betaína plasmática não define a eficácia [16].

Evidência. A betaína é o tratamento de eleição no défice grave de MTHFR (qualidade alta, segundo a diretriz de 2026) [2]. A diretriz recomenda o tratamento precoce com betaína porque reduz a mortalidade (recomendação 25, qualidade moderada) e porque melhora significativamente o desfecho clínico e potencialmente previne a deterioração neurológica se iniciado antes dos sintomas (recomendação 26, moderada), e sugere tratar com betaína os doentes com tromboembolismo (recomendação 27, baixa) [2]. Em 2017, as recomendações equivalentes tinham qualidade de evidência alta, com base na meta-análise de Diekman: betaína em dose ≥100 mg/kg/dia associada a maior sobrevida, com 2 mortes em 26 doentes após o início do tratamento [17, 27]. Na série de adultos de Marelli, os sintomas agudos (confusão, descompensação psiquiátrica, agravamento da marcha, convulsões) melhoraram na maioria dos doentes tratados (n = 9) e os sintomas crónicos, como o défice cognitivo ligeiro, estabilizaram (n = 4) [2, 11].

Tabela 7.1. Posologia da betaína anidra segundo as fontes consultadas

A dose recomendada é a da diretriz E-HOD de 2026: 100–250 mg/kg/dia em crianças e 6–9 g/dia em adolescentes e adultos, em 2–3 tomas [2, 17]. Os rótulos indicam 100 mg/kg/dia em 2 tomas, titulada pela tHcy e pela metionina, em crianças e adultos (RCM europeu de Cystadane® e Amversio®), e 6 g/dia a partir dos 3 anos ou 100 mg/kg/dia com aumentos semanais de 50 mg/kg abaixo dos 3 anos (rótulo FDA); ambos admitem titulação para além da dose inicial (mais de 200 mg/kg/dia nalguns doentes na UE; até 20 g/dia nos EUA) [15, 16, 54]. A diretriz de 2026 remete a dose máxima para o fabricante [2]; o RCM europeu acrescenta que, abaixo dos 10 anos, mais de duas tomas diárias ou mais de 150 mg/kg/dia não aumentaram a descida da tHcy [16]. Em comparação, o início pediátrico acima de 100 mg/kg/dia e a repartição em 3 tomas da diretriz estão fora das condições do rótulo, e a dose de adulto de 6–9 g/dia coincide com o intervalo do rótulo americano [2, 15]. A prática registada é variável. Na coorte de Huemer de 2016, 29 doentes receberam betaína entre 200 e 24 000 mg/dia [6]; na de Yverneau, todos os doentes de início precoce recebiam betaína no último seguimento, com dose mediana de 157 mg/kg/dia (52–350), e os nove doentes pré-sintomáticos com dados (5/5) recebiam mediana de 174,5 mg/kg/dia (44–284) [10]. No registo de segurança pós-autorização RoCH (França e Espanha, 2007–2014; 125 doentes com homocistinúria), a dose diária total mediana nos doentes com défice de MTHFR foi de 9 g/dia [56]. Na série Amish, foram usadas doses de 534 ± 222 mg/kg/dia, que aumentaram a SAM mas não normalizaram a tHcy [9]. Num doente com cblC e cor pulmonale foram usados 850 mg/kg/dia [17]. A administração frequente de doses moderadas pode dar benefício, e a farmacocinética da betaína está mal caracterizada [17].

Farmacocinética, apresentação e administração. Em voluntários de 21–49 anos com 50 mg/kg, o tempo até ao pico foi de 0,9 ± 0,3 h, a concentração máxima 0,9 ± 0,2 mM, a semivida de eliminação média de 14 h e a depuração renal de 5% [16]. O Cystadane® é um pó oral higroscópico em frasco de 180 g; nos EUA, uma colher de medida rasa (1,7 mL) corresponde a 1 g, e na UE há três colheres de medida, de 100 mg, 150 mg e 1 g [15, 16]. O pó dissolve-se em 120–180 mL de água, sumo, leite ou fórmula, ou mistura-se com alimento, e ingere-se de imediato [15]. O RCM europeu recomenda separar em 30 minutos a toma de betaína das misturas de aminoácidos e da vigabatrina ou de análogos do GABA, por uma interação descrita in vitro, e não exige ajuste na insuficiência renal ou na esteatose hepática não alcoólica [16]. A embalagem tem validade de 3 anos fechada e de 3 meses depois de aberta, a conservar até 25 °C na UE e entre 15 e 30 °C, protegida da humidade, nos EUA [15, 16].

Efeitos adversos e gestão. A betaína é geralmente bem tolerada mesmo em doses altas (3–6 g/dia em lactentes; 9 g/dia em adultos) [17]. No inquérito a 41 médicos sobre 111 doentes que sustenta o rótulo americano, os efeitos descritos foram náuseas (2), desconforto gastrointestinal (2), diarreia (1), mau sabor (1), odor (1), alterações psicológicas questionáveis (1) e aspiração do pó (1) [15]. O RCM europeu lista como muito frequente o aumento da metionina sanguínea e como pouco frequentes anorexia, agitação, irritabilidade, edema cerebral, diarreia, glossite, náuseas, desconforto gástrico, vómitos, alopecia, urticária, odor cutâneo anómalo e incontinência urinária [16]. No registo RoCH houve 3 eventos adversos relacionados com o fármaco entre 277: mau sabor e cefaleia, não graves, e um caso de doença pulmonar intersticial, grave [56]. Num lactente de 15 meses surgiram crises epiléticas pouco depois do início de 250 mg/kg/dia [17].

O risco mais grave, o edema cerebral por hipermetioninemia, foi descrito em doentes com défice de CBS, com metionina entre 1000 e 3000 µM, entre 2 semanas e 6 meses após o início, com recuperação completa após a suspensão [15, 57]. Os rótulos recomendam manter a metionina abaixo de 1000 µM; o RCM europeu aconselha medir a metionina no início e depois cerca de uma vez por ano ou a cada seis meses, intensificar a vigilância e rever a dieta se ultrapassar 700 µmol/L, interromper a betaína perante sintomas de edema cerebral (cefaleias matinais com vómitos e/ou alterações visuais) e suspendê-la definitivamente se os sintomas recidivarem na reintrodução [15, 16]. No défice de MTHFR, em que a betaína corrige uma metionina baixa, as fontes consultadas não descrevem casos de edema cerebral associado à betaína [2, 57]; a vigilância da metionina mantém-se, sobretudo quando se associa L-metionina [1, 16].

7.4. Folatos: metilfolato, ácido folínico e ácido fólico

Racional. A betaína não fornece 5-MTHF ao cérebro, e o 5-MTHF no LCR mantém-se baixo nos doentes tratados só com betaína [9]. O metilfolato (5-metiltetra-hidrofolato, na forma de mefolinato de cálcio) contorna a MTHFR; o ácido folínico (5-formiltetra-hidrofolato, folinato de cálcio) e o ácido fólico precisam de MTHFR funcional para chegar a 5-MTHF [1, 55]. Knowles e colaboradores descreveram três doentes com défice grave (atividade ≤1%) em que o 5-MTHF no LCR estava indetetável ao diagnóstico e sob ácido fólico ou folinato de cálcio, e só se tornou mensurável com mefolinato de cálcio oral em doses de 15–60 mg/dia [58, 59]. O resumo original deste artigo indicava «15–60 mg/kg/dia»; a errata publicada corrige a unidade para mg/dia, e o resumo indexado no PubMed mantém o erro [59]. A diretriz de 2017 refere que 5-MTHF até 45 mg/dia não corrigiu o 5-MTHF baixo no LCR num desses doentes, e que a instabilidade do 5-MTHF oral era um problema por resolver [17].

Ácido fólico. O ácido fólico em doses de 5–80 mg/dia foi associado tanto a boa como a má resposta, sem relação dose-resposta, e pode agravar o défice cerebral de metil-THF [17]. A diretriz de 2017 incluiu o ácido fólico, com o protóxido de azoto e a restrição proteica, entre os agentes a evitar no défice de MTHFR, e a de 2026 mantém que o ácido fólico deve ser evitado [2, 17]. O GeneReviews menciona o ácido fólico no tratamento durante a gravidez, em contradição com as duas diretrizes [1, 2].

Recomendações. Em 2017, a evidência não permitia demonstrar nem excluir benefício ou dano do ácido fólico, do ácido folínico ou do 5-MTHF como terapêutica adjuvante (recomendação 31, qualidade baixa) [17]. Em 2026, a orientação de peritos 39 estabelece que todo o doente com défice grave de MTHFR deve ser tratado com betaína e com folinato ou metilfolato, independentemente da presença de sintomas psiquiátricos; o texto não indica a percentagem de consenso desta orientação [2]. A Tabela 4 da diretriz recomenda usar metilfolato se disponível e, na sua falta, ácido folínico, com doses frequentemente aplicadas de 45 mg/dia em crianças e de 75 mg/dia em doentes mais velhos (opinião de peritos) [2]. O GeneReviews considera que o ácido folínico não substitui o 5-MTHF, porque precisa de MTHFR funcional para ser convertido [1], e o Saudubray recomenda o 5-metiltetra-hidrofolato no défice de MTHFR, com dose de 15–60 mg/dia por via oral na forma de mefolinato de cálcio [55]. O GeneReviews indica L-5-MTHF 20 mg duas vezes por dia por via oral, ajustado pela resposta clínica, pela tHcy e pelo 5-MTHF no LCR [1].

Na prática registada, o uso de 5-MTHF tem sido minoritário: na coorte de Yverneau, no último seguimento, 17 doentes recebiam ácido folínico (mediana 0,8 mg/kg/dia), 7 ácido fólico (0,05 mg/kg/dia) e só 2 5-MTHF (0,3 mg/kg/dia) [10]; na de Huemer de 2016, 19 doentes recebiam folato ou folinato em doses de 3 a 100 mg/dia, e o impacto do folínico não foi convincente [6]. A disponibilidade do mefolinato de cálcio como medicamento varia entre países; não há rótulo FDA nem autorização centralizada europeia, e na base Infomed do INFARMED a pesquisa de 26 de outubro de 2026 por mefolinato, metilfolato e levomefolato não devolveu medicamento autorizado; o seu uso no défice de MTHFR é fora de indicação. Em Portugal, o folinato de cálcio oral (Lederfoline® 15 mg) tem RCM apenas para o resgate do metotrexato e a sobredosagem de antagonistas do ácido fólico, sem posologia aplicável por analogia, pelo que as doses de folatos deste artigo são as da diretriz de 2026 e do GeneReviews, todas fora das condições do rótulo [1, 2, 60].

7.5. Cobalamina

No défice de MTHFR confirmado, a hidroxocobalamina parentérica é desnecessária quando a absorção entérica de cobalamina está intacta; a diretriz de 2026 recomenda cobalamina oral para evitar a carência de B12 e otimizar a tHcy (opinião de peritos), sem indicar dose [2]. A diretriz de 2017 considerou a eficácia da cobalamina no défice de MTHFR não avaliável [17]. O GeneReviews propõe vitamina B12 1 mg (até 2 mg) por via subcutânea a cada poucos dias, reduzindo para uma vez por semana e depois uma vez por mês conforme a tHcy (a via subcutânea não consta dos rótulos de hidroxocobalamina, que indicam só a via intramuscular, pelo que é uso fora das condições do rótulo) [61, 62], e observa que a descida da homocisteína pode demorar semanas; a referência que cita para a monitorização da B12 é um estudo de polimorfismos em grávidas e não de défice grave [1]. A prática é variável: na coorte de Huemer de 2016, 19 doentes recebiam hidroxocobalamina, de 1 mg/dia por via intramuscular ou oral a 1 mg intramuscular por mês, e 4 cianocobalamina [6]; na de Yverneau, 19 recebiam hidroxocobalamina e 4 cianocobalamina [10]. Os efeitos adversos da hidroxocobalamina incluem coloração vermelha da urina e da pele, hipersensibilidade, fotossensibilidade, náuseas, reações no local de injeção e cefaleias, raros; doses até 20 mg/dia foram toleradas no cblC [17]. As doses de hidroxocobalamina do Saudubray (1–2 mg/dia ou 5 mg/semana por via intramuscular; 10 mg uma ou duas vezes por dia por via oral) referem-se aos defeitos da cobalamina e não ao défice de MTHFR [55].

7.6. L-metionina

A metionina é um aminoácido essencial, e a diretriz recomenda mantê-la no intervalo normal, se necessário com suplemento oral (recomendação 29 de 2017, qualidade baixa) [17]. No défice de MTHFR, a diretriz de 2026 recomenda suplementar L-metionina em 2–3 tomas diárias se a metionina não se mantiver com segurança no intervalo normal sob betaína otimizada, sem indicar dose [2]. O GeneReviews propõe 40–50 mg/kg/dia, ajustados para manter a metionina plasmática e no LCR no limite superior do normal, com cautela pelo potencial aumento da homocisteína [1]. A melhoria clínica com metionina foi descrita num número muito pequeno de doentes [17, 63], incluindo uma melhoria marcada após introdução precoce num doente com défice grave [12]. Na coorte de Huemer de 2016, 11 doentes recebiam 100–1500 mg/dia, e na de Yverneau 7 doentes recebiam mediana de 8 mg/kg/dia (4–12,5) [6, 10].

7.7. Outros suplementos e dieta

A piridoxina, a riboflavina, a cobalamina e a carnitina não têm eficácia avaliável no défice de MTHFR com os dados disponíveis [6, 17]. A L-carnitina não se aplica ao défice de MTHFR na Tabela 4 da diretriz de 2026 [2]. O Saudubray inclui o ácido fólico, os folatos reduzidos, a metionina, a piridoxina, a cobalamina e a carnitina entre os agentes de eficácia não comprovada, possivelmente úteis em casos isolados, e observa que a maioria dos protocolos sem betaína não foi eficaz [12]. A piridoxina em dose alta pode causar neuropatia periférica (acima de 900 mg/dia em adultos) [55]. A restrição proteica não deve ser feita em nenhuma doença da remetilação (recomendação 28, qualidade moderada) [17]; o GeneReviews desaconselha, em sentido inverso, uma dieta hiperproteica excessiva, que pode agravar a homocisteína [1].

7.8. Agentes e situações a evitar

O protóxido de azoto oxida irreversivelmente o cobalto da cobalamina e inibe a metionina sintase, retirando a única via de remetilação ainda funcional no cérebro; a diretriz de 2026 recomenda fortemente não o usar em nenhuma doença da remetilação (recomendação 33, qualidade alta) [2, 33]. O ácido fólico deve ser evitado [2, 17]. O GeneReviews aconselha cautela com fármacos que interferem com o metabolismo do folato, como o metotrexato, e com anticonvulsivantes que podem aumentar a homocisteína, como o ácido valproico, bem como evitar períodos prolongados sem monitorização da B12, do folato e da tHcy [1]. Não há evidência contra antipsicóticos específicos (consenso de 100%) [2].

7.9. Tratamento de suporte e reabilitação

O tratamento é multidisciplinar [1]. Nas apneias, usa-se CPAP ou oxigénio e faz-se estudo do sono quando há suspeita; nas dificuldades alimentares, terapia alimentar, avaliação da deglutição com limiar baixo para videofluoroscopia e gastrostomia se os problemas persistirem [1]. As convulsões tratam-se com antiepiléticos convencionais, nenhum dos quais demonstrou eficácia específica; o valproato deve ser usado com cautela [1]. A reabilitação motora inclui ortopedia, medicina física e de reabilitação, fisioterapia e terapia ocupacional, com dispositivos de posicionamento e mobilidade; a hipertonia e a distonia podem ser tratadas com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica [1]. A prevenção do AVC e a anticoagulação após trombose seguem as indicações gerais, e a betaína é sugerida nos doentes com tromboembolismo [1, 2]. A intervenção precoce, o apoio educativo, o serviço social e, nos casos graves, os cuidados paliativos e de descanso completam o plano [1].

7.10. Estado regulamentar

A betaína anidra é o único medicamento com indicação aprovada que inclui nominalmente o défice de MTHFR [15, 16]. Nos EUA, a indicação é o tratamento da homocistinúria para diminuir as concentrações sanguíneas elevadas de homocisteína em doentes pediátricos e adultos, incluindo o défice de CBS, o défice de MTHFR e os defeitos do metabolismo do cofator cobalamina [15]. Na UE, a indicação é o tratamento adjuvante da homocistinúria com défice ou defeito de CBS, MTHFR ou do metabolismo do cofator cobalamina, como suplemento de outras terapêuticas como vitamina B6, vitamina B12, folato e dieta específica [16]. A hidroxocobalamina, o mefolinato de cálcio, o folinato de cálcio e a L-metionina não têm indicação aprovada para o défice de MTHFR nas fontes consultadas, e o seu uso é fora de indicação [2].

Tabela 7.2. Comparação regulamentar da betaína anidra

As fontes consultadas não incluem o estatuto de comparticipação ou de acesso da betaína em Portugal (INFARMED) nem o registo no Brasil (ANVISA); a autorização centralizada europeia aplica-se a Portugal, mas a disponibilidade efetiva e o regime de dispensa não foram documentados.

7.11. Evidência de ensaios e estudos de intervenção

Não há ensaios clínicos aleatorizados dedicados ao défice grave de MTHFR [17, 40]. A diretriz de 2017 não encontrou nenhum ensaio aleatorizado, e a evidência de qualidade alta para a betaína derivou de uma meta-análise de casos com relação temporal entre início do tratamento e desfecho [17]. As pesquisas no ClinicalTrials.gov feitas em outubro de 2026 não identificaram ensaios de intervenção dedicados; o registo europeu de ensaios (EU CTR/CTIS) não foi pesquisado, e a ausência de resultados não prova a inexistência de estudos [64, 65].

Tabela 7.3. Estudos de intervenção e evidência comparativa relevantes para o défice de MTHFR

O valor do OR ajustado de Yverneau surge como 0,004 no resumo publicado e como 0,04 na Tabela 4 e no texto dos resultados do manuscrito, com o mesmo intervalo de confiança (0,002–0,232); o OR da análise univariada foi 0,039 (0,002–0,238) [10]. Os estudos da tabela não são comparáveis entre si: o único ensaio aleatorizado não incluiu doentes com MTHFR na publicação e mediu um desfecho bioquímico; a meta-análise e as coortes são observacionais, retrospetivas, com dados em falta e tratamento heterogéneo, e o grupo pré-sintomático de Yverneau foi identificado por ter um irmão afetado, o que pode associar-se a vigilância e adesão diferentes [10, 27]. As descidas percentuais de homocisteína descritas no rótulo americano agregam doenças com mecanismos distintos e não informam sobre o desfecho neurológico no défice de MTHFR [15]. O estudo NCT04287881, registado como «défice de MTHFR» em adultos com AVC isquémico e epilepsia, refere-se na realidade aos polimorfismos comuns e não ao défice grave [67].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Tabela 7.4. Novidades entre outubro de 2025 e outubro de 2026

Não foi identificada, nas pesquisas feitas para este artigo, nenhuma terapia génica, terapia com ARN mensageiro ou chaperona farmacológica para o défice de MTHFR em estudo pré-clínico publicado entre 2024 e 2026; um resultado sobre «MTRFR», um fator de libertação mitocondrial, correspondia a outro gene. A HCU Network America e a HCU Network Australia atribuíram em 2024 uma bolsa de investigação ao ETH de Zurique para modelos de organoides cerebrais deficientes em MTHFR e cblG, destinados a testar folatos e outras terapêuticas; trata-se de investigação pré-clínica financiada por associações de doentes, sem resultados publicados nas fontes consultadas [69, 70].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.5. Divergências entre as fontes de orientação

A diretriz de 2026 foi elaborada com representante de doentes em todas as fases e financiada pela Sociedade para o Estudo dos Erros Inatos do Metabolismo (SSIEM), por uma associação italiana de doentes com cblC e pela HCU Network Australia; alguns autores tiveram apoio da MetabERN, e o projeto E-HOD recebe desde 2019 fundos da indústria (Aeglea, GAIN, Nutricia Metabolics, Recordati, SOBI, Travere) geridos pelo Hospital Pediátrico de Zurique [2]. O consenso Delphi foi definido como 75–95% e o consenso forte como superior a 95% [2].

7.14. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

Gravidez e lactação. Até fevereiro de 2016, não havia nenhuma gravidez publicada em mulheres com défice de MTHFR ou com doenças da remetilação que não o cblC, e a diretriz de 2017 não fez recomendações [17]. A diretriz de 2026 só descreve tratamento pré-natal nas doenças combinadas da cobalamina [2], e a série de gravidezes de 2026 incluiu apenas doenças da cobalamina [68]. O GeneReviews recomenda estabilidade metabólica, monitorização apertada da tHcy e da metionina durante a gravidez e seguimento conjunto por especialista em doenças metabólicas e obstetrícia de alto risco, e assinala que a homocisteína elevada pode aumentar o risco de pré-eclâmpsia, descolamento da placenta e tromboembolismo [1]. Quanto à betaína, o rótulo americano refere dados limitados sem risco identificado e o europeu aconselha não a usar salvo se claramente necessário; a diretriz de 2017 descreve o uso de betaína na gravidez sem efeito adverso neonatal numa doente sem défice de MTHFR [15–17]. Não há dados sobre a amamentação [15]. Nenhuma das fontes consultadas recomenda suspender a betaína na gravidez, e a decisão é individual e partilhada com a doente, ponderando o risco materno da hiper-homocisteinemia não tratada descrito pelo GeneReviews [1].

Anestesia e cirurgia. O protóxido de azoto está contraindicado (secção 7.8). No caso de Selzer, um lactente com défice de MTHFR não diagnosticado foi exposto a protóxido de azoto a 60% durante 45 minutos numa biópsia e durante 270 minutos numa ressecção, e morreu 46 dias após a segunda cirurgia [33]. Os autores recomendam que doentes com défice grave de MTHFR não recebam protóxido de azoto, que o mesmo se aplique em urgência a doentes cuja clínica sugira o diagnóstico, e que em cirurgia eletiva o diagnóstico seja excluído antes [33, 71]. O propofol foi usado com segurança para indução e manutenção em procedimentos curtos em 7 doentes com cblC e 1 com cblG estáveis; não há recomendação sobre a melhor abordagem anestésica no défice de MTHFR [2, 72].

Transição para cuidados de adulto. O Saudubray sublinha que o seguimento dos doentes de início precoce que chegam à idade adulta levanta questões médicas, dietéticas e sociais próprias, e que muitos adultos com formas tardias foram diagnosticados após anos de sintomas [43]. Na série de adultos de Marelli, o atraso diagnóstico médio foi de 14 anos [11]. A transição deve assegurar a continuidade da betaína e dos folatos, a avaliação da função renal, a vigilância neuropsiquiátrica e oftalmológica e o aconselhamento reprodutivo [2].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A herança autossómica recessiva determina os riscos habituais: os pais de um doente são, presumivelmente, heterozigotos, e recomenda-se testá-los para confirmar a fase das variantes [1]. Cada irmão de um doente tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador [1]. Os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado; os irmãos dos pais de um doente têm 50% de probabilidade de serem portadores [1]. Os heterozigotos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [1].

8.2. Situações genéticas particulares

Se só um dos pais for portador e a paternidade estiver confirmada, a segunda variante pode ter surgido de novo no probando ou resultar de mosaicismo parental pós-zigótico [1]. A homozigotia aparente pode dever-se a uma deleção de um ou mais exões no outro alelo, não detetada pelo método usado, ou a isodissomia uniparental, cenários em que o risco de recorrência é diferente [1]. Estas possibilidades devem ser esclarecidas antes de calcular o risco para outros familiares.

8.3. Teste em cascata e deteção de portadores

A deteção de portadores em familiares exige que as variantes da família estejam identificadas [1]. O GeneReviews recomenda testar os parceiros reprodutivos de portadores, sobretudo quando há consanguinidade ou a mesma ascendência, como nos judeus bucharanos e nos Amish [1]. Nos judeus bucharanos, com frequência de portadores de c.474A>T de 1:39, os autores do estudo fundador propuseram rastreio populacional de portadores para permitir diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [8]. Os painéis de rastreio de portadores pré-concecionais e pré-natais que incluem genes das doenças da remetilação já são oferecidos [2].

8.4. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e recém-nascido em risco

Identificadas as variantes, o diagnóstico pré-natal faz-se em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico, e o teste genético pré-implantação (PGT) é possível [1, 2]. O diagnóstico pré-natal tem um valor terapêutico além do reprodutivo: permite iniciar o tratamento desde o nascimento, e o tratamento precoce com betaína após diagnóstico pré-natal deu os melhores resultados [1, 12]. Não há evidência de tratamento pré-natal no défice de MTHFR; a terapêutica materna in utero só foi descrita nas doenças combinadas da cobalamina [2, 17]. Num recém-nascido irmão de um doente, sem diagnóstico pré-natal, o GeneReviews recomenda gestão nutricional e metabólica imediata enquanto se aguardam a tHcy, a metionina e o genótipo familiar [1]. Os nove doentes pré-sintomáticos da coorte de Yverneau foram diagnosticados por terem um irmão afetado, e em dois casos o irmão tratado tardiamente teve evolução pior [10].

8.5. Aconselhamento de menores e comunicação

O teste de portador em irmãos menores assintomáticos de um doente difere do teste diagnóstico: o irmão em risco de ser afetado deve ser testado logo após o nascimento ou no período pré-natal, porque o tratamento pré-sintomático muda o prognóstico [1, 10], ao passo que a determinação do estado de portador tem sobretudo interesse reprodutivo. O planeamento antes da gravidez e a discussão das diferentes perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal fazem parte do aconselhamento [1].

8.6. Polimorfismos comuns: trombofilia, perdas gestacionais e defeitos do tubo neural

A orientação do ACMG de 2013, reafirmada pelo Conselho de Administração em 27 de abril de 2020 e reclassificada como recurso de prática clínica, estabelece cinco pontos: a genotipagem dos polimorfismos de MTHFR não deve ser pedida na avaliação de trombofilia nem de perdas gestacionais recorrentes; não deve ser pedida a familiares em risco; perante um polimorfismo, o geneticista deve assegurar que o doente teve uma avaliação completa dos seus sintomas; num homozigoto c.665C>T, pode pedir-se tHcy em jejum para um aconselhamento mais preciso; e o genótipo não altera a recomendação de que as mulheres em idade fértil tomem a dose padrão de ácido fólico recomendada à população geral para reduzir o risco de defeitos do tubo neural [18, 19].

Os dados que sustentam estes pontos são consistentes. O homozigoto termolábil com tHcy normal não tem risco aumentado demonstrado de tromboembolismo venoso nem de perda gestacional recorrente; com tHcy elevada, o risco é ligeiramente aumentado (OR 1,27 para tromboembolismo venoso; risco agregado de 2,7 para perda gestacional recorrente) [18]. Em pessoas com trombofilia conhecida (fator V Leiden, variante da protrombina c.*97G>A), o genótipo MTHFR não altera o risco de forma clinicamente significativa, e não há contraindicação a contracetivos orais [18]. A suplementação com vitaminas B baixa a homocisteína sem reduzir eventos cardiovasculares nem a mortalidade, e não há associação do genótipo com a mortalidade [18]. Segundo o ACMG, o Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG) não recomenda medir homocisteína nem polimorfismos de MTHFR na avaliação da etiologia do tromboembolismo venoso, e o Comité Britânico de Normas em Hematologia não inclui MTHFR nas suas diretrizes de trombofilia hereditária [18]. O Oxford Desk Reference refere a homocisteína plasmática elevada como fator de risco adicional em portadores de fator V Leiden, sem recomendar a genotipagem de MTHFR [73].

Nos defeitos do tubo neural, as mulheres homozigóticas c.665C>T têm risco modestamente aumentado de descendência afetada (OR 1,6), maior se o feto também for homozigoto [18]. O Oxford Desk Reference descreve um risco cerca de 1,8 vezes maior com os polimorfismos c.665C>T e c.1286A>C, detetado apenas em populações não hispânicas, de acordo com a meta-análise do grupo latino-americano ECLAMC (Estudo Colaborativo Latino-Americano de Malformações Congénitas), e considera que a análise de genes de predisposição não é usada na prática clínica [74, 75]. A prevenção recomendada é independente do genótipo: 400 µg/dia de ácido fólico desde pelo menos um mês antes da conceção até à 12.ª semana para a primeira ocorrência, e 5 mg/dia no mesmo período quando há antecedente de defeito do tubo neural; no ensaio do Medical Research Council de 1991, 4 mg/dia preveniram cerca de 70% das recorrências [74]. Esta recomendação, que se aplica à população geral, não se transpõe para mulheres com défice grave de MTHFR, nas quais o ácido fólico deve ser evitado e substituído por metilfolato ou ácido folínico [2, 17].

Outras situações clínicas em que o genótipo pode ser referido incluem a quimioterapia dependente de folato: o ACMG considera razoável informar o genótipo antes de terapêuticas como o metotrexato [18]. A suplementação vitamínica diária do complexo B, em multivitamínico ou suplemento pré-natal, é opcional e de baixo risco, mas a piridoxina suplementar comporta risco de ataxia e neuropatia sensitiva [18].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

A prevalência do défice grave de MTHFR é desconhecida [3]. A Orphanet não atribui valor numérico [3], e as estimativas disponíveis são contagens de casos publicados: menos de 200 casos até 2016 [6], 148 casos na base da caracterização clínica da diretriz de 2017 [17], 109 variantes em 171 famílias na revisão mutacional de Froese [7], mais de 200 doentes descritos segundo o Saudubray [12] e 150 indivíduos com variantes bialélicas registados na HGMD segundo o GeneReviews [1]. O GeneReviews estima uma prevalência de cerca de 1/10 000–1/50 000, variável com a população, mas as referências que cita para este valor tratam sobretudo dos polimorfismos comuns e não de rastreio ou registo populacional da doença grave [1]. O GeneGuidance adota 2/100 000, o limite inferior dessa estimativa, assinalando o conflito com a Orphanet [40]. Nenhuma destas estimativas foi validada por rastreio neonatal de base populacional nas fontes consultadas, e a raridade aparente reflete também o subdiagnóstico das formas de início tardio, com atrasos diagnósticos médios de 14 anos nos adultos [11].

As frequências dos polimorfismos comuns medem outra coisa: a proporção de homozigotos c.665C>T, superior a 25% nos hispânicos e de 10–15% nos caucasianos norte-americanos, e a frequência alélica de cerca de 38% na amostra holandesa e canadiana do estudo de Frosst não têm relação com a prevalência da doença grave [18, 26].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

Nos judeus bucharanos, a frequência de portadores de c.474A>T é de 1:39 [8]. Nos Amish da Velha Ordem da Pensilvânia, a variante c.1129C>T p.(Arg377Cys) é frequente, e a série de Strauss descreveu cinco crianças homozigóticas [9, 35]. Os sete doentes sauditas de Aljassim eram homozigóticos para c.680C>T p.(Thr227Met) [32]. A coorte de Huemer de 2016 ilustra a diversidade de origens dos doentes estudados no laboratório de referência europeu: 8 turcos, 6 da Europa Central, 5 paquistaneses, 5 do Sul da Europa (Espanha e Itália), 3 do Leste europeu (Polónia e Rússia), 2 do Norte da Europa (Reino Unido), 2 do Próximo Oriente e 1 japonês, com consanguinidade em 13 famílias [6]. Na coorte de início precoce de Yverneau, 17 de 30 doentes eram caucasianos, 6 asiáticos, 4 negros e 3 árabes [10]. Há também séries do Paquistão, da Turquia e da Irlanda [42, 76, 77].

9.3. Estados Unidos, Europa, Portugal e Brasil

Nos EUA, o défice de MTHFR não faz parte do RUSP; o comité consultivo federal que mantinha o painel foi extinto em março de 2025, e a lista consultada é a de janeiro de 2023 [13]. Cada estado define o seu painel, e o GeneReviews descreve o cenário de rastreio positivo com limites definidos por cada laboratório [1]. Na Europa, a coorte de Yverneau observou que poucos programas detetavam a doença em 2022 [10], e a diretriz E-HOD de 2026 recomenda o rastreio [2].

Em Portugal, o Programa Nacional de Rastreio Neonatal inclui a homocistinúria clássica e a hipermetioninemia por défice de MAT I/III e usa desde 2017 marcadores de segundo nível para a homocistinúria clássica (metionina seguida de tHcy) e para cblC/cblD (C3 e metionina, seguidos de MMA e tHcy), mas o défice de MTHFR não figura entre as doenças rastreadas [14]. O relatório de 2022 regista, para comparação, uma prevalência acumulada ao nascimento de 1:396 162 para a homocistinúria clássica (4 casos) [14]. Os centros de Coimbra e do Porto participam no registo E-HOD, e uma autora de Coimbra integra o painel da diretriz de 2026, mas as fontes consultadas não apresentam dados nacionais de doentes com défice de MTHFR [2, 41]. No Brasil, o centro de Porto Alegre participa no registo E-HOD, o centro de referência da Universidade Federal de São Paulo integra o consórcio da coorte de Yverneau, e colegas brasileiros são agradecidos na diretriz de 2026; não foram encontrados nas fontes consultadas dados brasileiros de rastreio ou de prevalência do défice de MTHFR [2, 10, 41]. O protocolo clínico brasileiro de homocistinúria de 2020 refere-se à homocistinúria clássica e não ao défice de MTHFR [40]. A meta-análise do ECLAMC sobre o polimorfismo c.665C>T e os defeitos do tubo neural é o principal dado latino-americano nas fontes, e não diz respeito à doença grave [75].

9.4. Populações especiais

As mulheres em idade fértil com défice grave de MTHFR precisam de aconselhamento sobre a ausência de dados de gravidez e sobre a substituição do ácido fólico por metilfolato ou ácido folínico (secções 7.4 e 7.14) [2, 17]. Os adultos com sintomas psiquiátricos ou paraparésia espástica de causa não esclarecida são uma população em que a doença é subdiagnosticada [11, 36]. Os recém-nascidos de mães com défice de B12, sobretudo veganas estritas, são o principal fator de confusão do rastreio e do diagnóstico precoce [2, 17]. Os doentes submetidos a anestesia ou a sedação com protóxido de azoto são a população em que a falta de diagnóstico tem consequências mais graves [33].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia pertinente é a MetabERN, Rede Europeia de Referência para Doenças Metabólicas Hereditárias (https://metab.ern-net.eu/), que apoia parte dos autores da diretriz de 2026 [2, 20]. O E-HOD mantém o registo internacional de doentes com homocistinúrias e defeitos da metilação e produziu as duas diretrizes (https://e-hod.org/) [21]. Entre as associações de doentes, a HCU Network America (https://hcunetworkamerica.org/), nos EUA, abrange as homocistinúrias, incluindo o défice grave de MTHFR, com um comité dedicado, informação sobre rastreio neonatal, encontros e registo de doentes [69]; a HCU Network Australia (https://www.hcunetworkaustralia.org.au/) centra-se na homocistinúria clássica mas co-financia investigação sobre o défice de MTHFR [70]; e a Metabolic Support UK (https://metabolicsupport.org/) apoia doentes com doenças metabólicas no Reino Unido [78]. As fontes consultadas não identificam associações portuguesas ou brasileiras específicas do défice de MTHFR. O inquérito da diretriz de 2026 a 24 doentes ou cuidadores com doenças da remetilação e 110 com homocistinúria clássica mostrou que quase metade considerava o tratamento apenas parcialmente satisfatório, com problemas de acesso à medicação, encargos financeiros e burocracia, e que poucas famílias tinham apoio psicológico ou informação sobre grupos de apoio [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Défice grave de MTHFR de início neonatal por variante nonsense homozigótica (Massadeh e colaboradores, 2019)

Massadeh e colaboradores descreveram em 2019 uma família seguida em Riade, na Arábia Saudita, com sete gestações: três filhos falecidos, duas gémeas saudáveis, um aborto espontâneo e o probando, o sétimo filho (heredograma na Figura 1A do artigo) [5]. Os três irmãos falecidos tinham morrido aos 40 dias, aos 2 meses e aos 45 dias de vida, depois de ficarem letárgicos e hipoativos, com sucção débil e sonolência prolongada; foram internados em cuidados intensivos neonatais como sépsis neonatal, a tomografia computorizada mostrou hemorragia subaracnoideia e a morte deveu-se a apneia, coagulação intravascular disseminada e paragem cardiorrespiratória [5].

O probando teve atraso do crescimento no último mês de gestação; ao nascer, o perímetro cefálico era de 31,5 cm e o peso de 2980 g, com microcefalia documentada em fotografia ao primeiro mês (Figura 1B) [5]. Aos 14 dias de vida surgiram apneias, bradipneia e dificuldade de deglutição. O exame oftalmológico mostrou hipoplasia bilateral do nervo ótico e hemorragias retinianas múltiplas à esquerda, com segmento anterior normal; havia leucócitos e plaquetas baixos com linfocitose [5]. A RM cerebral (Figura 1C) mostrou hipersinal bilateral e simétrico em T2 da substância branca frontal periventricular e profunda e subcortical temporal, ventrículos muito dilatados, perda de substância branca e espaços extra-axiais proeminentes [5]. A tHcy era de 163 µmol/L (referência 3,7–12,5) e a metionina inferior a 5 µmol/L (referência 10–39) [5].

A sequenciação do exoma em cinco membros da família identificou no probando a variante NM_005957.5:c.154C>T p.(Arg52Ter) em homozigotia, no exão 1, no domínio catalítico, com os pais heterozigóticos; a variante não constava das bases de dados populacionais consultadas pelos autores, e a atividade enzimática não foi medida [5, 28]. A Figura 2 do artigo mostra a estrutura do gene, os domínios da proteína e a conservação do resíduo Arg52 entre espécies [5]. O tratamento incluiu betaína 100 mg/kg/dia, metionina 50 mg/kg/dia, vitamina B12 5 mg/dia por via oral e L-5-MTHF 15 mg/dia por via oral [5]. Na avaliação de seguimento (Figura 1D), a tHcy tinha descido para 68 µmol/L e a metionina era de 54 µmol/L; a criança vocalizava aos 4–5 meses, tinha estatura de 79 cm, peso de 10,7 kg e perímetro cefálico de 48 cm, todos acima do percentil 95 segundo os autores, mas mantinha atrofia ótica e hemorragia retiniana, sem fixação nem seguimento visual [5].

As figuras consultadas estão disponíveis em acesso aberto: Figura 1, com heredograma, fotografias e RM (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6491806/figure/F1/), e Figura 2, com a estrutura do gene e da proteína (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6491806/figure/F2/) [5].

10.2. Leitura do caso à luz das diretrizes

O caso reúne os traços que orientam o diagnóstico precoce: irmãos falecidos no período neonatal com diagnóstico de sépsis, apneia central nas primeiras semanas, microcefalia, alterações da substância branca, tHcy muito elevada e metionina quase indetetável [5, 17]. A variante nonsense no domínio catalítico corresponde ao grupo de atividade residual muito baixa, associado a início precoce e a apneia [6, 29]. As alterações hematológicas (leucócitos e plaquetas baixos) correspondem à neutropenia ou pancitopenia descritas em 10–25% dos doentes de início precoce [2]. A doença ocular grave persistente é coerente com os 48% de complicações oculares não melhoradas pelo tratamento na coorte de Yverneau [10].

O esquema terapêutico difere em parte das diretrizes atuais. A betaína a 100 mg/kg/dia coincide com a dose do RCM europeu e está no limite inferior do intervalo de 100–250 mg/kg/dia recomendado em 2026 [2, 16]; a dose de L-5-MTHF de 15 mg/dia é inferior aos 45 mg/dia frequentemente usados em crianças segundo a diretriz [2]; e a vitamina B12 oral está de acordo com a recomendação de cobalamina oral no défice de MTHFR confirmado [2]. A metionina a 50 mg/kg/dia corresponde ao limite superior da dose do GeneReviews, e a metionina de 54 µmol/L no seguimento estava acima do intervalo de referência do laboratório, o que ilustra a necessidade de titular a suplementação de metionina pela concentração plasmática [1, 2]. O diagnóstico, feito depois dos sintomas e apesar de três irmãos falecidos, mostra o que o diagnóstico pré-natal ou o tratamento desde o nascimento de um irmão em risco poderiam ter alterado [1, 10].

10.3. Contraste: deterioração após protóxido de azoto (Selzer e colaboradores, 2003)

Selzer e colaboradores descreveram um lactente aparentemente normal até aos 3 meses, quando foi notada uma massa na perna esquerda; antes da cirurgia desconhecia-se que o pai e um tio tinham tHcy superior a 20 e a 30 µmol/L [33]. A biópsia, sob halotano e protóxido de azoto a 60% durante 45 minutos, revelou fibrossarcoma infantil, e a ressecção, quatro dias depois, foi feita com halotano e protóxido de azoto a 60% durante 270 minutos; a criança teve alta ao sétimo dia pós-operatório aparentemente bem [33]. Dezassete dias depois surgiram convulsões e apneias, com hipotonia grave, arreflexia e ventilação atáxica; a tomografia mostrou atrofia cerebral generalizada, a homocistina plasmática e urinária estava elevada sem MMA, a metionina era de 0,06 mg/dL (normal 0,48 ± 0,18) e a B12 normal [33]. A criança morreu aos 130 dias de vida, 46 dias após a ressecção, por paragem respiratória; a autópsia mostrou atrofia cerebral assimétrica e desmielinização grave com astrogliose no mesencéfalo, no bolbo e no cerebelo [33]. A atividade da MTHFR em fibroblastos estava gravemente reduzida, e o genótipo era atípico: c.1743G>A p.(Met581Ile) em cis com c.665C>T no alelo paterno e c.1286A>C no materno [28, 33]. O caso fundamenta a recomendação de qualidade alta contra o uso de protóxido de azoto em qualquer doença da remetilação [2, 71].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende sobretudo da idade de início e do momento do tratamento [2]. A doença de início precoce associa-se a risco elevado de morte nos primeiros meses de vida, e a mortalidade é nula ou muito baixa nas apresentações da adolescência e da idade adulta [2]. Na meta-análise de Diekman, 31% dos doentes morreram, todos não tratados ou tratados tardiamente, enquanto todos os tratados precocemente sobreviveram com desenvolvimento normal [27]. Na coorte de Yverneau, um de 32 doentes de início precoce morreu no seguimento (miocardiopatia aos 39 meses), mas 76% dos tratados tiveram desfecho neurodesenvolvimental grave; o estado geral foi considerado estável em 14/21 e melhorado em 4/21 [10]. Os nove doentes diagnosticados antes dos sintomas tiveram todos desenvolvimento cognitivo e exame neurológico normais [10]. Nos adultos de início tardio, os sintomas melhoraram em 9 e estabilizaram em 4 de 13 tratados [11], e três doentes ambulatórios das famílias de Lossos melhoraram ao longo de 9–15 anos de betaína [36]. O GeneReviews refere que, com início precoce de betaína, metionina, B12 e L-5-MTHF, muitos doentes podem ter esperança de vida próxima do normal, e que o AVC é uma causa importante de mortalidade [1].

Os défices instalados antes do tratamento tendem a persistir. A microcefalia, na maioria dos doentes, não progride após o início do tratamento, mas raramente normaliza [1]. A doença ocular e o défice cognitivo respondem menos ao tratamento do que a morbilidade global [10, 41], e as manifestações psiquiátricas aumentam com a idade sem influência aparente do tratamento [2]. Os sintomas agudos dos adultos (confusão, descompensação psiquiátrica, convulsões, insuficiência respiratória) são os que mais melhoram com a betaína [2, 11]. A qualidade de vida está pouco estudada [2].

11.2. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância recomendada no défice grave de MTHFR

Os instrumentos sugeridos pela diretriz de 2026 para a avaliação padronizada, por opinião de peritos, incluem para o desenvolvimento e a inteligência as escalas Griffiths-III, WPPSI-III, WISC-IV, WAIS-IV e Leiter-3 (não verbal); para outras funções cognitivas NEPSY-II, MoCA e MMSE; para as funções executivas BRIEF, TMT e WCST; para as funções visuopercetivas VMI e a figura complexa de Rey; para o comportamento adaptativo Vineland e ABAS-II; para o comportamento CBCL, ASR/ABCL (18–59 anos), SCL-90-R e K-SADS-PL; para a qualidade de vida PedsQL, DISABKIDS e SF-36; para a visão VQoL, FVQ, PedEyeQ e NEI VFQ-25; e para os cuidadores PedsQL-FIM, Zarit e PSI-SF [2].

11.3. Seguimento a longo prazo e qualidade de vida

O seguimento é feito por um centro de doenças metabólicas com equipa multidisciplinar, de preferência integrado na MetabERN, com neurologia, oftalmologia, nutrição, psicologia e reabilitação [1, 20]. A adesão diária à betaína em 2–3 tomas e aos folatos é a base do tratamento ao longo da vida, e o inquérito da diretriz de 2026 mostra que os problemas de acesso à medicação, os encargos financeiros e o apoio psicológico insuficiente pesam na experiência dos doentes e das famílias [2]. O registo dos doentes no E-HOD contribui para os dados de história natural tratada que sustentam as recomendações [21, 41].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice grave de MTHFR é uma doença autossómica recessiva rara, de prevalência desconhecida, causada por variantes bialélicas de perda de função em MTHFR, na sua maioria privadas, com variantes fundadoras nos judeus bucharanos e nos Amish [7–9]. A falta de 5-metiltetra-hidrofolato limita a remetilação da homocisteína e provoca hiper-homocisteinemia grave, metionina baixa ou normal e depleção cerebral de folato, sem acidúria metilmalónica e, na maioria dos doentes, sem anemia megaloblástica [2, 12]. A forma de início precoce manifesta-se nas primeiras semanas por dificuldades alimentares, letargia, hipotonia, apneias e convulsões, com mortalidade elevada sem tratamento; a forma tardia manifesta-se da infância à idade adulta por paraparésia espástica, declínio cognitivo, epilepsia, psicose, polineuropatia, défice visual e trombose, muitas vezes com anos de atraso diagnóstico [10, 11].

O diagnóstico começa pela homocisteína total plasmática, colhida e processada com os cuidados pré-analíticos descritos, e pela colheita pré-tratamento de metionina, folato, B12 e MMA; confirma-se por sequenciação com estudo dos pais e, se necessário, por atividade enzimática em fibroblastos [2]. As principais armadilhas são a confusão com os defeitos da metionina sintase e com as carências de B12 ou de folato, incluindo a carência materna no recém-nascido, a numeração histórica das variantes, deslocada 12 nucleótidos em relação ao NM_005957.5, e a variante mais frequente da doença, c.1530G>A, sinónima e de efeito no splicing [7, 17, 28].

A betaína é o tratamento de eleição e, iniciada antes dos sintomas, associa-se a sobrevida e a neurodesenvolvimento normal; a diretriz E-HOD de 2026 recomenda 100–250 mg/kg/dia em crianças e 6–9 g/dia em adolescentes e adultos (o rótulo indica 100 mg/kg/dia em 2 tomas, titulada, no RCM europeu, ou 6 g/dia a partir dos 3 anos na FDA) [2, 15, 16], com metilfolato ou ácido folínico em todos os doentes, cobalamina oral, L-metionina quando a metionina não se mantém normal e evicção do ácido fólico e do protóxido de azoto [2]. A diretriz recomenda também o rastreio neonatal, ainda ausente dos painéis dos EUA e de Portugal, e a evidência para esta recomendação vem de coortes retrospetivas, sem ensaios aleatorizados dedicados [2, 10, 13, 14]. As doses do GeneReviews, a afirmação de que não existem diretrizes, a ectopia lentis como manifestação característica, os pseudogenes e a prevalência de 1/10 000–1/50 000 não têm apoio nas fontes primárias consultadas [1, 2, 4, 47].

Os polimorfismos comuns c.665C>T e c.1286A>C são uma realidade diferente: não causam a doença, não devem ser pesquisados na avaliação de trombofilia, de perdas gestacionais ou de familiares, e não alteram a recomendação de ácido fólico em dose padrão para prevenir os defeitos do tubo neural [18, 19]. O seguimento dos doentes com défice grave faz-se em centros de referência da MetabERN, com vigilância bioquímica a cada 3–4 meses, avaliação neurológica, oftalmológica e neuropsicológica regular e aconselhamento genético que inclui o diagnóstico pré-natal e o tratamento desde o nascimento dos irmãos em risco [1, 2, 20].

13. Referências Bibliográficas

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