Defeitos do Ciclo de Krebs e da Lançadeira Malato-Aspartato

Défice de fumarase, défice de 2-oxoglutarato desidrogenase, défices da lançadeira malato-aspartato (SLC25A12, MDH1, MDH2, GOT2), défice do transportador mitocondrial de citrato (SLC25A1), défice do transportador mitocondrial de piruvato (MPC1), défice de aconitase mitocondrial (ACO2), défices de isocitrato desidrogenase e défice recessivo do complexo II

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 31 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A classe reúne os erros inatos que interrompem o ciclo dos ácidos tricarboxílicos (TCA, ciclo de Krebs), a entrada do piruvato na mitocôndria ou as lançadeiras que transferem equivalentes redutores e metabolitos entre o citosol e a matriz mitocondrial. O Orphanet agrupa-os sob o código ORPHA:254749 («Tricarboxylic acid cycle disorder») e a Rede Europeia de Referência para Doenças Metabólicas Hereditárias (MetabERN) inclui-os na subrede PM-MD, dedicada às doenças do metabolismo do piruvato, aos defeitos do ciclo de Krebs, às doenças da fosforilação oxidativa e às doenças do transporte e metabolismo da tiamina [1, 2]. A primeira tabela identifica cada entidade; a segunda resume a apresentação, os testes de primeira linha e o tratamento dirigido.

Abreviaturas: AR, autossómica recessiva; AD, autossómica dominante; OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man; HLRCC, leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais.

Os dados da tabela resumem as secções seguintes e as fontes aí citadas [3–58]. As formas heterozigóticas com predisposição tumoral (síndrome tumoral FH e paragangliomas por SDHx, MDH2, DLST e SLC25A11), o défice de piruvato desidrogenase e de di-hidrolipoamida desidrogenase, o défice de piruvato carboxilase, a citrulinemia tipo II e as síndromes de depleção do DNA mitocondrial surgem aqui apenas no que distinguem a classe.

1. Introdução

1.1 Definição e delimitação da classe

O ciclo dos ácidos tricarboxílicos oxida o acetil-CoA proveniente do piruvato, dos ácidos gordos e dos aminoácidos e entrega os equivalentes redutores, sob a forma de NADH e FADH2, à cadeia respiratória; alimenta ainda vias de síntese como a do aspartato, do glutamato, do citrato citosólico e do succinil-CoA. Os defeitos enzimáticos do ciclo produzem, em conjunto, dois tipos de dano: falta de energia por interrupção do fluxo e inibição secundária de outras enzimas pelos metabolitos acumulados a montante do bloqueio, como o fumarato, o succinato, o 2-cetoglutarato e o citrato [3]. O manual de referência europeu de doenças metabólicas organiza este grupo num único capítulo, com subsecções para o défice do complexo da 2-cetoglutarato desidrogenase (KDHC), da succinil-CoA ligase (SUCL), da succinato desidrogenase (SDH), da fumarase, da aconitase mitocondrial, da isocitrato desidrogenase, dos componentes da lançadeira malato-aspartato (MAS), do transportador mitocondrial de citrato e do transportador mitocondrial de piruvato (MPC) [3]. A abordagem pediátrica do mesmo manual classifica estes defeitos entre os defeitos da oxidação aeróbia da glicose que se apresentam com acidemia láctica congénita, ao lado do défice do transportador de piruvato, da piruvato carboxilase e do complexo da piruvato desidrogenase [59].

O artigo trata a classe de forma uniforme, de acordo com o passo metabólico afetado: entrada do piruvato (MPC1), enzimas do ciclo (aconitase 2, isocitrato desidrogenase 3, complexo da 2-oxoglutarato desidrogenase, succinil-CoA ligase, succinato desidrogenase, fumarase e malato desidrogenase mitocondrial), componentes da MAS (transportador aspartato-glutamato 1, malato desidrogenase citosólica e aspartato aminotransferase mitocondrial) e transportador mitocondrial de citrato. Cada entidade relacionada surge aqui de forma resumida: a síndrome tumoral FH, os paragangliomas e feocromocitomas hereditários, o défice do complexo da piruvato desidrogenase e da di-hidrolipoamida desidrogenase (DLD, a subunidade E3 partilhada com o KDHC), o défice de piruvato carboxilase, a citrulinemia tipo II por défice de citrina, as síndromes de depleção do DNA mitocondrial por SUCLA2 e SUCLG1, a atrofia ótica por ACO2, a síndrome miasténica congénita por SLC25A1, as retinopatias por IDH3A e IDH3B, a síndrome de Leigh e os défices de síntese de serina.

1.2 Panorama histórico

A primeira doença humana do ciclo foi descrita em 1982 por Kohlschütter e colaboradores em dois irmãos filhos de pais consanguíneos tunisinos, com doença neurodegenerativa extrapiramidal lentamente progressiva, excreção marcada de ácido 2-oxoglutárico e atividade de 2-oxoglutarato desidrogenase em fibroblastos de cerca de 25% do controlo [60]. Em 1986, Zinn, Kerr e Hoppel descreveram o défice de fumarase como «nova causa de encefalomiopatia mitocondrial» num lactente com má progressão ponderal, hipotonia, atrofia cerebral, acidemia láctica e pirúvica e acidúria fumárica, que morreu aos 8 meses; a atividade da fumarase era praticamente nula nas mitocôndrias hepáticas e musculares e o défice abrangia as formas mitocondrial e citosólica [61]. Em 1992, Bonnefont e colaboradores relataram três irmãos com défice de α-cetoglutarato desidrogenase apresentado como acidose láctica congénita, com morte por volta dos 30 meses, e propuseram as razões molares baixas de corpos cetónicos como indício de disfunção do ciclo no recém-nascido com acidose láctica [62]. Kerrigan e colaboradores ampliaram em 2000 o fenótipo do défice de fumarase a malformações cerebrais (polimicrogiria difusa, opérculos abertos), dismorfia facial e policitemia neonatal numa família consanguínea do sudoeste dos Estados Unidos [63].

A era molecular trouxe genes e entidades novas. Em 2003, Brivet e colaboradores demonstraram em fibroblastos permeabilizados um defeito da importação mitocondrial de piruvato numa recém-nascida com acidose láctica de razão lactato/piruvato normal e fizeram o diagnóstico num feto em risco [64]; o gene MPC1 foi identificado em 2012, quando se caracterizou o transportador mitocondrial de piruvato em levedura, Drosophila e humanos [65]. Seguiram-se as variantes bialélicas de IDH3B na retinite pigmentar não sindrómica (2008) [66], o défice do transportador aspartato-glutamato AGC1 (aralar, SLC25A12) com hipomielinização cerebral global (2009) [67], o fator de montagem SDHAF1 na leucoencefalopatia com défice de SDH (2009) [68], a degenerescência cerebelosa e retiniana infantil por ACO2 (2012) [69], o défice do transportador mitocondrial de citrato SLC25A1 como causa da acidúria D-2- e L-2-hidroxiglutárica combinada, identificado em 12 de 12 doentes (2013) [70], o défice de MDH2 (2017) [71], os défices de MDH1 e de GOT2 (2019) [72, 73] e, por fim, a confirmação molecular do défice de 2-oxoglutarato desidrogenase por variantes bialélicas de OGDH (2021 e 2023) [74, 75]. Até 2020, o diagnóstico de défice do KDHC dependia apenas do ensaio enzimático em fibroblastos [3].

1.3 Nomenclatura e reclassificações

A nomenclatura atual do OMIM usa designações por gene ou fenótipo numerado: os defeitos neurológicos da MAS passaram a encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento (DEE) — DEE39 com leucodistrofia (SLC25A12), DEE51 (MDH2), DEE82 (GOT2) e DEE88 (MDH1, com associação ainda provisória) [44–47]. O défice recessivo do complexo II subdivide-se em quatro tipos nucleares por gene: tipo 1 (SDHA), tipo 2 (SDHAF1), tipo 3 (SDHD) e tipo 4 (SDHB) [39–42]. O défice de 2-oxoglutarato desidrogenase recebeu a sigla OGDHD e a acidúria fumárica a sigla FMRD [36, 43]. A acidúria D-2- e L-2-hidroxiglutárica combinada foi descrita em 2000 como «terceira variante bioquímica» das acidúrias 2-hidroxiglutáricas e só em 2013 ligada ao transportador de citrato [13, 57]; o mesmo gene causa, no extremo ligeiro, a síndrome miasténica congénita pré-sináptica tipo 23 [49, 76].

1.4 Zigosidade e duas doenças por gene

Vários genes da classe causam doenças diferentes conforme a zigosidade, e a leitura do relatório genético tem de começar por aí. Em FH, a perda de função bialélica causa o défice de fumarase, uma encefalopatia recessiva, enquanto a variante heterozigótica germinativa, com perda somática do segundo alelo no tumor, causa a síndrome tumoral FH (leiomiomatose hereditária e carcinoma de células renais, HLRCC) [4, 77]. Em SDHA, a doença bialélica é uma doença mitocondrial de tipo Leigh, ao passo que a heterozigotia predispõe a paragangliomas, tumores do estroma gastrointestinal e, em alguns doentes, a uma neurodegenerescência dominante com ataxia e atrofia ótica de início tardio [78, 79]. Em ACO2, a atrofia ótica 9 tem casos recessivos e dominantes [16, 32]. Em 2026 foram descritos os primeiros doentes com variantes monoalélicas de OGDH e neuropatia periférica com ataxia e atrofia ótica de início tardio [80]. Em MDH2, DLST e SLC25A11, a associação heterozigótica a paragangliomas foi proposta (MDH2 numa família com paragangliomas malignos múltiplos) mas tem evidência limitada ou modesta, e DLST não tem doença recessiva estabelecida [81–84].

1.5 Acidúrias 2-hidroxiglutáricas: história e classificação

O 2-hidroxiglutarato (2-HG) é um ácido dicarboxílico de cinco carbonos com um carbono quiral, que existe como enantiómero D (R) e L (S); ambos derivam do 2-oxoglutarato (2-cetoglutarato) mitocondrial, intermediário do ciclo de Krebs, e ambos são normalmente reconvertidos nele por desidrogenases dependentes de dinucleótido de flavina e adenina (FAD) [54]. Em 1980, duas publicações simultâneas no Journal of Inherited Metabolic Disease descreveram a acidúria D-2-hidroxiglutárica (Chalmers e colaboradores) e a acidúria L-2-hidroxiglutárica (Duran e colaboradores, num rapaz marroquino de 5 anos com atraso psicomotor); Barth e colaboradores definiram em 1992–1993 o fenótipo habitual da forma L, com atraso lentamente progressivo e sinais cerebelosos a partir do fim do primeiro ano, e Muntau e colaboradores descreveram em 2000 a forma combinada D,L [54, 58]. Os genes foram identificados em 2004: D2HGDH, por Achouri e colaboradores, e L2HGDH, de forma independente por Rzem e colaboradores e por Topçu e colaboradores, que lhe chamaram «duranina» em homenagem ao autor da primeira descrição [54, 58]. Em 2010, a demonstração de que cerca de metade dos doentes com acidúria D-2-hidroxiglutárica não tinha variantes em D2HGDH nem défice enzimático levou à divisão entre o tipo I (défice de D-2-hidroxiglutarato desidrogenase, D-2-HGDH) e uma forma «idiopática» com D-2-HG mais alto; no mesmo ano, as variantes germinativas de ganho de função de IDH2 no resíduo Arg140 explicaram essa forma, hoje designada tipo II [85, 86]. A forma combinada foi atribuída ao SLC25A1 em 2013 e é tratada nas secções sobre o transportador de citrato [70].

O Orphanet reúne estas entidades no grupo ORPHA:19 («2-hydroxyglutaric aciduria»): acidúria D-2-hidroxiglutárica (ORPHA:79315, tipos I e II), acidúria L-2-hidroxiglutárica (ORPHA:79314) e acidúria D,L-2-hidroxiglutárica (ORPHA:356978); a condromatose metafisária com acidúria D-2-hidroxiglutárica (ORPHA:99646; OMIM 614875), causada por variantes somáticas de IDH1 em mosaico, é uma displasia esquelética do grupo das encondromatoses [21, 29, 53, 54, 87, 88]. A inclusão destas doenças na classe justifica-se pelo metabolito comum: o 2-HG forma-se a partir do 2-oxoglutarato por reações laterais da malato desidrogenase (forma L) e da hidroxiácido-oxoácido transidrogenase (forma D) ou, no tipo II, por uma atividade nova da isocitrato desidrogenase mitocondrial; a acidúria L-2-hidroxiglutárica é o exemplo clássico de uma «doença da reparação de metabolitos» [54, 57].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Bioquímica comum: o ciclo, as lançadeiras e as consequências do bloqueio

A membrana mitocondrial interna é impermeável ao NADH. A MAS resolve esse problema transportando os equivalentes redutores sob a forma de malato e regenerando NAD+ no citosol; compõe-se de seis proteínas — as malato desidrogenases citosólica (MDH1) e mitocondrial (MDH2), as aspartato aminotransferases citosólica (GOT1) e mitocondrial (GOT2), o transportador malato-2-oxoglutarato (OGC, SLC25A11) e as duas isoformas do transportador aspartato-glutamato, AGC1 (aralar, SLC25A12, sobretudo no cérebro) e AGC2 (citrina, SLC25A13, sobretudo no fígado) [11]. Ao manter baixa a razão NADH/NAD+ citosólica, a MAS sustenta a glicólise e a síntese de novo de serina, cujo primeiro passo é catalisado pela 3-fosfoglicerato desidrogenase, dependente de NAD+ [11, 73]. A GOT2 é também a principal fonte intracelular de aspartato, precursor de purinas e pirimidinas e substrato da argininossuccinato sintetase no ciclo da ureia [12]. No cérebro, a MAS acopla-se ao metabolismo do N-acetilaspartato (NAA): os neurónios sintetizam NAA a partir de aspartato e os oligodendrócitos hidrolisam-no, recuperando acetato para a síntese de mielina [57].

Destas ligações decorrem as assinaturas bioquímicas da classe. Os bloqueios do ciclo acumulam o substrato da enzima afetada e os intermediários a montante (fumarato, succinato, 2-cetoglutarato, citrato) e reduzem a produção de energia; o lactato sobe por falta de reoxidação mitocondrial do NADH [3]. Nos defeitos da MAS, o NADH citosólico acumulado inibe a síntese de serina e desvia o piruvato para lactato; a falta de aspartato mitocondrial compromete a síntese de argininossuccinato, com acumulação de citrulina e amónia; a falta de aspartato e NAA neuronais contribui para a hipomielinização [3, 11, 73]. A lançadeira do glicerol-3-fosfato, outra via de reoxidação do NADH, parece funcionar como compensação, o que explica o glicerol-3-fosfato elevado em sangue seco nos défices de MDH1 e GOT2 e em espectroscopia cerebral no défice de AGC1 [11, 12, 72]. A acumulação de fumarato tem ainda um efeito oncogénico: inibe competitivamente dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato que regulam o fator induzível por hipoxia (HIF), ativando vias de pseudo-hipoxia; o mesmo mecanismo, com succinato, opera nos tumores por SDHx [4, 89].

2.2 Transportador mitocondrial de piruvato (MPC1, MPC2)

O MPC é um hetero-oligómero de duas subunidades obrigatórias, MPC1 e MPC2, que se estabilizam mutuamente e fazem o simporte de piruvato com protões através da membrana interna; o desarranjo metabólico é o do défice de piruvato desidrogenase, com lactato e piruvato elevados e razão lactato/piruvato normal [3, 7]. As variantes patogénicas de MPC1 desestabilizam o complexo ou abolem o transporte, e os fibroblastos dos doentes têm menos MPC1 e MPC2 [90]. Em fibroblastos permeabilizados com digitonina, a oxidação de piruvato marcado a acetilcarnitina, a intermediários do ciclo e a CO2 está gravemente diminuída, com descarboxilação do malato normal e atividade de piruvato desidrogenase normal, um comportamento igual ao de células normais tratadas com o inibidor específico α-ciano-4-hidroxicinamato [64]. Até 2022 não havia doença humana atribuída a MPC2 [11], e a entrada OMIM do gene continua sem fenótipo associado [91].

2.3 Aconitase mitocondrial (ACO2)

A aconitase 2, codificada em 22q13.2, converte citrato em isocitrato através do cis-aconitato e participa também na manutenção do DNA mitocondrial; nas células deficientes reduzem-se a capacidade respiratória, o ATP celular, o número de cópias e a transcrição do mtDNA [17]. As variantes bialélicas causam um espetro que vai da degenerescência cerebelosa e retiniana infantil (ICRD) à atrofia ótica isolada de início tardio, sem correlação consistente entre atividade residual e gravidade [3]. A metabolómica plasmática de oito doentes mostrou uma assinatura com diminuição de cis-aconitato, isocitrato, 2-cetoglutarato, fosfoenolpiruvato e hidroxibutirato [3]. Em coortes europeias de neuropatia ótica hereditária não resolvida, 50 de 61 casos com variantes ACO2 eram monoalélicos, o que tornou o gene a terceira causa de neuropatia ótica autossómica, depois de OPA1 e WFS1; os fibroblastos têm menos ACO2, menor atividade e respiração reduzida com citrato e piruvato, recuperada pela adição de outros intermediários do ciclo [8, 16].

2.4 Isocitrato desidrogenases (IDH3A, IDH3B, IDH2)

A isocitrato desidrogenase dependente de NAD+ (IDH3) é a forma do ciclo. Variantes bialélicas em IDH3A e IDH3B causam retinite pigmentar não sindrómica; no IDH3B, os doentes homozigóticos para variantes de perda de função tinham apenas doença retiniana, apesar de uma redução marcada da atividade NAD-IDH [66, 92]. Na série de IDH3A, sete doentes de quatro famílias tinham retinite pigmentar típica ou com pseudocoloboma macular bilateral de início precoce [93]. Um único doente com a variante homozigótica IDH3A p.Pro304His (designação publicada) teve encefalopatia grave, hipotonia e disautonomia [3]. As isocitrato desidrogenases dependentes de NADP+ (IDH1 citosólica e IDH2 mitocondrial) têm outro papel: as variantes somáticas de ponto em gliomas, leucemia mieloide aguda e colangiocarcinoma conferem uma atividade nova, a conversão de 2-cetoglutarato em D-2-hidroxiglutarato (D-2-HG), um oncometabolito; a variante germinativa heterozigótica IDH2 c.419G>A p.(Arg140Gln), presente em 15 doentes e de novo em oito de nove pares de pais, causa a acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II, sem cancro descrito nesses doentes [3, 94].

2.5 Complexo da 2-oxoglutarato desidrogenase (OGDH, DLST, DLD, OGDHL, MRPS36)

O KDHC é uma 2-cetoácido desidrogenase análoga à piruvato desidrogenase e à desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada. Oxida o 2-cetoglutarato a succinil-CoA com produção de NADH. A subunidade E1 (2-oxoglutarato desidrogenase, OGDH, 7p13) é específica do substrato, usa pirofosfato de tiamina (TPP) e, ao contrário da E1 da piruvato desidrogenase, não é regulada por fosforilação; a E2 (di-hidrolipoil succiniltransferase, DLST) tem ácido lipoico ligado covalentemente; a E3 (DLD) é partilhada com a piruvato desidrogenase [3, 75]. Por isso, uma atividade baixa de KDHC em fibroblastos localiza o bloqueio ao complexo mas não identifica OGDH: o défice de DLD (OMIM 246900) tem o défice de KDHC como parte do fenótipo [9, 75]. As variantes descritas em OGDH concentram-se no domínio de ligação ao TPP ou na sua proximidade; o gene é muito constrangido (z-score de missense 4,76; pLI 1). A p.(Ser297Tyr) comporta-se como perda de função grave em Drosophila e aumenta o turnover da proteína em fibroblastos, a p.(Pro189Leu) (designação proteica publicada) é hipomórfica, a c.935G>A provoca perda do exão 7 e a p.(Asn320Ser) reduz a proteína e a atividade em fibroblastos; a perda total de OGDH é provavelmente incompatível com a vida [74, 75].

Em DLST não há doença recessiva estabelecida: o OMIM associa ao gene apenas a síndrome de feocromocitoma/paraganglioma tipo 7 (PPGL7), autossómica dominante, e nenhuma submissão GenCC atribui a DLST um défice recessivo de 2-oxoglutarato desidrogenase [83, 95]. O OGDHL, isoforma da 2-oxoglutarato desidrogenase enriquecida no cérebro, foi associado em homozigotia ou heterozigotia composta à síndrome do neurodesenvolvimento de Yoon-Bellen (YOBELN, OMIM 619701), com fenótipo muito variável; uma coorte de 14 indivíduos publicada em 2023 encontrou na maioria uma segunda variante provavelmente patogénica noutro gene e pôs em causa a existência da síndrome como doença monogénica [96–98]. O MRPS36 codifica a subunidade E4 do complexo; três doentes com variantes bialélicas tiveram síndrome de Leigh com atividade de KDHC reduzida [99].

2.6 Succinil-CoA ligase (SUCLA2, SUCLG1, SUCLG2)

A SUCL converte succinil-CoA em succinato com fosforilação ao nível do substrato (GTP ou ATP); tem uma subunidade α (SUCLG1) e duas β alternativas, SUCLA2 (forma ADP) e SUCLG2 (forma GDP). Associada à nucleósido difosfato cinase, participa na manutenção do mtDNA, o que explica a depleção do mtDNA; a acumulação de succinil-CoA eleva o ácido metilmalónico e a succinilcarnitina [3, 100]. A variante fundadora feroesa SUCLA2 NM_003850.3:c.534+1G>A provoca salto do exão 4 [5, 100].

2.7 Succinato desidrogenase (complexo II)

A SDH é o único complexo da cadeia respiratória com todas as subunidades codificadas no núcleo: SDHA (flavoproteína que oxida succinato a fumarato), SDHB (proteína ferro-enxofre que transfere eletrões para a ubiquinona), SDHC e SDHD (âncoras membranares), com os fatores de montagem SDHAF1 e SDHAF2; por participar no ciclo e na cadeia respiratória, o seu défice assemelha-se mais às doenças da fosforilação oxidativa [3, 101]. Num compêndio de 2020 estavam descritos 61 doentes com défice isolado do complexo II e 32 variantes patogénicas em SDHA, SDHB, SDHD e SDHAF1; SDHA é a causa mais comum, seguida de SDHAF1; SDHB e SDHD contavam então com dez e dois doentes [3, 15]. Não há apresentações metabólicas descritas com SDHC ou SDHAF2 [3]. A miopatia com défice combinado de SDH e aconitase descrita em doentes suecos deve-se a um defeito de agregados ferro-enxofre (ISCU) e não à SDH [3, 102].

2.8 Fumarase (FH)

O gene FH (1q43) codifica, por tradução a partir de codões de iniciação alternativos, uma isoforma mitocondrial, que integra o ciclo, e uma citosólica, que metaboliza o fumarato produzido no ciclo da ureia, no ciclo dos nucleótidos de purina e na síntese de arginina; a enzima ativa é um homotetrâmero [4, 77]. O défice afeta as duas isoenzimas, o fumarato acumula-se dentro e fora das células e, em excesso, é tóxico para o desenvolvimento [4, 61]. As variantes patogénicas afetam a integridade estrutural do núcleo da enzima ou o centro ativo e concentram-se no C-terminal; a perda completa de atividade é provavelmente incompatível com a vida [4]. A variante mais frequente no défice de fumarase, NM_000143.4:c.1431_1433dup p.(Lys477dup), corresponde a cerca de 30% dos alelos patogénicos e aparece na literatura com várias designações históricas (1302insAAA, 435insAAA, 435insK, 1433insAAA, insK477) [4, 103]. Numa série inglesa de 2026, a variante c.410C>T p.(Pro137Leu) representou 44% dos alelos mutantes [103, 104]. O texto do GeneReviews regista a dúvida sobre se certas variantes em estado bialélico, como c.521C>G p.(Pro174Arg) e c.923C>G p.(Ala308Gly), poderiam causar o défice sem o risco tumoral da síndrome tumoral FH [4]; a série inglesa concluiu que todas as variantes encontradas em doentes com défice de fumarase devem ser avaliadas de forma independente quanto à associação a HLRCC [104]. A interpretação de variantes de significado incerto (VUS) tem novas ferramentas funcionais: a variante p.Lys414Glu revelou-se totalmente inativa, e um modelo em Caenorhabditis elegans permitiu reclassificar como patogénicas 25% de 20 VUS missense [105, 106].

2.9 Malato desidrogenase mitocondrial (MDH2)

A MDH2 converte malato em oxaloacetato e participa simultaneamente no ciclo e na MAS [11]. Nos fibroblastos dos doentes, a proteína MDH2 estava aparentemente ausente e a atividade era quase nula, com acumulação de malato e de fumarato; a complementação lentiviral com o cDNA normal restaurou a proteína e a atividade, e as três variantes missense mostraram efeito patogénico em levedura [71]. A variante NM_005918.4:c.398C>T p.(Pro133Leu) estava presente nos quatro doentes conhecidos e figurava sete vezes em heterozigotia em cerca de 120 000 alelos do ExAC [11, 71]. A atividade de MDH também estava reduzida nos fibroblastos dos pais heterozigóticos [71].

2.10 Componentes da lançadeira malato-aspartato (SLC25A12, MDH1, GOT2)

A primeira variante descrita em SLC25A12 aboliu a atividade do transportador recombinante e a p.(Arg353Gln) reduziu-a para cerca de 15% [67, 107]. Na série de 2022, a p.(Asp540Asn), que atinge o motivo PX[D/E]XX[K/R] comum a todos os transportadores mitocondriais, causou perda completa de transporte em lipossomas, e a combinação de uma variante de desvio do quadro de leitura com uma variante sinónima que altera o splicing eliminou a proteína nos fibroblastos [11]. Os ensaios da cadeia respiratória no músculo podem ser normais [107]. No MDH1, a única variante descrita foi publicada como NM_001199111.1:c.413C>T p.(Ala138Val); no transcrito MANE corresponde a NM_005917.4:c.359C>T p.(Ala120Val), com a mesma posição genómica NC_000002.12:g.63597558C>T, e reduz muito a expressão da proteína [11, 72, 103]. No GOT2 (NM_002080.4), todos os doentes têm atividade residual, provavelmente necessária à viabilidade, e os ratinhos Got2 nulos não são viáveis [73]; a variante p.(Arg262Gly) repete-se em famílias egípcias não aparentadas [12]. Em fibroblastos, a atividade residual descrita foi de 8–21% dos controlos e, num doente homozigótico para p.(His369Pro), de 27% em três experiências independentes; esta variante, ausente do gnomAD v4.1, foi primeiro classificada como de significado incerto e passou a provavelmente patogénica com base no ensaio enzimático [103, 108]. A GOT2 depende do fosfato de piridoxal (PLP), coativador de todas as transaminases, que pode estimular a atividade residual [73].

2.11 Transportador mitocondrial de citrato (SLC25A1)

O SLC25A1 (22q11.21, na região da deleção 22q11.2) codifica um transportador de 311 aminoácidos que troca citrato e isocitrato mitocondriais por malato citosólico [13, 94]. Quando a troca falha, os intermediários a jusante do isocitrato, sobretudo o 2-cetoglutarato, acumulam-se na mitocôndria e alimentam a formação de D-2-HG e L-2-HG; no citosol, a depleção de citrato reduz a produção de NADPH e a síntese de ácidos gordos e esteróis [57]. A transfeção de fibroblastos deficientes com o gene normal restaurou o efluxo de citrato e baixou o 2-HG intracelular, o que confirma a causalidade [13]. Um ensaio funcional aplicado a 17 variantes missense de 26 doentes mostrou atividades residuais de quase 0 a 85%; com um corte de 25%, os doentes com dois alelos graves (truncantes ou missense abaixo de 25%) tiveram fenótipo grave com morte antes de 1 ano ou cuidados intensivos, e os doentes com dois alelos de atividade superior tiveram formas mais ligeiras, com exceções [13]. A variante recorrente p.(Arg247Gln), com 52% de atividade, causa a síndrome miasténica congénita tipo 23; a análise de haplótipos indica mutação recorrente e não efeito fundador [13, 109]. Um doente com deleção 22q11.2 que tenha uma variante patogénica no alelo restante pode ficar funcionalmente bialélico [10].

2.12 Variantes de referência normalizadas

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE) a partir da descrição original [103].

A variante SLC25A1 c.821C>T prevê, no transcrito, a substituição p.(Ala274Val), mas o efeito dominante é um defeito de splicing (r.820_821del, p.(Ala274Ilefs*24)), o que lembra que a predição a partir da sequência genómica não substitui o estudo do RNA [13, 103, 116].

2.13 Acidúrias 2-hidroxiglutáricas (D2HGDH, IDH2, L2HGDH)

O D2HGDH (2q37.3; transcrito MANE NM_152783.5) codifica a D-2-HGDH, enzima mitocondrial dependente de FAD, homóloga da D-lactato desidrogenase, que oxida o D-2-HG a 2-oxoglutarato e transfere provavelmente os eletrões para a flavoproteína de transferência de eletrões (ETF); é muito ativa no fígado e no rim [54, 94]. O D-2-HG forma-se sobretudo pela hidroxiácido-oxoácido transidrogenase (HOT), que converte o γ-hidroxibutirato em semialdeído succínico com produção estequiométrica de D-2-HG a partir do 2-oxoglutarato, e não tem função fisiológica conhecida [54]. Até 2012 estavam descritos 26 doentes com o tipo I e 31 variantes distribuídas pela sequência codificante, 11 truncantes e 20 missense em resíduos conservados; todos os doentes com variantes tinham atividade enzimática reduzida (fibroblastos 0–41 pmol/h/mg de proteína; controlos 247–665) e nenhum doente com atividade normal tinha variantes [54, 85]. Entre os exemplos normalizados contam-se NM_152783.5:c.1315A>G p.(Asn439Asp), homozigótica numa família palestiniana, com 13% da atividade de controlo na expressão, e c.458T>C p.(Met153Thr), homozigótica no único doente do tipo I com miocardiopatia hipertrófica [54, 94, 103]. A herança é autossómica recessiva, com consanguinidade frequente [54].

O IDH2 (15q26.1; NM_002168.4) codifica a isocitrato desidrogenase mitocondrial dependente de NADP+, que converte o isocitrato em 2-oxoglutarato e contribui para o equilíbrio redox mitocondrial pela produção de NADPH [57]. As variantes heterozigóticas no resíduo Arg140 — c.419G>A p.(Arg140Gln) em 14 dos 15 doentes iniciais e c.418C>G p.(Arg140Gly) num — conferem uma atividade neomórfica: a enzima mutante reduz o 2-oxoglutarato a D-2-HG com NADPH [54, 86, 103]. Em linfoblastos de doentes, a velocidade dessa reação foi cerca de oito vezes a dos controlos (14 400 contra 1800 pmol/h/mg de proteína), com D-2-HGDH normal; a produção excede a capacidade de depuração, o que explica concentrações de D-2-HG duas a oito vezes mais altas do que no tipo I [54]. O mecanismo é o das variantes somáticas de IDH1 e IDH2 nos gliomas e na leucemia mieloide aguda, mas não foram descritas neoplasias nos doentes com acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II [54, 57]. O D-2-HG inibe de forma competitiva dioxigenases dependentes do 2-oxoglutarato, com alteração da metilação de histonas e de DNA, e em modelos experimentais inibiu a creatina cinase e os complexos IV e V e ativou recetores de N-metil-D-aspartato (NMDA) [54, 94].

O L2HGDH (14q21.3; NM_024884.3), com dez exões em mais de 75 kb, codifica a L-2-hidroxiglutarato desidrogenase (L-2-HGDH) mitocondrial ligada à FAD [58]. O L-2-HG forma-se por uma reação lateral da L-malato desidrogenase sobre o 2-oxoglutarato, homólogo estrutural do oxaloacetato, e a L-2-HGDH reconverte-o em 2-oxoglutarato [54, 57]. A falta de 2-oxoglutarato mitocondrial, necessário ao primeiro passo da oxidação da lisina (síntese de sacaropina), explica a lisina aumentada no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) [54, 57]. A atualização de variantes de 2010 reuniu 106 doentes de 83 famílias, com 35 variantes novas e 35 já descritas; em 82 famílias as variantes foram encontradas por sequenciação e/ou amplificação multiplex dependente de sondas (MLPA), num caso a MLPA foi necessária para o segundo alelo e noutro foi preciso estudo do RNA com sequenciação intrónica profunda [55]. Em 2012, a base de dados LOVD reunia 86 variantes únicas em 164 indivíduos, na maioria missense em aminoácidos invariáveis [54]. A atividade da L-2-HGDH estava ausente em 15 de 15 doentes estudados, exceto num heterozigótico composto para duas missense com 20% da atividade [54]. Não há correlação clara genótipo-fenótipo; os doentes com duas variantes missense excretaram em média 25–50% menos L-2-HG do que os portadores de duas variantes presumivelmente nulas (1431 contra 1916 mmol/mol de creatinina), sem diferença clínica demonstrada [54, 55, 112].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Descrição comum e tabela dos tipos

Os defeitos neurológicos da classe partilham um núcleo: encefalopatia de início neonatal ou na primeira infância, hipotonia que pode evoluir para espasticidade, atraso global grave, epilepsia frequentemente refratária, microcefalia (muitas vezes progressiva), alterações da substância branca e lactato aumentado de forma pelo menos intermitente [3, 11]. A tabela distingue os tipos pelo que os separa na prática.

Fontes da tabela: [3, 4, 7, 11–14, 16, 31, 32, 39, 54, 55, 57, 66, 69, 71, 72, 75, 93, 94, 109, 117].

3.2 Défice de fumarase

O GeneReviews contabiliza menos de 100 doentes, de várias origens [4]. A forma clássica é uma encefalopatia grave neonatal ou do lactente com má alimentação, má progressão ponderal, atraso de crescimento, hipotonia (por vezes sem qualquer controlo cefálico), letargia que pode chegar ao estupor e ao coma, e convulsões; alguns recém-nascidos são sintomáticos logo após o parto e outros têm alta sem problemas e apresentam-se entre a primeira semana e o primeiro mês [4]. Nas séries publicadas, a frequência das manifestações é a seguinte [4]:

O achado de imagem mais comum é um cérebro pequeno, por subdesenvolvimento: atrofia cerebral em 73% e ventriculomegalia em 82% dos doentes revistos por Allegri e colaboradores [4]. Como o cérebro pequeno coexiste com espaços de líquido cefalorraquidiano (LCR) alargados, o perímetro cefálico pode ser normal; na série de Kerrigan, dois doentes receberam uma derivação ventricular por suspeita de hidrocefalia, com colapso dos espaços de LCR e microcefalia secundária, sem melhoria clínica [4]. Somam-se atraso de mielinização ou hipomielinização, encerramento deficiente dos opérculos silvianos, tronco cerebral hipoplásico, corpo caloso fino ou ausente e, num relato, lesões hiperintensas no caudado e no tálamo com lactato elevado na espectroscopia; a polimicrogiria bilateral difusa foi universal nos oito afetados de uma família e foi descrita em mais três doentes não aparentados [4, 63]. A dismorfia é considerada cardinal, embora talvez não universal: em mais de metade, raiz nasal deprimida, bossa frontal e olhos afastados; em menos de metade, fenda da asa do nariz ou narinas antevertidas, anomalias das orelhas e fronte estreita; numa família com oito afetados, sete tinham «macrocefalia relativa» por atrofia com hidrocefalia comunicante ligeira [4]. A espasticidade instala-se com o tempo nos doentes graves, com contraturas e escoliose; há relatos de hipoplasia do nervo ótico, neutropenia recorrente, vómitos recorrentes com hepatoesplenomegalia e pancreatite [4].

As complicações da gravidez (polidrâmnios, oligoâmnios, restrição do crescimento intrauterino, colestase intra-hepática materna e pré-eclâmpsia) ocorreram em 23% das gestações e o parto pré-termo, habitualmente às 33–36 semanas, em 30%; a ecografia fetal pode mostrar ventrículos aumentados, agenesia do corpo caloso ou quisto de Dandy-Walker [4].

O espetro estende-se a formas ligeiras. Há crianças que deambulam e frequentam o ensino especial apesar de polimicrogiria bilateral [4], e a série retrospetiva de três centros do norte de Inglaterra, publicada em 2026, reuniu dez doentes (sete do sexo feminino) de sete famílias com idade mediana ao diagnóstico de 5 anos (1 dia a 16 anos): todos tinham atraso e dificuldades de aprendizagem de gravidade variável, cinco tinham neutropenia, quatro tinham neuroimagem anormal, e três homozigóticos para p.(Lys477dup) tinham apenas deficiência intelectual ligeira [104]. Um caso português, seguido em Coimbra, começou aos 3 anos com distonia assimétrica dos membros inferiores numa criança que já andava e falava; a distonia generalizou-se, surgiram crises versivas, regressão cognitiva e, aos 15 anos, parkinsonismo com acinesia e amimia, disfonia espasmódica, queda da cabeça e incapacidade de marcha independente, com RM a mostrar apenas corpo caloso fino e atrofia ligeira [110]. As crises metabólicas agudas com hipoglicemia, cetose, hiperamonemia ou acidose são raras [4, 89].

3.3 Défices da lançadeira malato-aspartato

Défice de AGC1 (SLC25A12, DEE39). Na série de 2022, 14 doentes de 12 famílias apresentaram-se com idade mediana de 2 semanas (período neonatal a 7 meses); o fenótipo foi homogéneo, com epilepsia precoce em 13/13 e défice global grave a profundo em 12/12 [11]. Houve hipotonia ou fraqueza em 10/13 (três evoluíram para espasticidade), regressão ou estagnação ao início das crises em 9/9, ausência de linguagem em 12/12, doença do movimento hipercinética em 4/9, microcefalia em 7/10 (secundária em quatro) e má progressão ou dificuldades alimentares em 5/7; o melhor marco motor foi suportar o peso ou sentar sem apoio; um doente morreu aos 7 anos [11]. A epilepsia começou entre os 40 dias e os 10 meses (mediana 7 meses) e foi refratária em 7/11; as crises eram focais, com apneia, componentes tónicos ou clónicos, riso estranho e estado de mal em 4/10 [11]. O lactato sérico estava aumentado pelo menos de forma intermitente em 9/12 (máximo 7,2 mmol/L) e o lactato no LCR em 3/4 [11]. Todos os estudos de imagem sem tratamento mostraram perda progressiva de volume cerebral e alteração extensa da substância branca supratentorial com corpo caloso fino, interpretada como hipomielinização secundária à doença neuronal; a espectroscopia mostrou NAA reduzido em todos os estudos e mioinositol aumentado [11]. A ClinGen regista também neuropatia ótica [107]. O OMIM refere que imagens seriadas num doente sugerem um mecanismo de tipo leucoaxonopatia [45].

Défice de MDH2 (DEE51). Os quatro doentes publicados apresentaram-se entre o nascimento e os 5 meses com hipotonia, obstipação grave, convulsões febris ou macrossomia com macrocefalia e mamilos supranumerários; todos desenvolveram epilepsia nos primeiros meses, refratária em três; houve distonia, discinesia, sinais piramidais, estrabismo e, num doente, retinite pigmentar aos 4 anos e, noutro, um enfarte metabólico do núcleo lentiforme [11, 71]. O lactato plasmático variou entre 2,8 e 5,7 mmol/L, com razão lactato/piruvato entre 20 e 63 (normal inferior a 18), e o lactato no LCR estava aumentado; o malato urinário estava aumentado (56 µmol/mmol de creatinina num doente, normal inferior a 7) e o fumarato em algumas medições, com succinato normal [11, 71]. Um rapaz morreu aos 20 meses com descompensação (pH 6,97, lactato 9,0 mmol/L, hipertensão pulmonar grave) [71]. A RM mostra atrofia cerebral de predomínio anterior, atrofia cerebelosa e atraso de mielinização, com pico de lactato na espectroscopia [11].

Défice de MDH1 (DEE88). Dois primos de uma família consanguínea tiveram atraso global, epilepsia (com espasmos e hipsarritmia num), microcefalia (progressiva num), estrabismo e dismorfia (plagiocefalia, nariz bulboso, olhos encovados, bossa frontal, micrognatia); a RM mostrou alteração do corpo caloso nos dois e, num deles, mielina posterior reduzida, atrofia cerebral e hipoplasia da ponte e do vérmis [11, 72]. As análises metabólicas de rotina foram normais, e o OMIM mantém a associação como provisória [46, 72].

Défice de GOT2 (DEE82). A coorte de 2025 reuniu 16 doentes (oito de cada sexo) de dez famílias, seguidos até aos 3,5–30 anos (mediana 10,2 anos), de origem egípcia, iraniana, síria, paquistanesa, iemenita, turca e romena [12, 73]. Todos tinham deficiência intelectual grave ou profunda e hipotonia na infância; 94% desenvolveram espasticidade, 93% microcefalia progressiva e 88% alterações do comportamento; o curso foi progressivo em todos os avaliáveis, com perda de aquisições em 13; só um doente adquiriu marcha independente [12]. As crises ocorreram em 94%, começaram no primeiro ano em 13/14 (mediana 5 meses) e tiveram tipos variados [12]. Somam-se incontinência, perturbações do sono, contraturas, escoliose, distonia, ataxia, infeções frequentes e uma dismorfia com fronte estreita, ponta nasal larga e queixo alto ou pontiagudo [12, 73]. Nos doentes originais, o lactato variou entre 3,0 e 5,7 mmol/L e a amónia entre 110 e 143 µmol/L; no doente mais grave, aos 14 meses, a serina plasmática era 47 µmol/L (referência 70–294) e a citrulina 89 µmol/L (referência 7–55) [73]. A RM mostra atrofia cerebral, vérmis hipoplásico, corpo caloso fino e, na coorte alargada, dois grupos de gravidade conforme a perda de volume e o defeito de mielinização, com gânglios da base, cerebelo e tronco relativamente preservados [12, 73]. Em cada uma das três famílias originais morreu uma criança in utero, ao nascer ou muito cedo [73]. Nos outros três doentes originais, a serina (114–171 µmol/L) e a citrulina plasmáticas eram normais na avaliação aos 4–10 anos, duas delas irmãs que nunca receberam suplementos, enquanto o lactato (3,0–3,6 mmol/L) e a amónia (70–79 µmol/L; referência 11–32) se mantinham aumentados [73]. Um doente sudanês descrito em 2026, filho de pais consanguíneos, teve alteração do comportamento visual aos 3 meses, crises focais e generalizadas prolongadas a partir dos 7 meses, menos frequentes do que nos doentes originais, e regressão aos 23 meses, com perda da marcha com apoio e da vocalização; a RM mostrou atraso da mielinização, hiperintensidade T2 justacortical simétrica da substância branca (achado não descrito antes nesta doença), ventriculomegalia e corpo caloso fino, sem hipoplasia do vérmis nem atrofia cerebelosa, e o lactato, a amónia, os aminoácidos plasmáticos e os ácidos orgânicos urinários foram normais [108].

3.4 Défice do transportador mitocondrial de citrato (SLC25A1)

Acidúria D-2- e L-2-hidroxiglutárica combinada. É uma encefalopatia de início neonatal com fraqueza e hipotonia profundas, crises intratáveis, dificuldade respiratória e desenvolvimento psicomotor praticamente ausente, habitualmente letal nos primeiros anos; a imagem mostra ventrículos aumentados, atraso de mielinização e quistos da camada germinativa [10, 48]. Até 2014, oito dos 13 doentes descritos tinham morrido com idade mediana de 7,5 meses [116]. Na revisão de 26 doentes, a dismorfia repetiu-se (bossa frontal, hipoplasia médio-facial, hipertelorismo, fendas palpebrais inclinadas para baixo, raiz nasal baixa, orelhas baixas ou rodadas, micrognatia); seis tinham microcefalia e um macrocefalia; 14 de 20 tinham atrofia cerebral ou ventriculomegalia e 12 de 20 hipoplasia ou displasia do corpo caloso; dois tinham atrofia ótica, e a epilepsia ganha relevo com o tempo [13]. O doente de Mühlhausen ilustra a apresentação: restrição de crescimento intrauterino, episódios de taquicardia seguida de apneia com cianose e bradicardia desde os 10 dias, cada vez mais frequentes, que exigiram reanimação e internamentos em cuidados intensivos, hipotonia truncal grave, nistagmo e ausência de contacto visual aos 5 meses [116]. Em doentes com alelos de atividade residual mais alta, o curso é mais ligeiro e um deles teve crises de tipo miasténico durante paragens respiratórias desencadeadas por infeção [13].

Síndrome miasténica congénita tipo 23. Seis doentes de quatro famílias (britânica, indiana, grega e paquistanesa) homozigóticos para p.(Arg247Gln) tinham fraqueza proximal não progressiva desde a primeira infância, flutuante e fatigável, envolvimento extraocular (de ptose bilateral grave a diplopia subjetiva), função respiratória normal e deficiência intelectual ligeira; a RM cerebral foi normal nos quatro estudados e o 2-HG urinário foi normal nos testados [109]. O defeito da junção neuromuscular foi demonstrado em todo o espetro, incluindo num doente com o fenótipo metabólico grave [10, 76].

3.5 Défice de 2-oxoglutarato desidrogenase

As descrições bioquímicas antigas mostram dois padrões: doença neurodegenerativa extrapiramidal lentamente progressiva após desenvolvimento inicial normal [60] e acidose láctica congénita fatal por volta dos 30 meses [62]. O Saudubray descreve, nas famílias com défice isolado de KDHC, atraso, hipotonia, ataxia, opistótonos, convulsões e disfunção extrapiramidal menos frequentes e necrose estriatal bilateral compatível com síndrome de Leigh, com início no período neonatal ou na primeira infância [3]. O OMIM regista dois irmãos filhos de pais consanguíneos portugueses com défice de 2-cetoglutarato desidrogenase, hipotonia axial sem controlo cefálico aos 4 anos e descompensações acidóticas, por vezes com hipoglicemia, durante infeções; a irmã morreu subitamente após uma anestesia geral [36].

Com confirmação molecular, a primeira família síria teve fenótipos diferentes nos dois irmãos: o rapaz, com atraso motor e da fala, marcha atáxica aos 3 anos e distonia dos membros superiores aos 6 anos, com lactato de 1,8–2,9 mmol/L e RM com ventriculomegalia ligeira; a irmã, normal até aos 8 meses, perdeu as aquisições, ficou distónica, sem fala e em cadeira de rodas, teve crises aos 11 anos, lactato de 6,8–7,2 mmol/L e atrofia frontotemporal e dos gânglios da base com alterações quísticas [74]. Na série de 2023, quatro doentes de famílias consanguíneas (duas iranianas, uma judaica asquenaze e uma síria) começaram no primeiro ano e partilharam atraso global, hipotonia, acidose metabólica e lactato aumentado; três tinham distonia, microcefalia e raiz nasal anómala, três tinham hiperamonemia e todos os testados tinham glutamina plasmática alta (muito acima do esperado para a amónia) e α-cetoglutarato urinário aumentado (446–754 mmol/mol de creatinina, referência inferior a 117) [75]. A RM mostrou agenesia do corpo caloso em dois, hipoplasia grave da ponte, atraso de mielinização e lesões dos núcleos denteados, pálidos e subtalâmicos; três tinham quadro comparável ao espetro de Leigh; houve descompensações acidóticas durante infeções, uma delas com hipoglicemia, e um doente morreu aos 12 meses durante uma pneumonia [75].

Em 2026, dois adultos não aparentados com variantes monoalélicas de OGDH — NM_002541.4:c.1909C>T p.(Arg637Trp) de novo e p.(Ser54Arg) (designação proteica publicada) — tiveram ataxia cerebelosa de início tardio, neuropatia sensitivo-motora axonal e atrofia ótica, com necessidade progressiva de auxiliares de marcha; o modelo em Drosophila sugeriu efeitos dominante-negativo e de ganho de função tóxico [80]. Trata-se de dois doentes e de um modelo animal, e a relação causal ainda não está estabelecida.

3.6 Défice do transportador mitocondrial de piruvato

O caso índice foi uma recém-nascida de pais consanguíneos com hipotonia, dismorfia facial ligeira, quistos periventriculares, acidose metabólica marcada e lactato de 5–14 mmol/L que não corrigiu com bicarbonato, tiamina, 2-cloropropionato nem dieta cetogénica; a RM mostrou atrofia cortical, leucomalácia periventricular e calcificações; houve microcefalia progressiva, deterioração neurológica e morte aos 19 meses, e um feto afetado foi identificado na gravidez seguinte [3, 64]. Na série de 2022, oito doentes de seis famílias tiveram envolvimento do sistema nervoso central e défice de desenvolvimento, ligeiro em três (um com QI de 56 aos 12 anos) e grave ou profundo nos restantes, com gravidade variável dentro da mesma família; hipotonia em 5/6, epilepsia em 4/5 (de mioclonias aos 2,5 meses e espasmos aos 8 meses até crises tónico-clónicas a partir dos 6 anos) e microcefalia em 3/5 [11]. Fora do sistema nervoso houve neuropatia periférica, défice visual, cardiopatia congénita, insuficiência renal ligeira e, num doente, esplenomegália, diabetes insulinodependente com anticorpos negativos e fraturas após trauma mínimo [11]. O lactato estava aumentado em 6/6 e o piruvato em 5/5, com razão lactato/piruvato normal ou baixa (5–10); num recém-nascido, o lactato no LCR era 5,8 mmol/L e a razão de glicose LCR/sangue 0,41 [11]. Um dos seis doentes descritos em 2022 por Jiang e colaboradores teve síndrome de tipo Leigh [90].

3.7 Défice de aconitase mitocondrial

Na forma grave, a ICRD, oito doentes de duas famílias apresentaram-se aos 2–6 meses com hipotonia truncal, atetose, convulsões e alterações oftalmológicas, não adquiriram marcos, evoluíram para deficiência psicomotora profunda com perda visual progressiva por atrofia ótica e retiniana, e alguns sobreviveram até aos 18 anos; a RM seriada mostrou atrofia cerebelosa progressiva, corpo caloso fino, dismielinização e atrofia cortical frontal e temporal, com análises de rotina normais [69]. Há formas intermédias com ataxia, atraso e alterações do comportamento [31], e um caso de 2025 com hipotonia aos 4 meses e atrofia ótica e cerebelosa aos 6–7 anos [118]. Na atrofia ótica 9, a perda de acuidade e a palidez do disco começam na primeira ou na segunda década, com envolvimento preferencial do quadrante temporal; os casos recessivos são mais graves (mais de 60% dos olhos com acuidade inferior a 20/200) do que os dominantes (mais de 80% acima de 20/200), e houve surdez e ataxia cerebelosa tardia em alguns [16, 32]. Uma série franco-britânica de 2026 com 55 doentes de 37 famílias com atrofia ótica dominante por ACO2 encontrou idade mediana ao diagnóstico de 24 anos, gravidade de pauci-sintomática a cegueira legal e acuidade correlacionada com a espessura das fibras nervosas e das células ganglionares na tomografia de coerência ótica, mas não com o tipo de variante [119]. Até 2024 estavam descritos cerca de 100 doentes [17].

3.8 Défices de isocitrato desidrogenase

As variantes bialélicas de IDH3A causam retinite pigmentar de início precoce, com cegueira noturna e diagnóstico entre 1 e 11 anos, com ou sem pseudocoloboma macular; dois irmãos com o mesmo genótipo tiveram as duas formas [33, 93]. No IDH3B, a retinopatia foi o único problema de saúde nas duas famílias descritas [34, 66]. A acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II, por ganho de função de IDH2, causa atraso, macrocefalia, convulsões, vómitos, atrofia cerebral e, nos doentes graves, miocardiopatia dilatada ou hipertrófica; a macrocefalia com coleções subdurais lembra a acidúria glutárica tipo I e deve ser considerada antes de suspeitar de maus-tratos [94].

3.9 Défice recessivo do complexo II

O quadro varia de doença multissistémica do lactente a envolvimento cardíaco ou muscular isolado no adulto com desenvolvimento normal [3, 39]. Os achados neurológicos são os mais frequentes: regressão após doença aguda, hipotonia inicial e espasticidade; a miocardiopatia dilatada ou hipertrófica é frequente, e há oftalmoplegia, retinopatia, nistagmo, atrofia ótica e cegueira [3]. A leucoencefalopatia de início precoce com espasticidade e regressão motora ocorre com SDHA, SDHB e SDHAF1; numa coorte de 19 doentes, padrões de RM do tálamo e do tronco cerebral pareceram específicos, e a acumulação de succinato na substância branca é específica mas inconstante [3]. No SDHAF1, cinco crianças de três famílias começaram entre os 4 e os 20 meses com regressão motora e espasticidade após desenvolvimento inicial normal ou quase normal; todas tinham leucoencefalopatia bilateral com pico de succinato, uma tinha neuropatologia de Leigh e uma morreu aos 18 meses [117]. As variantes bialélicas de SDHD podem causar miocardiopatia hipertrófica infantil fatal ou um quadro encefalomiopático com regressão episódica, e as de SDHB uma neurodegenerescência precoce com leucoencefalopatia desencadeada por infeção ou jejum [41, 42]. No SDHA, o curso pode ser indolente, com sobrevivência na idade adulta [78].

3.10 Défice de succinil-CoA ligase

Na maior série (71 doentes; 50 SUCLA2 e 21 SUCLG1), o início mediano foi aos 2 meses no SUCLA2 e ao nascimento no SUCLG1; a sobrevivência mediana foi de 20 anos e 20 meses, respetivamente; a hepatopatia (38%) e a miocardiopatia hipertrófica (14%) só ocorreram no SUCLG1, e o envolvimento dos gânglios da base foi muito frequente nos dois grupos [14]. Entre 61 doentes com SUCLA2, houve atraso ou deficiência intelectual em 95%, hipotonia, surdez neurossensorial e défice de crescimento em 90% e distonia em 80% [120].

3.11 Acidúrias 2-hidroxiglutáricas

Antes da separação molecular, a série internacional de van der Knaap e colaboradores (25 doentes) descreveu formas ligeiras e graves que misturavam os tipos I e II e a forma combinada [54, 94]. Os questionários de 14 doentes do tipo I e 19 do tipo II publicados em 2012 dão o quadro atual. No tipo I, o início ocorreu entre o nascimento e os 6 anos; 11 de 14 (78%) tinham atraso do desenvolvimento (5 ligeiro, 3 moderado, 3 grave) e 3 não eram afetados no desenvolvimento; 8 (57%) tinham hipotonia e 4 (29%) crises; nenhum tinha miocardiopatia, e um doente com miocardiopatia hipertrófica foi descrito fora da série [54]. A esperança de vida do tipo I não está definida: um doente morreu às 3 semanas com enterocolite necrosante e três tinham 5, 7 e 12 anos; em gémeas monozigóticas com o mesmo genótipo, uma tinha anomalias congénitas múltiplas e atraso grave e a outra desenvolvimento normal com macrocefalia [54, 94]. Numa família palestiniana, dois irmãos homozigóticos eram assintomáticos; noutra, o doente tinha apenas ausências controladas, dificuldade de leitura e hiperatividade [94]. O Saudubray descreve o tipo I como menos grave e mais variável, sem progressão rápida quando não há encefalopatia epilética precoce [57].

No tipo II, o início ocorreu até aos 2 anos nos 19 doentes; todos tinham atraso (11 grave), 17 (89%) hipotonia, 15 (79%) crises e 9 (47%) miocardiopatia (7 dilatada, 1 hipertrófica, 1 de tipo não indicado); o curso foi sobretudo progressivo, com morte de 9 doentes entre os 4 meses e os 22 anos (média 6,5 anos) e 10 vivos entre 2,8 e 19 anos [54]. O Saudubray estima morte na infância em cerca de 50% e descreve, nos doentes graves, início neonatal com encefalopatia epilética, cegueira cortical e miocardiopatia [57]. Outras manifestações registadas antes da distinção dos tipos incluem vómitos precoces que levaram a piloromiotomia, macrocefalia com coleções subdurais, movimentos involuntários (coreia, distonia, opistótonos), dismorfia facial (face plana, raiz nasal larga), estridor e apneia, enfartes cerebrais e agenesia do corpo caloso [94]. Num doente com p.(Arg140Gln) foram descritos QTc prolongado (até 546 ms) e vómitos cíclicos, e em dois outros lesões cutâneas (pápulas violáceas com granulomas sarcoides; nódulos com infiltrado histiocitário) que desapareceram sob inibição da IDH2 [121, 122]. A neuroimagem dos doentes graves mostra atraso da girificação, da mielinização e da operculização, ventriculomegalia com predomínio occipital, quistos subependimários sobre a cabeça do núcleo caudado e alargamento dos espaços subaracnoideus frontais [54, 57].

A acidúria L-2-hidroxiglutárica tem um fenótipo homogéneo e de início insidioso. Na série de 106 doentes, o início ocorreu entre 0 e 7 anos em 97%; ao diagnóstico, 52% tinham atraso, 42% epilepsia e 20% ataxia cerebelosa; ao longo da doença, 93% tinham atraso psicomotor, 82% ataxia cerebelosa, 72% epilepsia, 48% macrocefalia e 38% sinais extrapiramidais (tremor, distonia); a hipotonia predominou nas fases iniciais e a espasticidade nas tardias, e um quarto dos doentes perdeu aquisições como a marcha autónoma [54, 55]. O primeiro ano decorre em geral sem alterações, e a apresentação faz-se por atraso da marcha e da fala, alteração da marcha, hipotonia ou convulsões febris; na adolescência, muitos doentes estão acamados, com quociente de inteligência de 40–50 [57, 58]. As formas ligeiras podem ficar sem diagnóstico até à idade adulta: dois irmãos japoneses iniciaram degenerescência depois dos 25 anos, e há adultos que se apresentam com tremor, distonia ou parkinsonismo [58, 123]. Excecionalmente, a doença é neonatal e fatal: uma recém-nascida com apneia e padrão de surto-supressão no eletroencefalograma morreu aos 28 dias, com tronco cerebral e cerebelo pequenos e perda de células de Purkinje [58].

A ressonância magnética (RM) tem um padrão considerado único: substância branca subcortical ligeiramente edemaciada, com apagamento dos sulcos e perda progressiva das fibras em U, preservação relativa da substância branca periventricular, hipersinal T2 dos núcleos dentados, globos pálidos, putâmen e caudado e atrofia cerebelosa progressiva; a série sistemática de 56 RM confirmou este padrão, e com a evolução as alterações tornam-se difusas e surge atrofia [54, 57, 58].

A acidúria L-2-hidroxiglutárica predispõe a tumores do sistema nervoso central (SNC). Uma meta-análise de 2012 identificou 14 doentes com neoplasia cerebral entre 295 com a doença, uma prevalência de cerca de 5%, que os autores consideram provavelmente subestimada [56]. Os tumores descritos incluem astrocitoma, glioblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo, meduloblastoma, oligodendroglioma e ependimoma, supratentoriais em todos os casos revistos no ATLAS; na série portuguesa de 21 doentes, duas crianças e um adulto tiveram astrocitomas [54, 57, 58]. A deterioração rápida, rara no curso habitual, foi o sinal de tumor em nove casos; foram ainda descritos tumores fora do SNC (calvária, tumor de Wilms), sem demonstração de relação causal [54]. Não ocorrem descompensações metabólicas agudas nesta doença [54].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1 Quando suspeitar

No período neonatal, a suspeita nasce de um recém-nascido com encefalopatia, hipotonia, má alimentação e acidose láctica sem hipoglicemia, que o Saudubray classifica como apresentação de «défice energético»: polipneia, hipotonia, acidose de intensidade variável, cetonúria presente ou ausente, lactato elevado e amónia normal ou aumentada; nesta categoria entram os defeitos da oxidação do piruvato e do ciclo, as doenças da cadeia respiratória e os defeitos da lipoilação [59]. A hiperamonemia com lactato elevado e citrulina aumentada aponta para defeitos da MAS, para o défice de piruvato carboxilase ou para TMEM70 [59]. Numa criança em coma, a hiperlactacidemia superior a 4 mmol/L com glicose normal inclui o défice múltiplo de carboxilases, o défice de piruvato carboxilase, os defeitos do ciclo, a cadeia respiratória e a piruvato desidrogenase [59]. Nas convulsões neonatais e do lactente, o lactato e o glicerol-3-fosfato elevados no sangue com intermediários do ciclo na urina apontam para doenças mitocondriais, do ciclo e da MAS, um grupo que o Saudubray assinala como potencialmente responsivo a piridoxina e serina [59]. A presença de dismorfia ou de malformações cerebrais (polimicrogiria, agenesia do corpo caloso, ventriculomegalia) numa encefalopatia metabólica faz pensar no défice de fumarase, listado pelo Saudubray entre os erros inatos com malformações [59, 63].

No lactente e na criança, os sinais de alerta são a encefalopatia epilética precoce com microcefalia progressiva e hipomielinização (AGC1, GOT2, MDH2), a epilepsia com serina baixa e amónia ou citrulina altas (GOT2), a distonia ou a regressão desencadeada por infeção, cirurgia ou jejum (complexo II, KDHC), a atrofia ótica e cerebelosa progressiva com análises normais (ACO2) e a fraqueza fatigável com ptose e deficiência intelectual ligeira (CMS23) [11, 69, 73, 75, 78, 109]. No adolescente e no adulto, a distonia-parkinsonismo progressiva com acidúria fumárica [110], a ataxia com neuropatia e atrofia ótica [79, 80] e a atrofia ótica isolada [16] alargam a suspeita para fora da pediatria. O manual de abordagem do adulto inclui os défices do ciclo de Krebs entre os defeitos mitocondriais com manifestações agudas desencadeadas por infeção, como síndrome de Leigh e neuropatia ótica aguda [124].

Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, os sinais de alerta são a macrocefalia com coleções subdurais e ventriculomegalia num lactente com atraso (forma D, a distinguir de maus-tratos e da acidúria glutárica tipo I), a miocardiopatia dilatada com encefalopatia (tipo II) e, na criança, no adolescente ou no adulto, a ataxia cerebelosa lentamente progressiva com epilepsia, macrocefalia e leucoencefalopatia subcortical com envolvimento dos núcleos dentados (forma L) [54, 55, 94]. Num doente com a forma L, a deterioração rápida ou os sinais focais levam a pesquisar tumor cerebral [54, 56].

4.2 Sinais de urgência

São sinais de urgência a acidose láctica grave e persistente, a hiperamonemia, a hipoglicemia durante doença intercorrente, as apneias e a insuficiência respiratória (D2L2AD, KDHC), o estado de mal epilético e a deterioração neurológica aguda após infeção, anestesia ou jejum [11, 36, 71, 75, 116]. Num doente com défice de MDH2 já em dieta cetogénica, a descompensação fatal manifestou-se com vómitos, tosse, taquipneia e alteração da consciência [11, 71]. Num lactente com cardiopatia congénita e insuficiência cardíaca, a excreção transitória de ácido fumárico não deve ser confundida com défice de fumarase [4].

4.3 Rastreio neonatal

Nenhuma das fontes consultadas descreve rastreio neonatal dirigido aos defeitos do ciclo de Krebs ou da MAS neuronal. O défice de citrina pode ser detetado pela citrulina elevada no rastreio neonatal, como sucedeu em dois doentes austríacos [11], e a sua abordagem é a dos distúrbios do ciclo da ureia.

As acidúrias 2-hidroxiglutáricas também não constam dos programas de rastreio neonatal descritos nas fontes consultadas; numa revisão japonesa de 13 casos publicados, quase metade dos diagnósticos foi feita só na idade adulta [123].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso publicados para nenhuma entidade da classe; o GeneReviews do défice de fumarase define achados sugestivos e estabelece o diagnóstico pela identificação de variantes bialélicas patogénicas ou provavelmente patogénicas em FH ou, quando o teste molecular não é conclusivo, pela atividade enzimática reduzida em fibroblastos ou leucócitos [4]. O GeneReviews do SUCLA2 também não reconhece critérios clínicos de consenso [5]. Nas restantes entidades, o diagnóstico assenta num fenótipo compatível, num perfil bioquímico de apoio e em variantes bialélicas classificadas segundo as regras do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação de Patologia Molecular (ACMG/AMP), com estudo funcional quando a variante é nova [4, 11].

5.2 Investigação bioquímica inicial

A avaliação de primeira linha de um doente com suspeita de doença mitocondrial inclui hemograma, creatina cinase, transaminases, albumina, lactato e piruvato, aminoácidos e acilcarnitinas plasmáticos e ácidos orgânicos urinários; o lactato pós-prandial é mais sensível do que o de jejum, mas pequenas elevações não devem ser sobreinterpretadas [125]. A razão lactato/piruvato (L/P) e a razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato, medidas após jejum noturno, refletem o estado redox citosólico e mitocondrial: L/P aumentada com 3-hidroxibutirato/acetoacetato normal ou diminuída sugere défice de piruvato carboxilase ou de 2-cetoglutarato desidrogenase; as duas razões aumentadas com hiperlactacidemia persistente sugerem doença da cadeia respiratória; L/P normal ou baixa com 3-hidroxibutirato/acetoacetato normal sugere défice de piruvato desidrogenase ou do transportador de piruvato [126]. O algoritmo do ATLAS para a acidemia láctica congénita separa os defeitos da gliconeogénese (hipoglicemia, falha no jejum) dos defeitos de oxidação; nestes, propõe cultura de fibroblastos com ensaio do complexo da piruvato desidrogenase, da oxidação do piruvato, da 2-oxoglutarato desidrogenase e da E3 [127].

A espectroscopia por ressonância magnética (MRS) acrescenta marcadores: pico de succinato na substância branca nos défices de SDH (sobretudo SDHA e SDHAF1), NAA muito baixo com mioinositol alto no défice de AGC1 e pico de lactato em vários defeitos [11, 101, 117]. A excreção urinária de intermediários do ciclo (succínico, málico, fumárico, 2-oxoglutárico e cítrico) acompanha muitas vezes as doenças da fosforilação oxidativa e não é específica [101]. No défice de SDH, a acidose láctica e o lactato no LCR são inconstantes e nem sempre há acidúria orgânica característica [3].

5.3 Limites dos marcadores bioquímicos

Os marcadores falham com frequência. No défice de fumarase, o fumarato urinário estava aumentado em sete de dez doentes e foi inconsistente na repetição [104]; a doente descrita por Ryder e colaboradores tinha lactato normal e nenhum outro intermediário do ciclo na urina [89], e a elevação do fumárico não se correlaciona com a gravidade [89]. Na D2L2AD, numa das análises de um irmão nenhum dos enantiómeros estava elevado, pelo que uma única análise pode falhar o diagnóstico; o laboratório deve separar os enantiómeros em vez de relatar o 2-HG total [10, 94]. No défice de MDH1 e em parte dos doentes com OGDH, as análises de rotina foram normais [72, 74]. No défice de GOT2, a serina baixa e a citrulina alta só estavam presentes num dos quatro doentes originais, e um doente com 27% de atividade residual teve lactato, amónia, aminoácidos plasmáticos e ácidos orgânicos urinários normais; um rastreio metabólico normal não exclui este diagnóstico [73, 108]. O 2-cetoglutarato urinário ligeira a moderadamente aumentado é um achado comum e inespecífico [3]. Na CMS23 o 2-HG urinário é normal [109].

5.4 Estudos enzimáticos e funcionais

A atividade da fumarase pode medir-se em leucócitos mononucleares ou fibroblastos por espectrofotometria; nos doentes graves é frequentemente inferior a 10% da média dos controlos, mas alguns doentes têm 11–35%, e a sobreposição com os heterozigóticos impede o uso do ensaio para detetar portadores [3, 4]. No défice de KDHC, a atividade em fibroblastos foi historicamente o único meio de diagnóstico [3]. O défice de SDH confirma-se pela atividade do complexo II na cadeia respiratória, de preferência no músculo [3, 39]. O défice de MPC demonstra-se comparando a oxidação de [2-14C]piruvato em fibroblastos permeabilizados com digitonina e em fibroblastos rompidos [3, 64]. A atividade de aconitase pode medir-se em linfoblastos [69]. Os ensaios da cadeia respiratória no músculo podem ser normais no défice de AGC1 e no de succinil-CoA ligase [14, 107].

5.5 Testes genéticos

Pela sensibilidade elevada, a sequenciação de FH tornou-se o teste confirmatório preferido do défice de fumarase: deteta mais de 99% das variantes patogénicas conhecidas, com estudo dirigido de deleções e duplicações quando se encontra uma ou nenhuma variante; está descrita uma deleção do gene inteiro num doente com défice de fumarase [4]. O painel multigénico ou o exoma/genoma são as opções quando o fenótipo é inespecífico; o ACMG e a Academia Americana de Pediatria recomendam o exoma ou o genoma como teste de primeira ou segunda linha na criança com atraso do desenvolvimento, deficiência intelectual ou anomalias congénitas múltiplas [4]. A maior parte das entidades da classe foi identificada por exoma em famílias consanguíneas [11, 12, 75].

Os limites técnicos têm consequências práticas. A sequenciação pode falhar deleções de um ou vários exões; variantes crípticas de splicing em FH foram descritas na síndrome tumoral FH e escapariam provavelmente ao exoma [4]. Variantes aparentemente missense podem atuar por splicing (OGDH NM_002541.4:c.935G>A; SLC25A1 NM_005984.5:c.821C>T), e variantes sinónimas podem ser patogénicas (SLC25A12 NM_003705.5:c.1747C>A p.(Arg583=)) [11, 13, 75]. Uma homozigotia aparente pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodisomia uniparental, descrita para o cromossoma 1 no défice de fumarase [4]. No SLC25A1, uma deleção 22q11.2 pode revelar um alelo recessivo no cromossoma restante [10]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classe ACMG/AMP; duas VUS, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico, e a segregação nos pais e os estudos funcionais ajudam a reclassificar [4, 13, 106]. Num doente com uma variante FH encontrada por exoma, a interpretação tem de separar o diagnóstico recessivo da predisposição tumoral heterozigótica [77, 104].

5.6 Algoritmo proposto

5.7 Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Com as variantes familiares identificadas, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis [4, 5]. No défice de fumarase, o ácido fumárico no líquido amniótico às 15–18 semanas não é diagnóstico e deve ser interpretado com extrema cautela; a atividade da fumarase em vilosidades coriónicas às 10–12 semanas ou em amniócitos cultivados é possível, mas alguns fetos afetados têm atividade residual considerável; a ecografia pode mostrar ventriculomegalia, agenesia do corpo caloso ou quisto de Dandy-Walker [4]. No défice de MPC, a demonstração metabólica do defeito numa gravidez em risco foi feita no primeiro relato, e numa família o diagnóstico metabólico levou à interrupção da gravidez [11, 64].

5.8 Acidúrias 2-hidroxiglutáricas: diagnóstico

A cromatografia gasosa com espectrometria de massa (GC-MS) dos ácidos orgânicos urinários deteta o 2-HG mas não distingue os enantiómeros; a separação quiral, por derivatização com reagente quiral (ésteres O-acetil-di-2-butílicos em GC-MS ou anidrido diacetiltartárico em cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem, LC-MS/MS) ou por fase estacionária quiral, é obrigatória para o diagnóstico diferencial [54, 57, 94]. Um aumento isolado do enantiómero D leva à sequenciação de IDH2 (codão 140) e de D2HGDH, e à atividade de D-2-HGDH em fibroblastos ou linfoblastos quando a genética é inconclusiva; um aumento isolado do L leva ao L2HGDH com estudo de deleções (MLPA); os dois enantiómeros aumentados, com D > L, citrato urinário baixo e intermediários do ciclo, levam ao SLC25A1 [54, 55, 85, 94]. As concentrações de D-2-HG separam os tipos I e II com pouca sobreposição no plasma (média cerca de cinco vezes superior no tipo II), mas não se correlacionam com a gravidade dentro de cada tipo, e um doente grave teve excreção intermitentemente normal [54, 94]. Na forma L, a razão LCR/plasma do L-2-HG é superior a 1; para a forma D, a revisão de 2012 indica razão inferior a 1 em ambos os tipos, ao passo que o ATLAS, com dados de séries antigas sem distinção de tipos, descreve LCR superior ao plasma na maioria dos doentes [54, 94].

O D-2-HG também aumenta no défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases (acidúria glutárica tipo II), no défice de semialdeído succínico desidrogenase (pela via da HOT) e, raramente, na acidúria glutárica tipo I; o perfil dos restantes ácidos orgânicos distingue-os [54, 57]. O 2-HG não diferenciado aumenta ainda no défice de di-hidrolipoamida desidrogenase e na síndrome DOOR, e foi sugerido que amostras de urina mal conservadas (conversão não enzimática do 2-oxoglutarato ou crescimento bacteriano ou fúngico) possam dar falsos positivos, o que o laboratório de referência não observou [54]. A atividade da L-2-HGDH pode medir-se em fibroblastos, linfoblastos e linfócitos com substrato marcado e LC-MS/MS [54]. Em três das 18 famílias portuguesas e numa das 83 famílias da série de 2010 não se identificou a causa molecular, pelo que uma sequenciação negativa não exclui a doença quando o L-2-HG está aumentado [55, 112]. O diagnóstico pré-natal faz-se pela variante familiar ou pela medição do enantiómero no líquido amniótico por GC-MS com diluição isotópica; nos fetos afetados por acidúria D-2-hidroxiglutárica, o D-2-HG estava cerca de dez vezes aumentado [58, 94].

6. Diagnóstico Diferencial

A distinção mais frequente na prática é entre o défice do transportador de piruvato e o défice de piruvato desidrogenase, que partilham a acidose láctica com razão L/P normal: a atividade PDH normal e a oxidação do piruvato diminuída só em fibroblastos com membranas mitocondriais intactas separam-nos [3, 64]. Outra distinção decisiva é a do défice de piruvato carboxilase, porque a dieta cetogénica, útil nos defeitos da MAS e do MPC, é contraindicação absoluta no défice de piruvato carboxilase [128]. O padrão de 2-cetoglutarato urinário isolado alarga-se a defeitos do metabolismo da tiamina e da E3, e a atividade baixa de KDHC em fibroblastos não identifica o gene [9, 126].

No campo das encefalopatias epiléticas com serina baixa, o défice de GOT2 assemelha-se aos défices de síntese de serina pela microcefalia, deficiência intelectual e epilepsia, mas distingue-se pelo lactato alto, pela amónia e citrulina aumentadas e pelo aspartato baixo [12, 73]. Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, a identificação dos dois enantiómeros, com predomínio do D, e do citrato urinário baixo aponta para SLC25A1; a deteção de apenas um enantiómero leva a D2HGDH, IDH2 ou L2HGDH [94, 116]. A acidúria fumárica isolada e persistente com malformações cerebrais aponta para FH; com outros intermediários do ciclo e lactato, aponta antes para doença da cadeia respiratória, síndrome de Leigh ou défice de piruvato desidrogenase [4, 126].

Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, a separação quiral resolve a maioria dos diferenciais: os aumentos secundários de D-2-HG no défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases e no défice de semialdeído succínico desidrogenase acompanham-se de ácidos glutárico e etilmalónico ou de γ-hidroxibutirato, e o padrão de RM da forma L (substância branca subcortical, núcleos dentados e pálidos, atrofia cerebelosa) distingue-a das leucodistrofias de predomínio periventricular [54, 57, 58].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Não há diretrizes de prática clínica publicadas para nenhum defeito do ciclo de Krebs ou da MAS; as recomendações do GeneReviews para o défice de fumarase baseiam-se na experiência dos autores [4], e as do SUCLA2 são igualmente de suporte [5]. A gestão combina três camadas: terapêuticas dirigidas ao mecanismo, com evidência limitada a séries de casos (dieta cetogénica nos defeitos da MAS e do MPC, serina e piridoxina no défice de GOT2, citrato no défice do transportador de citrato, inibidores da acetilcolinesterase na CMS23); medidas de proteção metabólica e de segurança farmacológica comuns às doenças mitocondriais primárias, apoiadas em consensos da Mitochondrial Medicine Society (MMS) e num consenso internacional Delphi; e cuidados multidisciplinares de suporte [11, 73, 109, 116, 125, 130, 131]. Os doentes devem ser seguidos em centros com experiência em doenças metabólicas, como os da MetabERN [2, 11].

7.2 Terapêutica dietética

Fundamento. As dietas cetogénicas (DC) são dietas isocalóricas pobres em hidratos de carbono e ricas em gordura que reduzem a glicólise e aumentam a β-oxidação e a produção e utilização de corpos cetónicos [11]. Nos defeitos da MAS, a menor glicólise baixa a razão NADH/NAD+ citosólica e os corpos cetónicos e ácidos gordos entram no ciclo pela mitocôndria, contornando a lançadeira; no défice de MPC, contornam a entrada do piruvato, à semelhança do défice de piruvato desidrogenase, onde a DC é o tratamento de primeira escolha [11, 128]. Nos defeitos enzimáticos do próprio ciclo, o raciocínio inverte-se: o Saudubray considera a DC «habitualmente contraindicada» na epilepsia do défice de fumarase e dos outros defeitos enzimáticos do ciclo, porque a atividade reduzida do ciclo pode comprometer a condensação do acetil-CoA da β-oxidação com o oxaloacetato, e o GeneReviews do défice de fumarase repete a contraindicação [3, 4].

Evidência nos defeitos da MAS e do MPC. Na série retrospetiva de 2022, 13 doentes com defeitos neurológicos da MAS ou do MPC receberam DC clássica; 11 tiveram benefício pelo menos temporário e 10 (77%) uma redução substancial das crises, acima dos 40–50% de probabilidade de redução de pelo menos metade das crises esperados com a DC em geral [11, 128]. Os resultados por entidade estão na tabela.

A revisão de 2026 sobre o défice de AGC1 confirma a redução reprodutível das crises e, nalguns doentes, a melhoria da mielinização e do NAA, mas sublinha que a resposta é heterogénea e depende da precocidade, duração e estabilidade da cetose, e pede estudos prospetivos com desfechos padronizados, RM com espectroscopia e medição da cetose [133]. As limitações da série de 2022 são as de um estudo retrospetivo pequeno, com dietas não uniformes e sem alvo padronizado de BHB; em alguns doentes, o aumento da razão cetogénica de 3:1 para 4:1 recuperou o controlo das crises [11].

Evidência nos defeitos enzimáticos do ciclo. No défice de fumarase, uma rapariga com atividade enzimática de 9% e genótipo previsto como grave iniciou aos 14 meses uma dieta rica em gordura e pobre em hidratos de carbono (60% da energia de gordura, 30% de hidratos, 10% de proteína; não uma DC clássica) e evoluiu com deficiência intelectual ligeira a moderada e crises controladas; os autores não conseguem atribuir o curso à dieta [4, 89]. Num caso português com a forma distónica, a DC teve sucesso limitado nas crises e nenhum efeito na distonia e nas mioclonias [110]. As dietas hipoproteicas não mostraram benefício clínico nem bioquímico (0,71 g/kg/dia durante 3 dias; 0,8 g/kg/dia num lactente de 45 dias; dados não publicados dos autores do GeneReviews) [4, 89]. Não há dados sobre DC nos défices de OGDH, ACO2 ou SDH nas fontes consultadas.

Divergência entre fontes. O consenso do International Ketogenic Diet Study Group de 2018 lista como contraindicações absolutas da DC os défices de carnitina, de carnitina palmitoiltransferase I e II e de carnitina translocase, os defeitos da β-oxidação, o défice de piruvato carboxilase e a porfíria, e não inclui os defeitos do ciclo de Krebs nem entre as contraindicações nem entre as indicações [128]. O Saudubray e o GeneReviews consideram a DC contraindicada no défice de fumarase [3, 4], enquanto o algoritmo do ATLAS para a acidemia láctica congénita propõe iniciar dieta rica em gordura ou cetogénica no ramo dos defeitos de oxidação, sem distinguir o défice de piruvato desidrogenase dos defeitos do ciclo [127]. Na ausência de estudos comparativos, a prática que decorre das fontes é usar a DC nos defeitos da MAS e do MPC, onde há benefício documentado, e reservar dietas ricas em gordura nos defeitos enzimáticos do ciclo para decisão individual em centro especializado, com monitorização do lactato, da cetose e do estado clínico.

Execução. A DC clássica calcula-se como razão em gramas de gordura para gramas de proteína e hidratos de carbono (4:1 corresponde a 90% das calorias em gordura); as alternativas são a dieta com triglicéridos de cadeia média (TCM; 60% da energia em TCM na forma tradicional) e a dieta de Atkins modificada (razão de cerca de 1:1–1,5:1) [128]. Antes de iniciar, deve excluir-se uma doença do transporte ou da oxidação de ácidos gordos quando houver suspeita, e avaliar litíase renal, dificuldades de deglutição, refluxo, obstipação, miocardiopatia e estado nutricional [128]. A suplementação universal inclui multivitamínico com minerais (incluindo selénio) e cálcio e vitamina D na dose diária recomendada; os citratos orais empíricos reduziram a litíase renal de 6,7% para 0,9% num estudo; o selénio desce aos 6–12 meses e há relatos de miocardiopatia associada; a acidose metabólica pode agravar com acetazolamida, topiramato ou zonisamida [128]. Sugere-se reavaliar aos 3 meses e, havendo benefício, ponderar a duração aos 2 anos, prolongando-a nas doenças do metabolismo energético em que o mecanismo é o contorno do bloqueio [128].

7.3 Terapêuticas dirigidas por entidade

A coorte de 2025 do défice de GOT2 lembra que sete doentes controlaram as crises apenas com antiepiléticos e que a resposta aos suplementos foi avaliada em regimes com vários fármacos em simultâneo; os autores consideram a suplementação benéfica na maioria, mas não determinante por si [12]. A dose ótima não está definida: nos doentes publicados, a serina variou entre 200 e 500 mg/kg/dia e a piridoxina entre 20 mg/kg/dia e 100–200 mg/dia, com ajustes ditados pela recorrência das crises e pela falta dos produtos; no indivíduo 4, as crises voltaram num período sem serina e desapareceram ao retomá-la [73, 108]. A carta de 2026 cita a coorte de 2025 como tendo mostrado melhoria em 6 de 13 doentes tratados, mas o artigo original refere 7 doentes suplementados entre 13 com dados, 6 deles com controlo parcial ou completo das crises [12, 108]. A suplementação de aspartato não é útil, porque as células captam pouco aspartato do sangue [12, 73]. O piruvato corrige a síntese de serina em células GOT2-deficientes e uma dieta pobre em hidratos de carbono, rica em gordura (sobretudo TCM) e com corpos cetónicos foi proposta, mas nenhuma foi testada em doentes [73]. No défice de AGC1, a suplementação de serina e glicina normalizou a serina no LCR de um doente sem benefício clínico, que só surgiu com a DC [11].

Outros fármacos com uso empírico nas doenças mitocondriais têm evidência fraca. O Saudubray indica dicloroacetato 25 mg/kg/dia em duas tomas na acidose láctica primária, com risco de polineuropatia no uso prolongado, e ubiquinona 30 mg/kg/dia (até 3 g/dia no adulto), com benefício não provado fora dos défices primários de coenzima Q10 [134]; a MMS conclui que uma revisão Cochrane não encontrou evidência para nenhum suplemento vitamínico ou cofator [125].

7.4 Cuidados de suporte

No défice de fumarase, o GeneReviews recomenda avaliação por neuropediatra (com RM e eletroencefalograma), avaliação alimentar com risco de aspiração e eventual gastrostomia, terapia alimentar, fisioterapia e terapia ocupacional para contraturas, ajudas técnicas, tratamento ortopédico da escoliose, intervenção precoce e ensino especial, comunicação aumentativa e alternativa, apoio social, cuidados paliativos e plano de transição na adolescência; as crises tratam-se com antiepiléticos por neuropediatra experiente e são muitas vezes difíceis de controlar [4]. A espasticidade e a distonia podem exigir baclofeno, tizanidina, toxina botulínica, antiparkinsónicos ou cirurgia ortopédica [4]. Nas formas por SUCLA2, acrescentam-se próteses auditivas ou implante coclear, blefaroplastia na ptose e fisioterapia respiratória com tratamento antibiótico precoce [5]. A coorte do GOT2 sublinha a necessidade de cuidados nutricionais, comportamentais e de controlo de infeções [12]. Num caso português, a levodopa até 400 mg/dia não modificou a distonia-parkinsonismo, e o levetiracetam 700 mg/dia melhorou as crises e as mioclonias [110].

7.5 Doença aguda, jejum e período perioperatório

As doenças intercorrentes, o jejum e a cirurgia desencadeiam descompensação em várias entidades: descompensações acidóticas com hiperamonemia e hipoglicemia em infeções no défice de OGDH, regressão após doença aguda no défice de SDH, descompensação metabólica fatal no défice de MDH2 e morte súbita após anestesia geral numa doente portuguesa com défice de 2-cetoglutarato desidrogenase [3, 36, 71, 75]. A MMS recomenda um plano de emergência escrito e uma pulseira de alerta médico, evitar o jejum prolongado e administrar fluidos intravenosos com dextrose antes, durante e após procedimentos e na descompensação, continuando as terapêuticas habituais; a dextrose deve ser limitada ou omitida nas doenças do metabolismo do piruvato, nos doentes em DC e nos que tiveram reação adversa a cargas altas de glicose; os lípidos podem ser usados [125]. Num doente com OGDH, os fluidos com glicose produziram melhoria clínica rápida [75]. No caso de défice de fumarase tratado com dieta rica em gordura, o plano de doença em casa usava uma relação 50:50 de lípidos e hidratos de carbono com alvo de 2200 kcal/dia, e o plano hospitalar para doença ou cirurgia previa NaCl 0,45% com dextrose 5% e emulsão lipídica a 20% a 2–3 g/kg/dia [89]. Estas medidas aplicam-se por extrapolação das doenças mitocondriais primárias e do relato individual; não foram avaliadas em estudos nos defeitos do ciclo.

Na anestesia, a MMS de 2015 aconselha cautela com os anestésicos voláteis, evitar o propofol ou limitá-lo a procedimentos curtos (pelo risco de síndrome de infusão do propofol) e considera os anestésicos locais bem tolerados [125]. O consenso Delphi de 2020 considera seguros os anestésicos voláteis, o propofol na indução e, no estado de mal epilético mitocondrial refratário, o propofol em perfusão até 48 horas, e recomenda cautela adicional com o bloqueio neuromuscular nos fenótipos miopáticos [131]. O consenso de 2018 sobre DC considera o uso concomitante de propofol uma contraindicação relativa [128].

7.6 Fármacos a usar com cautela

Fontes: [125, 131]. As duas posições aplicam-se a doença mitocondrial primária em geral; nos defeitos do ciclo, a fonte mais recente é o consenso de 2020. Nos doentes em DC, a acidose agrava com inibidores da anidrase carbónica (acetazolamida, topiramato, zonisamida) [128].

7.7 Situação regulamentar

Nenhum medicamento tem indicação aprovada para qualquer defeito do ciclo de Krebs ou da MAS; todas as terapêuticas dirigidas são fora de indicação ou em uso compassivo.

7.8 Estudos com resultados

Nenhum destes estudos é controlado. Os números provêm de séries pequenas, muitas vezes retrospetivas, com doses e esquemas não uniformes, cointervenções (vários antiepiléticos, dieta) e desfechos relatados pelos clínicos; os efeitos não podem ser comparados entre estudos e a ausência de intervalos de confiança reflete o desenho descritivo. Uma série não controlada também não exclui que parte da melhoria resulte da história natural, como os próprios autores do caso de défice de fumarase reconhecem [89]. As pesquisas no ClinicalTrials.gov em 31 de outubro de 2026 não identificaram ensaios para os défices de fumarase, OGDH, MDH2, GOT2, AGC1, MPC1 ou ACO2, o que não prova a sua inexistência [147].

7.9 Novidades dos últimos 12 meses

Entre novembro de 2025 e outubro de 2026, as novidades foram sobretudo de caracterização. Com nível de evidência de série publicada: a coorte inglesa de dez doentes com défice de fumarase, que mostrou excreção de fumarato inconsistente, alelo c.410C>T predominante e lesões renais em dois pais heterozigóticos (abril de 2026) [104]; a série franco-britânica de 55 doentes com atrofia ótica dominante por ACO2 (2026) [119]. Com nível de relato de casos e modelo animal: a descrição de variantes monoalélicas de OGDH em neuropatia com ataxia e atrofia ótica de início tardio (junho de 2026) [80]. Com nível de revisão: a síntese sobre a terapêutica cetogénica no défice de AGC1 (maio de 2026) [133] e a revisão sobre OGDHL (dezembro de 2025) [98]. Com nível de ensaio registado: o estudo de doente único com fenilbutirato de sódio na D2L2AD, iniciado em julho de 2025 [147]. Com nível pré-clínico: corpos cetónicos e glutamina restauraram a produção aeróbia de energia em progenitores neuronais AGC1-deficientes [107]. A coorte multicêntrica de 16 doentes com défice de GOT2 foi publicada em dezembro de 2025; uma carta de outubro de 2026 acrescentou um doente com a variante p.(His369Pro), 27% de atividade residual, rastreio metabólico normal e resposta referida à piridoxina isolada [12, 108]. Não houve autorizações nem pareceres regulamentares para esta classe no período.

Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, com nível de relato de casos: a ausência de resposta clínica e bioquímica à riboflavina numa doente com acidúria L-2-hidroxiglutárica e genótipo nulo, com revisão dos casos tratados (maio de 2026), e a recuperação funcional com riboflavina e levocarnitina num adulto japonês diagnosticado aos 37 anos, com subtipo não determinado (agosto de 2026) [114, 123]. A inibição da IDH2 mutante com enasidenib na D2HGA2 continua limitada a relatos individuais publicados entre 2023 e 2025, sem ensaio registado identificado no ClinicalTrials.gov para esta indicação [121, 122, 143].

7.10 Gravidez, lactação e transição

As fontes consultadas não descrevem gravidezes em mulheres com defeitos neurológicos da classe; no défice de fumarase não há afetados com descendência relatados [4]. A gravidez de um feto afetado por défice de fumarase tem complicações em 23% e parto pré-termo em 30% [4]. O RCM do Benadon® contraindica a piridoxina em dose alta na gravidez e na amamentação, e o da piridostigmina indica que a segurança na gravidez e na amamentação não está estabelecida, que o fármaco atravessa a placenta (evitar doses excessivas e vigiar o recém-nascido) e que só quantidades negligenciáveis passam para o leite [137, 139]. Para os sobreviventes, o GeneReviews recomenda um plano de transição para os cuidados de adulto a partir da adolescência [4]; as formas de início tardio (atrofia ótica por ACO2, neuropatia por OGDH monoalélico, distonia-parkinsonismo por FH) chegam diretamente aos serviços de adultos [16, 80, 110].

7.11 Gestão do risco tumoral nos portadores

Os familiares heterozigóticos de crianças com défice de fumarase podem ter risco aumentado de HLRCC: há mães com leiomiomas cutâneos ou uterinos, uma morte materna por carcinoma de células renais e outros casos de cancro renal, e dois pais com lesões renais na série de 2026 [4, 104]. O GeneReviews considera apropriada a vigilância renal ao longo da vida dos heterozigóticos e o teste molecular dos familiares em risco [4]. Segundo o GeneGuidance, a vigilância renal no HLRCC faz-se com RM anual com cortes de 1–3 mm a partir dos 10 anos (8 anos no resumo do GeneReviews da síndrome tumoral) e a ecografia não deve ser a modalidade primária [77]; na doente descrita por Ryder, recomendou-se RM abdominal anual a partir da adolescência e o mesmo rastreio aos pais [89]. No MDH2, os autores da descrição original recomendaram vigilância dos pais heterozigóticos, mas a associação a paragangliomas não está validada (contribuição inferior a 1% em 830 doentes selecionados) e não há protocolo de vigilância estabelecido [71, 82, 148]. No SDHA, o GeneReviews da síndrome de paraganglioma não recomenda vigilância num achado incidental sem história pessoal ou familiar de tumor, pela penetrância baixa (10% aos 70 anos em não-probandos) [78]; os portadores com história seguem o protocolo de vigilância dos paragangliomas hereditários.

7.12 Acidúrias 2-hidroxiglutáricas

Não existe terapêutica com eficácia demonstrada na acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo I; a riboflavina e a L-carnitina não mostraram benefício, e a adição de FAD à enzima purificada não aumentou a atividade [54, 57]. O tratamento é de suporte, com antiepiléticos, reabilitação e apoio nutricional, e as crises podem ser de controlo difícil [57].

No tipo II, a estratégia é bloquear a fonte do metabolito. Num modelo murino, um inibidor da IDH2 mutante corrigiu a miocardiopatia e melhorou a sobrevida [57]. O enasidenib, inibidor seletivo da IDH2 mutante aprovado nos EUA para a leucemia mieloide aguda do adulto, foi usado em duas crianças (50 e 60 mg/dia), com normalização do D-2-HG e melhoria funcional e cardíaca, e numa criança de 3 anos e 11 meses (50 mg/dia) seguida durante 36 meses [121, 143]. Nesta última, o 2-HG urinário tornou-se indetetável em 2 semanas; a ALT subiu para 118 UI/L e a CK para 334 U/L aos 18 meses, com normalização 12 semanas depois de reduzir a frequência para três tomas semanais, enquanto duas tomas semanais deixaram reaparecer o D-2-HG na amostra de vale [121]. O risco de síndrome de diferenciação, objeto de advertência em caixa no rótulo da leucemia, foi considerado muito baixo na ausência de população mieloide imatura, mas o rótulo exige hemograma e bioquímica pelo menos de 2 em 2 semanas nos primeiros 3 meses; o fármaco é embriotóxico em animais e o rótulo desaconselha a amamentação [121, 144]. A dose pediátrica, a duração e o efeito sobre a neuroimagem não estão definidos, e o tratamento continua fora de indicação e baseado em relatos.

Na acidúria L-2-hidroxiglutárica, a hipótese terapêutica é a de a FAD ou a riboflavina atuarem como chaperona da L-2-HGDH com atividade residual. Uma mulher de 40 anos, homozigótica para NM_024884.3:c.845G>A p.(Arg282Gln), melhorou do tremor e da distonia com FAD 30 mg/dia e cloreto de levocarnitina 900 mg/dia, com marcha normal e redução de 50% do L-2-HG urinário aos 6 meses, mantidas durante mais de 4 anos; um rapaz de 16 anos melhorou com riboflavina 100 mg/dia, com redução de 75% do L-2-HG em 3 meses e recaída ao suspender [54, 114]. Em sentido contrário, uma rapariga de 9 anos com variante de splicing homozigótica não respondeu a 200 mg/dia durante 2 meses, e uma adolescente com dois alelos nulos não respondeu a 100 mg/dia durante 6 meses [54, 114]. A resposta parece limitada a genótipos com atividade residual e não se espera melhoria da leucoencefalopatia; o Saudubray inclui esta doença entre as indicações da riboflavina, com 100–400 mg/dia em 2–3 tomas, sem dose máxima definida na fonte [54, 134]. A epilepsia controla-se em geral com os antiepiléticos habituais [57, 58].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Formas autossómicas recessivas

Quase todas as entidades da classe são autossómicas recessivas. Quando os dois pais são heterozigóticos, cada irmão de um afetado tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigótico e 25% de não herdar nenhuma das variantes [4, 5]. Os tios do probando têm 50% de probabilidade de serem heterozigóticos [4]. A consanguinidade é frequente nas famílias descritas com défices de OGDH, GOT2, AGC1, MPC1 e MDH1 [11, 12, 72, 75]. Na variante fundadora feroesa de SUCLA2, a frequência de portadores de 1 em 33 justifica oferecer o teste ao parceiro de um portador conhecido, sobretudo se tiverem a mesma origem [5, 100].

O teste dos pais deve confirmar que ambos são heterozigóticos. No défice de fumarase estão descritas duas exceções: um pai sem nenhuma das variantes do filho, com paternidade confirmada, em que a hipótese mais provável foi uma variante de novo no alelo paterno (sem excluir mosaicismo gonádico), e uma família com isodisomia uniparental parcial do cromossoma 1 [4]. Quando um probando parece homozigótico, deve considerar-se uma deleção de um ou mais exões não detetada no outro alelo e a isodisomia uniparental [4]. No SLC25A1, uma deleção 22q11.2 num dos pais pode transmitir-se em conjunto com uma variante pontual no outro alelo [10]. No défice de GOT2, cada uma das três famílias originais perdeu uma criança na gravidez, ao nascer ou muito cedo, o que sugere que genótipos mais graves podem causar morte fetal ou neonatal [73].

8.2 Heterozigóticos com risco próprio

O aconselhamento num defeito do ciclo inclui a pergunta sobre o risco dos portadores. Os heterozigóticos de FH podem ter HLRCC; a série de 2026 detetou lesões renais em dois pais e conclui que todas as variantes de doentes com défice de fumarase devem ser avaliadas quanto ao risco tumoral, e o GeneReviews recomenda oferecer o teste aos familiares em risco e vigilância renal vitalícia aos heterozigóticos [4, 104]. A dúvida sobre variantes como p.(Pro174Arg) e p.(Ala308Gly), que poderiam não conferir risco tumoral, não está resolvida [4]. Os heterozigóticos de SDHA têm penetrância baixa para paragangliomas (10% aos 70 anos em não-probandos), e a vigilância não se recomenda num achado incidental sem história [78]. A associação de MDH2 heterozigótico a paragangliomas não está validada [82, 148]. Os portadores destes genes devem ser encaminhados para consulta de risco oncológico familiar quando houver história pessoal ou familiar de tumor.

8.3 Formas dominantes e de novo

A acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II resulta de variantes IDH2 heterozigóticas de novo na maioria das famílias; uma família com três afetados filhos de uma mãe com excreção normal sugeriu mosaicismo germinativo [94]. A atrofia ótica 9 transmite-se de forma dominante na maioria dos casos de ACO2 identificados em coortes de neuropatia ótica, com 50% de risco para a descendência de um portador, e de forma recessiva nos restantes [16, 32]. As variantes monoalélicas de OGDH e de SDHA associadas a neurodegenerescência de início tardio implicam também transmissão dominante, mas a evidência de OGDH restringe-se a dois doentes [79, 80]. Em ACO2, o aconselhamento tem de considerar as duas formas de transmissão [8].

Na acidúria D-2-hidroxiglutárica tipo II, as variantes IDH2 não foram detetadas nos pais em oito de nove famílias; numa família com três gestações afetadas, diagnosticadas em amniócitos, a mãe tinha mosaicismo somático no sangue, o que confirma o mosaicismo germinativo e justifica oferecer diagnóstico pré-natal mesmo com pais aparentemente não portadores [54]. Cada filho de um afetado herdaria a variante com 50% de probabilidade, mas as fontes consultadas não descrevem descendência de doentes. Nas formas recessivas (tipo I e forma L), o risco de recorrência para os irmãos é de 25%; no tipo I, o aconselhamento é complicado pela existência de irmãos homozigóticos assintomáticos e pela discordância entre gémeas monozigóticas [54, 94]. O diagnóstico pré-natal faz-se pela variante familiar ou pelo enantiómero no líquido amniótico (secção 5.8) [58, 94].

8.4 Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e menores

Com as variantes familiares conhecidas, o planeamento reprodutivo deve ser discutido antes da gravidez, com oferta de diagnóstico pré-natal ou teste genético pré-implantação; no défice de fumarase, os métodos bioquímicos pré-natais (fumarato no líquido amniótico, atividade enzimática em vilosidades ou amniócitos) são menos fiáveis do que o teste molecular, e a ecografia pode mostrar sinais cerebrais [4]. Deve considerar-se a conservação de DNA dos probandos sem diagnóstico molecular [4]. O teste de portador e o aconselhamento reprodutivo oferecem-se aos jovens adultos heterozigóticos ou em risco [4]. Nos menores, as fontes consultadas dirigem o aconselhamento sobre o estado de portador recessivo aos jovens adultos e não fixam uma idade para esse teste; nas famílias com FH, a questão do teste de menores em risco liga-se à idade de início da vigilância renal do HLRCC (8 a 10 anos) [4, 77].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 O que medem os números disponíveis

Não existem estudos de prevalência populacional para nenhuma entidade da classe; os números são contagens de casos publicados, classes de prevalência do Orphanet ou frequências de portadores. O Orphanet coloca a acidúria fumárica, a acidúria D,L-2-hidroxiglutárica e o défice do transportador mitocondrial de piruvato na classe de menos de 1 caso por 1 000 000, e a acidúria oxoglutárica com prevalência desconhecida [7, 10, 19, 77]. As contagens mais recentes são: menos de 100 doentes com défice de fumarase [4]; menos de dez com défice de OGDH confirmado molecularmente até 2023 [9]; 16 com défice de GOT2 [12]; 14 com défice de AGC1, quatro com défice de MDH2, dois com défice de MDH1 e oito com défice de MPC1 até 2022 [11]; 26 com D2L2AD até 2018 [13]; cerca de 100 com défice recessivo de ACO2 até 2024 [17]; 61 com défice isolado do complexo II até 2020 [15]; 71 com défice de succinil-CoA ligase até 2016 [14]. Estas contagens dependem da verificação por exoma em doença pediátrica grave e não fornecem denominador [9].

A frequência de heterozigotos de variantes patogénicas de FH na população foi estimada entre 1 em 2563 e 1 em 3247 (gnomAD e BRAVO) e entre 1 em 901 e 1 em 1252 noutra estimativa (ExAC e 1000 Genomas); estes valores medem portadores, não doença, e a penetrância tumoral é desconhecida [77]. Na população com síndrome miasténica congénita, SLC25A1 responde por menos de 1% dos casos [10, 50]. Nas coortes europeias de neuropatia ótica hereditária não resolvida, ACO2 é a terceira causa autossómica [16].

9.2 Populações fundadoras e distribuição geográfica

O défice de fumarase tem a incidência mais alta conhecida numa comunidade religiosa do sudoeste dos Estados Unidos (fronteira entre o Arizona e o Utah), com o defeito genético rastreado até um dos patriarcas fundadores da comunidade e a primeira das suas mulheres; a série de oito doentes de Kerrigan provém de uma família consanguínea desta região [43, 63, 89]. O défice de SUCLA2 tem incidência de 1 em 1700 e frequência de portadores de 1 em 33 nas Ilhas Faroé, por efeito fundador da variante c.534+1G>A, e há mais duas variantes fundadoras escandinavas [14, 100]. A variante GOT2 p.(Arg262Gly) repete-se em famílias egípcias [12]. O défice de MPC1 foi descrito em famílias consanguíneas norte-africanas e em coortes europeias, kuwaitianas e chinesas [3, 90]. O défice de OGDH foi descrito em famílias iranianas, sírias, tunisinas e judaicas asquenazes [60, 74, 75]. A variante SLC25A1 p.(Arg247Gln) é recorrente em famílias britânicas, indianas, gregas e paquistanesas, sem efeito fundador [109].

Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, os números são contagens de doentes de laboratórios de referência: até 2012, 95 doentes com a forma D (26 do tipo I, 24 do tipo II, 43 não classificados e 2 sem variante em nenhum dos dois genes), de várias origens, com consanguinidade frequente no tipo I e quase ausente no tipo II; o Orphanet regista cerca de 80 casos da forma D e 140 da forma L, ambas na classe de prevalência inferior a 1 por 1 000 000 [29, 53, 54]. A forma L concentra-se em populações com consanguinidade elevada: a primeira série com o gene incluiu 21 doentes de 15 famílias turcas, e numa coorte turca de 10 doentes (cinco crianças e cinco adultos, diagnóstico em média aos 10,1 anos) a variante c.905C>T p.(Pro302Leu) estava presente em cinco [54, 113]. No Japão, uma revisão de 2026 reuniu 13 casos publicados de acidúria 2-hidroxiglutárica, nove da forma L [123]. A meta-análise de 295 doentes com a forma L não estima prevalência populacional [56].

9.3 Portugal e Brasil

Em Portugal, um caso de défice de fumarase seguido em Coimbra foi publicado em 2022, com fenótipo de distonia-parkinsonismo progressiva e genótipo c.267+1_267+10del / p.(Lys477dup) [110]. O OMIM regista ainda dois irmãos filhos de pais consanguíneos portugueses com défice de 2-cetoglutarato desidrogenase (descrição de Guffon e colaboradores, 1993), um dos quais morreu subitamente após anestesia geral [36]. No Brasil, o primeiro caso de acidúria fumárica foi publicado em 2010, com colpocefalia, alterações hepáticas, acidose metabólica marcada desde o nascimento e aumento atípico de citrulina, tirosina e metionina plasmáticas, acompanhado de uma revisão de 40 doentes [149]. As fontes consultadas não fornecem frequências de portadores nem séries nacionais para Portugal ou para o Brasil.

Para a acidúria L-2-hidroxiglutárica, Portugal tem uma das maiores séries nacionais: 21 doentes de 18 famílias estudados no Instituto de Genética Médica do Porto, com três variantes frequentes — c.529delC (normalizada como NM_024884.3:c.530del p.(Pro177HisfsTer6)) em 12 de 30 alelos mutados (40%), c.208C>T p.(Arg70Ter) em 7 (23%) e c.293A>G p.(His98Arg) em 4 (13%) —, o que sugere origem comum; três famílias ficaram sem variante identificada, e três doentes da série tiveram astrocitomas [54, 103, 112]. As fontes consultadas não descrevem séries brasileiras destas doenças.

9.4 Populações especiais

A apresentação neonatal grave e o início em idade adulta coexistem dentro de algumas entidades, e as formas ligeiras são provavelmente subdiagnosticadas: a forma grave da D2L2AD é letal cedo e a forma miasténica confunde-se com outras síndromes miasténicas [10]; as formas distónicas e ligeiras do défice de fumarase chegam ao diagnóstico na adolescência [104, 110]. Os doentes em DC precisam de vigilância nutricional e de lípidos, e as crianças com necessidades complexas beneficiam de coordenação de cuidados e de apoio social e paliativo [4, 128].

9.5 Rede europeia e associações de doentes

A rede europeia de referência pertinente é a MetabERN, através da subrede PM-MD (doenças do metabolismo do piruvato, defeitos do ciclo de Krebs, doenças da fosforilação oxidativa e do metabolismo da tiamina) [2]. As associações de doentes indicadas pelo GeneReviews são a United Mitochondrial Disease Foundation, a Metabolic Support UK, a American Epilepsy Society e a Epilepsy Foundation [4, 150, 151]. Para a CMS23 e para as neuropatias óticas, as redes pertinentes são a neuromuscular e a oftalmológica.

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ryder e colaboradores descreveram em 2018 uma rapariga australiana com défice de fumarase e curso mais ligeiro do que o previsto, tratada com dieta rica em gordura e pobre em hidratos de carbono [89]. Primeira filha de pais não consanguíneos de origem italiana e australiana, nasceu por cesariana de urgência às 35 semanas, por hipertensão materna e alteração das provas hepáticas, com parâmetros de crescimento acima do percentil 90 e índice de Apgar de 8 e 9. Precisou de alimentação por sonda nos primeiros 4 dias e de fototerapia, e manteve dificuldades alimentares; aos 7 meses o peso tinha caído para o percentil 3 e havia hipotonia e atraso dos primeiros marcos. Aos 9 meses, um rastreio metabólico urinário revelou ácido fumárico aumentado. Ao exame tinha macrocefalia relativa (perímetro cefálico entre os percentis 75 e 90), peso abaixo do percentil 3, ausência de dismorfias, eczema, massa muscular reduzida e hipotonia generalizada, sem conseguir sentar-se sem apoio. O lactato no sangue e na urina era normal e não havia outros intermediários do ciclo na urina; aminoácidos e acilcarnitinas eram normais [89].

A atividade da fumarase em fibroblastos era de 9% do normal (9 nmol/min/mg de proteína; referência 78–119), e a análise molecular mostrou heterozigotia composta para FH NM_000143.4:c.521C>G p.(Pro174Arg) e c.1204C>T p.(His402Tyr), ambas já descritas em casos graves com morte precoce; cada pai era heterozigótico para uma delas [89, 103]. Aos 14 meses iniciou uma dieta com objetivo de 60% da energia a partir de gordura, 30% de hidratos de carbono e 10% de proteína (partindo de 36%, 48% e 16%), complicada por alergia ao leite e à soja e por aumento do ganho ponderal; manteve a dieta toda a vida, com um mínimo de 50% de gordura nos períodos de menor adesão, suplemento de cálcio e análises de vigilância (hemograma, função hepática e renal, lactato, aminoácidos, ácidos gordos essenciais, lípidos e micronutrientes) dentro da normalidade. Aos 13 anos a dieta tinha 58% de gordura, 25% de hidratos de carbono e 14% de proteína (1,7 g/kg/dia), sem restrição proteica. O plano de doença em casa previa uma relação 50:50 de lípidos e hidratos de carbono, e o plano hospitalar fluidos com NaCl 0,45% e dextrose 5% e emulsão lipídica a 20% a 2–3 g/kg/dia [89].

Sentou-se aos 11 meses e andou aos 18 meses; aos 4 anos e 7 meses tinha deficiência intelectual ligeira a moderada e frequentou uma unidade de ensino especial. A RM a 1 ano mostrou atrofia frontal ligeira, redução global da substância branca com ventrículos laterais proeminentes e suspeita de polimicrogiria frontal; as RM seriadas confirmaram padrões sulcais e girais assimétricos compatíveis com polimicrogiria nas regiões frontal anterior, parietal posterior e temporal, com ventriculomegalia por perda de substância branca (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6122040/figure/Fig1/) [89]. As crises começaram aos 22 meses com estado de mal epilético e ficaram relativamente controladas com carbamazepina em monoterapia; aos 10 anos foi corrigida uma comunicação interauricular multifenestrada. O ácido fumárico urinário baixou de valores de 650–1262 µmol/mmol de creatinina antes da dieta para 344–429 µmol/mmol de creatinina em 2016–2017. Aos 14 anos estava sem crises há mais de um ano, com peso no percentil 85, altura no percentil 70 e perímetro cefálico no percentil 98, participava nas atividades da comunidade e não tinha tido descompensações metabólicas [89]. Na adolescência foi-lhe recomendada RM abdominal anual pelo risco de HLRCC, sem lesões até à publicação, e o mesmo rastreio aos pais, encaminhados para consulta de cancro familiar [89].

O caso ilustra a dissociação entre gravidade prevista e evolução (atividade de 9% e variantes descritas em casos fatais), a normalidade possível do lactato e dos outros intermediários e a dupla dimensão do aconselhamento, metabólico e oncológico. A dieta usada não é uma DC clássica e contraria a contraindicação da DC no défice de fumarase expressa pelo Saudubray e pelo GeneReviews; os autores não conseguem demonstrar que o curso favorável se deve à dieta, e a conduta não deve ser apresentada como rotina [3, 4, 89].

10.1 Caso complementar: acidúria L-2-hidroxiglutárica

Lipiński e colaboradores descreveram uma rapariga polaca, segunda filha de pais saudáveis, nascida às 38 semanas com 3650 g e perímetro cefálico de 36 cm, com desenvolvimento inicial normal (sentou-se aos 6 meses, andou aos 14 meses e disse as primeiras palavras aos 8 meses) [114]. Aos 5 anos foi internada por crises tónico-clónicas generalizadas inaugurais; tinha perímetro cefálico de 51 cm (percentil 50–75), deficiência intelectual ligeira e marcha atáxica, com glicose, amónia, lactato e gasimetria normais e fundo ocular e ecocardiograma normais. A RM mostrou alterações leucodistróficas com hipersinal T2 dos globos pálidos e dos núcleos dentados; o eletroencefalograma tinha atividade paroxística generalizada, e o valproato controlou as crises [114]. O L-2-HG urinário era de 258 mmol/mol de creatinina e a lisina sérica de 299 µmol/L (referência 66–266).

A sequenciação identificou heterozigotia composta para NM_024884.3:c.829C>T p.(Arg277Ter), patogénica e já descrita na série portuguesa e na atualização de 2010, e para a variante nova de splicing c.1196+1G>A, classificada como provavelmente patogénica, ambas confirmadas nos pais [103, 114]. Em 10 anos de seguimento, a epilepsia manteve-se controlada, a ataxia não progrediu, e a deficiência intelectual passou a moderada, com comportamento autista. Aos 14 anos, 6 meses de riboflavina 100 mg/dia não tiveram efeito clínico nem bioquímico (L-2-HG 318 contra 251 mmol/mol de creatinina), e a RM posterior mostrou as mesmas lesões, com atrofia cortical e dilatação ventricular mais marcadas [114].

O caso ilustra o padrão de RM característico, a evolução lenta e a ausência de resposta à riboflavina quando os dois alelos são nulos, o que concorda com a hipótese de ação como chaperona; a prova terapêutica com riboflavina não é uma prática validada, e a decisão pondera o genótipo [54, 114].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico por entidade

O prognóstico varia com a entidade e, dentro dela, com a atividade residual. No défice de fumarase, muitos doentes não sobrevivem à primeira infância ou morrem de complicações secundárias, como a insuficiência respiratória, na primeira década; as crises tornam-se mais frequentes e refratárias; há sobreviventes de longo prazo com deficiência intelectual moderada e formas que deambulam [4, 104, 110]. Não há correlação genótipo-fenótipo clinicamente útil, e a atividade enzimática inferior a 10% associa-se em geral a fenótipo grave mas não o prevê de forma fiável [4, 89]. Na D2L2AD, oito de 13 doentes descritos até 2014 morreram com idade mediana de 7,5 meses; a combinação de dois alelos com menos de 25% de atividade associa-se a morte no primeiro ano ou dependência de cuidados intensivos, e a ventilação e a gastrostomia associaram-se a maior sobrevivência, independentemente do genótipo [13, 116]. Na CMS23 a fraqueza não é progressiva [109].

Nos defeitos da MAS, o défice de AGC1 teve seguimento mediano de 5 anos e 7 meses (até 11 anos), com uma morte aos 7 anos; o défice de GOT2 tem curso progressivo com perda de aquisições, mas com sobrevivência documentada até aos 30 anos; um dos quatro doentes com défice de MDH2 morreu aos 20 meses por descompensação [11, 12, 71]. No défice de MPC1, a gravidade vai de morte aos 19 meses a deficiência ligeira com seguimento até cerca de 20 anos [11, 64]. No défice de OGDH, as descrições incluem morte por volta dos 30 meses em três irmãos, morte aos 12 meses durante pneumonia e sobrevivência até à adolescência com dependência grave [62, 74, 75]. Na ICRD por ACO2, a deficiência psicomotora é profunda, com sobrevivência documentada até aos 18 anos [69]. No défice de SUCLA2, a sobrevivência mediana é de 20 anos (21 anos com variantes missense e 15 com variantes de perda de função) e cerca de 30% morrem na infância; no SUCLG1, é de 20 meses [5, 6, 14]. No défice de complexo II, o curso vai de leucoencefalopatia fatal na primeira infância a doença indolente com sobrevivência na idade adulta [78, 117].

Nas acidúrias 2-hidroxiglutáricas, o tipo II teve morte em 9 de 19 doentes entre os 4 meses e os 22 anos, e a esperança de vida do tipo I não está definida, com formas assintomáticas [54]. A forma L progride lentamente; muitos doentes estão acamados na adolescência, mas há diagnósticos na idade adulta, até aos 57 anos na revisão japonesa, e o risco de tumor cerebral, de cerca de 5%, condiciona o prognóstico [56, 58, 123].

11.2 Vigilância

A vigilância cardiológica, endocrinológica, audiológica e oftalmológica sistemática deriva dos padrões de cuidados para doença mitocondrial primária e aplica-se por extrapolação às entidades com fenótipo multissistémico; no défice de fumarase e nos defeitos da MAS, o GeneReviews e as séries publicadas centram a vigilância na neurologia, na nutrição, no desenvolvimento e no aparelho locomotor [4, 11, 130].

12. Resumo e Considerações Finais

Os defeitos do ciclo de Krebs e da lançadeira malato-aspartato são doenças ultrarraras, quase todas autossómicas recessivas, descritas sobretudo por exoma em famílias consanguíneas e conhecidas por contagens de dezenas de doentes. Partilham uma encefalopatia de início precoce com hipotonia, epilepsia, microcefalia, alterações da substância branca e lactato aumentado, mas distinguem-se por pistas bioquímicas e de imagem que orientam o diagnóstico: ácido fumárico isolado e polimicrogiria no défice de fumarase; 2-cetoglutarato urinário e glutamina alta no défice de OGDH; malato e fumarato urinários com razão lactato/piruvato alta no défice de MDH2; amónia, citrulina e lactato altos com serina baixa no défice de GOT2; NAA cerebral muito baixo com hipomielinização no défice de AGC1; os dois enantiómeros do 2-hidroxiglutarato com citrato urinário baixo no défice do transportador de citrato; acidose láctica com razão lactato/piruvato normal e atividade de piruvato desidrogenase normal no défice de MPC1; pico de succinato na espectroscopia no défice do complexo II. Os marcadores falham com frequência, e o exoma ou genoma com análise de variações do número de cópias, completados por estudos funcionais, são o caminho de confirmação.

A leitura da zigosidade é parte do diagnóstico. As mesmas variantes de FH que causam o défice recessivo podem conferir aos pais e irmãos heterozigóticos risco de leiomiomatose e carcinoma renal, o que obriga a avaliação oncológica da família; ACO2 causa doença recessiva e atrofia ótica dominante; SDHA causa doença mitocondrial recessiva e predisposição tumoral ou neurodegenerescência dominantes; e OGDH passou em 2026 a ter também uma forma monoalélica de início tardio, ainda com evidência limitada.

Não existem diretrizes nem medicamentos aprovados para estas doenças. As terapêuticas dirigidas assentam em séries de casos: a dieta cetogénica reduziu as crises em cerca de três quartos dos doentes tratados com defeitos da MAS ou do MPC1, com efeito notável no défice de AGC1; a combinação de L-serina e piridoxina controlou as crises na maioria dos doentes com défice de GOT2 que a receberam; o citrato oral estabilizou alguns doentes com défice do transportador de citrato; os inibidores da acetilcolinesterase e a 3,4-diaminopiridina ajudam parte dos doentes com síndrome miasténica congénita tipo 23. Nos defeitos enzimáticos do próprio ciclo, a dieta cetogénica é considerada contraindicada por alguns manuais e não pelo consenso internacional de 2018, e a única experiência favorável com dieta rica em gordura no défice de fumarase é um caso isolado. A prevenção do catabolismo, a escolha criteriosa de fármacos e anestésicos segundo os consensos de doença mitocondrial, o suporte multidisciplinar e a referenciação a centros da MetabERN completam a abordagem.

As acidúrias 2-hidroxiglutáricas ligam a classe ao metabolismo do 2-oxoglutarato, e a separação quiral do 2-HG orienta para D2HGDH, IDH2, L2HGDH ou SLC25A1. A D2HGA2, dominante e quase sempre de novo, tem miocardiopatia em cerca de metade dos doentes e é a primeira entidade do grupo com uma terapêutica dirigida ao mecanismo, o enasidenib, ainda limitada a relatos; a forma L, recessiva e lentamente progressiva, tem um padrão de RM característico, risco de tumor cerebral de cerca de 5% e resposta à riboflavina restrita a parte dos genótipos com atividade residual [54, 56, 114, 121, 143].

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