Défice de 5-Alfa-Redutase Tipo 2

Diferença do desenvolvimento sexual 46,XY de herança autossómica recessiva, causada por variantes bialélicas em SRD5A2, que compromete a conversão de testosterona em di-hidrotestosterona e produz subvirilização genital ao nascer seguida de virilização na puberdade; inclui o défice de 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3 como diferencial principal.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Da hipospádia pseudovaginal ao défice enzimático

Em 1961, Nowakowski e Lenz designaram «hipospádia pseudovaginal perineoescrotal» uma forma de diferenciação sexual atípica em pessoas 46,XY com genitais externos de aspeto feminino, testículos bilaterais e trato urogenital interno masculino, cujos ductos ejaculatórios terminavam numa vagina cega [9]. A designação descrevia a anatomia sem identificar a causa e manteve-se como sinónimo no catálogo OMIM (entrada 264600) [2]. O mecanismo foi esclarecido em 1974, quando dois grupos descreveram em simultâneo o défice de conversão de testosterona (T) em di-hidrotestosterona (DHT). Imperato-McGinley e colaboradores estudaram, na Science, uma grande linhagem consanguínea da República Dominicana com genitais ambíguos ao nascer e virilização marcada na puberdade, e demonstraram DHT plasmática muito diminuída por défice de atividade da 5α-redutase e herança autossómica recessiva [24]. No mesmo ano, Walsh, Wilson e colaboradores (Dallas) descreveram no New England Journal of Medicine dois irmãos norte-americanos com «pseudo-hermafroditismo masculino incompleto familiar tipo 2» e formação diminuída de DHT [3]. A descrição original sublinhava três traços que continuam a definir a entidade: falta de masculinização dos genitais externos in utero, virilização clínica e psicológica na puberdade e ausência de ginecomastia [9].

1.2. História natural sem intervenção e debate sobre a identidade de género

Em 1979, o grupo de Imperato-McGinley relatou que, de 38 afetados da linhagem dominicana, 18 tinham sido criados inequivocamente como raparigas e que, durante ou após a puberdade, 17 desses 18 tinham adotado identidade de género masculina e 16 o papel de género masculino; os autores interpretaram o achado como prova de que a exposição cerebral à testosterona in utero, no período neonatal e na puberdade contribui para a identidade masculina [25]. Em 1980, o mesmo grupo descreveu um homem de 65 anos que nunca recebera intervenção médica, com hábito andróide, identidade masculina desenvolvida na puberdade e expressão social atrasada por fatores sociais; a atividade enzimática em fibroblastos mostrava menor afinidade para a T e para o NADPH (fosfato de dinucleótido de nicotinamida e adenina reduzido) e instabilidade térmica, o que sugeriu heterogeneidade enzimática hereditária [26]. A antropologia acrescentou um contraponto: entre os Sambia da Papua-Nova Guiné, Herdt e Davidson descreveram em 1988 catorze pessoas afetadas, a existência de uma terceira categoria social («turnim-man») e mudanças de papel de género em contexto de trauma social, valorizando os fatores socioculturais [4]. Em 1991 foi descrito um agregado no grupo linguístico Simbari Anga, onde algumas aldeias passaram a reconhecer os afetados na infância e a criá-los como rapazes, com a designação «kwalatmala» [5]. Estas observações iniciais deram origem aos inibidores farmacológicos da 5α-redutase, desenvolvidos para a hiperplasia benigna da próstata e para a alopecia androgenética [15].

1.3. Descoberta molecular

Em 1991, Andersson, Russell e colaboradores isolaram por clonagem de expressão um segundo ADN complementar de 5α-redutase, com as propriedades da isoenzima predominante no tecido genital, e encontraram uma deleção desse gene em dois indivíduos aparentados com o défice, confirmando a existência de pelo menos duas 5α-redutases no ser humano [27]. A primeira isoenzima clonada (a partir de fígado de rato) passou a chamar-se 5α-redutase tipo 1 e a segunda, identificada a partir de próstata humana e de doentes, tipo 2 [9]. Em 1992, Thigpen e colaboradores caracterizaram o gene SRD5A2 (5 exões, 4 intrões), localizaram-no em 2p23 e identificaram 18 variantes em 23 famílias de 19 origens étnicas, com proporção elevada de heterozigotia composta, sugerindo uma frequência de portadores maior do que se supunha [28]; no mesmo ano descreveram a base molecular da linhagem dominicana [29]. Em 1996, Cai e colaboradores mostraram que nessa população coexistiam várias variantes, contrariando a hipótese de um único antepassado comum [30].

1.4. Nomenclatura e reclassificação

O Consenso de Chicago de 2005, organizado pela Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society (LWPES) e pela European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE) e publicado em 2006, introduziu o termo «disorders of sex development» (DSD) e uma classificação baseada no cariótipo, abandonando «pseudo-hermafroditismo masculino» e «intersexo»; o défice de 5α-redutase ficou classificado em «DSD 46,XY → perturbações da síntese ou ação dos androgénios → defeito de biossíntese de androgénios», ao lado do défice de 17β-HSD3 e do defeito de StAR [13, 31]. «Differences of sex development» é hoje usado frequentemente em vez de «disorders», mantendo-se este termo aceitável entre profissionais [12]. Rigorosamente, a 5α-redutase tipo 2 atua nos tecidos-alvo periféricos e não na síntese testicular de T, embora as classificações clínicas a agrupem entre os defeitos de biossíntese [12]. O Oxford Desk Reference intitula o parágrafo correspondente «5β-reductase deficiency», o que constitui uma gralha tipográfica: a enzima em causa é a 5α-redutase, como o próprio livro escreve noutras páginas [11, 32].

1.5. Definição das entidades do artigo

O défice de 5α-redutase tipo 2 define-se como uma DSD 46,XY causada por variantes bialélicas patogénicas em SRD5A2, com testículos, derivados de Wolff presentes, ausência de derivados de Müller e masculinização intrauterina incompleta dos genitais externos, cujo espectro vai de genitais femininos com bolsa vaginal cega a um fenótipo masculino com hipospádia posterior pseudovaginal e micropénis, ou a micropénis isolado [1, 9]. Mulheres 46,XX homozigóticas têm fenótipo mínimo [33]. O défice de 17β-HSD3, causado por variantes bialélicas em HSD17B3, compromete a conversão de androstenediona em T no testículo; é tratado neste artigo como diferencial principal, com subsecção própria, porque partilha a apresentação (subvirilização ao nascer, virilização na puberdade, amenorreia primária) e os dilemas de atribuição de género [7, 16]. A síndrome de insensibilidade aos androgénios e a abordagem geral das DSD entram aqui apenas como diagnóstico diferencial e enquadramento.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Testosterona, di-hidrotestosterona e diferenciação genital

Até às 12 semanas de gestação os genitais externos são idênticos em ambos os sexos e, mesmo às 20 semanas, a determinação ecográfica do sexo fetal pode ser difícil [11]. No feto 46,XY, o testículo produz hormona anti-mülleriana (AMH), que faz regredir os ductos de Müller, e T, que estabiliza os ductos de Wolff e os diferencia em epidídimo, canal deferente, vesículas seminais e ductos ejaculatórios [9, 11]. Os genitais externos masculinos desenvolvem-se a partir das 8 semanas na presença de DHT formada a partir da T pela 5α-redutase [32]. A DHT tem afinidade para o recetor de androgénios (AR) 2 a 5 vezes maior do que a T e potência de sinalização cerca de 10 vezes superior; é necessária para o crescimento da próstata e para a diferenciação do seio urogenital e do tubérculo genital em uretra, pénis e escroto, enquanto a T, através do AR, diferencia os ductos de Wolff e participa na psicossexualidade masculina [2, 9]. Esta divisão de funções explica o fenótipo cardinal: no défice de 5α-redutase tipo 2 os derivados de Wolff formam-se e os de Müller regridem, mas os genitais externos e a próstata ficam subvirilizados [15].

2.2. As isoenzimas da 5α-redutase

As 5α-redutases reduzem de forma estereoespecífica e irreversível a dupla ligação C4–C5 de esteroides 3-oxo-Δ4,5 C19 e C21 (T, progesterona, cortisol, aldosterona), com NADPH como cofator [2, 9]. A 5α-redutase tipo 1 (259 aminoácidos, SRD5A1 em 5p15) expressa-se no couro cabeludo fetal e na pele não genital, 5 a 50 vezes mais no adulto do que no feto, e muito pouco na próstata e na pele genital; a tipo 2 (254 aminoácidos, SRD5A2 em 2p23) expressa-se intensamente na próstata fetal e, após o nascimento, na próstata, vesículas seminais, epidídimo, pele genital e fígado [9, 15]. Os dois genes têm 5 exões e 4 intrões e cerca de 60% de identidade [9]. SRD5A3 (4q12; 318 aminoácidos; 19–20% de homologia) codifica uma polipreno-redutase da via do dolicol; as suas variantes bialélicas causam uma doença congénita da glicosilação (SRD5A3-CDG) com manifestações oftalmológicas e neurológicas, sem DSD [9]. A 5α-redutase tipo 1 e a ação direta da T sobre o AR explicam a virilização que ocorre na puberdade apesar do défice da tipo 2 [2]. Como a tipo 2 hepática participa no metabolismo de glucocorticoides e de outros esteroides, o défice altera de forma generalizada a relação entre metabolitos 5α- e 5β-reduzidos na urina, o que fundamenta o perfil esteroide urinário [5, 15].

2.3. Mecanismos moleculares das variantes

As variantes atuam por três mecanismos principais: alteração da ligação ao substrato ou ao cofator, ausência de isoenzima funcional (deleções, variantes sem sentido, variantes de splicing) e produção de isoenzima instável [15]. Num modelo tridimensional com seis hélices α, os resíduos Y98, N102, Y107, L167, R171, H231 e Y235 contactam com o NADPH; p.His231Arg afeta sobretudo a ligação à T e p.Arg171Ser reduz muito a afinidade para o NADPH, e o segmento de histidinas 230–232 é muito conservado [9]. Em estudos funcionais de 40 variantes, um grupo não tinha atividade detetável (por exemplo, p.Tyr136Ter, p.Gly115Asp, p.Pro59Arg, p.Gln126Arg, p.Leu55Gln, p.Arg246Gln e as variantes de splicing IVS1-2A>G e IVS4+2T>C), outro tinha atividade reduzida (por exemplo, p.Arg145Trp, p.Thr187Met, p.Gly203Ser, p.Arg227Gln, p.Arg246Trp), outro alterava a ligação ao NADPH (p.Arg171Ser, p.Gly183Ser, p.Asn193Ser, p.Gly196Ser, p.Arg246Gln) e outro a ligação à T (p.Gly34Arg, p.His231Arg) [9]. A variante IVS4+2T>C, a única de splicing com estudo funcional, provoca o salto do exão 4 e uma proteína truncada de 205 aminoácidos sem atividade [9]. A análise da estrutura cristalina numa coorte chinesa de Sichuan atribuiu a variantes missense a interferência na ligação ao NADPH ou a desestabilização da proteína, e identificou variantes que alteram os transcritos [34].

2.4. Espectro de variantes e pontos quentes

Numa revisão integrativa da literatura mundial até 2019, que considerou apenas indivíduos com genótipo bialélico, estavam descritas 129 variantes diferentes (83 missense, 12 pequenas deleções, 6 de splicing, 4 sem sentido, 20 pequenos indels e 4 grandes deleções), distribuídas por todos os exões mas concentradas no exão 1 (33%) e no exão 4 (25%), e atingindo 76 dos 254 aminoácidos [9]. Nos 434 casos então publicados, 70% (305/434) eram homozigóticos e 30% (129/434) heterozigóticos compostos; a consanguinidade aumenta a proporção de homozigotia [9]. O texto do artigo refere como pontos quentes as posições 196, 227, 235 e 246 (25% das variantes), enquanto o resumo indica os códões 55, 65, 196, 235 e 246, uma discrepância interna da própria revisão [9]. A variante p.Arg246Gln foi relatada em populações tão diversas como a indiana, austríaca, brasileira, italiana, coreana, paquistanesa, dominicana, egípcia, chinesa, saudita e mexicana, e p.Gly196Ser na Turquia, China, Bulgária, Itália e Reino Unido [9]. Outras variantes parecem específicas de uma população: p.Pro59Arg (Argélia), p.Asn160Asp (Egito), c.188_189insTA (Índia), c.453del (Itália e Turquia), p.Gly183Ser (Brasil) e p.Ala65Pro (Turquia) [9]. Numa série internacional de 55 doentes acompanhados em Montpellier, havia 33 variantes diferentes, cinco delas novas, com homozigotia em 69,1%, heterozigotia composta em 25,5% e, em 5,4%, heterozigotia composta apenas com o polimorfismo «V89L» (numeração histórica, = NM_000348.4:c.265C>G p.(Leu89Val)); os exões 1 (35,8% dos alelos) e 4 (21,7%) eram os mais atingidos [35]. Em 2025, uma série britânica estimava em mais de uma centena as variantes patogénicas descritas e em cerca de 65% a proporção de homozigotia familiar [17].

A Tabela 2.1 normaliza as variantes mais referidas no artigo para o transcrito MANE Select NM_000348.4 e a proteína NP_000339.2, com a designação histórica e a classificação no ClinVar à data da consulta (10 de outubro de 2026) [10, 36].

Tabela 2.1. Variantes de SRD5A2 normalizadas (NM_000348.4; GRCh38)

Algumas variantes citadas na literatura sem descrição ao nível do ADN codificante (p.Pro212Arg, frequente em famílias de ascendência mexicana; p.Gly34Arg, mais frequente no Egito; p.Glu200Lys, no Reino Unido; p.Pro59Arg; p.Asn160Asp) mantêm-se neste artigo apenas na nomenclatura proteica publicada [9, 17, 37]. A nomenclatura das variantes de deslocamento do quadro de leitura difere entre publicações e entre versões do transcrito; as séries europeias de 2025 usam NM_000348.3 [21]. Os relatórios devem por isso indicar sempre transcrito, versão e descrição genómica.

2.5. Variantes não codificantes, variações do número de cópias e herança atípica

Foram descritas deleções do gene inteiro e dos exões 1–2; a região genómica de SRD5A2 é rica em elementos LINE-1 e Alu, e os casos com uma única variante identificada e bioquímica típica sugerem mecanismos fora da sequência codificante [9]. A linhagem da Papua-Nova Guiné tem uma deleção de mais de 20 kb, sem atividade enzimática, que foi a primeira alteração descrita a nível molecular [15]. Em 2026 foi descrita na Turquia a primeira família grande com deleção homozigótica do exão 1, um exemplo de variação do número de cópias (CNV) que a sequenciação de Sanger simples não deteta [38]. Também em 2026, um estudo de Lübeck descreveu um adulto 46,XY com défice clinicamente confirmado e heterozigotia composta: a variante materna c.692A>G p.(His231Arg) e a variante paterna c.*66T>G na região 3' não traduzida; por RT-PCR em fibroblastos de pele genital só o alelo materno era expresso, e a sequenciação de isoformas longas mostrou que c.*66T>G cria um local dador de splicing 66 nucleótidos após o codão de terminação, unido a uma sequência Alu invertida 15 kb a jusante; a junção exão–exão a mais de 55 nucleótidos do codão de terminação desencadeia o decaimento mediado por mutações sem sentido do alelo paterno [39]. Os autores concluem que variantes fora da região codificante podem ser causais e que os painéis e exomas centrados nos exões podem não as interpretar, explicando parte dos doentes com «segunda variante em falta» [39]. Foi também descrita dissomia uniparental: um doente filho de pais não consanguíneos, portadores respetivamente de p.Glu197Asp e p.Pro212Arg, era homozigótico para p.Glu197Asp; dois doentes chineses tinham três variantes [9]. Perante uma única variante heterozigótica com bioquímica sugestiva, as hipóteses incluem uma segunda variante não detetada (intrónica profunda, do promotor) ou, mais raramente, efeito dominante [17].

2.6. Correlação genótipo–fenótipo

A gravidade dos genitais externos é habitualmente expressa pela escala de Sinnecker (1 a 5, com subníveis, convertível numa escala de 1 a 9) ou pelo External Masculinization Score (EMS) [9, 20]. Na revisão mundial, a pontuação média de Sinnecker foi de 5,44 ± 2,2 nos homozigóticos, 5,02 ± 2,1 nos heterozigóticos compostos e 6,89 ± 1,1 nos portadores de indels (diferença dos indels face aos homozigóticos p = 0,02 e aos heterozigóticos compostos p < 0,001); as variantes do exão 4, que codifica o domínio de ligação ao NADPH, associaram-se a menor virilização (n = 156; F = 10,57; p < 0,001) [9]. Entre as variantes recorrentes em homozigotia, p.Arg246Gln era a mais virilizante, enquanto p.Gly183Ser e p.Gln126Arg se associavam consistentemente a subvirilização grave; variantes sem sentido homozigóticas na Arábia Saudita (p.Arg227Ter, p.Arg103Ter) apresentavam-se com hipospádia e microfalo [9]. Variantes com atividade residual nula in vitro (como p.Arg246Gln) associam-se a graus variáveis de virilização, e há variação intrafamiliar, pelo que o impacto da atividade residual no fenótipo permanece controverso [9]. Numa coorte chinesa de 130 crianças Han, os homozigóticos p.Arg227Gln tinham fenótipos ligeiros e variáveis, os homozigóticos p.Gln6Ter, p.Arg246Gln ou p.Gly203Ser fenótipos consistentemente graves, e os genótipos bialélicos sem sentido EMS e pontuação do meato inferiores aos missense (p = 0,009 e p = 0,024) [40]. Numa coorte chinesa de 103 doentes, a ausência de p.Arg227Gln associou-se a atribuição feminina, criptorquidia, escroto bífido e EMS e AMH mais baixos [41]. A variante p.Arg227Gln retém cerca de 3,2% de atividade residual e foi encontrada em 3,7% de 81 rapazes japoneses pré-púberes com micropénis isolado [18]. Em séries turcas, p.Ala65Pro e p.Leu55Gln foram mais subvirilizantes do que p.Gly196Ser, sem correlação estatisticamente significativa [42]. Em conjunto, as séries não demonstram correlação forte além do exão 4, dos indels e do caráter hipomórfico de p.Arg227Gln [9, 40].

2.7. Polimorfismos, haplótipos e modificadores

O polimorfismo mais estudado localiza-se no codão 89. A literatura chama-lhe «V89L», tomando a valina como alelo de tipo selvagem e atribuindo à leucina uma redução de cerca de 30% da atividade in vitro [9]. O transcrito de referência NM_000348.4 codifica leucina nesta posição, pelo que a variante registada no ClinVar é c.265C>G p.(Leu89Val), classificada como benigna por vários submissores [10, 36]. Esta variante não causa défice de 5α-redutase tipo 2 e não deve contar como alelo patogénico na interpretação de um genótipo. Uma meta-análise de 9 estudos caso-controlo (1232 casos e 1616 controlos) associou o alelo leucina a DSD 46,XY e a hipospádia isolada, com efeito de dose (OR alélico 2,05, IC 95% 1,28–3,28; LL versus VV OR 3,38, IC 95% 1,51–7,56), o que corresponde a um fator de risco de baixa penetrância e não a uma variante mendeliana [43]. A variante p.Ala49Thr aumenta cerca de cinco vezes a atividade in vitro; foi sugerida associação com cancro da próstata, não confirmada, e tem classificações em conflito no ClinVar; as repetições TA (0 a 18) da região 3' não traduzida têm papel incerto [9, 36]. No sul da China, um haplótipo composto por c.265C>G e c.680G>A (portanto Val89 e Gln227 no mesmo alelo) tinha frequência de 64,71% nos doentes com 5α-RD2, contra 1,22–2,59% noutras DSD e 1,57% em 2794 controlos; os homozigóticos apresentavam sobretudo microfalo, quase metade isolado, e a eficiência catalítica era intermédia, o que configura um alelo hipomórfico com possível efeito fundador [44].

2.8. Validade gene–doença e doenças alélicas

O ClinGen não tem asserção de validade génica nem de acionabilidade para SRD5A2; a curadoria de dosagem (22 de agosto de 2012) atribui pontuação 30 de haploinsuficiência, que corresponde a «gene associado a fenótipo autossómico recessivo» [2]. No GenCC, a relação com a doença é classificada como forte (Labcorp Genetics; PanelApp Australia) e de apoio (Orphanet), sempre com herança autossómica recessiva; no PanelApp da Genomics England o gene é verde, com herança bialélica, nos painéis «Differences in sex development» e «Fetal anomalies» [2]. O espectro alélico inclui fenótipos ligeiros (micropénis isolado ou hipospádia), sobretudo com p.Arg227Gln, e o fenótipo mínimo das mulheres 46,XX homozigóticas [33, 45]. A associação do polimorfismo do codão 89 com hipospádia isolada é uma suscetibilidade e não uma doença alélica mendeliana [43].

2.9. Défice de 17β-HSD3: bases moleculares

HSD17B3 codifica a 17β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 3, redutase específica das células de Leydig, dependente de NADPH, que converte 17-cetoesteroides em 17β-hidroxiesteroides, sobretudo androstenediona em T [7]. É uma de cinco isoenzimas capazes desta conversão [21]. A perda bialélica reduz a T testicular fetal e, por consequência, a DHT disponível para os genitais externos e para a próstata; os derivados de Wolff podem formar-se, o que sugere que concentrações baixas de T ou a sua secreção parácrina bastam para o seu desenvolvimento [7, 21]. A enzima não intervém na esteroidogénese suprarrenal [16]. Deleções de 9q22 que incluem o gene também se associam a genitais ambíguos [11]. Uma revisão de 2022 compilou 70 variantes de HSD17B3 em 239 doentes de 187 famílias [7].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipo genital ao nascer

No recém-nascido 46,XY afetado, os testículos e a produção de T são normais, mas a falta de DHT deixa os genitais externos subvirilizados [2]. O quadro típico dos homozigóticos inclui falo de aspeto clitoridiano, escroto bífido, hipospádia perineoescrotal, bolsa vaginal cega e rasa (por encerramento incompleto do seio urogenital) e próstata rudimentar, com epidídimo, canal deferente, vesículas seminais e ductos ejaculatórios normais [15]. Os testículos podem situar-se nas pregas labioescrotais, nos canais inguinais ou, mais raramente, no abdómen [17]. O espectro vai de genitais externos femininos típicos a hipospádia ou micropénis isolados, com variabilidade marcada mesmo entre portadores da mesma variante [1, 9]. A Tabela 3.1 transcreve a escala de Sinnecker usada em grande parte das séries.

Tabela 3.1. Escala de Sinnecker para os genitais externos (equivalência na escala 1–9)

Fonte: escala de Sinnecker (1996), transcrita de Batista e Mendonca [9].

A distribuição fenotípica varia com a população e com a forma de recrutamento. Na série internacional de Montpellier (55 doentes), 49,1% tinham clitoromegalia, 32,7% microfalo com hipospádia de grau variável, 7,3% genitais externos femininos e 3,6% micropénis isolado [35]. Numa série multicêntrica turca de 85 doentes havia anomalia dos genitais externos em 92,9% [42]. No Beijing Children's Hospital (dezembro de 2007 a maio de 2019), entre 130 crianças Han consecutivas com mediana de idade de 1,4 anos na primeira consulta, 113 tinham hipospádia e 17 meato normal com micropénis, isolado ou com criptorquidia; 41,54% tinham EMS ≤ 3 e 42,31% EMS > 6, e 76,92% tinham gónadas descidas bilateralmente [40]. Numa série de Birmingham (Reino Unido, 14 doentes), o EMS variou entre 1 e 11 (mediana 6,5), 78% tinham pelo menos um testículo não descido e o micropénis isolado foi incomum [17]. Em Taiwan, 5 de 6 homozigóticos p.Arg227Gln apresentavam micropénis isolado [45]. Numa série chinesa de 16 doentes diagnosticados entre abril de 2018 e julho de 2025, todos tinham genitais ambíguos ao nascer, 10 com micropénis e hipospádia e 6 com micropénis isolado [46].

3.2. Infância

Na ausência de diagnóstico neonatal, as crianças criadas como raparigas podem apresentar-se com clitoromegalia, tumefação inguinal (testículo) ou aderências vaginais, e as criadas como rapazes com micropénis, hipospádia ou criptorquidia [47]. Numa série turca de 29 doentes (Adana) nenhum diagnóstico foi pré-natal ou neonatal, a mediana de idade à apresentação foi de 71 meses (6–201), a consanguinidade estava presente em 89,6% e o comprimento médio do falo nos pré-púberes era de 1,4 cm; as queixas incluíram ambiguidade genital (15), história familiar (4), micropénis (2), comportamento masculino (2), tumefação inguinal (2), amenorreia (2), aderências vaginais (1) e baixa estatura (1); foi identificado um rim em ferradura [47]. O fenótipo genital pré-pubertário é, em regra, indistinguível do da insensibilidade parcial aos androgénios (PAIS), sobretudo na ausência de consanguinidade ou de história familiar compatível com herança ligada ao X [48].

3.3. Puberdade e idade adulta sem tratamento

Na puberdade, o aumento da T, que atua diretamente no AR, e a atividade da 5α-redutase tipo 1 produzem virilização: aumento da massa muscular, voz grave, libido, crescimento peniano, rugosidade e pigmentação do escroto e descida testicular [2, 15]. Os pelos faciais e corporais ficam escassos e não ocorre recessão temporal do cabelo, porque estes efeitos dependem da DHT; a próstata não é palpável e, por ressonância magnética, tem cerca de um décimo do volume normal; a estatura final é semelhante à dos irmãos não afetados e não há ginecomastia, ao contrário da insensibilidade aos androgénios [15, 16]. O crescimento peniano pubertário é frequentemente insuficiente [18, 48]. Nas pessoas criadas como raparigas e não diagnosticadas, a apresentação pubertária combina amenorreia primária, ausência de desenvolvimento mamário, voz grave, clitoromegalia e hirsutismo [11, 16]. Na Papua-Nova Guiné, os adultos afetados tinham mais pelos faciais e corporais do que os dominicanos, embora menos do que os irmãos não afetados, o que traduz variabilidade familiar ou de grau de défice [5]. Um homem dominicano de 65 anos sem intervenção médica tinha hábito andróide e identidade masculina [26]. Numa série turca, o comprimento mediano do falo nos púberes era de 3,75 cm [47]. No registo I-DSD, os homens com 16 ou mais anos tinham volume testicular mediano de 16 mL (10–20; n = 4), e dois tinham ginecomastia de estádio B2 sem tratamento hormonal prévio [21].

3.4. Função gonadal, osso e fertilidade

Com as gónadas in situ, a puberdade progride espontaneamente [21]. Em 8 indivíduos não tratados ou avaliados antes da gonadectomia (mediana de idade 16 anos), a T mediana foi de 11,1 nmol/L (6,3–19,1); considerando em conjunto os défices de 17β-HSD3 e de 5α-redutase, a T era superior a 10 nmol/L em 5 de 6 indivíduos com 16 ou mais anos, mas FSH e/ou LH excediam 10 U/L em 4 de 6, o que justifica vigiar o aparecimento de hipogonadismo [21]. Num estudo prospetivo observacional por absorciometria de raios X de dupla energia (DXA; 1989–1999), 16 doentes com 5α-RD2 tinham Z-score lombar L2–L4 de −0,84 (±1,29; p = 0,02), que passou a −0,44 após ajuste ao peso (p = 0,14), e Z-score do colo do fémur de 0,14, enquanto as 12 mulheres com insensibilidade completa aos androgénios tinham valores diminuídos (−2,84 e −1,33); os autores concluíram que a T, mesmo com DHT baixa, é suficiente para a densidade mineral óssea [49]. A fertilidade masculina está diminuída mas não ausente, por quatro mecanismos: criptorquidia não corrigida, falha da transformação de espermatogónias em espermatócitos, baixo volume de sémen por próstata e vesículas subdesenvolvidas e falta de liquefação do sémen por ausência de antigénio específico da próstata (PSA); o ejaculado é escasso e gelatinoso, e o falo curto e a hipospádia perineal impedem a intromissão quando não corrigidos [15]. Nas biópsias, a população de células germinativas pode ser normal, com falta de espermatócitos primários, o que sugere um papel da DHT na diferenciação destas células; a histologia varia entre normal e ausência de células germinativas [15]. No registo I-DSD, a revisão de material gonadal de um recém-nascido mostrou número normal de células germinativas com aspetos regressivos, e a de uma criança de 11 anos túbulos com e sem células germinativas, nódulos de Sertoli, angiopatia testicular e afastamento entre a rede testicular e o epidídimo, o que contraria a noção de derivados de Wolff sempre normais [21].

3.5. Mulheres 46,XX homozigóticas

Três mulheres 46,XX da linhagem dominicana, homozigóticas p.Arg246Trp, tinham genitais internos e externos normais, pelos corporais diminuídos, ausência de acne, menarca tardia, ciclos ovulatórios, sebo normal (regulado pela 5α-redutase tipo 1) e gonadotrofinas normais; todas eram férteis e duas tiveram gémeos [15, 33]. Bioquimicamente, tinham T normal a elevada, DHT baixa, razão T/DHT elevada, glucuronido de 3α,5α-androstanodiol baixo e razões urinárias 5β/5α de esteroides C19 e C21 elevadas [33].

3.6. Identidade de género: história natural e coortes

A Tabela 3.2 resume as coortes com dados de mudança de papel ou de identidade de género. Os números não são diretamente comparáveis: diferem na época, no país, no momento do diagnóstico, na proporção de gonadectomias pré-pubertárias, no denominador (todos os afetados, só os criados como raparigas ou só os que chegaram à puberdade) e no que se mede (identidade de género, papel social ou mudança efetiva de registo).

Tabela 3.2. Mudança de género no défice de 5α-redutase tipo 2: o que cada coorte mede

A mudança, quando ocorre, é quase sempre de feminino para masculino, acontece sobretudo na infância e na adolescência, mesmo após gonadectomia, e não depende de forma sistemática do grau de virilização ao nascer (Sinnecker 5,68 ± 2,07 nos que mudaram versus 5,97 ± 1,97 nos que não mudaram; p = 0,37) [9, 50]. A atualização de 2016 do consenso sobre atribuição de género confirma uma taxa elevada de mudança iniciada pelo próprio, acrescentando que o risco pode ser menor após gonadectomia pré-pubertária e que, num estudo, mulheres que não mudaram de papel apresentavam identidades nem sempre tipicamente femininas [54]. Os fatores sociais e culturais modulam a mudança: em sociedades onde a infertilidade feminina impede o casamento, a vantagem social do papel masculino pesa na decisão [4, 13]. A proporção de atribuição masculina subiu de 26,8% nos casos diagnosticados antes de 1999 para 42,8% depois de 1999 (p < 0,0001), e a reatribuição de feminino para masculino tornou-se menos frequente (p = 0,036) [9].

3.7. Défice de 17β-HSD3: espectro clínico

As pessoas 46,XY com défice de 17β-HSD3 têm genitais externos femininos ou atípicos, sem próstata, e derivados de Wolff hipoplásicos a normais; a maioria é atribuída ao sexo feminino e os sinais entre o nascimento e a puberdade podem ser ligeiros ou ausentes [7]. No registo I-DSD, a pontuação mediana dos genitais externos foi de 2 (0,5–6), a maioria das gónadas era inguinal ao diagnóstico e todos os 16 indivíduos foram criados como raparigas [21]. Na puberdade, a LH sobe e ocorre virilização marcada, muitas vezes com ginecomastia [7, 11]. A apresentação é pré-pubertária (genitais atípicos, testículos inguinais) ou pubertária (amenorreia primária com virilização) [7]. Numa revisão sistemática de 152 probandos com confirmação genética, a atribuição inicial masculina foi pouco comum (10,5%) e a mudança para papel masculino ocorreu em 10,3% das pessoas criadas como raparigas, associada a origem asiática e não relatada em doentes de origem europeia [7]. No registo I-DSD, 1 de 16 (6%) mudou para masculino aos 14 anos [21]; na revisão de Cohen-Kettenis, a mudança variava entre 39% e 64% [50]; em São Paulo, 5 de 15 adultos atribuídos ao sexo feminino mudaram para masculino [51]. Ao contrário do 5α-RD2, o número de células germinativas declina com a idade e a espermatogénese estava ausente nas amostras do registo I-DSD [21].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A discordância entre o sexo cromossómico obtido por biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese ou ADN fetal livre e o sexo ecográfico ou neonatal tem como causas mais prováveis a contaminação materna e a troca de amostras; a discordância verdadeira é rara e o défice de 5α-redutase tipo 2 e a insensibilidade aos androgénios contam-se entre as causas de fenótipo feminino com cariótipo 46,XY [11]. A hipospádia grave pode ser suspeitada pré-natalmente pela combinação de achados ecográficos (curvatura grave ou genitais ambíguos) com cariótipo masculino [32]. Num dos casos publicados de uma família norte-americana, a ecografia das 20 semanas mostrou genitais femininos e às 36 semanas foram vistas massas labioescrotais [37].

4.2. Recém-nascido e lactente

A avaliação especializada está indicada perante hipospádia perineal isolada, micropénis isolado, clitoromegalia isolada, hipospádia familiar e combinações de anomalias com EMS inferior a 11 [55]. São sinais de alerta de défice de 5α-redutase tipo 2: gónadas palpáveis nas pregas labioescrotais ou nos canais inguinais de uma criança com genitais de aspeto feminino, bolsa vaginal cega com abertura uretral separada ou seio urogenital, escroto bífido com hipospádia perineoescrotal, micropénis com ou sem hipospádia e consanguinidade parental ou irmão afetado [15, 47, 48]. O peso ao nascer deve ser registado, porque a restrição do crescimento fetal se associa a hipospádia e a DSD 46,XY sem causa monogénica identificada [11, 14]. A atribuição de sexo não deve ser feita antes da avaliação por uma equipa especializada [13]. No recém-nascido com genitais atípicos, a prioridade imediata é excluir uma hiperplasia suprarrenal congénita com perda de sal (ionograma, glicose, 17-hidroxiprogesterona urgente), condição que pode ameaçar a vida e que o défice de 5α-redutase tipo 2 não causa [8, 11].

4.3. Infância

Na criança mais velha, a suspeita surge perante tumefação inguinal ou testículo descoberto durante uma herniorrafia numa rapariga, clitoromegalia progressiva, comportamento masculino, micropénis ou hipospádia proximal [47]. Na série de Birmingham a idade de apresentação foi do período neonatal aos 13 anos e o motivo mais comum foram genitais ambíguos ao nascer (6 de 14, 43%) [17].

4.4. Adolescência

Clitoromegalia e hirsutismo na puberdade com amenorreia primária são a apresentação clássica de duas DSD 46,XY, o défice de 17β-HSD3 e o défice de 5α-redutase tipo 2, e ocorrem também no défice de SF-1 (NR5A1); são menos típicos da insensibilidade parcial aos androgénios, que costuma apresentar-se ao nascer [16, 55]. Nestas três entidades as estruturas müllerianas estão ausentes; a hiperplasia suprarrenal congénita 46,XX e os tumores secretores de androgénios entram no diferencial, mas têm útero [16]. A presença de ginecomastia favorece o défice de 17β-HSD3 ou a insensibilidade parcial aos androgénios [7, 48].

4.5. Situações urgentes e atrasos de diagnóstico

O défice de 5α-redutase tipo 2 não causa insuficiência suprarrenal, mas a avaliação inicial de qualquer recém-nascido com DSD deve excluir as formas de hiperplasia suprarrenal congénita e os defeitos de StAR e de P450scc que a causam [8]. O diagnóstico precoce é importante porque a atribuição de sexo pode depender dele [16]. Os atrasos são frequentes: na revisão mundial, apenas 29,7% dos casos tinham diagnóstico neonatal [9]; numa coorte italiana de 24 doentes, cerca de 70% tinham tido um diagnóstico errado prévio e 8 crianças fizeram gonadectomia antes do diagnóstico correto [52]; num centro turco o atraso médio foi de 5,9 anos e 27 consultas, e na coorte italiana o atraso médio foi de 9,1 anos [17]. As fontes consultadas não descrevem programas de rastreio neonatal dirigidos a esta entidade.

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios e critérios

Não existem critérios clínicos formais validados para o défice de 5α-redutase tipo 2. O diagnóstico assenta na combinação de cariótipo 46,XY, testículos, derivados de Wolff presentes e de Müller ausentes, subvirilização dos genitais externos e evidência de défice de conversão de T em DHT, e é confirmado pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em SRD5A2 [8, 16]. O consenso europeu da COST Action BM1303 (DSDnet) estabelece que todas as pessoas com suspeita de DSD precisam de exame físico corporal e genital extenso e de investigação bioquímica, genética e imagiológica discutida em equipa multidisciplinar, que o objetivo final é o diagnóstico molecular, não alcançado em cerca de 50% das DSD 46,XY, e que a incerteza diagnóstica não deve atrasar o plano de gestão [20]. A orientação britânica de 2021 acrescenta que, com a disponibilidade de testes genéticos rápidos, o défice de SRD5A2 é um exemplo de condição em que a genética molecular está a substituir a bioquímica detalhada como ferramenta diagnóstica preferida [16].

5.2. Avaliação clínica inicial

A história deve incluir uma árvore de três gerações com consanguinidade, a saúde e os fármacos maternos e a história da gravidez; o exame mede o falo, descreve as pregas labioescrotais, procura gónadas nas pregas e nas regiões inguinais (se palpáveis, provavelmente testículos ou ovotestículos), localiza o meato uretral, procura outras anomalias e regista o peso ao nascer [11]. Os genitais devem ser descritos com o EMS; a distância anogenital correlaciona-se com a exposição androgénica pré-natal, mas não está padronizada [20]. A ecografia pélvica e abdominal procura útero e gónadas; a genitografia ou o exame sob anestesia definem o seio urogenital [2, 11].

5.3. Bioquímica: métodos e fisiologia neonatal

Os esteroides devem ser medidos por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) ou por imunoensaio após extração com solvente orgânico, porque os imunoensaios diretos têm problemas de especificidade; os laboratórios devem participar em avaliação externa da qualidade [16, 55]. A posição da DSDnet reconhece que a espectrometria de massa é superior mas não está disponível para todas as hormonas nem em todas as regiões da Europa, que os imunoensaios automatizados têm reatividade cruzada e não são fiáveis no recém-nascido, e que o défice de 5α-redutase tipo 2 se diagnostica pela razão T/DHT em soro antes e depois de hCG ou pela razão entre esteroides 5α- e 5β-reduzidos no perfil urinário [56]. Nos rapazes, a T e a DHT podem estar altas ao nascer, descem depois para menos de 1 nmol/L e valores indetetáveis, respetivamente, sobem a partir do dia 30 com pico por volta do dia 70 (minipuberdade) e regressam a valores pré-pubertários [55]. Fora da minipuberdade e da puberdade, os androgénios basais não são informativos e é necessária a estimulação com hCG [15]. Concentrações pós-natais normais de T, DHT e LH não provam que o fossem no período crítico da masculinização fetal [14].

5.4. Prova de estimulação com hCG

A prova de hCG é uma investigação de segunda linha, invasiva, a realizar numa fase tardia do percurso diagnóstico e sob orientação do centro regional; a AMH sérica tem elevado valor preditivo para a resposta da T [16]. A Tabela 5.1 resume os protocolos descritos nas fontes.

Tabela 5.1. Protocolos de estimulação com hCG em DSD 46,XY

No lactente muito jovem com eixo ativo, colheitas seriadas com T elevada podem dispensar a prova [55]. A estimulação prolongada produz picos de T mais altos; uma T estimulada baixa reduz a razão T/DHT e aumenta os falsos negativos [17].

5.5. Razão T/DHT: limiares e desempenho

A razão T/DHT pós-hCG excede com frequência 30:1, mas há vários relatos de doentes com razões mais baixas [16]. Os limiares propostos variam: uma razão superior a 8,5 foi considerada sugestiva e motivo para estudo molecular [15]; numa série turca de 85 doentes, a razão estimulada foi mais sensível do que a basal, mesmo na puberdade, e os limiares com melhor sensibilidade foram 8,5 na minipuberdade, 10 na pré-puberdade e 17 na puberdade [42]; a série de Birmingham usou o limiar de 10 [17]. A Tabela 5.2 transcreve a revisão de doze estudos publicada em 2025, completada por séries posteriores.

Tabela 5.2. Desempenho da razão T/DHT estimulada em séries com défice de 5α-redutase tipo 2

Fontes: as doze primeiras linhas transcrevem a Tabela 2 de Balagamage e colaboradores, que cita os estudos originais [17]; as restantes linhas provêm de [34, 38, 47, 57]. Os dados de Fan, Bertelloni, Akcay, Veiga-Junior e Maimoun foram também confrontados com as publicações originais [35, 40, 48, 52, 58].

Desta evidência resultam várias limitações. A sensibilidade da razão estimulada superior a 10 situa-se abaixo de 80% em várias séries; não há valores de referência por idade e sexo; protocolos e ensaios variam; os imunoensaios são particularmente imprecisos fora da minipuberdade e da puberdade; a razão sobrepõe-se à da insensibilidade aos androgénios, pelo que lhe falta especificidade; e na puberdade a expressão da 5α-redutase tipo 1 baixa a razão [17, 48, 58]. A razão não se associa à gravidade fenotípica nem à idade [17, 40]. Numa coorte indonésia (66 suspeitos e 95 familiares; referência = sequenciação), a área sob a curva ROC da razão T/DHT foi de 57,7% (IC 95% 43,0–72,4; não significativa) [59]. Por isso, uma razão abaixo do limiar não exclui o diagnóstico, e a sequenciação deve ser feita perante suspeita clínica [47, 57].

5.6. Perfil esteroide urinário

O perfil esteroide urinário por GC-MS é qualitativo e quantitativo e a amostra pode ser congelada durante anos [55]. Não é adequado antes dos 3 meses de idade, porque os pares diagnósticos de metabolitos 5β- e 5α-reduzidos só se tornam detetáveis a partir dessa idade; no período neonatal, os metabolitos de 11-oxocortisona da suprarrenal fetal dificultam a interpretação [16, 17]. Em lactentes com mais de 3 a 6 meses, o défice identifica-se numa amostra de urina por uma razão 5α:5β diminuída de esteroides C21 e C19, possível mesmo após gonadectomia precoce [16]. Os metabolitos urinários flutuam ao longo do dia, pelo que se deve considerar urina de 24 horas quando a suspeita é elevada [16]. Os estudos de desempenho são pequenos mas consistentes: em Birmingham, o perfil urinário sugeriu o défice nos 13 doentes testados, incluindo os dois com razão T/DHT inferior a 10, com razões 5α:5β reduzidas sobretudo para tetra-hidrocortisol e tetra-hidrocorticosterona [17]; em Hong Kong (janeiro de 2003 a julho de 2012), 15 doentes testados tinham razões 5α/5β baixas e 12 de 12 genotipados tinham duas variantes, enquanto 2 de 4 com DHT medida não atingiam o limiar [60]; em Hanói (2017–2021), a razão 5α-tetra-hidrocortisol/tetra-hidrocortisol em urina aleatória foi baixa em 25 doentes dos 6 meses aos 13 anos sem sobreposição com 104 controlos, com sensibilidade e especificidade de 100% para o limiar 0,19 nessa amostra [61]; na Indonésia, a razão etiocolanolona/androsterona teve área sob a curva de 79,7% (IC 95% 69,0–90,4; p < 0,001), com limiar proposto ≥ 0,95 [59]. Na aldeia turca estudada em 1986, a razão tetra-hidrocortisol/5α-tetra-hidrocortisol foi a mais discriminativa (homozigóticos adultos 35,80 ± 20,10; crianças 15,48 ± 7,91; pais heterozigóticos 4,56 ± 1,61; controlos 1,07 ± 0,36) [62]. O perfil urinário não foi testado sistematicamente em grandes amostras, mas a série britânica de 2025 propõe-no como primeira linha bioquímica por ser mais exato e menos invasivo do que a prova de hCG [17].

5.7. Diagnóstico genético

A estratégia europeia começa pelo complemento cromossómico (QF-PCR em 1–2 dias e cariótipo com rastreio de mosaicismo, ou microarray, que também deteta SRY e CNV), seguida, nos 46,XY, de análise de CNV quando há malformações extragenitais (CNV em cerca de um quinto das DSD) [8, 12]. Quando o perfil esteroide aponta para um gene, faz-se sequenciação dirigida (SRD5A2 integra este grupo, com CYP21A2, CYP11B1, HSD17B3 e AR); nos restantes casos a fenotipagem, a bioquímica e a genética decorrem em paralelo, com preferência por um painel de sequenciação de alto rendimento ou exoma, reservando o genoma para genes novos ou bases oligogénicas, e a classificação das variantes segue o ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics / Association for Molecular Pathology) [8]. No Reino Unido, o teste de DSD consta do National Genomic Test Directory (painel R146.2, que inclui SRD5A2), e a interpretação é feita num grupo diagnóstico com geneticista clínico, geneticista molecular, bioquímico clínico e endocrinologista pediátrico [16, 17]. O aconselhamento pré-teste deve abordar as variantes de significado incerto (VUS), as limitações de cobertura do exoma e do genoma e os achados não solicitados [16]. Em dezembro de 2025, a Sociedade de Pediatria da Associação Médica Chinesa publicou o primeiro consenso de peritos chinês sobre teste e aconselhamento genético em DSD, com indicações de teste, interpretação de relatórios e aconselhamento [63].

O rendimento depende da população e do método. Numa coorte indiana de 147 crianças 46,XY DSD (mediana de idade 3,8 anos), a sequenciação de Sanger sequencial de SRD5A2 e AR em 75 com suspeita encontrou variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas em 44, e um painel de 155 genes nos restantes 103 encontrou mais 20; o rendimento global foi de 46% (68/147), sendo SRD5A2, AR e NR5A1 os genes mais implicados [64]. No Curdistão iraquiano, microarray e exoma estabeleceram o diagnóstico em 12 de 21 indivíduos (57%), 3 dos quais com SRD5A2, e todos os 6 indivíduos com regiões de homozigotia superiores a 3% do genoma tiveram diagnóstico [65]. Na Turquia, entre 51 crianças com diagnóstico clínico de insensibilidade aos androgénios e razão T/DHT estimulada inferior a 25, foram identificadas variantes em AR em 11 e em SRD5A2 em 6 (12%), sem diferenças hormonais entre os grupos [58]. No Japão, a sequenciação de amplicões de AR e SRD5A2 a partir de gota de sangue seco produziu resultado em 19 de 22 doentes, mas um falso homozigótico por perda alélica obrigou a validar os resultados por Sanger [66].

5.8. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Um resultado negativo ou com uma só variante não exclui o diagnóstico. A sequenciação de Sanger e muitos painéis não detetam deleções de exões ou do gene inteiro, como a deleção do exão 1 descrita na Turquia ou a deleção da Papua-Nova Guiné [15, 38]; o exoma pode detetar CNV exónicas não detetadas por hibridação genómica comparativa em microarray ou por amplificação multiplex dependente de sondas de ligação (MLPA), e o genoma poderá detetar CNV não codificantes [8]. Variantes da região 3' não traduzida ou intrónicas profundas exigem estudo de ARN [39]. A perda alélica pode simular homozigotia [66], e a homozigotia aparente obriga a considerar deleção no outro alelo ou dissomia uniparental, devendo confirmar-se a segregação parental [9, 12]. As proporções de variantes de cada tipo nas revisões não equivalem à sensibilidade clínica dos testes, que não foi estabelecida para SRD5A2 nas fontes consultadas; os genes incluídos nos painéis variam entre laboratórios [12]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000348.4), a descrição HGVS ao nível do ADN e da proteína, a coordenada genómica, a zigosidade, a fase das variantes quando há heterozigotia composta (confirmada por estudo parental) e a classe ACMG/AMP, e deve tratar o polimorfismo c.265C>G p.(Leu89Val) como benigno [8, 36]. Se o diagnóstico molecular não for alcançado, recomenda-se guardar ADN [12].

5.9. Algoritmo prático

Tabela 5.3. Sequência diagnóstica proposta a partir das fontes

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o momento ideal para o aconselhamento é antes da gravidez, e as perspetivas sobre o uso destes testes variam entre famílias e profissionais [12]. Os pormenores encontram-se na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Tabela 6.1. Diagnóstico diferencial das DSD 46,XY com testículos e subvirilização

6.2. Défice de 17β-HSD3

O défice de 17β-HSD3 é o diferencial que mais se assemelha ao défice de 5α-redutase tipo 2, partilhando a herança autossómica recessiva, a ausência de derivados de Müller, a atribuição feminina frequente e a virilização pubertária com amenorreia primária [7, 16]. Distingue-se pela ausência de próstata, pela ginecomastia frequente na puberdade, pela subida mais marcada da LH e pela bioquímica [7, 11]. A enzima não afeta a esteroidogénese suprarrenal: os esteroides plasmáticos mostram androstenediona elevada com T baixa, sobretudo após hCG; a tabela britânica de DSD 46,XY acrescenta estrona plasmática aumentada, razões T/androstenediona e estradiol diminuídas após hCG e FSH e LH aumentadas [16]. Nas crianças pré-púberes os valores basais não são informativos e a razão T/androstenediona deve ser medida após hCG; os valores basais são informativos no início da lactância e na adolescência [7]. Segundo critérios citados numa série brasileira, o défice de 17β-HSD3 é excluído em lactentes com menos de 6 meses quando a razão T/androstenediona basal é superior a 0,8 (sensibilidade 100%) e em pré-púberes quando a razão pós-hCG é superior a 0,8 (sensibilidade 90%) [48]. A razão baixa também ocorre na disgenesia gonadal e a sua fiabilidade isolada é incerta; na urina, o aumento de androsterona e etiocolanolona pode só se tornar aparente após a puberdade [16]. A prevalência ao nascer foi estimada em 0,68 por 100 000 nos Países Baixos [6]. Numa coorte de 150 doentes 46,XY DSD do oeste da Índia, o défice de 17β-HSD3 foi a terceira causa de DSD 46,XY não disgenética, com 6% dos casos (proporção clínica, não prevalência) [7]. Algumas pessoas com fenótipo de insensibilidade parcial aos androgénios têm variantes bialélicas em HSD17B3 [14]. No consenso de 2006, o risco de tumor de células germinativas no défice de 17β-HSD era classificado como intermédio (28%, 2 estudos, 7 doentes, ação recomendada «monitorizar») [13]; no registo I-DSD, 13 de 16 indivíduos foram gonadectomizados, sem (pré)malignidade de células germinativas nas amostras revistas, e o número de células germinativas declinou com a idade [21]. Estes dados levaram os autores a sugerir o adiamento da gonadectomia até ao fim da adolescência também nesta entidade, com supressão pubertária reversível quando necessário (secção 7) [21]. A possibilidade de fertilidade no défice de 17β-HSD3 era considerada desconhecida no consenso de 2006 [13].

6.3. Insensibilidade parcial aos androgénios

Antes da puberdade, o défice de 5α-redutase tipo 2 e a insensibilidade parcial aos androgénios (PAIS) são em geral indistinguíveis, sobretudo sem consanguinidade nem história familiar compatível com herança ligada ao X [48]. Na puberdade, a PAIS cursa com ginecomastia, pouca virilização genital e LH e T anormalmente elevadas, enquanto o défice de 5α-redutase cursa com virilização genital (nem sempre com crescimento peniano adequado), sem ginecomastia e com próstata ausente ou hipoplásica [48]. Na série de Campinas (2001–2010), a consanguinidade foi mais frequente no défice de 5α-redutase (p = 0,00003), a recorrência familiar mais frequente na PAIS e a gravidade genital maior no défice de 5α-redutase; a razão T/DHT por radioimunoensaio não distinguiu as duas entidades (28–82 versus 32–72) [48]. Na Turquia, os dados hormonais de crianças com variantes em AR, em SRD5A2 ou sem variante não diferiam, e os autores recomendam sequenciar SRD5A2 nas «PAIS» sem variante em AR [58]. O termo PAIS só deve ser usado com variante em AR confirmada; a sequenciação de AR identifica uma variante em mais de 90% das formas completas mas em apenas cerca de 20% dos fenótipos parciais [55]. A avaliação funcional da sensibilidade aos androgénios (T ou DHT aplicada no falo, T sistémica, descida da SHBG) não tem consenso quanto ao androgénio, dose, via, momento, duração ou definição de resposta [16]. A estrutura de Wolff presente sugere défice de 5α-redutase, defeito parcial de biossíntese ou PAIS; precursores de T elevados sugerem defeito de biossíntese, e derivados de Müller sugerem disgenesia gonadal [14].

6.4. Défice de aldo-ceto-redutase e outros defeitos de biossíntese

O défice de AKR1C2 e AKR1C4 compromete a via alternativa de síntese fetal de DHT no testículo; produz genitais atípicos de grau variável, incluindo femininos, com características semelhantes às do défice de 5α-redutase tipo 2, mas não se espera virilização na puberdade; a bioquímica mostra défice de DHT e aparente défice de 17,20-liase com CYP17A1 e SRD5A2 normais, e o significado clínico da entidade é debatido [16]. Os defeitos de biossíntese que afetam a suprarrenal (StAR, P450scc, 3β-HSD2, P450c17, POR) distinguem-se pela insuficiência suprarrenal, pela hipertensão ou pelos precursores acumulados [12, 16]. No défice de POR, as variantes comuns p.Ala287Pro e p.Arg457His, a craniossinostose e a sinostose radioumeral e o perfil urinário característico permitem a distinção [67, 68].

6.5. Hipospádia e micropénis isolados

Numa série de 33 doentes com hipospádia grave, a causa foi identificada em 12, um dos quais com défice parcial de 5α-redutase; numa série de 63 crianças com hipospádia grave, a etiologia foi identificada em cerca de um terço [32]. Os rapazes com hipospádia moderada ou grave devem fazer estimulação com hCG para medição de T e DHT, e a análise molecular de AR ou SRD5A2 deve ser considerada quando os estudos endócrinos são anormais [32]. No micropénis aparentemente isolado, sobretudo em populações da Ásia Oriental, o défice de 5α-redutase tipo 2 com p.Arg227Gln deve ser excluído antes de tratar, porque a T sistémica falha quando o efeito no pénis depende da conversão local em DHT [18, 45]. O polimorfismo do codão 89 é um fator de risco de hipospádia, não uma causa mendeliana [43].

6.6. Fenocópia farmacológica

A finasterida, inibidor da 5α-redutase tipo 2, está contraindicada em mulheres grávidas ou que possam engravidar, porque pode causar anomalias dos genitais externos de um feto masculino; em ratos causou hipospádia dose-dependente em 3,6–100% das crias machos, com menor peso prostático e menor distância anogenital, e as grávidas não devem manusear comprimidos partidos ou esmagados [69]. A dutasterida, que inibe as isoenzimas tipo 1 e tipo 2, também está contraindicada na gravidez, não deve ser manuseada por grávidas, e os homens tratados não devem doar sangue até 6 meses após a última dose [70]. A história de exposição materna deve fazer parte da anamnese perante genitais atípicos num recém-nascido 46,XY.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

Não é possível restaurar a atividade enzimática; o tratamento é hormonal, cirúrgico e psicológico e segue o enquadramento geral das DSD, sem protocolo específico do gene [2]. A avaliação e o seguimento devem decorrer num centro com equipa multidisciplinar experiente (genética, endocrinologia pediátrica e de adultos, urologia ou cirurgia pediátrica, ginecologia, psicologia, enfermagem, bioquímica), integrado em redes clínicas com auditoria e padrões nacionais [12, 13, 16]. A comunicação inicial com os pais é decisiva, porque as primeiras impressões persistem; a família precisa de tempo e de oportunidade para discussões repetidas, de comunicação aberta, de participação ativa nas decisões e de confidencialidade estrita [12]. A atualização internacional de 2016 (Global DSD Update), de que só o resumo foi consultado, define como objetivo a melhor qualidade de vida possível, com comunicação aberta e contínua e divulgação completa, e sublinha que continua impossível prever com certeza o desenvolvimento do género num caso individual e que as decisões de atribuição e de cirurgia na infância que alteram a anatomia genital ou removem células germinativas acarretam risco [71].

7.2. Atribuição de sexo e de género

Todas as crianças devem receber uma atribuição de sexo, que não deve ser feita antes da avaliação por peritos [12, 13]. Os fatores a ponderar são o diagnóstico, o aspeto dos genitais, as opções cirúrgicas, a necessidade de terapêutica de substituição vitalícia, o potencial de fertilidade, a opinião da família e, por vezes, as práticas culturais [13]. Especificamente no défice de 5α-redutase tipo 2 diagnosticado na infância, o consenso de 2006 recomenda discutir como evidência para a atribuição a identidade masculina na maioria dos casos e o potencial de fertilidade documentado [13]. Uma síntese clínica de 2014 acrescenta que, com a compreensão dos eventos esperados na puberdade, deve ser considerada a atribuição masculina inicial, e que muitos homens afetados vivem em relações heterossexuais de longa duração [15]. Uma revisão mundial defende a atribuição baseada no diagnóstico molecular [9]. Inquéritos norte-americanos a endocrinologistas e urologistas pediátricos (2003–2004, 2010–2011 e 2019–2020) mostram que a recomendação de criação como rapaz se tornou cada vez mais frequente nos cenários de micropénis e de PAIS, e que em 2019–2020 surgiu, numa minoria, a opção de não atribuir um género binário [72]. A atribuição continua difícil nos fenótipos mais subvirilizados: numa série de cinco doentes norte-americanos, os consensos eram equívocos ou favoráveis ao sexo masculino nos mais virilizados, a atribuição masculina evitava terapêutica hormonal vitalícia e preservava potencial de fertilidade, e a feminina era mais coerente com a anatomia nos mais subvirilizados [37]. A avaliação psicológica da identidade de género é obrigatória antes de discutir uma reatribuição quando a criança tem desenvolvimento suficiente; a identidade de género começa a formar-se antes dos 3 anos, a regra que fixava os 18 meses como limite para reatribuição deve ser vista com cautela, e uma orientação homossexual ou interesses de género cruzado não indicam por si atribuição errada [13]. A atualização de 2016 sobre atribuição de género sublinha que faltam recomendações baseadas na evidência com pontos de corte de estadiamento genital e que há tendência para encarar o género como contínuo [54]. A DSDnet distingue o comportamento de papel de género da identidade de género nuclear, considera o sofrimento como critério de preocupação clínica e recomenda explicar às famílias que as decisões iniciais sobre o papel social podem mudar com a autoexpressão da criança, sendo o objetivo o contentamento de género [20].

7.3. Di-hidrotestosterona tópica

A DHT tópica é usada nos indivíduos criados como rapazes para aumentar o comprimento peniano e, segundo a orientação britânica, pode servir para avaliar no lactente o potencial de virilização dos genitais a longo prazo; nenhuma diretriz indica a dose e nenhum ensaio controlado definiu o esquema [2, 16]. A T sistémica é dispensável porque a produção é normal e tem pouco efeito no pénis, cujo crescimento depende da DHT formada localmente: nos doentes japoneses tratados previamente com enantato de testosterona, o ganho foi de 0,2 a 0,6 cm [15, 18].

Produto. O único produto identificado nas fontes é o ANDRACTIM® (androstanolona, isto é, DHT, 2,5 g por 100 g de gel; Besins Healthcare), com autorização nacional francesa de 23 de janeiro de 1981, ativo e comercializado (código ATC G03BB02; tubos de 30 g e 80 g) [19]. O resumo das características do medicamento (RCP) aprova-o, no homem, para défices androgénicos gerais (hipogonadismo orgânico ou funcional confirmado) e, como tratamento local, para líquen escleroatrófico e ginecomastia no homem e líquen escleroatrófico vulvar na mulher; não tem indicação pediátrica, nem indicação de micropénis ou de DSD, nem dose pediátrica [19]. O uso no défice de 5α-redutase tipo 2 é, portanto, fora de indicação. Não foi identificada aplicação de DHT aprovada pela FDA nem medicamento de DHT com autorização centralizada na União Europeia; no Japão, o gel não está disponível oficial nem comercialmente [18, 73].

Tabela 7.1. Posologia de DHT tópica: rótulo e literatura

Na série japonesa, um doente de 10–11 anos tratado com 25 mg/dia durante 8 semanas passou de 2,2 cm (−3,1 DP) para 3,2 cm (−1,9 DP) e, após mais 8 semanas, para 5,0 cm (+0,3 DP) [18]. A puberdade começou aos 11–12 anos com crescimento, aumento testicular e pelos púbicos normais, mas com crescimento peniano atrasado; um segundo curso de DHT aos 18, 16 e 12 anos não produziu recuperação suficiente, e os adultos tinham comprimentos de 6,0 (−3,4 DP), 6,4 (−3,0 DP) e 7,0 cm (−2,4 DP), razão T/DHT entre 16 e 21 e identidade masculina, alguns com ansiedade quanto ao tamanho do pénis [18]. Os autores concluem que o efeito da DHT depende da idade e que o tratamento pós-pubertário tem efeito limitado [18]. No registo europeu I-DSD, 4 doentes receberam DHT (2 a partir dos 0,8 anos e 2 aos 15 e 17 anos, após mudança para género masculino), sem dose indicada [21]. Um relato indiano descreve a resposta ao gel de DHT numa criança afetada, sem dose no resumo [75].

Efeitos adversos e monitorização. Na série japonesa ocorreram exantema e prurido no local num doente; não houve efeito na maturação óssea nem no perfil lipídico; a DHT sérica durante o tratamento foi de 0,20 a 1,1 ng/mL e a LH e a FSH ficaram suprimidas em todos, o que levou os autores a sugerir administração intermitente [18]. No ensaio chinês não houve efeitos adversos significativos além da DHT sérica elevada, mas 3 crianças (13%) pararam aos 3 meses por ansiedade parental quanto a efeitos adversos [74]. O RCP refere hiperatividade androgénica (que obriga a reduzir a dose), aumento frequente do hematócrito, dos eritrócitos e da hemoglobina, vigilância de hemoglobina, hematócrito, função hepática e lípidos em tratamento prolongado, precaução na insuficiência cardíaca, hepática ou renal grave, na cardiopatia isquémica, na hipertensão e na trombofilia, interação com antivitamínicos K (aumento do INR), contraindicação no cancro da próstata e na mulher sob androgenoterapia geral, resultado positivo em controlos antidopagem e teor alcoólico (etanol 2,44 g por dose de 5 g; ardor em pele lesada; inflamável até secar) [19]. O RCP indica que o medicamento não deve ser usado na gravidez nem na amamentação [19].

7.4. Testosterona sistémica e indução pubertária

Nas DSD 46,XY em geral, um curso curto de T na infância é usado no micropénis (comprimento peniano esticado inferior a −2,5 DP para a idade) e a T é muitas vezes necessária para iniciar e manter a puberdade [12]. No défice de 5α-redutase tipo 2 com gónadas in situ, a puberdade é espontânea e a T endógena é normal ou elevada, pelo que a T exógena não é necessária para a puberdade e tem pouca eficácia peniana [15, 18, 21]. As fontes consultadas não indicam doses de T para esta entidade. Após gonadectomia, a substituição hormonal vitalícia é necessária e escolhe-se segundo o género (estrogénios para induzir mamas e puberdade feminina) [12, 13]; as fontes consultadas não detalham esquemas específicos para o défice de 5α-redutase.

7.5. Supressão pubertária reversível

Nos adolescentes criados como raparigas que ainda não têm identidade de género estável, um agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRHa) pode impedir a virilização e adiar a gonadectomia; no registo I-DSD, um doente com défice de 5α-redutase recebeu GnRHa e uma rapariga fazia GnRHa com estradiol desde os 14 anos aguardando gonadectomia aos 18, e no défice de 17β-HSD3 um doente decidiu mudar para género masculino durante o tratamento [21]. Esta utilização assemelha-se à da disforia de género em adolescentes, mas as DSD não estavam listadas como indicação na atualização de 2019 sobre GnRHa e não existem dados a longo prazo nesta população; os autores recomendam monitorizar crescimento, densidade mineral óssea e pressão arterial [21]. Quando o sexo de criação é discordante do sexo gonadal, deve vigiar-se a puberdade contrassexual, e a supressão hormonal com substituição da hormona desejada pode evitar a gonadectomia até à idade de consentimento [12]. As fontes não indicam fármaco, dose nem duração específicos.

7.6. Cirurgia

Princípios. A cirurgia deve ser feita apenas por cirurgiões com formação específica em DSD, com explicação de toda a sequência cirúrgica e das consequências vitalícias e com ênfase no resultado funcional [13]. Muitas cirurgias não são clinicamente necessárias; deve considerar-se adiá-las para permitir a participação do próprio, sobretudo na criação feminina, evitando procedimentos irreversíveis e remoção de tecido sempre que possível; não há ensaios controlados de técnicas nem consenso sobre o momento [12]. A DSDnet recomenda adiar os procedimentos sensíveis ou irreversíveis até que o indivíduo possa participar na decisão, registando complicações, função urinária e sexual, aspeto, qualidade de vida e funcionamento psicossexual, com instrumentos validados para a cirurgia masculinizante (HOPE, HOSE, PPS, SAGAS-M) e sem instrumentos equivalentes para a feminizante [20]. Em 2026, o grupo temático MTG7 da Endo-ERN publicou uma opinião de peritos que recomenda adiar as cirurgias não urgentes com efeitos irreversíveis até que a pessoa possa consentir, reforçar o apoio às famílias e criar um enquadramento europeu com indicadores de qualidade [76].

Cirurgia masculinizante. Inclui ressecção da bolsa vaginal, uretroplastia, orquidopexia e escrotoplastia, frequentemente em vários tempos [12, 15]. A correção da hipospádia moderada ou grave faz-se habitualmente em tempos, em regra entre os 12 meses e os 2 anos ou após o controlo de esfíncteres aos 3–4 anos, com taxa de complicações que exigem reintervenção de 15–30%; não se deve circuncidar, porque o prepúcio pode ser necessário [32]. O consenso de 2006 previa técnicas padrão de hipospádia com uso judicioso de testosterona e mandava ponderar no aconselhamento inicial a eventual faloplastia na idade adulta [13]. Os resultados a longo prazo são heterogéneos: em São Paulo, os homens que mudaram de feminino para masculino (n = 24, todas as etiologias) tinham parâmetros sexuais semelhantes aos atribuídos ao sexo masculino ao nascer (n = 20), com vida sexual ativa mais frequente (96% versus 75%; p = 0,04) [51]; numa série indiana de 12 homens adultos após genitoplastia masculinizante na infância (2 com défice de 5α-redutase), todos se identificavam como homens, 9 urinavam de pé, 10 (83,3%) estavam preocupados com o tamanho do pénis e 8 (66,7%) tinham disfunção erétil grave [77].

Cirurgia feminizante. Inclui clitoroplastia, vaginoplastia e mobilização do seio urogenital, com dilatação vaginal [12]. A cirurgia clitoridiana pode perturbar a função orgástica e a sensibilidade erétil, e a vaginoplastia tem riscos de cicatrização, revisões repetidas e neoplasia [2]. Em São Paulo, as mulheres 46,XY com genitais atípicos ao nascer (n = 35) não diferiam das mulheres com genitais típicos (n = 60) nos parâmetros sexuais após a cirurgia concluída; nas operadas, 88,6% fizeram redução clitoriana, 8% vaginoplastia e 28,6% labioplastia, e 37,1% fizeram dilatação vaginal antes da atividade sexual [51].

Enquadramento legal. Na Alemanha, uma lei de maio de 2021 protege as crianças com DSD de cirurgia genital sem o seu consentimento, com exceções em emergência ou com aprovação do tribunal de família apoiada por parecer de uma comissão interdisciplinar; dez centros avaliaram 78 doentes (55% 46,XY, sobretudo com subvirilização ou hipospádia proximal), ficando em aberto o reembolso e os critérios de avaliação [78]. No Estado de Washington (EUA), a política hospitalar proíbe o consentimento parental para remover órgãos reprodutores de menores sem ordem judicial, salvo risco oncogénico ou infertilidade inevitável [37]. Ativistas intersexo pediram a proibição da cirurgia genital eletiva irreversível sem consentimento, e as alternativas à cirurgia (apoio parental, ajustamento psicológico) estão pouco desenvolvidas [20].

7.7. Gónadas e risco de tumor de células germinativas

O consenso de 2006 recomendava gonadectomia antes da puberdade nos defeitos de biossíntese de androgénios criados no sexo feminino, mas a sua própria tabela de risco colocava o défice de 5α-redutase no grupo de risco mais baixo (0%, ação «não resolvida», um estudo com 3 doentes) [13]. A ausência de tumores em 3 doentes não demonstra risco nulo. Dados posteriores continuam a sugerir risco baixo: 14 doentes turcos com gonadectomia bilateral não tinham malignidade [42]; no registo I-DSD, 6 doentes gonadectomizados (mediana de 8 ou 10 anos, conforme a secção do artigo) não tinham neoplasia de células germinativas in situ (GCNIS) nem cancro, e 8 com gónadas in situ (14–25 anos) também não, embora estejam descritos seminomas em dois doentes de 23 e 49 anos com o défice [21]. A DSDnet nota que o risco é muito maior nas disgenesias gonadais do que nas perturbações da síntese ou ação hormonal e maior nas gónadas abdominais do que nas inguinais ou escrotais, que não há marcadores tumorais nem imagiologia fiáveis para as lesões precursoras, e que parece prudente considerar biópsia gonadal na maioria dos indivíduos 46,XY com gónadas retidas, idealmente no fim da adolescência [20]. Os autores do registo I-DSD concluem que os dados apoiam adiar a decisão sobre a gonadectomia até ao fim da adolescência, enquanto decorre exploração cuidadosa do género com psicólogo especializado, permitindo ao próprio decidir [21]. A atualização de 2016 sobre o género admite que a mudança iniciada pelo doente pode ser menos provável após gonadectomia pré-pubertária, o que não justifica por si a cirurgia [54]. Gónadas potencialmente funcionais podem ser mantidas com vigilância [12].

7.8. Apoio psicológico e informação

Recomenda-se apoio psicológico precoce por psicólogo com experiência em DSD, em conversas múltiplas ao ritmo da família [55]. A criança deve ser informada precocemente e de forma progressiva, com apoio psicológico e de pares em todas as idades [20]. As decisões emocionais e as decisões não urgentes, como a cirurgia, devem ser adiadas até haver aconselhamento psicológico [20]. O diagnóstico na adolescência pode precipitar sofrimento psicológico grave e justifica referenciação para apoio psicológico e psicossexual [79].

7.9. Situação regulamentar

Tabela 7.2. Situação regulamentar dos fármacos pertinentes

As fontes consultadas não identificam medicamento autorizado especificamente para o défice de 5α-redutase tipo 2 nem processos regulatórios em curso.

7.10. Ensaios clínicos e evidência terapêutica

Tabela 7.3. Estudos de intervenção e evidência terapêutica disponível

Não há ensaios aleatorizados nem controlados nesta doença. Os estudos disponíveis são abertos, sem grupo de controlo, com amostras pequenas e populações mistas, e não permitem comparar esquemas entre si nem estimar efeitos a longo prazo ou a dose ótima [18, 74]. Os ensaios de gel de DHT registados (gel a 0,7% em homens adultos) referem-se à próstata e não às DSD [80]. A pesquisa negativa nos registos não prova a inexistência de estudos noutros registos ou não publicados.

7.11. Novidades dos últimos doze meses

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, a investigação centrou-se no diagnóstico e no enquadramento dos cuidados, sem novos tratamentos. No plano molecular, foram descritos a exonização de um elemento Alu por uma variante da região 3' não traduzida (estudo humano com análise de ARN) [39], um haplótipo hipomórfico com possível efeito fundador no sul da China (estudo caso-controlo com caracterização funcional) [44], a predominância de p.Arg227Gln homozigótica com micropénis isolado em Taiwan (série clínica) [45], a primeira família grande com deleção homozigótica do exão 1 (série clínica) [38], uma série chinesa de 16 doentes com uma variante nova (série clínica) [46] e uma meta-análise do polimorfismo do codão 89 [43]. No diagnóstico, uma coorte indiana de 147 crianças e uma coorte do Curdistão iraquiano confirmaram SRD5A2 entre os genes mais frequentes nas DSD 46,XY [64, 65], uma família turca de quatro irmãos ilustrou a discordância da razão T/DHT com o mesmo genótipo [57], e a Sociedade de Pediatria chinesa publicou um consenso de peritos sobre teste genético em DSD (consenso, dezembro de 2025) [63]. No enquadramento dos cuidados, a Endo-ERN publicou uma opinião de peritos sobre cirurgia genital (fevereiro de 2026) [76], foram publicados os primeiros dados de aplicação da lei alemã de 2021 [78] e uma série indiana de resultados funcionais e psicossexuais em homens adultos [77]. Nenhum destes trabalhos é uma autorização ou um parecer regulamentar.

7.12. Agentes a evitar, gravidez, perioperatório e transição

Os inibidores da 5α-redutase (finasterida, dutasterida) agravariam o bloqueio enzimático e não têm lugar no tratamento; as grávidas não devem manuseá-los [2, 69, 70]. A T sistémica não substitui a DHT no crescimento peniano [18]. O gel de androstanolona não deve ser usado por mulheres grávidas ou a amamentar [19]. As fontes consultadas não descrevem riscos anestésicos específicos; a ausência de insuficiência suprarrenal distingue o perioperatório desta entidade do de outras DSD com defeitos suprarrenais [8]. A transição para os cuidados de adultos deve seguir um plano predefinido, com envolvimento precoce do especialista de adultos e um resumo pessoal da história clínica [20]; os adultos com DSD parecem ter mais problemas de saúde, com morbilidade ligada ao défice ou ao tratamento com esteroides sexuais sobre-representada [20].

7.13. Recomendações das diretrizes e divergências

Tabela 7.4. Recomendações das principais diretrizes e documentos de consenso

A divergência principal opõe a recomendação de 2006 de gonadectomia pré-pubertária nas pessoas criadas como raparigas aos documentos europeus posteriores, que privilegiam o adiamento das decisões irreversíveis, e reflete a evolução da evidência sobre o risco tumoral baixo e sobre a frequência da mudança de género [13, 20, 21]. Nenhuma das fontes consultadas define critérios quantitativos de atribuição de sexo nem doses de DHT.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Herança e riscos de recorrência

O défice de 5α-redutase tipo 2 transmite-se de forma autossómica recessiva, com expressão genital limitada ao cariótipo 46,XY [2, 12]. Os pais de um probando são presumidos heterozigóticos, o que deve ser confirmado por teste molecular parental [12]. Cada irmão tem 25% de probabilidade de ser bialélico, 50% de ser portador e 25% de não ser portador; só os irmãos 46,XY bialélicos têm fenótipo genital, enquanto as irmãs 46,XX bialélicas têm fenótipo subtil (pelos diminuídos, menarca tardia) e são férteis [12, 33]. Para um casal de portadores, o risco de ter um filho 46,XY afetado em cada gravidez resulta do produto da probabilidade de genótipo bialélico (1/4) pela probabilidade de cariótipo 46,XY (1/2), ou seja, 1/8. Se apenas um progenitor for portador e a paternidade estiver confirmada, devem considerar-se uma variante de novo ou mosaicismo parental; uma homozigotia aparente obriga a excluir deleção não detetada ou dissomia uniparental [9, 12]. Os irmãos dos pais têm 50% de probabilidade de serem portadores, e os portadores são habitualmente assintomáticos [12].

8.2. Descendência das pessoas afetadas

Uma mulher 46,XX homozigótica transmite obrigatoriamente um alelo patogénico a todos os filhos [33]. Um homem afetado que tenha descendência transmite igualmente um alelo a todos os filhos, que serão portadores se o outro progenitor não for portador; num caso dominicano, a parceira não tinha variantes em SRD5A2 após sequenciação [15]. As séries com consanguinidade elevada (89,6% dos doentes de Adana) ilustram o contexto em que um parceiro aparentado tem maior probabilidade de ser portador [47].

8.3. Teste em cascata e deteção de portadores

A genotipagem é o método de referência para o teste em cascata, depois de identificadas as variantes familiares [12]. A bioquímica é imperfeita para detetar portadores: na aldeia turca estudada em 1986, os pais tinham razões urinárias 5β/5α intermédias entre afetados e controlos [62], e na Indonésia a razão etiocolanolona/androsterona ≥ 0,99 identificou portadores com área sob a curva de 75,1% [59]. O aconselhamento deve ser oferecido aos jovens adultos afetados ou portadores, idealmente antes da gravidez [12]. As fontes consultadas não abordam especificamente o teste de portador em menores assintomáticos.

8.4. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação; as perspetivas sobre o seu uso diferem entre famílias e profissionais [12]. A determinação do sexo fetal por ADN fetal livre combinada com ecografia pode revelar uma discordância genótipo–fenótipo, que exige excluir causas técnicas antes de considerar uma DSD [11]. Na família norte-americana descrita por Byers e colaboradores, a segunda irmã afetada tinha genitais femininos na ecografia das 20 semanas e massas labioescrotais às 36 semanas [37].

8.5. Fertilidade e paternidade nos homens afetados

A fertilidade está marcadamente reduzida em quase todas as DSD, mas as técnicas de reprodução assistida oferecem perspetivas a alguns; a microdissecção testicular para extração de espermatozoides (micro-TESE) é uma opção nos homens azoospérmicos se houver espermatozoides na biópsia, a criopreservação precoce de tecido está disponível para um número limitado de pessoas e a maturação in vitro e os gâmetas derivados de células estaminais pluripotentes induzidas são experimentais [20]. A informação sobre fertilidade deve ser dada antes da adolescência, de forma progressiva, e as decisões sobre cirurgia gonadal devem ponderar a preservação experimental da fertilidade, o risco de cancro de células germinativas e a produção hormonal indesejada, discutindo alternativas como a adoção [20]. No défice de 5α-redutase tipo 2, a histologia não sugere declínio rápido das células germinativas (ao contrário do défice de 17β-HSD3), mas a paternidade, espontânea ou assistida, é raramente relatada, e as anomalias da rede testicular e do epidídimo podem contribuir para a infertilidade; não há dados de êxito da TESE nesta entidade [21]. A primeira paternidade por inseminação intrauterina com esperma de um homem afetado foi publicada em 1997 [81].

A abordagem proposta é escalonada: com concentração e motilidade normais ou quase normais, tentar primeiro a inseminação intrauterina; perante oligoastenoteratospermia grave, volume baixo e falta de liquefação, recorrer a fertilização in vitro com injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI); perante azoospermia, microdissecção testicular [15]. Antes da reprodução assistida devem corrigir-se os genitais, e a preparação das amostras deve ser feita num centro com experiência em sémen sem enzimas prostáticas, com uso judicioso de gonadotrofinas na parceira e apoio psicossocial e genético [15]. Dois casos dominicanos ilustram estas opções: um homem homozigótico p.Arg246Trp, com testículos de 25 e 20 mL e sémen de 0,2–0,5 mL muito viscoso, obteve três filhos saudáveis por inseminação intrauterina em ciclo natural após preparação por gradiente de Percoll; outro, com sémen de 0,1 mL e motilidade inferior a 1%, obteve gémeos por ICSI após estimulação ovárica da parceira com FSH recombinante 200 UI por dia e hCG 5000 UI [15]. Em São Paulo, dois homens com défice de 5α-redutase tiveram filhos após inseminação intravaginal [51]. Numa coorte de 127 adultos 46,XY DSD do mesmo centro, 79% das mulheres e 82% dos homens desejavam ter filhos, e o medo de rejeição por infertilidade era maior nas mulheres (32% versus 16%; p = 0,01) [51].

8.6. Aconselhamento no défice de 17β-HSD3

A herança é igualmente autossómica recessiva com expressão limitada ao cariótipo 46,XY [12]. O potencial de fertilidade era considerado desconhecido no consenso de 2006 [13]; no registo I-DSD, o número de células germinativas declinou com a idade e a espermatogénese estava ausente, o que tem implicações para a criopreservação de tecido testicular, ainda experimental, embora um caso de paternidade tenha sido relatado [21].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não há estimativa populacional validada da prevalência do défice de 5α-redutase tipo 2: o Orphanet regista prevalência pontual «desconhecida», com base em opinião de peritos [1]. A revisão mundial de 2020 contou 434 casos publicados com genótipo bialélico de 44 países, o que mede a publicação e o acesso ao diagnóstico molecular e não a frequência da doença [9]. Entre 1966 e 2014, a prevalência de mulheres com cariótipo 46,XY foi de 6,4 por 100 000 nados-vivos do sexo feminino (4,1 por 100 000 com insensibilidade aos androgénios e 1,5 por 100 000 com disgenesia gonadal), sem estimativa separada para o défice de 5α-redutase [8]. Como termo de comparação, a hipospádia ocorreu em 6,4 por 1000 nados-vivos do sexo masculino no nordeste de França [32], e a insensibilidade aos androgénios é estimada em 1 por 20 000 nados-vivos [79]. Para o défice de 17β-HSD3, o Orphanet valida uma prevalência ao nascer de 0,68 por 100 000 nos Países Baixos, não transferível para populações com consanguinidade frequente [6, 7]. A frequência de portadores nas populações fundadoras não foi quantificada nas fontes consultadas. A falta de estimativas nas fontes não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.2. Distribuição geográfica dos casos publicados

Tabela 9.1. Casos publicados com genótipo bialélico por país (revisão mundial até 2019)

Fonte: Tabela 1 de Batista e Mendonca [9]. A República Dominicana é citada no texto da revisão mas não aparece como linha da tabela, e Portugal não figura entre os países com casos publicados até 2019.

A concentração de casos na Turquia, no Médio Oriente, na Índia e no Paquistão acompanha a consanguinidade, e a revisão não encontrou efeito do rendimento do país na atribuição de sexo, embora 86% dos casos proviessem de países de rendimento alto ou médio-alto e nenhum de países de baixo rendimento [9].

9.3. Populações fundadoras e variantes recorrentes

República Dominicana. A grande linhagem descrita em 1974 tinha 23 famílias e 38 afetados, com a variante p.Arg246Trp do exão 5; em quatro famílias adicionais, duas tinham a mesma variante e duas tinham p.Gly115Asp ou p.Gly183Ser, com fenótipo e bioquímica semelhantes, o que mostra várias variantes na população em vez de um antepassado comum único [30]. Na República Dominicana, parteiras experientes reconhecem hoje o défice ao nascer [15].

Papua-Nova Guiné. O agregado do grupo linguístico Simbari Anga (Sambia, Terras Altas Orientais) tem uma deleção de mais de 20 kb do gene [5, 15]. Algumas aldeias passaram a reconhecer os afetados na infância e a criá-los como rapazes [5].

Turquia. Uma aldeia isolada do sul foi a segunda comunidade descrita, com 12 pessoas com ambiguidade sexual e consanguinidade [62]. Na série multicêntrica de 20 centros (85 doentes), as variantes mais frequentes foram p.Ala65Pro (30,6%), p.Leu55Gln (16,5%) e p.Gly196Ser (15,3%) [42]. Em Adana, a variante mais comum foi p.Ala65Pro, a homozigotia atingia 93,1% e a consanguinidade 89,6% (contra 37% numa série europeia citada pelos autores) [47]. Foi descrita uma família grande com deleção homozigótica do exão 1 [38].

Brasil. No Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP), o défice de 5α-redutase tipo 2 foi a etiologia mais frequente entre 127 adultos 46,XY DSD seguidos (30 doentes), à frente da PAIS (24) e da disgenesia gonadal parcial (19), com alelos recorrentes p.Gly183Ser e p.Gln126Arg, e com a taxa de mudança de género mais elevada entre os países da revisão mundial (70%) [9, 51]. Em Campinas (Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciação do Sexo, UNICAMP; 2001–2010), entre 58 doentes 46,XY com genitais ambíguos e T normal após hCG, o défice foi identificado em 9 doentes de 7 famílias (13,7% das famílias) e p.Gln126Arg foi o alelo mais frequente [48]. Uma revisão do grupo de São Paulo refere que os adultos com sexo social masculino relatam vida sexual e qualidade de vida mais satisfatórias do que os de sexo social feminino [82].

Ásia Oriental. p.Arg227Gln é o alelo mais frequente em crianças chinesas Han (39,62% dos alelos numa coorte de Pequim) e em Taiwan (77,8%, 14 de 18 alelos), associado a micropénis isolado ou hipospádia e a criação masculina predominante [40, 45]. No sul da China, o haplótipo que combina c.265C>G e c.680G>A sugere efeito fundador [44]. No Japão, 3,7% de 81 rapazes com micropénis isolado tinham o défice [18]. Em Hong Kong e no Vietname, as séries basearam o diagnóstico no perfil urinário [60, 61].

Médio Oriente e Sul da Ásia. No Iraque, cinco de sete doentes não aparentados eram homozigóticos para c.453del, o que sugere efeito fundador [83]; no Curdistão iraquiano, SRD5A2 foi um dos genes mais frequentes, e na Índia foi o gene mais implicado numa coorte de 147 crianças [64, 65]. Na Indonésia, uma série de 37 doentes revelou seis variantes novas, e a escassa disponibilidade de medição de DHT levou a validar a razão urinária etiocolanolona/androsterona [59, 84]. p.Gly34Arg é mais frequente no Egito e p.Pro212Arg no México [17].

Europa e EUA. As séries europeias (Montpellier, Pisa, Birmingham, registo I-DSD) são heterogéneas, com muitas variantes privadas e doentes de origem migrante [17, 21, 35, 52]. Nos EUA, os casos descritos incluem doentes de ascendência mexicana (p.Pro212Arg), caucasiana (p.Asn193Ser/p.His231Arg; p.Gln126Arg, variante descrita em ascendência francesa e espanhola) e afro-americana [37]. As fontes consultadas não incluem séries portuguesas.

9.4. Populações e situações especiais

As desigualdades de acesso ao diagnóstico influenciam a idade de diagnóstico e as decisões: na Indonésia a DHT é pouco acessível por custo [59], na Turquia a razão T/DHT não foi feita nos púberes por falta de cobertura do seguro [47]. Em sociedades do Médio Oriente, as famílias podem não cumprir as decisões de mudança de género quando o diagnóstico precoce falha, e os autores de Adana levantam o dilema ético das atletas com hiperandrogenismo de DSD 46,XY nas categorias desportivas femininas [47]. A fertilidade tem peso social particular onde a infertilidade feminina impede o casamento [13].

9.5. Redes de referência, registos e associações de doentes

A European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN) reúne mais de 100 centros de referência em 27 Estados-Membros da União Europeia e na Noruega; o grupo temático MTG7 (Sex Development & Maturation) abrange as DSD, incluindo o défice de 5α-redutase tipo 2, e oferece localização de centros, registos, consultas virtuais pelo sistema CPMS (Clinical Patient Management System), diretrizes e representantes de doentes (ePAGs) [22]. Os SDMregistries (antigo I-DSD Registry) mantêm os registos internacionais I-DSD, I-CAH, I-TS e I-HH, com programas de melhoria da qualidade e formação [23]. A DSDnet (COST Action BM1303) e o estudo dsd-LIFE foram projetos colaborativos europeus; o sítio da DSDnet já não está disponível [20]. Entre as associações de doentes e famílias contam-se a dsdfamilies (Reino Unido) [85], a interACT, de defesa de jovens intersexo (EUA) [86], o AIS-DSD Support Group (Reino Unido) [87], a Associação Brasileira Intersexo (ABRAI) [88] e a Accord Alliance (EUA) [12]. Não foi identificada associação portuguesa específica nas fontes consultadas.

10. Caso Clínico Ilustrativo

O caso foi publicado por Byers e colaboradores numa série de cinco doentes de dois centros académicos norte-americanos [37]. Tratava-se da terceira filha de um casal mexicano, com gravidez e parto sem complicações. Ao nascer tinha genitais de aspeto feminino, com pregas labioescrotais bífidas de rugosidade mínima, sem hiperpigmentação nem fusão, clítoris muito pequeno, abertura uretral separada e introito posterior; a palpação de massas bilaterais nas pregas labioescrotais motivou a referenciação à equipa de DSD [37]. O cariótipo foi 46,XY com SRY presente por hibridação in situ fluorescente, e a sequenciação de AR foi normal. A ecografia sugeriu útero bicorne e testículos com epidídimo, o que levantou a suspeita de gónadas disgenéticas e levou a recomendar laparoscopia e gonadectomia [37]. Na laparoscopia, aos 8 meses, não havia estruturas müllerianas; a abóbada vaginal media 2,5 × 3 cm, sem colo, e as gónadas labiais mediam 1 × 0,4 × 0,7 cm e 0,9 × 0,5 × 0,7 cm; a biópsia mostrou testículos normais, que foram mantidos [37]. A Figura 1 do artigo mostra os genitais externos aos 18 meses, com os testículos já retraídos para os canais inguinais (Figura 1 de Byers et al., 2017) [37].

Aos 2,5 anos, uma reavaliação por psicólogo infantil concluiu que a criança se identificava plenamente como rapariga. A sequenciação de SRD5A2 revelou homozigotia para p.Pro212Arg, variante previamente descrita em famílias de ascendência mexicana, e o diagnóstico foi estabelecido nessa idade [37]. A família preferiu fortemente a criação feminina, com base no aspeto dos genitais e no resultado esperado de uma reconstrução masculina, e a equipa apoiou essa decisão; os pais pediram gonadectomia para reforçar a decisão, evitar a virilização pubertária e aliviar a angústia, e o potencial de fertilidade masculina não os demoveu [37]. A política hospitalar, apoiada na interpretação da lei do Estado de Washington, proíbe o consentimento parental para remover órgãos reprodutores de um menor, salvo risco oncogénico ou infertilidade inevitável, e exige nos restantes casos uma ordem judicial; sem meios para a obter, a família manteve os testículos, e aos 7 anos a criança identificava-se como rapariga e era seguida por psicólogo e pela equipa de DSD antes da puberdade [37].

O caso ilustra vários pontos do artigo. A ecografia levou a suspeitar de disgenesia e a propor uma gonadectomia que a biópsia mostrou desnecessária; o diagnóstico molecular só surgiu aos 2,5 anos; e a decisão sobre as gónadas ficou condicionada por fatores legais e não apenas clínicos. As decisões descritas não constituem rotina: o risco tumoral baixo e a frequência da mudança de género levam os documentos europeus atuais a recomendar o adiamento da gonadectomia até que a pessoa possa participar na decisão, com supressão pubertária reversível se necessário (secção 7) [20, 21]. Os restantes quatro casos da série, todos gonadectomizados entre os 7 e os 19 meses e identificados como raparigas aos 3, 7, 9 e 12 anos, mostram que a identidade feminina também ocorre nesta doença [37].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

As fontes consultadas não descrevem complicações potencialmente fatais nem redução da esperança de vida; o doente dominicano de 65 anos sem qualquer tratamento ilustra a história natural benigna do ponto de vista somático [26]. A função testicular endócrina permite puberdade espontânea com as gónadas in situ, mas alguns indivíduos têm gonadotrofinas elevadas e T baixa no fim da puberdade ou no início da idade adulta, o que justifica vigiar o hipogonadismo [21]. A densidade mineral óssea parece normal após ajuste ao peso [49]. O risco de tumor de células germinativas parece baixo, pelo menos até ao início da idade adulta, mas os dados são escassos (consenso de 2006 com 3 doentes; 14 gonadectomias turcas; 6 gonadectomias e 8 indivíduos com gónadas in situ no registo I-DSD) e há seminomas descritos aos 23 e aos 49 anos [13, 21, 42]. O prognóstico psicossocial depende da congruência entre o género atribuído e a identidade de género: as taxas de mudança variam entre 12,5% e mais de 90% conforme a coorte, a época e o que se mede (Tabela 3.2) [9, 25, 35]. A variância de género associou-se a menor autoestima e a mais ansiedade e depressão nas DSD em geral [53]. O crescimento peniano fica frequentemente abaixo da normalidade mesmo com DHT, e a preocupação com o tamanho do pénis e a disfunção erétil são frequentes nos homens operados [18, 77]. A fertilidade é reduzida mas possível com reprodução assistida [15, 51].

11.2. Vigilância

As fontes não definem intervalos de vigilância específicos para o défice de 5α-redutase tipo 2; o seguimento é feito por equipa interdisciplinar (endocrinologia, genética, ginecologia ou urologia, psicologia) com avaliação somática padronizada ao longo da vida [12, 20]. A Tabela 11.1 reúne os exames recomendados e as respetivas fontes; quando a fonte não fixa intervalo, a coluna indica-o.

Tabela 11.1. Vigilância a longo prazo

A implementação da vigilância é irregular: no registo I-DSD, apenas 2 dos indivíduos com gónadas in situ faziam vigilância testicular [21]. A transição para os cuidados de adultos deve ser planeada (secção 7.12) [20].

12. Resumo e Considerações Finais

O défice de 5α-redutase tipo 2 é uma DSD 46,XY autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em SRD5A2, que impede a conversão de T em DHT nos tecidos-alvo. O fenótipo resulta da divisão de funções entre os dois androgénios: a T forma os derivados de Wolff e, na puberdade, produz virilização muscular, vocal e genital, enquanto a falta de DHT deixa os genitais externos e a próstata subvirilizados ao nascer e os pelos faciais escassos na idade adulta. O espectro vai de genitais femininos com bolsa vaginal cega a micropénis isolado, com variantes hipomórficas como p.Arg227Gln predominantes na Ásia Oriental e variantes graves e populações fundadoras na República Dominicana, na Papua-Nova Guiné, na Turquia, no Brasil e no Médio Oriente.

O diagnóstico assenta hoje sobretudo na sequenciação de SRD5A2, com a bioquímica em paralelo. A razão T/DHT estimulada tem sensibilidade inferior a 80% em várias séries e falta-lhe especificidade face à insensibilidade parcial aos androgénios; o perfil esteroide urinário por espectrometria de massa, interpretável a partir dos 3 meses, parece mais exato. Um resultado genético negativo ou com uma só variante não exclui o diagnóstico, porque há deleções, variantes não codificantes e dissomia uniparental, e o polimorfismo c.265C>G p.(Leu89Val), historicamente «V89L», é benigno e não conta como alelo causal. O défice de 17β-HSD3 é o diferencial mais próximo e distingue-se pela ausência de próstata, pela ginecomastia e pela razão T/androstenediona baixa.

A gestão é multidisciplinar e não dispõe de tratamento autorizado. A atribuição de sexo deve ponderar a mudança de género de feminino para masculino observada em proporções muito variáveis conforme a coorte, a época e a cultura, e o potencial de fertilidade documentado; a tendência atual favorece a atribuição masculina quando o diagnóstico é precoce e o adiamento das cirurgias irreversíveis e da gonadectomia até que a pessoa possa participar na decisão, tendo em conta o risco tumoral aparentemente baixo. A DHT tópica, usada fora de indicação e com doses provenientes apenas de séries pequenas, aumenta o comprimento peniano sobretudo antes da puberdade. A paternidade é possível com reprodução assistida. Persistem lacunas importantes: ausência de estimativas de prevalência, de ensaios controlados, de dados a longo prazo sobre a supressão pubertária e de séries portuguesas.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. 46,XY difference of sex development due to 5-alpha-reductase 2 deficiency (ORPHA:753) [Internet]. Paris: INSERM; versão de 2 jul 2026 [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/753
2. GeneGuidance. SRD5A2 — curadoria clínica do gene e da condição OMIM 264600. Base de dados do utilizador, versão de 26 set 2026; referências primárias indicadas em cada campo.
3. Walsh PC, Madden JD, Harrod MJ, Goldstein JL, MacDonald PC, Wilson JD. Familial incomplete male pseudohermaphroditism, type 2. Decreased dihydrotestosterone formation in pseudovaginal perineoscrotal hypospadias. N Engl J Med. 1974;291(18):944-949. doi:10.1056/NEJM197410312911806
4. Herdt GH, Davidson J. The Sambia "turnim-man": sociocultural and clinical aspects of gender formation in male pseudohermaphrodites with 5-alpha-reductase deficiency in Papua New Guinea. Arch Sex Behav. 1988;17(1):33-56. doi:10.1007/BF01542051
5. Imperato-McGinley J, Miller M, Wilson JD, Peterson RE, Shackleton C, Gajdusek DC. A cluster of male pseudohermaphrodites with 5 alpha-reductase deficiency in Papua New Guinea. Clin Endocrinol (Oxf). 1991;34(4):293-298. doi:10.1111/j.1365-2265.1991.tb03769.x
6. Orphanet. 46,XY difference of sex development due to 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency (ORPHA:752) [Internet]. Paris: INSERM; ficheiro de prevalências Orphadata en_product9_prev.xml [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/752
7. GeneGuidance. HSD17B3 — curadoria clínica do gene e da condição OMIM 264300. Base de dados do utilizador, versão de 26 set 2026; referências primárias indicadas em cada campo.
8. Audí L, Ahmed SF, Krone N, Cools M, McElreavey K, Holterhus PM, et al. GENETICS IN ENDOCRINOLOGY: Approaches to molecular genetic diagnosis in the management of differences/disorders of sex development (DSD): position paper of EU COST Action BM 1303 'DSDnet'. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):R197-R206. doi:10.1530/EJE-18-0256
9. Batista RL, Mendonca BB. Integrative and analytical review of the 5-alpha-reductase type 2 deficiency worldwide. Appl Clin Genet. 2020;13:83-96. doi:10.2147/TACG.S198178
10. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348
11. Firth HV, Hurst JA. Ambiguous genitalia (including sex reversal). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 54–57.
12. Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. Nonsyndromic Disorders of Testicular Development Overview. 2008 May 21 [updated 2022 Aug 18]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1547/
13. Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA; LWPES Consensus Group; ESPE Consensus Group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child. 2006;91(7):554-563. doi:10.1136/adc.2006.098319
14. Gottlieb B, Trifiro MA. Androgen Insensitivity Syndrome. 1999 Mar 24 [updated 2017 May 11]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1429/
15. Kang HJ, Imperato-McGinley J, Zhu YS, Rosenwaks Z. The effect of 5α-reductase-2 deficiency on human fertility. Fertil Steril. 2014;101(2):310-316. doi:10.1016/j.fertnstert.2013.11.128
16. Ahmed SF, Achermann J, Alderson J, Crouch NS, Elford S, Hughes IA, et al. Society for Endocrinology UK Guidance on the initial evaluation of a suspected difference or disorder of sex development (Revised 2021). Clin Endocrinol (Oxf). 2021;95(6):818-840. doi:10.1111/cen.14528
17. Balagamage C, Igbokwe R, Cole T, Baranowski ES, McCarthy L, Chandran H, et al. The diagnostic value of stimulated androgen ratios in 5-alpha reductase type 2 (SRD5A2) deficiency: a case series and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2025;38(9):922-930. doi:10.1515/jpem-2025-0195
18. Sasaki G, Ishii T, Hori N, Amano N, Homma K, Sato S, et al. Effects of pre- and post-pubertal dihydrotestosterone treatment on penile length in 5α-reductase type 2 deficiency. Endocr J. 2019;66(9):837-842. doi:10.1507/endocrj.EJ19-0111
19. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). ANDRACTIM, gel pour application locale (androstanolone 2,5%) — Résumé des caractéristiques du produit. Base de données publique des médicaments, CIS 68001518 [Internet]. Paris: Ministère de la Santé; [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr/affichageDoc.php?specid=68001518&typedoc=R
20. Cools M, Nordenström A, Robeva R, Hall J, Westerveld P, Flück C, et al. Caring for individuals with a difference of sex development (DSD): a Consensus Statement. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):415-429. doi:10.1038/s41574-018-0010-8
21. Boogers LS, Brüggenwirth HT, Wolffenbuttel KP, Hersmus R, Bryce J, Ahmed SF, et al. Gonadal function and pathology in 17beta-HSD 3 and 5alpha-reductase deficiency. Eur J Endocrinol. 2025;192(1):34-45. doi:10.1093/ejendo/lvae154
22. European Reference Network on Rare Endocrine Conditions (Endo-ERN). Sex Development & Maturation (MTG7) [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://endo-ern.eu/rare-sex-development-maturation-conditions/
23. SDMregistries — International Registries for Rare Conditions Affecting Sex Development & Maturation (I-DSD, I-CAH, I-TS, I-HH) [Internet]. Glasgow: University of Glasgow; [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://sdmregistries.org/
24. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE. Steroid 5alpha-reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science. 1974;186(4170):1213-1215. doi:10.1126/science.186.4170.1213
25. Imperato-McGinley J, Peterson RE, Gautier T, Sturla E. Androgens and the evolution of male-gender identity among male pseudohermaphrodites with 5alpha-reductase deficiency. N Engl J Med. 1979;300(22):1233-1237. doi:10.1056/NEJM197905313002201
26. Imperato-McGinley J, Peterson RE, Leshin M, Griffin JE, Cooper G, Draghi S, et al. Steroid 5 alpha-reductase deficiency in a 65-year-old male pseudohermaphrodite: the natural history, ultrastructure of the testes, and evidence for inherited enzyme heterogeneity. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50(1):15-22. doi:10.1210/jcem-50-1-15
27. Andersson S, Berman DM, Jenkins EP, Russell DW. Deletion of steroid 5 alpha-reductase 2 gene in male pseudohermaphroditism. Nature. 1991;354(6349):159-161. doi:10.1038/354159a0
28. Thigpen AE, Davis DL, Milatovich A, Mendonca BB, Imperato-McGinley J, Griffin JE, et al. Molecular genetics of steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. J Clin Invest. 1992;90(3):799-809. doi:10.1172/JCI115954
29. Thigpen AE, Davis DL, Gautier T, Imperato-McGinley J, Russell DW. Brief report: the molecular basis of steroid 5 alpha-reductase deficiency in a large Dominican kindred. N Engl J Med. 1992;327(17):1216-1219. doi:10.1056/NEJM199210223271706
30. Cai LQ, Zhu YS, Katz MD, Herrera C, Baéz J, DeFillo-Ricart M, et al. 5 alpha-reductase-2 gene mutations in the Dominican Republic. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(5):1730-1735. doi:10.1210/jcem.81.5.8626825
31. Lee PA, Houk CP, Ahmed SF, Hughes IA; International Consensus Conference on Intersex. Consensus statement on management of intersex disorders. Pediatrics. 2006;118(2):e488-e500. doi:10.1542/peds.2006-0738
32. Firth HV, Hurst JA. Hypospadias. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 186–187.
33. Katz MD, Cai LQ, Zhu YS, Herrera C, DeFillo-Ricart M, Shackleton CH, et al. The biochemical and phenotypic characterization of females homozygous for 5 alpha-reductase-2 deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(11):3160-3167. doi:10.1210/jcem.80.11.7593420
34. Mao Y, Huang JM, Chen-Zhang YW, Lin H, Zhang YH, Jiang JY, et al. Exploring the clinical implications of novel SRD5A2 variants in 46,XY disorders of sex development. Asian J Androl. 2025;27(2):211-218. doi:10.4103/aja202469
35. Maimoun L, Philibert P, Cammas B, Audran F, Bouchard P, Fenichel P, et al. Phenotypical, biological, and molecular heterogeneity of 5α-reductase deficiency: an extensive international experience of 55 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):296-307. doi:10.1210/jc.2010-1024
36. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NLM; [consultado 2026-10-10]. Registos VCV000459645, VCV000003337, VCV000003351, VCV000003341, VCV000372519, VCV000988403, VCV000003339, VCV000003345, VCV000003340, VCV000436859, VCV000459640, VCV000003346, VCV000097400, VCV000003347. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
37. Byers HM, Mohnach LH, Fechner PY, Chen M, Thomas IH, Ramsdell LA, et al. Unexpected ethical dilemmas in sex assignment in 46,XY DSD due to 5-alpha reductase type 2 deficiency. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(2):260-267. doi:10.1002/ajmg.c.31560
38. Köprülü Ö, Hazan F, Bal Yüksel E, Erbaş İM, Nalbantoğlu Ö, Korkmaz HA, et al. Clinical and molecular characterization of 5α-reductase deficiency type 2: first report of a family with homozygous deletion in exon 1 of SRD5A2. Arch Pediatr. 2026;33(7):105602. doi:10.1016/j.arcped.2026.105602
39. Werner R, Basina A, Künstner A, Prakash SAC, Kösem K, Kulle A, et al. Exonisation of an Alu element in the 3'-UTR contributes to SRD5A2 deficiency. Sci Rep. 2026;16(1):24030. doi:10.1038/s41598-026-64581-x
40. Fan L, Song Y, Polak M, Li L, Ren X, Zhang B, et al. Clinical characteristics and genotype-phenotype correlations of 130 Chinese children in a high-homogeneity single-center cohort with 5α-reductase 2 deficiency. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(10):e1431. doi:10.1002/mgg3.1431
41. Liu Q, Yin X, Li P. Clinical, hormonal, and genetic characteristics of 5α-reductase type 2 deficiency in 103 Chinese patients. Endocr Pract. 2022;28(9):859-866. doi:10.1016/j.eprac.2022.06.002
42. Abacı A, Çatlı G, Kırbıyık Ö, Şahin NM, Abalı ZY, Ünal E, et al. Genotype-phenotype correlation, gonadal malignancy risk, gender preference, and testosterone/dihydrotestosterone ratio in steroid 5-alpha-reductase type 2 deficiency: a multicenter study from Turkey. J Endocrinol Invest. 2019;42(4):453-470. doi:10.1007/s40618-018-0940-y
43. Deeba F, Choudhury P, Sharma J, Jain V, Dhua AK, Yadav DK, et al. Gene-dosage effect of V89L variants in steroid 5α-reductase type 2 and increased risk of 46,XY disorders of sex development: a systematic review and meta-analysis. J Indian Assoc Pediatr Surg. 2026;31(3):334-345. doi:10.4103/jiaps.jiaps_302_25
44. Lei X, Zhou X, Cheng Z, Zhao S, Gui C, Ma Y, et al. A hypomorphic SRD5A2 haplotype with a potential founder effect: composed of common variants in individuals with 5α-reductase type 2 deficiency from South China. Biol Sex Differ. 2026;17(1). doi:10.1186/s13293-026-00847-3
45. Chee SY, Ting CS, Chuang SH, Shih YJ, Chao MC, Hsiao HP, et al. Homozygous p.Arg227Gln mutation with isolated micropenis is the major presentation of 5α-reductase type 2 deficiency in Taiwan. Pediatr Neonatol. 2026 [Epub ahead of print]. doi:10.1016/j.pedneo.2025.12.009
46. Shen L, Fu D, Yang W, Cui Y, Wang H, Li D, et al. Clinical characterization and analysis of the SRD5A2 gene in 16 Chinese patients with 5α-reductase type 2 deficiency: a single-center retrospective study. BMC Pediatr. 2026;26(1):911. doi:10.1186/s12887-026-07012-0
47. Celiloglu C, Turan I, Kotan LD, Cimen AM, Dilek SO, Yuksel B. An evaluation of cases of disorders of sex development related to SRD5A2. Endocrine. 2025;89(2):632-640. doi:10.1007/s12020-025-04252-5
48. Veiga-Junior NN, Medaets PA, Petroli RJ, Calais FL, de Mello MP, Castro CC, et al. Clinical and laboratorial features that may differentiate 46,XY DSD due to partial androgen insensitivity and 5α-reductase type 2 deficiency. Int J Endocrinol. 2012;2012:964876. doi:10.1155/2012/964876
49. Sobel V, Schwartz B, Zhu YS, Cordero JJ, Imperato-McGinley J. Bone mineral density in the complete androgen insensitivity and 5alpha-reductase-2 deficiency syndromes. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(8):3017-3023. doi:10.1210/jc.2005-2809
50. Cohen-Kettenis PT. Gender change in 46,XY persons with 5alpha-reductase-2 deficiency and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency. Arch Sex Behav. 2005;34(4):399-410. doi:10.1007/s10508-005-4339-4
51. Batista RL, Inácio M, Brito VN, Sircili MHP, Bag MJ, Gomes NL, et al. Sexuality and fertility desire in a large cohort of individuals with 46,XY differences in sex development. Clinics (Sao Paulo). 2023;78:100185. doi:10.1016/j.clinsp.2023.100185
52. Bertelloni S, Baldinotti F, Russo G, Ghirri P, Dati E, Michelucci A, et al. 5α-reductase-2 deficiency: clinical findings, endocrine pitfalls, and genetic features in a large Italian cohort. Sex Dev. 2016;10(1):28-36. doi:10.1159/000445090
53. Kreukels BPC, Köhler B, Nordenström A, Roehle R, Thyen U, Bouvattier C, et al. Gender dysphoria and gender change in disorders of sex development/intersex conditions: results from the dsd-LIFE study. J Sex Med. 2018;15(5):777-785. doi:10.1016/j.jsxm.2018.02.021
54. Meyer-Bahlburg HF, Baratz Dalke K, Berenbaum SA, Cohen-Kettenis PT, Hines M, Schober JM. Gender assignment, reassignment and outcome in disorders of sex development: update of the 2005 consensus conference. Horm Res Paediatr. 2016;85(2):112-118. doi:10.1159/000442386
55. Ahmed SF, Achermann JC, Arlt W, Balen A, Conway G, Edwards Z, et al. Society for Endocrinology UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development (Revised 2015). Clin Endocrinol (Oxf). 2016;84(5):771-788. doi:10.1111/cen.12857
56. Kulle A, Krone N, Holterhus PM, Schuler G, Greaves RF, Juul A, et al. Steroid hormone analysis in diagnosis and treatment of DSD: position paper of EU COST Action BM 1303 'DSDnet'. Eur J Endocrinol. 2017;176(5):P1-P9. doi:10.1530/EJE-16-0953
57. Ors A, Bereketoglu MB, Boz A, Akkus G. 5-alpha reductase deficiency - an uncommon disorder of sexual development: a case study of four Turkish patients within a family. Curr Gene Ther. 2026;26(2):1-4. doi:10.2174/0115665232415806250922094852
58. Akcay T, Fernandez-Cancio M, Turan S, Güran T, Audi L, Bereket A. AR and SRD5A2 gene mutations in a series of 51 Turkish 46,XY DSD children with a clinical diagnosis of androgen insensitivity. Andrology. 2014;2(4):572-578. doi:10.1111/j.2047-2927.2014.00215.x
59. Marzuki NS, Idris FP, Kartapradja H, Renata S, Harahap A, Batubara JRL. Accuracy of urinary etiocholanolone/androsterone ratio as alternative to serum testosterone/dihydrotestosterone ratio for diagnosis of 5 alpha-reductase type 2 deficiency patients and carriers in Indonesia. Int J Endocrinol Metab. 2021;19(2):e109510. doi:10.5812/ijem.109510
60. Chan AO, But BW, Lee CY, Lam YY, Ng KL, Tung JY, et al. Diagnosis of 5α-reductase 2 deficiency: is measurement of dihydrotestosterone essential? Clin Chem. 2013;59(5):798-806. doi:10.1373/clinchem.2012.196501
61. Tran TCM, Tran TNA, Le HBN, Nguyen VH, Tran MD, Vu CD, et al. Validation of steroid ratios for random urine by mass spectrometry to detect 5α-reductase deficiency in Vietnamese children. Clin Chem Lab Med. 2022;60(8):1225-1233. doi:10.1515/cclm-2022-0272
62. Akgun S, Ertel NH, Imperato-McGinley J, Sayli BS, Shackleton C. Familial male pseudohermaphroditism due to 5-alpha-reductase deficiency in a Turkish village. Am J Med. 1986;81(2):267-274. doi:10.1016/0002-9343(86)90262-7
63. Subspecialty Group of Endocrinology, Hereditary and Metabolic Diseases, the Society of Pediatrics, Chinese Medical Association; et al. [Expert consensus on genetic testing and genetic counseling for patients with disorders of sex development (2025)]. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2025;63(12):1293-1298. doi:10.3760/cma.j.cn112140-20250618-00529. PMID: 41233124
64. Jain V, Priyadarshini S, Sharma R, Kumar A, Sharma S, Raghupathy P, et al. Clinical characterization and molecular profiling by targeted next-generation sequencing in a large Indian cohort with 46,XY differences in sex development. Clin Endocrinol (Oxf). 2026;104(6):612-627. doi:10.1111/cen.70122
65. Idris FP, Tayeb TH, Robevska G, Sharef KHSH, Jalal DB, van den Bergen J, et al. Molecular analysis of individuals with suspected 46,XY differences of sex development in a homogenous and understudied population. Hum Mol Genet. 2026;35(19):ddag089. doi:10.1093/hmg/ddag089
66. Uehara E, Akiba K, Matsubara K, Fukami M, Tanase-Nakao K. Amplicon-based targeted next-generation sequencing using dried blood spots for 46,XY differences/disorders of sex development: aiming for diagnosis by minimally invasive testing. Clin Pediatr Endocrinol. 2025;34(3):172-179. doi:10.1297/cpe.2024-0081
67. Jones KL, Jones MC, del Campo M. Antley-Bixler syndrome. In: Smith's Recognizable Patterns of Human Malformation. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 596.
68. Spranger JW, Brill PW, Hall C, Nishimura G, Superti-Furga A, Unger S. Antley-Bixler syndrome. In: Bone Dysplasias: An Atlas of Genetic Disorders of Skeletal Development. 4th ed. Oxford University Press; 2018. p. 837–838.
69. PROSCAR (finasteride) tablets — prescribing information [Internet]. Silver Spring (MD): U.S. Food and Drug Administration/DailyMed; revisão efetiva 2026-03-18 [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=6f988153-fc74-4ca4-b29a-111f750c4a4b
70. Dutasteride capsules — prescribing information (genérico) [Internet]. DailyMed; revisão efetiva 2026-08-14 [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=170f01fe-5048-413c-b4cd-8311e1a2728a
71. Lee PA, Nordenström A, Houk CP, Ahmed SF, Auchus R, Baratz A, et al; Global DSD Update Consortium. Global Disorders of Sex Development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr. 2016;85(3):158-180. doi:10.1159/000442975
72. Khorashad BS, Gardner M, Lee PA, Kogan BA, Sandberg DE. Recommendations for 46,XY disorders/differences of sex development across two decades: insights from North American pediatric endocrinologists and urologists. Arch Sex Behav. 2024;53(8):2939-2956. doi:10.1007/s10508-024-02942-1
73. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA (openFDA API) — pesquisa por dihydrotestosterone/androstanolone/stanolone [Internet]. [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://api.fda.gov/drug/drugsfda.json
74. Xu D, Lu L, Xi L, Cheng R, Pei Z, Bi Y, et al. Efficacy and safety of percutaneous administration of dihydrotestosterone in children of different genetic backgrounds with micropenis. J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(12):1285-1291. doi:10.1515/jpem-2016-0400
75. Vupputuri M, Kandepu M, Devireddy HR. 5α-reductase type 2 deficiency: response to dihydrotestosterone gel. Indian J Pediatr. 2014;81(8):821-823. doi:10.1007/s12098-013-1032-9
76. Claahsen-van der Grinten HL, Gravholt CH, White EK, Brösamle M, Breen L, Smyth A, et al; Endo-ERN MTG7. ENDO-ERN expert opinion: addressing the endocrine needs in considering genital surgery in disorders/differences in sex development individuals in Europe. Eur J Endocrinol. 2026;194(2):217-224. doi:10.1093/ejendo/lvag009
77. Singh VK, Sharma S, Bajpai M, Gupta DK, Chaturvedi PK. Traversing from childhood surgery to adult life: long-term functional and psychosexual outcomes in males with differences/disorders of sex development. J Pediatr Urol. 2026 [Epub ahead of print]:106246. doi:10.1016/j.jpurol.2026.106246
78. Neumann U, Binder G, Eckoldt F, Döhnert U, Dunstheimer D, Holterhus PM, et al. German law on protection of children with DSD: first data on care after enactment. Endocr Connect. 2026;15(6):e260194. doi:10.1530/EC-26-0194
79. Firth HV, Hurst JA. Androgen insensitivity syndrome (AIS). In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 344–345.
80. ClinicalTrials.gov [Internet]. Bethesda (MD): U.S. National Library of Medicine. Pesquisa API v2 por 5-alpha reductase deficiency, SRD5A2, dihydrotestosterone gel, androstanolone, micropenis, 46,XY DSD [consultado 2026-10-10]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/ (NCT06723938, NCT06692049, NCT05867979, NCT06682078)
81. Katz MD, Kligman I, Cai LQ, Zhu YS, Fratianni CM, Zervoudakis I, et al. Paternity by intrauterine insemination with sperm from a man with 5alpha-reductase-2 deficiency. N Engl J Med. 1997;336(14):994-997. doi:10.1056/NEJM199704033361404
82. Mendonca BB, Batista RL, Domenice S, Costa EM, Arnhold IJ, Russell DW, et al. Steroid 5α-reductase 2 deficiency. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016;163:206-211. doi:10.1016/j.jsbmb.2016.05.020
83. Di Marco C, Bulotta AL, Varetti C, Dosa L, Michelucci A, Baldinotti F, et al. Ambiguous external genitalia due to defect of 5-α-reductase in seven Iraqi patients: prevalence of a novel mutation. Gene. 2013;526(2):490-493. doi:10.1016/j.gene.2013.04.070
84. Marzuki NS, Idris FP, Kartapradja HD, Harahap AR, Batubara JRL. Characterising SRD5A2 gene variants in 37 Indonesian patients with 5-alpha-reductase type 2 deficiency. Int J Endocrinol. 2019;2019:7676341. doi:10.1155/2019/7676341
85. dsdfamilies [Internet]. Reino Unido [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://dsdfamilies.org/
86. interACT: Advocates for Intersex Youth [Internet]. EUA [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://interactadvocates.org/
87. AIS-DSD Support Group (AISSG) [Internet]. Reino Unido [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://www.aissg.org/
88. Associação Brasileira Intersexo (ABRAI) [Internet]. Brasil [consultado 10 out 2026]. Disponível em: https://abrai.org.br/