Défice de Adenosina Desaminase 2 (DADA2)

Doença autoinflamatória monogénica causada por perda de função da adenosina desaminase 2, com vasculopatia de pequenas e médias artérias, acidentes vasculares cerebrais lacunares precoces, disregulação imunitária e falência medular; os inibidores do fator de necrose tumoral previnem os acidentes vasculares cerebrais e o transplante de células hematopoiéticas corrige o fenótipo hematológico.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 1 de novembro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descoberta simultânea em 2014

O défice de adenosina desaminase 2 foi descrito em março de 2014 por dois grupos independentes, em dois artigos publicados no mesmo número do New England Journal of Medicine. O grupo dos National Institutes of Health (NIH), liderado por Zhou, Kastner e Aksentijevich, estudou três doentes não aparentados com febres intermitentes, AVC lacunares de início precoce, outras manifestações neurovasculares, exantema livedoide, hepatosplenomegalia e vasculopatia sistémica; a sequenciação do exoma dos três trios e a sequenciação do gene candidato em mais seis doentes (três com fenótipo semelhante, dois irmãos jovens com poliarterite nodosa e um doente com vasculite de pequenos vasos) identificou em todos os nove variantes recessivas no gene CECR1, que codifica a adenosina desaminase 2 (ADA2) [7]. Seis doentes eram heterozigóticos compostos para oito variantes e os três com poliarterite nodosa ou vasculite de pequenos vasos eram homozigóticos para p.(Gly47Arg); todos tinham níveis de proteína e atividade enzimática específica de ADA2 muito reduzidos no sangue [7]. As biópsias de pele, fígado e cérebro mostraram compromisso da integridade endotelial, ativação endotelial e inflamação; a inativação do homólogo de ADA2 no peixe-zebra produziu hemorragias intracranianas e neutropenia, prevenidas pela coinjeção do gene humano normal mas não do mutado, e os monócitos dos doentes lesaram monocamadas endoteliais em cocultura [7]. Os cinco doentes avaliados no NIH eram casos esporádicos de ascendência europeia, sem consanguinidade, e todos tinham tido AVC antes dos 5 anos, sobretudo durante episódios inflamatórios; os anticorpos antifosfolipídicos eram negativos no início dos AVC, mas quatro desenvolveram anticoagulante lúpico ao longo do tempo, quatro tinham hipogamaglobulinemia, todos tinham IgM baixa e as doses altas de glucocorticoides controlaram apenas parcialmente a febre, o exantema e os reagentes de fase aguda [7]. O doente britânico, um rapaz de 15 anos com AVC lacunares, morreu em 2013 de complicações da doença [7]. A imunodeficiência era ligeira e sobretudo de células B (menos células B de memória, morte espontânea de células B aumentada e diferenciação terminal reduzida), com emigrantes tímicos recentes, células T naive e proliferação T normais e sem diferenças consistentes de citocinas séricas; os haplótipos partilhados sugeriram ancestralidade comum para p.(Gly47Ala), p.(Gly47Arg), p.(Arg169Gln) e p.(Tyr453Cys) [7]. Os autores admitiram como opções terapêuticas o plasma fresco congelado, a ADA2 recombinante e o transplante de medula, e consideraram improvável o benefício da ADA1 peguilada, por o fenótipo não resultar da acumulação de adenosina e desoxiadenosina [7].

O segundo grupo, liderado por Navon Elkan e Levy-Lahad em Jerusalém, partiu de seis famílias com vários casos de poliarterite nodosa (PAN) sistémica e cutânea, de herança compatível com AR e início sobretudo na infância, de ascendência judia georgiana ou alemã, e estendeu o estudo a três doentes judeus georgianos e catorze turcos não aparentados [22]. Todos os doentes judeus georgianos eram homozigóticos para p.(Gly47Arg), os doentes alemães eram heterozigóticos compostos p.(Arg169Gln)/p.(Pro251Leu) e um doente turco era heterozigótico composto p.(Gly47Val)/p.(Trp264Ser); a frequência de portadores de p.(Gly47Arg) na população endogâmica judia georgiana era 0,102, compatível com a prevalência elevada da doença nessa comunidade [22]. Dos 19 participantes judeus georgianos (16 de cinco famílias multiplex e três casos isolados), 15 tiveram o diagnóstico de PAN antes dos 10 anos e seis no primeiro ano de vida, quatro destes com doença sistémica grave, enquanto uma mulher só teve úlceras das pernas a partir dos 59 anos; houve envolvimento visceral em 10 de 19 (sobretudo gastrointestinal e hipertensão renovascular) e neurológico em 8 de 19, mais vezes periférico do que central [22]. Na família alemã, os quatro irmãos tinham neuropatia periférica e três tinham enfartes cerebrais sintomáticos ou subclínicos [22]. A gravidade variou dentro das famílias: quatro doentes tinham doença limitada à pele e 13 doença grave, fatal em dois (aos 9 meses e aos 31 anos); dez doentes graves responderam aos anti-TNF, incluindo dois com doença potencialmente fatal apesar de ciclofosfamida em dose máxima, e os autores sugeriram considerar estes fármacos nos casos graves [22]. Dos 15 doentes de início pediátrico com informação suficiente, só 9 preenchiam os critérios de classificação da PAN pediátrica EULAR/PRINTO/PRES (Ancara, 2008) [22]. Nos controlos, 25 de 246 judeus georgianos eram heterozigóticos para p.(Gly47Arg), sem homozigóticos, e a variante não existia em 864 exomas internos nem em mais de 7500 exomas de bases públicas; a atividade sérica de ADA2 dos homozigóticos era mais de quatro vezes inferior à dos controlos, seis heterozigóticos tinham valores semelhantes aos dos controlos, e as proteínas mutantes eram pouco secretadas em células 293T [22]. Os autores descreveram a ADA2 como um fator de crescimento e a principal adenosina desaminase extracelular [22].

Os dois trabalhos definiram a doença como uma vasculopatia monogénica que imita a PAN, e Zhou e colaboradores propuseram a designação «deficiency of ADA2» (DADA2) para o conjunto de inflamação sistémica, patologia vascular e imunodeficiência ligeira [1]. No mesmo ano, uma carta ao New England Journal of Medicine de Bras e Guerreiro (Instituto de Neurologia do University College London) e Santo (Hospital Universitário de Coimbra) identificou, por exoma em dois irmãos e sequenciação de Sanger nos restantes, variantes de ADA2 em heterozigotia composta numa família portuguesa com síndrome de Sneddon de herança recessiva, descrita em 2002 e 2003: dos nove irmãos, cinco tiveram a partir da segunda década livedo racemosa, úlceras das pernas e febres intermitentes com variação sazonal (um deles representado no heredograma só com livedo racemosa) e quatro destes tiveram AVC isquémicos, hemorrágicos ou ambos no início da idade adulta; todos os afetados eram heterozigóticos compostos e todos os não afetados tinham uma só das variantes [23]. As variantes foram descritas no transcrito NM_177405 como c.355A>G p.(Thr119Ala) e c.424G>A p.(Gly142Ser), designações mantidas no OMIM, e correspondem no transcrito MANE a NM_001282225.2:c.1078A>G p.(Thr360Ala) e c.1147G>A p.(Gly383Ser) (secção 2.4) [3, 4, 23]. A carta alargou o espetro a inícios mais tardios e acrescentou ao gene uma segunda entrada fenotípica no OMIM [9, 23].

1.2. Expansão fenotípica e nomenclatura

A partir de 2014 o espetro alargou-se a doentes com imunodeficiência combinada, citopenias e linfoproliferação submetidos a TCPH, a crianças com aplasia pura da série vermelha semelhante à anemia de Diamond-Blackfan e a adultos com défice de anticorpos ou imunodeficiência comum variável (IDCV) [1, 2, 17]. As primeiras descrições do fenótipo hematológico e imunológico surgiram em cartas ao New England Journal of Medicine em julho de 2014. Em Utrecht, num par de irmãos homozigóticos p.(Arg169Gln), o mais velho, com livedo, hepatosplenomegalia, hipercoagulabilidade, granulocitopenia e aplasia eritroide completa aos 6 meses, tinha feito em 2003 um TCPH de dador não aparentado compatível com condicionamento mieloablativo, por suspeita de anemia de Diamond-Blackfan atípica, com resolução de todas as manifestações, quimerismo do dador de 100% no sangue, atividade sérica de ADA2 normal e RM cerebral sem vasculopatia nove anos depois; o irmão mais novo, com hipogamaglobulinemia, linfopenia profunda, livedo e AVC aos 10 anos, estabilizou com etanercept, mantendo linfopenia profunda [24]. Em Leuven, noutro par de irmãos homozigóticos p.(Arg169Gln) com imunodeficiência combinada, citopenia e linfoproliferação, o mais velho foi transplantado aos 3 anos, teve um AVC hemorrágico da glândula pineal 36 dias depois do TCPH e ficou cinco anos sem novos AVC e sem fenótipo imunológico, com atividade plasmática de ADA2 normal, enquanto o irmão respondeu à imunossupressão e à imunoglobulina [25]. Na mesma série de cartas, uma criança judia homozigótica p.(Gly47Arg) com quadro semelhante à doença de Castleman multicêntrica negativa para o vírus herpes humano 8, interleucina 6 (IL-6) sérica de 180,5 pg/ml e expressão de IL-6 no gânglio teve resposta completa e persistente ao tocilizumab; o grupo do NIH respondeu que não tinha observado IL-6 sérica aumentada nos seus doentes nem variantes de ADA2 num doente com doença de Castleman negativa para esse vírus [26, 27]. O OMIM designa a entidade fenotípica 615688 como síndrome de vasculite, autoinflamação, imunodeficiência e defeitos hematológicos (VAIHS), com os títulos alternativos «adenosine deaminase 2 deficiency; DADA2» e «polyarteritis nodosa, childhood-onset; PANCO» [1]. O gene passou a designar-se ADA2 (antes CECR1); o nome antigo provinha da sua localização na região crítica da síndrome do olho de gato em 22q11, onde foi clonado por Riazi e colaboradores em 2000 [3, 16].

No livro de doenças metabólicas de Saudubray (7.ª edição, 2022), a DADA2 surge no capítulo das doenças do metabolismo das purinas e pirimidinas, entre as doenças com sintomas imunológicos ou hematológicos predominantes, ao lado do défice de ADA1, do défice de purina nucleósido fosforilase e dos défices de adenilato cinase [16]. O Atlas de Nyhan refere a DADA2 apenas dentro do capítulo do défice de ADA1, como fenótipo imunológico e vascular complexo [28]. A classificação das doenças hereditárias da imunidade (inborn errors of immunity, EII) da União Internacional das Sociedades de Imunologia (IUIS), na atualização de 2024, coloca a DADA2 na tabela das doenças autoinflamatórias, no subgrupo das interferonopatias tipo I, com herança AR e com a descrição «PAN de início na infância, AVC isquémico recorrente precoce e febre; alguns doentes desenvolvem hipogamaglobulinemia» [12].

1.3. Consenso internacional e marcos recentes

Em 2023, a DADA2 Foundation, organização sem fins lucrativos fundada em 2016 por famílias de doentes, publicou o primeiro consenso internacional para a avaliação e o tratamento da doença, elaborado por 35 peritos de 18 países e três representantes de doentes, com 32 declarações obtidas por um processo Delphi modificado e graduadas pelos níveis de evidência do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine [5]. O consenso definiu quatro fenótipos (inflamatório ou vasculítico, hematológico, imunodeficiente e pré-sintomático) e reconheceu que, sem ensaios clínicos nem estudos de história natural, a maioria das declarações assenta em séries de casos e opinião de peritos [5]. A revisão da literatura abrangeu as publicações entre 1 de janeiro de 2014 e 31 de dezembro de 2021, com 540 resumos avaliados por pelo menos dois revisores e 40 artigos retidos, excluídos os estudos não humanos, os relatos com dois ou menos doentes e os artigos em língua diferente do inglês [5]. As declarações partiram das perguntas colocadas nas conferências internacionais da doença, agrupadas em cinco linhas de trabalho (testes diagnósticos, rastreio, avaliação clínica, tratamento e outros temas), e foram graduadas pelos níveis de evidência do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine e votadas numa escala de Likert de nove pontos segundo o método de adequação da RAND e da Universidade da Califórnia em Los Angeles, com adequação definida por mediana de 7 a 9 e acordo pelo índice de intervalo interpercentil ajustado para a simetria, considerando-se acordo um índice de discordância inferior a 1,3 [5]. Dos 38 membros votantes registaram-se 33 a 37 respostas por declaração, obteve-se acordo em 30 das 32 declarações na primeira volta e as duas restantes foram modificadas e aprovadas numa segunda votação [5]. Entre 2021 e 2026 acumularam-se coortes nacionais de grande dimensão (NIH, Alemanha-Áustria-Suíça, Israel, Países Baixos, China, Brasil, Índia), a validação do doseamento plasmático de ADA2 numa coorte de 200 doentes, a demonstração de que algumas variantes atuam por efeito dominante-negativo em heterozigotia e estudos pré-clínicos de terapia génica lentiviral [6, 14, 15, 19, 29–35]. Em 2026, uma revisão do grupo de Leuven com autores do NIH reuniu os argumentos de que a DADA2, somando as formas AR e AD, é mais frequente do que as estimativas anteriores e propôs avaliar a sua inclusão no rastreio neonatal [8].

1.4. Definição das entidades do artigo

A DADA2 define-se pela presença de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em ADA2 e/ou de atividade de ADA2 quase ausente no plasma ou soro, num doente com manifestações compatíveis ou num familiar identificado por rastreio [5]. A síndrome de Sneddon associada a ADA2 (OMIM 182410), com livedo racemosa e doença cerebrovascular de início no adulto jovem, é uma expressão de início mais tardio da mesma deficiência e é tratada neste artigo como parte do espetro [1, 9]. Os portadores heterozigóticos de variantes com efeito dominante-negativo que manifestam a doença formam um grupo descrito pela primeira vez em 2025, tratado nas secções 2 e 8 [6]. O défice de ADA1 (gene ADA, 20q13.12), causa de imunodeficiência combinada grave, é uma doença diferente e só aparece no diagnóstico diferencial [16, 36].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene ADA2 e a proteína

O gene ADA2 localiza-se em 22q11.1, na região crítica da síndrome do olho de gato, abrange cerca de 43 kb e tem dez exões, com o codão de iniciação no exão 2 [2]; a descrição original de Riazi (2000), reproduzida no OMIM, contava nove exões e mais de 28 kb, e a coorte do NIH sequencia os nove exões codificantes do transcrito NM_001282225.2 [3, 19]. O cDNA codifica uma proteína de 511 aminoácidos com péptido-sinal N-terminal e um domínio de adenosina desaminase que cobre mais de 70% da proteína madura e partilha 18–21% de identidade com a ADA1 [3]. A atividade foi identificada em 1978, em extratos de baço de doentes com défice de ADA1, como uma adenosina desaminase residual resistente ao inibidor da ADA1 eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA) [37]. A ADA2 é um monómero de cerca de 57–59 kDa que forma homodímeros de cerca de 110 kDa e tem quatro domínios: dimerização, catalítico, de ligação putativa a recetores e de ligação ao substrato [2, 3]. No centro ativo, um ião de zinco é coordenado por His86, His88, His330 e Asp415; a estrutura do local catalítico assemelha-se à da ADA1, mas o local de ligação do substrato é diferente e a afinidade para a adenosina é cerca de cem vezes menor (Km de cerca de 2,25 mM, pH ótimo 6,8) [2, 3]. A diferença de afinidade é de cerca de 100 vezes na descrição original e de cerca de 50 vezes nas revisões de 2024 e 2026, que indicam um Km da ADA1 de cerca de 40 µM, um pH ótimo da ADA2 de 6,5 e atividade máxima a pH 5, compatível com uma função lisossómica; a ADA2 tem também menor atividade sobre a desoxiadenosina livre do que sobre a adenosina [7, 8, 37]. A proteína tem quatro locais de N-glicosilação (Asn127, Asn174, Asn185 e Asn378), necessários para o tráfego do retículo endoplasmático para o aparelho de Golgi e para a secreção [2]. Em sobre-expressão, a perda de glicosilação em Asn127, Asn174 ou Asn378 causa retenção no retículo endoplasmático, mas a perda em Asn185 preserva a secreção e a função, e a remoção enzimática dos glicanos depois da secreção não altera a atividade desaminase; as variantes patogénicas, em qualquer domínio, associam-se a retenção no retículo e a resposta de stress aumentada [8, 37]. Os macrófagos derivados de monócitos de controlos saudáveis têm uma glicoforma intracelular de baixo peso molecular, produzida pela remoção parcial dos glicanos por alfa-manosidases e localizada no citosol e nos lisossomas, que falta nos macrófagos dos doentes; os autores propõem que seja a forma lisossómica biológica da ADA2 [8, 37]. A ADA2 é expressa sobretudo por monócitos, macrófagos e células dendríticas e secretada pelas células mieloides ativadas; existe no plasma, mas não nos eritrócitos, e liga heparina, proteoglicanos da superfície celular, imunoglobulina G e recetores de adenosina das células imunes [2, 3]. Os ratinhos não têm ortólogo de ADA2, o que limita os modelos in vivo; os homólogos de insetos, peixes e rãs, os ADGF (adenosine deaminase growth factors), regulam o crescimento tecidular através da adenosina extracelular [2]. Os ortólogos de ADA2 estão presentes em todos os mamíferos com exceção dos roedores, e a proteína é muito expressa na microglia [38]. Nos tecidos linfoides a expressão concentra-se nos macrófagos de corpos tingíveis dos centros germinativos e em algumas células dendríticas do epitélio das criptas, com sinal granular intracitoplasmático, e três dos quatro locais de N-glicosilação (Asn127, Asn174 e Asn378) transportam glicanos modificados com manose-6-fosfato, o marcador que dirige as proteínas solúveis para os endolisossomas através do recetor da manose-6-fosfato [38].

2.2. ADA1 e ADA2: duas enzimas, duas doenças

As duas isoenzimas desaminam a adenosina e a 2'-desoxiadenosina em inosina e desoxi-inosina, mas a ADA1 é sobretudo intracelular e tem afinidade muito maior para o substrato [2, 14]. No défice de ADA1 acumulam-se adenosina e 2'-desoxiadenosina nos líquidos orgânicos e nucleótidos de desoxiadenosina nos eritrócitos, que matam os progenitores linfoides e causam imunodeficiência combinada grave [16]. Na DADA2, a adenosina e a 2'-desoxiadenosina plasmáticas são normais, a atividade de ADA nos eritrócitos é normal e os nucleótidos de desoxiadenosina eritrocitários são indetetáveis [2, 16]. Esta diferença é a base do diagnóstico bioquímico: o doseamento de ADA2 no plasma exige concentração saturante de substrato e inibição seletiva da ADA1 [14].

2.3. Mecanismos da doença

O modelo mais aceite é o de um desequilíbrio na diferenciação dos macrófagos a favor do fenótipo M1 pró-inflamatório em detrimento do M2, com ambiente hiperinflamatório que lesa os vasos; as biópsias mostram lesão endotelial com marcação aumentada para interleucina-1β (IL-1β), TNF e óxido nítrico sintase induzível, e TNF perivascular [1, 7, 19]. A adenosina induz a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET) e os doentes têm granulócitos de baixa densidade circulantes, propensos a NETose espontânea, que estimulam os macrófagos a produzir TNF [2, 17, 19]. As células primárias dos doentes têm assinaturas inflamatórias das vias do interferão (IFN) e do fator nuclear κB (NF-κB); o tratamento com inibidores do TNF reduz a inflamação, corrige o desvio para macrófagos M1 e restaura a integridade endotelial [39]. Nos 31 doentes estudados para este efeito, a razão entre monócitos CD14altoCD16+ inflamatórios e monócitos não clássicos estava aumentada, a fosforilação de STAT1 subiu após estímulo com IL-6 nas células T CD4+ e com IFN-α ou IFN-γ nos monócitos, a marcação intracelular de IL-1β, IL-6 e TNF nos monócitos estava elevada em repouso e após lipopolissacárido, e a assinatura de NF-κB, confirmada por sequenciação do ARN, não tinha sido descrita antes [39]. A assinatura de IFN tipo I está elevada antes do tratamento e normaliza na maioria sob terapêutica anti-inflamatória [15], o que fundamenta a inclusão da DADA2 entre as interferonopatias tipo I na classificação IUIS [12]. Os dados não são uniformes: numa série italiana o score de IFN estava elevado em quatro de cinco doentes, baixou com etanercept e acompanhou a PCR, mas numa série japonesa de quatro doentes não se alterou com o TNFi e foram os genes da via do IFN tipo II que se mantiveram elevados; noutras séries, a sinalização de IFN tipos I e II persistiu sob TNFi apesar da resolução da inflamação, e a assinatura de IFN tipo I é, em geral, menos intensa do que nas interferonopatias clássicas, pelo que os autores de Leuven consideram pouco adequada a classificação da DADA2 como interferonopatia tipo I [8, 37].

A função fisiológica da ADA2 continua em discussão, porque a baixa afinidade para a adenosina, a atividade indetetável em doentes pré-sintomáticos e a atividade residual em doentes com vasculite grave argumentam contra a desaminação da adenosina plasmática como determinante principal da doença [14]. Com concentrações fisiológicas de adenosina plasmática de 10–20 nM, a contribuição da ADA2 para a desaminação extracelular é mínima na presença de ADA1 funcional; mesmo na inflamação, a ADA1 de superfície, em complexo com o CD26, assegura a maior parte da desaminação extracelular, e os transportadores equilibrativos de nucleósidos permitem à ADA1 intracelular catabolizar o excesso de adenosina [37]. Em sentido contrário, nas células dendríticas a ADA2 é responsável pela maior parte da atividade desaminase intracelular, e liga-se a subpopulações imunes diferentes das que ligam a ADA1 (células CD26-negativas) [8]. Os granulócitos de baixa densidade propensos a NETose estão aumentados também em familiares heterozigóticos saudáveis [8]. Em 2024, Greiner-Tollersrud e colaboradores mostraram, em modelos celulares, que a ADA2 é endereçada aos lisossomas por modificação dos glicanos, liga ADN e converte desoxiadenosina em desoxi-inosina no próprio ADN, o que modula a deteção de ácidos nucleicos pelo recetor Toll-like 9 (TLR9); os autores propõem que o substrato natural é o ADN e não a adenosina livre [38]. Dong e colaboradores mostraram, em células HEK293T transfetadas, a colocalização da ADA2 com o marcador lisossómico LAMP2 e a ligação preferencial a oligodesoxinucleótidos CpG lineares, e propuseram que a ADA2 compete com o TLR9 pelo ADN CpG no compartimento endolisossómico, de modo que a sua falta aumenta a sinalização inflamatória nas células dendríticas plasmacitoides; no modelo de Greiner-Tollersrud, pelo contrário, a falta de ADA2 reduz a desoxi-inosina no ADN e atenua a ativação do TLR9, e as diferenças podem resultar dos sistemas celulares e dos compartimentos estudados [8]. Dhanwani e colaboradores propuseram que, sem ADA2 extracelular, a desoxi-inosina intracelular acumulada inibe a S-adenosilmetionina sintetase, desreprime elementos retrovirais endógenos e ativa a via de deteção de ARN de dupla cadeia dependente da proteína de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS), com resposta de IFN tipo I; o estudo usou proteínas recombinantes sobre-expressas in vitro [8]. No peixe-zebra, a inativação de cecr1b reproduziu inflamação e neutropenia por hiperativação da sinalização do recetor A2B da adenosina, com inflamação endotelial, aumento de tnfa e especificação deficiente do endotélio hemogénico, que reduz a emergência e a diferenciação dos progenitores hematopoiéticos; a inibição do TNF corrigiu os progenitores e os neutrófilos nos embriões, ao contrário do que se observa nos doentes com fenótipo hematológico, talvez por lesão medular irreversível acumulada [8]. A proteína colocaliza com LAMP1 em monócitos e em células dendríticas plasmocitoides e convencionais, liga ADN com ótimo a pH 5 e desamina com ótimo a pH 5,5, preferindo resíduos terminais 5' e 3' e extremidades geradas por cortes na cadeia; a atividade deteta-se com menos de 1 nmol/l de enzima, é inibida por ADN não marcado em quantidade equimolar mas não por um excesso de dez mil vezes de adenosina ou desoxiadenosina livres, está ausente no mutante sem atividade catalítica p.(Gly358Arg) e não existe na ADA1 [38]. A desoxi-inosina é reconhecida pelo TLR9 como desoxiguanosina, de modo que a edição aumenta a potência agonista das moléculas de ADN: as células mononucleares dos doentes produziram menos interferão α após estímulo com um ligando CpG de classe A e menos interferão tipo I após ADN de cadeia dupla introduzido na via endolisossómica [38]. A ADA2 facilita assim a ativação do TLR9, o que parece contraditório com o facto de a sua ausência causar doença inflamatória, situação que os autores comparam ao défice de DNase2, enzima que também facilita a ativação do TLR9 e cujo défice causa inflamação [38]. Os próprios autores assinalam que não demonstraram a atividade desaminase sobre o ADN in vivo, que não estudaram a ADA2 secretada e que não excluem outras vias além do TLR9 [38]. Os monócitos dos doentes não têm proteína ADA2 detetável porque a proteína mutante é degradada nos lisossomas, e a inibição dessa degradação restaura parcialmente a expressão in vitro [21]. Células deficientes em ADA2 têm morte celular aumentada, proliferação reduzida e perturbação da via das pentoses fosfato com mais espécies reativas de oxigénio, alterações que não são corrigidas pelo bloqueio do TNF, do IFN tipo I ou do STING (stimulator of interferon genes) e que podem contribuir para a falência medular [40]. Em monócitos CD14+ de dez doentes, todos sob inibidor do TNF, a morte celular às cinco horas de cultura foi de 7,59% (erro-padrão 1,11) contra 3,87% (0,43) em dadores saudáveis, com aumento também nos linfócitos T CD4+ às 48 horas; a indução de necroptose foi menor, com menos MLKL total e fosforilado, e nem os inibidores da apoptose, da necroptose, da piroptose e da ferroptose, nem o adalimumab, o ruxolitinib ou um inibidor do STING, nem a reintrodução de ADA2 normal corrigiram o fenótipo [40]. A transferência do sobrenadante das células deficientes não reproduziu o fenómeno em células de controlos, o que aponta para um mecanismo intrínseco à célula [40]. A marcação com glucose 13C mostrou menor incorporação em nucleótidos, NAD(H), acetil-coenzima A e UDP-N-acetilglucosamina, e a expressão de PGD, que codifica a 6-fosfogluconato desidrogenase, está diminuída nos monócitos dos doentes, enzima cuja supressão provoca stress do retículo endoplasmático e secreção proteica deficiente, características também descritas na DADA2 [40]. O excesso de espécies reativas de oxigénio atenuou-se nas células de um doente avaliado depois de TCPH bem-sucedido, e a intensidade da morte celular acompanhou a gravidade clínica em dois pares de irmãos com genótipos idênticos, correlacionando-se fracamente com o índice de atividade da doença (r = 0,5; p = 0,14) e não com a assinatura de interferão no sangue total (r = −0,1; p = 0,73) [40]. O papel da ADA2 na hematopoiese multilinhagem permanece por esclarecer, e a hipótese de uma função intracelular, distinta da desaminação extracelular, é discutida nas revisões recentes [2, 37].

2.4. Espetro de variantes

As variantes patogénicas são de perda de função: predominam as missense, distribuídas por todos os domínios sem agrupamento num exão, e existem também variantes nonsense, de splicing, pequenas inserções e deleções e deleções ou duplicações de exões [2, 17]. Até agosto de 2021 tinham sido descritas 95 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas únicas, segundo uma revisão sistemática publicada em 2023 que reuniu 378 doentes de 90 publicações: 215 homozigóticos, 122 heterozigóticos compostos, dois com uma única variante identificada em heterozigotia e 39 com confirmação genética sem variantes especificadas [41]. Em 2026, a base Infevers registava 116 variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas [8]. No estudo funcional de 85 variantes associadas à doença em células 293T (63 missense, 3 deleções de um aminoácido e 19 com perda de função previsível), todas reduziram a atividade: as de perda de função previsível não tinham atividade, as missense tinham entre 0,5% e 86%, 94% das variantes ficaram abaixo de 50% e 91% (77/85) abaixo de 25% da atividade normal [13]. As 100 variantes missense mais frequentes no gnomAD cobriram todo o espetro de atividade, sem dicotomia entre benignas e patogénicas e sem correlação entre frequência alélica e atividade; o polimorfismo p.(His335Arg), com frequência alélica de 0,34, mantém mais de 99% da atividade [13]. A tabela seguinte apresenta as variantes mais citadas, normalizadas segundo a Human Genome Variation Society (HGVS) no VariantValidator para o transcrito MANE Select NM_001282225.2; o GeneReviews usa a versão .1 do mesmo transcrito, com numeração c. idêntica [2, 4].

As restantes variantes de ADA2 referidas ao longo do artigo correspondem, no transcrito NM_001282225.2, a c.139G>T p.(Gly47Trp), c.140G>T p.(Gly47Val), c.578C>T p.(Pro193Leu), c.791G>C p.(Trp264Ser), c.927G>A p.(Met309Ile), c.1065C>A p.(Phe355Leu), c.1069G>A p.(Ala357Thr), c.1072G>A p.(Gly358Arg) e c.1110C>A p.(Asn370Lys) [44]. As variantes p.(Glu328Lys), p.(Tyr353His) e p.(His424Asn) mantêm-se na designação proteica publicada, sem registo correspondente no ClinVar que permita fixar a alteração nucleotídica [6, 17, 44].

Entre as variantes estruturais descritas contam-se uma deleção de 28 kb que inclui a região 5' não traduzida e o exão 1, detetada por microarray de polimorfismos de nucleótido único em trans com p.(Arg169Gln) num dos doentes originais do NIH, cujo alelo deletado não era expresso [7], a duplicação homozigótica de 800 pb que inclui o exão 7 (não detetada por Sanger, microarray cromossómico nem exoma e identificada por amplificação de sondas dependente de ligação (MLPA) com sequenciação de produtos de amplificação longa), uma variante estrutural nova em 22q11.1 e uma deleção contígua de ADA2 e IL17RA em dois irmãos com infeções fúngicas recorrentes atribuídas ao défice de IL-17RA [2, 3, 43]. A duplicação do exão 7 resultou de recombinação homóloga não alélica entre dois elementos Alu que o flanqueiam (AluY e AluSc8, com 86% de identidade); o mesmo mecanismo é admitido para a perda heterozigótica do exão 7 em três irmãs e para um doente chinês com duas deleções em trans, uma de 58 kb do exão 1 de HDHD5 ao exão 2 de ADA2 e outra limitada ao exão 7, identificadas pela visualização dos dados de exoma e de sequenciação de ARN [32, 43]. As variantes da família portuguesa com síndrome de Sneddon estão registadas no OMIM como p.(Thr119Ala) (c.355A>G) e p.(Gly142Ser) (c.424G>A), numeradas no transcrito NM_177405 usado na carta original; no transcrito MANE correspondem a NM_001282225.2:c.1078A>G p.(Thr360Ala) (NC_000022.11:g.17188342T>C) e NM_001282225.2:c.1147G>A p.(Gly383Ser) (NC_000022.11:g.17182696C>T) [3, 4, 23]. Numa mulher de 34 anos com síndrome de Sneddon, as variantes são p.(Phe212del) (c.634_636del) e p.(Pro409Ser) (c.1225C>T), esta de novo, já na numeração MANE [3, 4]. Em 2022 foram descritas oito variantes então inéditas em sete doentes seguidos no NIH, de ascendência europeia, chinesa, caribenha e hispânica, situadas sobretudo no domínio catalítico e em resíduos conservados entre espécies, com atividade reduzida em ensaios de sobre-expressão e frequências no gnomAD entre a ausência e 0,00056: c.100C>T p.(Arg34Trp), c.612G>T p.(Trp204Cys), c.731A>C p.(Glu244Ala), c.985G>A p.(Asp329Asn), c.1273C>G p.(Pro425Ala), c.1303C>G p.(Pro435Ala), c.1502G>A p.(Trp501Ter) e uma inserção com desvio do quadro de leitura no codão 33 [39].

2.5. Correlações genótipo-fenótipo

Em 2019 o GeneReviews considerava que não estavam estabelecidas correlações genótipo-fenótipo [2]. Em 2020, Lee e colaboradores mediram em células 293T a atividade residual de 53 variantes missense, nonsense e de inserção ou deleção encontradas em 152 doentes publicados com vasculite (n = 100), aplasia eritroide pura (n = 38, incluindo os da série própria) ou falência medular (n = 29) [17]. Mais de 90% dos alelos associados a vasculite eram missense, contra 53% na aplasia eritroide (com 38% de inserções/deleções) e 72% na falência medular (16% de inserções/deleções); todos os 63 doentes com vasculite homozigóticos tinham variantes missense [17]. A atividade residual era maior nas variantes de vasculite, e um limiar de 3% da atividade normal separava metade destas variantes das associadas a fenótipo hematológico; todas as variantes de aplasia ou falência medular ficaram abaixo do limiar, exceto p.(Tyr353His), com 4% [17]. Os autores agruparam as variantes em tipo A (missense hipomórficas com ≥3%), tipo B (missense com <3%) e tipo C (nonsense e inserções/deleções sem atividade): quase todos os doentes com vasculite tinham pelo menos um alelo A, enquanto a aplasia e a falência medular se concentravam nos genótipos BB, BC e CC [17]. A variante p.(Arg169Gln), de tipo B, aparece nos três fenótipos, e p.(Gly358Arg) só nos hematológicos [17]. O doseamento plasmático corrente não resolve diferenças pequenas de atividade residual, pelo que não serve para prever o curso clínico; a elevada frequência de heterozigotia composta e a variabilidade entre irmãos limitam a previsão do fenótipo pelo genótipo, e as decisões terapêuticas guiam-se pela clínica [17].

Os estudos de 2025–2026 com doentes reais confirmaram parcialmente este gradiente. Na coorte de 200 doentes de Yue, a atividade plasmática detetável associou-se ao fenótipo vasculítico e inflamatório, sem associação com a gravidade, e 14 dos 18 doentes com atividade residual tinham pelo menos uma variante hipomórfica com mais de 20% de função em sobre-expressão [14]. Na coorte germano-austro-suíça de 48 doentes, a atividade da variante in vitro previu a atividade medida no doente; esta foi mais baixa na neutropenia (1,0 contra 5,3 mU/g) e mais alta com livedo racemosa (7,0 contra 1,7 mU/g) e com vasculite tipo PAN (10,9 contra 2,8 mU/g), sem relação com o AVC [15]. A etnia também se associa ao fenótipo: numa série israelita, o fenótipo puramente vasculítico surgiu só em doentes judeus georgianos homozigóticos p.(Gly47Arg), e os doentes árabes, com variantes heterogéneas, tinham mais aplasia eritroide, citopenias e imunodeficiência, em idades mais precoces [45]. Os homozigóticos p.(Arg169Gln) neerlandeses têm manifestações cutâneas e viscerais menos graves que os p.(Gly47Arg), mas mais neurológicas e hematológicas [2, 42]. Na coorte nacional neerlandesa (29 doentes), a atividade residual antes do TNFi, medida em 18, não diferiu entre doentes com e sem AVC nem entre os fenótipos hematológico e vasculopático, embora os quatro doentes com atividade superior a 1 U/l tivessem vasculopatia; um homozigótico p.(Gly47Arg) e um heterozigótico composto p.(Arg169Gln)/p.(Ala357Thr) tinham atividade de 0–0,1 U/l, apesar de estas variantes terem atividade residual relativamente alta in vitro, e a atividade baixou na maioria dos doentes após o início do TNFi [31]. Na série brasileira, as inserções e deleções só surgiram em doentes com fenótipo hematológico ou imunológico, e na coorte chinesa as seis variantes novas não se associaram a fenótipo próprio [32, 33]. Ozen e colaboradores associaram as variantes do domínio de dimerização (p.(Gly47Arg) e p.(Gly47Ala)) à vasculopatia e as do domínio catalítico ao fenótipo hematológico; a Arg169 estabiliza a interface de dimerização, e a sua substituição por glutamina pode enfraquecer a interação entre monómeros e impedir a secreção, o que contribui para o espetro amplo de p.(Arg169Gln) [8]. Nessa série de nove homozigóticos, sem lesões renais nem dor testicular e com predomínio de exantemas transitórios e nódulos inespecíficos (só uma doente teve vasculopatia livedoide com úlceras), a atividade sérica de ADA2 foi mais baixa nos seis doentes com AVC (mediana 0,1 U/l) do que nos três sem AVC (1,50 U/l; P = 0,036), e os dois doentes com a atividade residual mais alta não tinham enfartes cerebrais; os autores consideram que esta relação exige confirmação em séries maiores [42]. Na revisão de Fayand, em 202 doentes classificados nas categorias genotípicas de Lee, o genótipo AA (dois alelos hipomórficos com ≥3% de atividade) não se associou à idade de diagnóstico, mas associou-se ao início na idade adulta (79% contra 49%; odds ratio [OR] 4,04; intervalo de confiança a 95% [IC 95%] 1,38–14,46) e, entre 139 doentes com vasculopatia, à ausência de AVC (89% contra 52%; OR 7,76; IC 95% 3,13–19,25); os autores propõem que a ADA2 preserve a integridade vascular de forma quantitativa e que uma atividade residual mínima baste para a hematopoese [18].

2.6. Penetrância, expressividade e herança dominante-negativa

A expressividade é muito variável dentro das famílias e entre doentes com a mesma variante fundadora: numa família iraquiana, dois afetados e quatro homozigóticos p.(Pro251Leu) assintomáticos tinham todos atividade de ADA2 baixa [2]. Na família de Schnappauf, dois irmãos não afetados tinham o mesmo genótipo da probanda com AVC, e a duplicação do exão 7 de uma criança com fenótipo de Diamond-Blackfan foi encontrada também no pai e numa irmã não sintomáticos [43]. Na coorte do NIH, porém, todos os indivíduos bialélicos avaliados em pormenor tinham alguma manifestação clínica ou serológica, incluindo sete irmãos identificados por rastreio que tinham esplenomegalia, défice de imunoglobulinas ou reagentes de fase aguda elevados [19]. Os modificadores propostos incluem fatores epigenéticos e ambientais [42]. Na família paquistanesa consanguínea, o pai homozigótico para a duplicação do exão 7, com atividade de ADA2 quase ausente, não tinha sintomas aos 38 anos (apenas IgG de 508 mg/dl) e a irmã mais nova homozigótica tinha hipogamaglobulinemia e anticorpos anti-ADN de dupla cadeia, enquanto a probanda tinha aplasia eritroide com transfusões mensais desde os 3 meses; na família com c.-47+2T>C, a irmã com o genótipo da probanda tinha anemia microcítica ligeira com ferro baixo e ecoestrutura hepática grosseira, e o irmão PCR de 8,9 mg/l, anti-SSB positivo, IgM baixa e esplenomegalia ligeira [43]. A penetrância exata é desconhecida e só poderá ser estimada com um estudo de história natural de bialélicos sintomáticos e assintomáticos [13]. Foram também propostos como modificadores alelos de outros genes, microARN e mutações somáticas de hematopoiese clonal de potencial indeterminado nas células mieloides; em doentes de populações fundadoras foram encontradas variantes de MEFV em mono ou bialelia, de efeito incerto, e num par de irmãos com quadro de ALPS uma variante heterozigótica de FAS além das variantes de ADA2 [8].

Em 2025, Wouters e colaboradores descreveram dez doentes de sete famílias belgas e marroquinas, com fenótipo de DADA2 e uma única variante patogénica em ADA2 (p.(His424Asn), p.(Gly47Val), p.(Arg169Gln) ou p.(Gly47Arg)) após exoma e confirmação em ADN e ADN complementar [6]. Em sobre-expressão, p.(Gly47Ala), p.(Gly47Arg), p.(Gly47Val), p.(Arg169Gln), p.(Glu328Lys), p.(His424Asn) e p.(Tyr453Cys) reduziram a atividade da proteína normal abaixo dos 50% esperados, por formação de dímeros mistos (efeito fraco com as variantes de Gly47 e Glu328Lys, forte com His424Asn e Tyr453Cys) ou por retenção intracelular da proteína normal (Arg169Gln); p.(Gly47Trp), p.(Thr360Ala) e p.(Asn370Lys) não tiveram este efeito e p.(Phe355Leu) teve atividade normal [6]. A atividade sérica destes doentes estava no intervalo dos portadores, variava no tempo no mesmo indivíduo e não permitia distinguir portadores doentes de saudáveis; em duas famílias o padrão era AD com penetrância incompleta, o início foi em regra depois da primeira década e predominou a vasculopatia, com eventos vasculares do sistema nervoso central em três dos dez doentes [6]. Na Genome Aggregation Database (gnomAD) v4.1.0 existem 1262 alelos destas variantes, sem homozigóticos, o que corresponde a cerca de 0,16% da população; nos biobancos britânico e finlandês os heterozigóticos p.(Arg169Gln) tinham mais sequelas cerebrovasculares, demência vascular, vasculite, fenómeno de Raynaud, manifestações imunológicas e medulares e linfomas de Hodgkin [6]. O estudo de Yue também observou efeitos dominantes-negativos variáveis in vitro, por agregados intracelulares dependentes de pontes dissulfeto na Cys408, mas os seus autores referem que, na experiência clínica do grupo, os portadores são saudáveis, incluindo vários com atividade plasmática inferior a 3 U/l [14]. A classificação IUIS 2024 e o consenso de 2023 mantêm a herança AR; o consenso considera que a maioria dos portadores é assintomática e que a possibilidade de manifestações num subgrupo é matéria de investigação [5, 12]. As duas formas de herança coexistem, portanto, na literatura: a AR, estabelecida, e a AD por efeito dominante-negativo, descrita numa série com validação funcional in vitro e dados populacionais de apoio [6]. Os portadores com doença não se limitam a essa série: na descrição original, dois irmãos heterozigóticos p.(Tyr453Cys) do Siblings with Ischemic Stroke Study (SWISS) tiveram AVC lacunares isquémicos de início tardio, e a revisão de 2026 reúne mais nove casos publicados, com início entre 1,5 e 20 anos ou na idade adulta, fenótipos vasculíticos (febre, livedo, AVC, enfartes renais, PAN), imunológicos (IDCV, hipogamaglobulinemia) ou digestivos (doença de Crohn) e atividade de ADA2 baixa ou no intervalo dos portadores; num deles, com p.(Phe355Leu) e p.(Tyr453Cys), a fase não foi determinada [7, 8]. Os autores reconhecem que nalguns destes casos uma segunda variante estrutural pode ter escapado à sequenciação, embora a atividade sérica devesse então ser muito baixa, e que a expressão monoalélica aleatória não pode ser excluída sem teste formal [8]. Em sentido contrário, os seis heterozigóticos p.(Gly47Arg) estudados em 2014 tinham atividade sérica semelhante à dos controlos e não tinham doença [22]. Em 45 portadores (36 familiares de doentes e nove identificados por estudo genético de febre recorrente sem causa), todos os heterozigóticos de variantes com perda de função previsível tinham atividade plasmática abaixo do limite inferior dos controlos, enquanto os de variantes missense se sobrepunham aos controlos; a atividade dos portadores correlacionou-se com a atividade in vitro da variante (r de Spearman 0,649) e foi mais variável nas variantes hipomórficas [13].

2.7. Doenças alélicas

A síndrome de Sneddon associada a ADA2 (OMIM 182410) é descrita no OMIM como arteriopatia não inflamatória com livedo reticularis na segunda década e doença cerebrovascular no adulto jovem, de herança AR na família portuguesa de Mascarenhas e Bras [9, 23]. Nessa família, cinco dos nove irmãos desenvolveram livedo racemosa, úlceras das pernas e febres intermitentes na segunda década e quatro tiveram AVC isquémicos e/ou hemorrágicos no início da idade adulta (o OMIM refere três irmãos); não foram feitos estudos funcionais das variantes [3, 23]. Na nomenclatura MANE, as variantes da família são p.(Thr360Ala), a mais frequente na ascendência italiana e sem efeito dominante-negativo em sobre-expressão, e p.(Gly383Ser) [2, 4, 6, 23]. A hipótese de que o défice de ADA2 explique parte dos casos de síndrome de Sneddon já constava da descrição original; as revisões posteriores concluem que só explica uma pequena fração desses casos [7, 8]. O consenso de 2023 inclui a síndrome de Sneddon entre os diagnósticos prévios frequentes dos doentes com fenótipo vasculítico e recomenda o rastreio de DADA2 nas formas pediátricas, adultas ou familiares de síndrome de Sneddon [5]. O GeneReviews de 2019 não reconhece outros fenótipos alélicos [2].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipos e idade de início

O consenso de 2023 distingue quatro fenótipos, que exceto o pré-sintomático não são mutuamente exclusivos [5]:

Na coorte do NIH, 46 dos 58 doentes avaliados em pormenor tinham manifestações de mais de uma classe; oito eram apenas inflamatórios, quatro apenas imunodesregulados e nenhum era apenas hematológico, com viés de referenciação para o fenótipo inflamatório [19]. Na coorte internacional de 192 doentes com fenótipo conhecido, 75,5% eram predominantemente vasculíticos ou inflamatórios, 8,4% hematológicos, 10,0% mistos e 6,8% pré-sintomáticos identificados por rastreio familiar [14]. Na coorte germano-austro-suíça, em que 44% dos doentes eram seguidos por imunologistas, 35% por reumatologistas e 15% por hematologistas, as manifestações hematológicas (83%) e imunológicas (85%) foram mais frequentes [15]. Na coorte nacional neerlandesa de 29 doentes de 23 famílias (32 identificados), com idade mediana de 26 anos à inclusão, predominou o fenótipo misto (62,1%), seguido do vasculopático (24,1%) e do hematológico (13,8%), sem nenhum doente com imunodeficiência isolada [31]. Na coorte chinesa de 30 doentes de 17 centros reumatológicos (2015–2021), 24 diagnosticados por reumatologistas, predominaram a inflamação sistémica (93,3%) e a vasculite (86,7%), com um só doente com falência medular; os autores reconhecem o viés de referenciação reumatológica [32]. Na série brasileira de 18 doentes de 10 centros (2019–2022), metade tinha o fenótipo de PAN com AVC recorrentes e os restantes apresentações semelhantes à ALPS (incluindo uma criança com linfoma de Hodgkin aos 4 anos), à IDCV, à síndrome antifosfolipídica (três irmãos) ou com pancitopenia e anemia hemolítica [33]. Na série pediátrica israelita do Sheba Medical Center (17 crianças com confirmação genética seguidas entre 1999 e 2024, 11 do sexo feminino), cinco tinham fenótipo vasculítico ou inflamatório puro, três hematológico puro (aplasia eritroide), seis misto hemato-inflamatório e três misto hematológico com imunodeficiência, e nenhuma tinha imunodeficiência isolada; o início mediano foi aos 3,5 meses e o diagnóstico mediano aos 4 anos, com início mais tardio no subgrupo vasculítico (mediana 13 meses) e mais precoce na aplasia eritroide (mediana 1 mês) [45].

O início é habitualmente na infância: segundo o Saudubray, um quarto dos doentes tem sintomas antes de 1 ano e os restantes três quartos antes dos 10 anos [16]. As séries posteriores mostram uma distribuição mais ampla. Numa revisão sistemática de 378 doentes, a idade média de início foi 92 meses (0 a 720), com início depois dos 10 anos em 25,4% e depois dos 18 anos em 8,5%; os doentes com manifestações cutâneas eram mais velhos no início (média 101,1 contra 75,3 meses) e os doentes com manifestações hematológicas (64,1 contra 133,1 meses) e imunológicas (73,0 contra 103,2 meses) mais novos; a idade média foi 82,9 meses (5 a 768) no primeiro AVC e 85,4 meses (3 a 480) no início da imunodeficiência [41]. Na coorte germano-austro-suíça, o início mediano foi aos 4,0 anos (1 mês a 43 anos), o diagnóstico mediano aos 15 anos e o atraso diagnóstico mediano de 7,8 anos (0 a 42) [15]. A aplasia eritroide surge muito cedo (mediana 0,3 anos na série de Lee e 0,5 anos na revisão de 38 casos), enquanto a vasculite e a falência medular têm mediana de 5 anos, com muitos diagnósticos na idade adulta [17]. A revisão de Fayand reuniu 306 casos (294 publicados entre janeiro de 2014 e novembro de 2020 e 12 adultos franceses recrutados entre 2018 e 2019) e definiu a idade adulta como 16 anos ou mais; o início mediano foi aos 5,0 anos (IQR 1,2–11,0) e o diagnóstico mediano aos 15,0 anos (IQR 8,0–23,0), oito diagnósticos foram feitos post mortem, e entre os 283 doentes com idade de diagnóstico conhecida 140 (49,5%) foram diagnosticados na idade adulta e 143 (50,5%) na infância, mas só 38 (13%) iniciaram a doença na idade adulta [18]. Esta proporção de diagnósticos no adulto reflete em parte a descrição recente da doença: dos 215 doentes de início pediátrico com idades conhecidas, 68 (32%) já tinham 16 ou mais anos em 2014, e os autores esperam que a proporção diminua com a generalização da sequenciação de nova geração [18]. A apresentação vascular foi mais frequente nos diagnosticados na idade adulta (77,9% contra 62,9%) e a citopenia de origem central (aplasia eritroide ou outra falência medular) nos diagnosticados na infância (20,3% contra 10,0%), com proporção semelhante de aplasia eritroide dentro desta (6 de 14 contra 16 de 29); entre os doentes com vasculopatia, os adultos tinham mais manifestações cutâneas graves (úlceras, necrose ou isquemia digital; 35% contra 10%) e, na vasculopatia sistémica, menos AVC (54% contra 81%) [18]. Na Índia, 16 dos 33 casos confirmados entre abril de 2017 e março de 2020 (49%) tiveram início depois dos 16 anos; a idade mediana de início foi 15 anos, mais de dois terços começaram depois dos 10 anos e cerca de um terço depois dos 20, o doente mais velho aos 37 anos, com AVC hemorrágico e úlceras cutâneas, e o intervalo mediano entre a apresentação e o diagnóstico foi de 52 meses, sem variável clínica que o previsse numa regressão linear múltipla [34]. O início mediano foi de 4,3 anos na China (9 dias a 25,6 anos; diagnóstico mediano aos 7,8 anos, 29 dos 30 doentes com menos de 18 anos), de 5 anos nos Países Baixos (intervalo interquartil de 14 anos) e de 5 anos no Brasil, onde todos os doentes tiveram início pediátrico e o atraso diagnóstico mediano foi de 17 anos (2,5 a 43) [31–33]. Numa compilação de 628 doentes publicados, a idade média de início das manifestações neurológicas foi de 7,2 anos [37]. Nas séries europeias o diagnóstico também foi tardio: em França, nos 13 doentes confirmados num laboratório de referência, a idade média foi de cerca de 12 anos no início (1 a 33) e 20,8 anos no diagnóstico (7 a 39) [46]; em Itália, a idade média no estudo molecular dos 15 doentes com variantes bialélicas foi 16,5 anos (1 a 35), e seis eram adultos [47]; nos Países Baixos, em 29 doentes, a idade mediana foi 5 anos na apresentação (intervalo interquartil, IQR, 1–17) e 20 anos no diagnóstico (IQR 11–46) [30].

3.2. Frequência das manifestações nas principais coortes

As séries menores acrescentam perfis de populações específicas. Nos nove homozigóticos p.(Arg169Gln) dos Países Baixos e da Bélgica, a idade média de apresentação foi 2,6 anos (0 meses a 8 anos) e os primeiros sintomas foram diferentes em todos; ao longo da doença houve (hepato)esplenomegalia em 8/9, atingimento cutâneo em 8/9, neurológico em 8/9 (AVC em 6/9), digestivo em 6/9, citopenias em 9/9, IgG, IgA e IgM baixas em 8/9 e linfócitos B CD19+ diminuídos em 7/9, mas só 3/9 tiveram infeções recorrentes [42]. Na série pediátrica israelita (n = 17), a febre recorrente ocorreu em 11, a neutropenia em 9, a trombocitopenia em 3, a IgM baixa e a hipogamaglobulinemia em 5 cada e as manifestações mucocutâneas em 12, sobretudo aftas orais (5), com livedo reticularis e nódulos subcutâneos em 2 cada; houve 3 AVC (2 isquémicos, 1 hemorrágico) e um enfarte renal e um esplénico, e a PCR mediana na apresentação foi 30 mg/l no subgrupo vasculítico e 214 mg/l no hemato-inflamatório, contra 6,7 e 7,6 mg/l nos subgrupos hematológicos sem inflamação [45]. Os autores notam que as aftas orais, descritas em cerca de 7% na literatura, foram a manifestação mucocutânea mais frequente nesta série [45]. Na série britânica e sueca de 31 doentes (14 mulheres), a idade mediana foi 15 anos (IQR 12–21,75) e o início mediano aos 5 anos (IQR 3–7,75) [48].

As diferenças refletem o recrutamento: os autores da coorte do NIH reconhecem um viés de referenciação para o fenótipo inflamatório e, na coorte DACH , a maioria dos doentes era seguida por imunologistas e hematologistas; a revisão sistemática agrega casos publicados com definições heterogéneas [15, 19, 41].

As três séries confirmam a variabilidade com o recrutamento: a neerlandesa inclui adultos seguidos por imunologistas e tem mais citopenias, infeções e neoplasias; a chinesa, reumatológica e pediátrica, tem mais febre, vasculite e hipogamaglobulinemia, mas só 23,3% de infeções recorrentes, quase sempre respiratórias ligeiras; na brasileira, o padrão febril foi contínuo em 73% e, quando periódico, os episódios duraram em média 4,5 dias com PCR elevada e lesões cutâneas ou AVC; a exposição ao frio foi referida como desencadeante em quatro doentes e havia incapacidade relacionada com a doença em 9 de 18 [31–33].

As séries nacionais de referenciação reumatológica mostram o predomínio do fenótipo vasculítico. Na Índia (33 doentes de centros de reumatologia, 2017–2020), o sistema nervoso foi atingido em 79% e a pele em 73%, 18 doentes tiveram pelo menos um AVC isquémico ou hemorrágico, 55% tinham sintomas constitucionais, 49% envolvimento renal, 46% gastrointestinal e 30% articular, 17% dos homens tinham dor testicular e 2 de 10 mulheres tiveram perda gestacional; houve anemia em 27%, leucopenia num doente e nenhum caso de hipogamaglobulinemia, e a velocidade de sedimentação (mediana 49 mm/h) e a PCR (mediana 42 mg/l) estavam elevadas na maioria [34]. Em Itália, nos 15 doentes com variantes bialélicas identificados em centros de reumatologia pediátrica, havia febre em 86%, livedo reticularis em 86%, AVC em 60%, neuropatia periférica em 33%, paralisia de pares cranianos e surdez em 20% cada, manifestações gastrointestinais em 33%, hepatomegalia em 26%, hipogamaglobulinemia em 26% e manifestações articulares em 33%, sem citopenias graves [47]. Em França, nos 13 doentes confirmados, a febre surgiu em 85%, o envolvimento cutâneo em 11, as manifestações musculoesqueléticas em 69%, o envolvimento neurológico central ou periférico em 54% e as infeções recorrentes, a imunodeficiência ou a hipogamaglobulinemia em 38% [46]. Nos Países Baixos (29 doentes, 2014–2022), as manifestações não neurológicas mais frequentes foram cutâneas (79%), (hepato)esplenomegalia (71%) e infeções recorrentes (59%) [30]. Na revisão sistemática de 378 doentes, as manifestações menos frequentes incluíram envolvimento abdominal (29,8%), renal (17,7%), úlceras orais (11,9%), atraso de crescimento (9,5%), envolvimento ocular (7,6%: uveíte, nevrite ótica, vasculite ocular, atrofia ótica), testicular (3,4%) e miosite (2,6%); as manifestações hematológicas correlacionaram-se positivamente com as imunológicas (ρ = 0,417) e com as infeções recorrentes (ρ = 0,344) e negativamente com as cutâneas (|ρ| = 0,282), enquanto o envolvimento neurológico se correlacionou com a febre, a pele e o abdómen [41].

A revisão de Fayand comparou as manifestações dos doentes diagnosticados na idade adulta (≥16 anos) e na infância, em 283 casos publicados até novembro de 2020 e em 12 adultos franceses [18]:

A comparação por idade de início (38 doentes com início ≥16 anos contra 266 com início pediátrico) mostrou o mesmo sentido: mais vasculopatia (76,3% contra 66,2%) e úlceras cutâneas (31,6% contra 8,3%), menos citopenia central (7,9% contra 20,7%) e frequência semelhante de AVC isquémico (28,9% contra 33,5%), mas recorrência do AVC isquémico muito menos frequente no início adulto (2,6% contra 18,8%) [18]. Os autores atribuem parte das diferenças à identificação precoce dos fenótipos mais graves na infância (AVC, falência medular tratada por transplante às vezes sem diagnóstico molecular) e parte à evolução prolongada da doença (imunodeficiência humoral sintomática, vasculopatia cutânea grave); reconhecem como limitações o subdiagnóstico da DADA2 nas falências medulares e nas linfoproliferações, a heterogeneidade dos dados publicados e o recrutamento francês por um laboratório de genética de doenças autoinflamatórias, que favorece a forma vascular [18].

3.3. Pele

A pele é o órgão mais afetado: 90% na coorte do NIH, com livedo racemosa em 74%, lesões nodulares ou de PAN cutânea em 57%, fenómeno de Raynaud em 22%, úlceras em 5% e verrugas vulgares em 19% (reflexo provável da imunodeficiência) [19]. O GeneReviews refere ainda nódulos subcutâneos e exantema tipo lúpus [2]. A histologia da PAN associada a DADA2 é igual à da PAN idiopática: vasculite necrotizante não granulomatosa de vasos de pequeno e médio calibre, por vezes interpretada como vasculite leucocitoclástica; nas crianças mais novas com exantema livedoide, a biópsia mostra infiltrado intersticial de neutrófilos e macrófagos sem vasculite franca [2]. Na coorte do NIH, as biópsias mostraram oclusão linfovascular de vasos médios com trombos intravasculares, vasculite de artérias médias com infiltrado transmural de mononucleares e neutrófilos, cariorrexe, depósitos de fibrina e destruição da parede, e vasculite de pequenos vasos da hipoderme superficial [19]. Foram descritas síndrome de Sweet histiocitoide em duas irmãs e lesões tipo frieira em heterozigóticos com variantes dominantes-negativas [6, 49]. Nas duas irmãs, de 3 e 6 anos, o exantema maculopapular eritematoso recorrente começou aos 6 meses, deixava áreas purpúricas e acompanhava-se de febre, artralgias, aftas orais e elevação da PCR, da VS e da amiloide A sérica; a biópsia mostrou um infiltrado dérmico perivascular e intersticial denso de células mononucleadas histiocitoides CD33+, CD163+ e mieloperoxidase-positivas, correspondentes a granulócitos imaturos; a irmã mais velha tinha AVC talâmico e hemorrágico prévios na RM, a atividade sérica de ADA2 estava muito baixa nas duas e o exoma identificou heterozigotia composta para duas variantes missense [49]. O adalimumab resolveu as lesões cutâneas e normalizou os marcadores inflamatórios, mas as recidivas posteriores coincidiram com anticorpos anti-adalimumab e levaram à troca para etanercept, sem novos AVC [49]. Em França, os dois homozigóticos p.(Tyr453Cys) tiveram apresentação cutânea e foram referenciados por dermatologistas na idade adulta, um deles com necrose cutânea inaugural aos 33 anos [46]. Na revisão sistemática, entre 257 doentes com manifestações cutâneas, havia lesões tipo PAN em 89, vasculite cutânea inespecífica em 72, úlceras em 43, eritema nodoso em 40, necrose digital em 39, fenómeno de Raynaud em 30, exantema urticariforme em 20 e vasculite leucocitoclástica em 10, e o início era mais tardio nos doentes com envolvimento cutâneo [41].

3.4. Sistema nervoso

O AVC é a manifestação mais grave e a que mais influencia o prognóstico. Mais de metade dos doentes tem pelo menos um evento neurológico, por vezes logo no lactente [16]. Na coorte do NIH, 25 doentes tiveram 76 AVC (média de 3 por doente, 1 a 11), 19 tiveram mais de um, e a idade média do primeiro AVC foi 5,7 anos na tabela da publicação (0,4 a 20) e 6,5 anos no texto (0,4 a 21); três quartos dos enfartes localizavam-se no tronco cerebral, cerebelo e núcleos profundos, sobretudo tálamo, mesencéfalo, ponte, gânglios da base e cápsula interna, e uma minoria na substância branca, no córtex e na medula [19]. A ressonância magnética (RM) típica mostra enfartes lacunares agudos ou crónicos nos núcleos profundos e/ou no tronco cerebral, poupando a substância branca subcortical, e enfartes pequenos podem não ser visíveis [2, 16]. A maioria dos AVC ocorre durante episódios inflamatórios, mas alguns surgem sem febre nem sinais de inflamação [19]. A acumulação de enfartes pequenos leva a disartria persistente, ataxia, paresias de pares cranianos e défice cognitivo [2]. A angio-RM intracraniana é normal na maioria (18 doentes do NIH), sem sinais de vasculite de grandes vasos, embora estejam descritos aneurismas intracranianos [2, 19]. Na coorte neerlandesa de 29 doentes, as manifestações neurológicas ocorreram em 66% e foram a apresentação inicial em 31%; o acidente isquémico transitório (AIT) ou AVC isquémico ocorreu em 41% (apresentação em 28%), nenhum por oclusão de grande vaso, e houve uma hemorragia subaracnoideia aneurismática e uma hemorragia intracerebral espontânea [30]. Na mesma coorte, a vasculite (cutânea tipo PAN ou sistémica) foi mais frequente nos doentes com AVC (9 de 12) do que nos sem AVC (2 de 16; p = 0,001), e uma doente com anemia aplástica congénita teve défices de pares cranianos e imunodeficiência humoral 20 anos depois e um AVC aos 30 anos [31]. Numa compilação de 628 doentes publicados, 50,3% tiveram pelo menos um evento neurológico; entre estes predominaram os AVC (77,5%), quase três quartos das localizações eram no tronco cerebral, cerebelo e substância cinzenta profunda, 35,9% tiveram mais de um episódio, as manifestações neurológicas foram a apresentação inicial em 5,7% e a única manifestação em 0,6%, e 3,5% dos doentes tinham perturbações do neurodesenvolvimento (perturbação do espetro do autismo, perturbação de hiperatividade e défice de atenção) [37]. Na China, 46,7% de 30 doentes tiveram pelo menos um AVC isquémico, 20,0% AVC hemorrágico e 16,7% oclusão da artéria central da retina [32]. Nos nove homozigóticos p.(Arg169Gln), os défices de pares cranianos (surdez, vertigem, atrofia ótica, paresias do III, IV e VI pares) dominaram os episódios neurológicos, a RM mostrou pequenos hipersinais em FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) compatíveis com enfartes lacunares profundos, sobretudo no tálamo e no tronco cerebral, sem realce com gadolínio na fase aguda nem na crónica, e dois doentes tiveram lesão hemorrágica intracraniana [42]. Na série britânica e sueca, a angio-RM cerebral foi normal nos 18 doentes estudados (um com tortuosidade ligeira de um vaso), e três irmãos tinham sinais persistentes de primeiro neurónio motor (hiper-reflexia, clónus) sem relação com eventos agudos [48]. Nessa coorte, o primeiro AIT ou AVC isquémico ocorreu numa idade mediana de 10 anos (IQR 3–27), com mediana de dois eventos por doente afetado; 68% dos 25 eventos atingiram o tronco cerebral e/ou o cerebelo, 24% os gânglios da base e/ou o tálamo e 8% a cápsula interna, e 16 tiveram confirmação por RM [30]. A cefaleia (38%), os défices de pares cranianos (38%; III par em 21%), a vertigem (21%), a ataxia (17%), a surdez (14%) e as perturbações cognitivo-comportamentais (14%) resultaram em regra de AIT ou AVC isquémicos (9 de 11 défices de pares cranianos e as 5 ataxias); não houve vasculite do sistema nervoso central nem neuropatia periférica, e a única crise epilética foi sintomática aguda de um AVC [30]. O intervalo mediano entre o primeiro AIT ou AVC isquémico e o diagnóstico de DADA2 foi de 5 anos (IQR 1–21), e de 1 ano nos eventos posteriores a 2014 [30]. Uma criança de 5 anos assintomática, diagnosticada por rastreio depois do diagnóstico do irmão e não tratada, teve um enfarte bulbar dez meses depois, como primeira manifestação [30]. Na Índia, dos 22 doentes com TC ou RM cerebral, 20 tinham alterações: enfartes isquémicos isolados em 9, hemorragia intracraniana isolada em 2, ambos em 5, aneurismas de vasos cerebrais em 3 e um quadro sugestivo de síndrome de encefalopatia posterior reversível em 1 [34]. Em Itália, dois doentes tiveram surdez unilateral aguda e permanente durante crises inflamatórias [47]. Na revisão sistemática, o AVC foi o primeiro sintoma em 37 de 378 doentes [41].

A hemorragia intracerebral é pequena e profunda (ventrículos, ínsula, gânglios da base) e ocorre sobretudo sob antiagregação ou anticoagulação, mas também de forma espontânea [2]. No NIH, sete doentes tiveram AVC hemorrágico, seis dos quais com AVC isquémicos prévios, e um teve hemorragia extensa sem isquemia prévia nem antitrombóticos, o que sugere disfunção endotelial intrínseca; quatro ficaram com sequelas graves [19]. Nos Países Baixos, nenhuma das duas hemorragias ocorreu sob antiagregação ou anticoagulação: uma hemorragia subaracnoideia por aneurisma dissecante da artéria carótida interna esquerda num homem de 29 anos com AVC isquémico dois anos antes e aneurismas viscerais, tratada por clipagem e sem sequelas, e uma hemorragia dos gânglios da base com extensão ventricular numa criança de 5 anos com leucemia mieloide aguda desde os 7 meses, em que não foi possível separar o papel da leucemia e do seu tratamento; nove doentes da coorte usaram antiagregantes em algum momento, sem hemorragias durante o uso [30]. Outros achados neurológicos incluem ptose por atingimento do III par (21%), lesão do nervo ótico ou da retina (16%, incluindo oclusão da artéria central da retina e atrofia ótica), surdez neurossensorial, frequentemente súbita (9%), anosmia, oftalmoplegia internuclear, paralisia facial, mielite transversa por enfarte medular, neuropatia periférica e síndrome de encefalopatia posterior reversível em doentes hipertensos [1, 19]. Défices neuropsicológicos moderados foram documentados em sete doentes testados [19].

3.5. Fígado, baço e aparelho digestivo

A hepatosplenomegalia é frequente e pode traduzir hipertensão portal [2]. Numa coorte prospetiva de 70 doentes com análises, imagem abdominal e elastografia anuais, havia hepatomegalia em 36% e esplenomegalia em 58% (índice baço/altura) na avaliação inicial, com alanina aminotransferase (ALT) elevada em 29%; das 12 biópsias hepáticas, 8 mostraram doença vascular porto-sinusoidal; ao longo de uma mediana de 4,5 anos, 40% mantiveram ALT elevada, 14% tiveram hipertensão portal clinicamente evidente e 5% descompensação (ascite, hemorragia de varizes) [50]. A histologia inclui esclerose hepatoportal, hepatite portal, vasculopatia portal e hiperplasia nodular regenerativa ou focal, podendo evoluir para doença hepática terminal [2, 19]. O atingimento gastrointestinal ocorre em cerca de um terço dos doentes (dor abdominal, doença inflamatória intestinal, gastrite crónica) e, raramente, necrose intestinal, perfuração e estenoses arteriais; houve necrose intestinal em cinco doentes do NIH e arterite, aneurismas ou estenoses de vasos abdominais em oito [2, 16, 19]. Na série britânica e sueca, a arteriografia visceral por cateter feita a oito doentes na avaliação inicial mostrou estenoses ou aneurismas das artérias renais, hepáticas ou mesentéricas em quatro [48]. Na revisão de Fayand, a hemorragia digestiva foi mais frequente nos diagnosticados na idade adulta (10,0% contra 1,4%), e um dos 12 adultos franceses morreu aos 20 anos de perfurações intestinais múltiplas por vasculopatia [18]. A enteropatia ou doença inflamatória intestinal afetou 38% da coorte DACH e associou-se a início mais precoce [15]. Uma criança de 3 anos com atividade de ADA2 no intervalo dos portadores teve aneurismas abdominais difusos e morreu de isquemia e hemorragia intestinal [14].

3.6. Rim, coração e outros órgãos

O rim pode ter aneurismas e calibre irregular das artérias intrarrenais, estenose da artéria renal, enfartes silenciosos e inflamação com infiltrado linfocitário [2]. No NIH, 22% tinham lesões corticais renais compatíveis com enfartes prévios, quatro tinham proteinúria significativa e 26% hipertensão arterial sistémica, muitos com diagnóstico anterior de PAN [19]. Na Índia, entre os 32 doentes com ecografia e/ou TC abdominal, oito tinham enfartes renais, um teve enfartes renais, esplénicos e pancreáticos, dois tiveram hematoma perirrenal, nove tinham aneurismas de ramos da aorta abdominal, quatro sinais de isquemia mesentérica e três estreitamento ou oclusão de artérias periféricas, sem sinais de hipertensão portal; das 23 biópsias de 20 doentes, 16 (70%) mostraram vasculite de pequenos ou médios vasos, incluindo as quatro biópsias de nervo, nove de 12 biópsias cutâneas, duas de cinco intestinais e uma biópsia da artéria temporal [34]. Em Itália, a miocardite foi a manifestação inicial de um doente [47]. A hipertensão pode causar disfunção miocárdica [2]. Foram descritos miocardiopatia idiopática (dois doentes), calcificações coronárias numa doente de 26 anos, fibrilhação auricular, bloqueio de ramo direito, aneurismas coronários, miocardite focal, enfarte pancreático e hemorragia alveolar difusa [1, 19, 34]. Miosite inflamatória comprovada por biópsia ocorreu em três doentes do NIH [19]. Cerca de 40% dos doentes têm manifestações musculoesqueléticas (mialgias e artralgias 22%, artrite 14%, miosite 1%), geralmente com febre e reagentes de fase aguda elevados [2]. A doença vascular periférica pode progredir para gangrena digital com amputação apesar do tratamento, com angiografia semelhante à tromboangeíte obliterante [19].

3.7. Disregulação imunitária e infeções

A hipogamaglobulinemia é a alteração imunológica mais frequente: 66% dos doentes do NIH tinham imunoglobulinas anormais (IgM baixa 62%, IgG baixa 55%, IgA baixa 43%), 22% fizeram substituição prolongada de imunoglobulina e 41% tinham resposta vacinal inadequada, sobretudo a pneumococo e Haemophilus influenzae [19]. A imunofenotipagem foi anormal em 80%, com células B de memória com troca de classe diminuídas em 68%, células T de memória efetoras diminuídas em 54% e células natural killer (NK) diminuídas em 47% [19]. Na Alemanha, 11 de 181 doentes com défice de anticorpos ou traços de IDCV tinham DADA2, quatro deles sem manifestações vasculares [2]. Na série de Fayand, a imunodeficiência humoral sintomática raramente foi a apresentação isolada (5% e 2,8%), mas acompanhou outros fenótipos, sobretudo o hematológico nos adultos [18]: entre os doentes com citopenia de origem central, a imunodeficiência humoral sintomática ocorreu em 29% dos diagnosticados na idade adulta e em 7% dos diagnosticados na infância, enquanto nas crianças com vasculopatia sistémica as alterações humorais (44% contra 26% nos adultos) foram défices isolados de uma classe de imunoglobulinas sem repercussão clínica [18]. Os níveis de IgM e IgA baixam com a idade [15]. Na coorte de 18 doentes de Milão e Génova, os progenitores pré-B/NK estavam reduzidos em todos os doentes, com a maior queda nos que tinham doença hematológica grave, acompanhando-se de diminuição das populações pré-B, pró-B e B maduras na medula com células B circulantes normais; todos os doentes graves tinham hipogamaglobulinemia, enquanto os de fenótipo menos grave mantinham a produção de imunoglobulinas, o que sugere um bloqueio da diferenciação B na medula compensado pela renovação das células plasmáticas [51]. Na revisão sistemática de 378 doentes, havia défice de IgM em 34,6%, de IgA em 21,9%, de IgG em 21,4%, de linfócitos B em 13,5%, de linfócitos T em 6%, de células NK em 5,5% e de células B de memória com troca de classe em 5%, e infeções recorrentes em 18,5% [41]. Nas séries de referenciação reumatológica a hipogamaglobulinemia foi menos frequente: em Itália, três de 15 doentes tinham IgG inferior a 500 mg/dl com necessidade de substituição e nenhum tinha história de infeções recorrentes, e na Índia nenhum dos 33 doentes tinha hipogamaglobulinemia, o que os autores atribuem ao viés de referenciação, a fatores ambientais ou a modificadores genéticos [34, 47].

Cerca de 20% dos doentes têm infeções bacterianas ou víricas, sobretudo respiratórias, digestivas e urinárias, herpes simples recorrente, zona e verrugas por papilomavírus; as infeções fúngicas e micobacterianas são raras [2]. Nos doentes com fenótipo hematológico as infeções são mais frequentes e mais graves: na série de Lee, 80% dos doentes com falência medular tinham infeções recorrentes e cinco em dez morreram de sépsis [17]. Na série internacional de TCPH, 17 de 30 doentes tinham infeções recorrentes, sobretudo víricas por herpesvírus (zona recorrente, citomegalovírus, varicela grave, vírus de Epstein-Barr) [20].

A linfoproliferação inclui adenopatias generalizadas (19% no NIH), esplenomegalia e quadros que imitam o défice de GATA2, a ALPS e a doença de Castleman multicêntrica; foram descritos infiltração medular por grandes linfócitos granulares T CD8+, leucemia de grandes linfócitos granulares T e linfoma de Hodgkin, incluindo dois irmãos com linfoma de Hodgkin na infância [2, 19, 20]. A autoimunidade é menos frequente: anticorpos antinucleares em baixo título em cerca de um terço, raros anti-ADN de dupla cadeia e anticardiolipina, anticoagulante lúpico positivo em 41% dos 41 doentes testados pelos autores do GeneReviews, quadros tipo lúpus eritematoso sistémico (LES) e citopenias autoimunes [2, 19]. Os anticorpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) são geralmente negativos (2 de 31 no NIH) [19]. Na descrição original, os anticorpos antifosfolipídicos eram negativos no início dos AVC e o anticoagulante lúpico surgiu mais tarde em quatro de cinco doentes; no Brasil, três irmãos tinham recebido o diagnóstico de síndrome antifosfolipídica antes da DADA2 [7, 33].

Na coorte neerlandesa, 8 de 29 doentes (27,6%) tiveram neoplasias: cinco hematológicas (linfoma B difuso de grandes células positivo para o vírus Epstein-Barr, duas leucemias de grandes linfócitos granulares T, linfoma T angioimunoblástico positivo para o mesmo vírus e sarcoma mieloide associado a leucemia mieloide aguda aos 10 meses), dois carcinomas basocelulares aos 18 e 26 anos e um carcinoma da próstata; a neoplasia foi a apresentação em três doentes sem imunossupressão prévia, a maioria tinha p.(Arg169Gln) em homozigotia ou heterozigotia composta, e os autores consideram a relação causal mais plausível para as neoplasias hematológicas do que para os tumores sólidos [31]. Quatro doentes neerlandeses (13,8%) tiveram linfo-histiocitose hemofagocítica secundária ou episódio semelhante, nenhum sob TNFi, e três morreram; na China, dois doentes (6,7%) morreram de síndrome de ativação macrofágica apesar de metilprednisolona em pulsos e ciclosporina [31, 32]. As revisões de Leuven descrevem suscetibilidade a infeção prolongada ou grave pelo vírus Epstein-Barr, por vezes associada a linfoproliferação crónica ou maligna, células T CD8+ com fenótipo de exaustão e senescência, repertórios de células T e B restritos e, em 11 doentes, células NK menos numerosas, menos diferenciadas e com citotoxicidade reduzida; consideram que a restauração das células B e do défice de anticorpos pelo TNFi não se confirmou [8, 37]. Na China, uma doente com febre recorrente e infeções respiratórias sem manifestações cutâneas nem vasculares desenvolveu aos 15 anos imunodeficiência com IgM, IgA e IgG baixas [32]. Na série israelita, os anticorpos antinucleares foram pesquisados em 12 crianças e positivos em título baixo (1:160 e 1:320) em duas, e os autores não recomendam serologia autoimune de rotina [45]. Na revisão de Fayand, a linfoproliferação nos diagnosticados na idade adulta incluiu duas leucemias T de grandes linfócitos granulares clonais, uma linfoproliferação policlonal, uma doença linfoproliferativa associada ao vírus de Epstein-Barr e um linfoma de Hodgkin, e nos diagnosticados na infância cinco linfoproliferações policlonais, dois linfomas de Hodgkin e duas expansões não clonais de grandes linfócitos granulares [18].

3.8. Sangue e medula

As alterações hematológicas incluem anemia, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia e pancitopenia; numa meta-análise de 161 doentes (2018), havia anemia em 13%, neutropenia em 7% e trombocitopenia em 6%, e leucopenia, aplasia eritroide, défice de NK e pancitopenia em menos de 5% [2]. As coortes mais recentes encontram frequências superiores: citopenia em 48% no NIH (pancitopenia 10%, anemia grave 12%, neutropenia imunomediada 16%, linfopenia 14%, trombocitopenia 9%) e anemia em 65%, leucopenia em 48%, trombocitopenia em 35% e neutropenia em 29% na coorte DACH [15, 19]. Na revisão sistemática de 378 doentes, as manifestações hematológicas (56,3%) incluíram anemia em 25,6% (aplasia pura da série vermelha em 23 doentes e quadro de Diamond-Blackfan em 4), linfopenia em 21,4%, neutropenia em 20,1%, trombocitopenia em 8,9%, pancitopenia em 4,7%, linfoproliferação em 5,5%, linfoma em seis (três de Hodgkin), leucemia em um e linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) em três [41]. Nas séries indiana e italiana não houve neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia imune nem linfoproliferação graves; na Índia, 19 de 22 doentes genotipados tinham pelo menos um alelo hipomórfico com atividade residual superior a 3%, sobretudo p.(Gly47Arg), e a única criança com aplasia pura da série vermelha era homozigótica para p.(Gly358Arg), variante com atividade residual mínima [34, 47]. A aplasia pura da série vermelha manifesta-se no primeiro ano de vida, com anemia normocítica ou microcítica e reticulócitos muito baixos, e imita a anemia de Diamond-Blackfan; a falência medular aparece mais tarde na infância com infeções recorrentes, gengivite grave e hepatosplenomegalia, mesmo sem vasculite nem inflamação sistémica [16, 17]. Raramente a falência medular só se manifesta na quinta ou sexta década [2]. A medula pode ser hipo ou hipercelular, com mielofibrose de grau I, infiltrado linfocitário CD8+, agregados de células T, hipoplasia mieloide com bloqueio de maturação na neutropenia imunomediada e hipoplasia trilinear sobreponível à anemia aplástica [2, 19]. Foram descritas mielodisplasia e leucemia mieloide aguda [20, 42]. Na série neerlandesa e belga, uma criança apresentou-se aos 9 meses com lesões cutâneas de leucemia mieloide aguda (cloroma), fez quimioterapia sistémica e depois TCPH por pancitopenia e ausência de células B, e a linfopenia e a granulocitopenia acabaram por surgir em todos os nove doentes [42]. Na série israelita, a anemia, geralmente por aplasia eritroide no primeiro ano de vida, foi a apresentação hematológica principal, seis crianças precisaram de transfusões repetidas e quatro de fator estimulador de colónias de granulócitos [45]. A anemia mais comum é a da doença inflamatória, com ferro sérico baixo em 46% antes do tratamento [19].

A imunofenotipagem da medula mostra que a lesão hematopoiética antecede as citopenias. Em três adultos avaliados em Milão, dois com pancitopenia e aplasia medular e um com neutropenia, as células estaminais hematopoiéticas e os progenitores linfoides, mieloides, eritroides e megacariocíticos estavam reduzidos face a 12 dadores saudáveis [52]. Numa coorte de 18 doentes de 15 famílias não relacionadas de Milão e Génova (idade mediana de início 10 anos, mediana de 19,1 anos na avaliação, 10 adultos, 94% sob etanercept), com cinco doentes com doença hematológica grave e 13 sem alterações hematológicas evidentes, as células CD45+ e CD34+ medulares estavam diminuídas nos dois grupos e também nas crianças, com redução dos progenitores primitivos e comprometidos, menor formação de colónias granulocíticas-macrofágicas e mistas e menor diferenciação multilinhagem in vitro; a formação de colónias eritroides manteve-se, numa coorte em que nenhum doente dependia de transfusões [51]. Os neutrófilos e os eritroblastos medulares estavam reduzidos sem neutropenia nem anemia no sangue periférico, as células T CD8+ naive diminuíram e as CD8+ terminalmente diferenciadas aumentaram apenas nos doentes graves, e quatro dos cinco doentes graves tinham agregados linfocitários identificados como infiltrado de grandes linfócitos granulares T [51]. As células estromais mesenquimatosas da medula destes doentes formaram menos colónias fibroblásticas, proliferaram menos e mostraram fenótipo senescente precoce, com expressão aumentada de p15, p16 e IL-6, marcação de β-galactosidase associada à senescência e focos nucleares de γH2AX e 53BP1, padrão também descrito na anemia aplástica, na anemia de Fanconi e na β-talassemia [51]. O enxerto de células CD34+ de três doentes sem doença hematológica grave em ratinhos NSGW41 tendeu a ser inferior ao de três dadores saudáveis às 20 semanas [51].

3.9. História natural sem tratamento específico e doença tratada

Antes da descoberta molecular e do tratamento específico, 8% dos doentes morriam antes dos 30 anos, valor provavelmente subestimado por subdiagnóstico [2, 5]. Sem diagnóstico e tratamento precoces, a mortalidade por AVC recorrente ou infeções em adultos jovens é significativa [16]. Na coorte israelita de 45 doentes com vasculite, a idade jovem de início e a doença periódica (febre, mialgias e dor abdominal recorrentes) associaram-se a dano medido pelo Vasculitis Damage Index [29]. Sob tratamento não específico, a doença permanece ativa: em Itália, todos os doentes responderam parcialmente aos anti-inflamatórios não esteroides e completamente aos glucocorticoides em dose alta, mas todos os que tinham curso crónico recidivaram no desmame, e os AVC e uma invaginação intestinal ocorreram durante o desmame ou a suspensão dos glucocorticoides; os imunossupressores convencionais (azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida, metotrexato, micofenolato de mofetil) deram respostas nulas ou parciais [47]. Na Índia, antes do diagnóstico, 76% dos doentes receberam glucocorticoides orais em dose alta e 46% pulsos intravenosos, 70% pelo menos um imunossupressor (ciclofosfamida 42%, azatioprina 24%, micofenolato 21%, metotrexato 18%), cinco aspirina e quatro rituximab, e a maioria ficou dependente de glucocorticoides, com doença persistente ou recidivante [34]. A doença tratada com inibidores do TNF tem uma história diferente, descrita nas secções 7 e 11: os AVC praticamente desaparecem, mas as manifestações hematológicas e a doença vascular periférica estabelecida respondem pouco [17, 19]. Na coorte neerlandesa, as lesões cutâneas e a vasculite cutânea regrediram em todos os tratados com TNFi (16 e 10 doentes antes, nenhum depois) e nenhum doente teve AVC confirmado por RM após controlo da doença, mas dois tiveram episódios suspeitos de isquemia recorrente (um com lesões de provável origem vascular e infiltrado linfocitário na biópsia cerebral, durante resposta insuficiente ao infliximab), a hipogamaglobulinemia manteve-se (10 doentes antes e 10 depois) e dois doentes desenvolveram anemia ou trombocitopenia sob TNFi [31]. As séries publicadas apontam para uma letalidade de 8% a 17%, por complicações vasculares (AVC, isquemia intestinal), infeção na falência medular ou inflamação não controlada, valores que podem não refletir a era dos TNFi [8].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce da combinação de inflamação sistémica com vasculite, disregulação imunitária e alterações hematológicas: febres intermitentes com proteína C reativa (PCR) e velocidade de sedimentação (VS) elevadas nas crises, hepatosplenomegalia, hipertensão arterial, transaminases elevadas, livedo, PAN ou exantema, AVC lacunares e/ou hemorrágicos precoces e ausência de ANCA [2]. O consenso de 2023 enumera quatro grupos de doentes em que o rastreio de DADA2 deve ser considerado (todos com nível de evidência 5, grau D) [5]:

A sensibilidade e a especificidade destes critérios não foram estabelecidas; a decisão deve considerar a idade de início, a gravidade, a combinação de manifestações e o padrão de herança, e os casos duvidosos devem ser discutidos com peritos [5].

4.2. Rendimento do teste por contexto clínico

O rendimento depende do grupo estudado. Num centro francês de referência de doenças autoinflamatórias, 13 de 66 doentes com suspeita clínica (19,6%) tinham variantes bialélicas; febre com crises neurológicas (odds ratio [OR] 10,71) ou cutâneas (OR 10,9), febre isolada (OR 8,1) e PCR elevada com envolvimento neurológico (OR 6,63) associaram-se ao diagnóstico, e os autores propuseram como pré-requisitos para a sequenciação um sinal cutâneo ou neurológico típico, um marcador de inflamação (febre ou PCR elevada) e, nos adultos, crises recorrentes ou crónicas [46]. Os 66 doentes foram referenciados por 33 pediatras e 33 médicos de adultos (sobretudo medicina interna e dermatologia), e eram de ascendência europeia (35), magrebina (19), do Médio Oriente (5), africana (3), judia (3) e asiática (1) [46]. Isoladamente, cada sinal classificou mal mais de 65% dos doentes: a PCR elevada teve sensibilidade de 83% e especificidade de 46%, e o envolvimento neurológico isolado não discriminou (sensibilidade 54%, especificidade 33%), porque 15 dos 50 doentes sem variantes também tinham AVC; a combinação de febre, envolvimento neurológico e cutâneo teve sensibilidade de 31% e especificidade de 98% (OR 17,72), e a de febre com envolvimento cutâneo sensibilidade de 69% e especificidade de 84% [46]. Todos os 13 doentes confirmados tinham tido mais de três episódios inflamatórios [46]. Na validação retrospetiva, 50 de 52 casos publicados com dados suficientes cumpriam os pré-requisitos (as duas exceções eram crianças, detetáveis por painel de sequenciação de nova geração), e entre 53 doentes com outras doenças autoinflamatórias confirmadas só um os cumpria (homozigótico NM_000243.3:c.2080A>G p.(Met694Val) em MEFV, com febre mediterrânica familiar grave e PAN), o que corresponderia a 1,9% de análises desnecessárias; os autores não recomendam adiar o estudo molecular nas crianças que não cumpram os critérios [46]. Mais de 80% dos confirmados reuniam marcador inflamatório, vasculite e mais de uma crise, mas estes critérios não se aplicam a quem se apresenta só com manifestações hematológicas [2]. Num estudo pediátrico canadiano, 9 de 60 crianças (15%) com PAN, PAN cutânea, vasculite não classificável, vasculite crónica de início jovem ou AVC tinham DADA2 [2]. No estudo nacional italiano de 48 doentes com livedo reticularis precoce e/ou AVC em contexto inflamatório ou de PAN, 15 tinham variantes bialélicas, com início médio aos 24 meses [47]. Os doentes foram recrutados em oito centros de reumatologia pediátrica entre março de 2014 e junho de 2016, em 43 famílias, e o rendimento variou com o critério de inclusão: 10 dos 13 doentes com AVC hemorrágico ou isquémico ou neuropatia periférica com inflamação sistémica (sete com histologia de PAN), 2 dos 14 com livedo reticularis precoce e inflamação crónica ou recorrente e 2 dos 20 com diagnóstico prévio de PAN de início na infância; o 15.º doente, com fenótipo ligeiro, foi estudado por ser irmão de um doente [47]. Entre doentes com défice de anticorpos ou IDCV, 5–6% tinham DADA2 [2]. Na Índia, entre abril de 2017 e março de 2020, 33 de 124 doentes testados por atividade enzimática e/ou sequenciação a pedido de centros de reumatologia (26,6%) tinham DADA2, de 28 famílias não aparentadas [34].

4.3. Sinais de alerta

Os sinais de alerta organizam-se por contexto clínico [2, 5, 17, 19, 30, 50, 53–55]:

4.4. Situações de urgência

Um AVC agudo num doente com DADA2 confirmada ou suspeita exige medidas neuroprotetoras, controlo da inflamação com glucocorticoides e/ou inibidores do TNF e suspensão de antiagregantes e anticoagulantes [5]. São também urgências a hemorragia intracraniana, a isquemia digital ou intestinal, a hemorragia por varizes esofágicas, a sépsis num doente com neutropenia ou falência medular e a hipertensão arterial grave com encefalopatia posterior reversível [17, 19, 50].

4.5. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal da DADA2. O programa de investigação Early Check, da Carolina do Norte, inclui na sua lista de 185 condições a imunodeficiência combinada grave por défice de ADA1, mas não a DADA2 [56]. O rastreio neonatal por círculos de excisão do recetor das células T (TREC) identifica a linfopenia T profunda das imunodeficiências combinadas graves, que não é característica da DADA2, e nenhuma das fontes consultadas descreve a deteção da DADA2 por este método [2, 16]. Em 2026, o grupo de Leuven, com autores do NIH, propôs considerar a inclusão da DADA2 no rastreio neonatal, com base na prevalência estimada, na existência de tratamento eficaz e em estudos-piloto que mostraram a exequibilidade do doseamento de ADA2 em manchas de sangue seco, com confirmação por atividade plasmática e estudo genético; os autores reconhecem que faltam validação em maior escala, limiares padronizados e prova de benefício populacional [8].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios de diagnóstico

Não existem critérios clínicos formais [2]. O consenso de 2023 estabelece o diagnóstico por critérios laboratoriais, com as declarações seguintes [5]:

O GeneReviews usa um limiar quantitativo (atividade inferior a 5% do normal ou indetetável), e o GeneGuidance sublinha que a atividade baixa também existe em homozigóticos clinicamente não afetados, pelo que estabelece o défice bioquímico mas não prevê a expressão da doença [2, 57]. A descrição de portadores sintomáticos de variantes dominantes-negativas, com atividade no intervalo dos portadores, cria uma zona cinzenta que os critérios de 2023 não abrangem [6]. A aplicação isolada do critério bioquímico tem precedente: na Índia, 11 dos 33 doentes foram diagnosticados só pela atividade plasmática quase ausente, por indisponibilidade de estudo genético, sem diferenças clínicas nem de resposta ao tratamento face aos 22 com variantes bialélicas confirmadas [34]. Na revisão sistemática, a atividade de ADA2 estava descrita em 175 doentes e era baixa em 174 (99,5%), incluindo os dois com uma única variante identificada; a exceção tinha atividade normal medida depois de um TCPH [41].

5.2. Doseamento da atividade de ADA2

A ADA2 doseia-se no plasma ou no soro, frescos ou congelados, e também em extratos de manchas de plasma seco em papel de filtro [2]. No laboratório de referência usado nas séries internacionais, a atividade plasmática foi de 14,2 ± 5,2 mU/ml (4,8 a 27,2) em 20 controlos saudáveis e de 0,4 ± 0,5 mU/ml (0,02 a 1,7) em 25 doentes, e nas manchas de plasma seco foi de 130,5 ± 49,8 mU/g de proteína (58 a 271) em 39 controlos e de 4,4 ± 4,3 mU/g (0,04 a 17,2) em 40 doentes [58]. Os ensaios usados são espectrofotométricos (acoplam a desaminação da adenosina à libertação de amónia), por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) que mede a inosina, ou ensaio imunoenzimático (ELISA) de investigação; a medição exige substrato em concentração saturante e inibição seletiva da ADA1, e não há método com anticorpo anti-ADA2 validado para uso clínico [2, 5, 14]. O teste está disponível em poucos laboratórios no mundo e deve ser feito em laboratório certificado com ensaio validado; as unidades e os intervalos de referência variam entre laboratórios [5]. Os controlos pediátricos têm níveis mais altos que os adultos [14]. Num estudo canadiano de 94 crianças e adolescentes saudáveis (5 meses a 18 anos, com PCR normal), com um ensaio espectrofotométrico comercial modificado e inibição da ADA1 por eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), a atividade plasmática de ADA2 diminuiu com a idade (p<0,0001) sem descida paralela da concentração da proteína; os intervalos de referência (percentis 2,5–97,5) foram 4,7–14,7 U/l dos 0 aos 5 anos, 4,3–11,4 U/l dos 6 aos 11 anos, 3,6–10,6 U/l dos 12 aos 18 anos e 4,3–6,2 U/l em apenas cinco adultos [59]. No mesmo estudo, a atividade foi equivalente no soro e no plasma, manteve-se após três ciclos de congelação e descongelação e pôde ser medida em amostras hemolisadas, porque a EHNA eliminou cerca de 97% da atividade de ADA1 libertada pelos eritrócitos (atividade total de 192,7 U/l no plasma hemolisado contra 13,1 U/l no não hemolisado); o intervalo linear foi de 1,0 a 38,0 U/l com 10 μl de amostra [59]. Os autores recomendam interpretar uma atividade baixa numa criança em relação a controlos da mesma idade [59]. Algumas preparações de imunoglobulina intravenosa contêm ADA2 e o plasma fresco congelado contém cerca de 13,8 mU/ml (4,8 a 27,2), com depuração muito rápida após perfusão; as fontes consultadas não definem o intervalo a respeitar entre estas terapêuticas e a colheita [5, 60].

O desempenho do teste foi avaliado em 200 doentes de várias regiões do mundo, 324 controlos e 164 portadores, entre 2018 e 2025 [14]. Mais de 90% dos doentes tinham atividade indetetável (abaixo do limite de quantificação de 1 U/l), mas 18 doentes com confirmação genética (10,7%) tinham atividade detetável, até 5,3 U/l, próxima da mediana dos portadores (5,5 U/l) [14]. A área sob a curva ROC (receiver operating characteristic) foi 0,999 contra controlos e 0,991 contra portadores; com o limiar de 1,0 U/l a sensibilidade foi 88,5% e a especificidade 100%, e com o limiar otimizado de 2 U/l a sensibilidade foi 96,0% e a especificidade 98,8% para distinguir doentes de portadores (seis doentes acima e três portadores abaixo do limiar) [14]. A distinção entre portadores e controlos é menos fiável (área 0,952; sensibilidade 91,2% e especificidade 86,4% com 7,9 U/l), e a atividade detetável não exclui DADA2, pelo que a genética é necessária nesse caso [14]. Na coorte DACH, com outro método e outras unidades, a mediana foi 2,0 mU/g (0 a 19) nos doentes contra 130 ± 53 mU/g nos controlos [15]. Na série neerlandesa de nove homozigóticos p.(Arg169Gln), com ensaio espectrofotométrico comercial modificado com EHNA (coeficientes de variação intra e interensaio de 14%), a mediana foi 0,6 U/l (IC 95% 0,10–2,50) contra 5,4 U/l (IC 95% 3,41–7,10) em seis adultos saudáveis (P = 0,001), e a atividade normalizou semanas após o TCPH [42]. No centro israelita de referência o doseamento não estava disponível e o diagnóstico foi só genético [45]. A atividade plasmática não acompanha a atividade da doença e não serve de biomarcador de seguimento, mas normaliza após TCPH bem-sucedido e serve para confirmar o enxerto [5, 14, 20].

Foram descritos métodos alternativos. Na série italiana, a atividade foi medida em monócitos isolados, incubados com adenosina com e sem EHNA, por quantificação da inosina e da hipoxantina por HPLC, o que distinguiu doentes de controlos e de portadores saudáveis [47]. Em 2025 foi descrito um teste rápido de antigénio em saliva autocolhida (tira imunocromatográfica com ouro coloidal e anticorpos policlonais anti-ADA2, limite de deteção 0,5 ng/ml, leitura aos 15 minutos): a ADA2 foi detetada em 58 de 59 dadores saudáveis (especificidade 98,3%) e não foi detetada em nenhum de nove doentes com variantes bialélicas confirmadas por Sanger, incluindo homozigóticos missense e uma deleção homozigótica do exão 7 [61]. O estudo não incluiu portadores, heterozigóticos com variantes dominantes-negativas nem doentes com outras doenças inflamatórias, e o teste deteta a proteína e não a sua atividade; na série italiana, uma doente com fenótipo completo, atividade ausente e sem variantes identificadas tinha concentração plasmática de ADA2 semelhante à dos controlos [47, 61].

5.3. Teste genético

O diagnóstico genético exige variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas segundo as regras do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [5]. A sequenciação de ADA2 está disponível comercialmente e o gene está incluído na maioria dos painéis de EII e de doenças autoinflamatórias; devem sequenciar-se todos os exões, porque há variantes patogénicas em cada um deles [5]. Quando a suspeita é dirigida, o teste de gene único ou o painel com análise de deleções e duplicações é a primeira opção; quando o fenótipo é atípico, o exoma ou o genoma é preferível [2]. A sequenciação deteta cerca de 97% das variantes patogénicas conhecidas e a análise dirigida de deleções e duplicações (amplificação quantitativa e amplificação longa por reação em cadeia da polimerase, MLPA, microarray de exões) cerca de 3%; estas proporções referem-se a variantes detetáveis e não equivalem à sensibilidade clínica do teste [2].

Os limites técnicos estão documentados. A sequenciação padrão não deteta variantes em regiões reguladoras e intrónicas nem variantes estruturais [5]. A variante c.-47+2T>C, na região 5' não traduzida, só foi identificada por sequenciação do genoma numa rapariga de 14 anos com AVC em quem o exoma tinha mostrado apenas uma variante; a duplicação homozigótica do exão 7 não foi detetada por Sanger, microarray cromossómico nem exoma e foi identificada por MLPA com amplificação longa [43]. O exão 1 não codificante do transcrito NM_001282225.2 não estava coberto pelas sondas do kit de captura usado nesse exoma (Roche SeqCap EZ v3.0), limitação que se aplica também a painéis dirigidos; a resolução do microarray (cerca de 10 kb) não permitia detetar a duplicação de 800 pb, e três algoritmos de deteção de variação do número de cópias no exoma (XHMM, CNVnator e Atlas-CNV) falharam; os autores recomendam incluir a região 5' não traduzida nos testes clínicos e propõem uma reação em cadeia da polimerase dirigida à duplicação do exão 7 nos doentes de ascendência paquistanesa com quadro semelhante à anemia de Diamond-Blackfan ou anemia grave [43]. Se o exoma mostrar uma só variante patogénica, deve fazer-se análise de número de cópias e, havendo suspeita, doseamento enzimático e estudo de regiões não codificantes [2, 5]. Na coorte DACH, dois doentes com atividade muito baixa tinham uma ou nenhuma variante identificada [15]. O laboratório francês de referência sequencia os exões 2 a 10 e as junções exão-intrão com dois amplicões por exão, para evitar a perda de alelo, e recorre a PCR quantitativa de cada exão codificante quando encontra uma só variante patogénica ou uma homozigotia aparente; a sequenciação de Sanger e um painel de 55 genes autoinflamatórios tiveram concordância de 100% [46]. Um doente francês com uma só variante p.(Gly47Arg), sem variação do número de cópias por PCR quantitativa, tinha atividade intermédia [46]. Em Itália, a sequenciação de Sanger dos exões codificantes, sem análise intrónica, não encontrou variantes numa menina sarda com fenótipo completo (livedo, febre, miocardite grave e hipertensão aos 3 meses, biópsia cutânea compatível com PAN, hipogamaglobulinemia e AVC no desmame dos glucocorticoides) e atividade ausente; em dois irmãos com fenótipo completo e atividade monocitária ausente encontrou-se uma só variante, p.(Gly47Val), também presente no pai e num irmão assintomáticos com atividade preservada, e o segundo alelo, presumivelmente materno, não foi identificado apesar da análise do transcrito [47]. Os portadores de uma variante com efeito dominante-negativo demonstrado e fenótipo compatível não preenchem os critérios atuais; a sua interpretação exige estudo funcional da variante [6].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_001282225.2), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a fase (cis ou trans, por estudo dos pais) e a classificação ACMG/AMP; as variantes de significado incerto obrigam a doseamento enzimático e a segregação familiar [4, 5]. A atividade sérica medida em comparação com controlos da mesma idade pode ser usada como prova funcional (critério PS3) na classificação de variantes novas [19]. Os algoritmos de previsão in silico classificaram como deletérias 76% a 97% das variantes associadas à doença; SIFT, REVEL, VEST3 e CADD tiveram o melhor desempenho contra a atividade funcional, mas muitos algoritmos classificam como benignas variantes do péptido-sinal N-terminal e variantes hipomórficas associadas à doença, como p.(His335Pro) (86% de atividade) e p.(Gly25Cys) (65%) [13].

5.4. Avaliação inicial após o diagnóstico

O consenso recomenda uma avaliação inicial completa para todos os fenótipos, incluindo os pré-sintomáticos [5]:

Todas estas declarações têm nível 5 (grau D) e acordo médio entre 8,0 e 8,9 [5]. O GeneReviews acrescenta o tempo de protrombina e de tromboplastina parcial ativada, os anticorpos antinucleares e o anticoagulante lúpico (títulos baixos em 10%; títulos altos sugerem outra doença autoimune), os ANCA (habitualmente negativos), a resposta a vacinas, a RM cerebral em todos os doentes (os AVC pequenos podem ser silenciosos), a ecografia renal (dimensões, aneurismas, estenoses, enfartes silenciosos), a ecografia abdominal (esplenomegalia em até 30% e hepatomegalia em 20%), a elastografia hepática e, se houver hipertensão portal, a endoscopia [2]. O índice baço/altura e a contagem de plaquetas são marcadores simples de envolvimento hepático, e a biópsia hepática deve ser ponderada antes de um TCPH [50]. A angio-RM cerebral é, em regra, normal na DADA2 e ajuda a distinguir outras causas de AVC [2]. A avaliação deve envolver uma equipa multidisciplinar de reumatologia, imunologia, hematologia, dermatologia, hepatologia, gastrenterologia, neurologia, neurocirurgia, cardiologia, nefrologia, oftalmologia, aconselhamento genético, medicina física e reabilitação e obstetrícia [5].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes patogénicas da família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [2]. O aconselhamento sobre estas opções está descrito na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Poliarterite nodosa

O diferencial mais frequente é com a PAN. A histologia não distingue a PAN associada a DADA2 da idiopática [2]. Na unidade de reumatologia pediátrica da Universidade Hacettepe, em Ancara, foram comparadas retrospetivamente 34 crianças com PAN (15 cutâneas e 19 sistémicas) e 18 com DADA2 seguidas entre 2010 e 2020; 17 dos doentes com DADA2 cumpriam os critérios de classificação da PAN pediátrica de Ancara 2008 (EULAR/PRINTO/PRES) e 15 os do American College of Rheumatology (ACR) de 1990, 17 eram homozigóticos p.(Gly47Arg) e um heterozigótico para a mesma variante, e a atividade de ADA2, doseada em sete, era baixa em todos (mediana 0,55 U/l). Na DADA2, o início foi mais precoce (mediana 4 anos, intervalo interquartil 2–6, contra 7 anos, 5–10,2; p = 0,001) e foram mais frequentes a consanguinidade parental (61,1% contra 8,8%), o livedo reticularis (88,9% contra 58,8%), o envolvimento neurológico (55,5% contra 14,7%; AVC em 3 de 18 contra nenhum), a linfopenia inferior a 1500/mm3 (61,1% contra 8,8%) e a hipogamaglobulinemia (55,6% contra 2,9%); na PAN foram mais frequentes a paniculite (35,3% contra nenhum caso) e a trombocitose (50% contra 16,7%; plaquetas medianas 459 500 contra 384 500/mm3). Não diferiram a febre, as mialgias, a perda de peso, as artralgias, o envolvimento renal, a hipertensão, a VS, a PCR nem o Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) à admissão (mediana 8 contra 8,5); os ANCA foram negativos nos 38 doentes testados e o antigénio de superfície do vírus da hepatite B em todos, e 2 dos 18 doentes com DADA2 tinham uma variante de MEFV em pelo menos um alelo, contra 10 dos 19 com PAN sistémica. A revisão sistemática associada (pesquisa até setembro de 2020) reuniu 613 casos pediátricos de PAN em 28 artigos e 207 de DADA2 em 26 artigos: na DADA2 foram mais frequentes o envolvimento neurológico (111/207, 53,6%, contra 116/538, 21%), gastrointestinal (127/203, 62,6%, contra 155/527, 29%) e cardíaco (12/57, 21,1%, contra 15/164, 9%), e na PAN os sintomas constitucionais (468/593, 78%, contra 131/194, 67,5%) e o envolvimento testicular (23/125, 18%, contra 7/104, 6,7%), sem diferença nas lesões cutâneas, nas artralgias, no envolvimento renal nem na hipertensão; a recidiva foi menos frequente na DADA2 (13/92, 14,1%, contra 70/229, 30%) e a mortalidade registada maior [54]. Os denominadores variam porque cada variável só foi registada em parte dos casos; os doentes com DADA2 da revisão incluem todos os fenótipos e não só o semelhante à PAN, parte das PAN publicadas e das do próprio centro anteriores a 2014 não foi testada para ADA2, e os mesmos casos podem constar de mais do que um artigo [54]. No estudo italiano, os 15 doentes com variantes bialélicas, comparados com 21 doentes sem variantes com dados completos, tinham início mais precoce (média 2,9 contra 7 anos; p = 0,001), mais livedo reticularis (86% contra 38%; p = 0,008), menos nódulos subcutâneos (20% contra 71%; p = 0,004), mais envolvimento do sistema nervoso central (66% contra 14%; p = 0,003) e mais AVC (60% contra 9%; p = 0,004), sem diferença na hipogamaglobulinemia; dois doentes sem variantes com PAN cutânea sem AVC tinham atividade de ADA2 normal [47]. No adulto, 56% dos doentes indianos com DADA2 de início adulto tiveram pelo menos um AVC, contra menos de 5% de envolvimento do sistema nervoso central em 384 doentes com PAN de início adulto de uma série publicada, e os autores propõem considerar a DADA2 na PAN do adulto [34]. O consenso recomenda o rastreio de DADA2 em todas as PAN de início pediátrico, nas de início adulto e nas familiares [5]. A distinção tem consequência terapêutica: a PAN sistémica trata-se com glucocorticoides e ciclofosfamida ou micofenolato (no centro turco, indução com ciclofosfamida intravenosa em 11 de 19 doentes, substituída por micofenolato após a terceira dose em 9, quando o PVAS chegou a zero), enquanto a DADA2 se trata com inibidores do TNF e os glucocorticoides não previnem os AVC [19, 54].

6.3. AVC na criança e no adulto jovem

Na DADA2 os enfartes são lacunares, profundos e recorrentes, com angio-RM habitualmente normal, o que os distingue das arteriopatias de grandes vasos (moyamoya, arteriopatia cerebral focal) e das cardioembolias [2, 19]. Nenhum dos 25 AIT ou AVC isquémicos da coorte neerlandesa foi por oclusão de grande vaso [30]. Os autores neerlandeses e o consenso propõem o estudo da DADA2 em todo o AVC isquémico criptogénico de pequenos vasos na criança e no adulto jovem, porque a prevenção secundária habitual com antiagregantes está contraindicada nesta doença [5, 30]. No diferencial metabólico do AVC do adulto jovem, a doença de Fabry também produz enfartes de pequenas artérias, mas no território vertebrobasilar, enquanto as homocistinúrias causam trombose ou disseção de grandes vasos e as doenças do ADN mitocondrial causam episódios stroke-like que não respeitam territórios arteriais; na criança, a síndrome de Aicardi-Goutières pode manifestar-se por AVC com síndrome inflamatória, artropatia crónica e frieiras, e a síndrome de tortuosidade arterial (SLC2A10) por enfartes isquémicos [67, 68]. A família descrita por Soldatos mostra a consequência prática: a probanda teve dois AVC sob aspirina e depois sob aspirina e clopidogrel antes do diagnóstico [53]. O AVC isolado não discrimina entre doentes já selecionados por suspeita: na série francesa, 15 dos 50 doentes referenciados sem variantes tinham AVC, e o envolvimento neurológico só se associou ao diagnóstico quando acompanhado de febre ou PCR elevada [46]. Os autores neerlandeses sublinham que os antiagregantes e anticoagulantes são usados por rotina na prevenção secundária da síndrome de Sneddon e que parte dos doentes com esse diagnóstico, incluindo alguns com anticorpos antifosfolipídicos sem critérios de síndrome antifosfolipídica, pode ter DADA2, pelo que recomendam o rastreio antes de estabelecer o diagnóstico de Sneddon [30].

6.4. Aplasias e falências medulares

A aplasia eritroide da DADA2 é clinicamente indistinguível da anemia de Diamond-Blackfan, e houve doentes transplantados com esse diagnóstico, incluindo transplantes de irmãos afetados não reconhecidos [1, 20]. A atividade de ADA1 eritrocitária, elevada na maioria dos doentes com Diamond-Blackfan, e a atividade de ADA2 plasmática, quase ausente na DADA2, permitem a distinção bioquímica; o consenso recomenda o rastreio nas aplasias, falências medulares e neutropenias inexplicadas e nos doentes com diagnóstico de Diamond-Blackfan ou ALPS sem confirmação genética [5, 16, 62]. Um doente diagnosticado com défice de GATA2 presumido, transplantado antes de 2014, tinha DADA2 [19]. Vários doentes referenciados por verrugas graves com suspeita de défice de GATA2 tinham DADA2, e 17,8% dos doentes com défice de GATA2 têm manifestações reumatológicas [37]. Na distinção da anemia de Diamond-Blackfan, a ausência de dismorfias e a presença de alterações imunológicas favorecem a DADA2, e na distinção da ALPS pesa o espetro clínico mais amplo da DADA2, com hipogamaglobulinemia e linfopenia [8]. A distinção é necessária antes do TCPH, porque um irmão dador pode ser afetado [5, 20].

6.5. Interferonopatias e outras doenças autoinflamatórias

A classificação IUIS 2024 agrupa a DADA2 com a SAVI e as síndromes de Aicardi-Goutières nas interferonopatias tipo I [12]. A SAVI partilha a vasculopatia cutânea necrosante, mas tem doença pulmonar intersticial e lesões acrais desde o lactente [65]. A síndrome de Aicardi-Goutières partilha a febre estéril, a trombocitopenia, as lesões cutâneas acrais agravadas pelo frio e, na forma por SAMHD1, a vasculopatia cerebral com AVC e hemorragia; distingue-se pela encefalopatia de início precoce com calcificações intracranianas e leucoencefalopatia, e pelo envolvimento de grandes artérias intracranianas (estenoses e aneurismas), ausente na DADA2 [66, 67]. Os mesmos autores incluem a SAVI e a anemia de Diamond-Blackfan, com a desaminase eritrocitária elevada, no grupo das doenças do metabolismo dos ácidos nucleicos e da biogénese ribossómica [66]. A febre recorrente da DADA2 pode sugerir uma doença autoinflamatória periódica; a combinação com livedo, AVC, citopenias ou hipogamaglobulinemia orienta para a DADA2 [5, 46]. Entre 53 doentes com outras doenças autoinflamatórias confirmadas no laboratório francês (32 com febre mediterrânica familiar, cinco com défice de mevalonato cinase, três com haploinsuficiência de A20, três com síndrome periódica associada ao recetor do TNF e um com síndrome periódica associada à criopirina), só um reunia os critérios para estudo de ADA2: um homozigótico p.(Met694Val) em MEFV com febre mediterrânica familiar grave e PAN, complicação conhecida desta doença [46]. A febre recorrente com artrite e dor abdominal, sobretudo na criança, pode fazer a DADA2 imitar a febre mediterrânica familiar e a doença de Behçet, e os quadros semelhantes à doença de Behçet estão entre as apresentações que devem levar a excluir a DADA2 [8, 37].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e declarações do consenso

Não há ensaios aleatorizados na DADA2; as recomendações assentam em séries retrospetivas, coortes de centro único e opinião de peritos, e os inibidores do TNF são usados fora das indicações aprovadas [5, 57]. O tratamento orienta-se pelo fenótipo predominante: inibição do TNF para o fenótipo inflamatório e vasculítico, TCPH para a aplasia eritroide, a falência medular e as citopenias imunes refratárias, e substituição de imunoglobulina e profilaxia antimicrobiana para a imunodeficiência [5]. As declarações de gestão do consenso de 2023 são as seguintes [5]:

7.2. Inibidores do TNF: evidência

A primeira série terapêutica do NIH, publicada em 2019, incluiu 15 doentes consecutivos de 3 a 26 anos, todos com AVC prévio, 12 com mais de um e 10 com falência de outra imunomodulação [60]. Antes do inibidor do TNF os doentes acumulavam 2077 doentes-mês desde o nascimento e 55 AVC; depois do início não houve nenhum AVC em 733 doentes-mês (mediana de seguimento 47 meses, 25 a 128; P<0,001), quando no período equivalente imediatamente anterior tinham ocorrido 37 [60]. Os dez doentes sob glucocorticoides (média 0,53 mg/kg/dia de prednisona) foram todos desmamados; os reagentes de fase aguda normalizaram nos dez com valores elevados, a anemia resolveu em quatro (mas surgiu num doente com falência medular evolutiva), a hepatomegalia normalizou em cinco e a elastografia hepática desceu abaixo de 7 kPa nos seis que a tinham acima desse valor [60]. A coorte alargada do NIH confirmou estes dados: 76 AVC em 3622 doentes-mês antes do tratamento e nenhum em 2027 doentes-mês sob inibidor do TNF (P<0,0001), com 66 AVC num período emparelhado anterior [19]. O tratamento baixou leucócitos, plaquetas, VS e PCR, subiu hemoglobina, hematócrito e ferro sérico, normalizou a rigidez hepática em 10 de 29 doentes e melhorou nódulos e eritema nodoso; o livedo melhorou só nalguns e a doença vascular periférica e o fenómeno de Raynaud pouco [19].

Outras séries apontam no mesmo sentido. No Reino Unido e na Suécia, em 31 doentes, a taxa mediana de eventos isquémicos do sistema nervoso central e de outros órgãos desceu de 2,37 para 0,00 por 100 doentes-mês e o Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) de 20/63 para 2/63, persistindo sobretudo um exantema livedoide ligeiro [48]. Antes do tratamento, 26 dos 31 doentes tinham tido 53 eventos isquémicos (38 do sistema nervoso central em 18 doentes e 15 noutros territórios em 9) em 2324 doentes-mês, com uma duração mediana de doença ativa de 73 meses (IQR 27,5–133,5); dos 27 tratados, ao longo de 1325 doentes-mês (mediana 32 meses), quatro tiveram um evento isquémico cada: uma paralisia do IV par, com RM e angio-RM normais, imediatamente antes de um aumento da dose de adalimumab de 20 para 40 mg a cada duas semanas; extremidades frias e parestesias transitórias; necrose digital com amputação parcial por má adesão ao tratamento; e colite isquémica com resposta incompleta e infeções em contexto de neutropenia [48]. A PCR e a VS baixaram (p<0,0001 para ambas), uma úlcera vasculítica crónica cicatrizou em quatro meses e a linfopenia ligeira, a anemia e o défice de IgM resolveram na maioria, mas o défice de IgA persistiu; mantiveram-se livedo racemosa em oito doentes, artralgias em quatro e cefaleias em três, e a febre em três doentes coincidiu com os eventos isquémicos sob tratamento [48]. Os autores concluem que o tratamento não reverteu o dano de órgão estabelecido e que a série não informa sobre o início nos pré-sintomáticos, porque todos começaram o tratamento por manifestações vasculíticas significativas [48]. Na Índia, 25 doentes iniciaram TNFi depois de excluída a tuberculose; uma doente com vasculite intestinal grave morreu de sépsis três semanas depois de iniciar adalimumab, uma suspendeu aos seis meses por tuberculose pulmonar e duas aos três meses por razões financeiras, e entre os 21 mantidos sob tratamento (11 de início pediátrico e 10 de início adulto) 19 entraram em remissão clínica, com 22 AVC antes e um depois do início, sem diferenças entre adultos e crianças, entre fármacos ou entre biossimilares e medicamentos de referência; houve dois casos de tuberculose ativa [34]. Em Itália, nove de dez doentes tratados com etanercept (duração mediana 3,9 anos, 0,9 a 13) entraram em remissão completa, sem infeções graves, e um manteve dependência de glucocorticoides [47]. Em Israel, das 12 de 17 crianças tratadas com inibidor do TNF, nove tiveram resposta completa (resolução das manifestações inflamatórias, normalização dos marcadores e ausência de novos eventos isquémicos), uma resposta parcial e duas nenhuma resposta, todas estas com componente hematológico, sobretudo aplasia eritroide, e nenhuma teve AVC depois do início; os quatro judeus georgianos homozigóticos p.(Gly47Arg) tratados tiveram resposta completa (a quinta doente morreu antes da utilização corrente destes fármacos), e os autores recomendam o tratamento como primeira linha neste grupo [45]. Nos Países Baixos houve um AVC depois do início do tratamento e outro durante a troca entre inibidores [30]. Na coorte germano-austro-suíça, com mais doentes hematológicos, a resposta foi completa em 58%, parcial em 32% e nula em 10%; cinco dos treze doentes com resposta parcial ou nula fizeram TCPH [15]. Uma revisão citada nessa coorte encontrou eficácia em 78% de 131 doentes tratados [15]. O mecanismo da resposta foi estudado em células dos doentes: o tratamento reduz as assinaturas de IFN e NF-κB, corrige o desvio para macrófagos M1, reduz o TNF perivascular e restaura a integridade endotelial [19, 39]. As biópsias cutâneas obtidas sob tratamento mostraram camada endotelial íntegra, TNF perivascular mínimo e resolução do infiltrado mieloide, e as amostras de pulmão e de cérebro de um doente que morreu de doença hepática irreversível após diagnóstico tardio, sob etanercept, mantinham os vasos íntegros; a diferenciação de macrófagos M2 a partir de monócitos, quase ausente antes do tratamento, normalizou [39]. O número de doentes com amostras emparelhadas foi pequeno, porque o tratamento é iniciado logo após o diagnóstico para reduzir o risco de AVC e o volume de sangue disponível para investigação é limitado [39].

As manifestações hematológicas e imunológicas respondem pouco. Na série de Lee, só um de dez doentes com aplasia eritroide ou falência medular tratados com inibidor do TNF teve melhoria hematológica sustentada e um doente teve sépsis por Pseudomonas aeruginosa pouco depois de iniciar [17]. No NIH, os doentes com aplasia eritroide mantiveram dependência transfusional, a falência trilinear progrediu num doente com inflamação quiescente e oito doentes desenvolveram hipogamaglobulinemia sob tratamento [19]. No Reino Unido, o tratamento não foi eficaz na imunodeficiência grave nem na falência medular [48]: dos quatro doentes com fenótipo hematológico grave, um manteve necessidade de fator estimulador de colónias de granulócitos, um com falência multilinhagem morreu de sépsis e perfuração intestinal antes do TCPH planeado, depois de uma única dose de inibidor do TNF, outro normalizou o hemograma só após TCPH e esplenectomia (mantendo imunoglobulina de substituição), e uma doente com aplasia eritroide isolada desde o nascimento manteve transfusões mensais; a neutropenia resolveu num de dois doentes com neutropenia isolada [48]. Na série israelita, o tratamento quase não teve efeito nas componentes hematológica e imunológica [45]. Na série internacional de TCPH de 2017, o etanercept e o infliximab não resolveram o fenótipo hematológico e imunológico em quatro doentes e o anacinra falhou em dois, 10 dos 14 doentes faziam substituição de imunoglobulina antes do transplante e só dois continuaram a precisar dela depois [58].

7.3. Escolha do fármaco, doses e monitorização

Nenhum inibidor do TNF tem indicação aprovada para a DADA2, e o consenso não define doses [5, 57]. Etanercept (recetor solúvel) e os anticorpos monoclonais adalimumab, infliximab e golimumab parecem todos eficazes; o certolizumab pegol é referido pelo GeneReviews como opção [2, 5]. O etanercept foi o fármaco inicial na maioria dos doentes do NIH, pela facilidade da administração semanal em crianças; quatro doentes passaram a um anticorpo monoclonal por agravamento de doença não neurológica e um por nevrite ótica sob etanercept [19]. Na coorte DACH, 81% receberam etanercept, 19% adalimumab e 5% infliximab [15]. Na série britânica e sueca, a maioria recebeu adalimumab; três dos quatro doentes que iniciaram infliximab tiveram reações à perfusão e passaram a adalimumab, o que os autores atribuem a anticorpos anti-fármaco contra este anticorpo quimérico (não doseados), um passou de infliximab a etanercept após uma pausa e quatro iniciaram etanercept diretamente, sem reações adversas registadas com adalimumab nem com etanercept; por perda de eficácia ou resposta incompleta com recorrência da inflamação, cinco doentes mantinham glucocorticoides, quatro metotrexato, um azatioprina e três micofenolato de mofetil [48]. Na série israelita, os fármacos foram etanercept (sete doentes no texto, oito na tabela) e adalimumab (quatro no texto, cinco na tabela), e um doente com efeitos adversos sucessivos recebeu também infliximab, golimumab e certolizumab pegol [45]. Nenhuma das duas séries publica doses por peso; o único esquema descrito é o aumento de adalimumab de 20 para 40 mg a cada duas semanas num doente britânico [45, 48]. Na revisão sistemática, entre os doentes com fármaco especificado, 54 receberam etanercept (0,8–1,6 mg/kg por semana; seguimento mediano 12 meses), 14 adalimumab (20 ou 40 mg a cada 2 semanas; 8 meses) e 11 infliximab (5 mg/kg a cada 3–6 semanas; 9 meses) [41]. Na Índia, o adalimumab foi o fármaco inicial em 14 doentes, o etanercept em 10 e o infliximab em 1; 18 de 24 doentes receberam biossimilares, e uma recidiva de vasculite cutânea com pé pendente sob adalimumab quinzenal melhorou com a passagem a administração semanal [34]. A tabela seguinte apresenta as doses usadas nas coortes do NIH, que são a referência publicada para a doença, e, como comparação, as doses aprovadas para a artrite idiopática juvenil (AIJ) poliarticular e para a doença de Crohn pediátrica, indicações análogas pela idade e pelo mecanismo; o uso na DADA2 é fora de indicação e a extrapolação das doses do rótulo é declarada como tal.

A dose de golimumab publicada pelo NIH (50 mg por semana) é quatro vezes a frequência do rótulo do golimumab subcutâneo (50 mg por mês) e a dose de etanercept até 1,2 mg/kg (1,3 mg/kg num doente) ultrapassa os 0,8 mg/kg do rótulo pediátrico; estas diferenças devem ser explicitadas ao doente e registadas no processo [19, 60, 69, 75]. Como não existe dose de diretriz, a dose de referência é a publicada nas coortes do NIH, e os rótulos servem apenas de comparação; a dose do golimumab semanal está fora das condições de qualquer rótulo, e as fontes consultadas não descrevem a sua base farmacocinética nem a experiência pediátrica com golimumab na DADA2 [19, 60, 75, 76]. Para o certolizumab pegol, a divergência é de idade: a FDA aprovou em 13/09/2024 a extensão à AIJ poliarticular a partir dos 2 anos e ≥10 kg, com base em farmacocinética e num estudo aberto de segurança em 193 doentes dos 2 aos 17 anos, enquanto o RCM europeu exclui o uso abaixo dos 18 anos; numa criança europeia com DADA2, o certolizumab não é, por isso, uma alternativa de primeira escolha, e o seu uso exige justificação fora do rótulo e do RCM [77, 78]. As crises associadas a doses subterapêuticas ou à suspensão estão documentadas, e o tratamento é para toda a vida no fenótipo inflamatório e vasculítico [5]. Os anticorpos anti-fármaco contra infliximab, adalimumab e golimumab podem reduzir a eficácia: no NIH, uma doente com febres e paniculite tinha anticorpos neutralizantes anti-adalimumab e respondeu à mudança para golimumab com metotrexato em dose baixa [5, 19]. Nas duas irmãs com síndrome de Sweet histiocitoide, tratadas com adalimumab 40 mg a cada 2 semanas, as recidivas coincidiram com o aparecimento de anticorpos anti-adalimumab e levaram à troca para etanercept [49]. O consenso recomenda considerar o doseamento do fármaco e dos anticorpos a cada 6–12 meses e o metotrexato profilático, sobretudo com anticorpos monoclonais; o GeneReviews indica a associação sistemática de metotrexato ao adalimumab e ao infliximab [2, 5]. As fontes consultadas não definem a dose de metotrexato para esta finalidade na DADA2.

Antes de iniciar, é obrigatório o rastreio da tuberculose ativa e latente, que se repete periodicamente, e a hepatite B deve ser testada antes do golimumab; as vacinas da idade devem estar em dia antes do início [5, 69, 75]. Os rótulos de todos os inibidores do TNF têm aviso em caixa sobre infeções graves (tuberculose, sépsis bacteriana, infeções fúngicas invasivas como a histoplasmose e outras infeções oportunistas) e neoplasias, incluindo linfomas, algumas fatais, em crianças e adolescentes [69]. Nas coortes de DADA2, os acontecimentos adversos foram poucos: uma reação à perfusão de infliximab, artralgias graves com adalimumab, um caso de doença inflamatória intestinal cinco anos após o início, tuberculose em dois doentes indianos, leucopenia progressiva, prurido e uma infeção local; não houve neoplasias associadas [15, 19, 34, 60]. Na coorte neerlandesa, em que 8 de 29 doentes tiveram neoplasias, duas surgiram após 4 e 6 anos de TNFi (carcinoma basocelular e carcinoma da próstata) e três foram a forma de apresentação, antes de qualquer imunossupressão; os autores não estabelecem relação com o tratamento e deixam em aberto a necessidade de rastreio de neoplasias [31]. Os autores do NIH referem ainda, como riscos a longo prazo, a reativação de micobactérias e hepatites víricas, a desmielinização e o custo [53]. Na sobreposição com falência medular ou imunodeficiência, o risco infecioso acrescido deve ser ponderado [5, 17]. No centro britânico, a tuberculose latente foi excluída antes do início com teste de libertação de interferão gama (QuantiFERON) e radiografia de tórax [48].

7.4. Situação regulamentar

Nenhum destes medicamentos tem a DADA2, a PAN ou a vasculite entre as indicações; autorização de comercialização não significa comparticipação nem acesso, e o custo do tratamento para toda a vida é uma limitação reconhecida em vários países [20, 57].

7.5. AVC agudo e agentes a evitar

No AVC agudo de um doente com DADA2 confirmada ou suspeita, o consenso recomenda medidas neuroprotetoras para otimizar o fluxo e a oxigenação cerebrais, tratamento da inflamação com glucocorticoides e/ou inibidor do TNF e prevenção de novos AVC com inibidor do TNF; não há dados que comparem glucocorticoides e inibidores do TNF na fase aguda, mas só estes últimos demonstraram prevenir recorrências [5]. Os glucocorticoides reduzem a carga inflamatória mas não impediram a recorrência dos AVC na coorte do NIH [19].

Os antiagregantes plaquetares (incluindo o ácido acetilsalicílico), os anticoagulantes e os antitrombóticos devem ser evitados, exceto na fibrilhação auricular segundo o GeneReviews, porque não previnem os AVC da DADA2 e as hemorragias intracerebrais profundas ocorreram sobretudo em doentes que os tomavam; a conversão hemorrágica secundária está documentada [2, 5, 16]. Antes do diagnóstico, 18 de 58 doentes do NIH tinham tomado aspirina, 8 clopidogrel, 4 heparina e 2 varfarina [19]. A prática ainda não é uniforme: na coorte DACH, 21% dos doentes tinham recebido antiagregantes e metade continuava a tomá-los na última observação [15]. Na série britânica e sueca, dez doentes com eventos isquémicos não hemorrágicos tinham iniciado aspirina em dose baixa, suspensa em cinco ao fim de uma mediana de 11 meses (9 a 23) [48]. Na série neerlandesa e belga, três dos seis doentes com AVC não transplantados receberam ácido acetilsalicílico em dose baixa (38 mg/dia) e um deles teve recorrência do AVC sob esta profilaxia, enquanto nenhum dos dois tratados com inibidor do TNF teve recorrência [42]. O tabaco deve ser evitado, porque agrava a doença arterial periférica [2]. A trombólise não é discutida nas fontes consultadas.

7.6. Fenótipo hematológico e imunodeficiente: TCPH

As manifestações hematológicas, à exceção da anemia ligeira da inflamação crónica, são largamente refratárias aos inibidores do TNF e aos glucocorticoides, e o TCPH alogénico é a única terapêutica curativa da aplasia eritroide, da falência medular e das citopenias imunes refratárias [5, 20]. O TCPH está também indicado na imunodeficiência grave e no envolvimento vascular refratário, e é uma opção quando não há acesso aos inibidores do TNF ou quando surgem anticorpos neutralizantes anti-fármaco [5, 20]. Glucocorticoides, ciclosporina e outros imunossupressores dão controlo transitório das citopenias imunes; o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF; sete doentes) e o anacinra (dois doentes) não tiveram efeito nas citopenias na série internacional [5, 20].

A série internacional fornece as indicações técnicas disponíveis. A linfodepleção robusta do recetor parece mais importante do que a mieloablação para evitar a falência do enxerto, e os dois doentes com falência secundária tinham agregados de linfócitos T CD8+ na medula e quimerismo T do dador baixo [20]. A série de 2017 chegava à mesma orientação por outro caminho: como as células do recetor podem ter capacidade reduzida de rejeitar o enxerto e, na imunodeficiência, os linfócitos do dador têm vantagem de sobrevivência sobre as células deficientes em ADA2, o condicionamento não mieloablativo ou de intensidade reduzida é defensável enquanto não se souber que grau de quimerismo é necessário para curar a doença [58]. Parece existir um quimerismo mínimo necessário: um doente com 30% de células do dador recaiu, enquanto outro com 55% se manteve sem doença [20]. Pela vasculopatia e pela doença hepática frequente, os autores aconselham evitar bussulfano ou ciclofosfamida em dose alta e irradiação em dose alta, prevenir a síndrome de obstrução sinusoidal (que ocorreu em três doentes, todos com estes agentes), envolver a hepatologia desde o diagnóstico e escolher o condicionamento menos hepatotóxico [20]. A biópsia hepática pré-TCPH deve ser ponderada, porque a doença hepática silenciosa aumenta o risco de DECH hepática e de doença veno-oclusiva [50]. Dois doentes foram transplantados por engano a partir de irmãos afetados, o que obriga a testar todos os dadores familiares [5, 20]. Nesses dois casos, transplantados antes de se conhecer a genética da doença, houve falência do enxerto e foi necessário um segundo transplante a partir de dadores não aparentados compatíveis [58]. A escolha de um irmão portador como dador é debatida: dois TCPH com dadores heterozigóticos tiveram êxito, mas a descrição de variantes dominantes-negativas leva a preferir um dador não aparentado compatível quando o irmão disponível é portador de uma dessas variantes [6, 20]. Um dador 10/10 compatível é preferível, e os dados sobre dadores não compatíveis são insuficientes [5]. A atividade plasmática de ADA2 normaliza com o regresso dos monócitos do dador e confirma o sucesso do enxerto [5, 20]. Depois do TCPH, todos os doentes do NIH suspenderam o inibidor do TNF [19].

Na imunodeficiência, a substituição de imunoglobulina e a profilaxia antimicrobiana devem ser consideradas na hipogamaglobulinemia com infeções recorrentes; a profilaxia antibiótica está indicada com neutrófilos <500/mm3 ou linfócitos T CD4+ <200/mm3 e o antiviral sistémico no herpes recorrente [5]. As preparações de imunoglobulina podem conter ADA2, mas não há evidência de benefício para outras manifestações [5]. Na coorte DACH, 42% receberam imunoglobulina de substituição [15].

7.7. Outras terapêuticas

A revisão sistemática do tocilizumab na PAN e na DADA2 (registo PROSPERO CRD420251032183; pesquisa até 1 de janeiro de 2025) reuniu 28 relatos e séries de casos, sem estudos prospetivos, e definiu a resposta só pela evolução clínica, porque o tocilizumab normaliza a PCR mesmo sem resposta clínica; sob este fármaco, a PCR deixa de servir para medir a atividade da doença. Os 15 doentes com DADA2 tinham idade mediana de 4,25 anos (0,5–17), salvo um adulto de 22 anos, e o tratamento durou uma mediana de 7 meses (2–48; dado disponível em 5). Dos dois com resposta completa, um tinha fenótipo semelhante à doença de Castleman e o outro passou ao infliximab em remissão, para prevenir complicações vasculares; dos dois com resposta parcial, um passou ao adalimumab após enfartes cerebrais recorrentes e o outro a glucocorticoides, tacrolímus e adalimumab, ambos com resposta completa. Entre os nove sem resposta, três tiveram eventos isquémicos sob tocilizumab (AVC recorrentes; enfarte talâmico direito com oclusão da artéria central da retina; oclusão da artéria central da retina), seis responderam a esquemas com anti-TNF (etanercept 2, adalimumab 2, adalimumab com talidomida 1, adalimumab com metotrexato e glucocorticoides 1), dois tiveram resposta completa com TCPH alogénico e um morreu de pneumonia necrotizante, sem relação temporal esclarecida com o fármaco; num dos dois casos de eficácia indeterminada, a mudança para adalimumab seguiu-se a um AVC do irmão, também com DADA2, sob tocilizumab. Na DADA2 não foram descritos efeitos adversos na maioria dos doentes; num, a hipertensão grave e a perfuração intestinal levaram à suspensão definitiva e foram depois atribuídas à própria DADA2, diagnosticada nessa sequência. Na PAN, pelo contrário, 22 de 29 doentes (75,8%) responderam (resposta completa 19, parcial 3), 5 não responderam e 2 suspenderam por efeitos adversos antes da avaliação; houve efeitos adversos em 8 de 29 (hiperlipidemia com necessidade de estatina, infeção respiratória alta, neutropenia ligeira com interrupção de três meses, redução de dose por zona, neutropenia e trombocitopenia, e suspensão definitiva por abcesso testicular e por agravamento da função renal). Os autores concluem que, na DADA2, o tocilizumab não preveniu os eventos isquémicos e é preterido em relação aos anti-TNF, com utilidade possível no fenótipo semelhante à doença de Castleman. A evidência limita-se a relatos sujeitos a viés de publicação, com doses, vias (intravenosa ou subcutânea), associações e durações heterogéneas, seguimento curto e uso fora de indicação; os casos incluem doentes de séries chinesas e japonesas, entre elas a coorte multicêntrica chinesa, pelo que não se somam aos destas [32, 82].

7.8. Ensaios, coortes de tratamento e limites da evidência

Todos os estudos são retrospetivos ou observacionais, sem grupo de controlo aleatorizado; as comparações antes-depois dependem de doentes selecionados por terem tido AVC e podem refletir regressão para a média e mudanças de outros tratamentos (suspensão de antiagregantes, desmame de glucocorticoides) [19, 48, 60]. As populações diferem (referenciação reumatológica e neurológica no NIH e no Reino Unido, imunológica e hematológica na coorte DACH), o que explica parte das diferenças de resposta e impede comparações indiretas entre séries [15, 19]. A ausência de AVC sob tratamento em milhares de doentes-mês não equivale a risco nulo, como mostram os dois eventos neerlandeses [30]. A eficácia nos pré-sintomáticos assenta em observações familiares, sem estudos comparativos [5, 53]. Os autores britânicos consideram que a raridade da doença e a dificuldade ética de um grupo placebo numa doença grave impedem um ensaio aleatorizado [48]. A série israelita, de um centro terciário, tem viés de referenciação e de seleção, recolha retrospetiva e falta de doseamento de ADA2, e os seus autores pedem confirmação das diferenças étnicas em coortes multicêntricas [45].

7.9. Novidades recentes (junho de 2025 a outubro de 2026)

Nenhum medicamento recebeu autorização para a DADA2 na FDA ou na EMA até 1 de novembro de 2026, e a pesquisa no ClinicalTrials.gov não identificou ensaios terapêuticos registados para a doença, o que não exclui estudos não registados [79, 85].

7.10. Vacinação

As vacinas inativadas de rotina e os reforços são recomendados a quem não faz imunoglobulina de substituição, e as vacinas inativadas anuais da gripe e contra o SARS-CoV-2 devem ser fortemente consideradas para todos [5]. As vacinas vivas estão geralmente contraindicadas sob imunossupressores, embora não haja casos documentados de infeção vacinal na DADA2; os doentes imunossuprimidos ou com infeções recorrentes devem ser orientados por especialista [5]. Na coorte do NIH, 28 de 36 doentes elegíveis receberam a vacina contra a COVID-19 sem reações adversas; das sete infeções por SARS-CoV-2, cinco ocorreram em não vacinados, e um doente sob imunoglobulina, com uma única dose de vacina de vírus inteiro, morreu de pneumonia e linfo-histiocitose hemofagocítica [19].

7.11. Gravidez, aleitamento, perioperatório e transição

Os dados sobre inibidores do TNF na gravidez de mulheres com DADA2 são limitados [2]. O RCM do etanercept indica que, num estudo observacional, a taxa de malformações major foi maior nas gravidezes expostas no primeiro trimestre (n = 370) do que nas não expostas (n = 164; odds ratio ajustado 2,4; IC 95% 1,0–5,5), sem padrão de malformações, enquanto num registo multinacional (425 expostas contra 3497 expostas a fármacos não biológicos) não houve aumento (OR ajustado 0,96; IC 95% 0,58–1,60); o etanercept atravessa a placenta e as vacinas vivas não são recomendadas ao lactente nas 16 semanas seguintes à última dose materna [70]. No adalimumab, cerca de 2100 gravidezes expostas não mostraram aumento de malformações; o fármaco atravessa a placenta no terceiro trimestre e as vacinas vivas (como a BCG) não são recomendadas ao lactente exposto durante 5 meses após a última injeção materna; passa para o leite em 0,1–1% da concentração sérica e pode ser usado no aleitamento [71, 72]. O etanercept pode ser considerado no aleitamento, ponderando benefícios [70]. Os anticorpos anti-TNF atravessam a placenta a partir do fim do segundo trimestre, com risco baixo a curto prazo nas doentes com doença inflamatória intestinal [2]. O consenso inclui a obstetrícia na equipa multidisciplinar [5].

As fontes consultadas não descrevem recomendações perioperatórias específicas; as considerações aplicáveis decorrem das contraindicações gerais (evitar antiagregantes e anticoagulantes profiláticos sem indicação forte, avaliar hipertensão portal, varizes, função renal e risco infecioso sob TNFi ou após TCPH) [2, 5, 50]. A transição para os cuidados de adultos é relevante porque o tratamento é para toda a vida, a doença pode começar ou agravar-se na idade adulta e cerca de metade dos casos publicados até 2020 foi diagnosticada na idade adulta, definida como 16 anos ou mais na revisão de Fayand [5, 18, 34]. A interrupção do inibidor do TNF por falta de acesso foi registada como causa de suspensão [15].

7.12. Manifestações órgão-específicas

A hipertensão arterial requer anti-hipertensores; a doença vascular periférica pode exigir bloqueadores dos canais de cálcio (a amlodipina melhorou os sintomas numa doente) ou sildenafil, com resultados limitados [15, 19, 53]. A hipertensão portal com hemorragias varicosas maciças levou a derivação esplenorrenal num doente, e a hiperamoniemia foi tratada com rifaximina e lactulose [19]. A sobrecarga de ferro transfusional pode exigir quelação (deferasirox) [15, 20]. O inibidor do TNF reduziu o índice baço/altura e resolveu a esplenomegalia em 28% dos doentes, o que sugere reversibilidade da doença vascular porto-sinusoidal [50].

7.13. Divergências entre fontes

O GeneReviews de 2019 recomenda tratar com inibidores do TNF todos os indivíduos bialélicos assintomáticos, enquanto o consenso de 2023 recomenda considerar o tratamento, ponderando o benefício preventivo contra a imunossupressão prolongada [2, 5]. O GeneReviews propõe vigilância anual e o consenso consultas a cada 3–6 meses nos doentes com doença controlada [2, 5]. O GeneReviews admite anticoagulação na fibrilhação auricular; o consenso recomenda evitar antiagregantes e anticoagulantes sem exceções explícitas [2, 5]. O Saudubray recomenda o TCPH alogénico com condicionamento mieloablativo ou de intensidade reduzida na aplasia eritroide e na falência medular, em linha com as séries de TCPH [16, 20]. Os autores de Leuven propõem considerar TNFi nos portadores sintomáticos de variantes dominantes-negativas, enquanto o grupo de Boston e o consenso consideram os portadores, em regra, saudáveis [5, 6, 14]. Os autores do NIH que descreveram as variantes ocultas recomendam tratar profilaticamente os doentes bialélicos assintomáticos e considerar o TCPH nos doentes com duas variantes nulas e atividade ausente, por ser improvável a resposta ao TNFi, enquanto a coorte neerlandesa defende oferecer TNFi a todos os doentes sintomáticos, mesmo ligeiros, e deixa em aberto a questão dos adultos que nunca tiveram sintomas [31, 43].

O consenso formulou quinze perguntas de investigação que delimitam o que as suas declarações não podem resolver: se o genótipo permite prever o fenótipo e se deve orientar a avaliação e o tratamento; que efeito tem a idade de início sobre as manifestações e a abordagem; se o inibidor do TNF deve ser dado para prevenção do AVC nos doentes com fenótipo hematológico e imunodeficiente; como tratar a vasculite com resposta parcial ou ausente ao inibidor do TNF e os doentes com anticorpos anti-fármaco; se o inibidor do TNF deve ser mantido durante uma doença febril aguda; se os biossimilares têm a mesma eficácia dos medicamentos originais; que alternativas existem quando há indicação de TCPH e não há dador compatível; como o quimerismo do dador condiciona o resultado do TCPH; e se a terapêutica de substituição enzimática é uma opção [5].

7.14. Terapia génica: dados pré-clínicos e condições para a tradução clínica

A ADA2 é produzida sobretudo pelos monócitos, mas expressa-se também, em menor grau, nas células T, B e NK e nos progenitores CD34+, pelo que os vetores em desenvolvimento usam promotores ubiquitários para corrigir todo o compartimento hematopoiético e não apenas a linhagem mieloide [52, 83]. O grupo de Milão construiu um vetor lentiviral com o promotor da fosfoglicerato cinase humana, já usado em mais de 40 doentes com doenças metabólicas, e o grupo de Londres um vetor com o promotor curto do fator de alongamento 1α, escolhido pela menor ativação cruzada de promotores vizinhos [52, 83].

Nas células CD34+ de doentes, a transdução ultrapassou 75% das colónias com multiplicidade de infeção de 50, com mediana de cerca de 2,3 cópias do vetor por genoma, sem perda da capacidade clonogénica, e restabeleceu a expressão intracelular de ADA2 e a atividade enzimática secretada de forma dependente da dose [52]. Nos macrófagos M1 derivados de monócitos de doentes, a correção reduziu a expressão de IL-6 em todos e a de TNF em três de cinco, com menor libertação das duas citocinas, e nos macrófagos derivados de células CD34+ de uma lactente de 3 meses com aplasia eritroide homozigótica para p.(Gly47Trp) melhorou a proliferação e a formação de colónias mieloides e eritroides [52, 83]. A correção reduziu também a libertação de IFN-γ, a fosforilação de STAT1 e a ativação endotelial medida pela expressão de CD62E em células endoteliais da veia umbilical humana expostas aos sobrenadantes dos macrófagos dos doentes [83]. Em linhas celulares THP-1 sem ADA2, os vetores que transportavam as variantes p.(Gly47Arg) ou p.(Arg169Gln) produziram proteína detetável mas não restauraram a atividade enzimática nem reduziram a libertação de TNF, o que mostra que a correção depende de atividade funcional e não apenas de expressão proteica [83].

Em ratinhos imunodeficientes que não precisam de condicionamento, as células CD34+ de dadores saudáveis transduzidas mantiveram enxerto e diferenciação multilinhagem equivalentes aos controlos, sem toxicidade nem desvio de linhagem [35, 52, 84]. No modelo NBSGW não houve diferença no número de cópias do vetor nos órgãos hematopoiéticos entre os grupos, o vetor foi indetetável no cérebro e no coração, a histologia não mostrou alterações e o soro dos animais que receberam células transduzidas teve atividade de ADA2 de 2,87 U/l (1,47 a 8,05), com 1,5 U/l nos que receberam células de uma doente, contra atividade indetetável nos animais que receberam células não transduzidas [84]. Nas células de 12 doentes, a correção preservou a clonogenicidade e a diferenciação multilinhagem in vitro, sustentou enxerto e reconstituição de todas as linhagens a longo prazo, incluindo células B e neutrófilos, e a proteína ADA2 foi detetada nas células CD45+ humanas da medula às 20 semanas; a análise dos locais de integração em quatro contextos experimentais mostrou reconstituição policlonal, com a maioria dos clones a contribuir menos de 1% do repertório, índice de diversidade de Shannon de cerca de 6 a 9 in vitro e de 2 a 5 nos animais, sem recorrência de integrações de alta abundância nem enriquecimento junto de proto-oncogenes associados a oncogénese insercional [35].

Os obstáculos à passagem para a clínica estão identificados. Não existe ortólogo murino de ADA2, pelo que nenhum modelo animal reproduz a doença e a eficácia só pode ser inferida de células de doentes e de xenotransplantes [35, 84]. O número e a qualidade das células estaminais dos doentes estão reduzidos desde fases pré-clínicas da doença hematológica, o que exige protocolos de expansão, condicionamento menos tóxico e manutenção do tratamento anti-inflamatório durante o procedimento [51, 84]. Faltam o fabrico do vetor segundo as boas práticas, os estudos de dose e a definição do intervalo-alvo de atividade de ADA2, que pode ser inferior ao normal, visto que os portadores com atividade reduzida são assintomáticos [35, 83]. As indicações candidatas apontadas pelos autores são a falência medular, a imunodeficiência e a vasculite refratária sem dador compatível, e o aparecimento de anticorpos neutralizantes contra os inibidores do TNF; uma revisão citada pelo grupo de Milão registou complicações pós-transplante em 17 de 25 doentes transplantados e necessidade de segundo transplante em até 20% [35, 83].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência na forma autossómica recessiva

Na forma AR, os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios; cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador e 25% de não ser portador nem afetado [2]. Os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado, e cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser portador [2]. Nas populações com variantes fundadoras a probabilidade de o cônjuge ser portador é maior: cerca de 1 em 10 para p.(Gly47Arg) nos judeus georgianos e cerca de 1 em 500 para p.(Gly47Arg) nos turcos e para p.(Arg169Gln) nos finlandeses e neerlandeses [2, 22]. A frequência agregada de portadores de variantes deletérias na população geral é de cerca de 1 em 236, com o máximo de 1 em 160 nos finlandeses; por ser calculada com um limiar de 25% de atividade residual e não incluir populações consanguíneas mal representadas no gnomAD, é provavelmente uma subestimativa [13]. Nos controlos turcos, a frequência de portadores de p.(Gly47Arg) foi de 0,002 [7]. A consanguinidade parental é mais frequente na DADA2 do que na PAN pediátrica [54]. Os estudos dos pais são necessários para confirmar a fase das variantes, e a descrição de pseudodominância (duplicação do exão 7 no pai e numa irmã não sintomáticos) mostra que um progenitor pode ser bialélico e assintomático [43].

8.2. Portadores e forma dominante-negativa

O consenso considera que a maioria dos portadores é assintomática e não necessita de seguimento específico; foram descritas alterações imunológicas subclínicas ligeiras e linfócitos com fenótipo intermédio entre controlos e doentes [5]. A descrição de 2025 de portadores de variantes dominantes-negativas com doença (p.(Gly47Arg), p.(Gly47Val), p.(Arg169Gln), p.(His424Asn) e outras testadas in vitro) altera o aconselhamento em famílias com estas variantes: o risco para os filhos de um portador sintomático deixa de ser apenas o de transmitir o estado de portador, mas a penetrância em heterozigotia é incompleta e não está quantificada [6]. Os autores recomendam testar cada variante em heterozigotia para saber se pode atuar por esse mecanismo [6]. Em 2026, os mesmos autores acrescentaram que as variantes com efeito dominante-negativo demonstrado representam uma parte relevante das encontradas nos doentes, o que torna a questão pertinente para as famílias, que a penetrância e o significado clínico continuam por definir, que as variantes devem ser testadas também em heterozigotia composta e que, na avaliação de um portador sintomático, podem ponderar-se a imunofenotipagem e o doseamento de citocinas séricas, além do dano e da gravidade das manifestações [8]. Quando a doença de um heterozigótico é atribuída a uma variante dominante-negativa, cada filho tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e o risco de doença é inferior a esse valor por causa da penetrância incompleta, que as fontes consultadas não quantificam; os irmãos do probando têm o risco que resulta do genótipo de cada progenitor (50% se um progenitor for portador da mesma variante) [6]. O grupo de Boston, com experiência de 164 portadores, não observou doença nos portadores [14]. A mesma posição consta da análise funcional de 2022, cujos autores identificaram, porém, nove portadores durante a investigação de febre recorrente sem causa e defenderam um estudo sistemático dos portadores; em 2014, os seis heterozigóticos p.(Gly47Arg) estudados tinham atividade sérica normal e não tinham doença [13, 22]. Perante um portador com sintomas compatíveis, a conduta deve ser discutida com centros com experiência, e a ausência de quantificação do risco deve ser explicada à família [5, 6].

8.3. Rastreio familiar

O consenso recomenda rastrear todos os irmãos germanos de um probando, mesmo assintomáticos, por doseamento de ADA2 ou sequenciação (declaração 3.1); quando isso não for possível, deve haver vigilância clínica frequente com reagentes de fase aguda [5]. Devem também ser estudados os familiares com sintomas e todos os potenciais dadores familiares de TCPH (declaração 3.2), e o aconselhamento genético deve abranger a identificação de familiares em risco, as decisões reprodutivas, o diagnóstico pré-natal e o apoio psicossocial (declaração 3.3) [5]. O rastreio de irmãos identificou, no NIH, sete irmãos com achados da doença não reconhecidos (esplenomegalia, défice de imunoglobulinas, reagentes de fase aguda elevados) e, na família descrita por Soldatos, dois irmãos afetados, um dos quais teve um AVC depois de recusar o tratamento preventivo [19, 53]. O teste em cascata dos portadores exige a identificação prévia das variantes familiares [2].

8.4. Teste em menores

O teste dos irmãos menores justifica-se pelo benefício clínico direto: os bialélicos podem iniciar tratamento antes do primeiro AVC [2, 5]. As fontes consultadas não abordam o teste do estado de portador em menores assintomáticos; a possibilidade de efeito dominante-negativo de algumas variantes acrescenta incerteza a esta decisão [6].

8.5. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Depois de identificadas as variantes da família, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o momento ideal para esclarecer o risco e o estado de portador é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados, portadores ou em risco [2]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, sobretudo numa doença tratável com expressividade variável [2]. Quando o diagnóstico molecular não está confirmado, deve ser considerada a conservação de ADN do probando [2].

8.6. Gravidez numa doente com DADA2

O consenso inclui a obstetrícia na equipa multidisciplinar, e os dados sobre inibidores do TNF na gravidez provêm de outras doenças inflamatórias (secção 7.11) [2, 5]. A hipertensão arterial, a doença hepática e as citopenias devem ser avaliadas antes da conceção [2, 50].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas populacionais não medem a prevalência clínica: a penetrância é incompleta, existem homozigóticos assintomáticos e a frequência real de doentes depende da proporção de bialélicos que adoece, desconhecida [2, 5]. Os autores de Leuven consideram que a incidência conjunta das formas AR e AD é superior a 1 em 222 000 [6]. O cálculo de Jee e colaboradores é conservador: não inclui variantes associadas à doença com atividade residual superior a 25%, variantes ausentes do gnomAD, variantes missense muito raras (frequência alélica inferior a 1 × 10⁻⁶) nem grandes deleções, não considera a consanguinidade nem o enriquecimento fundador (como o de p.(Gly47Arg) nos judeus georgianos), e a Turquia, o Paquistão e a Índia, onde se concentram muitos casos, estão mal representados no gnomAD, do qual foram excluídos os doentes pediátricos graves e os seus familiares de primeiro grau; os autores consideram por isso que a frequência real de portadores é provavelmente superior [13]. Em 2026, a revisão do grupo de Leuven com autores do NIH retomou o argumento de que a prevalência dos fenótipos associados a ADA2 pode ser muito superior a 1 em 222 164 e propôs avaliar o rastreio neonatal (secção 4.5) [8]. O contraste entre a estimativa de cerca de 35 000 pessoas afetadas no mundo e os menos de 300 doentes diagnosticados até 2022 mede a dimensão do subdiagnóstico, não a prevalência [39].

9.2. Populações fundadoras e geografia

A variante p.(Gly47Arg) é fundadora nos judeus georgianos, com frequência de portadores de 0,102, e frequente na Turquia e no Médio Oriente; no gnomAD tem frequência alélica próxima de 1 em 1000 nas ascendências do Médio Oriente e do Sul da Ásia [2, 6, 22]. É a variante mais frequente nos doentes publicados (27%) e associa-se ao fenótipo vasculítico puro [6, 45]. A variante p.(Arg169Gln) tem frequência superior a 1 em 1000 nas ascendências europeias finlandesa e não finlandesa, foi encontrada em 7 de 4300 controlos europeus e mostra efeito fundador do Noroeste da Europa sem ancestral comum identificado [3, 6, 42]. Em 2014–2015, nove dos dez doentes com DADA2 identificados nos Países Baixos e na Bélgica eram homozigóticos p.(Arg169Gln); a genealogia de nove gerações das cinco famílias neerlandesas mostrou consanguinidade e ligações entre algumas famílias, mas nenhum ancestral comum a todas, e a partilha de uma região de homozigotia de só 49,3 kb (26 polimorfismos de nucleótido único) sugere uma mutação antiga [42]. A variante foi encontrada uma vez em 500 controlos neerlandeses, teve frequência alélica de 1 em 1500 nas populações europeias do Exome Aggregation Consortium (ExAC) e não foi observada nas populações latino-americanas e da Ásia Oriental e do Sul; os autores não excluem que tenha surgido mais de uma vez [42]. A p.(Thr360Ala) é mais frequente na ascendência italiana e a p.(Tyr453Cys) é pan-étnica [2]. Por populações do gnomAD, a maior frequência agregada de portadores de variantes com <25% de atividade é a dos finlandeses (1 em 160; prevalência esperada de cerca de 1 em 103 217), sobretudo por p.(Arg169Gln) (frequência alélica 0,0019), seguida do Sul da Ásia, onde predomina p.(Gly47Arg) (0,00075), e as menores são as das populações africana e judia asquenaze [13]. A frequência de p.(Arg169Gln) em europeus foi estimada em 1 portador em 700 controlos europeus do Exome Sequencing Project e em 1 em 1054 no conjunto do gnomAD, valores que medem amostras e populações diferentes; os autores israelitas admitiram, em 2014, frequências mais altas em regiões específicas, o que explicaria os homozigóticos belgas e neerlandeses [13, 87]. Variantes hipomórficas frequentes ficam fora da estimativa global: p.(Met309Ile), com 35% de atividade residual, existe em cerca de 1 em 300 pessoas e foi descrita em dois doentes em trans com p.(Arg169Gln); p.(Pro435Ala), com 32%, tem frequência alélica de 0,0043 na população latina do gnomAD (1 portador em 116); e p.(Phe355Leu), com mais de 50%, tem frequência alélica de 0,0028 na Ásia Oriental e só foi descrita num doente, em trans com p.(Glu328Lys) [13]. Na família paquistanesa consanguínea com a duplicação do exão 7 em homozigotia, os autores admitem, perante a taxa de casamentos entre primos direitos de cerca de 50% no Paquistão, que a frequência desta variante seja elevada nessa população [43]. Nos doentes árabes israelitas as variantes são heterogéneas e o fenótipo hematológico mais frequente [45]. Na série pediátrica do Sheba Medical Center, os cinco judeus georgianos eram homozigóticos p.(Gly47Arg), sem consanguinidade parental, e todos tinham fenótipo vasculítico puro; nos 12 árabes muçulmanos, 10 filhos de pais consanguíneos, havia sete variantes diferentes, descritas só ao nível da proteína (três missense e quatro com deslocamento da grelha de leitura), com fenótipo hematológico ou misto e início mais precoce; 7 das 17 crianças tinham irmãos afetados ou falecidos [45].

As séries publicadas cobrem os EUA (NIH, 60 doentes; Boston, coorte internacional de 200 doentes), a Europa (França, Itália, Alemanha-Áustria-Suíça, Países Baixos, Reino Unido, Suécia, Bélgica), Israel, Turquia, Índia, China (30 doentes de 17 centros) e Brasil (18 doentes de 10 centros) [5, 6, 14, 15, 18, 19, 29–34, 45–48, 54]. Na China, as variantes distribuíram-se por todos os exões codificantes e domínios, sem pontos quentes; a mais frequente foi c.97dup p.(Thr33AsnfsTer29), em quatro doentes não aparentados, seis das 39 variantes eram novas, havia consanguinidade em três famílias, e p.(Gly47Arg), p.(Arg169Gln) e p.(Thr360Ala) também estavam presentes [32]. A coorte de Boston incluiu os primeiros casos do Peru e de Singapura [14]. Estas séries medem casos diagnosticados em centros de referência e não a prevalência nacional. Na revisão de 306 casos publicados até 2020, a origem era conhecida em 228: 90 europeus ou norte-americanos brancos, 44 turcos, 44 do Sul da Ásia, 19 judeus georgianos, 14 do Médio Oriente, 5 do Norte de África, 4 da Ásia Oriental, 2 da América do Sul, 2 da América Central e um do Sudeste Asiático, um da África subsariana e um de Madagáscar; esta distribuição reflete a publicação e a referenciação, não a frequência relativa da doença [18].

Os dados por país mostram a contribuição das variantes fundadoras. Na Índia, os 33 doentes pertenciam a 28 famílias não aparentadas (18 do Norte, 9 do Sul, 5 do Oeste e 1 da Síria); 13 dos 18 doentes do Norte e 3 dos 5 do Oeste pertenciam à comunidade endogâmica Agarwal/Jain, e p.(Gly47Arg) foi encontrada em 18 dos 22 doentes genotipados (16 homozigóticos e 6 heterozigóticos compostos no total, com dez variantes diferentes); 69% eram homens, o que os autores atribuem a diferenças no acesso aos cuidados [34]. Em Itália, os 15 doentes pertenciam a 11 famílias, dois nasceram de pais sem consanguinidade conhecida a viver em isolamento geográfico, foram identificadas seis variantes novas e os autores sugerem um efeito fundador italiano para p.(Thr360Ala) [47]. Em França, os 13 doentes confirmados pertenciam a 11 famílias, oito eram heterozigóticos compostos e cinco homozigóticos, e foram identificadas sete variantes novas; a relação homens/mulheres entre os 66 referenciados foi 0,91 [46]. Nos Países Baixos, 10 dos 29 doentes tinham p.(Arg169Gln) e 4 a variante de splicing c.973-2A>G, e a coorte incluía cinco pares de irmãos [30].

Em Portugal, a família seguida em Coimbra e descrita por Bras, Guerreiro e Santo, com síndrome de Sneddon AR e variantes NM_001282225.2:c.1078A>G p.(Thr360Ala) e c.1147G>A p.(Gly383Ser) (p.(Thr119Ala)/p.(Gly142Ser) na numeração original do transcrito NM_177405), foi uma das primeiras associações de ADA2 à doença cerebrovascular do adulto jovem, e o consenso internacional de 2023 integrou no comité Gustavo C. Santo, do Serviço de Neurologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, como perito em neurologia do AVC [3, 5, 23]. No Brasil, o estudo multicêntrico nacional retrospetivo de 2019–2022, promovido pelo Hospital 9 de Julho (São Paulo) com a Associação Nacional de Doenças Autoinflamatórias, reuniu 18 doentes de 10 centros (cinco já publicados), 67% mulheres, sobretudo do Sudeste (10) e do Sul (5); 60% eram homozigóticos, sem variante fundadora nem correlação genótipo-fenótipo evidente, e as variantes mais frequentes foram p.(Tyr453Cys) (7 doentes) e c.973-2A>G (6), ambas raras e sem homozigóticos no ABraOM (frequências alélicas 0,000584 e 0,001708); duas variantes eram novas [33]. Os autores atribuem o número baixo de casos, numa população de 212 milhões, ao subdiagnóstico, à ausência de critérios diagnósticos e ao acesso limitado aos testes enzimáticos e genéticos, e publicam um mapa dos centros com experiência na doença; nenhum doente brasileiro tinha feito TCPH até 2022 [33]. As fontes consultadas não apresentam estimativas de prevalência para Portugal nem para o Brasil.

9.3. Populações especiais

Os diagnosticados na idade adulta (≥16 anos) representam cerca de metade dos casos publicados até 2020, embora só 13% tenham iniciado a doença na idade adulta; na revisão de Fayand tinham mais manifestações cutâneas graves e menos AVC do que as crianças, e a recorrência do AVC isquémico foi rara no início adulto (2,6% contra 18,8%) [18], e na série indiana os doentes com início adulto tinham menos sintomas constitucionais (38% contra 71%; p = 0,037) e menos manifestações hematológicas (12% contra 47%; p = 0,031), com frequência semelhante das restantes manifestações e AVC em 56% [34]. Os lactentes apresentam-se mais vezes com aplasia eritroide ou falência medular, e o início precoce associa-se a TCPH e a doença inflamatória intestinal [15, 17]. A coorte DACH tinha equilíbrio entre sexos (24 homens e 24 mulheres) e a do NIH 57% de mulheres [15, 19]; a chinesa tinha 20 homens e 10 mulheres e a brasileira 12 mulheres e 6 homens [32, 33]. Os portadores de variantes dominantes-negativas parecem iniciar a doença mais tarde [6]. O acesso aos inibidores do TNF condiciona o tratamento em países com recursos limitados; nessas circunstâncias foram usados talidomida e TCPH [2, 15, 20].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a ERN RITA (European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases, https://ern-rita.org), que apoia a investigação em DADA2 em centros como Leuven [21, 40]. A DADA2 Foundation (https://www.dada2.org), fundada em 2016, mantém um registo de doentes, organiza reuniões internacionais e promoveu o consenso de 2023 [2, 5]. Outros recursos internacionais são a International Patient Organisation for Primary Immunodeficiencies (IPOPI), a Immune Deficiency Foundation, a Jeffrey Modell Foundation, a Vasculitis Foundation, o registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID) e o registo norte-americano USIDNET [2].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Soldatos e colaboradores, do NIH, descreveram em 2023 uma família avaliada no protocolo 94-HG-0105 do National Human Genome Research Institute, com o objetivo de ilustrar a prevenção primária do AVC com inibidores do TNF [53]. A probanda teve aos 8 anos um AVC isquémico no braço posterior da cápsula interna direita e no tálamo, sem etiologia identificada, e iniciou aspirina; aos 11 anos teve um segundo AVC, mesencefálico paramediano esquerdo, e foi acrescentado clopidogrel [53]. A angiografia convencional não mostrou vasculopatia e a recuperação neurológica foi completa. Mais tarde surgiram livedo racemosa e nódulos cutâneos sugestivos de PAN, cuja biópsia mostrou vasculite, e foram introduzidos glucocorticoides e rituximab; o reumatologista referenciou-a ao NIH [53].

No NIH foi identificado inicialmente um único alelo patogénico de ADA2, mas a atividade enzimática estava no intervalo de deficiência (figura 1 do artigo, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10027231/figure/F1/), o que estabeleceu o diagnóstico bioquímico; o segundo alelo só foi identificado mais tarde, como variante de perda de função nas sequências reguladoras a montante do gene [53]. A família corresponde à família 1 descrita em 2020 pelo mesmo grupo: a probanda, então com 14 anos, tinha febres irregulares desde os 2 anos, AVC aos 8 e aos 11 anos (um deles sob aspirina em dose baixa), vasculite granulomatosa na biópsia dos nódulos e PCR de 44 mg/l sob prednisona 15 mg/dia; o exoma encontrou c.1358A>G p.(Tyr453Cys), herdada do pai, e a sequenciação do genoma identificou no alelo materno a variante de splicing c.-47+2T>C, no limite do exão 1 não codificante, que nos portadores reduz em cerca de 50% o ARN mensageiro de ADA2, de modo que nos afetados só o alelo paterno é expresso [43, 53]. Sob etanercept, iniciado em fevereiro de 2016, a probanda não voltou a ter AVC, as lesões nodulares não recidivaram, os marcadores inflamatórios normalizaram e a prednisona foi suspensa [43]. Os antiagregantes foram suspensos e iniciou-se etanercept; a doente manteve-se neurologicamente estável durante vários anos. Tinha também hepatosplenomegalia, doença vascular periférica (angio-RM com irregularidades e estenoses múltiplas de pequenos ramos arteriais dos pés, com melhoria sintomática sob amlodipina) e microsmia grave no teste olfativo da Universidade da Pensilvânia (19–25/40) [53].

O rastreio dos três irmãos assintomáticos identificou dois afetados e um não afetado (heredograma na figura 2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10027231/figure/F2/) [53]. A irmã mais velha, com enxaquecas complicadas e neuroimagem normal, iniciou inibidor do TNF como prevenção primária, conforme a recomendação da equipa. O irmão mais velho, considerado neurologicamente assintomático mas com história de febres, marcadores inflamatórios elevados, livedo racemosa, eritema nodoso confirmado por biópsia e surdez neurossensorial direita, recusou inicialmente o tratamento e teve um AVC aos 20 anos: a RM basal aos 18 anos era normal e a de seguimento aos 20 anos mostrou um enfarte lacunar no joelho e no braço posterior da cápsula interna esquerda (figura 3, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10027231/figure/F3/, que mostra também os enfartes lacunares antigos da probanda); iniciou etanercept [53]. Na avaliação inicial, a irmã tinha anemia microcítica ligeira com ferro baixo e ecoestrutura hepática grosseira, e o irmão PCR de 8,9 mg/l, anticorpo anti-SSB positivo, IgM baixa e esplenomegalia ligeira; ambos recusaram então o TNFi, o AVC do irmão, que se manifestou por soluços durante 24 horas e paresia facial direita ligeira, ocorreu dez meses depois da avaliação, e foi após este evento que a irmã iniciou etanercept, mantendo-se bem [43].

O caso reúne quatro ensinamentos que as fontes de consenso confirmam. O AVC isquémico criptogénico de pequenos vasos numa criança deve levar a considerar a DADA2, e os antiagregantes, prescritos por rotina neste contexto, estão contraindicados [5, 30]. O doseamento enzimático permite o diagnóstico quando a sequenciação encontra uma só variante, e a segunda pode estar em regiões não codificantes [5, 43]. O rastreio dos irmãos identifica doentes pré-sintomáticos ou com doença inflamatória não reconhecida [5, 19]. A decisão de tratamento preventivo continua a ser individual: os autores notam que o irmão tinha sinais de inflamação sistémica, que podem ter aumentado o risco, e que a irmã talvez nunca tivesse AVC mesmo sem tratamento; o consenso recomenda «considerar» o inibidor do TNF nos pré-sintomáticos e não o impõe [5, 53]. A utilização de glucocorticoides e rituximab antes do diagnóstico, descrita no relato, não corresponde ao tratamento recomendado para a DADA2 [5].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Antes do tratamento específico, a mortalidade antes dos 30 anos era de cerca de 8%, provavelmente subestimada [2, 5]. A causa principal de morbilidade no fenótipo vasculítico é o AVC recorrente, e os inibidores do TNF praticamente eliminam os AVC enquanto o tratamento é mantido: nenhum AVC em 2027 doentes-mês no NIH e uma taxa mediana de eventos isquémicos de 0,00 por 100 doentes-mês no Reino Unido, onde ainda assim quatro doentes tiveram um evento isquémico cada (um no sistema nervoso central) em 1325 doentes-mês de tratamento, associados a má adesão, resposta incompleta ou dose em ajuste [19, 48]. As sequelas dos AVC prévios, a doença vascular periférica estabelecida e a hipertensão portal com descompensação podem progredir apesar do tratamento [19, 50]. Na coorte israelita, o início precoce e a doença periódica associaram-se a dano acumulado [29].

O fenótipo hematológico tem pior prognóstico sem TCPH: metade dos doentes com falência medular da série de Lee morreu de sépsis, dois tinham irmãos falecidos por infeção antes do diagnóstico e, no NIH, uma doente morreu aos 37 anos de falência trilinear sem possibilidade de TCPH [17, 19]. Com TCPH, a sobrevivência aos 2 anos foi de 97% na série internacional, com cura do fenótipo hematológico e ausência de novos eventos vasculares, à custa de DECH, reativações virais e falências do enxerto [20]. Na coorte DACH, 3 de 48 doentes (6%) morreram ao longo de 143,8 doentes-ano (sépsis associada a cateter, hemorragia subaracnoideia e uma causa não referida) [15]. Na Índia houve 2 mortes em 33 doentes: uma doente com vasculite intestinal grave resistente a glucocorticoides e ciclofosfamida morreu de sépsis três semanas depois de iniciar adalimumab, e um doente morreu de hemorragia digestiva quatro meses depois de suspender o tratamento por razões financeiras [34]. Os mesmos óbitos da coorte neerlandesa estão descritos na publicação nacional, que inclui a enterocolite neutropénica após falência medular refratária ao TNFi [31]. Na China morreram 2 de 30 doentes (6,7%), ambos de síndrome de ativação macrofágica, num seguimento mediano de 20,2 meses, e no Brasil 2 de 18 (infeção estafilocócica disseminada e AVC hemorrágico grave), com incapacidade relacionada com a doença em 9 dos 18 [32, 33]. Nos Países Baixos morreram 5 de 29 doentes (17%) num seguimento mediano de 5 anos após o diagnóstico (IQR 2–8): três por HLH ou complicações associadas, um por neoplasia pulmonar e um por falência medular [30]. Na revisão sistemática de 378 casos publicados, que mistura doentes tratados e não tratados, morreram 32 (8,4%): seis por infeção, cinco por AVC, quatro por perfuração intestinal, um por hemorragia pulmonar, um por choque hipovolémico, dois por causas não relacionadas e 13 por causa não descrita [41]. Em Itália, a irmã de um doente, com o mesmo quadro de livedo precoce, AVC isquémico e inflamação, morreu aos 18 anos de choque sético após pielonefrite [47]. Na série pediátrica israelita morreram 3 de 17 crianças: uma menina judia georgiana por complicação isquémica antes da utilização corrente dos inibidores do TNF (a irmã mais nova, tratada, estava viva aos 20 anos) e dois irmãos com neutropenia, de infeção, um à espera de dador e outro depois do TCPH [45]. Na série pediátrica turca de 18 doentes morreu uma criança, de hemorragia pulmonar; na revisão de casos pediátricos publicados até 2020, a mortalidade foi de 18,7% (12 dos 64 casos com desfecho registado), contra 2,9% (14/480) na PAN pediátrica, valor condicionado pelo pequeno denominador e pelo viés de publicação [54]. Na revisão de Fayand, oito diagnósticos foram feitos post mortem e, à data da análise, tinham morrido 13 dos diagnosticados na idade adulta e 6 dos diagnosticados na infância [18].

11.2. Vigilância

O consenso recomenda seguimento por clínicos experientes pelo menos a cada 3 a 6 meses nos doentes com doença controlada, com exame físico e análises de rotina em cada consulta, e os restantes exames guiados pelas manifestações e alterações iniciais [5]. O GeneReviews, anterior, propunha avaliações anuais [2]. No centro britânico de referência, os doentes eram observados a cada 1 a 12 meses consoante a clínica, com RM e angio-RM cerebrais basais quando o diagnóstico precedia os eventos isquémicos e repetição perante suspeita de novo evento [48]. A tabela integra as duas fontes e os dados das coortes.

11.3. Seguimento após TCPH e dos pré-sintomáticos

Depois do TCPH, a atividade de ADA2 normaliza a partir do dia 12–14 e deve acompanhar-se do quimerismo do dador, porque um quimerismo de 30% se associou a recaída [20, 58]. Nesse doente, a queda do quimerismo para 30% coincidiu com o regresso da atividade plasmática de ADA2 aos valores anteriores ao transplante e com aplasia eritroide autoimune seguida de agranulocitose, tratada com dois reforços de células do dador sem condicionamento [58]. Foram descritas autoimunidade hematológica transitória (púrpura trombocitopénica imune, anemia hemolítica), DECH, síndrome de obstrução sinusoidal e epilepsia tipo Lennox-Gastaut num doente, sem eventos vasculares após o enxerto [19, 20]. Na série de 2017, a autoimunidade hematológica pós-transplante ocorreu em 4 de 14 doentes (28%), com associação possível à seroterapia, em particular ao alemtuzumab, e à idade mais jovem no transplante, e respondeu a imunoglobulina em dose alta, corticoides, sirolímus, rituximab, bortezomib ou romiplostim; a reativação vírica afetou 10 de 14 doentes, com adenovirémia em 6 (42%) e mais de duas reativações apenas nos que receberam células estaminais do sangue periférico, o que justifica monitorização vírica prospetiva e tratamento preemptivo [58]. Os pré-sintomáticos sem tratamento devem ter vigilância clínica e laboratorial frequente com reagentes de fase aguda [5]. O consenso identifica como questões em aberto a estabilidade dos fenótipos ao longo da vida, a necessidade de inibidor do TNF em todos os fenótipos, a avaliação dos portadores sintomáticos e o desenvolvimento de terapia génica, edição génica e enzima de substituição [5].

12. Resumo e Considerações Finais

A DADA2 é uma doença autoinflamatória causada pela perda de função da adenosina desaminase 2, uma enzima secretada por células mieloides cuja função fisiológica ainda é debatida, entre a regulação da adenosina extracelular e um papel lisossómico na edição do ADN. A deficiência desvia a diferenciação dos macrófagos para o fenótipo pró-inflamatório, ativa neutrófilos e vias do interferão e do NF-κB e lesa o endotélio de artérias de pequeno e médio calibre. A herança é autossómica recessiva na grande maioria dos casos, com variantes fundadoras nos judeus georgianos e turcos (p.(Gly47Arg)) e no Norte da Europa (p.(Arg169Gln)); desde 2025 está descrita uma forma em heterozigóticos de variantes com efeito dominante-negativo, cuja penetrância está por quantificar. A frequência de portadores, de cerca de 1 em 236, sugere uma prevalência próxima de 1 em 222 000, o que a torna uma das doenças autoinflamatórias monogénicas mais frequentes.

O espetro clínico distribui-se por três eixos sobrepostos: inflamação e vasculite (febre, livedo racemosa, PAN cutânea ou sistémica, AVC lacunares e hemorrágicos, hipertensão, doença vascular porto-sinusoidal), disregulação imunitária (hipogamaglobulinemia, défice de células B de memória, linfoproliferação) e doença hematológica (aplasia eritroide no lactente, neutropenia imunomediada, falência medular). As variantes com alguma atividade residual associam-se à vasculite e as variantes nulas aos fenótipos hematológicos, mas a previsão individual pelo genótipo é limitada. Metade dos doentes das séries recentes é diagnosticada na idade adulta.

O diagnóstico assenta no doseamento plasmático de ADA2 e na sequenciação de ADA2 com análise de número de cópias, que se completam: a atividade detetável não exclui a doença e a sequenciação não deteta todas as variantes. Deve ser pesquisado em toda a PAN pediátrica ou familiar, na síndrome de Sneddon, no AVC criptogénico da criança e do adulto jovem, nas aplasias e falências medulares inexplicadas, nas citopenias imunes com linfoproliferação e na IDCV sem diagnóstico, e em todos os irmãos de um doente.

Os inibidores do TNF, usados fora de indicação e para toda a vida, previnem os AVC e controlam a inflamação no fenótipo vasculítico, mas não corrigem a falência medular; o TCPH cura os fenótipos hematológico e imunológico, com sobrevivência próxima de 97% nas séries publicadas. Os antiagregantes e anticoagulantes devem ser evitados. A evidência assenta em séries observacionais e num consenso internacional de 2023 com graus de recomendação baixos, e as questões em aberto (tratamento dos pré-sintomáticos e dos portadores sintomáticos, terapêuticas para a falência medular, terapia génica) dependem de estudos de história natural e de ensaios que ainda não existem.

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