Défice de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O défice de glicose-6-fosfato desidrogenase é a enzimopatia humana mais frequente e, apesar disso, continua a ser uma das causas mais evitáveis de dano iatrogénico grave, porque a sua expressão clínica depende quase inteiramente de exposições que o médico controla: medicamentos, alimentos e o reconhecimento atempado de uma hemólise aguda. A condição resulta de variantes do gene G6PD, situado na extremidade do braço longo do cromossoma X, que reduzem a atividade da primeira enzima da via das pentoses-fosfato e, com ela, a capacidade do eritrócito maduro para regenerar glutationa reduzida [5, 12].

A descrição fundadora pertence ao programa americano de investigação sobre antimaláricos conduzido na década de 1950. Depois de se observar que determinados doentes, sobretudo afro-americanos, desenvolviam anemia hemolítica quando tratados com primaquina, Alving, Carson, Flanagan e Ickes demonstraram, numa comunicação publicada na Science em 1956, que os eritrócitos «sensíveis à primaquina» tinham um défice enzimático mensurável, estabelecendo pela primeira vez a ligação entre um fármaco, uma reação adversa e um defeito bioquímico hereditário do glóbulo vermelho [13]. A expressão «sensibilidade à primaquina» antecedeu a identificação do gene e permaneceu em uso durante anos; a sua história explica por que motivo a farmacogenética do défice de G6PD continua a ser o paradigma didático da disciplina [2, 14].

O favismo, isto é, a crise hemolítica que se segue à ingestão de favas, era conhecido muito antes da enzimologia moderna e permanece uma causa importante de anemia aguda grave em crianças das regiões mediterrânicas, do Médio Oriente e da Ásia; o grão de Vicia faba contém vicina e convicina, cujos metabolitos divicina e isouramil geram radicais livres [2, 5]. A Organização Mundial da Saúde reconheceu cedo a relevância de saúde pública do problema: reuniu um grupo de estudo em dezembro de 1966, publicou em 1971 um esquema de classificação das variantes baseado na atividade residual e nas propriedades bioquímicas da enzima e consolidou-o num documento do seu grupo de trabalho em 1989 [3, 15].

A cronologia da descoberta ajuda a compreender a terminologia que ainda circula. Em 1932, Otto Warburg e Walter Christian identificaram em levedura e em eritrócitos uma enzima que oxidava a glicose-6-fosfato com o NADP como intermediário obrigatório e chamaram-lhe Zwischenferment; só mais tarde se reconheceu que correspondia à G6PD [5]. Em 1957, Gennaro Sansone e Giuseppe Segni, em Génova, encontraram défice enzimático em todos os doentes com história de favismo; em 1958, Arieh Szeinberg e colaboradores, em Tel Aviv, mostraram que a transmissão era compatível com um gene no cromossoma X; em 1961, Franco Panizon, em Sássari, e Spyros Doxiadis, em Atenas, identificaram o défice como causa de icterícia neonatal grave [5]. Em 1962, Ernest Beutler demonstrou que a inativação de um dos cromossomas X cria mosaicismo nas células sanguíneas das heterozigóticas, e em 1965 Lucio Luzzatto e Norman Allan, em Ibadan, mostraram que a variante A− é estruturalmente distinta da variante A e não apenas uma quantidade menor da mesma proteína [5]. Philip Cohen e Michael Rosemeyer estabeleceram em 1969 que a forma ativa da enzima humana é um dímero ou um tetrâmero de subunidades idênticas; Barbara Migeon localizou o gene em Xq28 em 1980; Maria Grazia Persico clonou o ADN complementar a partir de 1981, e em 1986 estavam disponíveis a sequência completa e a estrutura genómica; e a estrutura tridimensional do tetrâmero humano foi resolvida por cristalografia de raios X em 1999 [5].

Esse esquema de cinco classes manteve-se durante cerca de meio século, mas acumulou dois problemas práticos reconhecidos pelo painel técnico convocado pelo Programa Global de Malária em janeiro de 2022: para várias variantes, a variabilidade interindividual da atividade enzimática atravessava o limiar de 10% que separava a classe II da classe III, e as duas classes conferiam suscetibilidade às mesmas manifestações clínicas, a saber, icterícia neonatal, favismo e anemia hemolítica aguda induzida por fármacos [3]. O estímulo adicional veio da autorização da tafenoquina em 2018 nos Estados Unidos e na Austrália: por ter semivida longa e não poder ser interrompida depois de administrada, a tafenoquina tornou obrigatória a medição fiável da atividade de G6PD antes do tratamento [3, 16].

A classificação revista, endossada com modificações menores pelo Malaria Policy Advisory Group da OMS em março de 2022 e publicada no Bulletin of the World Health Organization em 2024, reúne as antigas classes II e III numa classe B única, mantém a classe A para as variantes associadas a hemólise crónica, cria a classe C para as variantes sem hemólise e a classe U para as de significado clínico incerto [3]. Em paralelo, o Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium publicou em 2023 uma diretriz expandida que substitui a versão anterior, restrita à rasburicase, e que reavalia sistematicamente 48 fármacos quanto ao risco de anemia hemolítica aguda, concluindo que muitos avisos regulamentares históricos não têm sustentação na literatura revista por pares [2]. Este artigo organiza-se em torno destes dois documentos e das diretrizes de malária e de hiperbilirrubinemia neonatal que determinam a conduta prática [6, 7].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

A glicose-6-fosfato desidrogenase converte glicose-6-fosfato em 6-fosfogluconolactona, no primeiro passo irreversível da via das pentoses-fosfato, reduzindo nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato (NADP) a NADPH [2, 12]. A enzima é ubíqua, mas a sua importância clínica concentra-se no eritrócito maduro, que, por não ter núcleo nem mitocôndrias, depende desta via e da 6-fosfogluconato desidrogenase como única fonte de NADPH [2]. O NADPH é o doador de eletrões da glutationa-redutase e da tiorredoxina-redutase: a glutationa reduzida e as peroxirredoxinas constituem o sistema antioxidante central do glóbulo vermelho e neutralizam o peróxido de hidrogénio e outras espécies reativas de oxigénio [17].

A dimensão da carga oxidativa endógena explica por que motivo esta dependência é crítica. A concentração de hemoglobina no eritrócito não é inferior a 5 mM e a ligação reversível do oxigénio ao hemo é imperfeita: flutuações conformacionais no bolso do hemo permitem a entrada de água ou de um pequeno anião, com transferência de um eletrão do ferro para o oxigénio, o que gera metemoglobina e radicais superóxido; este processo de autoxidação afeta 2% a 3% da hemoglobina total por dia [5]. A metemoglobina é reduzida pela NADH-citocromo b5 redutase 3, enquanto o superóxido é convertido pela superóxido-dismutase em peróxido de hidrogénio, que o eritrócito elimina por três mecanismos enzimáticos — catálase, glutationa-peroxidase acoplada à glutationa-redutase e peroxirredoxina 2 regenerada pela tiorredoxina-redutase —, todos dependentes do NADPH [5, 17]. A contribuição quantitativa relativa dos três não está estabelecida, mas a acatalasemia não cursa com anemia hemolítica, ao passo que o défice de glutationa-redutase se associa a favismo, o que atribui peso particular à via da glutationa [5]. Como o eritrócito maduro não sintetiza proteínas, a atividade de G6PD decai com a idade da célula: é elevada nos reticulócitos e resta cerca de um décimo nos eritrócitos mais velhos, quantidade ainda suficiente quando a enzima é normal [5].

O mecanismo da hemólise é, portanto, indireto. Os fármacos implicados não são substratos da enzima; o défice retira à célula a capacidade de tamponar a carga oxidativa que esses fármacos, as favas ou a infeção geram [2]. Quando a glutationa se esgota, a hemoglobina oxida-se e precipita sob a forma de corpos de Heinz, a membrana sofre lesão e as células lisam; a oxidação do ferro hemínico pode gerar metemoglobina, pelo que a metemoglobinemia acompanha com alguma frequência a anemia [2, 17]. Na doença de Saudubray e colaboradores sublinha-se que o défice de G6PD é, nesta família de distúrbios da via das pentoses-fosfato, o único de expressão exclusivamente hematológica, ao contrário dos défices de ribose-5-fosfato isomerase, transaldolase e transcetolase [12].

A sequência de eventos na célula exposta ao oxidante está bem caracterizada. O agente — primaquina, outro fármaco de risco ou a divicina e o isouramil das favas — gera espécies reativas de oxigénio e peróxido de hidrogénio; o eritrócito normal responde acelerando a reciclagem do NADPH, o deficiente não consegue fazê-lo, e formam-se hemoglobina ferril e hemicromos, enquanto os lípidos e os grupos tiol das proteínas citoplasmáticas e membranares se oxidam [5]. A ligação dos hemicromos ao citoesqueleto origina os corpos de Heinz, e a agregação das proteínas membranares produz os hemighosts rígidos; a glutationa reduzida tem aqui um papel duplo, por ser substrato da glutationa-peroxidase e por regenerar grupos tiol previamente oxidados a dissulfuretos [5]. As células mais lesadas sofrem hemólise intravascular, com hemoglobinúria, e a hemoglobina livre no plasma liga o óxido nítrico, causando distonia do músculo liso, o que explica a dor abdominal; noutras células, agregados de banda 3 oxidada ligam imunoglobulina G e o fator C3c do complemento, e a opsonização conduz a eritrofagocitose, isto é, hemólise extravascular, que explica a icterícia e a esplenomegalia [5]. Como o gradiente de atividade enzimática com a idade celular também existe nas células deficientes, os eritrócitos mais velhos são os primeiros a ser destruídos e os reticulócitos são relativamente resistentes, o que num episódio grave pode corresponder à destruição de até dois terços dos eritrócitos circulantes [5].

O gene G6PD ocupa cerca de 18 kb em Xq28 e contém 13 exões e 12 intrões, sendo o exão 1 não codificante; a cadeia polipeptídica tem 514 aminoácidos e as formas enzimaticamente ativas são o dímero e o tetrâmero, pois o monómero não tem atividade [5, 17]. Estão descritos mais de 230 variantes a nível molecular e já foram catalogadas 1 341 variantes em bases populacionais e clínicas, das quais 268 receberam interpretação pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics num trabalho de 2023, incluindo 186 que não constavam do ClinVar ou aí figuravam como de significado incerto [3, 18]. A esmagadora maioria são variantes missense que originam substituições de um aminoácido; há também algumas deleções em grelha [2]. A ausência de grandes deleções e de variantes de desvio da grelha de leitura é coerente com a observação de que a abolição completa da atividade enzimática é letal in utero, demonstrada em murganhos com inativação do gene [2].

A contabilidade das 230 variantes com mutação conhecida é informativa: 101 pertencem à antiga classe I, 99 às antigas classes II e III, 5 à classe IV e 25 permanecem sem classe definida; 198 resultam da substituição de um único aminoácido, 18 de duas ou três substituições e 11 de deleções em grelha [5]. A única variante por mutação sem sentido descrita, G6PD Georgia, foi encontrada numa heterozigótica, e não há variantes por desvio da grelha de leitura, o que reforça a inferência de que a perda completa de atividade é incompatível com a vida [5]. Algumas variantes resultam de duas mutações em cis: o exemplo melhor conhecido é o alelo A−, em que a substituição do codão 126 (p.Asn126Asp), inócua por si, coexiste com uma de três outras substituições — p.Val68Met, p.Arg227Leu ou p.Leu323Pro — e só a combinação produz o défice [5]. A transcrição do gene depende de uma região promotora com sete caixas GC, duas das quais são essenciais por ligarem os fatores Sp1 e AP-2, e a expressão requer uma conformação específica da cromatina [5].

A maior parte das variantes com baixa atividade compromete a estabilidade da proteína; as mais graves situam-se predominantemente na interface do dímero, codificada pelo exão 10, afetando a dimerização e a ligação ao substrato [2]. As variantes que causam anemia hemolítica crónica não esferocítica agrupam-se precisamente nesse exão: entre os exemplos descritos contam-se G6PD Calvo Mackenna, G6PD Riley, G6PD Wisconsin, G6PD Tennessee, G6PD Veracruz e G6PD Yucatan [17]. A relação entre atividade residual e afinidade para o substrato é direta, o que oferece um mecanismo bioquímico para o gradiente de gravidade entre variantes [19].

Dois parâmetros bioquímicos separam, na prática, os fenótipos. Como as concentrações intraeritrocitárias de glicose-6-fosfato e de NADP estão muito abaixo da saturação, uma constante de Michaelis elevada para a glicose-6-fosfato é um fator adverso, enquanto uma constante baixa é vantajosa no estado estacionário, ainda que menos sob sobrecarga oxidativa: esta é a explicação proposta para que a variante Mediterranean, com atividade residual muito baixa, se mantenha na classe B em vez de causar hemólise crónica [5]. A instabilidade térmica é o determinante mais frequente, e a sua comparação entre pares de variantes que afetam o mesmo aminoácido é esclarecedora: G6PD Plymouth (p.Gly163Asp, hemólise crónica) difere de G6PD Mahidol (p.Gly163Ser, hemólise aguda desencadeada) apenas pela menor termoestabilidade, e o mesmo contraste existe entre G6PD Santiago (p.Arg198Pro) e G6PD Nilgiri (p.Arg198His); nos dois casos, a substituição associada à forma crónica altera a carga do resíduo e a outra não [5]. A constante catalítica está moderadamente reduzida em muitas variantes e profundamente reduzida em G6PD Nilgiri e G6PD Santiago, e a atividade residual das variantes associadas a hemólise crónica é, como regra, igual ou inferior a 1% do normal, por vezes indetetável, com sobreposição parcial com a antiga classe II [5]. Do ponto de vista evolutivo, as variantes deficientes concentram-se em resíduos de conservação intermédia, presumindo-se que as mutações em resíduos muito conservados sejam letais e que as de resíduos não conservados não causem défice [5].

Daqui resulta uma consequência metodológica para a interpretação de variantes: no caso de G6PD, os algoritmos de predição de patogenicidade têm valor limitado, porque a demonstração de défice enzimático é o melhor teste — qualquer variante com atividade enzimática reduzida tem potencial para causar manifestações clínicas [5].

A nomenclatura exige cuidado, porque a literatura histórica designa as variantes por topónimos e por numerações de transcritos diferentes. A normalização efetuada para este artigo no VariantValidator, sobre o transcrito MANE Select NM_001360016.2, confirma as seguintes correspondências [1].

A numeração em NM_001360016.2 coincide com a de NM_001042351.3, o transcrito usado na maior parte dos artigos; já NM_000402.4 tem uma grelha distinta, e a mesma coordenada genómica c.202G>A corresponde nesse transcrito a p.(Gly68Ser), pelo que a mistura de numerações gera erros de interpretação [1]. O alelo A− é, na realidade, um haplótipo: combina c.202G>A com o polimorfismo c.376A>G, que isolado não causa défice; nas populações do norte do Brasil foi documentado desequilíbrio de ligação completo entre os dois (D' = 1,0) [20].

A classificação atual das variantes, que substitui a de 1985/1989, consta da tabela seguinte [3, 15].

Duas notas de rodapé da tabela original são clinicamente determinantes: uma variante com menos de 20% de atividade só integra a classe A se estiver associada a hemólise crónica, pois se estiver associada a hemólise aguda desencadeada pertence à classe B e, se as manifestações forem desconhecidas, pertence à classe U; e a classe U é uma atribuição temporária [3]. Não existem, até à data, variantes identificadas cuja atividade mediana em hemizigóticos ou homozigóticas se situe entre 45% e 60%; se alguma for encontrada, deve ser inicialmente colocada na classe U [3]. A classe V, reservada a atividade aumentada, deixou de ser usada porque assentava num único caso, o G6PD Hektoen, cujo alelo causal nunca foi determinado [2, 3].

A nova classificação aplica-se a variantes genéticas e não a indivíduos: num dado momento, uma pessoa pode ter atividade superior ou inferior à mediana da sua variante [3]. A classe A difere da classe B não pelo nível de atividade, mas pela coexistência de hemólise crónica [3]. Dentro da classe B, a gravidade das crises não é uniforme: tendem a ser mais frequentes e mais graves nas variantes com atividade média menor, como G6PD Coimbra e G6PD Mediterranean, do que nas de atividade média mais elevada, como G6PD Seattle e G6PD Kalyan-Kerala [3].

As variantes associadas a hemólise crónica, correspondentes à antiga classe 1, estão descritas em todas as populações e contam mais de 70 mutações causais identificadas; os antecedentes familiares são inconstantes, porque uma parte das mutações surge de novo, o que impede excluir a hipótese pelo simples facto de não haver outros casos conhecidos na família [11]. Nas mulheres conductoras de uma variante deste grupo, o doseamento enzimático é em regra normal, por a seleção eritrocitária ser fortemente enviesada a favor do alelo não deficiente: as células que inativam o alelo normal têm sobrevivência competitiva muito diminuída e desaparecem da circulação [11]. Em algumas conductoras descreveu-se o enfraquecimento progressivo dessa seleção, com emergência de tendência hemolítica depois dos 50 anos, o que fundamenta o estudo molecular do gene nas mães de crianças afetadas e a repetição do doseamento nessa faixa de idade [11].

A quantificação sistemática confirma esta heterogeneidade. Numa revisão da literatura centrada em variantes polimórficas, com valores de atividade de 2 291 homens, as estimativas de atividade residual média de 16 variantes comuns variaram entre 1,9% e 33%, e na maioria das variantes a maior parte dos homens deficientes apresentava atividade abaixo de 30% do normal [19]. Uma revisão sistemática com dados individuais de 4 320 pessoas de 17 estudos em 10 países, das quais 1 738 portadoras de uma de 24 variantes confirmadas, obteve medianas de 29,0% para A− (intervalo 1,7%-76,6%), 16,9% para Mediterranean (3,3%-21,3%), 10,2% para Mahidol, 9,0% para Vanua Lava e 7,5% para Viangchan nos hemizigóticos e homozigóticas [21].

A inativação aleatória do cromossoma X determina o fenótipo das heterozigóticas. Como a inativação ocorre muito cedo na embriogénese, a proporção de eritrócitos deficientes varia entre valores próximos de 0% e próximos de 100%, e essa variabilidade pode sobrepor-se às diferenças entre variantes: uma heterozigótica para G6PD Seattle com 80% de eritrócitos deficientes pode ter uma crise mais grave do que uma heterozigótica para G6PD Coimbra com 20% [3]. A consequência prática é que o genótipo isolado não permite atribuir fenótipo a quem tenha mais do que um cromossoma X, incluindo as mulheres e as pessoas com síndrome de Klinefelter [2].

Por este motivo, a designação «ligada ao X recessiva», ainda presente em manuais, é incorreta: o défice expressa-se com frequência nas heterozigóticas, tanto bioquimicamente como clinicamente [5]. Em qualquer população, as heterozigóticas são mais frequentes do que os homens hemizigóticos deficientes, e as homozigóticas são muito mais raras; daqui decorre uma armadilha epidemiológica recorrente, pois os inquéritos que apresentam a frequência do défice numa amostra com os dois sexos agrupados subestimam a frequência alélica, uma vez que apenas parte das heterozigóticas é classificada como deficiente — a frequência do alelo deficiente é dada com exatidão pela frequência de homens deficientes [5]. Afirmar que o défice «é mais frequente» ou «mais expresso» nos homens também não é correto: o que se verifica é que a expressão é regular nos hemizigóticos e nas homozigóticas e muito variável nas heterozigóticas [5].

A distribuição geográfica das variantes deficientes acompanha de forma notável a endemicidade atual e passada da malária, e o défice de G6PD constitui o exemplo clássico de um polimorfismo humano ligado ao X mantido pela proteção das heterozigóticas contra a mortalidade por malária [2, 5]. Esta seleção explica frequências de 30% ou mais em certos grupos populacionais de regiões endémicas [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

A maioria das pessoas com défice de G6PD é assintomática entre episódios e muitas nunca chegam a saber que são deficientes [2, 3]. O quadro clínico organiza-se em três apresentações distintas, com fisiopatologia parcialmente diferente: a icterícia neonatal, a anemia hemolítica aguda desencadeada e a anemia hemolítica crónica não esferocítica [3].

A anemia hemolítica aguda é a manifestação emblemática. Instala-se horas a dias depois da exposição ao agente oxidante e manifesta-se por palidez progressiva, icterícia e urina hipercrómica, acompanhadas de sinais inespecíficos como dor abdominal, hepatosplenomegalia, polipneia, taquicardia e hipotensão; perante hemoglobinúria, deve considerar-se a lesão renal aguda [22]. Analiticamente, encontra-se anemia normocítica com reticulocitose e leucocitose com neutrofilia reativa, hiperbilirrubinemia não conjugada e aumento moderado das transaminases, com provas de Coombs direta e indireta negativas; o esfregaço pode mostrar fragmentos eritrocitários [22]. Os corpos de Heinz, formados por hemoglobina desnaturada, são o correlato morfológico do processo [2, 17].

O retrato típico de uma crise de favismo acrescenta pormenores úteis à beira do leito. O doente é habitualmente um rapaz entre os 2 e os 10 anos, pálido, ictérico e prostrado, com dor abdominal e por vezes febre, baço eventualmente palpável e urina escura descrita como «vinho tinto» ou «cola»; o esfregaço mostra anemia moderada a muito grave com alterações morfológicas marcadas, e a coloração supravital com violeta de metilo revela os corpos de Heinz [5]. Acompanha-se com frequência de leucocitose neutrofílica com desvio à esquerda, com plaquetas em regra normais, bilirrubina não conjugada e desidrogenase lática elevadas e haptoglobina baixa ou indetetável [5]. Raparigas e adultos não estão excluídos deste quadro [5].

A hemólise relacionada com o défice é caracteristicamente dependente da dose, tanto para as favas como para os fármacos, e os casos que chegam ao serviço de urgência são a parte visível do fenómeno: quando a anemia é ligeira, o doente pode nunca ser avaliado em meio hospitalar e permanecer sem diagnóstico, e em muitos casos não há sequer anemia, apenas hemólise compensada [5]. Quando o desencadeante é um fármaco, o quadro clínico é sobreponível ao do favismo, com a diferença de que os doentes expostos estão muitas vezes já anemizados pela doença de base, o que torna a comorbilidade determinante na avaliação da gravidade [5].

A cronologia do episódio tem valor prático imediato. A hemólise instala-se entre 24 horas e 3 dias depois da toma do agente oxidante, com variabilidade apreciável mesmo na mesma pessoa; a anemia continua a agravar-se até 7 a 8 dias após a suspensão do agente e começa a reparar-se a partir do oitavo ao décimo dia, pelo que um valor de hemoglobina estável nas primeiras horas não autoriza alta sem reavaliação [11]. A hemólise desencadeada por favas acompanha-se de sinais mais precoces e mais graves do que a desencadeada por medicamentos, e a anemia pode ser muito aguda na criança, com necessidade de transfusão urgente; a hemólise que ocorre no decurso de uma infeção é, em regra, de intensidade mais moderada [11]. A complicação mais temida é a lesão renal aguda, sobretudo no adulto, habitualmente reversível mas por vezes exigindo um período curto de depuração extrarrenal [11]. Estão descritas descompensações cetoacidóticas da diabetes e infartos agudos do miocárdio como circunstâncias desencadeantes, com a ressalva de que nessas séries havia com frequência exposição medicamentosa ou infeção concomitantes, o que impede atribuir o episódio apenas ao evento metabólico ou isquémico [11].

O espetro de infeções documentadas como desencadeante é amplo mas errático. As infeções bacterianas têm de ser graves para precipitar hemólise, e estão descritos episódios associados a pneumonia, brucelose, riquetsiose, abcessos maxilares por estreptococos ou estafilococos e mesmo infeção por Clostridioides difficile; há igualmente relatos no curso de hepatites A, B e E, de infeção por citomegalovírus e de um caso de dengue [5]. Nas hepatites víricas, a hiperbilirrubinemia pode ser excessiva mesmo com pouca ou nenhuma evidência de hemólise, e a insuficiência renal aguda é uma complicação possível [5]. Quando a hemólise regride com o controlo da infeção, fica razoavelmente estabelecido que foi esta o desencadeante — distinção que importa, porque episódios atribuídos ao antibiótico eram devidos à infeção tratada, e o inverso também sucede [5].

A evolução, ao contrário do que acontece na anemia hemolítica autoimune, é tipicamente de recuperação rápida, e o aspeto mais notável é a velocidade da resposta reticulocitária, que surge em menos de 48 horas, demasiado depressa para ser explicada apenas pelo eixo hipoxia-eritropoietina e atribuível à saída medular acelerada de reticulócitos já formados [5].

A metemoglobinemia pode acompanhar a anemia, porque a oxidação do ferro hemínico decorre sem contenção e porque a escassez de NADPH compromete também a via de redução da metemoglobina [2, 22]. Esta associação tem consequência terapêutica imediata, dado que o tratamento habitual da metemoglobinemia, o azul-de-metileno, é um fármaco de alto risco neste contexto [2, 22].

A gravidade da crise depende de vários fatores simultâneos: antes de tudo da dose do fármaco, mas também do valor basal de hemoglobina, da variante em causa e de outros fatores individuais que afetam a fisiologia do eritrócito [2, 3]. O favismo pode ser fatal, sobretudo em crianças [2]. A par das favas e dos medicamentos, a infeção é um desencadeante reconhecido, e quando um fármaco é administrado por causa de uma infeção pode ser difícil determinar qual dos dois provocou a hemólise [2]. A hiperuricemia e a sépsis, que geram espécies reativas de oxigénio, são também situações de risco [2]. Estão descritos casos desencadeados por naftalina usada como inseticida doméstico, por contacto ou inalação, com icterícia grave e kernicterus num lactente de 4 dias [17].

A icterícia neonatal é a segunda apresentação em frequência e a que mais pesa em saúde pública. A diretriz americana de 2022 para a hiperbilirrubinemia do recém-nascido com 35 ou mais semanas descreve o défice de G6PD como uma das causas mais importantes de hiperbilirrubinemia perigosa conducente a kernicterus, nos Estados Unidos e no resto do mundo, e inclui-o entre os fatores de risco de neurotoxicidade, a par da idade gestacional inferior a 38 semanas, da albumina inferior a 3,0 g/dL, da doença hemolítica isoimune, da sépsis e da instabilidade clínica significativa nas 24 horas anteriores [6]. Os recém-nascidos afetados recebem mais frequentemente fototerapia antes da alta, provavelmente por aumento da produção de bilirrubina e diminuição da conjugação, e têm maior risco de readmissão e de retratamento [6]. Um aspeto clinicamente perturbador é que a subida da bilirrubina sérica total pode ser súbita e extrema, difícil de antecipar ou prevenir, e que, mesmo após um evento aparentemente hemolítico, pode haver pouca ou nenhuma evidência laboratorial de hemólise [6].

A fisiopatologia da icterícia neonatal não é sobreponível à do favismo: a revisão de 2022 sobre o tema propõe que, em vez da destruição membranar com corpos de Heinz, predomina a perturbação do equilíbrio oxidante-antioxidante com compromisso da reciclagem da peroxirredoxina 2, afetando a depuração da bilirrubina [17]. A coexistência de síndrome de Gilbert agrava o risco: a icterícia neonatal prolongada aparece em recém-nascidos heterozigóticos ou homozigóticos para a inserção promotora do tipo Gilbert que tenham, adicionalmente, défice de G6PD, doença ABO com Coombs negativa, esferocitose ou aleitamento prolongado [23]. A diretriz americana refere o alelo UGT1A128* na mesma linha de raciocínio, através da revisão da CPIC [2]. A revisão de 2020 acrescenta que, em estudos de diferentes regiões do mundo, incluindo África, a frequência de icterícia neonatal foi sempre mais elevada nos recém-nascidos deficientes do que nos controlos normais, que a coexistência de uma variante do promotor de UGT1A1 aumenta ainda essa frequência e que o pico de incidência da hiperbilirrubinemia ocorre no segundo e terceiro dias de vida [5]. Este calendário tem consequência organizativa direta: mãe e recém-nascido podem já ter tido alta nessa altura, o que gera atraso ou falha de um diagnóstico que exige fototerapia ou exsanguinotransfusão urgentes [5].

O protocolo nacional francês descreve com precisão o desvio em relação à icterícia fisiológica e quantifica o risco. A icterícia fisiológica, por bilirrubina não conjugada, aparece entre o segundo e o terceiro dia, progride até ao quinto ou sétimo e desaparece antes do décimo quinto; no recém-nascido deficiente, a hemólise induzida pode fazer a bilirrubina acumular-se acima dos valores de referência para a idade pós-natal em horas [11]. O risco de complicações neurológicas é descrito acima de 340 µmol/L de bilirrubina circulante, mas três quartos dos casos publicados de icterícia nuclear seguiram-se a valores superiores a 520 µmol/L [11]. O défice de G6PD é a segunda causa mundial de hiperbilirrubinemia neonatal grave e representa um quarto a um terço das etiologias identificadas nas coortes de hiperbilirrubinemia grave ou de indicação de exsanguinotransfusão [11].

Reconhecem-se dois padrões reveladores do défice, ambos confinados às duas primeiras semanas de vida: uma hiperbilirrubinemia aguda e grave, correspondente a hemólise entre o quarto e o décimo dia, com valores muito elevados e risco neurotóxico; e uma hiperbilirrubinemia precoce, nas primeiras 24 a 36 horas, prolongada ao longo da primeira semana, sem causa imunológica e sem hemólise patente inicial [11]. Ao contrário do que sucede mais tarde na vida, a hemólise neonatal não é em geral desencadeada por uma exposição oxidante, mas a anamnese deve procurá-la sempre, nomeadamente por via do leite materno [11]. O doseamento enzimático é pedido perante qualquer icterícia grave ou persistente não imunológica, isto é, com teste direto da antiglobulina e eluição negativos, em recém-nascidos de ambos os sexos cujos progenitores provenham de zonas de prevalência elevada; os valores de referência da atividade à nascença são mais altos do que depois dos 6 meses, o que condiciona a interpretação [11]. O diagnóstico diferencial principal, nas hiperbilirrubinemias graves por bilirrubina não conjugada, é a incompatibilidade fetomaterna ABO, de aparecimento habitualmente mais precoce, entre o primeiro e o terceiro dia, seguida das outras hemólises constitucionais, como as doenças da membrana eritrocitária e o défice de piruvato-cinase [11].

A anemia hemolítica crónica não esferocítica define o fenótipo mais grave e é rara: a sua frequência estimada é inferior a 10 por milhão [2]. Estes doentes têm hemólise na ausência de qualquer desencadeante, habitualmente com atividade enzimática inferior a 10% do normal, e estão em risco de icterícia neonatal com possível kernicterus, litíase biliar, reticulocitose e esplenomegalia, com suscetibilidade acrescida aos agentes oxidantes [2, 4].

O quadro aproxima-se do da esferocitose hereditária, com icterícia, litíase biliar e gravidade muito variável, desde formas ligeiras diagnosticadas por acaso na idade adulta até formas dependentes de transfusão regular numa minoria; a diferença de maior valor semiológico é que a história de icterícia neonatal, muitas vezes grave, é a regra nesta forma e não na esferocitose [5]. Qualquer agente capaz de desencadear hemólise aguda num deficiente provoca nestes doentes uma hemólise aguda sobreposta à crónica [5]. Em doentes dependentes de transfusão, a esplenectomia mostrou-se muito eficaz: no caso documentado de um doente com a variante G6PD Harilaou, de classe A (p.Phe216Leu), que se apresentou com icterícia neonatal grave com necessidade de exsanguinotransfusão e manteve anemia moderada a grave com transfusões frequentes, a esplenectomia realizada aos 9 anos tornou-o independente de transfusões, com remissão da reticulocitose persistente [5].

A heterogeneidade clínica desta forma também depende de fatores não eritrocitários. Uma heterozigótica com mutação de novo e inativação do X enviesada foi descrita com a variante G6PD Volendam (p.Pro172Ser), com icterícia neonatal e anemia ligeira com exacerbações associadas a infeções, o que ilustra que a forma crónica não exige hemizigotia nem homozigotia [5].

Fora do eritrócito, a enzima intervém no burst oxidativo do neutrófilo, e o défice de G6PD figura no diagnóstico diferencial da doença granulomatosa crónica precisamente por afetar essa função e aumentar a suscetibilidade a infeções [24]. As manifestações extra-eritrocitárias são, no conjunto, pouco salientes, provavelmente porque a base molecular do défice é em regra a instabilidade da proteína e as células com núcleo podem compensá-la aumentando a síntese enzimática [5]. O compromisso granulocitário está melhor caracterizado em doentes com hemólise crónica e atividade residual muito baixa, como os portadores de G6PD Barcelona, que sofreram infeções bacterianas graves por incapacidade de gerar NADPH suficiente para um burst oxidativo eficaz — semelhança que no passado levou a confundir o défice de G6PD com a doença granulomatosa crónica ligada ao X [5]. Em sentido convergente, foi descrita maior frequência de sépsis grave após traumatismo major em doentes deficientes, observação feita em portadores da variante comum A− [5]. Estão publicados casos isolados de rabdomiólise aguda com mioglobinúria e, por vezes, insuficiência renal aguda, ocorrência muito rara quando comparada com a anemia hemolítica aguda e habitualmente, mas não sempre, associada a esta [5]. O défice tem ainda sido associado a catarata num contexto de distúrbios do estado redox do cristalino, embora a revisão de 2020 considere que a controvérsia sobre esse ponto se resolveu em sentido negativo, isto é, que o défice não favorece a formação de catarata [5, 25]. Quanto à oncologia e ao risco cardiovascular, um estudo encontrou menor frequência de pólipos adenomatosos e de cancro do cólon nas pessoas deficientes, resultado que os autores da revisão consideram necessitar de confirmação antes de qualquer interpretação mecanística, e um estudo em militares americanos descreveu risco de doença cardiovascular ligeiramente superior nos homens deficientes face aos controlos (odds ratio 1,39; intervalo de confiança de 95% 1,04-1,87) [5]. Numerosos estudos investigaram associações entre a atividade de G6PD e doenças diversas, mas a análise crítica dessas associações foi explicitamente deixada fora do âmbito da diretriz farmacogenética, o que recomenda prudência antes de as transformar em recomendações clínicas [2].

Uma consequência laboratorial com impacto fora da hematologia merece registo: no défice de G6PD, a hemoglobina glicada é subestimada, por redução do conjunto de eritrócitos mais velhos, pelo que o seu valor no diagnóstico e no seguimento da diabetes fica comprometido e deve ser confrontado com a glicemia e, quando disponível, com outros indicadores de controlo metabólico [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento assenta em três situações: a crise hemolítica aguda, o recém-nascido ictérico e a prescrição iminente de um fármaco de alto risco.

Perante anemia aguda com icterícia, urina escura e provas de Coombs negativas, sobretudo se houver história de ingestão de favas, de febre, de infeção intercorrente ou de introdução recente de um medicamento, o défice de G6PD deve ser considerado desde a primeira hora [2, 22]. A associação de hemólise com metemoglobinemia, que se traduz clinicamente por cianose e por saturação periférica de oxigénio baixa e pouco responsiva à oxigenoterapia, deve fazer suspeitar fortemente desta condição e condiciona a escolha terapêutica [22]. A história familiar é frequentemente negativa, e a origem geográfica dos progenitores — África subsariana, Médio Oriente, Mediterrâneo, Península Arábica e Sudeste Asiático — é um dado de anamnese pertinente [6, 23].

No recém-nascido, a diretriz americana identifica como sinais de alerta a hiperbilirrubinemia grave e os padrões atípicos de evolução, como a bilirrubina elevada num lactente alimentado com fórmula ou a icterícia de aparecimento tardio [6]. Entre os fatores de risco de hiperbilirrubinemia enumerados constam, além da própria ascendência genética sugestiva de doença eritrocitária hereditária, a velocidade de subida da bilirrubina superior a 0,3 mg/dL por hora nas primeiras 24 horas ou a 0,2 mg/dL por hora depois disso, a fototerapia antes da alta, o antecedente de irmão ou progenitor que necessitou de fototerapia ou exsanguinotransfusão, o aleitamento exclusivo com ingestão subótima, o hematoma do couro cabeludo ou equimoses significativas, a síndrome de Down e o recém-nascido macrossómico de mãe diabética [6].

O protocolo francês acrescenta dois pontos operacionais ao reconhecimento no período neonatal. O primeiro é a insuficiência da avaliação visual: a gravidade da hiperbilirrubinemia é facilmente subestimada pela observação da intensidade da icterícia, sobretudo nas pele escuras, pelo que a quantificação é sempre necessária, por doseamento sanguíneo ou por reflectometria transcutânea, com leitura comparada com os valores de referência para a idade pós-natal em horas; os fatores clínicos que obrigam a essa quantificação são a icterícia antes das 24 horas de vida, a idade gestacional inferior a 38 semanas, a origem familiar africana, antilhana ou asiática e o aleitamento materno ineficaz [11]. O segundo é o conjunto de sinais que convertem a situação em urgência terapêutica e que devem ser ensinados aos pais e aos profissionais do seguimento: recém-nascido inconsolável ou, ao contrário, sonolento, choro agudo e hiperextensão do pescoço com rejeição da cabeça para trás [11]. Como o défice se torna sintomático sobretudo ao quarto e quinto dia, isto é, já depois da alta da maternidade, o protocolo faz depender o reconhecimento da transmissão escrita da informação sobre a icterícia no boletim de saúde, da articulação entre a maternidade e as estruturas de retorno a casa e do adiamento da alta quando a vigilância não possa ser assegurada numa icterícia precoce e grave [11].

Na prescrição, o sinal de alerta é o próprio fármaco. A rasburicase, indicada na gestão inicial da hiperuricemia em doentes com leucemia, linfoma ou tumores sólidos sob terapêutica antineoplásica com risco de lise tumoral, tem advertência em caixa e contraindicação formal no défice de G6PD, com instrução explícita para rastrear previamente os doentes com risco acrescido de deficiência, citando como exemplo a ascendência africana ou mediterrânica [26]. A revisão de 2020 vai mais longe neste ponto e recomenda que o teste seja feito sempre antes de administrar rasburicase, por considerar que restringir o rastreio a grupos étnicos em que o défice é comum é inseguro: o grupo étnico é um conceito impreciso e a ascendência pode ser mista ou apenas parcialmente conhecida [5]. Trata-se de uma recomendação mais exigente do que a formulação do rótulo americano, que limita o rastreio prévio aos doentes com risco acrescido [5, 26]. A tafenoquina exige a realização do teste antes da prescrição, sem exceção, nos dois produtos americanos [16, 27].

O inverso também é um erro clínico relevante: a lista de medicamentos a evitar transmitida a doentes e a serviços farmacêuticos inclui, por tradição e por propagação de classe, fármacos cujo risco não é sustentado pela evidência; uma revisão abrangente de 30 medicamentos referidos em manuais e outras fontes como a evitar concluiu que apenas sete tinham literatura que apoiasse o aviso [2, 28]. A consequência de uma lista indiscriminada é a recusa de terapêuticas úteis e seguras [2].

Esta classificação por evidência não é a única em uso, e a diferença tem consequências práticas para quem exerce na Europa. O protocolo francês remete para a lista «medicamentos e défice de G6PD» da agência nacional francesa do medicamento, publicada em 2008 e revista em 2014, construída a partir da literatura e dos dados de farmacovigilância e organizada em três níveis de precaução: medicamentos contraindicados, medicamentos desaconselhados e medicamentos cuja dose máxima deve ser respeitada; recomenda que o doente a leve a qualquer consulta e sublinha que não existe teste capaz de afirmar, in vivo ou in vitro, o carácter hemolisante de uma molécula [11]. Os medicamentos formalmente contraindicados nessa lista são o ácido nalidíxico, o azul-de-metileno por via injetável ou de uso cirúrgico, a dapsona, o metamizol sódico, a nitrofurantoína, a primaquina, a rasburicase, a sulfadiazina oral, o sulfafurazol, a sulfaguanidina, o sulfametoxazol e o trimetoprim na associação cotrimoxazol, e a sulfassalazina [11].

A divergência com a diretriz farmacogenética de 2023 é explícita e incide sobre vários destes fármacos: o ácido nalidíxico, o sulfametoxazol, a sulfadiazina, o sulfisoxazol e a sulfassalazina estão classificados como de risco baixo a nulo pela revisão sistemática da evidência primária, e a nitrofurantoína como de risco médio com recomendação opcional, ao passo que a lista francesa os mantém como contraindicados [2, 11]. A resolução não é simétrica: a diretriz de 2023 é o documento mais recente, baseou-se numa reavaliação explícita da literatura revista por pares de 48 fármacos e distingue a anemia induzida por fármaco dependente do estado de G6PD da anemia induzida por fármaco independente dele, pelo que é a referência para a decisão terapêutica; a lista francesa, mais restritiva, assenta também em farmacovigilância nacional e permanece o documento oponível em França, com declaração obrigatória dos acidentes hemolíticos ao centro regional de farmacovigilância, mesmo quando o medicamento já consta da lista [2, 11]. Em Portugal e no Brasil não existe lista equivalente de autoridade nacional identificada nas fontes consultadas, pelo que a prática recomendável é documentar o estado de G6PD, seguir a classificação por risco da diretriz de 2023 e reservar a lista francesa para o reconhecimento de rótulos e de advertências nacionais que a reflitam.

Dois casos particulares têm recomendação própria no protocolo francês. A associação de lidocaína e prilocaína em emplastro ou creme não deve ser usada no lactente de 0 a 3 meses com défice conhecido ou suspeito, e acima dos 3 meses existe risco aumentado de metemoglobinemia com aplicações repetidas e próximas, a ponderar antes de cada prescrição [11]. Quanto à vitamina K1, não há dados de farmacovigilância nem experimentais que justifiquem contraindicá-la na profilaxia da doença hemorrágica do recém-nascido ou na profilaxia da carência no adulto e na criança, nas doses recomendadas, tanto mais que não há alternativa terapêutica; descreveram-se casos raros de hemólise com administrações rápidas em doses curativas, sem incriminação formal do fármaco, pelo que se recomenda respeitar as doses e as modalidades de administração, por via intravenosa lenta ou intramuscular, e vigiar o eventual risco hemolítico [11]. Esta posição é concordante com a classificação da vitamina K em risco baixo a nulo pela diretriz farmacogenética, acrescentando-lhe a precaução sobre a velocidade de administração [2, 11].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

O diagnóstico é bioquímico na maioria dos contextos e genético numa minoria crescente. A maior parte dos diagnósticos é feita por medição da atividade enzimática e não por genótipo, por três razões: a imprevisibilidade do fenótipo nas heterozigóticas, a lentidão de adoção e de resposta do teste genético e a cobertura alélica limitada de alguns ensaios [2].

O método de referência é a espetrofotometria ultravioleta da atividade de G6PD no sangue total, expressa habitualmente em unidades por grama de hemoglobina e convertida em percentagem do normal [29]. Uma meta-análise com dados individuais de 15 811 participantes de 0 a 86 anos mostrou que a mediana da atividade nas amostras de controlo normais foi de 10,0 U/g Hb no ensaio Trinity (intervalo 6,3-14,0) e de 8,3 U/g Hb no ensaio Randox (6,8-15,6), que a mediana masculina ajustada — a métrica padronizada de 100% de atividade — variou de 5,7 a 12,6 U/g Hb entre os 13 estudos que usaram o ensaio Trinity, e que o coeficiente de variação médio das medições replicadas variou de 1,6% a 14,9% entre laboratórios [29]. Os autores derivaram um limiar universal de 100% de atividade de 9,4 U/g Hb, do qual resultam limiares diagnósticos de 6,6 U/g Hb para 70% e de 2,8 U/g Hb para 30% de atividade [29]. A implicação prática é que um valor absoluto não é interpretável sem conhecer o ensaio e o valor local de referência. A revisão de 2020 enuncia a mesma ideia em termos operacionais: o intervalo de normalidade da atividade situa-se, na maioria dos laboratórios, entre 7 e 11 unidades por grama de hemoglobina, os intervalos de referência variam entre laboratórios e alguns dos divulgados são demasiado largos, pelo que um resultado inferior a 80% do limite inferior da normalidade deve ser considerado deficiente [5].

O momento da colheita decide o valor do resultado. A medição durante ou logo após um episódio hemolítico dá resultado falsamente normal, porque os eritrócitos deficientes mais velhos já sofreram lise e os reticulócitos e eritrócitos jovens sobreviventes têm conteúdo enzimático mais elevado; uma transfusão recente produz o mesmo efeito, por as células transfundidas serem normais [2]. A diretriz americana da hiperbilirrubinemia determina, com a mesma lógica, que se a suspeita for forte e a atividade medida for normal ou próxima do normal, a medição deve repetir-se pelo menos três meses depois [6]. Acrescem outras limitações: os recém-nascidos têm atividade superior à das crianças mais velhas e dos adultos; a atividade correlaciona-se positivamente com as contagens de leucócitos e de plaquetas, e não existem correções padronizadas para as anomalias hematológicas, pelo que as medições são particularmente pouco fiáveis nos doentes com anemia ou leucemia aguda — precisamente aqueles em quem a atribuição fiável do estado de G6PD é mais importante antes da rasburicase [2]. A atividade enzimática isolada também não distingue o défice com anemia hemolítica crónica não esferocítica do défice sem ela [2]. Quando a medição feita durante ou imediatamente após a crise cai dentro do intervalo de normalidade, as alternativas são repetir o doseamento algumas semanas depois ou pesquisar diretamente por análise de ADN uma mutação conhecida na população do doente [5].

As condições de colheita e de transporte fazem parte do resultado. O doseamento exige sangue em anticoagulante, de preferência ácido cítrico-dextrose e, em alternativa, citrato; porque a maior parte das variantes deficientes corresponde a proteínas instáveis, o tubo deve seguir de imediato para um laboratório competente e, se o prazo até ao doseamento exceder 24 horas, a amostra deve ser refrigerada e transportada entre +4 °C e +6 °C [11]. O intervalo mínimo em relação a uma transfusão é quantificado: pelo menos três meses [11].

Há duas formas de desmascarar os dois enviesamentos mais frequentes da interpretação. Para o enviesamento reticulocitário, pede-se ao laboratório a medição, na mesma amostra, de outra atividade enzimática eritrocitária — hexocinase ou piruvato-cinase —, que funciona como controlo interno da idade média dos eritrócitos estudados: uma atividade de G6PD aparentemente normal acompanhada de atividade de hexocinase 2 a 3 vezes superior ao normal, numa amostra rica em reticulócitos, aponta para défice [11]. Para o enviesamento inverso, importa saber que a redução do conteúdo de hemoglobina por eritrócito, isto é, a hipocromia da talassemia ou da carência marcial, aumenta artificialmente a atividade medida e pode mascarar o défice, sobretudo numa mulher heterozigótica [11]. A contagem de reticulócitos deve, portanto, acompanhar sempre o pedido.

Quanto à repetição, o protocolo francês é mais restritivo do que a regra geral de repetir ao cabo de três meses: um diagnóstico feito em boas condições não precisa de confirmação, exceto quando o primeiro doseamento foi realizado no período neonatal ou nos primeiros meses de vida, situação em que se propõe um controlo depois dos 9 a 12 meses de idade, quando os valores de referência já são os da criança mais velha [11]. Os métodos semiquantitativos celulares, baseados na deteção de NADPH ou na redução do formazano, servem o rastreio de massa, mas têm desempenho inferior ao do doseamento de referência no diagnóstico das heterozigóticas [11].

Entre episódios, nos deficientes das variantes de classe B, os marcadores habituais de hemólise — haptoglobina, reticulócitos, desidrogenase lática e bilirrubina total e indireta — são normais, e o hemograma também o é; a anemia regenerativa crónica aparece apenas nas raras variantes de classe A [11]. Durante a crise, além da anemia com reticulocitose, o esfregaço pode sugerir o diagnóstico pela presença de corpos de Heinz, corados pelo azul de cresilo ou pelo violeta de metilo, e por alterações citológicas evocadoras, como hemácias mordidas ou pinçadas e hemácias fantasma [11].

A transfusão coloca um problema adicional nas regiões de prevalência elevada, onde o sangue dos dadores pode ser deficiente. O sangue de dadores deficientes pode em geral ser usado com segurança e o rastreio universal dos dadores não é praticável, mas é preferível usar sangue com G6PD normal em três situações: na transfusão de um doente deficiente em anemia hemolítica aguda, na exsanguinotransfusão por icterícia neonatal e nos doentes com necessidade transfusional regular [5].

O teste de rastreio semiquantitativo clássico é o teste de mancha fluorescente, usado em programas de rastreio neonatal pelo seu baixo custo, mas que não deteta uma proporção significativa dos casos de deficiência moderada e das heterozigóticas parcialmente deficientes [17]. Em contexto de malária, estão disponíveis dispositivos quantitativos e semiquantitativos junto do doente, incluindo biossensores que integram a medição da atividade enzimática e da concentração de hemoglobina [14, 17].

A genealogia destes testes explica o que cada um mede e por que razão alguns persistem. O teste da redução da metemoglobina, descrito por Brewer, assenta em que o retorno da metemoglobina a hemoglobina em eritrócitos intactos, depois da adição de nitrito de sódio, depende da atividade intracelular de G6PD: as amostras normais voltam ao vermelho e as deficientes mantêm-se acastanhadas [5]. O teste do azul de cresilo brilhante, de Motulsky e Campbell-Kraut, usa o tempo de descoloração do corante em hemolisados como medida aproximada da atividade [5]. Ambos permitiram processar grandes números de amostras e serviram de base aos primeiros inquéritos populacionais; a partir deles desenvolveram-se, em 1965 e em 1968, dois testes citoquímicos que permitem contar separadamente eritrócitos normais e deficientes no mesmo esfregaço, o que os torna particularmente adequados ao estudo das heterozigóticas, tecnicamente mais fácil na versão que usa corantes de tetrazólio [5]. O teste de mancha fluorescente, desenvolvido no laboratório de Beutler entre 1966 e 1968, requer apenas 10 microlitros de sangue e um papel de filtro com uma mistura de reagentes, lido sob lâmpada ultravioleta após 15 minutos, e manteve popularidade pela fiabilidade, pelo baixo custo e pela simplicidade [5]. O impulso para os testes quantitativos junto do doente veio do regresso da primaquina e da introdução da tafenoquina, cujo rótulo torna obrigatório o teste, e alguns dos dispositivos comerciais permitem identificar não só hemizigóticos e homozigóticas, mas também heterozigóticas em risco [5].

A opção pelo teste genético tem vantagens e limites próprios: pode ser feito em ADN armazenado e evita a má classificação causada pela reticulocitose, mas exige conhecer as mutações prevalentes na população do doente, pode não detetar um alelo invulgar ou novo e, nas heterozigóticas, não prevê o grau de défice, pelo que nestas o teste fenotípico é superior ao genotípico [5].

As indicações do estudo molecular estão delimitadas no protocolo francês de modo operacional. O genótipo é indicado em todos os casos de anemia hemolítica crónica, isto é, nas variantes de classe A, onde confirma o diagnóstico, estabelece o estatuto de conductora nas familiares — cujo doseamento é em regra normal — e constitui pré-requisito de um eventual diagnóstico pré-natal [11]. Fora desse grupo, justifica-se quando o doseamento não permite concluir: doente transfundido há menos de três meses, doente muito reticulocitário ou necessidade de confirmar a heterozigotia numa mulher [11]. A distinção molecular de rotina entre as antigas classes 2 e 3 é considerada pouco pertinente, porque os conselhos preventivos são idênticos e porque estão descritos acidentes graves com a variante A−; faz-se exceção quando um medicamento desaconselhado está formalmente indicado e importa estimar melhor a gravidade potencial do risco hemolítico [11]. Em doentes com outra causa de hemólise crónica, como a drepanocitose, e particularmente no seguimento de coortes, o estudo pode ser mais sistemático, porque a coerança de um traço deficiente pode modificar a evolução clínica [11]. O protocolo adverte ainda os prescritores de que, em circuitos extra-hospitalares, o custo da genotipagem das variantes das antigas classes 2 e 3 pode ser imputado ao doente [11].

O conjunto de exames da avaliação inicial está igualmente especificado. No doente sintomático, com hemólise ou icterícia, pede-se hemograma com contagem de reticulócitos, exame do esfregaço, bilirrubina total e indireta, função renal, doseamento de G6PD nas condições descritas, grupo sanguíneo com fenótipo Rh e Kell e pesquisa de aglutininas irregulares; o fenótipo eritrocitário estendido aos antígenos Jk, Fy e MNS é pedido num segundo tempo nos raros casos com anemia crónica [11]. As serologias para os vírus da imunodeficiência humana e das hepatites B e C integram a avaliação inicial, embora já não sejam indicadas de forma sistemática no seguimento transfusional [11]. Nas variantes de classe A, acrescentam-se uma ecografia abdominal de referência e a serologia do parvovírus B19 [11]. No indivíduo assintomático, cujo doseamento é pedido no âmbito de um rastreio familiar ou antes da administração de um medicamento contraindicado, bastam hemograma, reticulócitos e doseamento de G6PD [11].

A interpretação do genótipo segue a tabela de fenótipos previstos da diretriz farmacogenética, reproduzida de forma condensada a seguir [2].

Um diagnóstico de défice pode ser feito com base no genótipo em pessoas hemizigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas; não pode sê-lo nas heterozigóticas, em que a inativação aleatória do X gera um mosaico de eritrócitos normais e deficientes cuja proporção varia entre pessoas e ao longo do tempo, de modo que a atividade global pode cobrir toda a gama entre o normal e o deficiente e o perfil de hemólise induzida por fármacos pode ser indistinguível do de um homem hemizigótico [2]. O número de alelos devolvido por um teste farmacogenético indica o número de cromossomas X: um resultado com dois alelos numa pessoa que se identifica como homem pode revelar uma síndrome de Klinefelter, que ocorre em cerca de 1 em 600 pessoas designadas do sexo masculino à nascença, e os serviços que testam rotineiramente o genótipo de G6PD devem prever o envolvimento de aconselhamento genético e a confirmação desse diagnóstico [2].

Os limites do teste genético devem constar do relatório. Vários ensaios comerciais rastreiam apenas alguns dos alelos mais comuns, pelo que um doente pode ter um alelo raro, diferente ou novo e um resultado «negativo» não exclui o défice; a ponderação da ascendência ajuda a avaliar se o painel usado capta os alelos relevantes [2]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001360016.2 como MANE Select), a nomenclatura HGVS, a zigotia, a classificação pelos critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e as limitações do método [1, 18]. Num trabalho de catalogação de 2023, 186 das 268 variantes interpretadas não estavam reportadas no ClinVar ou aí figuravam como de significado incerto, o que ilustra a dimensão do problema de classificação [18]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por haver resposta clínica compatível. Dados recentes indicam que os resultados genéticos são fiáveis, sobretudo em pessoas com um único cromossoma X, e que integrar as duas abordagens é mais informativo do que usar qualquer delas isoladamente [2, 30].

Num estudo de 2 139 crianças norte-americanas com leucemia, não selecionadas e etnicamente diversas, cujo gene G6PD foi sequenciado, 85% dos 48 alelos deficientes de classe II-III correspondiam aos alelos A− ou Asahi, ambos de classe III [2, 31]. Este dado sustenta a utilidade de painéis dirigidos em populações específicas e, ao mesmo tempo, a sua insuficiência noutras.

Em contexto de malária, a OMS define os limiares operacionais e o tipo de teste. Nas diretrizes de malária na versão 10.0, publicada em 10 de setembro de 2026, consta uma declaração de boa prática segundo a qual o teste de G6PD deve ser feito para orientar o tratamento de prevenção de recidivas de Plasmodium vivax, e recomendações fortes com certeza moderada quanto ao uso de testes qualitativos e semiquantitativos junto do doente [7]. Nos homens e nas mulheres, atividade inferior a 30% do normal é considerada deficiente; os testes qualitativos são considerados muito exatos para distinguir atividade acima ou abaixo desse limiar, mas não identificam as mulheres com atividade intermédia de 30% a 70% por genótipo heterozigótico, que serão classificadas como normais [7]. Os testes semiquantitativos com limiares fixos correspondentes a 30% e 70% são considerados muito exatos no limiar de 30% e exatos no limiar de 70% para distinguir deficientes e intermédias [7]. As mulheres com atividade intermédia estão também em risco de hemólise, ainda que menor [7].

A segurança da tafenoquina foi estabelecida apenas para atividade enzimática igual ou superior a 70% do normal, critério de inclusão dos ensaios clínicos do fármaco [2, 32].

O rastreio neonatal universal por teste de mancha fluorescente ou por ensaio quantitativo está instituído ou proposto em zonas de alta incidência, como a Ásia, a África e o Médio Oriente [2]. A OMS recomenda o rastreio da atividade de G6PD em todos os recém-nascidos nos países com prevalência elevada [17]. Na Malásia, por exemplo, o rastreio neonatal é obrigatório desde 1986, embora o teste de mancha fluorescente recomendado deixe escapar heterozigóticas deficientes e indivíduos em hemólise aguda [17]. A diretriz americana de 2022 não institui rastreio universal: determina, na sua afirmação-chave 14, que a atividade de G6PD seja medida em qualquer recém-nascido com icterícia de causa desconhecida cuja bilirrubina sérica total suba apesar de fototerapia intensiva, suba de forma súbita, volte a subir após descida inicial ou que necessite de escalada de cuidados [6]. Identificar o défice de G6PD, a esferocitose hereditária ou outros defeitos de membrana ajuda a reconhecer os lactentes em risco de hemólise recorrente e informa as famílias sobre o risco em gravidezes futuras [6].

A instituição de um rastreio neonatal sistemático do défice permanece matéria de debate em muitos países e, onde existe, está organizada sobretudo à escala regional ou local [11]. Em França não há rastreio sistemático, nem dos recém-nascidos, nem dos dadores de sangue, nem dos militares; quando o défice é conhecido, constitui contraindicação à doação de sangue [11]. Fora do contexto neonatal, o rastreio dirigido mantém-se, com doseamento proposto aos irmãos e aos tios maternos do caso-índice masculino [11].

6. Diagnóstico Diferencial

A anemia hemolítica aguda com prova de Coombs negativa num doente previamente saudável coloca um conjunto restrito de hipóteses, e a sequência de exames permite separá-las com rapidez.

Um ponto conceptual merece destaque. A anemia hemolítica aguda sob um fármaco não demonstra, por si, défice de G6PD: a diretriz farmacogenética foi construída precisamente para separar a anemia induzida por fármaco relacionada com o estado de G6PD da anemia induzida por fármaco independente dele, e observou que a maior parte da literatura que associava medicamentos a hemólise assentava em relatos de casos antigos, sem grupo de comparação de doentes não deficientes e, por vezes, com investigação insuficiente de outras causas de anemia [2]. O inverso também se aplica: uma atividade enzimática normal medida durante a crise não exclui o diagnóstico [2, 6].

Deve ainda considerar-se o défice adquirido de atividade enzimática e a possibilidade de uma segunda condição coexistir, como no caso publicado de infeção crónica por parvovírus com défice de G6PD que simulou anemia de Diamond-Blackfan [38].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

Não existe terapêutica que corrija o défice enzimático. O valor clínico de conhecer o estado de G6PD de uma pessoa reside integralmente na evicção e na antecipação [2].

7.1. Tratamento da crise aguda

A conduta na crise é de suporte: remover o desencadeante, hidratar, vigiar a hemoglobina e a função renal e transfundir quando necessário [22]. A graduação é simples: se a anemia for grave, a transfusão pode ser urgente; se não o for, bastam em regra o suporte com fluidos e a analgesia [5]. Como a maioria dos doentes estava previamente assintomática, é o próprio episódio que motiva o pedido do doseamento enzimático, que deve ser quantitativo [5]. A metemoglobinemia associada exige cuidado particular, porque o azul-de-metileno, tratamento habitual nessa situação, é classificado como fármaco de alto risco no défice de G6PD e pode agravar a hemólise; a primeira medida é sempre eliminar o agente desencadeante [2, 22]. Na icterícia neonatal, a fototerapia segue os limiares da diretriz americana, mais altos do que os de 2004 por a comissão ter concluído que a neurotoxicidade da bilirrubina só ocorre em concentrações bastante superiores aos limiares de exsanguinotransfusão anteriores, com limiares distintos para os recém-nascidos que apresentam fatores de risco de neurotoxicidade, entre os quais o défice de G6PD [6]. A exsanguinotransfusão mantém-se para os casos graves [6].

A avaliação mínima na urgência está fixada: hemograma, contagem de reticulócitos, grupo sanguíneo, pesquisa de aglutininas irregulares e creatininemia, com transfusão de concentrado eritrocitário decidida pela tolerância clínica e pelo grau de anemia, lembrando que a hemoglobinúria indica hemólise ainda ativa [11]. O doente e quem o acompanha devem reconhecer os sinais que obrigam a consulta imediata — urina cor de vinho do Porto, palidez, astenia e dificuldade respiratória — e sinalizar o défice em cada admissão urgente, qualquer que seja o motivo, apresentando o cartão de cuidados; a mesma sinalização é devida em qualquer consulta de anestesia, em particular quando a cirurgia comporta risco de infeção ou de hipoxia [11]. Existem recomendações específicas de anestesia para o défice de G6PD, publicadas pelo projeto orphananesthesia em março de 2015 e citadas pelo protocolo francês [11].

7.2. Fármacos classificados por risco

A diretriz do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium de 2023 classificou 48 fármacos em três categorias, considerando a força da evidência primária, a frequência de uso, a presença de advertências regulamentares e a existência de um mecanismo plausível de geração de espécies reativas de oxigénio [2].

Fármacos sem artigos publicados que os liguem a risco acrescido não receberam recomendação, o que corresponde ao nível C da metodologia e inclui, entre outros, a aspirina em dose superior a 1 g/dia, a clorpropamida, o dabrafenib, a gliclazida, a glimepirida, a glipizida, a mepacrina, a mesalazina, a moxifloxacina, o nicorandil, a nitrofural, o probenecide, o nitrito de sódio, a sulfacetamida, a tolazamida e o trametinib [2].

A recomendação varia com o fenótipo. Nos doentes com fenótipo normal não há razão para evitar nenhuma destas categorias com base no estado de G6PD; nos deficientes, evitam-se os de alto risco e usam-se com precaução os de risco médio; nos deficientes com anemia hemolítica crónica não esferocítica, evitam-se os de alto e de médio risco e usam-se todos os restantes com cautela e monitorização, dado o risco elevado de exacerbação aguda da hemólise crónica e a ausência de dados; e no fenótipo variável, que corresponde às heterozigóticas, é obrigatório medir a atividade enzimática e seguir depois a recomendação correspondente ao fenótipo medido [2]. Nos doentes com fenótipo deficiente, a vigilância mais apertada justifica-se com doses mais altas ou regimes mais prolongados, na presença de infeção ou de outro estado oxidativo, e quando se associam vários fármacos de risco médio e baixo [2]. Não há razão para que as recomendações difiram entre crianças e adultos [2].

Duas entradas merecem nota por não constarem das listas farmacológicas habituais. A revisão de 2020 inclui o uso cosmético da hena entre as exposições com associação documentada a hemólise em pessoas deficientes, o que importa em populações onde a aplicação cutânea é comum, incluindo em crianças [5]. No sentido inverso, confirma que o regime de ácido acetilsalicílico de 75 a 100 mg por dia, amplamente usado na profilaxia de eventos cardiovasculares, é seguro nas pessoas deficientes, reforçando a regra de que a hemólise por fármacos é dependente da dose [2, 5].

A nitrofurantoína ilustra bem a tensão entre evidência e aviso regulamentar. Apesar de mais de 70 anos de uso mundial, há poucos casos publicados de anemia hemolítica aguda após a sua administração; uma análise de uma base de reações adversas estimou a frequência em cerca de 1 por 100 000 prescrições, considerada demasiado baixa para ser compatível com uma predisposição conferida pelo défice, embora o estudo não tenha testado a G6PD na maioria dos casos [2, 39]. Em sentido contrário, um estudo encontrou anemia hemolítica aguda em 3 de 6 doentes deficientes que receberam nitrofurantoína, e outro demonstrou encurtamento da semivida dos eritrócitos deficientes comparável ao causado pela primaquina [2]. A classificação em risco médio com recomendação opcional reflete esta incerteza [2].

A dapsona fornece o exemplo oposto, de risco bem documentado e quantificado. Em dois ensaios clínicos de preparações antimaláricas contendo dapsona a 2,5 mg/kg uma vez por dia durante 3 dias, participaram 95 rapazes hemizigóticos deficientes, 24 raparigas homozigóticas deficientes e 200 raparigas heterozigóticas; nos dois primeiros grupos a descida máxima média da hemoglobina foi de −2,64 g/dL (intervalo −6,70 a +0,30), significativamente superior à do grupo comparador tratado com arteméter-lumefantrina (diferença ajustada −1,46 g/dL; intervalo de confiança de 95% −1,76 a −1,15); a hemoglobina caiu 40% ou mais relativamente ao valor inicial em 24 de 119 crianças deficientes (20,2%) e 13 de 119 (10,9%) necessitaram de transfusão [40]. Entre as raparigas heterozigóticas, a descida máxima média foi de −1,83 g/dL (intervalo +0,90 a −5,20) e 1 em 200 (0,5%) necessitou de transfusão; todas as crianças recuperaram, e todas as deficientes tinham a variante A−, de classe III na nomenclatura antiga [40]. Estes números são o argumento central para a fusão das classes II e III: um alelo historicamente rotulado como de deficiência «moderada» provocou anemia hemolítica aguda em 98% dos rapazes deficientes de uma das séries, com 11% a necessitar de transfusão [2].

7.3. Primaquina e tafenoquina na malária

A primaquina é um caso particular porque foram estudados esquemas alternativos de administração em doentes deficientes, refletidos nas diretrizes da OMS e dos Centers for Disease Control and Prevention [2]. Deve evitar-se a dose anti-recidiva padrão de 0,25-0,5 mg/kg por dia durante 14 dias para P. vivax ou P. ovale em doentes deficientes, com duas exceções em que se seguem as diretrizes estabelecidas: no tratamento radical das formas hepáticas, 0,75 mg/kg uma vez por semana durante 8 semanas segundo a OMS, ou 45 mg uma vez por semana durante 8 semanas nos adultos segundo os CDC, com vigilância estreita da hemólise; e no tratamento gametocitocida de P. falciparum, a dose única de 0,25 mg/kg, considerada segura e eficaz, sem necessidade de monitorização [2]. Nenhuma dose de primaquina é considerada segura nos doentes com anemia hemolítica crónica não esferocítica [2].

Há uma divergência de dose a registar. A revisão de 2020 descreve a cura radical das formas hepáticas de P. vivax como um curso de 14 dias de primaquina a 0,75 mg/kg por dia, que provoca regularmente hemólise numa pessoa deficiente, incluindo na maioria das heterozigóticas, e indica a dose única muito mais baixa de 0,25 mg/kg para eliminar gametócitos depois de uma terapêutica combinada com artemisinina, essa segura nos deficientes [5]. A dose de referência para a cura radical é a das diretrizes, isto é, 0,25 a 0,5 mg/kg por dia durante 14 dias ou 1 mg/kg por dia durante 7 dias, com o esquema curto reservado a atividade igual ou superior a 70%, e é por essa que se deve prescrever; nos doentes com défice, o esquema admitido é o de 0,75 mg/kg uma vez por semana durante 8 semanas, com supervisão médica estreita, e não um curso diário [2, 7].

A tafenoquina ocupa uma posição singular na história da farmacogenética aplicada: por ter semivida longa, uma dose única é suficiente, mas essa mesma propriedade impede a suspensão do fármaco quando surgem sinais de hemólise, e foi o primeiro medicamento a ser autorizado com um rótulo que impõe positivamente o teste de G6PD antes da prescrição, o que estimulou de forma decisiva o desenvolvimento de testes fiáveis junto do doente, incluindo para heterozigóticas [5, 16].

As diretrizes de malária da OMS, na versão 10.0 publicada em 10 de setembro de 2026, reiteram e detalham esta arquitetura. A recomendação forte, com certeza moderada, é que o estado de G6PD oriente a administração de primaquina ou de tafenoquina para prevenção de recidivas [7]. Para a prevenção de recidiva nos não deficientes, a primaquina é administrada em dose total elevada de 7 mg/kg, repartida por 0,5 mg/kg/dia durante 14 dias ou 1 mg/kg/dia durante 7 dias, mas o esquema de 7 dias só deve ser dado a doentes com atividade igual ou superior a 70% [7]. Nas pessoas com défice de G6PD, a declaração mantida desde 2015 permite a primaquina base a 0,75 mg/kg uma vez por semana durante 8 semanas, com supervisão médica estreita, com força condicional e certeza muito baixa [7]. A tafenoquina é recomendada como alternativa à primaquina em dose total de 3,5 mg/kg para prevenir recidivas de P. vivax em doentes com 2 ou mais anos e atividade igual ou superior a 70% que recebam cloroquina, com recomendação condicional e certeza baixa, restrita à América do Sul, exigindo determinação quantitativa ou semiquantitativa prévia da atividade enzimática e excluindo grávidas e lactantes [7]. Quando o estado de G6PD é desconhecido e o teste não está disponível, a decisão de prescrever primaquina deve basear-se numa avaliação de riscos e benefícios [7]. Nas grávidas e lactantes, pode fazer-se quimioprofilaxia semanal com cloroquina até ao fim da gravidez e da amamentação e, depois, administrar primaquina conforme o estado de G6PD [7].

Na profilaxia da malária, o protocolo francês considera que a atovaquona-proguanil, a mefloquina e a doxiciclina podem ser prescritas sem precaução particular ao deficiente, mantém a primaquina — acessível em França apenas por autorização temporária de utilização nominativa — como contraindicada, e assinala que não existe alternativa à primaquina para a erradicação das formas hepáticas recorrentes de Plasmodium ovale e Plasmodium vivax [11]. Para a cloroquina, recomenda uso com precaução, invocando casos de hemólise em pessoas expostas a doses altas, enquanto a diretriz farmacogenética de 2023 a classifica em risco baixo a nulo com certeza moderada para as doses padrão [2, 11]. A leitura conciliadora é que a divergência se refere a doses: a dose antimalárica ou anti-inflamatória habitual não exige evicção, e a precaução aplica-se a esquemas de dose elevada, princípio que vale para toda a hemólise induzida por fármacos neste défice [2, 5]. A contraindicação francesa da primaquina é também mais absoluta do que a diretriz da Organização Mundial da Saúde e a diretriz farmacogenética, que admitem o esquema de 0,75 mg/kg uma vez por semana durante 8 semanas sob supervisão médica estreita; dado que esse esquema está publicado em diretriz e a contraindicação nacional resulta do estatuto regulamentar do medicamento em França, a dose de referência para a decisão clínica é a da diretriz [2, 7, 11].

A administração em massa de uma 8-aminoquinolina isolada para reduzir a transmissão de P. vivax não é recomendada, precisamente pelo potencial de dano grave sem teste prévio de G6PD numa população alargada [7]. Já a dose única de 0,25 mg/kg de primaquina associada a uma terapêutica combinada com artemisinina, em áreas de baixa transmissão de P. falciparum, dispensa o teste de G6PD [7].

7.4. Rasburicase e pegloticase

A rasburicase é uma urato-oxidase recombinante que degrada o ácido úrico em alantoína e peróxido de hidrogénio, usada na profilaxia e no tratamento da hiperuricemia, sobretudo durante a quimioterapia [2]. A pegloticase é a forma peguilada da mesma enzima, usada na gota refratária [2]. A geração estequiométrica de peróxido de hidrogénio explica o mecanismo do dano e sustenta a classificação em alto risco, com evidência de nível elevado a ligar a anemia hemolítica aguda e a metemoglobinemia ao seu uso em deficientes [2, 41].

A decisão clínica não é, porém, automática: o risco de anemia hemolítica aguda e de metemoglobinemia tem de ser ponderado contra o risco da hiperuricemia, sobretudo em doentes com neoplasia recém-diagnosticada e lise tumoral antecipada, dado que a síndrome de lise tumoral pode ser fatal e que as alternativas, como o alopurinol, podem ser menos eficazes a baixar o ácido úrico [2]. Em situações emergentes, o estado de G6PD pode não estar disponível a tempo, e a hiperleucocitose ou a anemia concomitantes podem confundir a interpretação da atividade medida [2].

7.5. Anemia hemolítica crónica das variantes de classe A

O tratamento das raras formas com hemólise crónica segue o modelo das anemias hemolíticas constitucionais. As transfusões de concentrado eritrocitário são prescritas no agravamento da anemia crónica ou de forma regular quando esta é muito grave, e devem ser fenotipadas nos sistemas Rh e Kell [11]. A quelação do ferro discute-se depois de 10 a 20 transfusões ou quando a concentração hepática de ferro determinada por ressonância magnética atinge 125 µmol por gramo de fígado seco; a deferoxamina e o deferasirox já foram administrados a pessoas com défice de G6PD, sem que o protocolo especifique posologias [11]. Como não há dose publicada para esta condição, aplicam-se as dos rótulos oficiais na sobrecarga transfusional de ferro, com a extrapolação declarada: deferasirox por via oral, 20 mg/kg uma vez por dia como dose inicial em doentes com 2 ou mais anos e taxa de filtração glomerular estimada superior a 60 mL/min/1,73 m², com subidas até 30 mg/kg/dia e um máximo de 40 mg/kg/dia, não se recomendando doses superiores; deferoxamina por perfusão subcutânea, dose diária média de 20 a 60 mg/kg, com um mínimo de 20 mg/kg/dia e máximos de 40 mg/kg/dia em idade pediátrica e de 60 mg/kg/dia no adulto, orientada pela ferritina sérica [42, 43]. Os limiares de início pertencem ao protocolo e as posologias ao rótulo, pelo que a indicação e a dose têm fontes distintas.

A suplementação com ácido fólico é recomendada e a de tocoferol pode ser proposta, igualmente sem posologia indicada [11]. Para o ácido fólico, a dose usada na esferocitose hereditária, condição análoga de hemólise crónica constitucional, é de 400 µg uma vez por dia até ao primeiro ano de idade e de 1 mg uma vez por dia depois dessa idade, com 800 a 1 000 µg diários na gravidez; a transposição é uma extrapolação declarada [33]. Para o tocoferol, a dose descrita em condição análoga por depleção de glutationa, o défice de glutationa-sintetase, é de 10 mg/kg/dia, também por extrapolação; nessa condição associa-se vitamina C em dose alta, esquema que não é transponível para o défice de G6PD, onde os suplementos de vitamina C devem respeitar o limite de 1 g por dia [11, 35].

A esplenectomia pode ser discutida na anemia grave com necessidade de transfusões regulares, mas é inconstantemente eficaz, o que modera a expectativa criada pelo caso de independência transfusional já descrito; a colecistectomia está indicada nos cálculos biliares sintomáticos ou no mesmo tempo operatório de uma esplenectomia [5, 11]. As vacinas seguem o calendário da criança, incluindo as da gripe e da hepatite B, e o seguimento do doente esplenectomizado obedece às regras habituais dessa situação [11]. As crises hemolíticas agudas por estresse oxidativo também ocorrem nestes doentes, agravando a anemia crónica já instalada, pelo que as regras de evicção medicamentosa e alimentar se aplicam de forma estrita [11].

7.6. Evicção alimentar e ambiental, educação e documentos

A evicção das favas é absoluta e não graduável: Vicia faba e Vicia faba var. minor estão proibidas cruas ou cozinhadas, frescas ou congeladas, em qualquer preparação, e a contraindicação vale para todos os deficientes, independentemente da variante, porque a intensidade da hemólise varia entre pessoas e na mesma pessoa [11]. Há casos raros, não demonstrados, imputados à inalação de pólen de fava [11]. A farinha de fava tem tratamento próprio: em França, a regulamentação limita a 2% a sua proporção no pão industrial ou de padaria, os produtos alimentares que a contenham estão sujeitos a rotulagem obrigatória por ordem decrescente de peso, não há casos publicados de acidente hemolítico atribuído a esses produtos e, por isso, não há argumento para estender a contraindicação às quantidades muito baixas; a vigilância justifica-se quando a farinha de fava é o ingrediente principal ou está presente em grande proporção, o que pode suceder em pratos de outras tradições culinárias [11].

Fora das favas, todos os outros frutos e legumes são autorizados [11]. As restrições restantes são quantitativas ou dirigidas a produtos concretos: os suplementos alimentares de vitamina C não devem exceder 1 g por dia; a quinina presente em águas tónicas e em bebidas energéticas ou aperitivas pode provocar hemólise aguda; estão descritos episódios após exposição à hena, cutânea no lactente ou por via digestiva, e, de forma menos documentada, após ingestão da planta medicinal Acalypha indica; não devem consumir-se preparações de extratos de plantas ou de vitaminas de composição desconhecida; os derivados nitrados usados como inalantes recreativos causam hemólise aguda e metemoglobinemia; e o naftaleno das bolas antitraça provoca complicações hemolíticas por contacto, inalação ou ingestão acidental, sobretudo no lactente [11].

A educação terapêutica tem regras definidas. Não há gradação na prevenção: as mesmas regras aplicam-se a qualquer pessoa deficiente, qualquer que seja a intensidade e o tipo do défice; circulam listas erradas de alimentos contraindicados, em particular na internet, o que obriga a entregar documentação validada; a automedicação é fortemente desaconselhada; e devem respeitar-se estritamente as doses recomendadas de vitamina C, de ácido acetilsalicílico e de paracetamol [11]. Existe em França um cartão de cuidados e de urgência para o défice de G6PD, encomendado e preenchido pelo médico assistente ou pelo especialista desde 2015, detalhado o suficiente para servir de interface em qualquer intervenção médica ou administração de tratamento, e que deve acompanhar o doente, em especial nas estadias fora de casa [11].

Na escola, a criança deficiente pode comer na cantina com a simples evicção e substituição das favas, e a via formal para isso é um projeto individualizado de acolhimento, previsto por uma circular do ministério da educação de 8 de setembro de 2003: um documento sucinto é recomendado para todas as crianças deficientes, para assinalar a evicção das favas e transmitir o cartão de urgência à equipa, e um documento detalhado, elaborado por médico especialista hospitalar, é indicado nas crianças com variantes de classe A [11]. Não há restrição da atividade física e as saídas, as estadias e as viagens escolares são autorizadas; a vigilância de sintomas não é diária, porque a criança é saudável fora das exposições [11]. A ficha alimentar da agência nacional francesa de segurança alimentar, publicada em novembro de 2006 a pedido da associação de doentes e da direção-geral da saúde, mantém as duas regras essenciais: nunca consumir favas, qualquer que seja a preparação, e não beber bebidas com quinina [11]. Os sinais que a família e a escola devem reconhecer são a palidez dos lábios e da pele, a urina muito escura, a fadiga inabitual, a coloração amarela dos olhos e da pele e a dor abdominal intensa [11].

7.7. Tabela regulamentar comparativa

Uma autorização de introdução no mercado não garante comercialização, comparticipação ou disponibilidade num país concreto. Não foram consultadas as bases de decisão de financiamento de Portugal nem do Brasil para estes medicamentos, pelo que este artigo não afirma nada sobre o seu acesso nacional.

7.8. Investigação e novidades recentes

Antes dos ensaios em curso, convém delimitar o que existe no plano da correção do défice. A transdução de células estaminais hematopoiéticas com um vetor retrovírico contendo o ADN complementar humano de G6PD conseguiu expressão estável em murganhos singénicos recetores primários e secundários, e um vetor semelhante expressou a enzima humana em macacos; em princípio, a forma crónica grave poderia ser tratada por transplante alogénico de medula óssea ou por terapia génica, mas nenhuma das duas abordagens foi tentada até à data da revisão [5]. A via farmacológica explorada assenta em dois achados: os inibidores das desacetilases de histonas aumentam seletivamente a síntese de G6PD, e não a de dezasseis outras enzimas eritrocitárias testadas, pelo que o butirato ou o valproato poderiam, em teoria, corrigir parcialmente o défice, embora exigissem administração crónica; e um rastreio de alto rendimento identificou uma pequena molécula ativadora da enzima, designada AG1, cuja ativação é inferior ao dobro e que serve de composto de partida para ativadores mais eficazes [5]. Nenhuma destas estratégias chegou a avaliação clínica, e os modelos animais existentes em murganho e em peixe-zebra ainda não foram adotados para o ensaio rotineiro de segurança de fármacos novos [5].

A tabela seguinte reúne estudos cujo desenho ou cujo estado foram verificados diretamente no registo ou na publicação.

A comparação entre estas linhas tem limites claros: são populações, países e desfechos diferentes, pelo que não se ordenam esquemas por comparação indireta. Uma descida média de hemoglobina não traduz o risco individual, e uma mediana não é uma média populacional; o desfecho de segurança do ALTPRIM é a variação da hemoglobina e não a necessidade de transfusão. A interrupção de um braço por segurança é informação clínica relevante e foi aqui preservada como tal [48].

No plano dos dados epidemiológicos recentes, um trabalho publicado em 2026 no Brazilian Journal of Infectious Diseases genotipou sete variantes de G6PD em dois grupos do Acre, Amazonas e Rondónia, mostrando que 95,8% dos indivíduos deficientes eram portadores do haplótipo africano A− e estimando frequências alélicas populacionais de 7,0% para 376G e 3,2% para 202A [20]. No plano das diretrizes, a versão 10.0 das diretrizes de malária da OMS, publicada em 10 de setembro de 2026, é o documento operacional mais recente [7]. Não foi identificada, nas fontes consultadas, qualquer terapêutica dirigida ao défice enzimático em avaliação regulamentar; esta ausência reflete as fontes consultadas e não prova que não existam programas em curso.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

A herança é ligada ao X. Um homem com défice transmite o alelo deficiente a todas as filhas, que serão heterozigóticas, e a nenhum filho; uma mulher heterozigótica transmite o alelo a metade dos filhos, que serão hemizigóticos deficientes, e a metade das filhas, que serão heterozigóticas [2]. Em populações com frequências alélicas elevadas, a homozigotia feminina não é rara, e o casamento consanguíneo ou a origem comum dos progenitores aumentam a sua probabilidade [9, 52].

O ponto que mais frequentemente causa dano na prática clínica é a suposição de que as heterozigóticas estão protegidas. Não estão: por inativação aleatória do cromossoma X, a proporção de eritrócitos deficientes varia entre quase 0% e quase 100%, de modo que a atividade enzimática global pode situar-se em qualquer ponto entre o normal e o francamente deficiente, e uma heterozigótica pode apresentar um perfil de hemólise induzida por fármacos indistinguível do de um homem hemizigótico [2, 3]. No ensaio da dapsona, 1 em 200 raparigas heterozigóticas necessitou de transfusão e a descida máxima média de hemoglobina chegou a −5,20 g/dL numa delas [40]. O aconselhamento deve, por isso, incluir a medição da atividade enzimática nas familiares do sexo feminino antes de qualquer exposição de alto risco, e não apenas a determinação do genótipo [2].

O mesmo raciocínio aplica-se a qualquer pessoa com mais de um cromossoma X, incluindo os indivíduos com síndrome de Klinefelter, e deve ser antecipado no consentimento: um teste farmacogenético de G6PD pode revelar uma anomalia dos cromossomas sexuais previamente desconhecida, como a síndrome de Klinefelter ou a síndrome de Turner, e pode também revelar o sexo atribuído à nascença de pessoas de identidade de género não conforme [2]. Os serviços que testam rotineiramente o genótipo devem ter procedimentos definidos para esta eventualidade, incluindo o encaminhamento para aconselhamento genético [2].

Na gravidez e na lactação, a informação regulamentar é explícita para as 8-aminoquinolinas. A tafenoquina não é recomendada durante a gravidez, porque pode causar dano fetal quando administrada a uma grávida com feto deficiente, e é contraindicada na amamentação quando o lactente é deficiente ou o seu estado é desconhecido, devendo o estado de G6PD do lactente ser verificado antes de se iniciar a amamentação; recomenda-se ainda teste de gravidez nas mulheres com potencial reprodutivo antes do tratamento [16, 27]. A OMS exclui a tafenoquina em grávidas e lactantes e indica, nessas situações, quimioprofilaxia semanal com cloroquina até ao fim da gravidez e da amamentação, com administração posterior de primaquina conforme o estado de G6PD [7]. A primaquina em dose anti-recidiva é igualmente excluída nas grávidas, nos lactentes com menos de 1 mês e nas mulheres que amamentam lactentes com menos de 1 mês [7].

O protocolo francês define o alcance do estudo familiar. Nas formas habituais, com crise hemolítica aguda sem hemólise crónica, as explicações sobre a transmissão são dadas pelo pediatra, pelo internista, pelo hematologista ou em consulta de genética, o diagnóstico pré-natal não é indicado e o que se preconiza é o rastreio do défice à nascença [11]. Fora do contexto neonatal, o doseamento enzimático é proposto aos irmãos e aos tios maternos do caso-índice masculino; a mãe é, no mínimo, heterozigótica, e às restantes familiares do sexo feminino o doseamento não é proposto de forma sistemática [11]. Quando o caso-índice sintomático é do sexo feminino, por heterozigotia com enviesamento da inativação ou, mais raramente, por homozigotia, o estudo familiar é mais largo e inclui o pai e as irmãs [11].

Nas variantes de classe A, com anemia hemolítica crónica, a consulta de aconselhamento genético é indicada: esclarece o estatuto materno, distinguindo a conductora da mutação de novo, e, nas formas graves com transfusões iterativas, permite discutir a determinação do sexo fetal em sangue materno e um eventual diagnóstico pré-natal, que tem como pré-requisito a identificação prévia da variante causal [11]. O estudo molecular do gene nas mães de crianças com uma destas variantes é necessário mesmo quando o doseamento materno é normal, porque a seleção eritrocitária enviesada torna esse resultado pouco informativo [11].

A conduta nas heterozigóticas é graduada pela atividade medida. Se a atividade for francamente baixa, situação que corresponde a um enviesamento da inativação a favor do cromossoma X com a variante, aplicam-se as mesmas precauções estabelecidas para o homem deficiente e para as raras homozigóticas; se for normal — sem que isso exclua a heterozigotia —, as precauções particulares não são obrigatórias, com duas exceções [11]. As exceções são a gravidez e a amamentação: todas as mulheres que esperam ou amamentam uma criança potencialmente deficiente devem respeitar as contraindicações medicamentosas e alimentares, porque estão descritos casos de hemólise em recém-nascidos e lactentes deficientes no contexto de exposição materna a agentes oxidantes, em particular por via do leite materno [11].

O momento do anúncio tem conteúdo definido: explicação da doença e dos aspetos práticos da prevenção, entrega de documentos escritos e do cartão de cuidados e urgência, explicação do modo de transmissão com possibilidade de consulta de genética, sinalização da associação de doentes e uma segunda consulta médica marcada à distância do diagnóstico, para rever o que foi compreendido e atualizar os documentos [11].

O aconselhamento prático centra-se na evicção. Os doentes devem ser informados de que estão em risco de hemólise após exposição a favas ou a fármacos e substâncias químicas de alto risco e de que devem evitá-los, e de que a infeção, a hiperuricemia e a sépsis, por gerarem espécies reativas de oxigénio, também os colocam em risco [2]. Embora algumas fontes sugiram que outros alimentos além das favas podem provocar hemólise, os autores da diretriz não encontraram evidência revista por pares que o sustentasse [2]. Em contrapartida, a exposição doméstica à naftalina está documentada como desencadeante grave, incluindo por contacto com roupa impregnada [17]. A informação deve ser entregue por escrito, com registo da condição no processo clínico e, idealmente, com alerta eletrónico na prescrição.

Quando um recém-nascido é diagnosticado, a identificação do défice informa a família sobre o risco em gravidezes futuras e identifica irmãos em risco de hemólise recorrente [6]. O diagnóstico de défice de G6PD num recém-nascido com icterícia prolongada deve igualmente levar a reconsiderar fatores agravantes concomitantes, como a síndrome de Gilbert [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

O défice de G6PD é a enzimopatia humana mais comum. A estimativa citada pela diretriz farmacogenética é de que quase 5% da população mundial seja deficiente, quase toda com alelos de classe II ou III na nomenclatura antiga [2]. A revisão sistemática que sustenta essa estimativa reuniu 280 estimativas de prevalência correspondentes a 88 países, publicadas entre 1960 e 2008, e apurou uma prevalência global aproximada de 4,9%, equivalente a cerca de 400 milhões de pessoas, com as prevalências mais altas em países da África subsariana mesmo depois de ajustar para o método de avaliação, e com heterogeneidade elevada atribuível a diferenças nos métodos de diagnóstico [8, 17]. A revisão de 2024 da OMS refere cerca de 500 milhões de pessoas afetadas [3]. A revisão de 2020 usa a mesma ordem de grandeza, mais de 500 milhões de pessoas, e descreve a amplitude da variação entre populações: desde a ausência completa do défice nas populações ameríndias originais até 20% ou mais em partes de África e da Ásia [5]. A interpretação destas cifras exige atenção ao modo como foram obtidas, porque muitos inquéritos antigos agruparam os dois sexos numa única frequência, o que subestima a frequência alélica [5].

O mapa modelado mais detalhado resulta de um trabalho que reuniu inquéritos comunitários representativos de 1 734 locais, 1 289 dos quais em países endémicos de malária, e aplicou um modelo geoestatístico bayesiano adaptado à herança ligada ao X [9]. Previu-se uma frequência alélica média de 8,0% (intervalo interquartil 7,4-8,8) nos países endémicos e de 5,3% (4,4-6,7) nos países em eliminação, correspondendo a cerca de 350 milhões de pessoas afetadas; a prevalência mediana mais alta, 32,5%, foi prevista na Província Oriental da Arábia Saudita, nas zonas urbanas costeiras de Al-Qatif e Ad-Dammam, caindo para 3% (2-4) na área central de Al-Kharj e Riade [9]. As frequências mais baixas situaram-se nas Américas e as mais altas na África tropical e na Península Arábica, mas a maioria absoluta das pessoas afetadas (estimativa mediana de 67,5%) vive em países asiáticos, por efeito da densidade populacional [9]. Os próprios autores sublinham que a fiabilidade do mapa depende dos dados que alimentam o modelo e que existem lacunas importantes, com apenas 4% dos inquéritos provenientes de nove países das Américas [9].

Os alelos deficientes mais comuns variam com a ascendência. Segundo os dados do gnomAD citados na diretriz farmacogenética, as variantes Seattle, Lodi, Modena, Ferrara II e Athens-like somam cerca de 0,11% em pessoas de ascendência europeia; Kaiping, Anant, Dhon e Sapporo-like cerca de 0,7% na ascendência do Leste Asiático; Ilesha 0,12% na ascendência ameríndia e 0,05% na africana subsariana; e Kaylan-Kerala, Jamnaga e Rohini cerca de 1,1% na ascendência da Ásia Central e do Sul [2]. As variantes Mahidol e Viangchan dominam no Sudeste Asiático, a primeira em Myanmar e no oeste da Tailândia e a segunda na Tailândia, no Laos, no Vietname e no Camboja [14].

Nos Estados Unidos, a diretriz americana de hiperbilirrubinemia neonatal refere que cerca de 13% dos homens e cerca de 4% das mulheres afro-americanos têm défice de G6PD, e identifica como ascendências associadas a risco elevado a África subsariana, o Médio Oriente, o Mediterrâneo, a Península Arábica e o Sudeste Asiático [6].

Entre as populações fundadoras documentadas, destaca-se a dos judeus curdos: a variante G6PD Mediterranean, c.563C>T (p.Ser188Phe), explica 95% do défice nesse grupo, segundo a tabela de variantes fundadoras comuns na população judaica sefardita, e uma proporção de 75% foi descrita em judeus iranianos de Shiraz [53].

Em França, a estimativa oficialmente citada continua a ser a do grupo de trabalho da Organização Mundial da Saúde de 1989, que apontava 0,39% de homens hemizigóticos deficientes na França metropolitana, cerca de 120 000 pessoas, e 12% na Martinica e em Guadalupe [11, 15]. O próprio protocolo nacional considera os valores metropolitanos subestimados, por serem antigos e não contabilizarem os migrantes originários de países onde o défice é frequente, e propõe como estimativa mais realista pelo menos 250 000 pessoas deficientes em França [11]. Quanto à composição mutacional, as duas variantes deficientes mais encontradas em França são A− e B−, também designada Mediterranean, que representam 80% das variantes detetadas, com 60% para A−, nos indivíduos originários da África subsariana, e 22% para B−, nos originários da bacia mediterrânica [11]. Estes números descrevem a casuística dos laboratórios franceses e não uma amostragem populacional aleatória.

Sobre o mecanismo da vantagem seletiva há uma divergência de leitura que não deve ser apagada. O protocolo francês de 2017 afirma que a proteção foi demonstrada em populações africanas, nas quais as pessoas deficientes teriam um risco de malária grave por P. falciparum reduzido em cerca de 50%, formulação que inclui os hemizigóticos [11]. A revisão de 2020 documenta que o trabalho de 1995 em que essa afirmação se apoia foi posteriormente invalidado, por a metodologia de genotipagem usada ter classificado erradamente uma parte substancial das amostras, e que os estudos subsequentes atribuem a proteção contra a malária grave às heterozigóticas e não aos hemizigóticos [5]. Prevalece a leitura mais recente, que se baseia na reanálise metodológica do estudo original; o que se mantém intacto é a consequência clínica inscrita no próprio protocolo: qualquer que seja a proteção à escala das populações, a prevenção individual da malária é formalmente indicada nas pessoas deficientes que viajem para zonas endémicas [5, 11].

Em Portugal, uma análise retrospetiva do perfil mutacional de 138 indivíduos não aparentados (101 homens e 37 mulheres) sem ascendência subsariana conhecida, diagnosticados entre 1994 e 2020 na Unidade de Hematologia Molecular do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, identificou 21 variantes patogénicas diferentes, das quais 20 missense e uma deleção em grelha no exão 10; as três mais frequentes pertencem ao fundo haplotípico africano c.376A>G, nomeadamente A− (c.202G>A, p.Val68Met) em 58,6%, Betica (c.968T>C, p.Leu323Pro) em 12,1% e Santamaria (c.542A>T, p.Asp181Val) em 4,3% [54]. Os autores recordam que a frequência média do défice em homens em Portugal foi estimada em cerca de 0,5% [54]. Trata-se de uma série laboratorial e não de um inquérito populacional, pelo que as proporções descrevem a composição dos casos diagnosticados e não a prevalência das variantes na população.

No Brasil, um estudo com 1 000 amostras de recém-nascidos do Sudeste, com quantificação da atividade enzimática, identificou 25 indivíduos deficientes, ou seja 2,5%; das 21 amostras submetidas a análise molecular, todas apresentaram o genótipo G202A/A376G (numeração histórica, = NM_001360016.2:c.202G>A p.(Val68Met) e c.376A>G p.(Asn126Asp)), correspondente ao fenótipo A− [55]. Na Amazónia, um rastreio transversal em 41 municípios endémicos de seis estados, entre 2014 e 2018, testou 14 847 homens por teste de mancha fluorescente e encontrou 5,6% de deficientes, com a prevalência mais alta no Acre (8,3%), seguida do Amapá (5,8%), do Pará (5,7%), de Rondónia (5,4%), de Roraima (4,2%) e do Amazonas (4,0%); de 828 amostras genotipadas, 39,3% eram A−, 6,2% A+ e 54,2% sem as variantes africanas ou mediterrânica pesquisadas [52]. Nesse estudo, a proporção de recidivas de malária por P. vivax foi superior nos deficientes (16,7% contra 4,1%; risco relativo 3,52; intervalo de confiança de 95% 2,16-5,74; p < 0,01), o que os autores interpretam no contexto das limitações do tratamento anti-recidiva nesses doentes [52]. Um trabalho de 2026 confirmou o predomínio do haplótipo A− nos deficientes do norte do país (95,8%) e estimou as frequências alélicas populacionais já referidas, mais elevadas em Porto Velho, de forma coerente com a maior ascendência africana local [20].

A relação com a malária é a chave evolutiva de toda esta geografia: a heterozigotia associa-se a proteção contra a mortalidade por malária, o que mantém o polimorfismo e explica as frequências de 30% ou mais em certos grupos de regiões endémicas [2, 5]. A hipótese foi proposta de forma independente por Anthony Allison e Arno Motulsky em 1960, a partir da correlação geográfica com a endemicidade de P. falciparum, e recebeu apoio do micromapeamento da Sardenha em 1966, que mostrou correlação direta entre a frequência do défice e a prevalência histórica de malária numa ilha onde a doença já havia sido erradicada [5]. O mecanismo mais plausível é imunológico e não parasitológico: os eritrócitos deficientes infetados por P. falciparum são reconhecidos como anómalos pelos macrófagos numa fase precoce do desenvolvimento do parasita e removidos por fagocitose mais cedo do que os eritrócitos normais infetados, enquanto o crescimento do parasita em cultura, em condições ótimas, é semelhante nos dois tipos de célula [5]. Vários estudos recentes confirmaram que a proteção contra a malária grave é uma prerrogativa das heterozigóticas, e não dos hemizigóticos, o que permanece contraintuitivo e sem explicação mecanística estabelecida; discute-se se protege mais contra a anemia grave ou contra a malária cerebral, com a ressalva de que um dos achados foi contestado por possível viés de colisor [5]. Um trabalho de 1995, muito citado, que atribuía proteção também aos homens deficientes foi posteriormente invalidado pela demonstração de que a metodologia de genotipagem usada classificou erradamente uma parte substancial das amostras, episódio que ilustra o peso do método de tipagem nas conclusões epidemiológicas [5]. A coexistência de défice de G6PD e de outras doenças eritrocitárias prevalentes nas mesmas regiões, como as talassemias, obriga a interpretar com cuidado os resultados de atividade enzimática e os perfis hematológicos [36, 37].

A carga de doença evitável é, em termos de saúde pública, o dado mais acionável. O favismo é descrito em pelo menos 35 países e provoca provavelmente milhares de casos por ano, e o segundo desencadeante em frequência é iatrogénico, com mortes publicadas associadas tanto à primaquina como à rasburicase — incluindo um recém-nascido pré-termo que morreu após uma única dose de rasburicase [5]. Duas intervenções populacionais mostraram efeito: o rastreio neonatal associado a educação para a saúde, que no norte da Sardenha foi seguido de declínio acentuado do favismo, e a seleção agrícola de cultivares de Vicia faba com teor nulo ou muito baixo de vicina e convicina, cuja ingestão por pessoas deficientes não produziu lesão eritrocitária nem hemólise num estudo publicado em 2018 [5].

A organização dos cuidados em França oferece um modelo transponível de articulação entre níveis. O défice de G6PD está integrado na filière de saúde MCGRE, dedicada às doenças constitucionais raras do glóbulo vermelho e da eritropoiese, que agrupa três centros de referência — o centro das síndromes drepanocíticas maiores, em Créteil, o centro da drepanocitose, em Pointe-à-Pitre, e o centro das talassemias, em Marselha — e os respetivos centros de competência, com a lista completa publicada no sítio da filière [11]. O protocolo recomenda pedir o parecer destes centros em qualquer situação inabitual ou decisão difícil num doente com variante de classe B e assegurar por eles o seguimento coordenado e multidisciplinar de todos os doentes com variantes de classe A [11]. A associação francesa de doentes é a Vigifavisme, que participou na elaboração do protocolo e cujo contributo está refletido nas fichas alimentares e nos documentos de educação [11]. No plano administrativo, apenas as formas graves com anemia hemolítica crónica são admitidas ao regime de afeção de longa duração, a ALD n.º 10 das hemólises crónicas constitucionais graves, nos termos do decreto n.º 2011-77, de 19 de janeiro de 2011, com lista de atos e prestações publicada pela filière [11]. A consequência prática é que a grande maioria das pessoas deficientes não tem, nem necessita, de um estatuto de doença crónica: o que necessita é de informação correta e de um documento que a transporte.

Em termos de recursos, a rede europeia de referência pertinente é a ERN-EuroBloodNet, dedicada às doenças hematológicas raras, que reúne peritos, orientações clínicas e um registo europeu [10]. Para os doentes e as famílias, a National Organization for Rare Disorders mantém uma ficha de doença dedicada ao défice de G6PD, com secções sobre sinais e sintomas, causas, populações afetadas, diagnóstico e terapêuticas padrão, cuja última atualização indicada é de 29 de junho de 2017 [56]. Note-se que o estatuto de doença rara não se aplica uniformemente: o Orphanet classifica a entidade global ORPHA:362 como não rara na Europa e mantém como entidade rara ativa apenas o défice de classe I, ORPHA:466026 [4].

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso seguinte foi publicado em acesso aberto no Italian Journal of Pediatrics em 2025 e é aqui resumido com fidelidade ao relato original; as condutas descritas são as dos autores e não constituem, por si, recomendação de rotina [22].

Uma menina de 7 anos foi admitida numa clínica pediátrica de Varese, em Itália, com história de febre alta com cerca de dois dias de evolução, precedida de vários episódios de vómito, com emissão subsequente de urina hipercrómica, duas dejeções moles sem sangue visível e astenia profunda, associadas a coloração cutânea pálida e ictérica [22]. Em casa tinham sido administrados paracetamol e uma dose única de ibuprofeno, nunca antes tomado. A história familiar de doença hematológica era negativa, os pais não eram consanguíneos e nem a doente nem os pais tinham alguma vez comido favas ou outras leguminosas [22].

À chegada ao serviço de urgência, a criança estava astenizada e pálida, ainda responsiva a perguntas simples, com exame cardiotorácico e abdominal sem alterações. A saturação periférica de oxigénio era de 75% em ar ambiente, com resposta escassa à oxigenoterapia, a frequência respiratória de 20 ciclos por minuto e a frequência cardíaca de 120 batimentos por minuto [22]. As análises mostraram anemia grave (hemoglobina 6,3 g/dL; valores normais 11,5-14,5), leucocitose (21 840/mm³), proteína C reativa de 50,6 mg/L, plaquetas normais (190 000/mm³), ferritina muito elevada (15 648 ng/mL), bilirrubina total de 3,2 mg/dL com fração indireta de 2,9 mg/dL, creatinina de 0,65 mg/dL e lactato desidrogenase acima do limite superior de deteção do laboratório [22]. As provas de Coombs direta e indireta foram negativas, a mioglobina e a haptoglobina estavam normais e o esfregaço mostrava eritroblastos, mielócitos e metamielócitos, sem esquizócitos. A gasometria revelou metemoglobinemia de 13,7% (valor normal inferior a 1%) [22]. A urina continha hemoglobina, 150 eritrócitos por microlitro e proteínas aumentadas (147 mg/dL).

Dada a impossibilidade de excluir com segurança uma origem autoimune — os autores recordam que as provas de Coombs de rotina podem não ser exatas na doença das aglutininas frias —, foram administradas duas transfusões de concentrado eritrocitário a 5 mL/kg e iniciada metilprednisolona até o estudo das hemaglutininas frias se revelar negativo [22]. Pela persistência dos sintomas, e apesar do risco reconhecido de falso negativo durante a hemólise aguda, foi doseada a atividade quantitativa de G6PD, que resultou deficiente: 7,1 U/g de hemoglobina, para um intervalo fisiológico local de 10,1-14,2 U/g [22]. Ao terceiro dia de internamento, com hemoglobina pré-transfusional de 7,0 g/dL, foi administrada nova transfusão a 10 mL/kg, bem tolerada; a evolução da hemoglobina e da metemoglobina ao longo das transfusões está representada na figura 1 do artigo, consultada em acesso aberto [22].

A investigação complementar mostrou ecografia abdominal sem organomegalia, com sedimento biliar abundante; radiografia de tórax sem massas mediastínicas; serologias negativas para vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, parvovírus B19 e Mycoplasma pneumoniae; pesquisa viral nas fezes positiva para norovírus; e hemoculturas, coproculturas, exsudados faríngeos e uroculturas negativos [22]. A hemoglobina subiu com reticulocitose adequada (178 000/mm³), a metemoglobina desceu progressivamente, permitindo suspender a oxigenoterapia, e normalizaram a bilirrubina, a ferritina e a lactato desidrogenase. A creatinina subiu até 0,9 mg/dL ao segundo dia, com redução da diurese até 0,7 mL/kg/h e posterior poliúria pós-necrose tubular aguda, sem necessidade de diuréticos; houve proteinúria tubular (razão proteína/creatinina urinária máxima de 3,9 mg/mg), beta-2-microglobulina urinária elevada, hipocaliemia ligeira, hipouricemia, excreção fracionada de sódio até 2,8% e glicosúria transitória sem hiperglicemia, achados compatíveis com necrose tubular aguda provavelmente secundária à infeção por norovírus [22].

O doseamento de G6PD em ambos os progenitores revelou deficiência (mãe 0,3 U/g; pai 0,7 U/g de hemoglobina), o que explica o fenótipo da criança apesar do sexo feminino e da história familiar aparentemente negativa [22]. Os autores optaram por não realizar estudo genético adicional, por o ensaio enzimático ter sido inequívoco e por esse estudo não fazer parte do fluxo diagnóstico de rotina do centro; esta decisão é a dos autores e difere da prática defendida pela diretriz farmacogenética, que valoriza a integração do genótipo com a atividade enzimática [2, 22]. Os desencadeantes considerados foram a infeção intercorrente por norovírus e a administração de ibuprofeno [22].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a apresentação numa rapariga, com história familiar negativa; a associação de hemólise com metemoglobinemia e a consequente dessaturação pouco responsiva ao oxigénio; a confirmação enzimática possível mesmo durante a crise em défices profundos, sem que isso invalide a regra geral do falso normal; e a importância de não administrar azul-de-metileno antes de conhecer o estado de G6PD [2, 22].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico da forma comum, correspondente às variantes de classe B, é excelente desde que a exposição a desencadeantes seja evitada e que as crises sejam reconhecidas e tratadas com prontidão: a anemia hemolítica aguda pode ser gerida com eficácia quando é diagnosticada a tempo, e a maioria das pessoas permanece assintomática ao longo da vida [3, 5]. No ensaio da dapsona, todas as crianças com hemólise acabaram por recuperar, incluindo as que precisaram de transfusão [40]. A recuperação rápida é a regra neste tipo de hemólise, com resposta reticulocitária em menos de 48 horas, o que distingue o prognóstico a curto prazo do das anemias hemolíticas autoimunes [5]. Deve ressalvar-se que as séries de ensaios clínicos foram conduzidas com supervisão médica e sem mortes registadas, enquanto fora desse enquadramento estão publicadas mortes por favismo e por exposição iatrogénica [5, 40].

O risco vitalício individual não é, porém, quantificável a partir destes dados, porque depende da exposição. O que as séries documentam é o risco por exposição concreta: 20,2% de descida da hemoglobina igual ou superior a 40% e 10,9% de necessidade de transfusão em crianças deficientes expostas a dapsona em dose antimalárica [40]. A ausência de eventos num indivíduo não demonstra ausência de risco, apenas ausência de exposição suficiente.

A morbilidade mais grave da condição, em termos populacionais, concentra-se no período neonatal, por hiperbilirrubinemia conducente a kernicterus, com paralisia cerebral e morte quando não tratada [2, 17]. A vigilância neonatal segue, nos Estados Unidos, as regras da diretriz de 2022: avaliação dos fatores de risco, uso da bilirrubina sérica total como exame definitivo para decidir fototerapia e escalada de cuidados, medição da hemoglobina, do hematócrito ou do hemograma nos lactentes que necessitam de fototerapia, e investigação etiológica incluindo a atividade de G6PD nos casos descritos na secção 5; quando não é possível assegurar o seguimento ambulatório com nova medição da bilirrubina, a alta pode ser adiada [6].

Nos doentes com défice de classe A, isto é, com anemia hemolítica crónica não esferocítica, o seguimento é o de uma anemia hemolítica crónica, com atenção à litíase biliar, à esplenomegalia e à reticulocitose, e com evicção estrita de agentes oxidantes [4]. Nos casos dependentes de transfusão regular, a esplenectomia está documentada como opção eficaz, com passagem a independência transfusional e remissão da reticulocitose num doente operado aos 9 anos; a decisão exige ponderar o risco infecioso pós-esplenectomia e a vacinação prévia, e a revisão que descreve o caso não a apresenta como conduta de rotina [5]. Nestes doentes, as recomendações farmacológicas são conservadoras por falta de dados: evitam-se os fármacos de alto e de médio risco e usam-se com cautela e monitorização apertada mesmo os de risco baixo a nulo [2].

O seguimento a longo prazo da pessoa com défice assintomático não exige consultas programadas por si só. Exige, sim, três garantias permanentes: que a condição esteja registada de forma visível no processo clínico e nos sistemas de prescrição; que o doente e a família tenham, por escrito, a lista atualizada dos fármacos de alto risco e a informação sobre favas, infeções e naftalina; e que, antes de intervenções com risco previsível — nomeadamente a quimioterapia com previsão de lise tumoral, o tratamento da gota refratária e a profilaxia ou cura radical da malária —, o estado de G6PD seja confirmado por atividade enzimática medida fora de um episódio hemolítico e longe de uma transfusão [2, 6, 7].

O protocolo francês converte estas garantias em atos datados. Nas variantes de classe B não há tratamento nem vigilância de longo prazo a instituir, porque não existe esplenomegalia, anemia nem icterícia no estado basal, e não está descrito impacto negativo na esperança de vida nem na atividade física [11]. O que está previsto são consultas dirigidas em dois momentos de transição: à família, no momento da entrada na escola, quando o diagnóstico foi neonatal, e à própria pessoa quando passa a ser o interlocutor direto da consulta, na adolescência ou na idade adulta; cada uma serve para repetir os conselhos de prevenção e os sinais de hemólise, verificar e atualizar os documentos entregues, alargar o estudo familiar se necessário e reexplicar a transmissão [11]. Entre essas consultas, a responsabilidade é do médico assistente, e o défice deve ser sinalizado sistematicamente a cada novo interveniente clínico [11].

Duas medidas preventivas acrescentam-se ao calendário habitual. Como estão publicados numerosos casos de hepatite vírica aguda grave, em particular por vírus da hepatite A, em deficientes de origem mediterrânica e asiática, o protocolo recorda que em França a vacinação contra a hepatite A é recomendada a adultos e crianças com mais de um ano que possam permanecer em país de alta endemicidade [11]. E, apesar da vantagem seletiva à escala das populações, a prevenção individual da malária mantém-se formalmente indicada [11]. Foi descrito aumento do risco de litíase biliar nos deficientes da variante Mediterranean, que não justifica, no entanto, rastreio ecográfico sistemático nesta população [11].

Nas variantes de classe A, o seguimento é o de qualquer anemia hemolítica crónica e envolve o pediatra especializado e depois o internista ou hematologista, com equipa multidisciplinar que inclui radiologia, cirurgia visceral, cardiologia e endocrinologia pelas complicações possíveis da hemólise crónica e da sobrecarga de ferro; a transição dos cuidados pediátricos para a medicina de adultos deve ser planeada e organizada, e não deixada ao acaso da idade [11]. A tabela seguinte reúne os exames, as idades de início e os intervalos, com indicação da fonte de cada linha.

Nas mulheres heterozigóticas, a reavaliação da atividade enzimática antes de uma exposição de alto risco é prudente, porque a proporção de eritrócitos deficientes pode variar ao longo do tempo e a variabilidade intraindividual é maior em pessoas com mais de um cromossoma X [2].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de glicose-6-fosfato desidrogenase reúne, numa só condição, um defeito molecular simples e uma complexidade clínica que decorre quase inteiramente da interação entre genótipo, mosaicismo ligado ao X e exposições externas. O gene G6PD, em Xq28, codifica a enzima que inicia a via das pentoses-fosfato e fornece ao eritrócito maduro a sua única fonte de NADPH; sem NADPH, a glutationa não se regenera, a hemoglobina oxida-se e precipita, a membrana lesa-se e a célula lisa, com formação possível de metemoglobina [2, 17].

A classificação de variantes em vigor é a da OMS, proposta em 2022 e publicada em 2024, com as classes A, B, C e U. Ela aplica-se a variantes e não a pessoas, funde as antigas classes II e III numa classe B única — porque a atividade enzimática das duas se sobrepunha e porque ambas conferiam suscetibilidade às mesmas manifestações — e abandona a classe V [3]. Reportar hoje um resultado como «classe III» mantém a informação histórica, mas deve ser acompanhado da classe atual e, sobretudo, da atividade enzimática medida.

A conduta farmacológica deve seguir a diretriz do Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium de 2023, que distingue alto risco, risco médio e risco baixo a nulo [2]. Evitam-se a rasburicase, a pegloticase, a dapsona, o azul-de-metileno, o azul de toluidina, a tafenoquina e a primaquina em dose anti-recidiva padrão; usa-se com precaução a nitrofurantoína e a primaquina em dose semanal; e usam-se normalmente, em doses padrão, fármacos durante décadas incluídos em listas de evicção sem suporte na literatura, como o sulfametoxazol, a aspirina até 1 g/dia, a cloroquina e a hidroxicloroquina [2]. Esta depuração das listas é tão importante como as proibições, porque listas indiscriminadas privam doentes de terapêuticas seguras [28].

A base da segurança é o teste certo no momento certo. A atividade enzimática medida por espetrofotometria continua a ser o exame de confirmação, mas o seu resultado é interpretável apenas com o valor de referência do ensaio usado, fora de um episódio hemolítico e longe de uma transfusão, e com consciência de que recém-nascidos, anemia e leucemia aguda alteram a medição [2, 29]. O genótipo estabelece o diagnóstico em hemizigóticos, homozigóticas e heterozigóticas compostas, mas não atribui fenótipo a quem tenha mais de um cromossoma X; nesses casos a atividade tem de ser medida [2].

As três armadilhas clínicas que mais frequentemente causam dano são, por ordem de frequência observada na literatura consultada: supor que uma mulher heterozigótica está protegida; aceitar como normal uma atividade medida durante a hemólise; e tratar uma metemoglobinemia com azul-de-metileno sem conhecer o estado de G6PD [2, 6, 22].

No plano populacional, a condição afeta cerca de 4,9% da humanidade, com frequência alélica modelada de 8,0% nos países endémicos de malária e picos acima de 30% em zonas da Península Arábica e da África tropical; a maioria das pessoas afetadas vive na Ásia [8, 9]. Em Portugal, a série de Coimbra mostra predomínio das variantes do fundo haplotípico africano, com A− em 58,6% dos casos diagnosticados, e uma estimativa de cerca de 0,5% de homens deficientes [54]. No Brasil, a prevalência foi de 2,5% numa amostra de 1 000 recém-nascidos do Sudeste e de 5,6% em 14 847 homens da Amazónia, com o haplótipo A− a dominar [20, 52, 55].

Por fim, não existe terapêutica dirigida ao défice enzimático, e as perspetivas identificadas nas fontes consultadas resumem-se a otimizar esquemas de 8-aminoquinolinas em doentes deficientes, a explorar hipóteses antioxidantes em fase inicial e a trabalhos pré-clínicos de correção enzimática — transferência génica em murganho e em macaco, indução da síntese enzimática por inibidores das desacetilases de histonas e ativadores de pequena molécula —, sem passagem a estudo humano [5, 48, 49, 51]. O ganho clínico disponível hoje continua a vir da informação: identificar quem é deficiente antes de prescrever, documentar a condição e dar ao doente uma lista correta — nem excessiva, nem incompleta — do que deve evitar.

13. Referências Bibliográficas

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