Défice de Alfa-1 Antitripsina

Deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT) relacionada com SERPINA1 — doença pulmonar por perda de função, doença hepática por ganho de função tóxico e doença hemorrágica alélica (variante Pittsburgh).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O défice de alfa-1 antitripsina ocupa um lugar particular na genética médica porque uma única proteína plasmática, sintetizada sobretudo no fígado, explica duas doenças com mecanismos opostos. No pulmão, o problema é a falta: a AAT circulante não chega em quantidade nem com atividade suficiente ao interstício alveolar e a elastase libertada pelos neutrófilos degrada a matriz elástica. No fígado, o problema é o excesso: a proteína mal enrolada, sobretudo a variante Z, polimeriza no retículo endoplasmático do hepatócito, não é secretada e lesa a célula que a produz. Esta dissociação condiciona tudo o que se segue neste artigo, desde a interpretação dos genótipos até à razão pela qual a terapêutica de aumento protege o pulmão mas não o fígado [1, 6, 19].

A história da doença começa em 1963, quando Laurell e Eriksson descreveram cinco doentes sem a banda alfa-1 na eletroforese das proteínas séricas em gel de agarose; três tinham enfisema, tal como nove de 14 outros doentes identificados por Eriksson pouco depois. A proteína tinha sido isolada em 1955 por Schultze e colaboradores, que a reconheceram como o principal inibidor sérico da tripsina e o componente maioritário (90%) da fração alfa-1. Cedo se percebeu que a deficiência parcial se transmitia de forma dominante e que a deficiência grave correspondia ao estado homozigótico [9, 28]. Em 1969, Sharp e colaboradores associaram o défice à doença hepática da infância ao identificá-lo em 14 crianças com hepatopatia, todas homozigóticas PIZZ, das quais todas menos uma evoluíram para cirrose [9, 29].

O polimorfismo da proteína foi caracterizado por Fagerhol em géis de amido e, mais tarde, por focagem isoelétrica em gel de poliacrilamida, o que deu origem à nomenclatura PI (protease inhibitor) com letras atribuídas segundo a mobilidade eletroforética: M para a forma normal, Z para a mais lenta. Esta designação antecedeu a identificação do gene e continua a ser usada na clínica, a par da nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) [1, 9]. O rastreio neonatal sueco de 200 000 recém-nascidos entre 1972 e 1974, publicado por Sveger em 1976, forneceu a única coorte não enviesada desde o nascimento e ainda hoje sustenta os números de doença hepática infantil e, através do seguimento até à quarta década, parte do conhecimento sobre a história natural pulmonar [20, 30, 31]. Em 1992, Lomas e colaboradores demonstraram o mecanismo de polimerização laço–folha da Z-AAT, que explica as inclusões hepatocitárias [32].

A terapêutica de aumento com AAT purificada do plasma foi aprovada nos EUA em 1987 com base na eficácia bioquímica (subida dos níveis séricos e no líquido de revestimento epitelial pulmonar), e só décadas depois os ensaios com densitometria pulmonar por tomografia computorizada (TC) demonstraram redução da progressão do enfisema [14, 19, 33]. A investigação recente desloca-se para a correção da causa: silenciamento hepático por ARN de interferência, edição de ARN e edição de bases do ADN, além de proteínas recombinantes de semivida longa [34, 35]. Em paralelo, as sociedades de hepatologia passaram a reconhecer a doença hepática do adulto como entidade própria, com definição e estadiamento consensualizados em 2026 [6].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene SERPINA1 e a proteína

O gene SERPINA1 localiza-se em 14q32.13 (a designação 14q32.1, usada em fontes mais antigas, corresponde à mesma região), estende-se por cerca de 12,2 kb e tem uma região codificante de 1 434 pb distribuída por quatro exões codificantes [1, 9]. Codifica a AAT, glicoproteína de cadeia única de 52 kDa, com cerca de 12% de hidratos de carbono ricos em ácido siálico, pertencente à família das serpinas (serine protease inhibitors). A proteína primária tem 418 aminoácidos: os primeiros 24 constituem o péptido-sinal e os resíduos 25–418 formam a proteína madura. A AAT assegura mais de 90% da proteção contra a elastase neutrofílica nas vias aéreas inferiores e é um reagente de fase aguda [1, 3, 9].

A diferença de 24 resíduos explica a dupla numeração que atravessa a literatura: a nomenclatura histórica conta a partir da proteína madura, a HGVS a partir da metionina inicial do precursor NP_000286.3. Assim, Glu342Lys (Z) corresponde a p.(Glu366Lys) e Glu264Val (S) a p.(Glu288Val) [1, 4]. A diretriz canadiana de 2025 recomenda que os relatórios moleculares adotem a nomenclatura HGVS, mantendo durante um período de transição a designação PI ao lado da HGVS [10].

2.2. Alelos e classes de variantes

Foram descritas mais de 100 variantes da proteína; a maioria tem níveis normais [9, 20]. A GeneReviews agrupa os alelos de relevância clínica do modo seguinte: PI*M, o alelo normal mais frequente em todas as populações, com subtipos benignos M1, M2, M3; PI*Z, o alelo patogénico mais comum, com défice quantitativo e funcional; PI*S, com défice ligeiro, clinicamente relevante sobretudo em heterozigotia composta com outro alelo patogénico; PI*F, quantitativamente normal mas com ligação deficiente à elastase; PI*I, com défice quantitativo ligeiro; e alelos nulos (PI*Q0), sem ARNm ou sem proteína [1]. Uma revisão do espectro mutacional contabiliza mais de 500 variantes raras de SERPINA1 identificadas em programas de rastreio e sequenciação, que se distribuem por mecanismos de perda de função (nulos, deficitários, disfuncionais) e de ganho de função (polímeros, alteração da afinidade para proteases) [36].

As três representações de Mmalton não designam variantes diferentes: trata-se da mesma deleção de um codão de fenilalanina numa sequência repetida, descrita com convenções de alinhamento distintas; a normalização 3′ do VariantValidator desloca a deleção para c.227_229del [1, 4, 5]. O artigo usa os nomes históricos entre parênteses sempre que a literatura citada os utiliza.

2.3. Relação entre genótipo, nível sérico e risco

O nível sérico depende da soma das contribuições dos dois alelos. Os homozigóticos SS têm uma redução de cerca de 40% e os ZZ de cerca de 85% dos níveis plasmáticos; a síntese de S e de Z é normal, mas o processamento intracelular e a secreção estão comprometidos [11]. O Atlas indica atividade de cerca de 60% do normal em PISS, 68% em PIII, 30% em PIPP e cerca de 15% em PIZZ, e ausência de AAT detetável nos genótipos nulos [9].

Fonte: GeneReviews, Tabela 4, adaptada de Brantly 1991, Stoller & Aboussouan 2005, de Serres & Blanco 2012 e Bornhorst 2013; a revisão de 2023 esclareceu que a coluna corresponde a risco vitalício [1]. A tabela mostra por que motivo o nível isolado não classifica o genótipo: os intervalos de MZ, SS e MS sobrepõem-se ao de MM, e a meta-análise canadiana estimou diferenças médias face a MM de −52 mg/dL em MZ, −87 mg/dL em SZ e −137 mg/dL em ZZ [10]. As colunas de prevalência descrevem frequências de genótipos em inquéritos genéticos, não prevalência de doença [1].

2.4. Mecanismo pulmonar: perda de função e inflamação

A AAT circulante difunde para o interstício pulmonar e para o líquido de revestimento epitelial, onde inibe a elastase e outras proteases libertadas por neutrófilos e macrófagos. A teoria protease–antiprotease assenta na observação de que a elastase isolada produz enfisema experimental e de que o fumo do tabaco inativa a AAT por oxidação, o que explica a interação gene–ambiente [9, 19]. O fumo oxida as metioninas do centro ativo da Z-AAT e aumenta a polimerização [37]. A lesão resultante é uma destruição das paredes alveolares, com perda da arquitetura e grandes espaços aéreos, tipicamente panlobular e de predomínio basal [1, 9].

A perda de função não explica toda a variabilidade. Os polímeros de Z-AAT formados no pulmão ou nos macrófagos alveolares são quimiotáticos para neutrófilos e podem amplificar a lesão [1, 11]. A ERS sublinha ainda a falta de concordância do FEV1 (volume expiratório máximo no primeiro segundo) entre irmãos expostos ao mesmo ambiente e a dissociação entre espirometria e transferência gasosa, sinais de modificadores genéticos e ambientais ainda não identificados [1, 20].

2.5. Mecanismo hepático: retenção e polimerização da Z-AAT

Na variante Z, a proteína é sintetizada normalmente e o ARNm tem níveis normais, mas a conformação alterada impede o transporte para fora do retículo endoplasmático; a Z-AAT isolada do fígado é funcionalmente ativa [9]. Na proteína normal, o glutamato 342 forma uma ponte salina com a lisina 290; a substituição por lisina desfaz essa ponte. A reintrodução de glutamato na posição 290 da proteína Z restaurou a secreção, mas a rutura isolada da ponte salina na proteína normal não impediu a secreção, o que aponta para um papel mais amplo da estrutura terciária [9]. O laço do centro reativo de uma molécula insere-se na folha A de outra, formando polímeros; o processo é espontâneo a 37 °C e dependente da temperatura e da concentração, o que torna plausível o agravamento com a febre [9, 32]. No homozigótico ZZ apenas cerca de 15% da proteína é secretada; o restante é degradado ou agrega em inclusões insolúveis [32].

A proteína mal enrolada interage de modo prolongado com a calnexina e é encaminhada para a degradação associada ao retículo endoplasmático (ERAD), via ubiquitina–proteassoma; o modelo de estudo desta via foi a variante nula Hong Kong [9]. A acumulação de Z-AAT humana em ratinhos transgénicos produziu necrose e inflamação hepáticas [9]. A GeneReviews atribui o risco aumentado de carcinoma hepatocelular à falha de apoptose das células com maior carga de Z-AAT, que enviam um sinal crónico de regeneração aos hepatócitos menos carregados [1]. Alelos que formam inclusões (Z, Mmalton, Siiyama) conferem risco hepático; alelos nulos, por não produzirem proteína, não o conferem, mas expõem ao maior risco pulmonar [1].

2.6. Herança e terminologia

A DAAT é autossómica codominante: cada alelo contribui para o nível circulante, e o fenótipo acompanha o par genotípico. A base de dados GeneGuidance regista-a como autossómica recessiva por coerência com o OMIM e com os submetedores GenCC, assinalando que a codominância é o facto clinicamente operativo [1, 3]. Historicamente, a deficiência parcial foi descrita como dominante, por ser detetável em heterozigotos [9]. Do ponto de vista do risco de doença grave, o modelo comporta-se como recessivo (dois alelos deficitários), com efeito modificador do estado heterozigótico em presença de cofatores [6, 37].

2.7. Doença alélica: AAT Pittsburgh

A GeneReviews afirma não conhecer fenótipos alélicos além dos que descreve, mas a Orphanet e o ClinVar reconhecem uma entidade distinta, a doença hemorrágica por AAT Pittsburgh (ORPHA:178396), e essa informação prevalece por assentar na publicação primária [1, 5, 8]. Em 1983, Owen e colaboradores estudaram o plasma de um rapaz de 14 anos falecido de doença hemorrágica episódica e identificaram a substituição da metionina 358 (centro reativo, isca para a elastase) por arginina, que converteu a AAT num inibidor da trombina independente da heparina; o carácter episódico resultava de a proteína mutada ser um reagente de fase aguda [7]. Em HGVS, a variante é NM_000295.5:c.1145T>G, p.(Met382Arg) [4, 5]. Em 2009, uma família chinesa com pai e filha heterozigóticos mostrou prolongamento de todos os testes de coagulação, proteína C indetetável e agregação plaquetária à trombina abolida a 1 U/mL, sem alterações nos sete familiares não portadores [38]. A Orphanet regista quatro casos/famílias e descreve hematomas espontâneos ou pós-traumáticos e, nas mulheres, hematomas ováricos pós-ovulatórios [8]. O Oxford Desk Reference usa a AAT como exemplo de mutação dominante com «nova proteína» por alteração da especificidade de substrato [39]. Trata-se de um mecanismo de ganho de função dominante, distinto do défice, que interessa ao geneticista no diagnóstico diferencial das coagulopatias raras.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e determinantes da expressão

A expressão varia entre famílias e dentro da mesma família. O genótipo e o nível sérico resultante definem o risco de base; o tabaco é o principal acelerador da doença pulmonar no adulto; a idade, o sexo masculino, a síndrome metabólica, o álcool e outras agressões hepáticas modulam a doença hepática. Os não fumadores podem ter esperança de vida normal, mas também podem desenvolver doença pulmonar ou hepática [1, 6]. A GeneReviews resume a frequência das principais manifestações, com base em séries clínicas cujos denominadores são indivíduos com défice grave já identificados, não a população de homozigóticos não diagnosticados [1].

Fonte: GeneReviews, Tabela 3 e texto [1].

3.2. Pulmão

A DPOC, em particular o enfisema e a bronquite crónica, é a manifestação mais comum; nos fumadores, a doença respiratória começa caracteristicamente entre os 40 e os 50 anos, e na maioria dos estudos observacionais a idade média dos doentes com doença pulmonar situa-se na quinta década [1]. No registo do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), entre 1 129 participantes com défice grave, 84% referiam dispneia, 76% sibilância com infeções respiratórias altas e 50% tosse e expetoração [1]. O primeiro sintoma é habitualmente a dispneia de esforço; o exame pode mostrar emagrecimento, aumento do diâmetro torácico e murmúrio vesicular diminuído; a radiografia mostra hiperinsuflação de predomínio basal e diafragmas aplanados; nas formas avançadas há hipoxemia ligeira que agrava com o esforço, hipertensão pulmonar ligeira e sinais eletrocardiográficos de sobrecarga direita [9]. A TC mostra perda de parênquima e hiperlucência; em dois terços dos casos o enfisema predomina nas bases, ao contrário do padrão centroacinar apical do enfisema adquirido [1, 9]. A diretriz canadiana alerta que até um terço dos doentes com défice grave tem maior envolvimento das regiões superiores e que os sintomas são habitualmente indistinguíveis dos de outras formas de DPOC [10].

As provas funcionais mostram obstrução ao fluxo expiratório, aumento dos volumes pulmonares e redução da capacidade de difusão; cerca de 60% dos doentes com enfisema associado à DAAT têm um componente de obstrução reversível (aumento de 200 mL e 12% no FEV1 ou na capacidade vital forçada após broncodilatador) [1]. A transferência gasosa altera-se mais cedo do que o FEV1, que só começa a afastar-se do normal na quarta década; a progressão do enfisema na densitometria pode continuar com FEV1 estável [20]. O Oxford Desk Reference indica declínios médios de FEV1 de 35 mL/ano em não fumadores saudáveis, 45 mL/ano em não fumadores ZZ e até 70 mL/ano em fumadores ZZ [11]. A cessação tabágica pode aproximar a progressão da dos nunca fumadores [20]. O tabagismo na adolescência impede que se atinja a função pulmonar máxima [9].

A prevalência de DAAT em doentes com asma não difere da população geral, mas o défice deve ser procurado na asma do adulto com obstrução persistente [1, 10]. As bronquiectasias são frequentes como alteração anatómica e menos frequentes como doença clínica [1, 19]. O enfisema na criança com DAAT é excecional e pode resultar da coexistência de outros fatores genéticos; crianças com alelos nulos podem ter enfisema grave precoce [1, 9].

A coorte sueca identificada à nascença é a melhor fonte de história natural não enviesada. Aos 38 anos, 41 PiZZ, 18 PiSZ e 61 controlos PiMM foram estudados: os PiZZ que alguma vez fumaram já tinham hiperinsuflação e menor coeficiente de transferência do monóxido de carbono, sem diferenças de densitometria entre grupos [31]. Aos 37–40 anos, dois dos quatro fumadores atuais tinham DPOC [20]. Entre 568 PiZZ não fumadores do registo sueco seguidos de 1991 a 2007, a razão de mortalidade padronizada global foi 2,32 (IC 95% 1,87–2,83), mas foi 0,70 (0,14–2,04) nos identificados por rastreio familiar ou populacional; o enfisema e a cirrose foram as causas de morte mais frequentes (45% e 28%) e houve transformação maligna em 38% dos casos de cirrose [40]. Estes números aplicam-se a não fumadores suecos e não devem ser transpostos para fumadores nem para doentes identificados por sintomas.

O PNDS francês da atenção pulmonar resume a idade de expressão: os sintomas respiratórios são excecionais na criança e raros antes dos 25 anos, surgem em geral a partir dos 30–40 anos nos fumadores e entre os 50 e os 60 anos nos não fumadores, e os adultos PiZZ que nunca fumaram não têm enfisema antes da quinta década; cerca de um terço tem antecedentes de asma na infância, sibilos ou reversibilidade parcial da obstrução, e a DPOC associada ao défice não tem particularidades em relação à do fumador sem défice, podendo associar-se a bronquiectasias; o diagnóstico é feito, em média, mais de 5 anos depois dos primeiros sintomas [24]. No prognóstico, o índice BODE sobrestima a mortalidade destes doentes face à DPOC sem défice, e a esperança de vida de um PiZZ sem doença respiratória ou hepática e sem tabaco, álcool ou obesidade é normal [24]. No fígado, o PNDS refere colestase neonatal em 10% das crianças PiZZ, em regra resolutiva, e fibrose, por elastografia ou biópsia, em 10–35% dos adultos PiZZ com doença respiratória, com obesidade, síndrome metabólica e sexo masculino como fatores de risco [24].

Tabela 3.2a — Risco de doença por genótipo e fatores de risco segundo o PNDS francês [24]

Para o PNDS, os alelos M1 a M4 não aumentam o risco, os genótipos SS e MS também não, o alelo MMalton comporta-se como o Z (má dobragem e retenção hepatocitária), e os alelos nulos (Q0), muito raros, dão risco pulmonar elevado sem doença hepática [24].

3.3. Heterozigotos e genótipos intermédios no pulmão

Numa meta-análise de 16 estudos, o odds ratio de DPOC em PI MZ face a PI MM foi 2,31 (IC 95% 1,60–3,35), mais elevado nos estudos caso–controlo e atenuado (1,61; 0,92–2,81) nos estudos ajustados para o tabaco, sem diferença de FEV1 médio [41]. Num estudo familiar com 89 MZ e 99 MM não índice, a heterozigotia MZ associou-se a um odds ratio ajustado de 5,18 para DPOC e de 10,65 nos que tinham fumado, efeito abolido nos nunca fumadores [42]. A ERS conclui que os MZ nunca fumadores não têm risco aumentado e que MZ e SZ fumadores têm risco superior ao de MM fumadores [20]. Em 70 SZ comparados com familiares MM/MS, os SZ nunca fumadores não tinham risco acrescido; ter fumado associou-se a FEV1 14,3 pontos percentuais mais baixo, sem relação com a concentração de AAT [43]. A GeneReviews indica que cerca de 11% dos SZ têm níveis abaixo do limiar protetor e que estes, sobretudo se fumarem, têm risco de enfisema basal e bronquite crónica; os genótipos FF e FZ são considerados de risco, e os nulos homozigóticos têm o maior risco pulmonar [1, 20].

3.4. Fígado na infância

A manifestação hepática infantil mais frequente é a síndrome de hepatite neonatal com colestase: hiperbilirrubinemia conjugada, aumento das aminotransferases, hepatomegalia, por vezes esplenomegalia, vómitos, má progressão ponderal, baixo peso ao nascer, urina escura e, ocasionalmente, fezes acólicas que imitam a atresia das vias biliares [9]. O Atlas cita a DAAT em 14–29% dos lactentes com síndrome de hepatite neonatal numa série inglesa antiga e descreve hemorragia por défice de vitamina K [9]; o Oxford Desk Reference sublinha o risco de hemorragia cerebral por esse mecanismo [44]. A icterícia resolve habitualmente até aos sete meses [9].

No protocolo francês de 2024 do centro de referência da atresia das vias biliares e colestases genéticas, o défice bialélico explica 5–10% das colestases neonatais. O genótipo PiZZ dá a forma mais grave, com colestase intensa e fezes totalmente descoradas que podem simular a atresia; cerca de 10–15% destas crianças evoluem para cirrose com indicação de transplante hepático, estimativa apoiada na coorte pediátrica francesa DEFI-ALPHA e numa revisão de 2020 [27]. O denominador é o das crianças com doença hepática reconhecida e referenciada, e não o de todos os recém-nascidos PiZZ: na coorte sueca de rastreio populacional, a cirrose na infância ficou em 2,4% [11]. Na própria coorte DEFI-ALPHA (153 crianças nascidas em França desde 1989 com AAT sérica abaixo de 0,8 g/L, 81,9% PiZZ e 8,1% PiSZ, seguidas em média 4,7 anos), 28 (18,3%) tiveram doença hepática grave (hipertensão portal, insuficiência hepática, transplante ou morte), 15 (9,8%) foram transplantadas e uma morreu aos 3 anos; a colestase neonatal associou-se à forma grave, e entre os casos graves houve dois PiSZ e um heterozigoto Z com variante M rara [45]. O mesmo protocolo admite colestase neonatal com outros genótipos deficitários, como SZ e MZ [27]; a diretriz norte-americana e europeia de 2017 reconhece que os PiSZ, como os PiZZ, podem desenvolver doença hepática, mas afirma que os fenótipos MZ, MS, SZ e SS não se apresentam com colestase neonatal sem outra causa associada [46]; na DEFI-ALPHA, os casos graves com genótipos diferentes de ZZ associavam-se a fatores predisponentes [45].

No rastreio sueco, 14 de 120 lactentes Pi Z tiveram icterícia obstrutiva prolongada (nove com doença clínica e laboratorial grave); entre os 98 sem doença hepática clínica, as provas hepáticas estavam alteradas em 44 de 84 aos três meses e em 36 de 60 aos seis meses; os lactentes leves para a idade gestacional eram mais frequentes entre os que tiveram doença clínica; nenhum dos 48 Pi SZ teve doença hepática clínica [30]. O Oxford Desk Reference resume o seguimento até aos oito anos: em 127 recém-nascidos ZZ, quase todos tinham enzimas elevadas, 14 (11%) icterícia neonatal prolongada e três (2,4%) evoluíram para cirrose na infância; a proporção com provas hepáticas alteradas, entre os que não tiveram icterícia nem hepatomegalia, desce de 60% aos seis meses para cerca de 15% aos 12–18 anos, com flutuações transitórias [11]. A GeneReviews refere 18% de alterações hepáticas clinicamente reconhecidas e 2,4% de cirrose com morte na infância na coorte sueca [1]. Outras apresentações incluem hepatite aguda transitória durante infeções ou apendicite a partir dos dois anos, hepatomegalia sem antecedentes de icterícia e cirrose com aranhas vasculares desde os dois anos, hipertensão portal, varizes esofágicas, ascite, prurido, hiperamoniemia e encefalopatia; cirrose e morte precoce foram descritas em 2% das crianças PIZZ e em 14% das que tiveram manifestações hepáticas na infância [9]. Numa série de 44 crianças com cirrose ou hipertensão portal, os desfechos variaram entre transplante hepático (dois) e vida relativamente saudável até 23 anos depois do diagnóstico (sete) [1].

A doença hepática na infância tem distribuição bifásica com o adulto: um primeiro pico na primeira infância e outro cerca dos 40 anos; a DAAT é uma das principais causas de transplante hepático pediátrico, com boa sobrevida do doente e do enxerto [37]. Depois da atresia das vias biliares, é a causa mais frequente de transplante hepático na infância segundo o Oxford Desk Reference [44]. Os genótipos PI*MZ e PI*SZ não se associam a doença hepática infantil, embora possa haver elevação transitória das enzimas [1].

3.5. Fígado no adulto

A doença hepática do adulto (fibrose, cirrose) pode surgir sem antecedentes neonatais, é mais frequente nos homens e tem risco estimado de cerca de 2% entre os 20 e os 40 anos e 4% entre os 41 e os 50 anos; estudos de autópsia sugerem prevalência até 40% em idosos nunca fumadores sem DPOC, muitas vezes subclínica [1]. O consenso de 2026 estima que cerca de 10% dos adultos PiZZ desenvolvem doença hepática clinicamente significativa e que o risco de fibrose avançada é cerca de 20 vezes superior ao da população sem a variante, contra 2 e 3 vezes nos genótipos MZ e SZ [6].

O carcinoma hepatocelular tem, no PI*ZZ, risco várias vezes superior ao habitualmente associado à cirrose [1]; pode haver hepatomas sem elevação da alfa-fetoproteína [9]. Num biobanco britânico, o genótipo SZ associou-se a risco de fibrose cerca de três vezes e de cancro hepático primário quase sete vezes superior, ao passo que os MZ não parecem ter risco aumentado de cancro hepático; os MZ representam até 10% dos candidatos brancos a transplante hepático e a descompensação é mais rápida nos MZ cirróticos [37]. Os doentes com DAAT e primeira descompensação hepática parecem ter maior risco de nova descompensação, insuficiência hepática aguda sobre crónica, transplante ou morte do que outras etiologias [6].

A biópsia mostra glóbulos eosinofílicos PAS-positivos resistentes à diastase (PAS-D), predominantemente periportais, presentes desde o nascimento e crescentes com a idade, confirmados por imunofluorescência ou imunoperoxidase anti-AAT e localizados no lúmen do retículo endoplasmático na microscopia eletrónica; na fase colestática infantil há proliferação ductular, fibrose, esteatose e células gigantes [9]. As inclusões são sugestivas mas não patognomónicas, não se observam antes das 12 semanas, podem ser finas e difíceis de ver no lactente e não distinguem com segurança MZ de ZZ [1].

3.6. Outras manifestações

A paniculite necrosante (nódulos inflamatórios dolorosos e migratórios, que podem ulcerar, em locais de traumatismo como membros inferiores e abdómen) ocorre em cerca de 1 em 1 000 indivíduos com DAAT [1]; outra revisão estima 0,1–0,9%, com prevalência real desconhecida, e refere feridas extensas com risco de vida [37]. A vasculite c-ANCA positiva, sobretudo a granulomatose com poliangeíte (GPA), está associada ao défice [1]. O Atlas descreve glomerulonefrite membranosa ou membranoproliferativa com depósitos de AAT, imunoglobulinas e C3, frequente em autópsias de crianças falecidas por doença hepática, e associações de heterozigotia Z com artrite reumatoide e uveíte anterior [9]. Na fibrose quística, o alelo Z é fator de risco para doença hepática grave com cirrose e hipertensão portal, e o estado PI*MZ é dos fatores genéticos mais estabelecidos de doença hepática avançada na fibrose quística pediátrica [9, 37]. Os MZ têm incidência aumentada de litíase biliar [37].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O défice permanece subdiagnosticado: nos EUA apenas 5 000–10 000 pessoas estavam identificadas, o atraso entre os primeiros sintomas e o diagnóstico é de 5–7 anos e o atraso associa-se a pior estado clínico no diagnóstico [1]. Num estudo citado pela diretriz canadiana, o diagnóstico surgiu em média 5,3 anos após as primeiras manifestações, com FEV1 médio de 52% do previsto, e o atraso associou-se a pior sobrevida global e livre de transplante [10]. A ERS estima que apenas uma minoria é identificada e recomenda, com a Organização Mundial da Saúde, testar todos os doentes com DPOC ou asma do adulto [20]. O registo europeu EARCO estima que cerca de 120 000 europeus tenham genótipo PiZZ e que apenas 15–30% dos casos graves estejam diagnosticados [21].

No recém-nascido, a colestase com má progressão ponderal é um achado predominante da DAAT, a par da doença de Byler, dos defeitos da síntese dos ácidos biliares, das doenças peroxissomais, da doença de Niemann-Pick C e das CDG; a insuficiência hepática no primeiro mês é rara mas possível [49]. No lactente e na criança com hepatomegalia, uma consistência firme deve fazer pensar em DAAT entre outras doenças; perante aminotransferases isoladamente elevadas, a DAAT figura entre as primeiras a excluir, com a doença de Wilson depois dos três anos e a fibrose quística [49]. O Oxford Desk Reference inclui o doseamento e fenótipo de AAT na investigação de segunda linha da icterícia neonatal prolongada [44]. Uma história familiar negativa não exclui o diagnóstico, porque os pais heterozigóticos são habitualmente assintomáticos [1, 20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico assenta na demonstração de AAT sérica baixa e, em simultâneo, na identificação de variantes patogénicas bialélicas de SERPINA1 ou na deteção de uma proteína funcionalmente deficitária por fenotipagem PI [1]. O doseamento é o primeiro passo indispensável, mas o défice quantitativo tem de ser apoiado por um teste qualitativo que identifique a variante [20]. O consenso hepático de 2026 define a doença hepática associada (AATD-LD) como a presença, num adulto PiZZ, de elevação recorrente (que pode ser episódica) de AST, ALT ou GGT e/ou de fibrose significativa (estádio ≥F2 numa escala de 0–4) [6].

5.2. Quem testar: recomendações comparadas

Fontes: Sandhaus 2016, recomendações 1a–1e [19]; CTS 2025, P.1.A–P.1.C [10]; ERS 2017 [20]; SBPT 2024 [22]; consenso 2026 [6]; GeneReviews Tabela 2 [1].

O PNDS francês recomenda pesquisar o défice em todos os doentes com enfisema ou DPOC, independentemente da idade, do tabagismo e da apresentação, e em todos os doentes com hepatopatia crónica, e propõe-no aos pais, filhos e irmãos de um doente; o doseamento sérico, fora de um quadro inflamatório, é o primeiro passo, seguido de isoelectrofocalização ou genotipagem dirigida a S e Z se a concentração for inferior a 1,1 g/L, e de sequenciação de SERPINA1 se houver discordância entre o nível e o fenótipo ou genótipo; o PNDS considera desnecessário associar sistematicamente a proteína C reativa, porque a inflamação, a gravidez, os contracetivos orais e os cancros podem normalizar o nível de um heterozigoto MZ mas nunca o de um PiZZ; em França, todos estes exames podem ser feitos em gota de sangue capilar seco, o que facilita o rastreio em larga escala [24]. O protocolo indica valores de referência de 0,9–2 g/L e, noutro ponto, um normal acima de 1,1 g/L, com concentração inferior a 0,5 g/L nos homozigóticos e entre 0,5 e 1,1 g/L nos heterozigóticos MZ e SZ [24].

5.3. Doseamento da AAT

A nefelometria é o método mais usado; os valores normais situam-se entre 20 e 53 µmol/L, aproximadamente 100–220 mg/dL, e os doentes com DAAT e doença pulmonar têm habitualmente <57 mg/dL [1]. O Atlas indica 20–50 µmol/L como intervalo normal e 3–6 µmol/L no genótipo Z, e recomendava fenotipar abaixo de 40% do normal [9]. O limiar protetor histórico é 11 µmol/L, aproximadamente 0,57 g/L consoante a técnica [10]. Na meta-análise da ERS, o limiar ótimo para distinguir PI*MM de genótipos com pelo menos um alelo S ou Z foi 24,4 µmol/L (1,1 g/L), com sensibilidade de 73,4% e especificidade de 88,5% [20]. A CTS considera que um valor ≥23 µmol/L (≥1,2 g/L) exclui o défice grave nos casos de suspeita moderada, exceto variantes disfuncionais raras, notando que alguns autores propõem limiares mais altos porque, em inflamação aguda, doentes deficitários podem atingir 1,4 g/L [10]. No estudo brasileiro em DPOC, o doseamento sérico abaixo de 113 mg/dL desencadeava genotipagem, e a SBPT mantém esse limiar no seu algoritmo [22, 50].

A AAT é um reagente de fase aguda: o nível sobe com a inflamação, a gravidez e varia na criança; deve ser medido em fase estável e, idealmente, com proteína C reativa simultânea [19, 20, 22]. A reprodutibilidade teste–reteste é fraca [10]. Por isso, o doseamento isolado não deve ser usado para excluir o diagnóstico nem para atribuir estado de portador, já que os níveis dos heterozigóticos se sobrepõem aos normais [1]. A recolha em gota de sangue seco facilitou a centralização dos testes, mas tem maior variabilidade [20, 51].

5.4. Testes qualitativos e moleculares

A proporção de variantes detetáveis por um método não é a sensibilidade clínica do teste: a genotipagem S/Z deteta 95% dos alelos de doença, mas não identifica os doentes com alelos raros, que a diretriz canadiana estima em mais de 300 variantes e o caso clínico de 2026 em até 10% dos alelos patogénicos [1, 10, 52]. A variante MZ-Pratt é benigna e não deve ser confundido com MZ [52]. A Alpha-1 Foundation recomenda, para diagnóstico de indivíduos sintomáticos, genotipagem de pelo menos S e Z, com confirmação por método independente (fenotipagem, nível e/ou genotipagem alargada), e considerar nulos sempre que nível e genótipo forem discordantes, situação que pode revelar questões de paternidade [19]. A CTS propõe a sequenciação das regiões codificantes (exões 2–5) como padrão de referência: como teste inicial na suspeita alta e após nível <23 µmol/L na suspeita moderada [10]. A ERS reserva a sequenciação para a suspeita de nulos ou de variantes deficitárias diferentes de S e Z [20].

Um programa europeu de avaliação externa da qualidade com sete laboratórios (2019–2021), publicado em julho de 2026, encontrou concordância quase perfeita para M, S (p.E288V) e Z (p.E366K) (kappa de Fleiss 0,85–1,00, erro nulo), mas deteção inconsistente de variantes raras como Mprocida (p.L65P), Mheerlen (p.P393L) e Mwurzburg (p.P393S), com taxas de erro alélico de 0,14–0,29; a sequenciação superou a fenotipagem e a genotipagem simples, e a nomenclatura dos relatórios variou amplamente [51].

O relatório molecular deve indicar gene, transcrito com versão (NM_000295.5, MANE Select), nomenclatura HGVS c. e p. ao lado da designação PI, zigosidade, classificação ACMG/AMP, método (dirigido ou sequenciação, com ou sem análise de deleções) e limitações [1, 4, 10]. Variantes raras novas devem ser referidas a um centro de referência capaz de caracterizar funcionalmente a variante [10]. Uma variante de significado incerto não se reclassifica com base no nível sérico isolado nem na resposta clínica.

5.5. Algoritmo prático

1. Suspeita clínica (secção 4) → doseamento de AAT (nefelometria) com proteína C reativa em fase estável [20, 22].
2. Suspeita alta ou nível baixo → genotipagem S/Z (com I e F quando disponível) ou sequenciação de SERPINA1, conforme o acesso e a diretriz adotada [10, 19].
3. Discordância entre nível e genótipo/fenótipo, ou variante não S/Z suspeita → sequenciação completa e análise de deleções; testar os pais se se suspeitar de nulo [1, 20].
4. Familiares → genotipagem de início, porque o nível não caracteriza o risco [19, 22].
5. Diagnóstico confirmado → avaliação de extensão (espirometria pós-broncodilatador, volumes, difusão, oxigenação, TC torácica; avaliação hepática por análises e métodos não invasivos; exame da pele; consulta de genética) [1, 6, 19].

O consenso hepático propõe, nos adultos PiZZ, estadiamento não invasivo: FIB-4 <1,3 e APRI <0,5 identificam baixo risco (49–77% dos doentes numa coorte europeia, com sensibilidade limitada); a elastografia transitória controlada por vibração (VCTE) é o método preferido, com <8 kPa de baixo risco, 8–15 kPa de risco intermédio e ≥15 kPa de risco elevado (provável cirrose); a elastografia por ressonância (cerca de 3 kPa) e a elastografia por ondas de corte são alternativas não validadas especificamente; a biópsia não é necessária para o diagnóstico e reserva-se para excluir outras causas [6]. Numa coorte longitudinal de mais de 700 adultos, a VCTE previu desfechos hepáticos major a cinco anos com AUC 0,95, o APRI com 0,92 e o FIB-4 com 0,90 [6, 37].

5.6. Acionabilidade

O grupo de accionabilidade do ClinGen (relatório AC093, libertado a 20 de dezembro de 2024) pontuou, no contexto adulto, a terapêutica de aumento para morbilidade e mortalidade pulmonares (8DA), a evicção do fumo de tabaco e de outras exposições (9DC) e a vigilância especializada com consideração de transplante para a doença hepática (8AA); no contexto pediátrico pontuou a vigilância hepática especializada (9AB) [53].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Doença pulmonar

O diferencial inclui as outras causas de DPOC, enfisema, bronquite crónica e bronquiectasias [1]. A distinção clínica é limitada, porque a DPOC por DAAT é habitualmente indistinguível da DPOC comum e o padrão basal não está sempre presente [10, 20]. Uma família franco-canadiana com predisposição autossómica dominante a enfisema de predomínio basal e início na quarta–quinta década foi associada ao gene PTPN6; ao contrário da DAAT, a transmissão é dominante [1].

6.2. Colestase neonatal e doença hepática

O diferencial da colestase neonatal inclui a atresia das vias biliares, a doença hepática gestacional aloimune (antes designada hemocromatose neonatal), várias doenças metabólicas e causas adquiridas; no adulto, hepatites virais crónicas, doença hepática alcoólica e associada a disfunção metabólica, colangite esclerosante e colangite biliar primária [1]. A atresia das vias biliares é o diagnóstico mais urgente, e a sua coexistência com DAAT foi descrita, pelo que a identificação de PiZZ não dispensa a exclusão da atresia por cintigrafia e, se necessário, colangiografia [52]. O Oxford Desk Reference lista ainda, na icterícia neonatal prolongada, a síndrome de Alagille, a galactosemia, a síndrome de Zellweger, a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, os defeitos da síntese de ácidos biliares, as colestases intra-hepáticas familiares progressivas e a síndrome de Gilbert [44]. O Saudubray inclui a DAAT na insuficiência hepática recorrente da infância precipitada por febre e infeções (Tabela 1.13) e no diagnóstico da hepatomegalia firme e da elevação isolada das aminotransferases [49].

O PNDS francês da atresia das vias biliares organiza este diferencial pela urgência. Qualquer icterícia que se prolongue para lá do 10.º dia de vida deve ser investigada, e no recém-nascido uma bilirrubina conjugada acima de 17 µmol/L sugere colestase [27]. O PNDS acrescenta um critério proporcional, que fixa em 10% da bilirrubina total na síntese e em 20% no capítulo do diagnóstico [27]; a diretriz NASPGHAN/ESPGHAN de 2017 considera anómala qualquer bilirrubina direta ou conjugada acima de 1,0 mg/dL (17 µmol/L), seja qual for a bilirrubina total, e abandonou o critério dos 20% por ser fisiológica e clinicamente difícil de aplicar [46]. Procuram-se primeiro as causas que exigem tratamento urgente (atresia das vias biliares, infeção urinária ou sépsis, défice de cortisol, obstáculo na via biliar principal) e as de deteção fácil (síndrome de Alagille, quisto do colédoco, fibrose quística e DAAT). A avaliação inicial inclui ecografia em jejum, para excluir dilatação das vias biliares extra-hepáticas, hemograma com plaquetas e reticulócitos, tempo de protrombina antes e depois de vitamina K, fator V, aminotransferases, GGT, bilirrubina total e conjugada, ácidos biliares totais, colesterol, glicemia, vitaminas A, D e E, tripsinogénio imunorreativo do rastreio neonatal ou teste do suor, culturas quando há sinais de infeção e o doseamento quantitativo da AAT sérica, que o documento inscreve na avaliação inicial de qualquer colestase neonatal, em linha com a proposta da ESPGHAN [27]. A normalização do tempo de protrombina após vitamina K, com fator V normal, aponta para colestase; a ausência de correção com fator V baixo aponta para insuficiência hepatocelular [27].

Um nível baixo de AAT completa-se com isoelectrofocalização (fenótipo) e/ou genotipagem, sem que essa etapa atrase a identificação da atresia. O sucesso da portoenterostomia de Kasai diminui a partir do 30.º dia de vida, pelo que o objetivo é estabelecer ou excluir a atresia antes de um mês de idade, por colangiografia num centro especializado sempre que a suspeita persiste. Segundo o PNDS, um fenótipo SZ ou MZ não basta para interromper a pesquisa de atresia; a coexistência descrita das duas doenças leva ao mesmo raciocínio perante um PiZZ [27, 52]. No mesmo enquadramento, a síndrome de Alagille corresponde a 10–15% das colestases neonatais e 10–20% das atresias têm forma sindrómica [27]. Estas proporções do PNDS provêm de centros de referência; numa revisão sistemática de 17 séries consecutivas (1 692 lactentes com hiperbilirrubinemia conjugada), o défice de AAT representou 4,1%, a síndrome de Alagille 1,0% e a atresia biliar extra-hepática 25,9% [54].

Fonte: GeneReviews, Tabela 5 [1]. A tabela original grafa «ATPB1»; o gene correspondente é ATP8B1, como no Oxford Desk Reference [44].

6.3. Pele, vasos e hemostase

A paniculite da DAAT entra no diferencial das paniculites neutrofílicas, e a associação com GPA justifica o teste nos doentes com vasculite c-ANCA [1, 19]. Na doença hemorrágica por AAT Pittsburgh, o padrão laboratorial (prolongamento de todos os testes de coagulação, proteína C indetetável, inibição da agregação pela trombina) e o carácter episódico, agravado pela resposta de fase aguda, distinguem-na das deficiências de fatores e dos inibidores adquiridos [7, 38].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Medidas gerais e tratamento convencional da doença pulmonar

A evicção completa e permanente do fumo de tabaco, ativo e passivo, é a intervenção com maior impacto: a Alpha-1 Foundation atribui-lhe recomendação forte com evidência de alta qualidade, e o diagnóstico de DAAT associa-se a menor iniciação tabágica (quando feito à nascença) e a maior sucesso na cessação (quando feito no adulto) [19]. A GeneReviews acrescenta a evicção de exposições ocupacionais a poluentes agrícolas, poeiras minerais, gases e fumos, e do consumo excessivo de álcool; a diretriz canadiana inclui o vaping e a canábis inalada [1, 10]. A DPOC trata-se segundo as normas habituais — broncodilatadores de longa ação (agonistas beta-2 e antimuscarínicos), corticosteroides inalados quando indicados, reabilitação respiratória, oxigénio e vacinação contra a gripe e o pneumococo —, porque não há dados que mostrem resposta diferente entre a DPOC com e sem défice [1, 19, 21]. Num ensaio aleatorizado pequeno, a associação de corticosteroide inalado a agonista de longa ação reduziu a hiperinsuflação dinâmica e melhorou o FEV1, a distância percorrida e a dispneia [1]; uma revisão de 2026 refere menor declínio do FEV1 com corticosteroides inalados nos doentes PiZZ com eosinófilos >0,2 × 10⁹/L [35]. A Alpha-1 Foundation sublinha que os fármacos da DPOC e da hepatopatia são usados na DAAT por extrapolação, porque praticamente todos os ensaios que levaram à sua aprovação excluíram estes doentes, e descreve esse uso como «fora de indicação» na comunidade de DAAT [19].

O painel Delphi europeu concordou em registar em cada consulta as exacerbações tratadas com antibiótico ou corticosteroide sistémico, pneumonias, idas à urgência ou internamentos, mudanças no tabagismo e exposições ambientais [21]. A vacinação contra as hepatites A e B é recomendada pela GeneReviews na doença hepática e pelo resumo das características do medicamento (RCM) europeu para quem recebe repetidamente produtos derivados do plasma [1, 13].

O PNDS francês trata a DPOC associada ao défice como qualquer DPOC, segundo as recomendações da Société de Pneumologie de Langue Française (cessação tabágica, vacinas, broncodilatadores inalados, exacerbações, nutrição, reabilitação), e sublinha que o declínio funcional dos ex-fumadores passa a ser igual ao dos não fumadores, em parte proporcional à duração da abstinência; as técnicas de redução de volume parecem tão eficazes como sem défice, e o transplante pulmonar tem resultados semelhantes aos das outras indicações, mas o momento é delicado, porque, com o mesmo BODE, a sobrevida com défice é melhor do que na DPOC sem défice [24]. Os portadores homozigóticos ou heterozigóticos do alelo Z devem não fumar, não beber álcool e evitar o excesso de peso, e garantir proteção respiratória adequada em exposições profissionais a gases, irritantes ou tóxicos inalados, sem que seja possível, com os dados atuais, aconselhar a escolha da profissão; numa coorte sueca identificada à nascença, 21% dos portadores ZZ ou SZ fumavam ou tinham fumado, contra 32% dos controlos, mas saber-se heterozigótico Z não reduziu o tabagismo [24]. Em França, o doente enquadra-se em regra na afeção de longa duração n.º 14 (insuficiência respiratória crónica grave por DPOC) e, mais raramente, na n.º 17 (doenças metabólicas hereditárias), e deve evitar fármacos hepatotóxicos [24].

7.2. Terapêutica de aumento: produtos e rótulos

A terapêutica de aumento consiste na perfusão intravenosa periódica de AAT humana purificada a partir de plasma de dadores. Eleva os níveis séricos antigénicos e funcionais (capacidade anti-elastase) e os níveis no líquido de revestimento epitelial; com 60 mg/kg/semana os níveis mantêm-se acima do limiar histórico de 11 µmol/L, mas o benefício clínico do aumento dos níveis não está estabelecido segundo os rótulos americanos [12, 55]. Todos os produtos têm a mesma dose rotulada, 60 mg/kg de peso corporal uma vez por semana, por via intravenosa, sem estudos de determinação de dose com desfechos de eficácia [12, 13, 55–58]. A indicação autorizada é a de adultos; a segurança e a eficácia abaixo dos 18 anos não estão estabelecidas, e nos doentes com 65 ou mais anos não foram estudadas em ensaios específicos [12, 13]. Os rótulos não definem dose máxima; no RCM europeu, doses únicas de 120 mg/kg foram administradas a 137 doentes, e a diretriz da Alpha-1 Foundation não recomenda doses semanais superiores a 60 mg/kg [13, 19].

As contraindicações comuns são a deficiência de IgA com anticorpos anti-IgA, pelo risco de hipersensibilidade grave, e a história de anafilaxia ou reação sistémica grave a produtos de AAT [12, 13, 55, 58]. As reações de hipersensibilidade podem ocorrer mesmo após perfusões previamente toleradas; perante reação, reduz-se ou interrompe-se a perfusão, retomando a uma velocidade tolerada se os sintomas cederem; a anafilaxia exige tratamento de emergência [12, 13]. No RCM europeu, tonturas, cefaleia, dispneia e náuseas são frequentes (≥1/100 a <1/10); hipersensibilidade, parestesias, rubor, urticária, exantema, astenia e reações no local de perfusão são pouco frequentes; as reações anafiláticas são muito raras [13]. Sendo derivados do plasma, os produtos têm um risco residual de transmissão de agentes infeciosos, mitigado pela seleção de dadores, testes e etapas de inativação e remoção viral [13, 57]. A SBPT recomenda doseamento de IgA total antes de iniciar e descreve 13 anos sem anafilaxia num hospital de Brasília com 8–12 doentes tratados por semana [22].

Nenhum rótulo estabelece segurança ou eficácia em idade pediátrica, e a eficácia em idosos não foi estabelecida em ensaios específicos [12, 13, 55, 57]. Não há estudos de reprodução; por se tratar de uma proteína humana endógena, considera-se improvável dano fetal com as doses recomendadas, mas o produto deve ser usado com precaução na gravidez; não se sabe se passa para o leite [12, 13].

7.3. Situação regulamentar comparada

A paniculite, a doença hepática e os genótipos MZ não constam das indicações de nenhum rótulo; o tratamento da paniculite com AAT é, portanto, uso fora de indicação nos EUA e na UE [12, 13, 20].

Em França estão disponíveis três produtos derivados do plasma, Alfalastin® (LFB Biomédicaments), Respreeza® (CSL Behring) e Prolastin® (Grifols), na dose de 60 mg/kg por semana por via intravenosa, a mesma dos rótulos; são dispensados só pelas farmácias hospitalares (retrocessão), mesmo para uso ambulatório; a primeira perfusão faz-se no hospital e as seguintes no domicílio, com efeitos adversos raros, sobretudo cefaleias; exige-se informação ao doente sobre o risco infecioso dos medicamentos derivados do sangue e rastreabilidade rigorosa dos lotes [24]. O PNDS reconhece o efeito sobre o declínio da densidade pulmonar no ensaio aleatorizado e os sinais de maior sobrevida em coortes, mas sem efeito demonstrado na dispneia de esforço, na qualidade de vida ou nas exacerbações [24].

7.4. Quem tratar: divergências entre diretrizes

Fontes: [10, 19–22, 24]. A Alpha-1 Foundation não recomenda aumento na DPOC com genótipo MZ (forte), nas bronquiectasias sem obstrução (fraca), na doença hepática (forte) nem após transplante hepático bem-sucedido (forte; evidência alta, porque o enxerto produz AAT normal) [19]. O painel Delphi europeu concordou que não se deve iniciar aumento após transplante pulmonar bem-sucedido [21]. As diferenças refletem a evolução da evidência (o RAPID foi publicado durante a redação da diretriz americana) e a escolha de desfechos: a CTS ancora-se na densitometria, que justifica o limiar de FEV1 <80%; a SBPT e o consenso português, no declínio funcional [10, 19, 22].

7.5. Evidência de eficácia

A densitometria por TC é o marcador mais sensível de progressão do enfisema, e a Food and Drug Administration (FDA) aceitou-a em 2009 como desfecho clinicamente relevante [20]. Com base nos ensaios, a ERS conclui que o aumento reduz a progressão do enfisema medida por densitometria, mas que não há evidência em SZ, MZ ou fumadores, e que a individualização da dose por níveis de vale ainda requer demonstração [20]. A extrapolação do RAPID estimou seis anos adicionais antes de morte ou transplante se o tratamento continuasse, e a modelação mostrou relação entre níveis de vale e proteção sem patamar, o que motivou o ensaio de dose dupla [10, 13].

A interpretação exige cuidado. O desfecho primário do RAPID não foi atingido, e a significância limitou-se à densidade a capacidade pulmonar total, analisada como desfecho separado; a redução de 34% referida no RCM é unilateral (p=0,017) [13, 33]. Nenhum ensaio controlado mostrou efeito no FEV1, na qualidade de vida ou nas exacerbações, e os rótulos americanos mantêm essa limitação [20, 55]. A sobrevida favorável provém sobretudo de registos observacionais, com risco de viés [19, 20]. Os ensaios incluíram sobretudo PiZZ; a extensão regulamentar a SZ é contestada pela CTS [10]. A comparação entre produtos assenta em estudos de farmacocinética e bioequivalência, não em desfechos clínicos [56, 57]. Os resultados da AAT inalada são negativos para os desfechos principais; a CTS refere, num ensaio de um ano, FEV1 superior com a forma inalada, de relevância incerta [10, 25].

7.6. Aspetos práticos da terapêutica de aumento

A Alpha-1 Foundation não recomenda doses semanais superiores a 60 mg/kg (fraca; baixa), admitindo, por conveniência pontual, dupla dose antes de uma ausência de duas semanas; 120 mg/kg/semana parecem seguros e aproximam os níveis dos fisiológicos, sem eficácia clínica provada [19]. Não recomenda monitorizar níveis de vale (forte; moderada), ao contrário do painel Delphi europeu, que concordou em medi-los após mudança de dose ou intervalo e considerou aceitáveis intervalos alargados (por exemplo quinzenais) [19, 21]. A SBPT considera a evidência insuficiente para administração quinzenal ou mensal e não recomenda monitorização rotineira dos níveis [22]. A interrupção abrupta associou-se a aumento de internamentos e exacerbações [1]. A autoadministração domiciliária é admitida pelo RCM europeu após treino e sob decisão do médico assistente [13].

7.7. Redução de volume pulmonar e transplante pulmonar

A Alpha-1 Foundation não recomenda a cirurgia de redução de volume (fraca; baixa), porque o benefício é mais curto e a mortalidade maior no enfisema basal panlobular [19]. A ERS admite a redução cirúrgica e as válvulas endobrônquicas em doentes selecionados por equipa multidisciplinar experiente, notando que os centros especializados deixaram de excluir doentes com DAAT da terapêutica com válvulas, embora faltem estudos dedicados [20].

O transplante pulmonar é uma opção na doença terminal (FEV1 <30%) [1]. O enfisema por DAAT representou 5,4% dos transplantes pulmonares entre 1995 e 2014 [20] e 4,9% entre 1995 e junho de 2017, afetando 7–13% dos doentes com défice grave [37]. Num estudo sueco emparelhado, o transplante aumentou a sobrevida de 5 para 11 anos; um estudo britânico com emparelhamento adicional para qualidade de vida e transferência gasosa não mostrou ganho de sobrevida, apenas de qualidade de vida; a ERS conclui que o benefício de sobrevida é incerto e que a principal indicação é a qualidade de vida [20]. A avaliação hepática é crítica nos candidatos; o transplante combinado pulmão–fígado existe apenas em poucos centros [20, 37].

7.8. Doença hepática

Não há terapêutica farmacológica autorizada para a doença hepática; a gestão é a de qualquer hepatopatia crónica [6, 19]. Na criança com colestase, o Atlas descreve suplementação de vitaminas K e D, colestiramina para o prurido e, historicamente, anastomoses portocava ou esplenorrenal para varizes [9]. Nos irmãos afetados de um probando com DAAT, o Oxford Desk Reference recomenda vitamina K intramuscular ao nascer e tratamento ativo de infeções intercorrentes, para minimizar febre e inflamação de fase aguda, com fundamento teórico [11]. O aumento intravenoso não está indicado para a doença hepática, porque esta resulta da retenção de proteína e não do défice circulante; a experiência clínica sugere que a hepatopatia não melhora nem piora com o aumento [19]; dados observacionais associaram-no a melhores marcadores substitutos de lesão hepática, sem valor de recomendação [37].

As diretrizes consultadas sobre a DAAT não definem um esquema de vitaminas para o lactente colestático; o PNDS francês da atresia das vias biliares define-o para a colestase do lactente em geral, e aplica-se aqui por extrapolação declarada. Logo que se diagnostica a colestase, administra-se vitamina K 10 mg por via intravenosa ou intramuscular, qualquer que seja o peso, para prevenir a hemorragia intracraniana. Se a icterícia colestática persistir com bilirrubina total acima de 60 µmol/L, o esquema é: vitamina D 200 000 UI IM de 3 em 3 meses; vitamina A 50 000 UI IM uma vez por mês; vitamina K em solução de micelas mistas, 10 mg IM ou IV, ou em alternância 20 mg por via oral e 10 mg IM por períodos de 15 dias, ou 20 mg por via oral de 15 em 15 dias, ou 10 mg por via oral por semana; e tocofersolano oral (Vedrop®, 50 mg/mL) 0,35 mL/kg/dia (cerca de 17,5 mg/kg/dia), ajustado à razão vitamina E sérica/(colesterol + triglicéridos), sem dose máxima fixa, porque o ajuste segue o nível sérico. Com bilirrubina total abaixo de 60 µmol/L, associa-se uma preparação oral de vitaminas A, D, E e C (Uvestérol vitamine A.D.E.C®, 1–2 mL/dia, produto francês) a vitamina K oral 20 mg de 15 em 15 dias. Os níveis de vitaminas A, D e E e o tempo de protrombina doseiam-se regularmente para adaptar o esquema [27]. O RCM europeu do tocofersolano fixa 0,34 mL/kg/dia (17 mg/kg/dia) nas colestases crónicas congénitas ou hereditárias, do recém-nascido de termo aos 18 anos, com ajuste ao nível plasmático de vitamina E e sem máximo definido, e contraindica-o nos prematuros [63]. Para o prurido, o mesmo PNDS propõe rifampicina oral 5 mg/kg/dia, aumentada por patamares até ao máximo de 20 mg/kg/dia [27]; o uso no prurido é fora de indicação, e o rótulo norte-americano, que autoriza 10–20 mg/kg/dia na tuberculose pediátrica, acrescenta o teto absoluto de 600 mg/dia [64]. O PNDS admite ácido ursodesoxicólico 600 mg/m²/dia em duas tomas quando há fluxo biliar, reconhecendo que não demonstrou eficácia na atresia [27]; as fontes consultadas sobre a DAAT não trazem dados de eficácia destes fármacos e o Atlas refere a colestiramina [9].

O PNDS diverge das outras fontes em quatro pontos. A estimativa de 10–15% de cirrose com transplante refere-se a crianças com colestase neonatal e não se compara diretamente com os 2,4% de cirrose infantil da coorte sueca de rastreio [11, 27]. O PNDS admite colestase neonatal nos genótipos SZ e MZ, ao passo que a GeneReviews não os associa a doença hepática infantil, para lá de elevações transitórias das enzimas, e a diretriz NASPGHAN/ESPGHAN aceita a doença hepática nos PiSZ mas exclui a colestase neonatal nos MZ, MS, SZ e SS sem outra causa; a diretriz serve de referência [1, 27, 45, 46]. O limiar proporcional de bilirrubina conjugada do PNDS (10% ou 20% da total, consoante a secção) não consta da diretriz NASPGHAN/ESPGHAN, que usa só o valor absoluto de 17 µmol/L [27, 46]. Quanto à vitamina K, o Oxford Desk Reference recomenda-a por via intramuscular ao nascer nos irmãos afetados e o PNDS 10 mg ao diagnóstico de qualquer colestase, recomendações complementares; a dose de tocofersolano do PNDS (0,35 mL/kg/dia) é ligeiramente superior à do RCM (0,34 mL/kg/dia), e a diretriz serve de referência [11, 27, 63].

O consenso de 2026 recomenda abstinência completa e permanente de álcool nos candidatos a tratamento, controlo da obesidade, vigilância de carcinoma hepatocelular e gestão da hipertensão portal segundo as normas da cirrose de qualquer etiologia, e referenciação precoce para transplante a partir da primeira descompensação (ascite, hemorragia varicosa ou encefalopatia), num centro com experiência em hepatologia de transplante e em DAAT [6]. O transplante hepático é o tratamento definitivo da doença grave e normaliza a AAT circulante, que passa a ter o fenótipo do dador [1, 11]. A diretriz europeia de hepatologia, citada numa revisão, admite órgãos PiMZ apenas para dador vivo na falta de alternativa e sem sinais de lesão, e exclui fígados PiZZ como dadores [37].

7.9. Paniculite

A GeneReviews recomenda dapsona ou doxiciclina e, nos casos refratários, aumento intravenoso em dose alta [1]; a Alpha-1 Foundation recomenda o aumento na paniculite necrosante (forte; evidência baixa, baseada em relatos de casos), admitindo doses superiores às aprovadas para a doença pulmonar [19]. As fontes consultadas não indicam doses de dapsona, doxiciclina nem a dose alta de AAT, que por isso não se apresentam; trata-se de uso fora de indicação [1, 19].

7.10. Investigação e novidades (outubro de 2025 a outubro de 2026)

Fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT). ARN de interferência conjugado com N-acetilgalactosamina, administrado por via subcutânea, que degrada o ARNm de SERPINA1 no hepatócito e reduz a síntese de Z-AAT; não aumenta a AAT circulante e, por isso, não se destina à doença pulmonar [34, 65]. Num estudo aberto de fase 2 com 16 adultos PiZZ com fibrose (200 mg ou 100 mg no dia 1, à semana 4 e depois cada 12 semanas), a Z-AAT hepática caiu em mediana 83%, a sérica cerca de 90% no nadir, a carga de glóbulos passou de 7,4 para 2,3 (escala 0–9), houve regressão da fibrose em 7 de 15 e progressão em 2 de 15; quatro acontecimentos adversos graves resolveram-se [66]. No SEQUOIA, de fase 2 controlado por placebo (40 doentes), a Z-AAT sérica desceu 61%, 83% e 94% com 25, 100 e 200 mg à semana 16; a Z-AAT hepática caiu 93% (mediana) contra um aumento de 26% com placebo; a inflamação portal melhorou em 5 de 12 vs 0 de 8 e o estádio METAVIR melhorou em 7 de 14 vs 3 de 8; as provas funcionais respiratórias mantiveram-se estáveis [65]. O fazirsiran tem designações de terapêutica inovadora (Breakthrough Therapy) e via rápida (Fast Track) da FDA [67]. Estão em curso o ensaio de fase 3 controlado por placebo em fibrose METAVIR F2–F4 (NCT05677971; 160 doentes estimados; 200 mg no dia 1, semana 4 e cada 12 semanas até à semana 196; desfecho primário: melhoria ≥1 estádio à semana 106 em F2–F3; conclusão primária prevista em janeiro de 2029), o de fase 3 em F1 (NCT06165341; desfechos de segurança e densitometria pulmonar; agosto de 2028) e uma extensão aberta (NCT05899673) [15]. O relatório semestral da Takeda (novembro de 2025) descreve o fazirsiran como em curso para ser o primeiro tratamento indicado para a doença hepática associada [68]; trata-se de declaração do promotor, sem resultados de fase 3. O consenso de 2026 adotou como desfecho primário de fase 3 a melhoria de ≥1 estádio de fibrose em dois anos e alertou para a grande resposta histológica no placebo observada num ensaio de fase 2b [6].

Efdoralprin alfa (SAR447537, antigo INBRX-101). Proteína de fusão recombinante AAT–Fc de IgG4 com semivida prolongada. Na fase 1 (31 adultos), as doses de 120 mg/kg cada três semanas mantiveram AAT funcional >21 µmol/L até quatro semanas após a última dose [69]. No ElevAATe de fase 2 (99 doentes; dose cada 3 ou 4 semanas vs Zemaira 60 mg/kg/semana; desfecho primário: AAT funcional em estado estacionário à semana 32), o promotor comunicou superioridade face ao produto plasmático em todos os desfechos primários e secundários-chave; a EMA concedeu designação órfã em dezembro de 2025, a FDA já tinha concedido designação órfã e via rápida, e a Sanofi previa submissão nos EUA no segundo semestre de 2026 [16, 62]. Os dados não estavam publicados em revista com revisão por pares nas fontes consultadas.

SPARTA (Grifols). Ensaio de fase 3 aleatorizado com 345 doentes (60 mg/kg, 120 mg/kg ou placebo semanais durante 156 semanas; desfecho: densidade pulmonar PD15). A última visita do último doente estava prevista para agosto de 2026 e os resultados topline para o fim do quarto trimestre de 2026; a Grifols iniciou ainda em junho de 2026 um ensaio de fase 3 de AAT subcutânea a 15% [62, 70].

Edição genética. O BEAM-302, editor de bases em nanopartícula lipídica dirigido ao fígado, corrige a variante Z; mais de 25 doentes foram tratados nas fases de exploração de dose, com aumentos de AAT total e funcional, diminuição de Z-AAT e produção de M-AAT corrigida; a empresa selecionou 60 mg como dose biológica ótima, obteve alinhamento com a FDA sobre uma eventual aprovação acelerada baseada em biomarcadores de AAT a 12 meses e tratou o primeiro doente da coorte pivotal (cerca de 50 doentes) em julho de 2026 [17, 71]; um preprint de 2026, ainda sem revisão por pares, reporta no título a confirmação por biópsia hepática da correção de SERPINA1 num doente após edição de bases in vivo [72]. O WVE-006, oligonucleótido de edição de ARN conjugado com GalNAc e subcutâneo, produziu em comunicado de maio de 2026 M-AAT correspondente a 64% da AAT total, redução de 71% da Z-AAT e AAT total de 11,9 µmol/L com 200 mg quinzenais (13,6 µmol/L com 400 mg mensais), com reunião com a FDA sobre aprovação acelerada prevista para o fim do verão de 2026 [18]. O KRRO-110 (edição de ARN em nanopartícula) foi interrompido por não atingir os níveis projetados após dose única, e o promotor reorientou o programa para conjugados GalNAc [71, 73]. Estão em fase 1/2 o AIR-001 (edição de ARN), o TSRA-196 (escrita génica) e o CTX460 (edição por ARN-guia, ainda sem recrutamento), e em fase 1 o BMN 349 (pequena molécula estabilizadora) [34, 71].

Programas interrompidos ou negativos. Os correctores orais VX-814 e VX-864 foram descontinuados (o VX-864 por acontecimentos cutâneos e subcutâneos) [35, 71]; o belcesiran (ARNi) e o NTLA-3001 foram interrompidos ou retirados [71]; o ensaio de carbamazepina, testada como indutor de autofagia, foi terminado sem resultados disponíveis [34, 71]; a terapia génica intramuscular com rAAV1 não atingiu níveis terapêuticos [34]. O inibidor oral da elastase neutrofílica alvelestat completou dois ensaios de fase 2, com resultados descritos como promissores numa revisão [35, 62]. A análise regulamentar de 2025 identificou 20 substâncias com designação órfã da FDA (uma aprovada) e nove com designação órfã europeia (nenhuma aprovada) [14].

Os números destes programas provêm de populações pequenas e de desfechos substitutos (níveis de AAT, Z-AAT hepática, histologia); não devem ser ordenados entre si por comparação indireta, e nenhum demonstrou ainda benefício em desfechos clínicos [6, 34].

7.11. PNDS francês da atenção pulmonar: divergências

Tabela 7.11 — Divergências entre o PNDS francês (2022) e as outras orientações citadas [10, 13, 19, 20, 22, 24]

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A DAAT transmite-se de forma autossómica codominante. Os pais de um probando são, na maioria, heterozigóticos (por exemplo PI*MZ ou PI*SZ), mas um progenitor pode ser ele próprio PI*ZZ; recomenda-se teste molecular aos pais para estabelecer o estado e o risco de recorrência [1]. O Oxford Desk Reference recorda que pais aparentemente saudáveis de uma criança ZZ ou SZ podem ser ZZ ou SZ [11]. Com ambos os pais MZ, cada irmão tem 25% de probabilidade de ser ZZ, 50% de ser MZ e 25% de ser MM; com um progenitor ZZ e outro MZ, 50% de ser ZZ e 50% de ser MZ. Os filhos de um afetado são heterozigóticos obrigatórios, salvo se o outro progenitor também tiver um alelo deficitário, o que é mais provável em populações com frequência elevada de portadores ou consanguinidade; por isso, o risco para a descendência só se define após testar o parceiro [1, 20]. Os irmãos dos pais heterozigóticos têm 50% de probabilidade de serem portadores [1].

8.2. Risco de doença hepática grave em irmãos

A idade de início, a gravidade e a evolução não são previsíveis a partir do genótipo. A GeneReviews, com base em Cox (2004), estima: se os pais heterozigóticos não tiveram filho com doença hepática grave, o risco de um filho ser afetado e ter doença hepática grave na infância é inferior a 1% (0,64%); se um filho afetado morreu de doença hepática na infância, o risco para cada irmão é de 10% (25% × 40%); se o filho afetado não teve doença grave ou esta regrediu, é de 3,3% (25% × 13%) [1]. O Oxford Desk Reference indica que o risco de 78% de Psacharopoulos (1983) é quase certamente uma sobrestimativa e que as estimativas atuais rondam 20–30% de doença hepática significativa num irmão ZZ, isto é, 5–7% por gravidez [11]. Os valores diferem por definição de desfecho (doença grave versus significativa) e devem ser apresentados com essa ressalva.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes na família, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis [1]. Historicamente, o diagnóstico pré-natal exigia colheita de sangue fetal; seguiram-se sondas oligonucleotídicas aplicadas a ADN de amniócitos (dois casos em risco de ZZ, ambos MZ) e a amplificação do exão 5 com sondas específicas; a tipagem parental prévia é essencial para excluir alelos nulos ou raros [9]. O Oxford Desk Reference descreve o diagnóstico por genotipagem em vilosidades coriónicas, após fenotipagem e genotipagem dos pais, em laboratório especializado [11]. A declaração ATS/ERS e a maioria das diretrizes não recomendam o teste fetal, pela expressividade variável e pela possibilidade de vida normal, sobretudo em nunca fumadores; o teste pode interessar a casais que já tiveram um filho com doença hepática grave, e a decisão é pessoal [1]. O momento ideal para esclarecer o risco e discutir estas opções é antes da gravidez, e recomenda-se considerar o armazenamento de ADN quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [1].

8.4. Teste de familiares e de menores

A Alpha-1 Foundation recomenda aconselhamento e teste dos irmãos adultos (forte) e dos pais, filhos, irmãos menores e família alargada (fraca); o teste de crianças sem indicação clínica não está suportado e pode ser substituído pelo teste dos pais; o teste familiar deve ser feito por genotipagem, oferecido em cada consulta até que todos os interessados o façam, com opções de confidencialidade [19]. Nos EUA, a Genetic Information Nondiscrimination Act de 2008 protege o seguro de saúde e o emprego, mas não o seguro de vida [19]. A ERS considera boa prática a deteção precoce das crianças de casais em que ambos têm um alelo deficitário, desde que não haja impedimento legal, e alarga o teste além do primeiro grau consoante a história familiar ou quando um progenitor é PiZZ; o aconselhamento genético antes e depois do teste e o consentimento informado são imperativos [20]. A SBPT recomenda testar os familiares de primeiro grau e o parceiro, reunir a família para explicar os resultados, evitar a estigmatização e explicar a genética às crianças quando tiverem idade para a compreender [22]. Em contraste, o Oxford Desk Reference, numa perspetiva de genética clínica britânica de 2017, considerou raramente apropriado o rastreio em cascata de toda a família, pela frequência elevada de portadores e pela raridade da doença hepática neonatal grave, e sublinhou como mensagem principal não fumar [11]. A divergência reflete objetivos diferentes: prevenção pulmonar e vigilância (diretrizes respiratórias) versus prevenção de doença hepática infantil (ótica pediátrica).

O nível sérico não serve para determinar o estado de portador, porque os níveis dos heterozigóticos se sobrepõem aos normais e sobem em fase aguda [1, 19]. Os irmãos subsequentes de um probando devem receber vitamina K intramuscular ao nascer [11].

Em França, o PNDS lembra que o exame das características genéticas (genotipagem ou sequenciação de SERPINA1) exige consentimento escrito após informação pelo prescritor ou por um conselheiro em genética, com devolução do resultado pelos mesmos e explicação do risco associado ao genótipo, e que é proibido em menores assintomáticos sem benefício imediato, o que se aplica ao défice de AAT; o portador do alelo Z, homozigótico ou heterozigótico, tem a obrigação legal de informar os pais, filhos, netos e irmãos da predisposição, da possibilidade de consulta de genética ou rastreio e das medidas de prevenção (tabaco, álcool, peso) [24].

8.5. Gravidez

A gestão da gravidez segue os princípios habituais, com ou sem doença hepática; o enfisema não é esperado na idade reprodutiva, sobretudo em não fumadoras [1]. Os rótulos da AAT plasmática não têm dados controlados na gravidez e recomendam precaução [12, 13].

8.6. Rastreio neonatal

O programa sueco de 1972–1974 rastreou 200 000 recém-nascidos e identificou 127 PIZ e 48 PISZ; o objetivo principal era reduzir a exposição ao tabaco [20]. Foi interrompido pelos efeitos psicológicos nos pais, que interpretaram o défice como ameaça imediata e mantiveram sentimentos negativos durante 5–7 anos [9]; 20 anos depois, as mães tinham mais ansiedade do que as de controlos [20]. Aos 18–20 anos, os identificados fumavam menos (6% vs 17%) e eram mais frequentemente nunca fumadores (88% vs 65%); num programa do Oregon, a iniciação tabágica foi de 27,3% vs 56,9% [20]. A ERS conclui que o rastreio neonatal reduz o tabagismo nos jovens e que os efeitos psicológicos podem ser atenuados por aconselhamento em centros especializados [20]. A SBPT e outras diretrizes não recomendam o rastreio da população geral, de adolescentes ou de recém-nascidos [22]; a DAAT não integra o painel uniforme de rastreio neonatal norte-americano [52].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Frequência e gradiente europeu

A DAAT é das doenças genéticas mais frequentes em pessoas de ascendência norte-europeia: cerca de 1/5 000–7 000 na América do Norte e 1/1 500–3 000 na Escandinávia, com frequências menores em todos os outros grupos [1]. O rastreio sueco encontrou cerca de 1/1 500 nascimentos PIZZ e uma frequência génica de Z de 0,026; nos EUA o Atlas refere 1/6 000, com frequências alélicas de 0,01 para Z, 0,03 para S e cerca de 0,95 para M [9]. O Oxford Desk Reference estima 1/1 600–1 800, com 10% dos europeus portadores de S ou Z (Z em 4% dos norte-europeus, 1/25; S em 6%, 1/17) [11, 74]. A Alpha-1 Foundation estima 1/2 500–1/5 000 PI*ZZ nos EUA e na Europa [19]. Na Orphanet, a prevalência pontual é de 47,5/100 000 na Irlanda, 25/100 000 na Alemanha e 20/100 000 na Europa (estimativa da EMA de 2016), e a prevalência ao nascimento é de 17/100 000 nos EUA e 63,5/100 000 na Suécia [2]. O alelo S é mais frequente em pessoas de ascendência ibérica [1]. O registo EARCO estima cerca de 120 000 PiZZ na Europa e cerca de 1 em 800 doentes com DPOC com DAAT [21]; a diretriz canadiana cita 2% dos doentes com DPOC grave e encontrou 4 PiZZ em 1 359 participantes da coorte CanCOLD [10].

Fonte: Oxford Desk Reference, Tabela A8, reproduzindo Lazarin et al. (Genet Med 2013) [74]. A tabela mede a frequência de portadores num painel laboratorial americano com autoidentificação de ascendência, não a prevalência de doença. A Alpha-1 Foundation recomenda testar doentes afro-americanos e asiáticos com quadro compatível apesar da menor prevalência [19].

Na Irlanda, o programa nacional de deteção dirigida (3 000 indivíduos) identificou 42 ZZ, 44 SZ, 14 SS, 430 MZ e 263 MS; numa amostra aleatória de 1 100 pessoas houve 113 MS, 46 MZ, 2 SS e 2 SZ, com frequências de Z e S entre as mais altas do mundo [75].

Por modelação da frequência alélica europeia e dados britânicos recentes, o PNDS francês estima em França cerca de 10 000 homozigóticos PiZZ, 100 000 heterozigóticos SZ e 1 500 000 heterozigóticos MZ, e que o genótipo PiZZ esteja presente em 1 a 2 por 1000 doentes com DPOC; estes números são estimativas de modelação, não contagens de doentes diagnosticados [24].

9.2. Portugal

Na Madeira, a genotipagem de 200 indivíduos não aparentados mostrou frequência de PI*S de 18% e de PI*Z de 2,5%, e uma frequência estimada de genótipos deficitários (ZZ, SS, SZ) de 41 por 1 000, que os autores consideraram a mais alta do mundo; trata-se de uma amostra pequena de uma população insular [76]. Uma série de 1 684 pessoas testadas entre 2006 e 2015 na base de dados de um laboratório português de diagnóstico genético, abrangendo quase todas as regiões do país, encontrou MZ em 25,4%, MS em 15,5%, SZ em 11,2%, ZZ em 9,4% e SS em 5,6%; 9,5% tinham pelo menos um alelo raro deletério, incluindo PGaia, Q0Oliveira do Douro, Q0Vila Real e uma variante SGaia nova; 24,7% tinham défice grave ou muito grave [77]. Como série de pessoas referenciadas para teste, mostra a diversidade alélica portuguesa mas não a prevalência populacional. Centros portugueses (Funchal, Lisboa, Porto, Braga, Coimbra) participaram na coorte europeia de fibrose hepática PiZZ [26]. Segundo a ERS, em janeiro de 2017 Portugal tinha centros distribuídos por todo o país, acesso não restrito à terapêutica de aumento, 118 doentes em tratamento e comparticipação de 100% pelo serviço público [20]. O consenso nacional da Sociedade Portuguesa de Pneumologia (2018) foi elaborado para reduzir a heterogeneidade entre hospitais no diagnóstico e na decisão terapêutica [23].

9.3. Brasil e América Latina

Num estudo transversal com 926 doentes com DPOC de cinco estados brasileiros, a prevalência global de DAAT foi de 2,8% e a do genótipo PI*ZZ de 0,8%, com rastreio em gota de sangue seco, doseamento sérico (<113 mg/dL) e genotipagem [50]. A SBPT refere 0,83% na Argentina e, num conjunto de 30 827 pessoas com suspeita de défice testadas por esfregaço bucal ou gota de sangue seco entre 2018 e 2022 em seis países (Argentina, Brasil, Chile, Colômbia, Espanha e Turquia), 12,7% MS, 7,4% MZ, 3,0% ZZ, 1,6% SZ e 0,8% SS; o teste por esfregaço bucal que identifica 14 variantes é usado no Brasil desde 2018, mas poucos laboratórios brasileiros analisam gota de sangue seco [22]. A SBPT descreve dificuldade de acesso a cuidados de doenças raras no Sistema Único de Saúde, apesar do direito legal à saúde, e defende o tratamento em centros de referência [22]. O estado de registo e de incorporação dos produtos na ANVISA e na CONITEC não foi verificado nas fontes consultadas.

9.4. Populações especiais

Em crianças, a doença pulmonar é excecional e a monitorização pulmonar não é em geral necessária, salvo asma ou sintomas; o consenso de 2026 sugere avaliação pulmonar basal de adulto aos 18 anos e seguimento hepático regular com métodos não invasivos, notando que nenhum ensaio terapêutico hepático aceita menores de 18 anos [6]. Os heterozigóticos MZ não são doentes, mas são uma população de risco condicionado pelo tabaco e por cofatores hepáticos (esteatose, álcool, fibrose quística) [20, 37, 48].

9.5. Redes europeias, registos e associações de doentes

A ERS defende que o seguimento seja supervisionado por centros nacionais ou regionais de referência e que as redes europeias de referência sirvam de centros de conhecimento [20]. A doença pulmonar enquadra-se na ERN-LUNG e a hepática na ERN RARE-LIVER, que inclui um centro coordenador para a doença hepática da DAAT e o grupo de registo «Alpha1-Liver» da EASL [25, 26, 66]. O EARCO, iniciativa da ERS, mantém o registo internacional de DAAT, com dados de 24 países europeus e de Argentina, Colômbia, Costa Rica e Canadá [21, 22]. Entre os recursos de doentes citados nas fontes contam-se a Alpha-1 Foundation (EUA), a Alpha-1 Canada, a Alpha-1 Advocacy Alliance, o Alpha-1 Research Registry, o Alpha-1 Canadian Registry, a Alpha-1 Awareness UK, a Children’s Liver Disease Foundation, a American Liver Foundation, a rede ChiLDReN e a Liver UK [1, 11, 44]; a European Lung Foundation coordenou a participação das associações nacionais de doentes na declaração da ERS [20]. Em França, o centro de referência da atresia das vias biliares e colestases genéticas, com coordenação no Hospital Bicêtre (AP-HP) e uma rede de centros de competência, integra a filière de saúde FILFOIE (doenças raras do fígado do adulto e da criança) e é o autor do PNDS que inclui a DAAT no diferencial da colestase neonatal; a hepatopatia crónica ativa e a cirrose dão acesso ao regime de afeção de longa duração ALD 6, e o transplante de órgão à ALD 28 [27]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes portuguesas ou brasileiras, o que não demonstra que não existam.

Em França, a atenção pulmonar é coordenada pelo centro de referência das doenças pulmonares raras OrphaLung (coordenação nos Hospices Civils de Lyon), com centros constitutivos e de competência regionais, na filière RespiFIL; a associação de doentes ADAAT Alpha1-France, fundada em 2007, promove a informação, o rastreio e a investigação, e existem associações congéneres na Bélgica, na Suíça e no Canadá; o PNDS remete o seguimento hepático para as recomendações da Association Française pour l'Étude du Foie (2020) [24].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Colestase neonatal precoce com genótipo PiZZ (James et al., 2026)

Um recém-nascido do sexo masculino, de termo (38 semanas) e leve para a idade gestacional (2 150 g, abaixo do percentil 3, com restrição do crescimento intrauterino), filho de mãe colonizada por estreptococo do grupo B e tratada no parto, recebeu vitamina K e eritromicina profiláticas. Ao quarto dia de vida foi levado à urgência por hipotermia (temperatura de 94,4 °F, valor do original), choro fraco, letargia e má alimentação. Tinha icterícia, sem hepatomegalia nem esplenomegalia nem dismorfia; glicemia de 49 mg/dL, AST 83 U/L, ALT 34 U/L, fosfatase alcalina 398 U/L, GGT 632 U/L, albumina 2,4 g/dL, bilirrubina total 23,7 mg/dL e direta 2,4 mg/dL; tempo de protrombina 14,2 s (INR 1,3). Foi tratado como sepsis com ampicilina, ceftazidima e aciclovir e com fototerapia tripla; culturas e PCR de herpes foram negativas e os antimicrobianos suspensos. Entre o terceiro e o quinto dias tornou-se evidente a colestase (bilirrubina direta máxima de 2,6 mg/dL; GGT 632 U/L). O doseamento de AAT foi <20 mg/dL e o fenótipo PiZZ foi confirmado ao oitavo dia [52].

A investigação excluiu infeção por citomegalovírus, fibrose quística (tripsinogénio imunorreativo normal e teste do suor de 12 mEq/L) e síndrome de Alagille (sem embriotoxon posterior, vértebras em borboleta ou cardiopatia); os ácidos biliares séricos estavam elevados (156 µmol/L). Os pais, não consanguíneos e de ascendência europeia mista, não tinham história de doença hepática ou pulmonar; a mãe era PI*MZ e o pai não aceitou testar-se durante o internamento. A criança teve alta ao nono dia, os autores iniciaram ácido ursodesoxicólico a 15 mg/kg/dia e às quatro semanas a bilirrubina direta era 2,1 mg/dL. A cintigrafia hepatobiliar com ácido iminodiacético (HIDA), feita após a alta, mostrou excreção para o intestino, tornando menos provável a atresia das vias biliares (Figura 1 e Figura 2, séries cintigráficas sequenciais) [52].

O caso ilustra três pontos já discutidos: a colestase da DAAT pode surgir num contexto que sugere sepsis; uma história familiar negativa é a regra quando os pais são heterozigóticos; e a identificação de PiZZ não dispensa a exclusão da atresia das vias biliares [1, 52]. Os próprios autores reconhecem como limitação o seguimento de apenas quatro semanas. O ácido ursodesoxicólico foi uma decisão da equipa e não consta como recomendação nas diretrizes consultadas, e algumas explicações dos autores para a ausência de história familiar (mutações de novo, dissomia uniparental) são possibilidades raras que não alteram a conduta habitual de testar ambos os progenitores [1, 52].

10.2. Enfisema basal num adulto PiZZ com antecedentes de icterícia neonatal (Olivares Rivera et al., 2025)

Uma mulher de 55 anos, observada em 2023 num centro alemão, tinha DPOC GOLD II e genótipo PiZZ sem terapêutica de aumento. Tivera icterícia neonatal e psoríase desde a infância, asma diagnosticada aos 20 anos sem alergias identificadas e um enfarte sem elevação de ST na primeira gravidez (2009). Fumou durante 15 anos (cerca de 8 unidades-maço) e deixara de fumar havia 25 anos; recebera o diagnóstico de DPOC aos 40 e de DAAT em 2010, aos 41. A AAT era 0,1 g/L (2022) e 0,3 g/L (2024); o FEV1 era 1,96 L (56% do previsto na avaliação inicial), com relação FEV1/FVC <0,7, e a DLCO 50% do previsto. A TC de alta resolução mostrou enfisema panlobular basal grave, com índice global de enfisema de 23% e até 41% nos segmentos basais, língula, lobo médio e lobos inferiores, e bronquiectasias incipientes (Figura 1 — TC de alta resolução; Figura 2 — quantificação lobar automatizada). A rigidez hepática por elastografia transitória era normal (5,8 kPa) [78].

A investigação laboratorial da proteína do doente mostrou menor quantidade de polímeros circulantes, atividade anti-elastase reduzida e padrão de N-glicosilação alterado face a outros PiZZ não tratados. Os autores relacionam estas propriedades com a predominância pulmonar e com a psoríase precoce [78]. Essa interpretação é uma hipótese de investigação de um único caso e não um critério clínico. O caso mostra a associação entre icterícia neonatal e doença pulmonar no adulto, a predominância basal típica, a coexistência de asma e bronquiectasias e a dissociação entre a lesão pulmonar e um fígado sem fibrose. Pelos critérios da Alpha-1 Foundation (FEV1 30–65%) e da CTS (FEV1 <80% com enfisema e AAT <11 µmol/L), a doente seria candidata a terapêutica de aumento; o artigo não discute porque não a recebia [10, 19, 78].

10.3. Cirrose na infância (caso do Atlas)

O Atlas descreve uma menina de 7 anos (J.P.) que se apresentou com hematemeses. Aos 2 anos tinha hepatomegalia e a biópsia mostrara cirrose. Ao exame tinha duas aranhas vasculares nos braços, uma cicatriz cirúrgica sobre o fígado palpável a 3 cm do rebordo costal e baço palpável a 8 cm; a endoscopia mostrou varizes esofágicas (Figura 107.1, p. 808) [9]. O caso representa a minoria de crianças PIZZ que evolui para cirrose e hipertensão portal, a quem se aplica a avaliação precoce para transplante [9, 11].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico depende do genótipo, do tabaco e da via de diagnóstico. Os nunca fumadores PiZZ identificados por rastreio não tiveram mortalidade superior à da população sueca, ao passo que os identificados por sintomas respiratórios tiveram uma razão de mortalidade padronizada de 2,55 [40]. A ERS refere esperança de vida próxima do normal nos nunca fumadores e que talvez metade dos nunca fumadores mantenha espirometria normal em idades avançadas [20]. A densitometria e a transferência gasosa detetam progressão antes do FEV1 [20]. O consenso de 2026 refere que a mortalidade da doença pulmonar aumenta significativamente sobretudo quando o FEV1 cai abaixo de 50% do previsto e que o FEV1 mediano histórico dos doentes diagnosticados nos EUA ronda 50% [6]. No fígado, a elastografia e os índices APRI e FIB-4 preveem descompensação, transplante e morte hepática; muitos adultos morrem de causa hepática numa idade que permitiria transplante, possivelmente pela comorbilidade pulmonar ou pela rapidez da descompensação [37]. Na criança, a maioria das colestases neonatais resolve; uma minoria evolui para cirrose, e as alterações bioquímicas podem flutuar até à adolescência [9, 11].

11.2. Vigilância

A ecografia hepática anual da diretriz americana de 2016 e o estadiamento por elastografia do consenso de 2026 não se excluem: a primeira dirige-se a todos os indivíduos com DAAT; o segundo estratifica o risco nos adultos PiZZ e define intervalos [6, 19]. Nos ensaios clínicos, uma redução de FEV1 ou KCO só se considera significativa se for ≥20% confirmada em duas provas consecutivas, dada a variabilidade das provas (variação diária do FEV1 de 4–7%) [6].

11.3. Transição e organização dos cuidados

A transição da hepatologia pediátrica para os cuidados de adulto deve incluir a avaliação respiratória basal, a educação sobre o tabaco e o álcool, e o teste dos familiares [6, 19]. A ERS recomenda que os doentes sejam seguidos em centros de referência com registo da atividade e participação em registos nacionais e internacionais, e propõe um modelo em que a avaliação inicial, a decisão sobre aumento e o seguimento são coordenados por uma equipa multidisciplinar [20].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de alfa-1 antitripsina resulta de variantes de SERPINA1 com efeito codominante; o alelo Z, c.1096G>A p.(Glu366Lys), historicamente Glu342Lys, é o mais importante, e a dupla numeração exige que os relatórios indiquem o transcrito NM_000295.5 e a nomenclatura HGVS ao lado da designação PI [1, 4, 10]. O pulmão sofre por perda de função, modulada sobretudo pelo tabaco; o fígado, por acumulação tóxica de polímeros de Z-AAT, independente do tabaco; os alelos nulos poupam o fígado e agravam o pulmão; a variante Pittsburgh constitui uma doença hemorrágica alélica distinta [1, 7, 32].

O diagnóstico combina doseamento e identificação da variante. As diretrizes convergem na indicação de testar todos os doentes com DPOC, asma do adulto com obstrução persistente, bronquiectasias inexplicadas, hepatopatia crónica inexplicada, paniculite necrosante ou GPA, e os familiares de portadores; divergem no método inicial, entre a genotipagem S/Z e a sequenciação de SERPINA1 [10, 19, 20]. Uma avaliação externa europeia de 2026 mostrou desempenho excelente para S e Z e falhas nas variantes raras, o que reforça a sequenciação em laboratórios de referência [51].

A terapêutica de aumento, com 60 mg/kg/semana de AAT plasmática, abranda a perda de densidade pulmonar em doentes com défice grave e enfisema, sem efeito demonstrado no FEV1, nas exacerbações ou na qualidade de vida em ensaios controlados, e não trata a doença hepática; os critérios de início variam entre jurisdições [10, 19, 20, 33]. A doença hepática do adulto PiZZ é frequente e muitas vezes silenciosa, com fibrose significativa em 20–36% por métodos não invasivos; o consenso de 2026 introduziu definição, estadiamento por elastografia e desfechos de ensaio [6, 26]. O fazirsiran, em fase 3, é a primeira terapêutica dirigida à causa hepática com dados histológicos de fase 2; proteínas recombinantes de semivida longa e a edição de ARN e de ADN estão em fases iniciais ou pivotais, com dados ainda essencialmente de promotor [15–18, 65]. Para o geneticista, as tarefas centrais continuam a ser a interpretação correta do genótipo, o aconselhamento sobre o tabaco e o teste em cascata, e a ligação entre pneumologia, hepatologia e centros de referência [19, 20].

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