Défice Combinado Hereditário de Fatores Dependentes da Vitamina K (VKCFD1 e VKCFD2)

Doença hemorrágica autossómica recessiva por defeito da γ-carboxilação, causada por variantes bialélicas em GGCX ou VKORC1, com o espetro não hemorrágico associado a GGCX e a resistência aos cumarínicos por VKORC1.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

O défice combinado hereditário de fatores da coagulação dependentes da vitamina K (VKCFD, do inglês vitamin K-dependent clotting factors deficiency) é definido pelo Orphanet como uma doença hemorrágica congénita resultante de níveis variavelmente diminuídos dos fatores II, VII, IX e X e dos anticoagulantes naturais proteína C, proteína S e proteína Z (ORPHA:98434), integrada no grupo dos défices congénitos de fatores da coagulação dependentes da vitamina K (ORPHA:169826) [1–3]. Existem dois tipos moleculares, ambos de herança autossómica recessiva: o tipo 1 (VKCFD1, OMIM #277450), causado por variantes bialélicas no gene da γ-glutamil-carboxilase (GGCX, 2p11.2), e o tipo 2 (VKCFD2, OMIM #607473), causado por variantes bialélicas no gene da subunidade 1 do complexo epóxido-redutase da vitamina K (VKORC1, 16p11.2) [4, 5]. O mesmo gene GGCX causa um espetro de fenótipos não hemorrágicos, que o OMIM e o Orphanet classificam como entidades próprias, e o gene VKORC1 tem uma doença alélica de herança dominante e de natureza farmacogenética, a resistência aos cumarínicos [6–8]. Não existe capítulo GeneReviews dedicado, e a única diretriz com recomendações graduadas para esta doença é a do United Kingdom Haemophilia Centre Doctors' Organisation (UKHCDO), de 2014 [9]. A European Reference Network pertinente é a EuroBloodNet, rede para as doenças hematológicas raras [10].

Tabela 0A. Entidades do âmbito, genes e identificadores

Tabela 0B. Síntese clínica do VKCFD

1. Introdução

1.1. Descrições fundadoras

O défice combinado dos fatores dependentes da vitamina K é, na grande maioria dos doentes, um problema adquirido: a doença hepática, a má absorção intestinal, a obstrução biliar e a sobredosagem de antagonistas da vitamina K produzem o mesmo padrão laboratorial [17]. Antes da identificação dos genes, muitos casos descritos como congénitos tinham tido acesso a cumarínicos, e o OMIM considera o relato de McMillan e Roberts, em 1966, o primeiro caso convincente [4]. A doente era uma rapariga de três meses com múltiplas equimoses e hemorragias, sem má absorção, doença hepática nem exposição à varfarina; o TP era de 95 segundos e o tempo de tromboplastina parcial de 305 segundos, ambos corrigidos pela mistura a 1:1 com plasma normal, e a atividade dos fatores II, VII, IX e X era inferior a 3% [17]. Os pais tinham fatores normais [4].

Chung e colaboradores voltaram a estudar a mesma doente quinze anos depois, em 1979. Doses altas de vitamina K aproximavam os fatores II, VII, IX e X do normal, sem os normalizar, e preveniam as hemorragias; os doseamentos imunológicos eram superiores aos funcionais, e a protrombina circulava em duas formas, uma delas com a mobilidade eletroforética da acarboxiprotrombina dos doentes tratados com varfarina, sem resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico [4]. Ambos os pais tinham γ-carboxiproteínas urinárias reduzidas, o que sugeria heterozigotia para um defeito da via da vitamina K, e a gravidez da doente, aos 34 anos, foi conduzida com doses altas de vitamina K oral e plasma para os procedimentos cirúrgicos [17]. Em 2017, a sequenciação do exoma desta doente revelou duas variantes de GGCX em heterozigotia composta, uma de deslocação da grelha de leitura e outra intrónica que altera o splicing, o que a classifica, retrospetivamente, como VKCFD1 [18].

Seguiram-se outras famílias. Goldsmith e colaboradores (1982) descreveram dois irmãos com protrombina e fator X mais afetados e correção completa com vitamina K1 oral ou parentérica [4]; a probanda dessa família foi reavaliada em 2024, aos 65 anos, já com o fenótipo cutâneo semelhante ao pseudoxantoma elástico [19]. Pauli e colaboradores (1985, 1987) descreveram um doente com défice congénito de vários fatores dependentes da vitamina K e uma forma ligeira de condrodisplasia ponteada com hipoplasia nasal, hipoplasia das falanges distais e epífises ponteadas, isto é, os traços da embriopatia varfarínica; atribuíram o quadro a um défice inato da epóxido-redutase e propuseram a designação de pseudoembriopatia varfarínica [4]. Brenner e colaboradores (1990) descreveram uma rapariga árabe de 7 anos, décima filha de primos direitos, com défice dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C e S, hemorragia intracerebral espontânea às 6 semanas e um irmão falecido aos 5 dias por hemorragia umbilical incontrolável [4].

1.2. Marcos da descoberta molecular

A γ-glutamil-carboxilase foi isolada e o seu gene clonado em 1991, por genética direta [3, 17]. O primeiro modelo animal da doença foi a raça felina Devon Rex, com défice de todos os fatores dependentes da vitamina K por carboxilase defeituosa, descrito em 1992 [3]. Em 1998, Brenner e colaboradores encontraram, em quatro doentes de uma família consanguínea, uma variante homozigótica no exão 9 de GGCX, p.(Leu394Arg); treze membros assintomáticos eram heterozigóticos, a variante estava ausente em 340 cromossomas normais e a proteína expressa tinha atividade três vezes inferior à normal [20]. Seguiram-se as primeiras heterozigotias compostas (Rost 2004; Darghouth 2006) e a demonstração de que p.(Arg485Pro) é uma variante fundadora na Alemanha [21–23].

O segundo tipo foi delimitado por Oldenburg e colaboradores, em 2000, em duas famílias (libanesa consanguínea e alemã) com hemorragia intracerebral perinatal grave ou fatal, correção completa com vitamina K oral, exclusão de GGCX e epóxido de vitamina K muito aumentado nos afetados, o que apontava para o complexo epóxido-redutase [5, 24]. O locus foi mapeado por homozigotia na região centromérica do cromossoma 16 em 2002 e, em 2004, dois grupos identificaram em paralelo o gene VKORC1: Rost e colaboradores reduziram o intervalo crítico a uma região de 4,0 Mb em 16p, usando a sintenia com os locus de resistência aos cumarínicos R2 do rato e War do ratinho, clonaram o gene e encontraram a variante homozigótica p.(Arg98Trp) nos doentes com VKCFD2 e variantes heterozigóticas em doentes com resistência à varfarina; Li e colaboradores chegaram ao mesmo gene por rastreio com conjuntos de ARN de interferência que aboliam a atividade da epóxido-redutase em células humanas, e confirmaram a atividade expressando-o em células de inseto [5, 11, 25, 26]. Chu e colaboradores (2006) purificaram a proteína recombinante e demonstraram que um único péptido converte o epóxido em quinona e a quinona em hidroquinona, o que afastou a hipótese de a enzima ser um complexo de várias subunidades [11].

O fenótipo cutâneo tinha sido comunicado muito antes de ser atribuído a um gene: MacMillan e Vickers (1971) descreveram duas gémeas monozigóticas de 24 anos com lesões semelhantes às do pseudoxantoma elástico e défice de fatores, bem como uma terceira irmã de 9 anos com o mesmo defeito da coagulação e pele clinicamente normal, e seguiram-se os relatos de Rongioletti e colaboradores (1989) e de Le Corvaisier-Pieto e colaboradores (1996) [12]. A partir de 2007, o espetro de GGCX alargou-se para lá da hemorragia: Vanakker e colaboradores estudaram seis doentes, mostraram que o fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico com cutis laxa e défice de fatores era uma entidade genética distinta, com variantes em GGCX e sem variantes em ABCC6 nem em VKORC1, e reinterpretaram quatro casos publicados à luz dos seus [12, 27], e Kariminejad e colaboradores descreveram, em 2014, duas famílias com retinopatia pigmentada e pele laxa sem coagulopatia, homozigóticas para uma variante de splicing de GGCX [28]. Watzka e colaboradores (2014) documentaram fenótipos não hemorrágicos em todos os nove doentes de uma série, e os estudos funcionais em células com GGCX inativado por CRISPR-Cas9 (Tie 2016; Ghosh 2021, 2022; Hao 2021; Jin 2025) começaram a explicar porque é que a vitamina K corrige a coagulopatia mas não a calcificação ectópica [29–34].

1.3. Nomenclatura e classificação

O VKCFD pertence ao grupo dos défices familiares de múltiplos fatores da coagulação (FMCFD, do inglês familial multiple coagulation factor deficiencies), definidos como o défice de mais de um fator de origem genética e transmissível na família [3]. A classificação atual separa três subgrupos: défices coincidentes de fatores isolados (por exemplo, doença de von Willebrand com défice de FXI), défices por um único defeito genético — com hemorragia dominante (défice combinado de FV e FVIII; VKCFD) ou com hemorragia integrada numa síndrome (doenças congénitas da glicosilação, síndrome de Noonan, erros inatos da síntese hepática ou da secreção biliar) — e défices de origem citogenética (deleções 13q34 com défice combinado de FVII e FX) [3]. A designação «tipo 1» e «tipo 2» refere-se ao gene (GGCX e VKORC1), e não à gravidade [3]. O UKHCDO usa a sigla VKDCFD e inclui-a nas doenças raras da coagulação, sem critérios laboratoriais de gravidade definidos pela rede europeia EN-RBD [9].

Segundo o critério adotado na revisão de 2025, o VKCFD hereditário define-se pela redução de atividade dos quatro fatores procoagulantes dependentes da vitamina K abaixo de 70%, considerando-se clinicamente relevante quando pelo menos um fator está abaixo do respetivo limiar hemorrágico (FII <20%, FVII <20%, FIX <40% ou FX <30%) [14]. As entidades não hemorrágicas associadas a GGCX — fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico com défice múltiplo de fatores (OMIM #610842; ORPHA:91135) e manifestações semelhantes ao pseudoxantoma elástico com retinopatia pigmentada (ORPHA:436274) — são tratadas como parte de um espetro único, porque partilham o gene, o mecanismo e, frequentemente, o mesmo doente ao longo da vida [7, 8, 35].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O ciclo da vitamina K e as proteínas Gla

Os fatores II, VII, IX e X e as proteínas C, S e Z são sintetizados no fígado e só adquirem atividade depois de uma modificação pós-traducional: a conversão de resíduos de ácido glutâmico (Glu) em ácido γ-carboxiglutâmico (Gla), concentrados num domínio aminoterminal homólogo de cerca de 45 aminoácidos, o domínio Gla [3]. Cada fator circulante tem 9 a 13 resíduos Gla, que lhe conferem uma conformação dependente do cálcio e permitem a ligação aos fosfolípidos das membranas e às células endoteliais; sem eles, a proteína é segregada e reconhecida pelos imunoensaios, mas tem pouca ou nenhuma atividade [17]. A carboxilação ocorre no retículo endoplasmático, catalisada pela γ-glutamil-carboxilase (GGCX), que reconhece o substrato através do propéptido; as proteínas carboxiladas seguem para o aparelho de Golgi, onde o propéptido é removido [3].

O cofator da reação é a forma reduzida da vitamina K, a hidroquinona (KH2). A GGCX usa o oxigénio e a KH2 para gerar uma base forte que retira um hidrogénio ao glutamato; o carbanião resultante reage com o dióxido de carbono e forma o Gla, e a KH2 é oxidada a 2,3-epóxido de vitamina K (KO) [3, 15]. Para que a carboxilação continue, a VKORC1 reduz o epóxido a quinona e esta a hidroquinona, fechando o ciclo da vitamina K; a VKORC1 é o alvo primário da varfarina e dos restantes cumarínicos, e é por isso que o VKCFD é um modelo natural da anticoagulação com antagonistas da vitamina K [3, 17]. Existem três formas de vitamina K: a K1 (filoquinona), dos vegetais de folha verde e óleos vegetais, que fornece 75 a 90% da ingestão; a K2 (menaquinonas), produzida pela microbiota intestinal e presente em alimentos de origem animal e fermentados; e a K3 (menadiona), sintética e hidrossolúvel [14]. A absorção ocorre no jejuno, em micelas mistas que dependem dos sais biliares, com transporte em quilomícrons; o catabolismo envolve a ω-hidroxilação pela CYP4F2, a β-oxidação mitocondrial e a glucuronidação, com excreção biliar de 40 a 60% e urinária de cerca de 20% [14]. A dose diária recomendada de vitamina K na Europa é de 75 µg [15].

A GGCX carboxila também proteínas sem função hemostática, o que explica as manifestações não hemorrágicas: a osteocalcina (BGLAP), na mineralização óssea; a proteína Gla da matriz (MGP), inibidora da calcificação da cartilagem, das fibras elásticas e da parede vascular; a proteína rica em Gla (GRP, também designada UCMA), outra inibidora da calcificação; a Gas6, ligando dos recetores TAM com papel na sinalização celular, na fagocitose e na agregação plaquetária; a periostina; a nefrocalcina; e as proteínas ricas em prolina (PRGP1 e 2) e transmembranares (TMG3 e 4), de função mal conhecida [3, 15, 29, 35]. A dependência da γ-carboxilação é partilhada pelos fatores cujos défices isolados constituem outras doenças hemorrágicas, como o FIX na hemofilia B, e pela proteína S, cujo défice hereditário é uma trombofilia [36, 37].

Tabela 2A. Proteínas que dependem da γ-carboxilação (Napolitano 2010, Tabela 2, com acréscimos de De Vilder 2017 e Perrone 2025)

2.2. GGCX e o VKCFD1

O gene GGCX situa-se na cadeia reversa de 2p11.2 (GRCh38, chr2:85 544 723–85 561 509), estende-se por cerca de 13 kb e tem 15 exões; o transcrito de referência MANE Select é o NM_000821.7, que codifica uma proteína transmembranar de 758 aminoácidos e 94 kDa, ubíqua, com a região aminoterminal no citoplasma, cinco domínios transmembranares e a grande região carboxiterminal no lúmen do retículo endoplasmático [14, 35, 38]. Os domínios funcionais incluem o domínio transmembranar de transferência horizontal (HTTM, aminoácidos 56–315, que abrange os quatro primeiros domínios transmembranares), o local de ligação ao glutamato (aminoácidos 393–404, com L394 e W399), o local de ligação ao propéptido (aminoácidos 491–507), um domínio RmlC-like, quatro asparaginas glicosiladas, uma ponte dissulfureto entre C99 e C450 e dois domínios autocarboxilados no extremo carboxiterminal [35]. O gene é pouco polimórfico: das 409 variantes exónicas missense ou de perda de função registadas no gnomAD à data da revisão de 2017, só duas tinham frequência alélica superior a 0,0001 [35]. Em 2025 e 2026 foram publicadas estruturas de criomicroscopia eletrónica da GGCX humana com substratos, vitamina K e o inibidor anisindiona, que descrevem o reconhecimento do propéptido, um local secundário de ligação da osteocalcina, modos distintos de carregamento de substratos como a MGP e um mecanismo de captura do CO2 mediado pelo bicarbonato [39, 40].

O défice completo de GGCX parece incompatível com a vida: nos ratinhos Ggcx−/− só metade chega ao termo e os que nascem morrem de hemorragia intra-abdominal maciça, enquanto os heterozigóticos são normais [38]. Nos doentes, a maioria das variantes são missense, com algumas truncaturas, variantes de splicing e uma deleção de 14 pb no intrão 1 que destrói um elemento regulador; o facto de quase todos os doentes terem pelo menos um alelo com atividade residual é coerente com esta letalidade [14, 17, 35]. A transmissão é autossómica recessiva e os portadores são, em regra, assintomáticos, embora as revisões admitam sintomas ligeiros em alguns portadores de missense [15, 17]. Um doente homozigótico para uma variante de splicing tinha dissomia uniparental paterna do cromossoma 2, o que lembra que a homozigotia num filho de pais não consanguíneos pode exigir o estudo de ambos os progenitores [35].

Na revisão de 61 doentes, 82% dos 49 doentes com variantes identificadas tinham variantes em GGCX (38% em homozigotia) e 18% em VKORC1 (todos homozigóticos); as variantes de GGCX localizavam-se no HTTM em 63% dos casos, no domínio RmlC-like em 23%, no local de ligação ao glutamato em 18%, no quinto domínio transmembranar em 10% e no domínio Gla em dois casos [14]. Na revisão sistemática de 47 doentes com variantes em GGCX, 14 de 33 doentes com VKCFD1 eram homozigóticos e, entre os dez doentes com hemorragia antes de 1 ano, seis de nove genótipos eram homozigóticos e quase todos tinham as duas variantes no mesmo domínio [35]. A variante p.(Arg485Pro) é fundadora na população alemã, demonstrada por análise de haplótipos [23].

2.3. VKORC1 e o VKCFD2

O gene VKORC1 situa-se em 16p11.2 (GRCh38, chr16:31 090 854–31 094 797), estende-se por cerca de 5 kb e tem 3 exões; codifica uma pequena proteína transmembranar do retículo endoplasmático de 163 aminoácidos e massa molecular calculada de 18 kDa, com um a três domínios transmembranares e sete cisteínas, cinco delas conservadas do peixe-zebra ao ser humano (transcrito MANE NM_024006.6) [3, 11, 25, 26]. A análise por northern blot detetou um único transcrito de 1,0 kb, sem indício de splicing alternativo, com expressão máxima no fígado fetal e adulto, seguida do coração, rim e pulmão fetais e do coração e pâncreas adultos, e a imunofluorescência localizou a proteína no retículo endoplasmático; a sobre-expressão da forma normal aumentou 14 a 21 vezes a produção de vitamina K quinona [11]. Até hoje só uma variante causal de VKCFD2 está estabelecida: NM_024006.6:c.292C>T, p.(Arg98Trp), sempre em homozigotia, descrita em famílias de origem libanesa, alemã, italiana e francesa [3, 14, 15, 41]. Nas duas primeiras famílias, os haplótipos eram diferentes e a citosina 292 faz parte de um dinucleótido CpG, local de mutação recorrente, pelo que a variante surgiu provavelmente de forma independente [15]. A substituição situa-se junto ao local de ligação da vitamina K e perturba o sinal de retenção no retículo endoplasmático, com deslocalização e degradação da proteína [3, 14]. A doente italiana homozigótica descrita por Marchetti e colaboradores era também homozigótica para um polimorfismo do F7 que reduz o FVII, um exemplo de modificador genético [5, 11]. O modelo animal confirma a gravidade da perda completa: os ratinhos Vkorc1−/− nascem na proporção mendeliana esperada e com aspeto normal, mas morrem entre o primeiro e o vigésimo dia de vida por hemorragia extensa, sobretudo intracerebral, com défice grave dos fatores γ-carboxilados; a administração oral de vitamina K resgata o fenótipo, e a morfometria mostra redução do comprimento de calcificação óssea [11].

2.4. Mecanismo fisiopatológico

Em ambos os tipos, a consequência é a secreção de proteínas dependentes da vitamina K subcarboxiladas, com quantidade de proteína próxima do normal e atividade reduzida; estas proteínas circulam como PIVKA (proteins induced by vitamin K absence or antagonism), das quais a PIVKA-II (des-γ-carboxiprotrombina) é a mais doseada [13, 14, 17]. A gravidade depende da atividade residual da enzima, da ingestão de vitamina K e da produção bacteriana de menaquinonas, o que explica o agravamento sob antibióticos e anticonvulsivantes [3, 9]. Na doente italiana com VKCFD2, as atividades dos fatores estavam inversamente relacionadas com a afinidade dos respetivos propéptidos para a carboxilase, e a vitamina K normalizou primeiro os fatores com propéptido de maior afinidade [42].

No VKCFD1, a vitamina K em dose alta compensa a carboxilase defeituosa só na medida da atividade residual de cada variante; no VKCFD2, a vitamina K exógena contorna o passo da redutase através de vias redutoras alternativas, menos ativas em condições fisiológicas, e a correção é em regra mais completa [3, 35]. Os dois tipos distinguem-se bioquimicamente pelo epóxido de vitamina K: no VKCFD2 a suplementação provoca uma elevação marcada do KO, que permanece indetetável no VKCFD1 antes e depois da vitamina K [9, 15, 24].

As manifestações não hemorrágicas resultam da subcarboxilação das proteínas Gla extra-hepáticas. A MGP subcarboxilada não inibe a calcificação da cartilagem e das fibras elásticas, o que explica a hipoplasia nasal, a calcificação traqueobrônquica e das cartilagens e a mineralização das fibras elásticas dérmicas; a osteocalcina subcarboxilada associa-se à massa óssea reduzida; a GRP subcarboxilada associa-se à laxidão cutânea; e a Gas6 e a proteína S, ligandos da MerTK, foram propostas como mecanismo da retinopatia pigmentada e das cardiopatias [27, 32, 35]. Ao contrário do pseudoxantoma elástico clássico por ABCC6, o pirofosfato inorgânico plasmático não está reduzido nos doentes com fenótipo cutâneo por GGCX, pelo que a calcificação ectópica não depende deste inibidor [19]. A semelhança com a embriopatia varfarínica tem a mesma base: a varfarina bloqueia a epóxido-redutase e, entre as 6 e as 9 semanas de gestação, quando os fatores de coagulação ainda não estão presentes, compromete as proteínas Gla do esqueleto e da cartilagem; a inibição da arilsulfatase E pela varfarina explica a semelhança adicional com a condrodisplasia ponteada ligada ao X recessiva [43–45].

2.5. Correlação genótipo-fenótipo e resposta à vitamina K

Os estudos funcionais em células HEK293 com GGCX inativado mostraram que cada variante afeta de forma diferente a carboxilação dos fatores de coagulação, da MGP e da osteocalcina, e a eficiência com que usa a vitamina K [33]. A variante p.(Asp153Gly), identificada num doente com hemorragia cerebral grave e síndrome de Keutel comórbida, reduz muito a carboxilação dos fatores e abole a da MGP à concentração fisiológica de vitamina K; concentrações altas restauram até 60% da carboxilação dos fatores, mas não a da MGP, tal como observado no doente tratado [30]. A truncatura R704X (NM_000821.7:c.2110C>T p.(Arg704Ter), ClinVar) mostra que o extremo carboxiterminal é crítico para a ligação da osteocalcina, mas não dos fatores nem da MGP, e várias variantes descritas como missense atuam, na realidade, sobre o splicing [33]. No doente de 1966, a truncatura I553* não tem atividade com qualquer concentração de vitamina K, e a E630* tem cerca de 30% de atividade, que sobe até 80% com concentrações altas — o que explica a correção parcial observada durante décadas [18].

Ghosh e colaboradores classificaram todas as variantes de GGCX conhecidas em respondedoras e pouco respondedoras à vitamina K: a maioria dos doentes com VKCFD1 tem pelo menos um alelo respondedor, e só nos doentes com variantes em locais estruturais ou catalíticos em ambos os alelos a hemorragia não é revertida pela vitamina K [31]. As variantes não resgatadas por doses convencionais incluem p.(Leu394Arg) e p.(His404Pro), no local de ligação ao glutamato, e p.(Arg485Pro), p.(Gly558Arg) (NM_000821.7:c.1672G>A) e p.(Thr591Lys), no local de ligação ao propéptido [15]. Num segundo estudo, as variantes que reduzem acentuadamente a carboxilação da GRP correspondiam aos doentes com laxidão cutânea, e a redução da MGP carboxilada não era exclusiva dos doentes com dismorfia esquelética; as variantes que afetam o local de ligação da hidroquinona da vitamina K causavam os fenótipos mais graves [32]. A variante p.(His587Arg), descrita em 2025, compromete mais a ligação e a carboxilação da MGP e da osteocalcina do que a dos fatores, o que explica a correção da coagulopatia com vitamina K oral sem correção da calcificação; H587 forma com Y601 uma ponte de hidrogénio que estabiliza a enzima junto ao local do propéptido [34].

Na revisão sistemática de 2017, todos os doentes com cardiopatia (8 de 47) e todos os doentes com fenótipo ósseo (11 de 47) tinham pelo menos uma variante no domínio HTTM, e a idade foi o principal determinante do fenótipo cutâneo (21 de 24 doentes com mais de 18 anos tinham lesões semelhantes às do pseudoxantoma elástico) [35]. O genótipo homozigótico c.373+3G>T, que elimina o exão 3 e inativa a enzima, associou-se em todos os 13 doentes de duas famílias a retinopatia pigmentada e pele laxa sem coagulopatia, enquanto a mesma consequência (por c.215-1G>T) em heterozigotia composta com p.(Arg485Pro) deu VKCFD1 sem fenótipo ocular [28, 35]. A digenia — variante heterozigótica de GGCX com variante heterozigótica de ABCC6 — foi descrita em familiares com alterações cutâneas semelhantes às do pseudoxantoma elástico e sem coagulopatia, com fenótipo mais ligeiro do que o das formas bialélicas [35, 46]. Vanakker e colaboradores notaram que as variantes encontradas no fenótipo cutâneo se situavam nos exões 8, 10 e 12, até então não descritos nos doentes com a forma apenas hemorrágica, e propuseram que esses exões correspondem a domínios necessários não só à carboxilação dos fatores mas também à de outras proteínas Gla inibidoras da calcificação, como a MGP e a osteocalcina, cuja ativação deficiente explicaria a mineralização e a fragmentação das fibras elásticas, com efeito aditivo na gravidade das lesões cutâneas [12]. Li e colaboradores (2009) deram apoio direto a esta hipótese ao demonstrar MGP subcarboxilada nas áreas de mineralização anómala das biópsias cutâneas de duas irmãs com heterozigotia composta para p.(Val255Met) e p.(Ser300Phe) [12, 46].

2.6. Espetro de variantes

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcritos MANE Select). A nomenclatura histórica de algumas publicações usou a referência BC013979, cuja posição +1 corresponde à −28 do NM_000821, o que obriga a reconverter as posições antes de comparar relatórios [35, 41].

Tabela 2B. Variantes de referência em GGCX e VKORC1

Outras variantes de GGCX descritas no fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico incluem NM_000821.7:c.896T>C p.(Phe299Ser) e c.1672G>A p.(Gly558Arg) em heterozigotia composta, c.1478G>C p.(Trp493Ser) em homozigotia, c.1120C>T p.(Gln374Ter) com G537Y (designação publicada, sem mapeamento HGVS no ClinVar) em dois doentes não aparentados e c.1426C>T p.(Arg476Cys) e c.1427G>A p.(Arg476His), estas duas últimas encontradas só num alelo, sem variante identificada no outro; num sexto doente com fenótipo idêntico não se encontraram variantes de GGCX, e nenhuma família tinha história da doença nem familiares disponíveis para estudo de segregação [12, 27, 38]. Três variantes inéditas foram acrescentadas pela série francesa de 2025: NM_000821.7:c.182C>T p.(Pro61Leu) com c.2069_2070del p.(Tyr690CysfsTer39), c.209T>G p.(Leu70Arg) em homozigotia e c.1165_1167del p.(Asn389del) com c.826A>T p.(Arg276Ter) [14].

2.7. Doenças alélicas e modificadores

Variantes codificantes heterozigóticas de VKORC1 em posições diferentes da p.(Arg98Trp) causam resistência hereditária aos cumarínicos, de transmissão autossómica dominante (OMIM #122700); as primeiras famílias, descritas por O'Reilly em 1964 e 1970, necessitavam de doses excecionalmente altas de varfarina, com uma curva dose-resposta paralela à normal [6, 9, 25]. Rost e colaboradores identificaram quatro variantes heterozigóticas diferentes em doentes resistentes — p.(Val29Leu), p.(Val45Ala), p.(Arg58Gly) e p.(Leu128Arg) —, todas fora da posição 98, e Loebstein e colaboradores acrescentaram p.(Asp36Tyr), situada na alça lumenal conservada L1 [11]. As variantes que conferem resistência grave colocam o centro ativo num estado reduzido aberrante, com atividade constitutiva não inibida pela varfarina, o que preserva a função normal da enzima e explica a ausência de hemorragia; nesses doentes, os autores recomendam estratégias anticoagulantes alternativas [47]. Independentemente destas variantes raras, a variação não codificante comum de VKORC1, indexada pela variante promotora −1639G>A (rs9923231; NC_000016.10:g.31096368C>T, a montante do transcrito NM_024006.6), é o principal determinante genético da dose de varfarina, explicando cerca de 25 a 30% da variância nos estudos genómicos em populações europeias, contra cerca de 9 a 12% do CYP2C9 e 1,5% do CYP4F2 [6]. O alelo de dose baixa tinha uma frequência de 35% em euro-americanos e de 10,6% em afro-americanos num estudo de 2008 [6]. Variantes comuns de GGCX, como a repetição CAA, foram associadas à sensibilidade à varfarina, com resultados inconsistentes entre populações [6, 35].

O GGCX tem ainda uma associação classificada como moderada pelo ClinGen com hipertensão arterial pulmonar isolada de transmissão dominante, responsável por menos de 1% dos casos, por perda de função em heterozigotia, uma relação a apresentar como emergente [13]. As síndromes de Keutel (MGP) e a condrodisplasia ponteada ligada ao X tipo 1 (ARSE) não são alélicas, mas partilham a via fisiopatológica e entram no diferencial [44, 45].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Dados de coorte disponíveis

Não existem coortes prospetivas nem registos dedicados; os dados quantitativos provêm de duas revisões da literatura. A revisão sistemática de De Vilder e colaboradores (2017) reuniu 47 doentes com variantes em GGCX (28 probandos), descritos em 19 artigos até dezembro de 2016 [35]. A revisão de Raharimanana e colaboradores (2025), de Lyon, reuniu 61 doentes: 45 casos publicados entre 1966 e 2024 com variantes bialélicas, 4 casos franceses inéditos e 12 doentes com fenótipo típico sem variante identificada por falta de amostra ou recusa [14]. Nesta série, 21% dos doentes foram diagnosticados no período neonatal e 34% antes de 1 ano; nos restantes, a mediana de idade à primeira avaliação foi de 10 anos (intervalo interquartil 1–24), e a razão entre sexos foi de 0,8 (27 homens e 34 mulheres) [14]. Estes números descrevem casos publicados, com viés para as formas graves e para as mais estudadas, e não a história natural de uma população.

Tabela 3A. Manifestações na revisão de 61 doentes (Raharimanana 2025, Tabela 3)

A percentagem do fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico no conjunto dos 61 doentes aparece como 8% no texto da revisão, embora a tabela registe 13 de 61 doentes; a discrepância é da fonte [14].

3.2. Manifestações hemorrágicas

A tendência hemorrágica varia de ausente a potencialmente fatal e depende sobretudo dos níveis plasmáticos das proteínas dependentes da vitamina K, que por sua vez dependem da ingestão de vitamina K, da microbiota intestinal e da atividade residual da enzima [3, 14]. Nas formas graves, a hemorragia começa ao nascer: hemorragia na queda do cordão umbilical, hemorragia intracraniana nas primeiras semanas, semelhante à doença hemorrágica do recém-nascido por carência adquirida de vitamina K, e, raramente, hemartrose espontânea [3, 9, 14]. Os défices moderados manifestam-se por equimoses fáceis, epistaxes, gengivorragias, hemorragia gastrointestinal espontânea e hemorragia prolongada após procedimentos invasivos, extrações dentárias, vacinação ou traumatismos [14, 35]. Na revisão de 61 doentes, a hemartrose foi descrita em quatro doentes (uma após traumatismo) e a hemorragia umbilical em três [14].

Na mulher, a menorragia persistente, a hemorragia pós-parto grave com necessidade de transfusão e o hemoperitoneu por rotura de quisto do ovário constituem um padrão descrito em mais do que um caso [3, 5, 15]. A hemorragia agrava-se tipicamente durante tratamentos antibióticos, pela redução da produção bacteriana de menaquinonas, e com anticonvulsivantes, que interferem com o metabolismo da vitamina K; em crianças sob vitamina K prolongada com correção parcial, estes fármacos podem precipitar coagulopatia e hemorragia [3, 9, 17]. Apesar da redução das proteínas C, S e Z, não há relatos de trombose venosa ou arterial no VKCFD, que é uma diátese hemorrágica e não uma trombofilia [15, 17].

A correlação entre fenótipo e níveis de fatores é fraca no plano individual, segundo o UKHCDO [9]. Na revisão de 2025, porém, entre os 37 doentes com dados completos, o défice completo (os quatro fatores abaixo de 70%) associou-se a história hemorrágica em 21 de 29 doentes (72%) e a hemorragia intracraniana em 7 de 29 (24%), enquanto nenhum dos 8 doentes com défice incompleto teve hemorragia intracraniana; do mesmo modo, nenhum dos 9 doentes com défice abaixo dos limiares hemorrágicos teve hemorragia intracraniana, contra 9 de 38 (24%) dos doentes com défice significativo [14]. Não houve associação entre os níveis de fatores e as comorbilidades não hemorrágicas [14].

3.3. Diferenças entre os dois tipos

Na revisão de 2025, todos os 9 doentes com VKCFD2 tiveram hemorragia clinicamente relevante, sem hemorragias apenas provocadas, e nenhum teve manifestações não hemostáticas; em contrapartida, cinco dos oito doentes com VKCFD2 avaliáveis tinham défices acima dos limiares hemorrágicos, um padrão compatível com hemorragia moderada mais frequente do que no tipo 1 [14]. A hemorragia intracraniana ocorreu em proporções semelhantes nos dois tipos (20% com GGCX e 22% com VKORC1 entre os que sangraram) [14]. A revisão de 2017 descreveu osteoporose em doentes com VKCFD2, sem envolvimento cardíaco [35]. As generalizações de alguns relatos de caso — VKCFD1 de início na lactância com alterações esqueléticas e VKCFD2 tardio e ligeiro — não se confirmam como regra, porque existem doentes com VKCFD2 e hemorragia intracraniana neonatal e doentes com VKCFD1 diagnosticados na idade adulta [15, 24, 48].

3.4. Manifestações esqueléticas e craniofaciais (pseudoembriopatia varfarínica)

Os doentes com variantes em GGCX podem apresentar hipoplasia mediofacial com raiz nasal plana e nariz curto, hipoplasia da espinha nasal anterior, falanges distais curtas (braquitelefalangia), epífises ponteadas no lactente, baixa estatura, clinodactilia e massa óssea reduzida [3, 35]. Na revisão de 2017, 11 de 47 doentes tinham fenótipo facial ou esquelético; a massa óssea reduzida foi descrita em cinco, a condrodisplasia ponteada em dois e um doente tinha osteoporose aos 12 anos [35]. Watzka e colaboradores descreveram, em nove doentes com VKCFD1, hipoplasia mediofacial, osteoporose precoce, hipoacusia coclear, defeitos valvulares cardíacos, estenose pulmonar e fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico, atribuindo-os à subcarboxilação da MGP, da osteocalcina e da periostina [29]. O UKHCDO acrescenta a hipoacusia de condução ao conjunto de traços semelhantes à embriopatia varfarínica [9]. Alguns doentes têm calcificação traqueobrônquica, das cartilagens costais e nefrocalcinose, sobrepondo-se à síndrome de Keutel, e um doente com fácies sugestiva de síndrome de Williams-Beuren à nascença [34, 35].

A pseudoembriopatia reproduz a embriopatia varfarínica: na exposição entre as 6 e as 9 semanas de gestação, esta caracteriza-se por hipoplasia nasal com sulco profundo entre as asas e a ponta, ponteado das epífises não calcificadas sobretudo do esqueleto axial, fémures proximais e calcâneos, que desaparece depois do primeiro ano, e falanges distais hipoplásicas em triângulo invertido; a história natural inclui obstrução da via aérea superior no recém-nascido e, em alguns casos, instabilidade cervical com lesão neurológica [43]. Na condrodisplasia ponteada braquitelefalângica, o fenótipo partilhado, o ponteado é fino, limitado à coluna cervical e lombossagrada e ao carpo e tarso, e desaparece aos 2–3 anos, podendo surgir mielopatia cervical por estenose logo na lactância [44]. O primeiro diagnóstico pré-natal de VKCFD1 foi feito num feto masculino de 18 semanas com condrodisplasia ponteada braquitelefalângica, ausência de osso nasal, restrição de crescimento e ventriculomegalia bilateral, cuja autópsia mostrou fenótipo de Binder, falanges distais hipoplásicas, epífises ponteadas e alterações cerebrais sugestivas de hemorragia [49]. Um segundo diagnóstico pré-natal com o mesmo fenótipo e uma nova variante de GGCX foi publicado em 2025 [50]. Algumas séries sugerem aumento das perdas fetais, sem números que permitam quantificá-lo [3, 17].

3.5. Manifestações cardiovasculares

Na revisão de 2017, 8 de 47 doentes (17%) tinham cardiopatia congénita: canal arterial persistente, defeitos de encerramento septal, síndrome de Wolff-Parkinson-White e estenose pulmonar supravalvular e periférica; para comparação, a cardiopatia foi descrita em 4 de 63 (6%) crianças com embriopatia varfarínica [35]. Em irmãos com o mesmo genótipo, um tinha estenose pulmonar e o outro não [35]. No fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico estão descritas artérias periféricas calcificadas, aterosclerose subclínica (5 de 13 doentes na série de 2025) e comunicação interauricular congénita [14, 15].

3.6. Pele e olhos: fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico

O fenótipo cutâneo começa por pápulas amareladas ou placas «coriáceas» com depressões puntiformes no pescoço e nas pregas, semelhantes às do pseudoxantoma elástico, e evolui para pregas cutâneas espessas e redundantes, de aspeto de cutis laxa, que se estendem ao tronco, virilhas e membros; a biópsia mostra fragmentação e calcificação das fibras elásticas, com alterações ultraestruturais ligeiramente diferentes das do pseudoxantoma elástico clássico [27]. A retinopatia associada é ligeira — peau d'orange e estrias angioides assintomáticas — e, ao contrário do pseudoxantoma elástico, não há perda de acuidade visual nas séries descritas nem sintomas cardiovasculares [27, 35]. Na revisão de 2017, 23 doentes tinham manifestações cutâneas, com início entre os 10 e os 20 anos em 17, antes dos 10 anos em um e depois dos 20 em dois; 21 de 24 doentes com mais de 18 anos tinham lesões, e os doentes com pele afetada tinham, em média, hemorragia menos grave [35]. As pregas extensas podem limitar a atividade física e ser locais de infeção cutânea [35]. Nos seis doentes de Vanakker e colaboradores, a laxidão cutânea era muito mais acentuada do que no pseudoxantoma elástico clássico, com pregas espessas no tronco e nos membros em vez de atingimento apenas flexural, e a fundoscopia mostrou estrias angioides limitadas ou peau d'orange sem progressão, com acuidade visual normal em todos; dois tinham placas ateroscleróticas subclínicas nos membros inferiores, um tinha oclusão vascular com claudicação intermitente e noutro foram descobertos e tratados com êxito dois aneurismas cerebrais, aos 36 e aos 46 anos [12, 27]. As manifestações hemorrágicas estavam presentes em apenas dois dos seis: uma doente teve três hemorragias meníngeas em 20 anos, uma hemorragia pós-parto e um episódio de hematemése de causa não esclarecida, e outra tinha epistaxes, hemorragia gengival espontânea e hemorragias vaginais graves [12]. Dordoni e colaboradores (2018) descreveram uma mulher italiana de 53 anos com lesões acastanhadas na parede abdominal desde os 42 anos, laxidão cutânea no pescoço, tronco e membros referida desde os 14 anos nas virilhas, pápulas amarelas limitadas à axila, pequenos osteomas na derme junto a fibras elásticas com depósitos centrais de cálcio na biópsia, hipoplasia do terço médio da face, raiz nasal plana e filtro alongado, FII, FVII e FX diminuídos, equimoses fáceis, uma hemorragia digestiva aos 35 anos e exame oftalmológico sem lesões [12]. A doente de Goldsmith, reavaliada aos 65 anos, recebeu o diagnóstico de pseudoxantoma elástico aos 20 anos e tinha aos 49 anos pele laxa, pendente e redundante no pescoço, axilas e virilhas, com estrias angioides muito ténues desde os 30 anos e sem neovascularização [19].

A forma com retinopatia pigmentada, descrita em 13 doentes de duas famílias iranianas homozigóticas para c.373+3G>T, combina perda visual progressiva com cegueira noturna desde a primeira infância, eletrorretinograma com respostas de bastonetes indetetáveis ou reduzidas e tempo implícito prolongado, pápulas amareladas no dorso, pescoço, tórax e pregas entre os 11 e os 25 anos e pele laxa no tronco e depois nos membros superiores, sem estrias angioides, sem alterações da coagulação e com ecocardiograma normal [28, 35]. O Orphanet descreve ainda palidez do disco ótico, perda do epitélio pigmentado, vasos atenuados e aglomerados de pigmento [8].

3.7. Evolução com a idade e doença tratada

A hemorragia grave concentra-se no primeiro ano de vida, enquanto as manifestações cutâneas e oculares surgem sobretudo a partir da adolescência e progridem com a idade, o que levou os autores da revisão de 2017 a propor que a maioria dos doentes com variantes bialélicas de GGCX acabe por desenvolver lesões cutâneas [14, 35]. Sob vitamina K, a coagulopatia melhora parcial ou completamente, mas as alterações esqueléticas e as calcificações persistem, e os marcadores de carboxilação extra-hepática (osteocalcina e MGP subcarboxiladas) mantêm-se elevados [34, 35]. Esta separação entre resposta hemostática e não hemostática deve orientar a vigilância a longo prazo.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

Uma condrodisplasia ponteada fetal, sobretudo do tipo braquitelefalângico, com ausência ou hipoplasia do osso nasal e falanges distais curtas, deve levar a considerar o VKCFD1 a par das causas maternas (varfarina, fenitoína, má absorção, lúpus) e das genéticas (ARSE, peroxissomais, defeitos da síntese do colesterol) [49, 51]. Ventriculomegalia ou sinais de hemorragia cerebral fetal reforçam a suspeita [49]. Perante um feto com membros curtos, a história deve incluir a exposição materna a fármacos, porque a varfarina pode produzir um fenótipo de condrodisplasia ponteada, e as doenças maternas como o lúpus eritematoso sistémico [52]. A história de um irmão com défice de fatores dependentes da vitamina K define uma gravidez de risco, com 25% de probabilidade de feto afetado [53].

4.2. Recém-nascido e lactente

A apresentação típica grave é a hemorragia intracraniana, umbilical ou gastrointestinal num recém-nascido ou lactente, com TP muito prolongado, sobretudo quando surge apesar da profilaxia com vitamina K ou se repete depois de uma correção inicial [3, 14]. A distinção da hemorragia por défice de vitamina K do recém-nascido é difícil, porque esta é muito mais frequente e partilha o mesmo padrão laboratorial; esta classifica-se em precoce (primeiras 24 horas, ligada a fármacos maternos como antagonistas da vitamina K ou antiepiléticos, com hemorragia intracraniana), clássica (2 a 7 dias, recém-nascidos amamentados sem profilaxia) e tardia (2 semanas a 6 meses, com morbimortalidade elevada) [14]. A resposta rápida à vitamina K (encurtamento do TP em 2 a 4 horas) é habitualmente diagnóstica da doença hemorrágica do recém-nascido, e a ausência de resposta deve levar a procurar outra coagulopatia [54]. No VKCFD, a melhoria após a vitamina K é transitória e perde-se em horas ou dias [15]. A icterícia colestática com equimoses deve fazer pensar em carência adquirida de vitamina K, por exemplo no défice de alfa-1-antitripsina [55].

Os traços dismórficos da pseudoembriopatia varfarínica — raiz nasal deprimida, hipoplasia nasal, falanges distais curtas e, na radiografia, epífises ponteadas ou calcificações traqueais — num lactente com hemorragia são um sinal específico de VKCFD1 [34, 51]. Na investigação de hematoma subdural ou equimoses suspeitas de maus-tratos, o rastreio de coagulopatia faz parte da avaliação, e o VKCFD está entre as causas raras a excluir [56].

4.3. Criança, adolescente e adulto

Na criança e no adulto, os sinais de alerta são a hemorragia mucocutânea desproporcionada, a hemorragia após cirurgia, extração dentária ou parto, a menorragia, e a hemorragia que surge ou se agrava sob antibióticos ou anticonvulsivantes [3, 15]. Um INR elevado descoberto num estudo pré-operatório, num doente que não toma anticoagulantes, é uma forma frequente de apresentação nos adultos, e o diagnóstico pode atrasar-se décadas — uma doente só foi diagnosticada aos 34 anos, depois de hemorragia pós-parto grave e hemoperitoneu, porque os tempos variavelmente prolongados foram atribuídos a anticoagulante lúpico [15]. Pregas cutâneas excessivas no tronco e membros com pápulas amareladas, estrias angioides com acuidade visual preservada ou cegueira noturna com retinopatia pigmentada devem levar a pedir estudo da coagulação e a considerar GGCX [27, 28].

4.4. Sinais de urgência

São sinais de urgência a cefaleia, vómitos, irritabilidade, convulsões ou abaulamento da fontanela num lactente com coagulopatia conhecida ou suspeita; a hemorragia gastrointestinal ou retrofaríngea; a anemia aguda; e a hemorragia durante uma infeção tratada com antibióticos [14, 34]. Num lactente, a combinação de hematoma cervical ou mediastínico, epistaxe, fezes com sangue, hemorragia prolongada numa picada e INR superior a 12 durante uma bronquiolite foi a forma de apresentação de um caso publicado [34]. Nestas situações, a vitamina K IV e o tratamento de substituição não devem esperar pelo diagnóstico etiológico.

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal do VKCFD. A profilaxia universal com vitamina K ao nascer, recomendada para prevenir a hemorragia por défice de vitamina K, pode atenuar ou retardar a primeira manifestação de um VKCFD [14, 57].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não há critérios clínicos formais de consenso. O diagnóstico assenta em quatro elementos: TP e aPTT prolongados que corrigem por mistura com plasma normal; redução variável dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C, S e Z; exclusão ativa das causas adquiridas; e identificação de variantes bialélicas em GGCX ou VKORC1 [3, 14, 15]. Para fins de classificação, a revisão de 2025 definiu VKCFD como défice dos quatro fatores procoagulantes abaixo de 70% e défice clinicamente relevante como pelo menos um fator abaixo do limiar hemorrágico (FII <20%, FVII <20%, FIX <40%, FX <30%) [14]. O VKCFD é um diagnóstico de exclusão, a considerar quando as alterações persistem apesar de suplementação de vitamina K bem controlada em dose padrão [14].

5.2. Testes laboratoriais

O TP está em regra mais prolongado do que o aPTT, porque o FVII, de semivida mais curta, é o fator mais sensível; o grau de prolongamento depende da redução de cada fator, e o TP só se altera quando a protrombina desce cerca de 50% [3, 15]. As atividades dos fatores variam de 1% a 70% entre doentes, tipicamente entre 20% e 60% (0,2–0,6 UI/mL) e menos frequentemente abaixo de 10% [9, 14, 15]. Na revisão de 2017, o FX estava baixo em todos os 33 doentes com VKCFD1, o FVII em 31, o FII em 30 e o FIX em 24, e o FIX só estava reduzido quando todos os outros também estavam [35]. O fator V e o fibrinogénio são normais, o que ajuda a separar o VKCFD da insuficiência hepática e da coagulação intravascular disseminada [15, 58]. O estudo de mistura (50:50) corrige o TP e o aPTT no VKCFD; a persistência do prolongamento sugere inibidores (hemofilia adquirida, inibidores anti-FVII), anticoagulante lúpico de título alto ou coagulação intravascular disseminada grave [3, 15]. A avaliação deve incluir uma ferramenta padronizada de avaliação hemorrágica, como o ISTH-BAT [15].

Tabela 5A. Biomarcadores e testes especializados

5.3. Exclusão das causas adquiridas

Antes de considerar o VKCFD, devem excluir-se com segurança a má absorção intestinal (doença inflamatória intestinal, doença celíaca, intestino curto, fibrose quística), a colestase e a doença hepática grave, a carência dietética, os antibióticos e outros fármacos que interferem com a vitamina K, a ingestão voluntária ou acidental de varfarina e de superavarfarinas (rodenticidas) e, no recém-nascido, a doença hemorrágica por carência de vitamina K [3, 14, 15]. A avaliação deve incluir provas hepáticas, marcadores de má absorção e, quando há suspeita de uso subreptício de anticoagulantes ou intoxicação por rodenticida, avaliação psicossocial e psiquiátrica [15]. A mesma revisão descreveu, como contraponto, um homem de 45 anos com equimoses e hematomas extensos, fatores dependentes da vitamina K entre 2,9% e 17% e calprotectina fecal de 504 µg/g, cujo défice se devia a doença de Crohn de início recente e corrigiu completamente com vitamina K IV [15]. Foram ainda descritos dois casos japoneses de défice de fatores dependentes da vitamina K de início no adulto sem causa identificada e sem evidência de forma congénita, para os quais os autores propõem a designação de défice adquirido idiopático [59].

5.4. Algoritmo diagnóstico

1. TP prolongado (com ou sem aPTT prolongado) num doente com hemorragia, num estudo pré-operatório ou num recém-nascido → repetir e realizar estudo de mistura [15].
2. Correção na mistura → doseamento de FII, FVII, FIX, FX, FV e fibrinogénio; FV e fibrinogénio normais com redução dos quatro fatores dependentes da vitamina K → padrão de défice de vitamina K ou de VKCFD [15, 58].
3. Exclusão das causas adquiridas (história farmacológica e alimentar, provas hepáticas, má absorção, toxicologia) e, no recém-nascido, comparação com os valores de referência neonatais [9, 15].
4. Prova de vitamina K com repetição da coagulação: correção completa e mantida favorece carência adquirida; resposta parcial ou transitória não exclui o VKCFD e não deve ser interpretada como prova de causa adquirida [13, 15].
5. Sequenciação de GGCX e VKORC1 em conjunto (painel de doenças hemorrágicas, exoma ou genoma), porque os dois tipos são laboratorialmente indistinguíveis; considerar o doseamento do epóxido de vitamina K quando disponível [9, 13].
6. Em doentes com fenótipo cutâneo ou ocular, estudar também ABCC6 e, se só se encontrar uma variante de GGCX, considerar a digenia [35].
7. Estudo dos progenitores para confirmar a fase das variantes e, perante homozigotia sem consanguinidade, considerar a dissomia uniparental [35].

5.5. Diagnóstico no recém-nascido

No recém-nascido de termo, o limite inferior do intervalo de referência de FII, FVII, FIX e FX está entre 0,12 e 0,28 UI/mL e sobe ao longo dos primeiros 6 meses; por isso, o diagnóstico ao nascer exige comparação com intervalos neonatais e confirmação aos 6 meses [9]. Contribuem para a hipovitaminose K fisiológica a transferência placentária limitada, o baixo teor de vitamina K do leite materno, a microbiota imatura, a absorção reduzida e a atividade imatura da VKORC1, e a medicação materna deve ser revista [14].

5.6. Testes moleculares e respetivos limites

A sequenciação de GGCX (13 kb, 15 exões) e VKORC1 (5 kb, 3 exões) estabelece o diagnóstico definitivo e permite o aconselhamento familiar [14]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000821.7; NM_024006.6), a designação HGVS, a zigosidade, a fase das variantes quando determinada e a classe segundo os critérios ACMG/AMP. A sequenciação pode não detetar variantes intrónicas profundas, rearranjos e grandes deleções, e várias variantes descritas como missense atuam sobre o splicing, o que pode exigir estudos de ARN ou funcionais [33]. Em 12 dos 61 doentes da revisão de 2025 não se identificaram variantes, em parte por falta de amostra, e num doente turco com défice de fatores dependentes da vitamina K e sem resposta à vitamina K o estudo de GGCX e VKORC1 foi negativo — um resultado negativo não exclui o diagnóstico clínico nem a existência de outros genes [14, 60]. A presença de variantes farmacogenéticas comuns, como VKORC1 −1639G>A ou *CYP2C9**3, não explica um défice de fatores e não deve ser reportada como causa [6, 60]. Os ensaios funcionais em células, que preveem a resposta à vitamina K de cada variante de GGCX, são realizados em laboratórios de investigação [15, 31].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal é tecnicamente possível quando as duas variantes familiares estão identificadas, por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese [14, 17]. As revisões consideram-no não essencial, dado que a doença é tratável e o procedimento invasivo comporta risco hemorrágico para um feto afetado, e propõem em alternativa a administração de vitamina K à grávida no terceiro trimestre [3, 14, 15]. A ecografia pode detetar o fenótipo de condrodisplasia ponteada, hipoplasia nasal e ventriculomegalia nos fetos com VKCFD1 grave [49, 50]. O diagnóstico genético pré-implantação é uma opção para casais com variantes conhecidas, embora as fontes consultadas não descrevam a sua aplicação nesta doença.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6A. Diagnóstico diferencial do VKCFD hereditário

6.2. Formas adquiridas

O diferencial mais importante é com a carência adquirida de vitamina K, que é muito mais frequente e produz o mesmo padrão laboratorial; o VKCFD surge, por isso, com uma hemorragia mais intensa do que a esperada para os níveis de cada fator, ou com alterações que persistem apesar da suplementação [3, 14]. O rótulo americano da fitomenadiona oral lembra que a falta de resposta à vitamina K pode indicar um defeito congénito da coagulação [66]. Os sintomas de início na idade adulta são mais frequentemente adquiridos, e a hemorragia ao nascer deve ser separada da carência de vitamina K do recém-nascido [15]. A ingestão subreptícia de antagonistas da vitamina K e a intoxicação por rodenticidas exigem avaliação dirigida, porque o padrão laboratorial é sobreponível [15].

6.3. Outras doenças hemorrágicas hereditárias

Entre as doenças hereditárias que imitam o VKCFD contam-se, por ordem de frequência, a hemofilia B, o défice de FVII, os défices de FII e FX e os défices combinados como o de FVII e FX por deleção 13q34 [3, 15]. Os défices isolados de FVII, FII e FX e os défices combinados de FV e FVIII e de FVII e FX entram no diagnóstico diferencial. A maior coorte laboratorial de défices de múltiplos fatores, de Bona, identificou 52 coerências coincidentes de défices isolados (sobretudo com FVII), 21 défices por defeito de um único gene (FV e FVIII combinados ou VKCFD) e 9 défices combinados de FVII e FX por deleção parcial do cromossoma 13 [62]. Numa série iraniana de 450 doentes com doenças hemorrágicas combinadas, depois de excluídos o défice de FV e FVIII e o VKCFD, os défices FV-FVII e FVII-FX foram os mais frequentes (18,1% cada), o que mostra que a coerança de défices isolados é frequente em populações com consanguinidade [67]. A análise molecular abrangente evita o subdiagnóstico e o diagnóstico errado [62].

6.4. Condrodisplasias ponteadas e fenocópias da via da vitamina K

As condrodisplasias ponteadas resultam de defeitos do metabolismo peroxissomal, do colesterol ou da vitamina K, ou de embriopatias por má absorção materna, varfarina, fenitoína ou lúpus materno [51]. A pseudoembriopatia varfarínica por défice de VKOR ou GGCX tem hipoplasia das falanges distais como a CDPX1, o que ajudou a estabelecer uma etiologia metabólica comum para estas entidades [51]. A hipoplasia nasal pode ser grave na embriopatia varfarínica, e a síndrome de Binder (displasia maxilonasal) é discutida como possível forma adulta de condrodisplasias ponteadas ligeiras [68]. No adulto, as radiografias já não mostram o ponteado, e por isso é importante obter as radiografias da infância [51]. A CDP braquitelefalângica por defeitos de coagulação dependentes da vitamina K exclui-se por estudos de coagulação, e o lúpus e a carência materna pela história [44]. Na CDP de transmissão autossómica dominante, quase idêntica às fenocópias, as falanges distais em triângulo invertido das formas associadas à vitamina K estão ausentes, e os fatores maternos devem ser excluídos em todos os casos [69]. Ponteado inespecífico surge também na síndrome alcoólica fetal, gangliosidose GM1, mucolipidose II, síndrome de Smith-Lemli-Opitz e trissomias 18 e 21 [70]. O Smith's lembra que a condrodisplasia ponteada é etiologicamente heterogénea: além das formas genéticas, o ponteado surge nas trissomias 13, 18 e 21, nas doenças peroxissomais, nos erros do metabolismo do colesterol, nas doenças lisossómicas, nas alterações do metabolismo da vitamina K, na exposição a teratogéneos como a varfarina e nos filhos de mulheres com doença autoimune [71]. Na abordagem ortopédica dos erros hereditários do metabolismo, a embriopatia varfarínica figura entre as causas de calcificações epifisárias ponteadas, ao lado dos defeitos da síntese do colesterol, das doenças peroxissomais e da condrodisplasia ponteada ligada ao X dominante [72]. Uma revisão de 2017 apontou também a semelhança de alguns doentes com GGCX com a síndrome de Keutel, a síndrome de Conradi-Hünermann e a fácies de Williams-Beuren [35].

6.5. Pseudoxantoma elástico e cutis laxa

O pseudoxantoma elástico clássico é uma doença autossómica recessiva por variantes bialélicas em ABCC6, com acumulação de fibras elásticas mineralizadas e fragmentadas na pele, nas paredes vasculares e na membrana de Bruch, peau d'orange, estrias angioides e neovascularização coroideia; os heterozigóticos podem ter manifestações parciais [64]. O fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico por GGCX distingue-se dele pela laxidão cutânea muito mais grave e generalizada (pregas espessas no tronco e membros), pela retinopatia ligeira sem perda de acuidade visual, pela ausência de doença cardiovascular significativa nas séries iniciais, pelo défice de fatores dependentes da vitamina K (frequentemente ligeiro) e pelo pirofosfato plasmático normal [19, 27, 35]. Como as variantes bialélicas de GGCX podem produzir um fenótipo cutâneo e retiniano indistinguível do pseudoxantoma elástico, os painéis de calcificação ectópica incluem GGCX, e o estudo da coagulação é pertinente nos doentes com pseudoxantoma elástico sem duas variantes em ABCC6 [19, 35]. A digenia ABCC6/GGCX produz quadros intermédios e mais ligeiros [46]. A cutis laxa hereditária, com incidência estimada de 1–2 por 400 000 nascidos vivos, resulta da escassez de fibras elásticas por defeitos da elastina e de outras proteínas da matriz extracelular e tem formas autossómicas dominantes (ELN, FBLN5, ALDH18A1), autossómicas recessivas (FBLN5, EFEMP2, LTBP4, ATP6V0A2, PYCR1, ATP6V1E1, ATP6V1A) e ligada ao X (ATP7A, síndrome do corno occipital); a biópsia cutânea mostra alterações das fibras elásticas e o teste molecular identifica o gene [65]. No quadro diferencial da cutis laxa, a pele do pseudoxantoma elástico tende a ser hiperelástica e pode formar pregas enrugadas com articulações laxas [65]. Nenhuma destas formas altera a coagulação, o que torna o estudo dos fatores dependentes da vitamina K o teste que separa o fenótipo de GGCX das restantes causas de pele laxa com pápulas.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

O tratamento do VKCFD assenta em três pilares: profilaxia de longo prazo com vitamina K1 desde o diagnóstico, tratamento de substituição com fatores (CCP de 4 fatores ou, na sua falta, PFC) nas hemorragias graves e na cirurgia major, e medidas gerais comuns às doenças hemorrágicas raras [9]. As medidas gerais incluem evitar atividades de alto risco hemorrágico, escolher os procedimentos invasivos com menor risco, comunicar os planos terapêuticos definidos pelo centro de hemofilia, usar agentes hemostáticos tópicos e terapêutica hormonal na hemorragia menstrual abundante [9]. Os doentes devem ser seguidos num centro de tratamento de hemofilia e coagulopatias congénitas, onde também se gerem a cirurgia major e as hemorragias graves, com tratamento adaptado a cada contexto clínico [3, 73]. A evidência é observacional: a diretriz do UKHCDO classifica todas as recomendações para o VKCFD como fracas e baseadas em evidência de baixa qualidade (2C), e não existem ensaios aleatorizados, nem é provável que venham a existir, dado o número de doentes [9, 13]. Não há medicamento autorizado especificamente para o VKCFD em nenhuma jurisdição; todos os fármacos usados têm indicação aprovada noutras situações (carência de vitamina K, reversão de antagonistas da vitamina K, défices congénitos de fatores isolados), e o uso no VKCFD é, nesse sentido, fora das condições do rótulo [13, 74–76].

7.2. Vitamina K1 (fitomenadiona): profilaxia de longo prazo

Mecanismo. A vitamina K1 em dose alta aumenta a disponibilidade de hidroquinona para a carboxilase. No VKCFD2, a vitamina K exógena é reduzida por vias alternativas que contornam a VKORC1 defeituosa e a correção é habitualmente completa; no VKCFD1, a correção depende da atividade residual de cada variante de GGCX e é muitas vezes parcial [3, 31, 35]. A melhoria rápida dos tempos de coagulação deve-se à carboxilação dos fatores acumulados na forma não carboxilada, e a manutenção à carboxilação das proteínas sintetizadas de novo; a proteína C comporta-se como os fatores procoagulantes, enquanto a proteína S é restaurada apenas parcialmente [3, 42].

Dose de referência (diretriz). O UKHCDO recomenda iniciar a prevenção a longo prazo no momento do diagnóstico com vitamina K1 oral 5–20 mg por dia e, nos maus respondedores, considerar vitamina K1 parentérica 5–20 mg por semana (2C) [9]. A dose deve ser titulada pela clínica e pelo TP/INR e doseamentos de fatores, porque a resposta é imprevisível e depende da via e da sensibilidade individual; não existem níveis-alvo de fatores validados [13–15].

Esquemas descritos noutras fontes (comparação). As revisões de Napolitano (2010) e de Raharimanana (2025) descrevem, nos défices ligeiros a moderados, 10 mg por via oral duas ou três vezes por semana, que evita em geral as hemorragias mucocutâneas frequentes, e, se a via oral não for tolerada, a mesma dose por via IV a intervalos ajustados ao TP/INR — uma intensidade semanal (20–30 mg) inferior à da diretriz (35–140 mg por semana) [3, 14]. A revisão de Perrone (2025) recomenda fortemente a profilaxia desde o diagnóstico com vitamina K1 oral de 5 a 20 mg duas ou três vezes por semana e, na resposta fraca, 5 a 20 mg por semana por via IV [15]. Weston e Monahan descrevem, em adultos com doença grave, 15 mg por dia por via oral, com correção dos fatores para cerca de 15–20%, nem sempre suficiente para prevenir hemorragia significativa [17]. Segundo a revisão de 2017, o VKCFD2 é habitualmente revertido por completo com doses baixas, de cerca de 5 a 10 mg por semana [35]. Os esquemas publicados em doentes com VKCFD1 incluem 10 mg por via subcutânea por semana, 2 mg por dia durante 6 semanas, 5 mg em dias alternados, 10 a 30 mg por dia por via oral e doses semanais de 6 a 70 mg, com respostas que vão da normalização à ausência de efeito (por exemplo, 10 mg por dia por via IM durante 2 semanas sem efeito numa doente) [35]. Numa criança com VKCFD1 e condrodisplasia ponteada, 15 mg por dia por via oral durante 7 anos mantiveram o aPTT quase sempre normal, mas o INR em 2,44 ± 0,74, com um único episódio de epistaxe e hematúria durante uma infeção febril [34]. A doente de Goldsmith respondeu a 5 mg por dia [19].

Comparação com os rótulos. Em Portugal, a fitomenadiona comercializa-se como Kanakion® MM 10 mg/1 mL solução injetável, para administração oral ou IV (não IM), e Kanakion® MM Pediátrico 2 mg/0,2 mL; a indicação aprovada cobre a hemorragia ou risco hemorrágico por hipoprotrombinemia grave de origem diversa, incluindo a sobredosagem de cumarínicos e outras hipovitaminoses K, e a dose para hemorragia grave ou com risco de vida é de 5–10 mg IV lenta (pelo menos 30 segundos), associada a PFC ou CCP e repetível; nas crianças com mais de 1 ano, a dose é decidida pelo médico em função da indicação e do peso, sendo eficaz na reversão de um INR superior a 8 uma dose única de um décimo da dose IV do adulto [77]. O RCM português contraindica a via IM, pelo efeito de depósito e pelo risco de hematomas [77]. Nos EUA, os comprimidos de fitomenadiona de 5 mg estão indicados no adulto para coagulopatias por formação defeituosa dos fatores II, VII, IX e X causadas por carência ou interferência com a vitamina K, com doses de 2,5–25 mg ou mais (até 50 mg em casos raros na sobredosagem de anticoagulantes), repetidas se o TP não encurtar em 12–48 horas, e com a nota de que a ausência de resposta pode indicar defeito congénito da coagulação; a segurança pediátrica dos comprimidos não está estabelecida [66]. A emulsão injetável americana tem um aviso em caixa por reações graves, incluindo fatais, de tipo anafilático com as vias IV e IM, que devem ficar reservadas para quando a via subcutânea não for possível, com injeção IV não superior a 1 mg por minuto [54]. As doses diárias contínuas propostas pelo UKHCDO estão, portanto, fora das condições dos rótulos, que preveem a correção episódica de hipoprotrombinemias adquiridas. No Brasil, a fitomenadiona tem registo ativo na ANVISA como Kavit® (Cristália), Vikatron® (Blau), Hyvit K® (Hypofarma) e Eskavit® (Hipolabor) [78].

Efeitos adversos e gestão. As reações anafilactoides após administração IV são muito raras (rubor, sudação, dor torácica, dispneia, cianose, colapso cardiovascular), mas justificam injeção lenta e vigilância [54, 77]. No recém-nascido, sobretudo prematuro, doses excessivas associam-se a hemólise, icterícia e hiperbilirrubinemia [54]. Os anticonvulsivantes podem reduzir a ação da vitamina K1 [77]. A biodisponibilidade oral é de cerca de 50% e diminui na colestase e na má absorção, situações em que a via parentérica ou sais biliares são necessários [66, 77].

Tabela 7A. Vitamina K1 no VKCFD: diretriz, revisões e rótulos

7.3. Tratamento das hemorragias e cobertura de procedimentos

Hemorragia ligeira e cirurgia minor. O UKHCDO recomenda considerar o ácido tranexâmico isolado, 15–20 mg/kg ou 1 g quatro vezes por dia (2C) [9]. O ácido tranexâmico pode bastar na hemorragia menstrual abundante e nas hemorragias minor da mucosa orofaríngea; está relativamente contraindicado na hemorragia do trato urinário e no risco trombótico elevado, deve ser administrado até 2 horas antes da cirurgia ou parto e usado com cautela em associação com CCP, pelo risco de trombose [9]. Em Portugal, os comprimidos de 500 mg (por exemplo, Tafixyl®) estão aprovados na menorragia (1–1,5 g por via oral, 3–4 vezes por dia, 3–4 dias) e na extração dentária em doentes com coagulopatia (25 mg/kg por via oral, 3–4 vezes por dia, 6–8 dias), com indicação em adultos, 25 mg/kg por dose em pediatria (dados limitados), sem dose máxima definida no RCM, e redução da dose na insuficiência renal (creatinina 120–249 µmol/L: 15 mg/kg duas vezes por dia; 250–500 µmol/L: 15 mg/kg por dia; >500 µmol/L: 7,5 mg/kg por dia) [79]. Nos EUA, a formulação IV (Cyklokapron®) está aprovada na hemofilia para extrações dentárias, 10 mg/kg (peso real) IV antes e 10 mg/kg IV 3–4 vezes por dia durante 2–8 dias, sem dose máxima definida no rótulo, contraindicada por via neuraxial, na hemorragia subaracnoideia e na coagulação intravascular ativa, com aviso de risco tromboembólico e recomendação de evitar a associação com concentrados de fator IX [80]. A revisão de Perrone (2025) apresenta a dose de ácido tranexâmico com unidade incoerente («mL/kg»); prevalecem a diretriz e os RCM [9, 15].

Hemorragia grave e cirurgia major. O UKHCDO recomenda CCP de 4 fatores 20–30 UI/kg (expressas em unidades de FIX) associado a vitamina K1 5–20 mg, com PFC 15–25 mL/kg como alternativa quando não houver CCP de 4 fatores (2C) [9]. As revisões indicam PFC 15–20 mL/kg IV, repetido até eficácia clínica e melhoria dos tempos, com risco de sobrecarga circulatória nas administrações múltiplas, e consideram o CCP uma alternativa com menor volume e inativação de agentes patogénicos [3, 14, 17]. Para o CCP, Napolitano e Perrone citam, por extrapolação da reversão da varfarina, 500 U IV (mediana de 8,8 U/kg) para INR inferior a 5 — dose inferior à da diretriz [3, 15]. O UKHCDO cita também o PFC e o CCP de 3 fatores com concentrado de FVII como eficazes em casos publicados [9].

Os rótulos dos CCP referem-se a outras indicações. O Octaplex® (Portugal; primeira autorização em 19 de janeiro de 2010 para 500 UI e em 11 de agosto de 2015 para 1000 UI) está aprovado na hemorragia e profilaxia peri-cirúrgica do défice adquirido do complexo protrombínico por antagonistas da vitamina K e do défice congénito isolado de FII ou FX quando não há concentrado específico; na reversão dos antagonistas da vitamina K, a dose é de 25, 35 ou 50 UI de FIX/kg para INR de 2 a <4, 4–6 e >6, até 100 kg, com doses únicas máximas de 2500, 3500 e 5000 UI, e a vitamina K simultânea dispensa a repetição, porque a correção pelo CCP dura 6–8 horas e o efeito da vitamina K surge em 4–6 horas; nos défices congénitos, 1 UI/kg de FII ou FIX aumenta a atividade em cerca de 0,02 e 0,017 UI/mL [74]. O Kcentra® (EUA, aprovado em 2013) tem a mesma posologia por INR, com administração de vitamina K em simultâneo, repetição não recomendada e velocidade de 0,12 mL/kg/min (cerca de 3 UI/kg/min, máximo 8,4 mL/min) [75]. Ambos têm risco de trombose e coagulação intravascular disseminada, sobretudo com doses repetidas, no recém-nascido, na doença hepática, no pós-operatório e na doença coronária; estão contraindicados na alergia à heparina e na trombocitopenia induzida pela heparina, e o Kcentra também na coagulação intravascular disseminada (aviso em caixa por tromboembolismo arterial e venoso) [74, 75]. O Octaplex não tem dados pediátricos [74]. No Brasil, têm registo ativo o Beriplex® P/N, o Octaplex® e o Prothromplex® [78].

Fator VII ativado recombinante (eptacog alfa ativado; NovoSeven®). O rFVIIa foi usado com sucesso no VKCFD numa cirurgia minor de urgência: uma dose total de 1,2 mg (cerca de 20 µg/kg) normalizou o TP-INR, com o valor mais baixo às 4 horas, e duplicou a velocidade de aumento de FII, FIX e FX [3, 15]. Como o rFVIIa tem o pico às 2–4 horas e a vitamina K às 24 horas, a sua administração simultânea foi proposta para obter uma normalização sustentada na hemorragia potencialmente fatal e na cirurgia complexa [3, 15]. O uso no VKCFD está fora das indicações aprovadas; a dose aprovada no défice congénito de FVII, a condição análoga mais próxima, é de 15–30 µg/kg de 4 em 4 a 6 em 6 horas até à hemóstase, em adultos e crianças, na União Europeia (primeira autorização em 23 de fevereiro de 1996) e nos EUA (aprovação inicial em 1999), com relatos de eficácia com doses de 10 µg/kg; a semivida é de cerca de 2,8–3,1 horas e o rótulo americano tem aviso em caixa por trombose arterial e venosa [9, 76, 81]. No Brasil, o NovoSeven® tem registo ativo desde 1997 [78]. Numa doente turca sem resposta à vitamina K e com anafilaxia ao PFC, as hemorragias gastrointestinais graves foram tratadas com CCP e rFVIIa, seguidos de profilaxia com CCP e antifibrinolítico duas vezes por semana, sem recidivas graves [60]. Uma adolescente síria com hemorragia pós-operatória, hematúria e epistaxes foi tratada com plasma e rFVIIa [48].

Tabela 7B. Tratamento de substituição e hemostático no VKCFD

7.4. Previsão da resposta e doentes refratários

A resposta à vitamina K no VKCFD1 depende do genótipo. Na revisão de 2017, entre 25 doentes tratados, 17 responderam bem do ponto de vista hematológico, 5 tiveram resposta nula ou limitada e 3 não eram avaliáveis; 9 não tiveram novas hemorragias e 2 tiveram hemorragias recorrentes sob vitamina K [35]. Os estudos funcionais mostram que a maioria dos doentes tem pelo menos um alelo respondedor e que os doentes com variantes em locais estruturais ou catalíticos em ambos os alelos — por exemplo p.(Leu394Arg), p.(His404Pro), p.(Arg485Pro), p.(Gly558Arg) ou p.(Thr591Lys) — podem não responder a doses convencionais, situação em que os autores sugerem o CCP [15, 31]. Uma rapariga tunisina heterozigótica composta para p.(Trp157Arg) e p.(Thr591Lys) não recuperou a função dos fatores com vitamina K [22]. Como estes ensaios não estão disponíveis na prática clínica, a decisão baseia-se na ausência de resposta clínica e laboratorial à vitamina K oral ou parentérica [15]. A falta de resposta à vitamina K não deve ser interpretada como sinal de causa adquirida: a correção parcial é a regra no VKCFD1 [13].

7.5. Manifestações não hemorrágicas

Não há tratamento específico para as manifestações cutâneas, oculares, esqueléticas ou cardiovasculares, e a vitamina K tem efeito limitado sobre elas: a razão entre osteocalcina não carboxilada e carboxilada desce mas continua supranormal, a MGP não carboxilada não responde e, numa criança tratada durante 7 anos, a osteocalcina e a MGP não carboxiladas mantiveram-se 20 e 34 vezes acima do controlo [34, 35]. A abordagem é de suporte e multidisciplinar (hematologia, dermatologia, oftalmologia, cardiologia, ortopedia) [15]. Com base na revisão de 2017, os autores propõem ecocardiograma nos doentes com variantes no domínio HTTM, densitometria óssea precoce em todos os doentes com pelo menos uma variante no HTTM (um doente tinha osteoporose aos 12 anos), avaliação oftalmológica sobretudo a partir do aparecimento das lesões cutâneas, com imagem de refletância no infravermelho próximo para detetar estrias angioides pequenas, e aconselhamento sobre a possibilidade de lesões cutâneas, inicialmente subtis, ao longo da vida [35]. Perrone e colaboradores admitem que a vitamina K1 possa controlar a calcificação cardiovascular e a osteoporose e sugerem, como hipótese, associar vitamina K2, de semivida mais longa e maior disponibilidade extra-hepática; não há estudos que o demonstrem [15]. A instabilidade cervical e a estenose do canal descritas na embriopatia varfarínica e na CDP braquitelefalângica justificam atenção à coluna cervical nos doentes com fenótipo esquelético [43, 44, 51].

7.6. Situação regulamentar

Tabela 7C. Fármacos usados no VKCFD: situação regulamentar

7.7. Ensaios clínicos e novidades

Não existem ensaios clínicos no VKCFD hereditário: a pesquisa no ClinicalTrials.gov em outubro de 2026 (termos «vitamin K-dependent clotting factor deficiency», «VKCFD», «GGCX» e «VKORC1 deficiency») não encontrou estudos dedicados, e o único registo com o termo «Vitamin K-Dependent Coagulation Defect» é um estudo observacional pós-comercialização que compara dois CCP na reversão de antagonistas da vitamina K, isto é, no défice adquirido (NCT06429787, ativo desde fevereiro de 2025) [83]. Uma pesquisa negativa num registo não exclui estudos noutros registos.

Tabela 7D. Evidência disponível sobre o tratamento

A evidência resume-se a relatos de caso e séries pequenas, sem grupos de comparação, com definições de resposta e valores de referência laboratoriais heterogéneos e pormenores de dose, via e duração muitas vezes omitidos [14, 35]. Não é possível comparar esquemas entre estudos, e as doses de CCP e de rFVIIa derivam da reversão da varfarina ou do défice congénito de FVII, por extrapolação. Os casos sem resposta à vitamina K (doentes com p.(Trp157Arg)/p.(Thr591Lys), com p.(Arg485Pro) ou sem variante identificada) mostram que a eficácia não é universal [21, 22, 60].

As novidades dos últimos doze meses são de natureza estrutural e descritiva: duas estruturas de criomicroscopia eletrónica da GGCX humana (Wu e colaboradores, novembro de 2025; Zhang e colaboradores, março de 2026), que descrevem o reconhecimento dos substratos e a captura de CO2 e foram apresentadas pelos autores como base para novos anticoagulantes — investigação pré-clínica, sem aplicação terapêutica no VKCFD [39, 40]; a caracterização funcional da variante p.(His587Arg) num caso de VKCFD com condrodisplasia ponteada (caso e estudo celular, 2025) [34]; um segundo diagnóstico pré-natal de VKCFD1 (relato de caso, 2025) [50]; a revisão de 61 casos com quatro casos franceses inéditos (2025) [14]; e a proposta de uma entidade adquirida idiopática no adulto (série de dois casos, 2026) [59]. Não há pedidos de autorização, pareceres do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) nem autorizações relativas ao VKCFD.

7.8. Gravidez, parto e recém-nascido em risco

Na gravidez normal, o FVII e o FX aumentam e o FII e o FIX mantêm-se [9]. Na mulher com VKCFD, o UKHCDO refere um único relato de gravidez com restauração parcial dos fatores com vitamina K1 15 mg por dia durante toda a gestação e recomenda, para o parto em mulheres com atividade de qualquer dos fatores inferior a 0,20 UI/mL no terceiro trimestre, CCP de 4 fatores 20–30 UI/kg uma vez no trabalho de parto estabelecido ou antes da cesariana, durante pelo menos 3 dias (2C) [9]. A diretriz identifica esse relato como uma gravidez num VKCFD tipo 2, mas a doente era a probanda de 1966, cujo genótipo foi depois esclarecido como GGCX [9, 17, 18]. A recomendação, tal como impressa, refere «<20 iu/ml», o que corresponde, pela unidade usada no resto do documento, a <0,20 UI/mL (20%). As mulheres com doenças hemorrágicas raras devem ter aconselhamento pré-concecional e gestão multidisciplinar (hematologia, anestesia, obstetrícia, neonatologia) [84]. A hemorragia pós-parto grave é uma das complicações descritas no VKCFD [3, 15].

Para a grávida (portadora ou afetada) de um feto em risco, as revisões propõem vitamina K1 no terceiro trimestre para reduzir a hemorragia do recém-nascido afetado [3, 14, 15]. No único relato detalhado, uma portadora de 39 anos com dois filhos afetados recebeu 10 mg de vitamina K1 por dia a partir das 36 semanas; o plano incluiu evitar o elétrodo de escalpe e a instrumentação, colheita de sangue do cordão e de FII, FVII, FIX e FX ao nascer, vitamina K IM e vacina contra a hepatite B ao recém-nascido com compressão de 10 minutos, vigilância de hemorragia após a punção do calcanhar, ecografia transfontanelar e adiamento da circuncisão até à normalização dos fatores; o parto foi vaginal e sem complicações, e a criança não tinha VKCFD [53]. Esta conduta diverge do RCM português da fitomenadiona, segundo o qual a vitamina K1 não atravessa facilmente a placenta e não é recomendada à grávida como profilaxia da doença hemorrágica do recém-nascido; trata-se de uso fora das condições do rótulo, apoiado por revisões e não por ensaios [77]. A vitamina K1 passa pouco ao leite materno e não constitui risco para o lactente em doses terapêuticas [77].

No recém-nascido em risco, a profilaxia padrão com vitamina K (no RCM português do Kanakion MM Pediátrico, 1 mg IM ao nascer nos recém-nascidos de 36 ou mais semanas, ou 2 mg por via oral ao nascer, aos 4–7 dias e ao mês; 1 mg IM ou IV nos recém-nascidos com fatores de risco, incluindo anticoagulantes ou antiepiléticos maternos; 0,4 mg/kg nos prematuros com menos de 2,5 kg, sem exceder esta dose) deve ser administrada; o tratamento da hemorragia é 1 mg IV inicial, com doses seguintes pela clínica e pela coagulação [82]. Os doseamentos devem ser interpretados com os valores de referência neonatais e confirmados aos 6 meses [9]. A profilaxia oral é insuficiente na colestase e na má absorção [82].

7.9. Fármacos e circunstâncias a evitar, perioperatório e transição

Os antibióticos e os anticonvulsivantes podem agravar a coagulopatia e precipitar hemorragias, pelo que a sua prescrição exige vigilância do INR e, se necessário, reforço da vitamina K durante o tratamento [3, 9, 17]. A varfarina e os outros antagonistas da vitamina K estão contraindicados como causa de agravamento; os anti-inflamatórios e antiagregantes, comuns a todas as doenças hemorrágicas, devem ser ponderados. As injeções IM devem ser evitadas no doente não corrigido, e o Kanakion MM não deve ser administrado por via IM [77]. No perioperatório, a cirurgia minor pode ser feita com ácido tranexâmico ou com uma dose IV de vitamina K1 (10 mg) antes do procedimento, que nos casos publicados normalizou o TP em horas; a cirurgia major exige CCP de 4 fatores com vitamina K1 num centro com experiência [9, 15, 42]. A transição da pediatria para a medicina de adultos deve manter o centro de referência e incluir o aconselhamento sobre contraceção e gravidez, a hemorragia menstrual e a vigilância das manifestações cutâneas e oculares que surgem na adolescência [35, 84].

7.10. Resistência hereditária aos cumarínicos (doença alélica de VKORC1)

Nos doentes com variantes codificantes de VKORC1 que conferem resistência grave, a varfarina pode não ser inibidora, e os autores recomendam anticoagulantes alternativos [47]. Para a variação comum, o rótulo americano da varfarina tabela as doses de manutenção esperadas segundo VKORC1 −1639G>A e CYP2C9: GG com CYP2C9 *1/*1, 5–7 mg por dia; AA com *1/*3 a *3/*3, 0,5–2 mg por dia; e recomenda considerar estes intervalos na dose inicial quando o genótipo é conhecido, com INR diário até estabilizar e depois de 1 a 4 semanas [85]. O Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) publicou em 2017 recomendações de dosagem guiada por CYP2C9, VKORC1, CYP4F2 e rs12777823, específicas da ascendência e com recomendações pediátricas [86]. Num algoritmo internacional, a inclusão do genótipo identificou melhor os doentes que necessitavam de 21 mg ou menos por semana (49,4% contra 33,3%) e de 49 mg ou mais por semana (24,8% contra 7,2%) [6].

Tabela 7E. Doses de manutenção diárias esperadas de varfarina segundo VKORC1 −1639G>A e CYP2C9 (rótulo FDA, Tabela 1)

7.11. Divergências entre fontes

As principais divergências dizem respeito à intensidade da profilaxia com vitamina K (diária de 5–20 mg no UKHCDO contra 10 mg duas a três vezes por semana nas revisões italiana e francesa), à dose de CCP (20–30 UI/kg na diretriz contra 500 U por extrapolação da reversão da varfarina), ao lugar do diagnóstico pré-natal (possível, mas considerado não essencial) e à vitamina K na grávida (proposta pelas revisões, não recomendada como profilaxia pelo RCM) [3, 9, 14, 15, 77]. Prevalece a diretriz; as diferenças refletem a ausência de ensaios e a heterogeneidade da resposta entre genótipos.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Risco de recorrência

O VKCFD1 e o VKCFD2 são autossómicos recessivos: os pais de um doente são, em regra, heterozigóticos e assintomáticos, e cada gravidez tem 25% de probabilidade de criança afetada, 50% de portadora e 25% de não portadora [17, 53]. Os filhos de um doente só serão afetados se o outro progenitor for portador, risco que aumenta nas uniões consanguíneas, frequentes nas famílias descritas (árabe, libanesa, iemenita, turca) [4, 5, 53, 60]. Em famílias com homozigotia aparente sem consanguinidade, a confirmação da fase parental é necessária, porque já foi descrita dissomia uniparental, que reduz o risco de recorrência [35]. A digenia GGCX/ABCC6 produz fenótipos cutâneos em portadores de uma variante de cada gene, um cenário raro que complica o aconselhamento e justifica o estudo de ambos os genes nas famílias com pseudoxantoma elástico [35, 46]. A resistência aos cumarínicos por variantes codificantes de VKORC1 transmite-se de forma dominante, com 50% de risco para cada filho [6].

8.2. Teste em cascata e portadores

Identificadas as variantes no probando, os irmãos devem ser testados, de preferência com estudo da coagulação, porque um irmão afetado pode ainda não ter sangrado e beneficia de profilaxia e de planos para cirurgia e parto [14, 53]. O teste de portadores interessa aos familiares em idade reprodutiva e aos cônjuges consanguíneos. Os portadores são habitualmente assintomáticos, embora alguns portadores de missense possam ter sintomas ligeiros [15, 17]. Na família de Brenner, 13 heterozigóticos eram assintomáticos [20].

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese é possível quando as duas variantes familiares estão identificadas, mas as revisões consideram-no dispensável na maioria das famílias, porque a doença é tratável e o procedimento tem risco hemorrágico para um feto afetado; propõem, em alternativa, vitamina K1 à grávida no terceiro trimestre e um plano de parto e neonatal [3, 14, 15, 17]. Perrone e colaboradores sublinham que a gestão pré-natal e o momento da reposição para prevenir hemorragia intrauterina e manifestações ósseas e cutâneas ainda estão por definir [15]. Nas famílias com formas graves e fenótipo esquelético, a ecografia morfológica pode mostrar condrodisplasia ponteada, hipoplasia nasal e ventriculomegalia, e um feto com VKCFD1 grave levou à interrupção da gravidez às 19 semanas por defeitos neurológicos [14, 49]. O diagnóstico genético pré-implantação e o diagnóstico pré-natal não invasivo dirigido a variantes familiares podem ser discutidos, embora as fontes consultadas não descrevam a sua aplicação ao VKCFD. A decisão reprodutiva cabe ao casal, informado sobre a gravidade variável, a eficácia do tratamento e a ausência de tratamento das manifestações não hemorrágicas [35].

8.4. Aconselhamento de menores e de doentes com fenótipo cutâneo

O teste de crianças irmãs de um doente não levanta as reservas do teste preditivo de doenças sem tratamento, porque o resultado muda a conduta (profilaxia, precauções em cirurgias, circuncisão e vacinação) [53]. Os doentes com variantes em GGCX devem ser informados de que as lesões cutâneas podem surgir na adolescência ou mais tarde e ser inicialmente subtis, e de que o seguimento oftalmológico é recomendado [35].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

O VKCFD é uma das doenças hemorrágicas mais raras. O Orphanet atribui-lhe uma prevalência inferior a 1/1 000 000, com base na revisão de 2010, e o UKHCDO estima 1:1 milhão; em 2010 e em 2014 eram conhecidas menos de 30 famílias no mundo [1, 3, 9]. Em 2025, a revisão de Perrone contabilizou menos de 50 famílias e 272 indivíduos com variantes em bases públicas — o número que o Orphanet regista como «272 casos ou famílias» refere-se a indivíduos com variantes, não a famílias —, e a de Raharimanana reuniu 61 doentes com dados individuais [1, 14, 15]. Estes números contam casos publicados e não medem prevalência populacional; a frequência de portadores e a distribuição étnica não são conhecidas [3, 17]. As formas não hemorrágicas são ainda mais raras: 11 casos ou famílias com fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico e défice de fatores e 13 com retinopatia pigmentada, segundo o Orphanet [7, 8]. As doenças raras da coagulação no seu conjunto representam cerca de 5% das doenças hemorrágicas numa série pediátrica turca, onde o VKCFD correspondeu a 3 de 92 crianças [60].

9.2. Distribuição geográfica e populações fundadoras

Os casos foram descritos nas Américas, na Europa, no Norte de África, no Médio Oriente e na Ásia, sem predisposição étnica identificada; a consanguinidade é frequente e as variantes homozigóticas correspondem a mais de metade dos casos [14]. Nos EUA, o primeiro caso (1966) e a família de Goldsmith, de ascendência irlandesa, estão entre os mais bem documentados [17, 19]. Na Europa, a variante p.(Arg485Pro) de GGCX é fundadora na Alemanha, onde ocorreram os dois primeiros heterozigotos compostos conhecidos, e a variante p.(Arg98Trp) de VKORC1 foi descrita em famílias alemã, italiana e francesa, além de uma libanesa, com origem independente em pelo menos duas delas [14, 15, 23]. As revisões de 2025 incluem quatro doentes franceses inéditos [14]. As populações com consanguinidade elevada do Médio Oriente (famílias árabes, libanesa, iraniana, iemenita, síria e tunisina) estão sobrerrepresentadas [4, 22, 28, 48, 53]. As fontes consultadas não incluem casos de Portugal nem do Brasil, o que não demonstra a sua inexistência.

9.3. Variação farmacogenética de VKORC1

A variante promotora −1639G>A de VKORC1 mostra a maior diferenciação de frequência entre regiões geográficas entre as variantes que influenciam a dose de varfarina; o alelo de dose baixa tinha 35% de frequência em euro-americanos e 10,6% em afro-americanos, e, em média, os doentes de ascendência asiática, europeia e africana necessitam de doses baixas, intermédias e altas, respetivamente [6]. Esta variação comum explica uma parte da variância da dose (cerca de 18% em euro-americanos e 5% em afro-americanos num estudo de 2008) e não se relaciona com o VKCFD [6]. A análise de haplótipos do gene em populações afro-americanas, euro-americanas e asiático-americanas definiu um grupo de dose baixa (A) e um grupo de dose alta (B): a dose média de manutenção foi de cerca de 2,7 mg por dia nos A/A, 4,9 mg nos A/B e 6,2 mg nos B/B (p < 0,001), com cerca de 25% da variância explicada e níveis de ARN mensageiro hepático correspondentes aos haplótipos, o que situa o mecanismo na regulação da transcrição [11]. Num estudo de 201 doentes anticoagulados, cinco variantes de VKORC1 explicaram 29 a 30% da variância da dose, contra 12% do CYP2C9, e uma variante comum de GGCX teve efeito pequeno mas significativo [11]. A frequência do alelo associado a dose baixa foi inferior a 10% nas populações africanas, com exceção dos San (33%), intermédia na Europa (30 a 65%), no Médio Oriente (41 a 51%), na Ásia Central e do Sul (17 a 61%), na Oceânia (23 a 39%) e nas Américas (14 a 75%), e muito alta no Leste Asiático (75 a 100%), com cerca de 32% da variação total atribuível às diferenças entre regiões [11].

Nas populações judaicas, o perfil farmacogenético é distinto e com consequências práticas. Os alelos de sensibilidade CYP2C9*2 e CYP2C9*3 são mais frequentes em sefarditas do que em asquenazes (0,194 e 0,144 contra 0,127 e 0,081; p < 0,001), enquanto a variante de resistência p.(Asp36Tyr) de VKORC1 é mais frequente em asquenazes (0,043 contra 0,006); como esta variante ocorre no fundo genético −1639G, cerca de 10% dos indivíduos asquenazes seriam classificados erradamente se se genotipassem apenas CYP2C9*2, *3 e −1639G>A, o que justifica incluir p.(Asp36Tyr) antes de iniciar a varfarina nesta população [11].

9.4. Populações especiais

As mulheres com VKCFD têm risco de menorragia, hemorragia pós-parto e hemoperitoneu, e necessitam de planeamento obstétrico [3, 84]. Os recém-nascidos de famílias afetadas devem nascer num centro com acesso a hematologia pediátrica [53]. Os doentes com fenótipo cutâneo grave podem ter limitação funcional e infeções nas pregas [35]. A recusa parental crescente da profilaxia neonatal com vitamina K aumenta o risco de hemorragia por défice de vitamina K e pode confundir o diagnóstico [15, 57].

9.5. Redes europeias e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a EuroBloodNet, para as doenças hematológicas raras, incluindo as doenças hemorrágicas raras [10]. A European Network of Rare Bleeding Disorders (EN-RBD, com o registo RBDD) propôs critérios de gravidade para as doenças raras da coagulação [9, 16]. Associações de doentes com âmbito nas coagulopatias congénitas: European Haemophilia Consortium (https://www.ehc.eu/), National Bleeding Disorders Foundation nos EUA (https://www.bleeding.org/), World Federation of Hemophilia (https://wfh.org/), Associação Portuguesa de Hemofilia e de outras Coagulopatias Congénitas (https://www.aphemofilia.pt/) e Federação Brasileira de Hemofilia (https://hemofiliabrasil.org.br/); para o fenótipo cutâneo e retiniano, a PXE International (https://www.pxe.org/).

10. Caso Clínico Ilustrativo

Jin e colaboradores (St. Jude Children's Research Hospital, 2025) descreveram uma lactente de 6 meses, previamente saudável, internada com febre, tosse, congestão nasal, diarreia e vómitos há três dias, com bronquiolite por vírus sincicial respiratório [34]. Apresentava tumefação cervical direita, epistaxe, fezes com sangue e hemorragia prolongada após uma picada no dedo; a imagem mostrou um hematoma extenso retrofaríngeo e do mediastino anterossuperior direito. A hemoglobina era de 6,9 g/dL, o TP superior a 100 segundos, o aPTT superior a 125 segundos e o INR superior a 12,5, com PIVKA de 1728,2 ng/mL (normal 0,0–7,4) [34].

Recebeu várias transfusões de PFC e de concentrado eritrocitário e vitamina K1 IV (2 mg por dia nos dias 2 a 4 e 5 mg três vezes por dia nos dias 5, 6 e 9). Ao 13.º dia, o TP era de 40,8 segundos (INR 4,12), o aPTT de 36,5 segundos, o FII de 15%, o FVII de 6%, o FIX de 23%, o FX de 15%, a proteína C de 21% e a proteína S de 15% — fatores melhorados, mas não normalizados, e anticoagulantes naturais inalterados [34]. Iniciou vitamina K1 oral 5 mg três vezes por dia e, depois, 15 mg por dia. Às 8 semanas, o INR era de 2,20 com FVII de 32% e FIX de 42%; ao 7.º ano, o INR era de 2,1, o FII de 16%, o FVII de 27%, o FIX de 52%, o FX de 28%, a proteína C de 16% e a proteína S de 13%. Ao longo de sete anos de tratamento, o aPTT manteve-se quase sempre normal (37,4 ± 3,9 segundos), mas o TP (26,4 ± 6,1 segundos) e o INR (2,44 ± 0,74) ficaram persistentemente elevados, um estado hemostático comparável ao da anticoagulação com varfarina; a doente teve um único episódio de epistaxe e hematúria macroscópica durante uma infeção respiratória febril e raras equimoses [34].

As radiografias mostraram sinais de condrodisplasia ponteada: raiz nasal deprimida e hipoplasia da espinha nasal anterior no crânio, e encurtamento das falanges distais do segundo ao quarto dedos e do polegar, já presentes aos 6 meses e mantidos aos 5 anos e 9 meses (Figura 1A e 1B do artigo) [34]. A tomografia aos 6 meses revelou calcificações lineares e ponteadas da traqueia e, aos 5 anos e 9 meses, densidades nas paredes dos brônquios principais, nas cartilagens costais e no esterno inferior (Figura 1C); havia espinha bífida oculta sagrada, idade óssea avançada (5 anos e 9 meses aos 4 anos e 2 meses, +2,1 desvios-padrão), pubarca precoce aos 4,1 anos e hipermetropia bilateral, sem alterações cutâneas, cardíacas, hepáticas nem renais [34]. Apesar da vitamina K1, a osteocalcina e a MGP não carboxiladas, medidas aos 5 anos e 3 meses, estavam cerca de 20 e 34 vezes acima de um controlo (Figura 1D) [34].

A sequenciação de GGCX revelou heterozigotia composta para NM_000821.7:c.1760A>G, p.(His587Arg), herdada do pai, e c.1787del, p.(Pro596LeufsTer26), herdada da mãe (heredograma na Figura 1E); VKORC1 não tinha variantes [34, 41]. Os estudos funcionais mostraram que a variante de deslocação da grelha de leitura não tem atividade e que p.(His587Arg) reduz mais a ligação e a carboxilação da MGP e da osteocalcina do que a dos fatores de coagulação, o que explica a resposta da coagulopatia à vitamina K e a persistência das calcificações [34]. A figura foi consultada no artigo em acesso aberto na PubMed Central (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13455504/, Figura 1).

O caso reúne os elementos centrais do VKCFD1: apresentação no primeiro ano com hemorragia grave desencadeada por infeção, TP desproporcionadamente prolongado, PIVKA muito elevada, correção apenas parcial com vitamina K e fenótipo esquelético de pseudoembriopatia varfarínica com calcificação das cartilagens, de tipo Keutel. A dose diária usada (15 mg) está dentro do intervalo da diretriz do UKHCDO (5–20 mg por dia) [9]. O INR persistentemente acima do normal sob tratamento, com raras hemorragias, ilustra a correção parcial típica do VKCFD1 e a dissociação entre a resposta hemostática e a extra-hemostática [34, 35].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Com as opções terapêuticas disponíveis, o prognóstico do VKCFD é bom e o impacto na qualidade de vida é pequeno; as sequelas incapacitantes permanentes concentram-se nos doentes diagnosticados depois de um evento crítico, sobretudo a hemorragia intracraniana neonatal [3, 14]. A hemorragia intracraniana ocorreu em 27% dos doentes que sangraram na revisão de 2025, e 92% destas antes de 1 ano [14]. Weston e Monahan consideram o prognóstico reservado nas formas com hemorragia intracraniana perinatal, pela lesão neurológica permanente, e favorável nas formas ligeiras [17]. A profilaxia universal com vitamina K ao nascer e a intervenção precoce melhoram o prognóstico, mas a vitamina K regular não previne todas as complicações [14, 17]. No VKCFD1, as manifestações não hemorrágicas — pele laxa, retinopatia, calcificações e massa óssea reduzida — progridem com a idade e não respondem à vitamina K, e determinam boa parte da morbilidade do adulto [34, 35]. Os doentes com retinopatia pigmentada têm perda visual progressiva e cegueira noturna desde a infância [28].

11.2. Vigilância

As fontes não definem intervalos de vigilância validados para o VKCFD; a tabela reúne as recomendações e propostas existentes, com a fonte de cada uma, e os intervalos não indicados pelas fontes ficam dependentes da avaliação individual no centro de referência.

Tabela 11A. Vigilância no VKCFD e no espetro de GGCX

12. Resumo e Considerações Finais

O défice combinado hereditário de fatores dependentes da vitamina K é uma doença hemorrágica autossómica recessiva muito rara, causada por variantes bialélicas em GGCX (tipo 1) ou VKORC1 (tipo 2), que comprometem a γ-carboxilação dos fatores II, VII, IX e X e das proteínas C, S e Z. O quadro laboratorial — TP mais prolongado do que o aPTT, corrigido por mistura, com redução paralela dos quatro fatores e fator V e fibrinogénio normais — é idêntico ao da carência adquirida de vitamina K, muito mais frequente, e o diagnóstico exige a exclusão ativa das causas adquiridas e a sequenciação conjunta dos dois genes. Uma resposta parcial ou transitória à vitamina K não afasta o diagnóstico.

A hemorragia vai de ausente a fatal: cerca de três quartos dos doentes publicados sangraram, um quarto destes teve hemorragia intracraniana, quase sempre no primeiro ano, e as hemorragias agravam-se sob antibióticos e anticonvulsivantes. O tipo 2, associado a uma única variante, p.(Arg98Trp), responde em regra completamente à vitamina K e não tem manifestações extra-hemostáticas descritas. O tipo 1 é mais heterogéneo: a resposta depende da atividade residual de cada variante, e mais de metade dos doentes têm manifestações não hemostáticas, que vão da pseudoembriopatia varfarínica e da calcificação de cartilagens de tipo Keutel ao fenótipo semelhante ao pseudoxantoma elástico com cutis laxa e à retinopatia pigmentada, estas a surgir com a idade e sem resposta à vitamina K.

O tratamento assenta na vitamina K1 profilática desde o diagnóstico (5–20 mg por dia por via oral, ou 5–20 mg por semana por via parentérica nos maus respondedores, segundo o UKHCDO), no CCP de 4 fatores com vitamina K na hemorragia grave e na cirurgia major, com PFC como alternativa, e no ácido tranexâmico nas hemorragias ligeiras; o rFVIIa é uma opção fora de indicação. Todas as recomendações são fracas e baseadas em relatos de casos, e nenhum medicamento está autorizado especificamente para esta doença. A gravidez e o recém-nascido em risco exigem planeamento num centro com hematologia, e a vigilância a longo prazo deve incluir a pele, os olhos, o coração e o osso nos doentes com variantes em GGCX.

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