Défice de Cofator de Molibdénio e Défice Isolado de Sulfito Oxidase (MoCD e ISOD)

Doenças de intoxicação por sulfito: quatro erros inatos autossómicos recessivos do catabolismo da cisteína em que a perda da atividade da sulfito oxidase, por falha da síntese do cofator de molibdénio (MOCS1, MOCS2, MOCS3, GPHN) ou da própria apoenzima (SUOX), provoca encefalopatia neonatal grave ou uma forma atípica com doença do movimento; só o tipo A tem terapêutica de substituição dirigida (fosdenopterina).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrições iniciais

A história destas doenças começou pelo défice isolado da apoenzima. Em 1967, Mudd e colaboradores descreveram uma criança com doença neurológica fatal e ectopia lentis em cuja urina havia excesso de sulfito, sulfocisteína e tiossulfato, a primeira observação do que hoje se designa défice isolado de sulfito oxidase (ISOD) ou sulfocisteinúria [4]. Johnson e Rajagopalan mostraram em 1976 que, nesta doença, o defeito residia na proteína sulfito oxidase e não no cofator de molibdénio de que ela depende, porque anticorpos específicos não detetavam material de reação cruzada [4]. Em 1978, Duran e colaboradores relataram uma lactente que, aos 10 dias de vida, tinha má alimentação, convulsões tónico-clónicas e dismorfias e que acumulava em simultâneo marcadores do défice de sulfito oxidase e do défice de xantina oxidase [3].

O artigo que estabeleceu a doença do cofator foi publicado por Johnson, Waud, Rajagopalan, Duran, Beemer e Wadman em 1980 [27]. A doente tinha alterações neurológicas graves, cristalinos luxados e atraso mental; excretava em excesso sulfito, tiossulfato, S-sulfocisteína, taurina, hipoxantina e xantina, com sulfato e urato muito reduzidos [27, 28]. A proteína xantina desidrogenase estava presente no fígado em quantidade quase normal, ao passo que a apoproteína da sulfito oxidase não era detetada; o molibdénio plasmático era normal, mas o molibdénio hepático e a reserva de cofator ativo estavam abaixo do limite de deteção, o que localizava a lesão na síntese do cofator comum às duas enzimas [27]. Em 1982, Johnson e Rajagopalan identificaram a urotiona, uma pterina com enxofre, como produto de degradação normal do cofator, ausente na urina dos doentes [3, 28].

1.2. Grupos de complementação e genes

Em 1989, Johnson, Wuebbens, Mandell e Shih cocultivaram fibroblastos de doentes diferentes e descreveram dois grupos de complementação, A e B: o meio condicionado por células do grupo B corrigia a sulfito oxidase das células do grupo A, o que revelava um precursor difusível relativamente estável produzido pelas primeiras [29]. Cerca de dois terços dos doentes pertenciam ao grupo A, com bloqueio na formação do precursor, e um terço ao grupo B, com bloqueio na sua conversão em molibdopterina [28]. A instabilidade extrema do cofator isolado excluía a sua reposição direta e orientou a investigação para intermediários estáveis [29].

A fase molecular seguiu-se na década de 1990. A ligação do tipo A a 6p21.3 foi demonstrada em 1998 por mapeamento por homozigotia em duas famílias árabes israelitas consanguíneas, uma delas com 11 homozigóticos em nove fratrias, o que permitiu desde logo diagnóstico pré-natal e deteção de portadores por marcadores microssatélites [3]. No mesmo ano, Reiss e colaboradores isolaram o MOCS1 por homologia com o gene moaA de Escherichia coli e mostraram que um único transcrito bicistrónico codifica duas enzimas, os homólogos de MoaA e MoaC [30]. Em 1999 foi descrito o MOCS2, que codifica as subunidades pequena e grande da molibdopterina sintase em quadros de leitura sobrepostos, com variantes em sete de oito doentes sem variantes em MOCS1 [31]. Em 2001 surgiu a primeira família com variante homozigótica no gene da gefirina (GPHN), a proteína de agregação dos recetores inibitórios, o que deu origem ao tipo C [9]; a revisão de 2011 contava ainda uma única variante em GPHN, contra a grande maioria em MOCS1 e MOCS2 [32]. O MOCS3 foi associado à doença em 2017, num rapaz com forma ligeira, e em 2021 numa lactente com forma grave [8, 33].

1.3. Da descoberta do precursor à terapêutica

O precursor Z, hoje designado monofosfato de piranopterina cíclica (cPMP), revelou-se mais estável do que a molibdopterina; produzido em E. coli, resgatou ratinhos com ablação de Mocs1 em 2004 [3, 28]. O primeiro tratamento humano com cPMP recombinante ocorreu em 2008, num programa de uso compassivo, e foi relatado por Veldman e colaboradores em 2010 [2, 34]. A coorte completa de 16 recém-nascidos tratados entre 2008 e 2013 foi publicada em 2015 [35]. A forma sintética do cPMP, a fosdenopterina, foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) em fevereiro de 2021, pelo Ministério da Saúde de Israel em julho de 2022, pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em setembro de 2022 e pela Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) em abril de 2024 [18, 22, 23]. Em 2024 foi publicado o primeiro consenso internacional de diagnóstico e tratamento, promovido pela Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) [2].

1.4. Nomenclatura e classificações em vigor

A nomenclatura variou com o conhecimento. O OMIM designa as formas por grupos de complementação e, desde a criação da entrada 621373, separa o tipo B1 (MOCS2, 252160) do tipo B2 (MOCS3) [3, 7, 8]. O GeneReviews de 2023 usa as letras A (MOCS1), B (MOCS2) e C (GPHN) e não atribui letra ao MOCS3 [6]; a EMA inclui MOCS2 e MOCS3 no tipo B [19]; o Orphanet agrupa as formas sob a encefalopatia por défice de sulfito oxidase [1]. A subtipagem tornou-se clinicamente decisiva porque a única terapêutica aprovada atua só no tipo A [6, 21].

Há duas classificações clínicas atuais. O consenso de 2024 recomenda o termo «típico» para a apresentação antenatal ou até às 4 semanas com encefalopatia aguda ou convulsões e alterações globais graves na neuroimagem, que evolui para tetraplegia espástica-distónica e défice grave do desenvolvimento, e o termo «atípico» para os doentes cujos primeiros sintomas surgem depois do período neonatal, com gravidade variável, distonia, atraso motor ou da fala e episódios tipo acidente vascular cerebral com lesões focais (nível de evidência A, recomendação forte) [2]. Misko e colaboradores, a partir de 146 doentes publicados, propuseram as classes I (início entre 1 e 50 dias, lesão difusa com leucomalácia cística) e II (início entre 30 dias e 23 anos, doença do movimento e lesão seletiva dos gânglios da base e do cerebelo), que correspondem aproximadamente aos termos «precoce/grave» e «tardio/ligeiro» usados no GeneReviews [6, 20].

1.5. Definição das entidades no âmbito

O défice de cofator de molibdénio (MoCD) define-se pela presença de variantes bialélicas patogénicas em MOCS1, MOCS2, MOCS3 ou GPHN, ou, na falta de estudo molecular, por atividade de sulfito oxidase muito reduzida em fibroblastos com défice associado de xantina oxidase [6]. O défice isolado de sulfito oxidase (ISOD) define-se por variantes bialélicas em SUOX, com cofator íntegro e, por isso, xantina oxidase e urato normais [10]. As quatro doenças partilham a intoxicação por sulfito, são clinicamente indistinguíveis na fase aguda e constituem uma classe sindrómica tratada de forma conjunta neste artigo, com subsecções próprias onde diferem [2]. A xantinúria hereditária tipos I (XDH) e II (MOCOS) partilha a hipouricemia com xantina elevada, mas não altera o metabolismo do enxofre e fica no diagnóstico diferencial [5, 12, 13].

As xantinúrias hereditárias tipos I e II tratam-se aqui como entidades relacionadas, por partilharem a via do cofator e a bioquímica das purinas com a MoCD. A xantinúria tipo I define-se por variantes bialélicas em XDH, com défice isolado da xantina oxidorredutase; a tipo II, por variantes bialélicas em MOCOS, com défice combinado da xantina oxidorredutase e da aldeído oxidase por falta da forma sulfurada do cofator; a designação «xantinúria tipo III», usada no Saudubray, corresponde ao défice combinado das três oxidases, ou seja, à MoCD [12–14]. A primeira descrição definitiva é de Dent e Philpot, em 1954, numa menina de 4 anos com hematúria, polaquiúria e eliminação de um cálculo oval, liso e radiotransparente de xantina [12, 36].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O sulfito no catabolismo da cisteína

A metionina e a cisteína são as principais fontes de enxofre do organismo. A homocisteína gerada pelo ciclo da metilação pode ser metabolizada irreversivelmente pela via de transulfuração até à cisteína, e o enxofre da cisteína e do sulfureto de hidrogénio (H2S) é oxidado por uma sequência mitocondrial: a sulfureto:quinona oxidorredutase (SQOR) forma persulfureto de glutationa, a persulfureto dioxigenase codificada pelo ETHE1 oxida-o a sulfito, e sulfito e tiossulfato interconvertem-se pela ação desta enzima e da tiossulfato transferase [37]. O passo final é a oxidação do sulfito a sulfato pela sulfito oxidase (EC 1.8.3.1), que requer o cofator de molibdénio [2, 37, 38]. As doenças da oxidação da cisteína e do H2S incluem, por isso, o défice de SQOR, a encefalopatia etilmalónica, o ISOD e o défice combinado de sulfito oxidase e xantina oxidase causado pela falta de cofator [37].

2.2. Biossíntese do cofator de molibdénio e genes envolvidos

O cofator de molibdénio (MoCo) é sintetizado a partir do trifosfato de guanosina (GTP) numa via conservada que o GeneReviews descreve em quatro passos, definidos pelos intermediários cPMP (antigo precursor Z), molibdopterina (MPT), MPT adenilada e MoCo [6]. O MOCS1 (6p21.2) é bicistrónico: por splicing alternativo e dois codões de iniciação mutuamente exclusivos gera isoformas que codificam a MOCS1A, que cicliza o GTP num intermediário 3',8-ciclo-di-hidroguanosina trifosfato, e a MOCS1B, que o converte em cPMP; o cDNA contém duas grelhas de leitura separadas por um codão de terminação no exão 9, e as variantes distribuem-se por todos os exões (MOCS1A nos exões 1 a 9, MOCS1B no exão 10) [18, 28, 39]. O MOCS2 (5q11.2) codifica, num transcrito com quadros de leitura sobrepostos, as duas subunidades do heterotetrâmero da molibdopterina sintase, que converte o cPMP em MPT [31, 37, 40]. O MOCS3 (20q13.13), gene sem intrões, regenera a sintase ao adenilar e transferir enxofre para a MOCS2A, e faz o mesmo para a proteína URM1, ligando a síntese do cofator à tiolação dos RNA de transferência [33, 41]. A gefirina (GPHN, 14q23.3-q24.1) catalisa a adenilação da MPT e a inserção do molibdénio; é também a proteína que agrega os recetores de glicina e GABA-A nas sinapses inibitórias [16, 37, 42].

O MoCo é necessário a quatro enzimas humanas: sulfito oxidase, xantina oxidorredutase, aldeído oxidase e componente mitocondrial redutor de amidoxima (mARC) [2, 6]. A perda da atividade da sulfito oxidase é necessária e suficiente para o fenótipo neurológico; o défice de xantina oxidase explica a hipouricemia, a acumulação de xantina e hipoxantina e os cálculos de xantina, e não se julga que as outras duas enzimas contribuam para a doença [6, 19]. A xantina oxidase e a aldeído oxidase precisam ainda da forma sulfurada do cofator, produzida pela MoCo sulfurase (MOCOS); por isso, o défice de MOCOS (xantinúria tipo II) inativa estas duas enzimas mas poupa a sulfito oxidase [14].

Tabela 2.1. Classe das doenças de intoxicação por sulfito: genes, passos e traços distintivos

Fontes: [2, 6, 8, 10, 19, 43, 44].

2.3. Mecanismo da lesão neurológica

O sulfito é muito reativo. Atua diretamente sobre o metabolismo energético mitocondrial, deplecionando o trifosfato de adenosina intracelular e comprometendo a respiração em linhas neuronais, e cliva pontes dissulfureto, incluindo a da cistina, formando S-sulfocisteína (SSC) [2, 6]. A SSC é um análogo estrutural do glutamato que atua como agonista dos recetores N-metil-D-aspartato (NMDA): provoca influxo de cálcio, ativa a calpaína, degrada a gefirina e destrói sinapses do ácido gama-aminobutírico (GABA), e o bloqueio dos recetores NMDA, do cálcio ou da calpaína aboliu a neurotoxicidade em neurónios de ratinho; a memantina protegeu um modelo murino induzido por tungstato [45]. A combinação de falência energética e excitotoxicidade explica a semelhança da ressonância magnética (RM) com a da encefalopatia hipóxico-isquémica (EHI) [6, 46]. Num modelo murino com ablação total da sulfito oxidase publicado em 2025, o tiossulfato urinário aumentou 45 vezes, o sulfito libertou H2S a partir de persulfuretos e cerca de 20% do proteoma perdeu S-persulfidação, afetando enzimas do metabolismo de aminoácidos e ácidos gordos e a biogénese de centros ferro-enxofre [47].

O sulfito também inativa o fosfato de piridoxal (PLP) e inibe a desidrogenase do semialdeído α-aminoadípico, acumulando semialdeído α-aminoadípico (α-AASA) e piperideína-6-carboxilato, que inativa o PLP; ambos os mecanismos produzem um défice funcional de PLP, demonstrado por PLP baixo no líquido cefalorraquidiano (LCR) e α-AASA urinário elevado [2, 48]. O sulfito cliva ainda a ponte metileno da tiamina, o que tem sido invocado para explicar a hiperlactatemia da fase neonatal [2]. A sulfito oxidase é muito expressa no fígado e no rim, que poderão ser os principais produtores de sulfito circulante, e a forma madura da enzima situa-se no espaço intermembranar mitocondrial, transferindo eletrões para o citocromo c [6, 10].

A luxação do cristalino resulta provavelmente da rotura, pelo sulfito, das pontes de cistina das fibras zonulares, ricas em cisteína [4, 37]. Durante a gravidez a depuração materna e placentária protege em grande parte o feto, mas essa proteção pode falhar antes do parto: uma meta-análise de 21 casos clássicos considerou a origem pré-natal da lesão possível em todos e certa em 11 (52%), e deduziu eventos múltiplos em pelo menos 27% dos casos [46, 49].

2.4. Espectro de variantes e nomenclatura

A Tabela 2.2 reúne as variantes com interesse clínico ou histórico, normalizadas no VariantValidator, segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS), sobre os transcritos MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI; MOCS1 NM_001358530.2, MOCS2 NM_004531.5, MOCS3 NM_014484.5, GPHN NM_020806.5, SUOX NM_001032386.2) [50]. A numeração da sulfito oxidase usada nas publicações é a do precursor com péptido de trânsito; os 466 aminoácidos referidos no GeneReviews correspondem à forma madura [10, 50]. Na gefirina, as publicações numeram os resíduos pela isoforma canónica de 736 aminoácidos (NM_001024218.2), ao passo que o transcrito MANE (NM_020806.5) codifica uma isoforma de 769 aminoácidos, com 33 aminoácidos adicionais entre os resíduos 134 e 375; os resíduos situados depois dessa inserção têm, por isso, numeração diferente nos dois transcritos (mais 33 no MANE) [50].

Tabela 2.2. Variantes selecionadas (GRCh38)

Em MOCS1, a maioria das variantes situa-se no domínio MOCS1A; a primeira revisão contava 32 variantes em MOCS1, MOCS2 e GPHN, sobretudo missense, e 13 genótipos heterozigóticos compostos em MOCS1 correspondiam a metade dos casos [28]. Em MOCS2 predominam variantes truncantes e deleções, incluindo uma deleção de 23 pares de bases no exão 1a e uma alteração do codão de terminação normal (X189Y) [7, 28]. Em SUOX encontram-se deleções, inserções e missense; nenhuma deleção de exões foi descrita até 2017, e as missense afetam o centro ativo, a estabilidade do dímero ou a ligação do cofator [10].

2.5. Variantes fundadoras e efeito da consanguinidade

A maioria das variantes é privada ou partilhada por famílias do mesmo grupo étnico, e a homozigotia é frequente, refletindo consanguinidade: na coorte de história natural de 58 doentes, a homozigotia em MOCS1 foi comum [2, 55]. As variantes MOCS1 recorrentes concentram-se geograficamente por efeito fundador [28, 51]. Em Israel, a variante MOCS1 NM_001358530.2:c.971G>A p.(Gly324Glu) é descrita como fundadora, com morte entre os 6 e os 1549 dias [52]. Na população cigana, o alelo MOCS2 rs776441627 tem frequência alélica de 3,6% em controlos e associa-se a uma forma ligeira, pelo que, nesta população, uma variante em MOCS2 não deve fazer presumir o quadro neonatal letal [39, 43].

2.6. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo para MoCD [6], mas dados posteriores mostram que a variabilidade é explicada em grande parte, embora não totalmente, pelo genótipo (nível B, recomendação forte) [2]. Hinderhofer e colaboradores classificaram in silico os genótipos de 40 doentes: os graves tiveram sobrevida mediana de 15 meses e os ligeiros estavam todos vivos no último seguimento (p=0,0203) [56]. Na revisão de Misko, as variantes exclusivas da classe I eram missense em 37%, frameshift em 26%, nonsense em 21% e de splicing em 16%, ao passo que 70% das variantes da classe II eram missense; a variante MOCS1 p.Arg222_Gly223insArg (designação publicada) surgiu em homozigotia num doente de cada classe [20]. As formas típicas associam-se a perda total de função e as atípicas a função residual, como a truncagem MOCS1 p.Ser442fs (designação publicada) com proteína pouco expressa mas cataliticamente ativa [2, 20]. A idade de início e a gravidade podem divergir entre irmãos com o mesmo genótipo, e a penetrância bioquímica é completa mesmo quando a clínica é mínima, como na variante MOCS2 da população cigana [2, 43]. Os portadores heterozigóticos de variantes em MOCS1, MOCS2, MOCS3 e SUOX são assintomáticos [6, 10].

2.7. Doenças alélicas e segundo padrão de herança no GPHN

Para MOCS1, MOCS2, MOCS3 e SUOX, não se conhecem fenótipos alélicos além dos descritos [6, 10]. O MOCS3 tem uma dupla função, o que pode explicar o fenótipo do primeiro doente, com défice intelectual, autismo e hábito marfanoide e atividade normal da sulfito oxidase em fibroblastos [33, 57].

A gefirina tem dois padrões. Em homozigotia causa MoCD-C (relação gene-doença classificada como moderada pela ClinGen em 2023) [9, 39]. Em heterozigotia, variantes de novo com efeito dominante negativo sobre a agregação da gefirina, como p.Gly375Asp (NM_020806.5:c.1223G>A p.(Gly408Asp) no transcrito MANE; encefalopatia semelhante à síndrome de Dravet) e p.Gly134Arg (designação proteica publicada; atraso do desenvolvimento, convulsões, microcefalia, dismorfias e baixa estatura), reduzem os recetores GABA-A sinápticos e também a síntese de MoCo [16, 17]. Microdeleções heterozigóticas que abrangem os exões 3 a 5 (domínio G) foram descritas em seis indivíduos com perturbação do espetro do autismo, esquizofrenia ou convulsões, como fator de suscetibilidade [44]. A associação com hiperecplexia continua por estabelecer: apenas uma variante de significado incerto (NM_020806.5:c.28A>T p.(Asn10Tyr)) foi encontrada em 1 de 38 doentes, sem efeito funcional demonstrado, e o OMIM lista-a como associação pendente de confirmação [39, 54].

2.8. Xantinúrias hereditárias: XDH e MOCOS

A xantina oxidorredutase catalisa os dois últimos passos da degradação das purinas, de hipoxantina a xantina e de xantina a ácido úrico [36, 58]. É um homodímero de subunidades de cerca de 150 kDa, cada uma com um centro de molibdénio, onde ocorre a hidroxilação das purinas, um dinucleótido de flavina e adenina (FAD) e dois centros ferro-enxofre que transferem os eletrões até ao aceitador final [58]. Existe em duas formas interconvertíveis, a xantina desidrogenase (XDH), que usa NAD+, e a xantina oxidase (XO), que usa oxigénio molecular e gera espécies reativas de oxigénio [58]. O gene XDH ocupa cerca de 80 kb em 2p23.1 e codifica uma proteína de 1333 aminoácidos; a enzima expressa-se sobretudo no fígado, na mucosa intestinal e na glândula mamária, e a sua atividade só se mediu historicamente em biópsia hepática ou jejunal [36, 59].

A sulfurase do cofator de molibdénio, codificada pelo MOCOS (cerca de 85 kb em 18q12.2; proteína de 888 aminoácidos), executa a última maturação do cofator destinado à família da xantina oxidase: substitui um ligando oxo por um ligando sulfido terminal no centro de molibdénio, indispensável para a atividade da XDH e da aldeído oxidase (AOX1) [58, 59]. A proteína tem um domínio N-terminal semelhante às cisteína dessulfurases NifS, dependente de piridoxal-5'-fosfato, que mobiliza o enxofre a partir da L-cisteína, e um domínio C-terminal (MOSC) que liga o cofator [59]. A sulfito oxidase usa a forma não sulfurada do cofator, pelo que o défice de MOCOS não interfere com o metabolismo do enxofre; é essa a base bioquímica da separação entre a xantinúria tipo II e a MoCD [13, 14].

A herança é autossómica recessiva nos dois tipos [12, 13]. O OMIM descreve como dominante a transmissão nas famílias japonesas de 1997, o que contradiz a homozigotia nelas documentada; a herança é recessiva. Como exceção, um homem chinês de 42 anos, heterozigótico para MOCOS p.(Arg419Ter), tinha hipouricemia, xantina e hipoxantina elevadas e atividades da XDH e da AOX1 diminuídas, com níveis séricos reduzidos, mas não ausentes, de proteína MOCOS [12, 13]. Fora destas observações isoladas, os heterozigóticos não têm fenótipo bioquímico definido e não existe método fiável de deteção de portadores por bioquímica [36].

Tabela 2.3. Variantes de XDH e MOCOS citadas nas fontes consultadas

Fonte da nomenclatura: transcritos e consequências proteicas confirmados no VariantValidator (GRCh38, MANE Select) [50].

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida: as manifestações dos tipos I e II são sobreponíveis, e a variabilidade dentro de uma mesma família, com irmãos homozigóticos assintomáticos ao lado de irmãos com litíase obstrutiva, aponta para fatores ambientais, como a ingestão hídrica, e para modificadores não identificados [12, 15, 59]. A distinção entre os tipos tem sobretudo consequências farmacológicas, porque só no tipo II falta também a aldeído oxidase, enzima com papel no metabolismo de vários fármacos [58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fontes de dados e dimensão das coortes

O conhecimento clínico assenta em relatos de casos, séries pequenas, revisões sistemáticas e uma coorte de história natural multinacional, sem ensaios controlados. As principais fontes resumem-se na Tabela 3.1; os números de cada uma referem-se à população descrita e não são estimativas populacionais [2].

Tabela 3.1. Coortes e revisões de doentes com intoxicação por sulfito

3.2. Forma típica: encefalopatia neonatal

A maioria dos doentes nasce a termo, com biometria normal e gravidez e parto sem intercorrências, e manifesta encefalopatia grave e convulsões após um intervalo livre variável, em geral entre 24 e 72 horas após o nascimento [2]. No GeneReviews, a idade mediana de início é o dia 1 (intervalo de 1 a 50 dias) e até 40% dos doentes têm índice de Apgar inferior a 7 ao primeiro minuto, com melhoria aos cinco e dez minutos [6]. Algumas mães descrevem no fim da gravidez «soluços aumentados» do feto, interpretados como convulsões fetais, e um caso de ISOD teve tremor abdominal contínuo no terceiro trimestre [2, 10].

O quadro agudo, de início súbito ou insidioso, inclui letargia, dificuldades alimentares, irritabilidade, hiperecplexia, apneia, convulsões, hipotonia axial e tónus dos membros variável, choro agudo e expressão de sofrimento [2]. As frequências descritas no GeneReviews para a forma precoce figuram na Tabela 3.2. As convulsões são o sinal inicial mais frequente, surgem nas duas primeiras semanas, têm semiologia variada (subtis, clónicas, tónicas, mioclónicas, multifocais ou focais migratórias, espasmos epiléticos em cerca de 4%) e são refratárias, diminuindo de frequência com o tempo [6]. A hiperecplexia neonatal pode ser a forma de apresentação, com espasmos tónicos que causam apneia sem crise eletrográfica e sem resposta ao clonazepam [6, 69]. Os sobreviventes ficam mais alerta ao fim de uma a duas semanas, mas as convulsões persistem ou recorrem [2].

Tabela 3.2. Manifestações da MoCD precoce e da MoCD tardia (GeneReviews)

Fonte: [6].

3.3. Evolução por sistema na forma típica

Sistema nervoso central. Nos meses seguintes instala-se microcefalia secundária, défice intelectual grave, epilepsia, défice visual cortical com ou sem nistagmo, e uma doença do movimento quadriplégica discinética com distonia proeminente, espasticidade moderada, anartria, deglutição descoordenada, estridor laríngeo, crises opistotónicas desencadeadas por estímulos mínimos, espasmos mioclónicos e hiperecplexia; a audição é preservada e o sistema nervoso periférico não é atingido [2, 6]. Na coorte de Spiegel, as sequelas mais comuns foram hipertonia dos membros (84,5%), tetraplegia espástica (56,9%) ou diplegia (24,1%), atraso global grave (81,0%), hipotonia axial (74,1%), dismorfia facial (67,2%) e microcefalia adquirida (63,8%) [2, 55]. A maioria não adquire controlo cefálico nem linguagem verbal; o tronco cerebral, relativamente preservado, mantém as funções autonómicas [6]. No ISOD clássico, o desenvolvimento estaciona ao nível dos reflexos do tronco cerebral, sem resposta ao ambiente além do sobressalto e das crises [10].

Neuroimagem. A RM aguda mostra edema citotóxico e vasogénico generalizado com restrição da difusão muito extensa no córtex e no fundo dos sulcos, hiperintensidade em T2 do córtex, da substância branca subcortical e dos gânglios da base, edema giral e pico de lactato, já visível 4 a 24 horas após o nascimento nos sintomáticos; em duas semanas surgem perda de volume, ulegiria e encefalomalácia cística, com hipotrofia persistente do corpo caloso e do cerebelo, megacisterna magna e, mais tarde, derrames ou hemorragias subdurais secundários à atrofia [2, 6]. No ISOD, a tomografia computorizada pode revelar calcificações talâmicas ou dos gânglios da base [10]. Os critérios de distinção da EHI constam do §5.4.

Olhos. A ectopia lentis uni ou bilateral, sem direção preferencial, surge numa proporção elevada de lactentes que sobrevivem, mas não em todos: na MoCD precoce foi registada em 16%, com idade mediana de identificação de 1 ano (3 meses a 8 anos); enoftalmia, microftalmia e esferofaquia são mais raras [2, 6]. A luxação subtil pode só ser visível após midríase e exame com lâmpada de fenda, e pode causar hipertensão intraocular e glaucoma agudo [2, 10]. Na revisão de MoCD-B só um de 35 doentes tinha ectopia lentis [68].

Rim e vias urinárias. Na MoCD, a xantina urinária ultrapassa facilmente o limite de solubilidade e precipita em qualquer idade, com cálculos radiotransparentes, hematúria, cólica, obstrução e infeção; a nefrolitíase ocorre em cerca de 40% dos défices isolados de xantina oxidase e espera-se frequência semelhante na MoCD [2, 28, 36]. Não ocorre no ISOD [37].

Aparelho digestivo e nutrição. A disfagia e a aspiração conduzem com frequência a gastrostomia ou jejunostomia permanentes; os vómitos recorrentes podem refletir neuropatia autonómica e dismotilidade; a estenose hipertrófica do piloro está sobrerrepresentada no ISOD e na MoCD [2, 6].

Aparelho respiratório. As apneias dos primeiros dias são frequentes, de origem central ou epilética; a pneumonia de aspiração e as infeções respiratórias baixas são as principais causas de internamento e de morte [6, 52]. No ISOD estão descritas asma grave e hipoventilação noturna [10].

Dismorfia facial. Nos primeiros meses observam-se bochechas proeminentes, raiz nasal larga, olhos afastados, fendas palpebrais longas, filtro longo, nariz pequeno, fronte proeminente, estreitamento bitemporal, face longa e lábios espessos, que se acentuam com a microcefalia [2, 6, 10]. O Atlas inclui também o défice de cofator de molibdénio na lista de diagnósticos diferenciais dos mamilos invertidos, ao lado das doenças congénitas da glicosilação, da acidemia metilmalónica e da acidemia propiónica [70]. Algumas crianças têm malformações cerebrais associadas, como polimicrogiria, agenesia do corpo caloso ou malformação de Dandy-Walker [6, 37, 68].

Metabolismo intermediário. Pode haver acidose metabólica (19% a 29% na apresentação na coorte regulamentar), hiperlactatemia transitória ou prolongada e, raramente, hipoglicemia [2, 3, 18].

3.4. Forma atípica

Entre 12% e 18% dos doentes apresentam-se depois do período neonatal [2]. Na MoCD tardia do GeneReviews, a idade mediana de início é 1 ano (4 meses a 23 anos); a primeira manifestação é muitas vezes uma descompensação neurológica aguda durante uma infeção, com alteração do estado de consciência, distonia, coreoatetose, ataxia, nistagmo e tónus flutuante, que pode regredir ou progredir de forma gradual ou em degraus ao longo da vida [6]. O desenvolvimento prévio pode ser normal ou ligeiramente atrasado, a linguagem expressiva costuma estar comprometida e a deterioração pode ocorrer mesmo na idade adulta [6, 71]. Estão descritos episódios tipo acidente vascular cerebral e hemiplegia aguda, quadros semelhantes à síndrome de Leigh, estado de mal distónico, cefaleias, ectopia lentis isolada e hábito marfanoide; o traumatismo craniano minor também pode desencadear deterioração [2, 37, 72]. No ISOD tardio, o início situa-se entre os 6 e os 18 meses, muitas vezes após doença febril, com regressão, distonia, coreoatetose, ataxia e, raramente, hemiparésia por acidente vascular cerebral metabólico [10, 73]. A RM pode ser normal ou mostrar lesões hiperintensas em T2, com restrição da difusão, ou quísticas nos globos pálidos, lesões cerebelosas, megacisterna magna e corpo caloso fino [2, 6]. A apresentação atípica não garante evolução benigna: alguns doentes deterioram-se mais tarde com sequelas graves [2].

3.5. Particularidades por entidade

MoCD tipo A. É a forma mais frequente e a mais bem caracterizada, por ter sido o alvo dos estudos regulamentares; na coorte MCD-502, os sinais iniciais foram convulsões (92%), dificuldades alimentares (84%), choro agudo (43%), sobressalto exagerado (32%) e acidose metabólica (19%), e 22% tiveram convulsões pós-neonatais [18]. Existem formas tardias tratáveis, como os dois casos descritos em 2024 que se apresentaram com atraso do desenvolvimento [74].

MoCD tipo B1. É clinicamente indistinguível do tipo A [7]. Ao lado das formas neonatais graves, existem quadros atípicos, como encefalopatia estática sem convulsões nem luxação do cristalino, e o fenótipo da população cigana: cinco doentes de quatro famílias, entre os 3 e os 43 anos, assintomáticos ou com sintomas ligeiros, identificados por xantinúria com hipouricemia [7, 43]. Em 2026 foram descritos dois doentes com MoCD-B ligeira que tiveram encefalopatia aguda com regressão motora e distonia após infeção por SARS-CoV-2, com lesões dos globos pálidos e dos pedúnculos cerebrais [53].

MoCD tipo B2 (MOCS3). O primeiro doente, de pais consanguíneos marroquinos, teve infeções pulmonares e atraso a partir dos 14 meses, microcefalia (−2,5 desvios-padrão), hipotonia, ataxia truncal, défice intelectual e autismo, sem perda de competências; aos 16 anos tinha síndrome piramidal assimétrica, aracnodactilia, face longa e estrabismo, com atividade normal da sulfito oxidase em fibroblastos e tira de sulfito negativa [8, 33]. A segunda doente teve convulsões refratárias no primeiro dia, encefalomalácia cística aos 5 meses e morreu aos 12 meses; o irmão mais velho tinha morrido aos 8 meses com diagnóstico de EHI [8].

MoCD tipo C. Os poucos doentes descritos tiveram forma neonatal grave: três irmãos dinamarqueses morreram aos 3, 12 e 29 dias, e uma rapariga argelina sobreviveu com hipotonia axial grave, hipertonia periférica e convulsões refratárias, com RM de lesões corticais e subcorticais e polimicrogiria cerebelosa [9].

ISOD. O quadro é o mesmo da MoCD, sem cálculos renais nem hipouricemia [10, 37]. Na revisão de Misko, os doentes com ISOD estavam mais representados na classe II do que os com MoCD (25% contra 13%), embora a revisão de Claerhout mostre predomínio de formas graves e homozigóticas [20, 67].

3.6. Atingimento pré-natal

A imagem fetal pode mostrar quistos cerebrais, atrofia, giração pobre, corpo caloso mal desenvolvido ou megacisterna magna desde as 21 semanas; em fetos monitorizados por RM, a megacisterna magna surgiu às 32 semanas e a ventriculomegalia com hipersinal T2 da substância branca às 36 semanas, e há relatos de encefalomalácia multicística às 35 semanas [2, 75]. Num caso português, a ventriculomegalia unilateral das 24 semanas manteve-se estável até às 28 e progrediu às 30 semanas para ventriculomegalia bilateral grave com hipoplasia pontocerebelosa [49]. A megacisterna magna, embora inespecífica, é o achado pré-natal mais constante [34]. Estes dados, somados à meta-análise que demonstrou lesão pré-natal certa em 52% dos casos clássicos, mostram que parte do dano é anterior a qualquer intervenção pós-natal [46].

3.7. História natural e doença tratada

Sem tratamento específico, a forma típica conduz a incapacidade profunda e a morte precoce: cerca de 75% dos doentes com MoCD precoce morrem na infância de complicações como pneumonia, a sobrevida a 1 ano é de 72% a 77% e a idade mediana à morte situa-se entre 2,2 e 3 anos [6, 52, 55]. A maioria das crianças com ISOD morre antes dos 10 anos [2]. Na MoCD-A tratada com cPMP, a sobrevida e a função dependem do momento do início em relação à lesão cerebral: os doentes tratados antes de encefalopatia grave podem andar, alimentar-se por via oral e ter desenvolvimento quase normal, com atraso da fala ou dificuldades de aprendizagem ligeiras, ao passo que os tratados após restrição global da difusão na RM ficam com as sequelas graves típicas [2, 18]. Os números de sobrevida e de função constam dos §7.5 e §11.

3.8. Xantinúrias hereditárias tipos I e II

As xantinúrias hereditárias têm uma história natural sem relação com a encefalopatia da MoCD. Cerca de 150 casos estavam publicados em 2018, e em cerca de 40% havia sintomas atribuíveis à doença, sem diferença entre os tipos I e II [15, 59]. O Saudubray estima que os cálculos se formam em cerca de um terço dos casos [14]. Muitos doentes são identificados por acaso, perante um ácido úrico sérico inesperadamente baixo numa análise de rotina [15, 36].

Rim e vias urinárias. A xantina tem uma solubilidade urinária de cerca de 5 mg/dL a pH 5 e de 13 mg/dL a pH 7, muito inferior à do ácido úrico (15 e 200 mg/dL), e cerca de 80% da xantina renovada diariamente é excretada na urina, o que explica a litíase [36]. Os cálculos de xantina são radiotransparentes, castanhos e arredondados, e apresentam-se com cólica, hematúria, infeção urinária, obstrução aguda e, raramente, lesão renal aguda, sobretudo em crianças pequenas com litíase bilateral [36, 58, 62, 76]. A litíase pode começar no primeiro ano de vida, como numa menina kuwaitiana de 7 meses e num rapaz que eliminou múltiplos cálculos no primeiro ano e foi operado aos 2 e aos 6 anos, ou manifestar-se pela primeira vez na idade adulta [12, 36]. Há relatos de hidronefrose com nefrectomia aos 12 anos e de rim não funcionante por cálculo ureteral impactado aos 3 anos [12, 36].

Doença renal crónica sem litíase. Três relatos recentes indicam que a falta de XDH pode associar-se a lesão renal crónica independente dos cálculos. Uma doente portuguesa, seguida no Porto, com microdeleção homozigótica de todo o gene XDH, teve hipertensão arterial e microalbuminúria aos 22 anos, doença renal crónica de estádio 3 aos 35 anos e doença renal terminal 12 anos depois, sem história de nefrolitíase evidente [64]. Um homem de origem afegã, seguido em Montreal e heterozigótico composto para c.140dup e c.2729C>T em XDH, teve um cálculo coraliforme de xantina pura no rim direito e, apesar da remoção, perdeu função renal; a biópsia do rim contralateral, sem cálculos, mostrou glomerulosclerose difusa e fibrose tubulointersticial sem cristais, com expressão tubular de ciclo-oxigenase 2 (COX2) muito reduzida em comparação com controlos e com outras nefropatias crónicas [62]. Um homem indiano de 23 anos com xantinúria tipo II, litíase bilateral e lesão renal aguda progrediu para doença renal terminal em 6 anos [76]. Os autores consideram a doença renal terminal rara nesta doença e os dados longitudinais de função renal escassos [62].

Músculo e articulações. Depósitos de cristais birrefringentes de oxipurinas no músculo esquelético causam mialgias, cãibras e rigidez, desencadeadas pelo esforço intenso; dois doentes clássicos tinham miopatia com inclusões cristalinas identificadas como hipoxantina e xantina [14, 36]. Artralgias e um quadro semelhante a artrite reumatoide em idade avançada foram descritos, e a artralgia é por vezes a razão pela qual o urato é medido [36, 59].

Outras observações. A doente portuguesa com deleção de todo o XDH teve proteinúria e deterioração transitória da função renal no terceiro trimestre da única gravidez e agalactia primária, observações compatíveis com o papel proposto da xantina oxidorredutase na lactação [58, 64]. A xantinúria tipo II não tem manifestações atribuíveis à falta da aldeído oxidase [58, 59].

Coortes. Na série israelita e alemã de Peretz e colaboradores (13 famílias israelitas, cinco judias e oito árabes, e dois casos alemães isolados, estudados entre 1997 e 2013), 7 dos 20 afetados descritos de novo (35%) tinham sintomas; somando as famílias publicadas antes, 8 de 17 crianças e dois adultos jovens (47%) eram sintomáticos, e nenhum dos 11 adultos tinha queixas atribuídas à doença, embora três (27%) tivessem antecedentes de litíase reconhecidos retrospetivamente [59]. Na República Checa, a aplicação de um algoritmo diagnóstico identificou nove doentes, quatro assintomáticos, todos com hipouricemia profunda como primeiro sinal [15]. A maior proporção de sintomas nas crianças pode refletir viés de publicação, porque os casos pediátricos são mais investigados [59].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar no recém-nascido

O consenso recomenda considerar o ISOD ou a MoCD em todos os recém-nascidos com encefalopatia e convulsões, sobretudo se não houve complicações periparto e se a lesão cerebral é difusa sem evidência de hipoxia ou de infeção (nível A, recomendação forte) [2]. O quadro sobrepõe-se ao das doenças do metabolismo energético mitocondrial e confunde-se com a hipoxia perinatal, o acidente vascular cerebral neonatal e a encefalite; o subdiagnóstico deve-se a essa semelhança com o sofrimento fetal agudo [2, 77]. São sinais de alerta a ausência de evento sentinela perinatal, um intervalo livre entre o nascimento e os sintomas, um índice de Apgar baixo ao primeiro minuto que melhora aos cinco e dez minutos, hiperecplexia ou espasmos sem resposta ao clonazepam, dismorfia facial ligeira, antecedentes de irmão falecido no período neonatal com convulsões ou com diagnóstico de EHI, e consanguinidade [6, 8, 49, 69]. Na RM, sugerem a doença a megacisterna magna ou malformação de Dandy-Walker, a hipoplasia ou atrofia do corpo caloso ou do cerebelo, sinais de degenerescência já presentes ao nascimento e a restrição da difusão que persiste depois da primeira semana [2, 6].

A Oxford Desk Reference inclui o teste de sulfito urinário (Sulfitest) e a observação oftalmológica dirigida à luxação do cristalino na investigação de primeira linha da encefalopatia neonatal com convulsões refratárias, e o Saudubray inclui o teste de sulfito e o ácido úrico urinário no protocolo de investigações de emergência, com recolha de urina antes e depois do tratamento e congelação a −20 °C [77, 78]. A tabela de causas metabólicas de encefalopatia neonatal do Oxford associa a MoCD à luxação do cristalino, ao urato baixo, à sulfocisteína elevada e à homocisteína plasmática indetetável, e o ISOD aos mesmos achados sem hipouricemia [78].

4.2. Quando suspeitar depois do período neonatal

O consenso recomenda considerar o diagnóstico perante distonia, convulsões ou encefalopatia de início agudo, sobretudo num doente com discinesia prévia ou atraso motor ou global (nível B, recomendação condicional), e perante lesões dos globos pálidos com restrição da difusão, megacisterna magna ou hipotrofia cerebelosa em crianças com doença do movimento, distonia, hemiplegia ou convulsões (nível C, condicional) [2]. São também sinais de alerta a deterioração após febre ou traumatismo craniano minor, a ectopia lentis sem síndrome de Marfan nem homocistinúria clássica, o hábito marfanoide com défice intelectual e a hipouricemia encontrada por acaso [2, 33, 43]. Na paralisia cerebral sem causa clara, a Oxford Desk Reference recomenda observação oftalmológica para cristalinos luxados, urato plasmático e pesquisa de sulfito em urina fresca e congelada, porque a MoCD está entre as doenças com teste específico confundidas com paralisia cerebral [79].

4.3. Sinais de urgência

A suspeita de intoxicação aguda por sulfito num recém-nascido é uma urgência terapêutica: o cPMP deve considerar-se de imediato até que a MoCD-A seja excluída com segurança, porque o benefício depende de o tratamento começar antes da lesão cerebral extensa (nível B, recomendação forte) [2]. A urgência estende-se ao recém-nascido irmão de um doente sem diagnóstico pré-natal, em quem o tratamento metabólico deve começar logo após o nascimento e manter-se até à exclusão do diagnóstico [6]. A apneia, as crises distónicas com estridor e o estado de mal distónico exigem cuidados intensivos [2].

4.4. Rastreio neonatal

Nenhum programa de rastreio neonatal das fontes consultadas inclui estas doenças, e a MoCD não consta do painel uniforme recomendado nos Estados Unidos (Recommended Uniform Screening Panel) [18]. A xantina elevada e o ácido úrico baixo são detetáveis em gota de sangue seco ao terceiro dia de vida e a SSC também pode ser medida nesse suporte [2, 52]. O consenso considera que um rastreio universal bioquímico ou genético encurtaria o diagnóstico, sobretudo nas formas atípicas, mas que a maioria dos doentes típicos teria a crise antes do resultado e que os dados sobre a prevalência ao nascimento e a eficácia do rastreio são insuficientes (nível C, condicional) [2]. A meta-análise da lesão pré-natal reforça a dúvida sobre o benefício do rastreio nos casos clássicos [46].

4.5. Quando suspeitar de xantinúria hereditária

Deve pensar-se em xantinúria hereditária perante um ácido úrico sérico inferior a 1 mg/dL (cerca de 60 µmol/L) sem causa tubular, perante um cálculo radiotransparente, sobretudo na criança, e perante cálculos de composição desconhecida em famílias consanguíneas [15, 36, 59]. O urato baixo é muitas vezes ignorado; na família iemenita de Peretz, o diagnóstico só surgiu quando um homem de 41 anos, já submetido a litotrícia, foi estudado por suspeita de gota [15, 59]. Uma mielossupressão grave e inesperada sob azatioprina ou mercaptopurina, com genótipo e atividade normais da tiopurina metiltransferase, deve levar a medir o urato [65, 80]. Um doente com hipouricemia, xantinúria e encefalopatia, convulsões ou ectopia lentis tem MoCD até prova em contrário, e não xantinúria clássica [2, 14].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais [6]. O diagnóstico de MoCD estabelece-se pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em GPHN, MOCS1, MOCS2 ou MOCS3 ou, na falta de estudo molecular, por atividade muito reduzida da sulfito oxidase em fibroblastos; o de ISOD, por variantes bialélicas em SUOX [6, 10]. Segundo o consenso, o diagnóstico definitivo pode obter-se pelos biomarcadores (SSC e purinas urinárias) ou pelo teste genético, e a escolha da via depende da disponibilidade local e do tempo de resposta (nível B, forte) [2]. Na prática, a combinação de SSC elevada com urato baixo e xantina elevada é suficiente para iniciar o cPMP enquanto se aguarda a genética [2, 52].

5.2. Biomarcadores

Os testes rápidos e amplamente disponíveis levantam a suspeita, mas todos produzem falsos positivos e negativos; qualquer sinal de acumulação de sulfito exige investigação urgente [2].

Tira de sulfito urinário. Exige urina fresca ou congelada de imediato, porque o sulfito desaparece rapidamente à temperatura ambiente e a pH urinário inferior a 6; as tiras comerciais destinam-se a análise de água e alimentos e não estão certificadas como dispositivo médico [2, 10]. Dão falsos positivos com fármacos com grupo sulfidrilo livre (N-acetilcisteína, mercaptamina, dimercaprol, mesna) e com antibióticos (cefotaxima, cefuroxima, ampicilina, benzilpenicilina) e com degradação bacteriana da amostra, e dão falsos negativos [2, 10, 28]. Um teste positivo num recém-nascido com quadro típico deve levantar suspeita, mas não confirma nem exclui o diagnóstico (nível C, condicional) [2].

S-sulfocisteína. É o marcador mais fiável e válido e deve usar-se para a confirmação bioquímica (nível A, forte) [2]. É estável, mede-se por cromatografia de aminoácidos, espetrometria de massa em tandem ou cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com derivatização por o-ftaldialdeído, e aumenta 5 a 50 vezes na urina dos doentes, sem sobreposição com os controlos; discrimina mal as formas típicas das atípicas, mas mantém-se estável no mesmo doente [2, 20]. Pode medir-se no plasma, no LCR e em gota de sangue seco, com disponibilidade limitada [2].

Homocisteína total plasmática (tHcy). O sulfito forma S-sulfo-homocisteína, que os ensaios comerciais não detetam, pelo que a homocisteína total desce perto ou abaixo do limite de quantificação; o consenso recomenda medi-la em lactentes com convulsões refratárias ou movimentos anómalos de causa incerta e investigar ISOD e MoCD se estiver abaixo do intervalo de referência (nível C, forte) [2]. O GeneReviews do ISOD considera-a um indicador sensível e específico, mas nas formas atenuadas nem sempre está muito baixa e o limite inferior de referência está mal definido [2, 10].

Cistina plasmática. Uma cistina muito baixa ou indetetável sugere acumulação de sulfito, mas a cistina livre degrada-se se houver demora na centrifugação e na congelação, e alguns métodos de derivatização em espetrometria de massa a quantificam mal; uma cistina na metade superior do intervalo de referência torna o diagnóstico improvável (nível C, condicional) [2]. No quadro de aminoácidos do Saudubray, cistina muito diminuída com sulfocisteína e taurina urinárias elevadas aponta para estas doenças; a contaminação da amostra com anticoagulante é diferencial analítico [81].

Purinas e urato. Na MoCD, e não no ISOD, a hipoxantina e a xantina acumulam e o urato plasmático e urinário diminui ou fica indetetável; a xantina e a hipoxantina estão sempre alteradas, mesmo nas formas atenuadas, e o seu aumento sem aumento de urato é um marcador fiável de atividade reduzida da xantina oxidase (nível A, condicional) [2]. O urato pode ser normal nos primeiros dias de vida, por contribuição materna transplacentária, e cair depois abaixo de cerca de 60 µmol/L; deve medir-se em todas as crianças com suspeita, e um valor baixo deve ser seguido de análise de purinas (nível A, forte) [2, 37]. O Atlas sublinha que a hipouricemia pode ser melhor sinal de alerta do que a tira de sulfito [28].

Outros. A taurina plasmática e urinária pode subir, mas não é sensível nem específica, porque é alta em muitos recém-nascidos saudáveis (nível C, forte); o tiossulfato é um marcador de acumulação de sulfito com acesso limitado e interferência de antibióticos (nível C, condicional); o α-AASA está moderadamente aumentado na urina de ISOD e MoCD, o que pode levar a um diagnóstico errado de epilepsia dependente de piridoxina [2, 48, 82]. A S-sulfonação da transtirretina, o Compound Z (diminuído na MoCD-A) e a urotiona (ausente na MoCD, mas também baixa com certos polimorfismos de TPMT) são marcadores de investigação [2].

Tabela 5.1. Biomarcadores e valores típicos (consenso de 2024)

Fonte: [2]. Os doentes atípicos podem ter alterações menos marcadas; os intervalos de referência variam entre laboratórios, e o consenso recomenda que cada laboratório reveja a sua participação em programas de controlo de qualidade externo (European Research Network for evaluation and improvement of screening, Diagnosis and treatment of Inherited disorders of Metabolism, ERNDIM, e outros) [2].

5.3. Testes moleculares e seus limites

A sequenciação deteta mais de 95% das variantes patogénicas publicadas em cada gene da MoCD e todas as variantes de SUOX descritas até 2017; a deteção por análise de deleções e duplicações dirigida é desconhecida, mas há deleções recorrentes no GPHN (exões 2–3 e 3–5) que a sequenciação não deteta [6, 10, 44]. Estas proporções referem-se a variantes publicadas e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste num doente concreto. O painel de convulsões neonatais, epilepsia ou neurodegenerescência que inclua GPHN, MOCS1, MOCS2, MOCS3 e SUOX é a opção quando a bioquímica sugere o diagnóstico; o exoma ou o genoma são preferíveis quando o quadro é indistinguível de outras encefalopatias neonatais, e o genoma rápido orientado pela bioquímica permitiu confirmar casos em dias [6, 10, 52]. Variantes bialélicas de significado incerto, ou uma variante patogénica com uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; nesses casos a SSC e as purinas, o estudo de segregação nos pais e, se necessário, a atividade da sulfito oxidase em fibroblastos esclarecem [2, 6]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência MANE), a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP); dada a frequência de homozigotia, a confirmação nos pais exclui deleção do outro alelo, variante de novo ou isodissomia uniparental, já descrita no ISOD [6, 10]. Algumas variantes antigas, como a MOCS2 «c.726delAA», não podem ser mapeadas no transcrito MANE e devem ser revistas na sequência original antes de serem usadas em diagnóstico familiar [50].

A tipagem molecular é indispensável, porque os tipos são clínica e bioquimicamente indistinguíveis e só o tipo A responde ao cPMP; a genética demora dias a semanas, o que justifica iniciar o fármaco por presunção [19, 21]. A ausência de resposta bioquímica ao cPMP sugere tipo B ou C [2].

5.4. Neuroimagem, EEG e distinção da encefalopatia hipóxico-isquémica

A RM aguda simula a de uma lesão hipóxica global grave, mas o consenso destaca duas diferenças: anomalias anatómicas típicas, como megacisterna magna e hipoplasia do corpo caloso e do cerebelo, e restrição verdadeira da difusão que persiste depois da primeira semana (nível A, forte) [2]. Na EHI ligeira a moderada, o cerebelo, o tronco e as estruturas profundas costumam ser poupados [10]. A espectroscopia mostra pico de lactato, glutamina/glutamato aumentados e N-acetilaspartato diminuído [6, 10]. A distinção tem consequência direta, porque a EHI não beneficia do cPMP e a hipotermia terapêutica não demonstrou benefício na intoxicação por sulfito [2, 6]. O eletroencefalograma (EEG) mostra surto-supressão, descargas multifocais ou hipsarritmia, alterações que não são específicas, podem resultar dos antiepiléticos e não predizem a lesão definitiva; o consenso conclui que o EEG não ajuda no diagnóstico [2, 6].

5.5. Atividade enzimática

A sulfito oxidase pode dosear-se em fibroblastos cultivados ou em vilosidades coriónicas, mas a baixa expressão em fibroblastos dificulta a distinção entre perda total e parcial, e o teste não identifica o subtipo [6, 39]. A xantina oxidase não se expressa em fibroblastos e só se mede em fígado ou mucosa intestinal [28]. Na revisão de Misko, a atividade foi indetetável em 47 de 49 doentes testados e mensurável nos dois doentes com variantes em GPHN e MOCS3 [20]. O teste enzimático tornou-se raramente necessário [37].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal faz-se por análise molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível [6, 10]. A atividade da sulfito oxidase em vilosidades coriónicas, sem cultura, e a SSC no líquido amniótico são alternativas raramente usadas [28, 34, 78]. Sem história familiar, a ventriculomegalia progressiva com hipoplasia cerebelosa ou a megacisterna magna com alterações da substância branca no terceiro trimestre devem fazer considerar o diagnóstico; em Lisboa, o exoma em trio às 30 semanas identificou MOCS1 c.956G>A p.(Arg319Gln) em homozigotia num feto sem irmão afetado prévio [2, 49].

5.7. Algoritmo prático

Tabela 5.2. Sequência diagnóstica perante suspeita de intoxicação por sulfito

Fontes: [2, 6, 21].

5.8. Diagnóstico das xantinúrias hereditárias

Bioquímica. A xantinúria hereditária caracteriza-se por hipouricemia, hipouricosúria e excreção urinária elevada de hipoxantina e, sobretudo, de xantina [14]. No adulto normal, a excreção diária é de cerca de 5 mg de xantina, 10 mg de hipoxantina e até 500 mg de ácido úrico; na xantinúria, o ácido úrico urinário cai geralmente abaixo de 30 mg/dia e as purinas passam a ser excretadas em cerca de 85% como xantina e 15% como hipoxantina [36]. Na série checa, a xantina urinária variou entre 170 e 598 mmol/mol de creatinina (referência <30 mmol/mol) [15]. A xantina plasmática, normalmente abaixo de 1 µmol/L, pode subir a 10–40 µmol/L, ao passo que a hipoxantina plasmática pouco aumenta, porque é reaproveitada pela hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HPRT) [14]. A medição plasmática é tecnicamente difícil, pela passagem rápida de oxipurinas dos eritrócitos para o plasma, pelo que a urina é a amostra preferível [36]. O que separa estas entidades da MoCD é a normalidade do metabolismo do enxofre: homocisteína total, cistina, sulfito e S-sulfocisteína normais [2, 14].

Tipagem. A prova de sobrecarga com alopurinol distingue os tipos: o alopurinol é convertido em oxipurinol pela XDH e pela aldeído oxidase, pelo que o oxipurinol aparece no sangue e na urina no tipo I e não aparece no tipo II [14, 58]. Não existe ensaio clínico da atividade da sulfurase [58]. A atividade da xantina oxidorredutase, historicamente medida em biópsia hepática ou jejunal (indetetável a <10% do controlo), pode hoje medir-se no plasma [15, 36].

Algoritmos. O grupo checo propôs um fluxograma com (a) urato sérico e urinário, excluindo hipouricemia renal primária, (b) xantina urinária, (c) prova do alopurinol e (d) atividade plasmática da enzima e estudo molecular [15]. Mraz e colaboradores propuseram três passos não invasivos: hipouricemia e hipouricosúria extremas substituídas por xantina; tipagem por metabolómica urinária; confirmação molecular, em substituição da prova do alopurinol e da biópsia [83].

Testes moleculares e limites. A sequenciação de XDH e MOCOS, isolada ou em painel, ou a sequenciação do genoma confirma o tipo [62, 76, 83]. Deleções multiexónicas e de todo o gene XDH foram descritas em homozigotia, e a análise de variação do número de cópias deve fazer parte do estudo, porque a sequenciação isolada não as deteta [63, 64]. Em famílias consanguíneas, a análise de homozigotia de marcadores em torno do XDH foi usada para orientar o gene, mas não exclui heterozigotia composta [59]. A análise do cálculo por espectroscopia de infravermelho identifica a xantina [62].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das doenças de intoxicação por sulfito

6.2. Encefalopatia hipóxico-isquémica e outras causas adquiridas

A confusão com a EHI é o erro diagnóstico mais frequente e atrasa o tratamento: nas séries de história natural, o atraso mediano entre o início e o diagnóstico foi de 89 dias, e na coorte regulamentar a idade mediana ao diagnóstico genético dos não tratados foi de 269 dias [18, 66]. Favorecem a intoxicação por sulfito a ausência de evento sentinela, o intervalo livre, as anomalias estruturais e a persistência da restrição da difusão; nenhum destes sinais é constante, e a sua ausência não exclui a doença [2, 6]. Num caso de MoCD-B2, um irmão falecido tinha recebido o diagnóstico de EHI [8]. A encefalite e o acidente vascular cerebral neonatal são outros diagnósticos que a bioquímica permite afastar [2].

6.3. Epilepsias dependentes de vitamina B6

O défice funcional de PLP e o aumento do α-AASA na MoCD e no ISOD criam uma armadilha: um doente com α-AASA elevado pode ser classificado como tendo epilepsia dependente de piridoxina se a SSC não for medida, e o Saudubray recomenda a determinação simultânea da sulfocisteína [48, 84]. No Atlas, a excreção de α-AASA na MoCD (9,6 a 16,9 mmol/mol de creatinina) situa-se na gama do défice de antiquitina, e a hipouricemia, a xantina, o sulfito ou a sulfocisteína permitem distinguir [82]. A resposta parcial à piridoxina descrita em alguns doentes com MoCD-B aumenta a sobreposição [2].

6.4. Xantinúrias e outras causas de hipouricemia

Um ácido úrico sérico inferior a 1 mg/dL sugere xantinúria, mas a hipouricemia também ocorre em tubulopatias (síndrome de Fanconi, cistinose, doença de Wilson, defeito tubular primário de urato), com fármacos, nutrição parentérica e neoplasias [2, 36]. A xantinúria tipo III do Saudubray corresponde à MoCD, com nefrolitíase e encefalopatia epilética neonatal, ao passo que os tipos I e II podem ser assintomáticos e se manifestam por cálculos, insuficiência renal e dor muscular em qualquer idade [5, 14]. O que separa a MoCD é sempre a alteração do metabolismo do enxofre (SSC alta, tHcy baixa) [2]. A forma ligeira de MoCD-B da população cigana apresenta-se precisamente como xantinúria, e só a bioquímica sulfurada e o MOCS2 a identificam [43].

Perante um urato sérico muito baixo, a primeira bifurcação é a excreção urinária de urato: aumentada nas hipouricemias renais (SLC22A12, SLC2A9) e nas tubulopatias, quase nula nas xantinúrias [14, 58]. A xantina urinária elevada confirma o bloqueio da xantina oxidorredutase; a homocisteína total e a S-sulfocisteína separam a MoCD dos tipos I e II; a prova do alopurinol, a metabolómica ou a genética separam estes dois [2, 15, 83]. Entre os cálculos radiotransparentes, o diferencial inclui o ácido úrico e a 2,8-di-hidroxiadenina, e a análise do cálculo resolve-o [14, 36].

6.5. Hiperecplexia e gefirina

A hiperecplexia neonatal refratária ao clonazepam, com evolução precoce para a morte ou sem variantes em GLRA1, deve fazer pesquisar MoCD; o doente de Macaya e colaboradores foi diagnosticado pela hipouricemia e tinha uma variante MOCS1, não GPHN [69]. Apesar do papel da gefirina na agregação dos recetores de glicina, a associação de variantes de GPHN à hiperecplexia continua por demonstrar [39, 54].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Base das recomendações e divergências entre fontes

A referência principal é o consenso internacional de 2024, elaborado com financiamento da SSIEM por clínicos e cientistas laboratoriais com experiência nos ensaios de cPMP, com revisão sistemática da literatura até janeiro de 2022, graduação GRADE (Grading of Recommendation Assessment, Development and Evaluation; níveis A a D) e inquérito a 22 peritos; uma recomendação é forte quando reúne pelo menos 90% de concordância e condicional com pelo menos 50% [2]. Não existem ensaios controlados, e vários autores declararam ligações à indústria, incluindo um coinventor da patente do cPMP [2]. O GeneReviews da MoCD (revisto em 2023) e o do ISOD (2017) precedem o consenso e afirmavam não haver diretrizes publicadas [6, 10]. As divergências entre estas fontes resumem-se na Tabela 7.1; quando divergem, o consenso é a referência.

Tabela 7.1. Divergências entre o consenso SSIEM de 2024 e o GeneReviews

Fontes: [2, 6, 28].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

Recomenda-se a transferência para um centro com experiência em doenças hereditárias do metabolismo e a avaliação por neurologia (convulsões), gastrenterologia, nutrição e equipa de alimentação (risco de aspiração e indicação de gastrostomia), oftalmologia (acuidade, movimentos oculares, estrabismo, ectopia lentis), medicina física e reabilitação, psicologia e serviço social, avaliação do desenvolvimento e aconselhamento genético; perante apneia, um EEG prolongado deve excluir crises antes da polissonografia para apneia central [6, 10]. Nos doentes com MoCD, a ecografia renal de base documenta cálculos de xantina [2]. O hospital e o pediatra locais devem ser informados do diagnóstico [6].

7.3. Gestão pré-natal e perinatal

Na gravidez de um feto em risco ou afetado com MoCD-A, o consenso recomenda imagem cerebral fetal, com RM seriada a partir do segundo trimestre, para identificar lesão progressiva, informar o prognóstico e a decisão sobre o momento do parto, e o parto numa unidade com cuidados intensivos neonatais e cPMP disponível de imediato (nível C, forte) [2]. A evidência é insuficiente para recomendar o parto pré-termo programado, que deve ponderar-se caso a caso (nível C, condicional): reduz a exposição antenatal ao sulfito e permite iniciar o cPMP mais cedo, mas acrescenta os riscos da prematuridade e não se sabe se o cérebro prematuro é mais vulnerável [2]. No caso de Etchegaray e colaboradores, o parto às 32 semanas e 6 dias com fosdenopterina nos primeiros 10 minutos não impediu lesão dos gânglios da base já em curso, o que levou os autores a propor investigação de terapêutica fetal, como perfusões de fosdenopterina no cordão umbilical a cada uma a duas semanas, sustentadas pela persistência da atividade enzimática durante cerca de uma semana após a suspensão; trata-se de uma hipótese sem estudo humano [34].

7.4. Fosdenopterina (Nulibry®)

Mecanismo e indicação. A fosdenopterina é cPMP sintético (sal bromidrato di-hidratado), estruturalmente idêntico ao cPMP recombinante derivado de E. coli usado nos primeiros doentes e considerado terapeuticamente equivalente [18, 22]. Fornece o substrato que o doente com MOCS1 não produz, permitindo que os passos seguintes formem molibdopterina e MoCo e reativem a sulfito oxidase e a xantina oxidase [21]. Não atua nos tipos B e C nem no ISOD, cujos bloqueios são posteriores ao cPMP ou na própria apoenzima; nos doentes com MoCD-B tratados não houve qualquer efeito bioquímico [2, 39]. A indicação aprovada pela FDA é reduzir o risco de mortalidade na MoCD tipo A; a da UE é o tratamento da MoCD tipo A [21, 22].

Seleção dos doentes. O tratamento inicia-se com diagnóstico confirmado ou presuntivo de tipo A; a confirmação genética deve pedir-se logo após o início e o fármaco suspende-se se o tipo A não for confirmado [21, 22]. O consenso recomenda considerar o cPMP com urgência em qualquer criança com suspeita de intoxicação aguda por sulfito até a MoCD-A ser excluída com segurança [2]. Seis doentes tratados por suspeita que depois não tinham tipo A (quatro com tipo B) receberam 3 a 17 dias de tratamento; um teve insuficiência cardíaca grave e os restantes eventos foram ligeiros ou moderados [18].

Posologia. A dose baseia-se no peso real e é idêntica no rótulo da FDA, no Resumo das Características do Medicamento (RCM) da União Europeia (UE) e no consenso, que adota o esquema do titular (Tabela 7.2) [2, 21, 22]. O consenso sublinha que não há evidência para determinar a dose ou o intervalo ótimos: a coorte compassiva usou 80 µg/kg/dia de cPMP recombinante, subindo para 240 µg/kg/dia aos 3 meses, e os estudos de farmacocinética usaram 240 a 1300 µg/kg/dia de sal, equivalentes a 180 a 980 µg/kg/dia de base livre, sem dados publicados de relação dose-resposta (nível C, condicional) [2]. Um recém-nascido tratado 4 horas após o nascimento com 80 µg/kg/dia nos primeiros 12 dias teve evolução motora normal aos 3 meses [86]. A dose da tabela de medicamentos do Saudubray (80–160 «mg»/kg/dia) tem um erro de unidade e não deve usar-se [21, 87].

Tabela 7.2. Posologia da fosdenopterina (perfusão intravenosa uma vez por dia)

Fontes: [2, 21, 22]. A dose máxima recomendada é 0,90 mg/kg/dia; a dose máxima tolerada não foi estabelecida [21, 22].

Preparação e administração. Cada frasco unidose contém 9,5 mg de fosdenopterina (12,5 mg do sal) em pó liofilizado, conservado congelado entre −25 °C e −10 °C, na embalagem, ao abrigo da luz [21, 22]. Reconstitui-se com 5 mL de água para injetáveis (1,9 mg/mL) após aquecer até à temperatura ambiente, sem agitar; administra-se por bomba a 1,5 mL/min, com sistema sem ftalato de di(2-etil-hexilo) (DEHP) e filtro de 0,2 µm, ou em bólus intravenoso lento de 1 a 2 minutos se o volume for inferior a 2 mL; deve completar-se nas 4 horas seguintes à reconstituição, sem misturar com outros fármacos e sem recongelar [21]. O volume varia entre cerca de 0,4 mL num recém-nascido pré-termo de 2 kg e 23,7 mL num adulto de 50 kg [22]. Uma dose esquecida dá-se logo que possível e a seguinte pelo menos 6 horas depois [21, 22]. O tratamento começa e é supervisionado no hospital por profissional experiente em doenças hereditárias do metabolismo e pode continuar no domicílio, administrado pelos cuidadores através de cateter venoso central de longa duração, após formação; o profissional calcula o volume e o número de frascos [21, 22]. É uma terapêutica crónica, para toda a vida quando o tipo A é confirmado [22].

Farmacologia. Em adultos saudáveis, a exposição é proporcional à dose, o volume de distribuição é de cerca de 300 mL/kg, a ligação às proteínas de 6% a 12%, a depuração de 167 a 195 mL/h/kg e a semivida de 1,2 a 1,7 horas; degrada-se sobretudo de forma não enzimática no Compound Z inativo e a depuração renal representa cerca de 40% do total; o efeito das insuficiências renal e hepática é desconhecido e a farmacocinética pediátrica é semelhante [21]. Não inibe nem induz de forma relevante as enzimas do citocromo P450 e não prolonga o intervalo QT de forma clinicamente relevante [21].

Efeitos adversos. Nos estudos 1 e 2 (nove doentes, exposição mediana de 4,3 anos), as reações em mais de 25% foram complicações do cateter (89%), pirexia (78%), infeção viral (56%), pneumonia, otite média, vómitos e tosse ou espirros (44% cada), infeção respiratória alta viral, gastrenterite, diarreia e bacteriemia (33% cada) [21]. No estudo observacional com cPMP recombinante houve ainda sépsis, candidíase oral, varicela, infeções fúngicas cutâneas e eczema, e um doente morreu de enterocolite necrosante, considerada possivelmente relacionada [18, 21]. Nenhum doente suspendeu o tratamento por evento adverso, e a maioria dos eventos graves esteve ligada ao cateter e a infeções respiratórias [18, 22]. O consenso conclui que o cPMP nas doses usadas não se associa a reações adversas ao fármaco e que o risco provém do acesso venoso central (nível B, forte) [2].

Fotossensibilidade. Em ratos pigmentados, doses iguais ou superiores a 4,5 vezes a dose máxima humana seguidas de radiação ultravioleta causaram eritema, edema, descamação, escara e lesões oculares; não se registou fototoxicidade nos estudos clínicos [18, 21]. Os doentes devem evitar ou minimizar a exposição à luz solar direta e à radiação ultravioleta artificial, incluindo fototerapia UVA ou UVB, usar roupa, chapéu e óculos de sol e, a partir dos 6 meses, protetor solar de largo espetro com fator elevado; perante sinais de fotossensibilidade, procurar observação médica e dermatológica [21]. O RCM da UE acrescenta que se deve considerar suplementação de vitamina D [22].

Sobredosagem. Não há antídoto; após dose superior à prevista recomenda-se vigilância dos sinais vitais e do estado clínico durante pelo menos 8 horas [22].

7.5. Evidência dos estudos

Tabela 7.3. Estudos da substituição com cPMP na MoCD tipo A

Limites da evidência. Todos os estudos são abertos, de braço único e pequenos, e a comparação faz-se com controlos históricos, aceites pelas agências porque a história natural é previsível, o efeito esperado grande e o desfecho objetivo [19]. Os grupos tratados juntam doentes de estudos retrospetivos e prospetivos com doses diferentes; os controlos foram diagnosticados mais tarde e incluíam quatro doentes de início pós-neonatal com sobrevida mais longa, o que tende a diluir o efeito [18, 19]. As diferenças de sobrevida média a 1 e 3 anos têm intervalos de confiança que incluem o zero, e o efeito relativo deve ler-se com a taxa absoluta: 2 mortes em 13 tratados contra 12 em 18 controlos [21]. Os desfechos funcionais são exploratórios, a análise da alimentação não tratou adequadamente o risco competitivo de morte, a avaliação das convulsões, registada pelos pais, é difícil de interpretar, e a Bayley mostrou melhoria em 4 de 9 doentes mas atraso cognitivo claro na maioria [19]. O subgrupo tratado depois do 14.º dia tem só três doentes. Nenhum doente pré-sintomático entrou nos estudos regulamentares; os dados de tratamento pré-sintomático vêm de relatos de casos [19, 34]. O único ensaio que não chegou a recrutar, o NCT00957749 (cPMP, Orphatech, 2009), foi retirado [88].

Doentes de início tardio. A EMA aceitou a extrapolação dos dados dos doentes precoces para todos os doentes com MoCD-A, com base no mecanismo [19]. Um doente com sintomas aos 12 meses e diagnóstico aos 25 meses progrediu 7 meses no plano cognitivo em 1,5 meses de tratamento, e dois doentes com MoCD-A tardia tratados com fosdenopterina foram descritos em 2024 [19, 74].

7.6. Monitorização, reavaliação e suspensão

A resposta bioquímica é consistente: SSC, xantina, hipoxantina e urato respondem em 24 a 48 horas e normalizam, ou quase, numa semana, e não houve perda de eficácia ao longo de mais de uma década [2]. O consenso recomenda monitorizar os biomarcadores durante as primeiras duas semanas para documentar a resposta e, depois, com menor frequência só se houver necessidade clínica ou regulamentar de documentar o efeito ou a adesão (nível A, forte) [2]. Sob fosdenopterina, a SSC urinária desceu de cerca de 90 µmol/mmol de creatinina para médias entre 13 e 7 µmol/mmol do 3.º ao 48.º mês, e a SSC e a xantina caíram 94% e 92% [18, 21, 22]. O consenso recomenda reavaliar os objetivos quando se conhece a extensão da lesão irreversível e considerar a suspensão se o peso do tratamento superar o benefício alcançável (nível C, forte) [2]. Os doentes que iniciam o tratamento com consciência muito diminuída e restrição global da difusão na RM desenvolveram invariavelmente as sequelas graves típicas [2].

7.7. Situação regulamentar e acesso

Tabela 7.4. Situação regulamentar da fosdenopterina

Fontes: [19, 21–24].

Fora dos EUA e da UE, a fosdenopterina foi autorizada em Israel (julho de 2022) e pela MHRA no Reino Unido (abril de 2024) [2, 18]. O National Institute for Health and Care Excellence (NICE) terminou a avaliação TA1078 em 25 de junho de 2025 sem recomendação, porque a Sentynl Therapeutics se retirou do processo [89]. Em Portugal, o Infomed regista o Nulibry 9,5 mg pó para solução injetável como autorizado, órfão, sujeito a receita médica restrita de uso exclusivo hospitalar, sem apresentações nem preços registados [24]. No Brasil, o ficheiro de dados abertos de medicamentos da ANVISA não contém registo de fosdenopterina, e não foi encontrada bula brasileira; este achado não exclui acesso por via excecional [25]. A disponibilidade imediata do fármaco é um problema prático: num recém-nascido norte-americano com diagnóstico bioquímico 13 horas após a colheita, a morte ocorreu antes de se poder iniciar o tratamento, e os autores sublinharam que o cPMP muitas vezes não está disponível de imediato nos centros [52]. O consenso recomenda planear o parto dos fetos afetados num local com cPMP disponível [2].

7.8. Dieta restrita em aminoácidos sulfurados

A restrição de metionina e cisteína reduz a produção de sulfito e melhora os biomarcadores, mas o benefício clínico é irregular. Nos casos publicados, beneficiaram, com menos irritabilidade e melhor progressão do desenvolvimento, três de quatro doentes com ISOD atenuado, as duas crianças com MoCD atenuada e uma de cinco com MoCD típica, ao passo que três de sete com ISOD típico tiveram apenas menos irritabilidade [2]. O consenso admite a dieta nas formas atípicas e atenuadas, ponderando a má palatabilidade, a necessidade de nutricionista especializado e a monitorização da metionina plasmática para evitar desnutrição proteica (nível C, condicional), e considera-a desnecessária na MoCD-A tratada com cPMP (nível B, forte) [2]. No GeneReviews da MoCD, a dieta é usada em todos os subtipos e, nos graves, pode reduzir a irritabilidade sem alterar o curso; o do ISOD descreve melhoria clínica e bioquímica em dois doentes com forma tardia e ausência de benefício na forma clássica [6, 10].

Prescrição. A proteína natural restringe-se ao mínimo de aminoácidos sulfurados totais (metionina mais cisteína) para a idade (Tabela 7.5); nos casos publicados, a metionina prescrita variou entre 18 e 30 mg/kg/dia [2]. Como os aminoácidos sulfurados totais são cerca de 70% metionina e 30% cisteína, numa dieta mista usa-se 70% do requisito como guia para a metionina [2]. A proteína total completa-se com misturas de aminoácidos sem metionina nem cisteína, até ao aporte de referência para a idade mais 20% a 40%, e a energia segue as necessidades médias para a idade [2]. O GeneReviews dá como exemplo, num recém-nascido, 1,75 g/kg/dia de proteína com redução gradual e fórmula sem proteína [6]. Touati e colaboradores trataram dois doentes com ISOD ligeiro com 130 a 150 mg/dia de metionina de proteína natural e 50 g/dia de uma mistura sem cistina nem metionina; após 2 anos, o tiossulfato e a SSC urinários tinham caído muito, havia hipoaminoacidemia com metionina e cistina baixas, crescimento normal, ausência de deterioração e progresso psicomotor [73]. No doente com MOCS3, a dieta pobre em metionina reduziu o tiossulfato e a SSC, não alterou as purinas e acompanhou-se de crescimento do perímetro cefálico e melhoria do desenvolvimento [8].

Tabela 7.5. Aportes de referência para uma dieta reduzida em aminoácidos sulfurados (consenso de 2024)

Fonte: [2]. A vigilância inclui crescimento e aminoácidos plasmáticos regulares, com metionina, e a revisão periódica da eficácia sobre convulsões, deterioração e irritabilidade para decidir a continuação [2, 6].

7.9. Vitaminas, molibdénio e outros tratamentos

Piridoxina. Dado o défice funcional de PLP, o consenso recomenda suplementar piridoxina nos doentes com ISOD ou MoCD, com doses análogas às da epilepsia dependente de piridoxina, exceto na MoCD-A sob cPMP (nível C, forte) [2]. A evidência clínica é escassa: dois irmãos com MoCD-B tratados com piridoxina 30 mg/kg e ácido folínico 3 mg/kg (no 6.º dia e aos 2 anos) tiveram, respetivamente, ausência de convulsões aos 6 meses e redução das crises, e uma doente de 5 anos com 20 mg/kg/dia melhorou a energia e a atenção; outros doentes não tiveram benefício evidente [2]. Na epilepsia dependente de piridoxina, condição usada como referência para a dose, o Saudubray descreve 30 mg/kg/dia em duas a três tomas durante três dias consecutivos para detetar resposta tardia, um máximo de 300 mg/dia para evitar neuropatia periférica, apneia possível na primeira administração (com meios de reanimação disponíveis) e ácido folínico 3 a 5 mg/kg/dia na ausência de resposta só à piridoxina [84]. A aplicação destas doses à MoCD e ao ISOD é uma extrapolação recomendada pelo consenso e constitui uso fora das indicações aprovadas.

Tiamina. O GeneReviews recomenda tiamina por o sulfito a degradar in vitro e pela baixa toxicidade: 1,2 mg/dia em lactentes e 50 mg uma vez por dia a 100 mg duas vezes por dia em crianças e adolescentes [6]. O consenso não encontrou evidência direta de défice funcional nem benefício clínico e admite a tiamina sobretudo perante hiperlactatemia, sem recomendação geral de suplementação contínua (nível D, condicional) [2].

Molibdénio. O molibdato e os suplementos de molibdénio não produziram melhoria bioquímica nem clínica e não têm base biológica, porque o defeito está na síntese do cofator e não na disponibilidade do metal; não são recomendados (nível D, forte) [2, 28, 39].

Tratamentos sem benefício demonstrado. No ISOD, a betaína (para aumentar a remetilação da homocisteína e reduzir a cisteína), a tiamina e os quelantes de sulfito cisteamina e penicilamina não tiveram efeito clínico [10].

Neuroproteção. O antagonista NMDA dextrometorfano (12,5 mg/kg) teve bom efeito a curto prazo num rapaz de 3 anos com MoCD e epilepsia farmacorresistente, mas nenhum num recém-nascido com ISOD tratado às 3 semanas; a memantina não teve efeito protetor discernível em dois recém-nascidos com MoCD [2]. O consenso não recomenda o uso regular de antagonistas NMDA na fase aguda e conclui que não há evidência de benefício da hipotermia cerebral (nível C, condicional) [2].

7.10. Convulsões, mioclonias e distonia

O tratamento antiepilético segue as recomendações gerais de neuropediatria e exige com frequência politerapia; nenhum fármaco se mostrou particularmente eficaz [2, 6]. Nos recém-nascidos usam-se habitualmente fenobarbital e midazolam; nas crises generalizadas de crianças mais velhas, o levetiracetam é frequentemente a primeira escolha e também útil nas mioclonias; o clonazepam é proposto para as mioclonias corticais e subcorticais [2]. O valproato, alternativa nas mioclonias, deve evitar-se se possível, porque a intoxicação por sulfito compromete a função mitocondrial in vitro [2, 6]. As fontes da doença não indicam doses próprias; as doses de referência da Tabela 7.6 provêm dos rótulos da FDA para as indicações aprovadas de cada fármaco (convulsões neonatais, crises focais e mioclónicas, perturbações convulsivas pediátricas, sedação neonatal, espasticidade e parkinsonismo), e o seu uso na MoCD e no ISOD é uma extrapolação, fora das indicações aprovadas sempre que a idade ou a indicação diferem do rótulo.

A distonia é secundária e estática, surge em geral nos 3 meses após o nascimento, é generalizada e envolve com frequência a faringe e a laringe, com estridor inspiratório e expiratório; pode progredir para estado de mal distónico, mesmo como primeira manifestação de formas atípicas [2]. Os fármacos mais usados são o baclofeno, o tri-hexifenidilo e o diazepam, com eficácia limitada, e cada vez mais a gabapentina e a clonidina; a toxina botulínica, o fenol, as ortóteses e a cirurgia ortopédica complementam [2, 6]. A intervenção mais eficaz é muitas vezes reduzir os estímulos desencadeantes e tratar a dor, as infeções, o refluxo gastroesofágico e a obstipação; o sono termina a distonia, e as crises persistentes podem exigir sedação intermitente com hidrato de cloral, clonidina ou benzodiazepinas, com cautela [2].

Tabela 7.6. Doses de referência dos fármacos sintomáticos mais usados (rótulos da FDA; extrapolação para a MoCD e o ISOD)

As doses pediátricas destes fármacos na distonia e na epilepsia da MoCD e do ISOD não foram estudadas; a titulação segue a resposta e a tolerância, com especial atenção à depressão respiratória e à hipotensão com benzodiazepinas e barbitúricos nos recém-nascidos [2, 90, 91].

7.11. Cuidados de suporte por sistema

A alimentação exige avaliação regular da deglutição, espessamento ou arrefecimento dos alimentos e, quando há aspiração ou má progressão ponderal, sonda nasogástrica, gastrostomia ou jejunostomia, com treino dos cuidadores [2, 6]. A cinesiterapia respiratória previne complicações, os estudos do sono avaliam a hipoventilação noturna e a traqueostomia raramente é necessária [6, 10]. A fisioterapia, a terapia ocupacional e a terapia da fala, a comunicação aumentativa, a vigilância da escoliose, das contraturas e da luxação da anca, e os equipamentos de posicionamento e mobilidade fazem parte do plano [6, 10]. As cefaleias das formas ligeiras foram tratadas com magnésio e profilaxia habitual da enxaqueca, com bom resultado relatado pelos autores do GeneReviews [6]. A ectopia lentis é tratada pela oftalmologia, com atenção à hipertensão intraocular [2]. Na MoCD sem cPMP, a hidratação abundante e a dieta pobre em purinas são recomendadas para prevenir os cálculos de xantina, embora nem sempre sejam suficientes [2]. O apoio social, os cuidados de descanso para a família, os cuidados paliativos e o planeamento antecipado de cuidados são elementos essenciais, coordenados idealmente por especialistas em neurodeficiência ou cuidados paliativos [2, 6].

7.12. Agentes e situações a evitar

O valproato deve evitar-se sempre que possível [6]. Durante o tratamento com fosdenopterina, deve evitar-se a exposição solar direta e a radiação ultravioleta artificial, incluindo a fototerapia neonatal UVA ou UVB [6, 21]. O molibdénio em dose elevada não deve usar-se [2, 39]. As infeções febris e os traumatismos cranianos desencadeiam descompensações nas formas atípicas e justificam observação precoce [2]. Fármacos com grupo sulfidrilo e vários antibióticos falseiam a tira de sulfito, o que deve ser considerado na interpretação [10].

7.13. Situações especiais

Anestesia e cirurgia. Não há diretrizes formais; dois relatos descrevem anestesia para reabilitação dentária e para cirurgia de escoliose neuromuscular. As recomendações práticas incluem manter os antiepiléticos, incluindo na manhã da cirurgia e por via intravenosa se necessário, proteger a via aérea perante aspiração e secreções, evitar teoricamente a succinilcolina pela hipotonia, preferir agentes de curta duração, antecipar a sensibilidade aos opioides, as atelectasias e a hipoxemia pós-operatórias com cinesiterapia intensiva, almofadar as contraturas e prevenir a hipotermia [96]. Nos doentes sob fosdenopterina, o cateter central e as perfusões diárias mantêm-se no perioperatório, com vigilância de infeção [18, 21].

Gravidez e lactação. As séries publicadas não descrevem doentes que se tenham reproduzido [6, 10]. Para a fosdenopterina não há dados humanos; o RCM da UE não a recomenda durante a gravidez nem em mulheres férteis sem contraceção, e a decisão sobre a amamentação pondera o benefício para a criança e para a mulher [21, 22].

Transição para a idade adulta. Os doentes com formas atípicas ou tratados precocemente atingem a adolescência e a idade adulta; a fosdenopterina mantém-se na dose de 0,9 mg/kg/dia, com dados limitados neste grupo etário, e a deterioração neurológica pode ocorrer em adultos com formas atenuadas, o que justifica seguimento neurológico e metabólico continuado [6, 22, 71].

7.14. Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026 não houve novas autorizações, alterações de indicação nem novos ensaios registados; a única alteração regulamentar foi a atualização do rótulo da FDA em maio de 2026, centrada na preparação e na administração domiciliária (autorização de alteração de rotulagem) [21, 23, 88]. A análise integrada de sobrevida da coorte regulamentar foi publicada em março de 2025 (dados de estudos clínicos), e o caso de parto pré-termo com fosdenopterina aos 10 minutos de vida em maio de 2025 (relato de caso) [18, 34]. Em 2025, um modelo murino de défice de sulfito oxidase mostrou que a glutationa oxidada e o trissulfureto de glutationa sequestram o sulfito e prolongam a sobrevida, conceito terapêutico ainda pré-clínico para o ISOD e as MoCD sem tratamento [47]. Em 2026 foram publicados o primeiro diagnóstico pré-natal de MoCD por exoma sem irmão afetado, em Lisboa, uma encefalopatia aguda após SARS-CoV-2 em MoCD-B ligeira tratada com imunoglobulina e metilprednisolona (relato isolado, sem evidência para recomendação) e uma nova variante dominante negativa da gefirina (estudo funcional) [17, 49, 53]. A terapia génica com vetor de vírus adenoassociado (AAV) com MOCS1 prolongou a sobrevida em ratinhos (pré-clínico), e a terapêutica fetal com fosdenopterina continua a ser uma proposta sem estudo humano [34]. A pesquisa negativa de outros desenvolvimentos não prova a sua inexistência.

7.15. Xantinúrias hereditárias: prevenção da litíase e precauções farmacológicas

Não existe terapêutica dirigida às xantinúrias tipos I e II, nem diretriz ou consenso publicado; as recomendações vêm de livros de referência e de séries de casos [14, 36, 59]. O Saudubray considera estas formas em geral benignas e recomenda prescrever dieta pobre em purinas e aumentar a ingestão de líquidos para prevenir cálculos [14]. Peretz e colaboradores acrescentam evitar os alimentos ricos em frutose, porque a xantina deriva sobretudo da degradação dos nucleótidos de guanina e esta via aumenta após sobrecarga de frutose; na sua série, a litíase não recidivou em nenhum doente com estas medidas [12, 59].

As fontes divergem quanto à alcalinização. O Atlas considera a manipulação dietética e os alcalinizantes pouco úteis, porque a solubilidade da xantina pouco aumenta com o pH (de 5 para 13 mg/dL entre pH 5 e 7), e admite que a ingestão hídrica seja insuficiente perante a baixa solubilidade, mantendo-a como medida prudente [36]. O Saudubray, no capítulo das purinas, afirma que a xantina é mais solúvel em urina alcalina e recomenda bicarbonato de sódio ou citrato de potássio até pH urinário de 6,0–6,5 no tratamento do défice de HPRT, em que a urina contém excesso de urato e de xantina [5]. Em relatos individuais, um rapaz com litíase recorrente ficou assintomático com aumento da ingestão de água e bicarbonato de sódio, e um doente transplantado mantém hidratação e citrato de potássio [12, 76]. A alcalinização é, portanto, uma opção sem demonstração de benefício; o efeito do pH na solubilidade da xantina é pequeno em comparação com o do ácido úrico.

O tratamento urológico segue as regras gerais da litíase: litotrícia extracorporal, ureteroscopia ou nefrolitotomia percutânea, com análise do cálculo [59, 62, 76]. Na doença renal terminal, o transplante renal foi bem-sucedido na xantinúria tipo II (dador vivo materno; creatinina sérica de 0,9 mg/dL e urato de 0,5 mg/dL dois anos depois) e na tipo I (enxerto funcionante 32 meses após o transplante) [62, 76]. O alopurinol não tem indicação na deficiência completa; o Atlas admite um efeito teórico em doentes com atividade residual, ao desviar parte das oxipurinas para a hipoxantina, mais solúvel, sem dados clínicos que o sustentem [36].

Tiopurinas. A xantina oxidase é uma das vias de inativação da azatioprina e da mercaptopurina. O rótulo da FDA para a azatioprina (Imuran®) manda reduzir a dose para cerca de um terço a um quarto da habitual quando associada ao alopurinol, desaconselha a associação ao febuxostate e recomenda redução adicional ou alternativa quando a atividade da tiopurina metiltransferase é baixa ou ausente [97]. Um doente com xantinúria tem, de forma permanente, o equivalente a uma inibição completa da enzima; por extrapolação deste rótulo, e não por recomendação específica para a doença, a azatioprina e a mercaptopurina devem evitar-se ou, se indispensáveis, iniciar-se com redução para um terço a um quarto da dose e hemogramas frequentes [65, 97]. Os relatos de mielossupressão grave com azatioprina numa mulher com xantinúria tipo II por MOCOS c.362C>T (vasculite necrosante cutânea e pancitopenia um mês após o início) e num doente com artrite idiopática juvenil sustentam esta precaução [65, 80]. Na xantinúria tipo II, a falta da aldeído oxidase compromete também a oxidação de outros fármacos: o alopurinol não é convertido em oxipurinol, e a pirazinamida não é convertida em 5-hidroxipirazinamida; o significado clínico deste último achado não está estabelecido [36, 58].

Gravidez e lactação. As fontes descrevem uma única gravidez numa doente com deleção de todo o XDH, com proteinúria e deterioração transitória da função renal no terceiro trimestre e agalactia primária; a vigilância da função renal e da proteinúria na gravidez e o apoio à alimentação do recém-nascido são medidas razoáveis perante este relato [64].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Todas as formas são autossómicas recessivas [6, 10]. Os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios e assintomáticos; com ambos os pais portadores, cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante [6, 10]. Cada irmão dos pais tem 50% de probabilidade de ser portador [6]. As séries publicadas não descrevem doentes com descendência; os filhos de um doente seriam portadores obrigatórios [6, 10]. A recorrência em gravidezes sucessivas está documentada, incluindo uma gravidez gemelar monocoriónica monoamniótica em que ambos os fetos tinham a variante familiar [49].

8.2. Confirmação nos pais e situações especiais

O estudo dos pais confirma a heterozigotia e permite uma estimativa fiável da recorrência. Se só um dos pais for portador, com maternidade e paternidade confirmadas, deve considerar-se variante de novo no doente, mosaicismo pós-zigótico parental ou isodissomia uniparental [6]. A isodissomia uniparental está documentada no ISOD: um doente homozigótico para SUOX NM_001032386.2:c.1200C>G p.(Tyr400Ter) herdou duas cópias do cromossoma 12 paterno [10]. A elevada frequência de homozigotia reflete a consanguinidade, e o aconselhamento deve incluir os familiares em linha colateral [49, 55].

8.3. Teste de portadores e teste em cascata

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes no caso índice [6, 10]. O aconselhamento reprodutivo deve oferecer-se aos jovens adultos que sejam portadores ou estejam em risco, e o momento ideal para determinar o risco e discutir o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação é antes da gravidez [6, 10]. Nas famílias sem diagnóstico molecular, recomenda-se armazenar DNA do caso índice [6]. Na população cigana, onde o alelo MOCS2 rs776441627 atinge 3,6% em controlos, a identificação de portadores tem de considerar que os homozigóticos podem ter apenas xantinúria assintomática [43].

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Conhecidas as variantes, o diagnóstico pré-natal faz-se em vilosidades coriónicas ou em líquido amniótico, e o diagnóstico genético pré-implantação é uma opção [6, 10, 49]. A atividade da sulfito oxidase em vilosidades e a SSC no líquido amniótico são alternativas raramente usadas [34, 78]. Antes da era molecular, marcadores microssatélites ligados ao MOCS1 permitiram diagnóstico pré-natal e deteção de portadores em famílias consanguíneas [3]. No feto afetado com MoCD-A cuja família opta por prosseguir a gravidez, a RM fetal seriada desde o segundo trimestre informa o prognóstico e a decisão sobre o parto, que deve decorrer em centro com cuidados intensivos neonatais e cPMP disponível [2]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [6]. No caso de Lisboa, após o diagnóstico de MoCD-A grave em duas gravidezes, o casal optou pela interrupção e recebeu aconselhamento sobre diagnóstico pré-implantação [49].

8.5. Recém-nascido em risco

Num irmão em risco sem diagnóstico pré-natal, o tratamento metabólico deve iniciar-se de imediato após o nascimento e manter-se até à exclusão do diagnóstico, por teste molecular se as variantes forem conhecidas ou, caso contrário, por ácido úrico sérico e sulfito, SSC, xantina, hipoxantina e ácido úrico urinários [6]. Na MoCD-A, os irmãos tratados com cPMP antes da encefalopatia aguda evoluíram muito melhor do que os irmãos não tratados [2, 34].

8.6. Aconselhamento de menores

O teste de irmãos menores tem indicação diagnóstica imediata no recém-nascido em risco, pela possibilidade de tratamento na MoCD-A, e nos irmãos com sinais compatíveis com forma atípica [2, 6]. O teste de portador sem consequência clínica, segundo os GeneReviews, oferece-se no contexto do aconselhamento reprodutivo aos jovens adultos portadores ou em risco [6, 10].

8.7. Xantinúrias hereditárias

O risco de recorrência para os irmãos de um doente é de 25% e os pais são, em regra, portadores obrigatórios [12, 13]. Como a maioria dos afetados é assintomática ou tem doença tratável, o diagnóstico pré-natal não tem indicação habitual, e Peretz e colaboradores consideram-no desnecessário [59]. O estudo dos irmãos e de outros familiares por urato sérico e xantina urinária, completado pela variante familiar, identifica doentes assintomáticos que beneficiam das medidas preventivas e das precauções com tiopurinas [15, 59, 65]. Em populações endogâmicas, como os beduínos do sul de Israel e os judeus iemenitas, a consanguinidade explica a homozigotia em 81% dos afetados da série de Peretz, e os portadores de MOCOS c.1046C>T podem identificar-se por teste dirigido [59]. A litíase observada retrospetivamente em alguns heterozigóticos dessas famílias levou os autores a admitir que o estado de portador, associado a outros fatores, possa aumentar a suscetibilidade à litíase; trata-se de uma hipótese sem confirmação [59].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência

Tabela 9.1. Estimativas de frequência e o que medem

Todas as estimativas são incertas: os doentes morrem cedo, muitas vezes sem diagnóstico, a confusão com a EHI é frequente, e a frequência é mais alta em populações com consanguinidade elevada [10, 19, 28]. As formas atípicas estão provavelmente mais subdiagnosticadas do que as neonatais [2].

9.2. Populações fundadoras e distribuição geográfica

A maioria das variantes é privada ou partilhada dentro de um grupo étnico [2]. Em MOCS1, as variantes NM_001358530.2:c.217C>T p.(Arg73Trp) e c.418+1G>A concentram-se na Dinamarca e no norte da Alemanha, com um ancestral comum do século XVI, e a c.1523delAG (designação histórica) no MOCS1B em Itália, na Grécia e na Turquia; a c.956G>A p.(Arg319Gln), a mais frequente na série europeia e israelita de 1998 (14% dos alelos), foi encontrada só em doentes ingleses [51]. Em famílias árabes israelitas consanguíneas, a ligação a 6p21.3 foi estabelecida numa família com 11 homozigóticos, e a variante MOCS1 c.971G>A p.(Gly324Glu) é considerada fundadora em Israel [3, 52]. Na população cigana, o alelo MOCS2 rs776441627 associa-se a uma forma ligeira com xantinúria [43]. Os doentes das coortes regulamentares provinham da Europa (cerca de 40%), da América do Norte (8% a 14%) e de outras regiões, incluindo o Médio Oriente, o Norte de África e a Ásia; os controlos tinham proporção mais alta de outras regiões [18, 19]. Nos Estados Unidos, os casos recentes publicados ilustram o atraso diagnóstico, com RM inicialmente atribuída a EHI e rastreio metabólico negativo, e a dificuldade de acesso imediato ao fármaco [52, 96].

9.3. Portugal e Brasil

Em Portugal, o único relato encontrado nas fontes consultadas é o de um casal consanguíneo de origem paquistanesa seguido na Maternidade Dr. Alfredo da Costa e no Hospital Dona Estefânia (Unidade Local de Saúde São José, Lisboa), com diagnóstico pré-natal de MoCD-A por exoma em trio e recorrência numa gravidez gemelar [49]. A fosdenopterina está autorizada em Portugal como medicamento de uso exclusivo hospitalar, sem apresentação comercializada registada no Infomed [24]. Para o Brasil, as fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos nem registo do medicamento na ANVISA [25]. A ausência de dados nestas fontes não demonstra ausência de doentes nos dois países.

9.4. Populações especiais

Nos filhos de casais consanguíneos e em famílias com morte neonatal prévia por convulsões ou EHI, o limiar para pesquisar a doença deve ser baixo [8, 49]. Os recém-nascidos pré-termo com MoCD-A têm esquema posológico próprio, com início a 0,40 mg/kg/dia [21]. Os adultos com formas atenuadas podem deteriorar-se tardiamente e precisam de seguimento [71].

9.5. Rede europeia e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, dedicada às doenças hereditárias do metabolismo (https://metab.ern-net.eu/) [26]. A Metabolic Support UK participou na elaboração do consenso e é indicada no GeneReviews do ISOD como organização de apoio; o MedlinePlus Genetics tem uma página sobre a MoCD [2, 6, 10]. As famílias valorizam a prioridade dada ao conforto e à qualidade de vida, o acesso à neurofisioterapia e às equipas de deficiência complexa e de cuidados paliativos, e identificam necessidades por satisfazer no controlo sintomático, na alimentação por sonda e na administração diária de medicação entérica e intravenosa [2].

9.6. Epidemiologia das xantinúrias hereditárias

O Orphanet regista cerca de 150 casos ou famílias publicados em todo o mundo e, a partir de opinião de peritos, uma incidência anual europeia na classe de 1–9 por 100 000; a prevalência pontual é dada como desconhecida [11]. As duas estimativas são difíceis de conciliar e nenhuma resulta de rastreio populacional [11, 15]. Os doentes descritos vêm sobretudo do Japão, de Israel (judeus iemenitas e iranianos e árabes, incluindo beduínos), do Líbano, onde foi referida maior frequência, da Turquia, do Afeganistão, do Paquistão, do Kuwait e da Europa (República Checa, Alemanha, Bulgária e Portugal) [12, 15, 59, 61, 64, 80]. Peretz e colaboradores consideram a doença mais frequente em populações com consanguinidade e subdiagnosticada em geral, e preveem que a variante ancestral XDH c.2164A>T esteja difundida na cintura afro-asiática de litíase [59, 60]. Os cálculos de xantina são raros nas séries de litíase: nenhum em mais de 10 000 cálculos de adultos dos EUA, 0,5% dos cálculos pediátricos numa série marroquina de 17 anos e 4 de 31 crianças kuwaitianas com litíase [59]. Em Portugal, a única descrição encontrada nas fontes consultadas é a da doente do Porto com deleção homozigótica de todo o XDH [64]; não foram encontrados casos brasileiros nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Etchegaray e colaboradores descreveram em 2025 uma família com MoCD tipo A em que o segundo filho afetado foi diagnosticado no período pré-natal e tratado com fosdenopterina imediatamente após um parto pré-termo programado [34]. A mãe, de 32 anos, tinha um filho mais velho com MoCD-A não tratada. A amniocentese às 16 semanas mostrou a variante familiar MOCS1 NM_001358530.2:c.776del p.(Lys259ArgfsTer10) em homozigotia, uma deleção que altera a grelha de leitura e trunca a proteína [34, 50]. A RM fetal às 22 semanas foi normal; às 28 semanas mostrou megacisterna magna e aumento dos espaços extra-axiais, sem encefalomalácia nem edema da substância branca (Figura 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12112480/figure/jcm-14-03561-f002/) [34]. Perante estes sinais subtis de lesão inicial, a família foi aconselhada sobre o parto pré-termo eletivo, para reduzir a exposição fetal aos metabolitos neurotóxicos e começar o tratamento mais cedo, contra os riscos da prematuridade; na véspera da cesariana programada, a mãe notou diminuição dos movimentos fetais [34].

O rapaz nasceu às 32 semanas e 6 dias, com 2060 g e índice de Apgar de 6 e 7, hipotonia e esforço respiratório intermitente; precisou de ventilação com pressão positiva e depois de pressão positiva contínua, passando a ar ambiente ao 11.º dia [34]. A primeira perfusão de fosdenopterina foi administrada nos primeiros 10 minutos de vida, segundo o esquema do rótulo da FDA para pré-termo: 0,4 mg/kg/dia no primeiro mês, 0,7 mg/kg/dia até ao dia 84 e depois 0,9 mg/kg/dia [21, 34]. A xantina, a hipoxantina e a SSC plasmáticas desceram rapidamente e mantiveram-se suprimidas durante os 3,5 meses de seguimento laboratorial publicado, com urato normal [34]. Às 12 horas de vida surgiram convulsões eletrográficas refratárias ao fenobarbital e à fosfenitoína, controladas com perfusão de midazolam e resolvidas ao segundo dia [34]. A RM ao 5.º dia mostrou restrição extensa da difusão nos gânglios da base, na substância branca frontal, nas cápsulas internas, nos feixes corticospinais do tronco, no joelho do corpo caloso e nos hipocampos, sem quistos, com cerebelo normal (Figura 4: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12112480/figure/jcm-14-03561-f004/); à idade corrigida de termo, as mesmas áreas tinham evoluído para encefalomalácia cística, sem lesões novas (Figura 5: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12112480/figure/jcm-14-03561-f005/) [34]. Ao 6.º dia teve enterocolite necrosante, tratada com antibióticos durante 7 dias; recebeu nutrição parentérica restrita em proteína com tiamina e depois alimentação restrita em cisteína [34].

Teve alta às 38 semanas de idade corrigida, com exame neurológico e EEG normais, e não voltou a ter convulsões depois do período neonatal [34]. Aos 7 meses foi diagnosticada paralisia cerebral com distonia predominante nos membros superiores; aos 24 meses de idade corrigida sentava-se sem apoio, dizia algumas palavras e usava um dispositivo de comunicação por olhar, com cognição e comunicação relativamente poupadas, ao passo que o irmão não tratado, aos 6 anos, não se sentava, não controlava a cabeça, não vocalizava além do palreio e tinha epilepsia refratária [34].

O caso ilustra três pontos. A lesão cerebral da MoCD-A pode começar no segundo trimestre, e mesmo o tratamento iniciado minutos após o nascimento não reverte o dano já instalado [34, 46]. A fosdenopterina corrige a bioquímica em dias e, iniciada antes da encefalopatia grave, muda a evolução em relação ao irmão não tratado [2, 34]. Algumas condutas deste relato não são rotina: o parto pré-termo programado não é recomendado de forma geral pelo consenso, que exige ponderação caso a caso, a dieta restrita em cisteína é considerada desnecessária na MoCD-A sob cPMP e a enterocolite necrosante, também descrita num doente tratado com cPMP recombinante e considerada possivelmente relacionada, surgiu aqui num recém-nascido pré-termo, sem que um único caso permita estabelecer causalidade [2, 21, 34].

O Atlas de Nyhan e colaboradores ilustra a evolução sem tratamento específico com um lactente (doente RM, Figura 74.5 do Atlas, p. 550) heterozigótico composto para duas variantes de MOCS1A, NM_001358530.2:c.199C>T p.(Arg67Trp), então nova e numa posição muito conservada, e c.377G>A p.(Gly126Asp), já descrita em doentes europeus e norte-americanos [28, 50]. Após gravidez e parto sem intercorrências, esteve bem dois dias e ficou subitamente cianosado, marmoreado e hipotónico, com apneia que exigiu ventilação; o EEG mostrou estado de mal epilético, com pouca resposta aos antiepiléticos, e depois padrão de surto-supressão [28]. Aos 10 dias havia atrofia cerebral; foi desmamado do ventilador, mas ao fim do primeiro ano tinha microcefalia com cavalgamento das suturas e nenhum sinal de desenvolvimento neurológico [28]. O contraste com o caso de Etchegaray mostra a forma clássica não tratada, cuja evolução o tratamento precoce do tipo A modifica apenas na medida da lesão ainda não instalada [28, 34].

Um caso de xantinúria tipo I, descrito por Normand e colaboradores em 2026, mostra a outra extremidade do espetro da via do cofator [62]. Um homem de 38 anos, de origem afegã, apresentou dor lombar e um cálculo coraliforme no rim direito; o rim esquerdo era pélvico e sem cálculos. A creatinina sérica era de 192 µmol/L (taxa de filtração glomerular estimada de 37 mL/min/1,73 m²), o urato era indetetável e a análise por infravermelho do cálculo extraído por nefrolitotomia percutânea mostrou 100% de xantina. A sequenciação de XDH e MOCOS revelou as variantes NM_000379.4:c.140dup p.(Cys48LeufsTer12) e c.2729C>T p.(Thr910Met) em XDH, as mesmas descritas numa criança afegã em 2012 [61, 62]. Catorze meses depois, sem cálculos residuais, a creatinina era de 238 µmol/L (taxa estimada de 28 mL/min/1,73 m²), com relação proteína/creatinina urinária de 0,347 g/mmol; a biópsia do rim esquerdo mostrou glomerulosclerose difusa e fibrose tubulointersticial sem cristais e imunofluorescência negativa. A expressão tubular de COX2 estava reduzida em comparação com biópsias normais e de outras nefropatias crónicas, achado concordante com modelos murinos de défice de XDH. O doente chegou à doença renal terminal aos 41 anos e recebeu um transplante renal, com creatinina de 93 µmol/L 32 meses depois [62]. O caso mostra que a lesão renal pode progredir sem obstrução nem cristais e justifica vigiar a função renal e a albuminúria nos doentes com xantinúria, mesmo depois de removidos os cálculos; o mecanismo proposto assenta num único doente.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico da doença não tratada

A forma típica conduz a incapacidade profunda. Cerca de 75% dos doentes com MoCD precoce morrem na infância, sobretudo de pneumonia e de outras complicações da incapacidade neurológica [6]. A sobrevida mediana foi de 36 meses na revisão sistemática de 2015, de 4,23 anos na coorte de história natural de 2022 e de 2,5 anos nos doentes da classe I com ISOD ou MoCD; a idade mediana à morte situou-se entre 2,2 e 3 anos e a sobrevida a 1 ano entre 72% e 77% [2, 20, 52, 55, 66]. Na MoCD-A da coorte MCD-502, 24 de 37 doentes morreram e a sobrevida mediana foi de 4,2 anos (50,7 meses) [18, 19]. A maioria das crianças com ISOD morre antes dos 10 anos [2]. Os genótipos graves associam-se a sobrevida mediana de 15 meses [56]. A variante MOCS1 fundadora em Israel associa-se a morte entre os 6 e os 1549 dias [52]. As causas de morte são infeções respiratórias baixas, convulsões, hemorragia intracraniana e sépsis, e raramente uma deterioração rápida com apneia [52].

Nas formas atípicas, mais de 50% dos doentes da classe II estavam vivos no seguimento publicado, mas a evolução varia entre a estabilidade e a deterioração em degraus, possível até à idade adulta, e o prognóstico a longo prazo é mal conhecido [6, 20, 71]. A variante MOCS2 da população cigana associa-se a doentes assintomáticos ou ligeiros até aos 43 anos [43].

11.2. Prognóstico da MoCD-A tratada

O cPMP prolonga a sobrevida: nas análises regulamentares, a sobrevida a 1 ano foi de 92% a 93% e a 3 anos de 84% a 86%, com risco de morte 5,1 vezes maior nos não tratados [18, 21, 22]. A função depende do momento do início: os doentes tratados nos primeiros 14 dias alimentaram-se por via oral em 64%, andaram em 57% e sentaram-se em 86%, e nenhum dos três tratados depois do 14.º dia atingiu estes marcos [18]. Os recém-nascidos tratados antes de sinais de encefalopatia grave não desenvolveram encefalomalácia cística nem paralisia cerebral grave, mas tiveram atraso da fala, dificuldades de aprendizagem ligeiras ou hipotonia central; um doente tratado nas primeiras 2 horas, aos 4 anos, andava, não tinha convulsões e tinha idade cognitiva equivalente de 20 meses [2, 18]. Um doente tratado desde o período neonatal tinha, aos 5 anos e 11 meses, dificuldades de aprendizagem ligeiras a moderadas na linguagem e na atenção [3]. Os doentes que começam com consciência muito diminuída e restrição global da difusão desenvolvem as sequelas graves típicas, e a lesão pré-natal limita o benefício mesmo com tratamento imediato [2, 34].

11.3. Vigilância

Tabela 11.1. Vigilância recomendada

O consenso indica que as recomendações de vigilância oftalmológica e renal não se aplicam aos doentes com MoCD-A sob cPMP, nos quais a xantina e o sulfito normalizam [2]. Os doentes tratados mantêm, no entanto, seguimento do neurodesenvolvimento, porque mesmo o tratamento muito precoce se associa a sequelas ligeiras [2].

11.4. Prognóstico e seguimento das xantinúrias hereditárias

A esperança de vida não está reduzida nas séries publicadas: há doentes diagnosticados aos 69, 76, 78 e 80 anos, alguns com litíase na infância [12, 36, 59]. A morbilidade concentra-se na litíase e, em casos raros, na doença renal crónica, que pode resultar de obstrução ou surgir sem cálculos [62, 64, 76]. Não há protocolo de vigilância publicado para estas entidades; a tabela seguinte organiza as medidas descritas nas fontes, e os intervalos indicados por analogia com a vigilância renal da MoCD sem cPMP do consenso SSIEM são uma extrapolação declarada [2, 14].

Tabela 11.2. Seguimento proposto nas xantinúrias hereditárias tipos I e II

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de cofator de molibdénio e o défice isolado de sulfito oxidase formam uma classe de doenças autossómicas recessivas em que a perda da sulfito oxidase acumula sulfito e S-sulfocisteína, tóxicos para o metabolismo energético e excitotóxicos através dos recetores NMDA. As quatro formas da MoCD (MOCS1, MOCS2, MOCS3 e GPHN) e o ISOD (SUOX) são indistinguíveis na fase aguda: a forma típica manifesta-se nos primeiros dias de vida por encefalopatia com convulsões refratárias, hiperecplexia e dificuldades alimentares, com RM semelhante à da encefalopatia hipóxico-isquémica, e evolui para tetraplegia distónica-espástica, microcefalia, ectopia lentis e morte precoce; a forma atípica, mais tardia, manifesta-se por distonia, coreoatetose, ataxia e episódios tipo acidente vascular cerebral, muitas vezes desencadeados por infeção.

O diagnóstico depende de pensar na doença perante qualquer encefalopatia neonatal sem evento sentinela. A homocisteína total baixa, a cistina muito baixa, o urato baixo e a tira de sulfito positiva levantam a suspeita; a S-sulfocisteína confirma a intoxicação por sulfito; a xantina e a hipoxantina elevadas com urato baixo separam a MoCD do ISOD; e a genética define o tipo, decisivo porque só o tipo A responde ao cPMP. A determinação simultânea da S-sulfocisteína evita o diagnóstico errado de epilepsia dependente de piridoxina.

A fosdenopterina, cPMP sintético aprovado nos EUA, na UE, em Israel e no Reino Unido, reduz a mortalidade da MoCD-A e normaliza os biomarcadores em dias, mas o benefício neurológico depende de o tratamento começar antes da lesão extensa, o que exige iniciar o fármaco por presunção, mantê-lo disponível nos centros de referência e, em gravidezes de risco, planear o parto. A lesão pré-natal, frequente nas formas clássicas, limita o efeito mesmo do tratamento imediato e orienta a investigação para o diagnóstico pré-natal e a terapêutica fetal. Para os tipos B e C e para o ISOD, o tratamento continua a ser de suporte, com dieta restrita em aminoácidos sulfurados nas formas atenuadas, piridoxina, controlo das convulsões e da distonia, alimentação por gastrostomia, vigilância oftalmológica e renal, apoio às famílias e cuidados paliativos. O aconselhamento genético, o teste de portadores e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação completam a abordagem, com atenção às populações consanguíneas e fundadoras.

As xantinúrias hereditárias tipos I (XDH) e II (MOCOS) partilham com a MoCD o défice da xantina oxidorredutase, e por isso a hipouricemia, a xantinúria e a litíase de xantina, mas não o défice da sulfito oxidase nem a encefalopatia. Muitas vezes são achados de um urato sérico inferior a 1 mg/dL. O diagnóstico assenta na xantina urinária, na exclusão da hipouricemia renal, na normalidade do metabolismo do enxofre e na genética com estudo de deleções. A prevenção da litíase faz-se com ingestão hídrica abundante e dieta pobre em purinas; as tiopurinas exigem precaução, e a função renal deve ser vigiada mesmo sem cálculos.

13. Referências Bibliográficas

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