Defeitos da Beta-Oxidação de Cadeia Longa e do Ciclo da Carnitina

Défice de VLCAD (ACADVL), défice de LCHAD e de proteína trifuncional mitocondrial (HADHA/HADHB) e défice primário de carnitina (SLC22A5)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Este artigo agrupa quatro entidades que partilham a mesma lógica fisiopatológica (incapacidade de oxidar ácidos gordos de cadeia longa durante o jejum ou o esforço), o mesmo instrumento de rastreio (perfil de acilcarnitinas por espectrometria de massa em tandem) e grande parte das medidas de emergência. O défice de acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD) serve de comparação sempre que útil; os défices de carnitina palmitoiltransferase 1A e 2 (CPT1A, CPT2) e de carnitina-acilcarnitina translocase (CACT) surgem aqui no diagnóstico diferencial, com uma tabela própria na secção 6.

Fontes da tabela: Orphanet e Orphadata [1]; OMIM [2]; GeneReviews [3–5]; Lindner et al. [6]; Lefèvre et al. [7]; Rasmussen et al. [8]; ClinGen [9]; PNDS da HAS [10]; MetabERN [11].

1. Introdução

As gorduras são a principal reserva energética do organismo. O miocárdio usa preferencialmente ácidos gordos em vez de glicose, o músculo esquelético depende deles durante o esforço sustentado e, no jejum prolongado, a maioria dos tecidos obtém energia da beta-oxidação mitocondrial, poupando a glicose para o cérebro; o fígado, além de oxidar ácidos gordos, converte o acetil-CoA em corpos cetónicos, que permitem ao próprio cérebro usar indiretamente a energia das gorduras [12]. Os defeitos hereditários desta via manifestam-se por três apresentações características — hipoglicemia hipocetótica aguda com encefalopatia e disfunção hepática («síndrome de Reye-símile»), miocardiopatia (habitualmente hipertrófica) com arritmias ou perturbações da condução, e miopatia, quer como fraqueza crónica quer como rabdomiólise aguda — que podem coexistir no mesmo doente consoante a atividade enzimática residual, a idade e a exposição a fatores de stress [12]. Os defeitos de cadeia longa e o défice primário de carnitina reúnem as três apresentações, ao contrário do défice de MCAD, cujo risco dominante é a morte súbita hipoglicémica sem miocardiopatia [13].

A história do grupo começa com a carnitina. A primeira descrição de um défice de carnitina data de 1973 [14], e em 1975 Karpati e colaboradores descreveram a síndrome de défice sistémico de carnitina, com características clínicas, morfológicas e bioquímicas [15]. Em 1982 Waber, Valle e colaboradores relataram uma miocardiopatia familiar por défice de carnitina tratável, depois reconhecida como defeito do transporte [16]. Em 1988 Treem, Stanley e colaboradores demonstraram, numa lactente de três meses em coma hipoglicémico após jejum noturno prolongado, que o defeito residia no transporte de carnitina no rim, no músculo e nos fibroblastos [17, 18], e no mesmo ano Lindstedt e colaboradores documentaram o defeito na membrana dos fibroblastos [18]. Em 1999 Nezu e colaboradores identificaram mutações no gene do transportador de carnitina dependente de sódio OCTN2 (SLC22A5) como causa do défice sistémico primário de carnitina [19].

A história dos defeitos de cadeia longa é mais recente. O campo, tal como hoje o conhecemos, data da descoberta do défice de MCAD em 1982 [20]. O défice de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCHAD) foi relatado pela primeira vez em 1983 num rapaz com episódios repetidos de hipoglicemia hipocetótica desde os nove meses, hipotonia e miocardiopatia, que evoluiu para necrose hepática maciça e morreu aos 19 meses, com acumulação plasmática de acilcarnitinas de cadeia longa e acidúria 3-hidroxidicarboxílica [21]. Em 1989 Wanders e colaboradores associaram o défice de LCHAD à morte súbita do lactente [22]. Em 1992 a enzima foi reconhecida como componente de uma proteína trifuncional ligada à membrana mitocondrial interna, purificada nesse ano [21], e Wanders e colaboradores descreveram o défice humano das três atividades da proteína trifuncional como nova doença da beta-oxidação [23]. Em 1996 IJlst e colaboradores caracterizaram a variante comum G1528C (designação histórica, = NM_000182.5:c.1528G>C p.(Glu510Gln)) e localizaram o gene da subunidade α no cromossoma 2 [24]. Em 1999 Ibdah e colaboradores mostraram que um defeito fetal da oxidação dos ácidos gordos causa doença hepática em grávidas heterozigóticas, ligando o fígado gordo agudo da gravidez e a síndrome HELLP ao défice de LCHAD no feto [25].

A acil-CoA desidrogenase de cadeia muito longa (VLCAD) foi delineada em 1992 por Izai e colaboradores, como enzima da membrana mitocondrial interna que catalisa a desidrogenação de ésteres acil-CoA de 14 a 20 carbonos [26]. Em 1993 surgiram três relatos independentes de doentes com défice de VLCAD, entre os quais os de Bertrand e colaboradores, em fibroblastos [27], e de Aoyama e colaboradores [28]; os doentes inicialmente descritos com défice de acil-CoA desidrogenase de cadeia longa (LCAD) tinham, retrospetivamente, défice de VLCAD [26]. Em 1999 Andresen e colaboradores estabeleceram uma correlação genótipo-fenótipo clara nesta doença, ao contrário do que sucede no défice de MCAD [29].

A aplicação da espectrometria de massa em tandem ao rastreio neonatal alargado, a partir do final da década de 1990, abriu toda a população à prevenção da morte e da incapacidade [20], mas trouxe também a identificação de numerosas crianças assintomáticas, de portadores e de mães com défice primário de carnitina não diagnosticado [6, 7]. As recomendações de consenso de 2009 [30, 31], a diretriz nutricional para o défice de VLCAD de 2020 [32] e a primeira diretriz internacional para os defeitos da oxidação de ácidos gordos de cadeia longa, publicada em setembro de 2026 por um grupo de 34 peritos com metodologia GRADE adaptada e consenso Delphi [33], constituem a base das recomendações deste artigo, a par dos capítulos GeneReviews [3–5]. Os autores do comentário editorial à diretriz sublinham que a maioria das recomendações assenta em evidência de qualidade baixa e que faltam ensaios controlados para a maior parte das decisões terapêuticas [11]. Em França, o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS) da Haute Autorité de Santé, redigido pela filière de saúde G2M e publicado em outubro de 2021, cobre o conjunto dos défices da beta-oxidação mitocondrial e do ciclo da carnitina, incluindo as quatro entidades deste artigo, e serve de referência ao protocolo de cuidados no âmbito da afeção de longa duração n.º 17 (ALD 17) [10]; as suas recomendações, que precedem a diretriz internacional de 2026, assentam em opinião de peritos, e as divergências entre ambos os documentos estão reunidas na secção 7.16.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 A via: do transporte da carnitina à espiral da beta-oxidação

Os ácidos gordos libertados pela lipólise entram na célula e são ativados a acil-CoA. Os ácidos gordos de cadeia longa não atravessam a membrana mitocondrial interna como ésteres de CoA: são esterificados com carnitina pela CPT1 na membrana externa, a acilcarnitina é transportada pela CACT e, na matriz, a CPT2 regenera o acil-CoA e liberta a carnitina [18, 20]. A entrada de carnitina nas células do músculo, do coração e do rim exige um transportador específico de alta afinidade, OCTN2, codificado por SLC22A5 [5, 18]. Na matriz, a espiral da beta-oxidação encurta a cadeia em dois carbonos por volta, libertando acetil-CoA, NADH e FADH2. O primeiro passo é catalisado por acil-CoA desidrogenases com especificidades sobrepostas — SCAD (C4–C6), MCAD (C6–C10), LCAD (C10–C14) e VLCAD (C14–C20) —, todas dependentes de dinucleótido de flavina e adenina e ligadas à cadeia respiratória pela flavoproteína de transferência de eletrões (ETF) e pela ETF-desidrogenase [3]. Os três passos seguintes das cadeias longas (hidratação, desidrogenação dependente de NAD e tiólise) são catalisados pela proteína trifuncional mitocondrial [4]. As cadeias mais curtas resultantes seguem para as enzimas da matriz; no fígado, o acetil-CoA alimenta a cetogénese pela HMG-CoA sintase e liase [18].

Quando a beta-oxidação está bloqueada, os acil-CoA acumulam-se proximalmente ao defeito, são transesterificados em acilcarnitinas (o fundamento do rastreio) e sofrem ómega-oxidação microssomal, originando ácidos dicarboxílicos; nos ácidos de cadeia média, que têm baixa afinidade para o sistema microssomal, os dicarboxílicos derivam sobretudo da beta-oxidação peroxissómica de compostos mais longos [20].

O PNDS francês classifica os ácidos gordos pelo comprimento da cadeia em longa (14 a 18 carbonos), média (mais de 6 e menos de 14) e curta (6 ou menos) e lembra que a alimentação fornece sobretudo ácidos gordos de cadeia longa (as únicas fontes de cadeia média são o coco e os produtos enriquecidos em MCT, incluindo algumas fórmulas infantis) e que a lipólise fornece exclusivamente ácidos gordos de cadeia longa; os de cadeia média e curta atravessam as membranas sem transportador. Distingue os défices primários da oxidação de cadeia longa (CPT1, CACT, CPT2, VLCAD, LCHAD/TFP), média (MCAD) e curta (SCAD, SCHAD) de duas entidades à parte: o PCD, que causa um défice secundário da oxidação de cadeia longa por falta de carnitina, e a desidrogenase múltipla de acil-CoA, que compromete a beta-oxidação de todos os comprimentos de cadeia [10].

2.2 Consequências metabólicas comuns

A hipoglicemia de jejum é a perturbação clássica e resulta sobretudo de aumento do consumo periférico de glicose, embora a produção hepática também possa estar reduzida; é hipocetótica, porque os corpos cetónicos ficam abaixo do esperado para o grau de hipoglicemia ou para a concentração de ácidos gordos livres [12]. Uma razão ácidos gordos livres/3-hidroxibutirato elevada durante a doença é a assinatura bioquímica da hipocetose [20]. A hiperamoniemia de alguns defeitos graves, com glutamina normal ou baixa, atribui-se à menor produção de acetil-CoA e, por consequência, de N-acetilglutamato, ativador fisiológico da carbamoil-fosfato sintetase 1; a hiperuricemia é frequente nas crises; a hiperlactacidemia caracteriza sobretudo os défices de LCHAD e de TFP, por inibição de passos do metabolismo do piruvato por metabolitos acumulados [12]. As acilcarnitinas de cadeia longa acumuladas podem causar arritmias e interferir com o metabolismo do surfactante; nos défices de LCHAD e de TFP, as concentrações de 3-hidroxiacilcarnitinas de cadeia longa correlacionam-se com a gravidade da retinopatia e podem contribuir para esta e para a neuropatia periférica [12]. O fornecimento insuficiente de energia provoca alterações compensatórias com hipertrofia; na carência energética profunda podem ativar-se vias pró-apoptóticas, com morte celular e fibrose de substituição [34]. Em condições fisiológicas a oxidação de ácidos gordos fornece até 70% do ATP para a contração cardíaca, e estes defeitos são responsáveis por cerca de 25% das miocardiopatias hipertrófica e dilatada pediátricas [34]. O comentário editorial à diretriz de 2026 resume a investigação recente: a fisiopatologia vai além do défice energético e da toxicidade de metabolitos, incluindo alterações secundárias do ciclo dos ácidos tricarboxílicos e da cadeia respiratória, da síntese de cardiolipina, da sinalização por recetores ativados por proliferadores de peroxissomas (PPAR) e reações inflamatórias atípicas [11].

2.3 Défice de VLCAD (ACADVL)

A VLCAD está fracamente ligada à membrana mitocondrial interna e usa a ETF como aceitador de eletrões. É única entre as acil-CoA desidrogenases pelo tamanho, estrutura e localização: é um dímero de 154 kDa formado por subunidades de 70 kDa, não reage com anticorpos contra a LCAD, tem atividade máxima com palmitoil-CoA (C16) e atividade dez vezes superior à da LCAD [26]. Nos fibroblastos de doentes, a imunorreatividade anti-VLCAD reduz-se 66–75% [26]. O gene ACADVL tem 20 exões em 17p13.1, e foram descritas mais de 150 variantes patogénicas distribuídas por todos os exões [26]. A acil-CoA desidrogenase 9 (ACAD9), homóloga da VLCAD e fator de montagem do complexo I, é responsável pela formação da C14:1-acilcarnitina que se acumula no défice de VLCAD [12]. O mecanismo é de perda de função, e o ClinGen publicou especificações do painel de peritos ACADVL para a aplicação das regras ACMG/AMP de interpretação de variantes (versão 2.1.0) [3].

A correlação genótipo-fenótipo é robusta. No estudo de Andresen e colaboradores, com 58 variantes em 55 doentes não aparentados, o fenótipo grave de início precoce associou-se a variantes sem atividade residual e os fenótipos ligeiros a variantes compatíveis com atividade residual [29]; cerca de 81% das variantes truncantes associam-se à forma grave [3]. A variante missense homozigótica NM_000018.4:c.709T>C p.(Cys237Arg), com fluxo de oxidação baixo, pode associar-se a doença cardíaca, enquanto a variante NM_000018.4:c.848T>C p.(Val283Ala), em homozigotia ou heterozigotia composta, se associa tipicamente a fenótipos não cardíacos e representa cerca de 10–29% dos alelos patogénicos [3]. Na série norte-americana de 693 recém-nascidos com rastreio positivo sequenciados por Sanger, foram identificadas 94 variantes patogénicas (40 novas) e 134 variantes de significado incerto; o achado mais frequente foi o estado de portador (57% com uma única variante patogénica ou de significado incerto), e pelo menos um alelo p.Val283Ala estava presente em cerca de 10% dos casos positivos, com fenótipo ligeiro e boa resposta ao tratamento-padrão, embora possa ocorrer hipoglicemia [35]. A variante p.Val283Ala é a mais frequente em doentes europeus e foi encontrada apenas em doentes ligeiros ou assintomáticos [12]. Uma variante NM_000018.4:c.1748C>G p.(Ser583Trp) demonstrou que a associação da proteína madura à membrana interna é necessária para a atividade, embora a importação seja normal [26]. Num estudo de 37 doentes, em sete só se encontrou uma variante apesar da sequenciação de todos os exões, e a elevada frequência de miocardiopatia nesse grupo desaconselha concluir heterozigotia a partir de uma única variante [26].

2.4 Défices de LCHAD e de proteína trifuncional (HADHA, HADHB)

A proteína trifuncional é um octâmero de quatro subunidades α (codificadas por HADHA) e quatro subunidades β (codificadas por HADHB), ambos os genes em 2p23.3. A subunidade α tem as atividades de 2-enoil-CoA hidratase e de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase de cadeia longa; a subunidade β tem a atividade de 3-cetoacil-CoA tiolase de cadeia longa (LCKAT) [4, 21]. A LCHAD tem atividade ótima para substratos C12–C16, máxima em C16 e nula em C4, e usa NAD como aceitador de hidrogénio [21]. A subunidade α participa ainda na remodelação da cardiolipina, e a proteína trifuncional interage fisicamente com o complexo I da cadeia respiratória, o que pode explicar a semelhança com as doenças da cadeia respiratória (hiperlactacidemia, miocardiopatia, polineuropatia, retinopatia) [4]. A hiperlactacidemia pode resultar também da inibição do complexo da piruvato desidrogenase pelos acil-CoA de cadeia longa, de alterações da razão NADH/NAD ou da fosforilação oxidativa [21].

Distinguem-se o défice isolado de LCHAD, quase sempre por variantes específicas de HADHA, e o défice generalizado de TFP, por variantes em qualquer das subunidades [12, 21]. A variante NM_000182.5:c.1528G>C p.(Glu510Gln), designada também E474Q na numeração histórica da proteína madura, situa-se na região codificante da desidrogenase, abole a atividade LCHAD e está presente em cerca de 87% dos cromossomas de doentes com défice de LCHAD [21, 24]; na maior coorte, 84 de 98 alelos tinham esta variante [4]. A homozigotia para c.1528G>C define o défice de LCHAD; os heterozigotos compostos com outra variante de HADHA podem ter défice de TFP, pelo que, na ausência de homozigotia, o ensaio enzimático é necessário para distinguir as duas entidades [4]. Em HADHB, as variantes missense associam-se a fenótipos mais ligeiros do que as variantes de terminação ou de desvio da grelha de leitura; o resíduo p.Arg28 (numeração histórica da proteína madura, = p.Arg61 na NP_000174.1) parece crítico, e variantes que o alteram produzem formas graves quando combinadas com uma variante grave no outro alelo [4, 36]. Cerca de metade dos doentes com variantes em HADHA têm fenótipo grave ou letal, enquanto 70% dos doentes com variantes em HADHB têm fenótipo mais ligeiro [4]. Na coorte francesa de 52 doentes com défice de TFP, a maioria das variantes gerava codões de terminação prematura com degradação do ARN mensageiro mediada por mutações sem sentido, sugerindo que ambas as subunidades normais são necessárias para estabilizar a proteína [21, 37]. Foram descritas doença letal por dissomia uniparental do cromossoma 2 com homozigotia para uma variante de HADHA e um défice isolado de LCKAT por variantes de HADHB (publicadas como c.185G>A p.(Arg62His) e c.1292T>C p.(Phe431Ser), numeração histórica desfasada de um codão; = NM_000183.3:c.182G>A p.(Arg61His) e NM_000183.3:c.1289T>C p.(Phe430Ser)) num recém-nascido que morreu às seis semanas [21]. Na diretriz de 2026, as variantes de HADHB situadas nas ansas externas da proteína, com menor impacto na estabilidade, associam-se a doença ligeira, e a gravidade correlaciona-se com a redução do antigénio da tiolase [33].

A fisiopatologia da doença hepática materna permanece por esclarecer. Uma hipótese atribui o fígado gordo agudo e a síndrome HELLP à passagem para a circulação materna de derivados 3-hidroxiacil de cadeia longa produzidos pelo feto e pela placenta afetados; outra atribui um papel à insuficiência hepática relativa da mãe heterozigótica [4, 33].

2.5 Défice primário de carnitina (SLC22A5)

O gene SLC22A5 tem 10 exões distribuídos por 26 kb em 5q31.1 e codifica o OCTN2, transportador de alta afinidade de 557 aminoácidos da família dos transportadores de catiões orgânicos dependentes de sódio [18]. O OCTN2 está presente no rim, no coração, no músculo e noutros tecidos; o seu défice provoca perda urinária de carnitina por falta de reabsorção tubular, concentração plasmática baixa e depleção intracelular, com defeito secundário da oxidação de ácidos gordos, hipoglicemia por consumo de glicose sem regeneração e acumulação de gordura no fígado, no músculo e no coração [5, 34]. A fração de excreção de carnitina livre aproxima-se de 100% da carga filtrada e excede-a após suspensão do tratamento; numa doente com carnitina plasmática quase nula, uma dose oral de 100 mg/kg elevou a carnitina plasmática apenas a 21 µmol/L, com excreção urinária de 2911 µmol/g de creatinina [18]. A carnitina muscular varia entre 0,05% e 17% da média normal e a hepática ronda 5%; com o tratamento, a carnitina hepática normaliza, mas a muscular sobe apenas para 22–80 nmol/g (normal 2500–3500), o que indica que o defeito atinge o músculo e o rim mas não o fígado, cuja captação tem outras características cinéticas [18]. O modelo murino jvs (esteatose visceral juvenil) reproduz a esteatose, a hipoglicemia e a hiperamoniemia, esta por menor expressão dos genes das enzimas do ciclo da ureia, corrigida pela carnitina [18].

Não há correlação genótipo-fenótipo estabelecida: as variantes sem sentido e de desvio da grelha de leitura são mais frequentes em doentes sintomáticos e as missense em assintomáticos, mas a gravidade depende sobretudo da ocorrência fortuita de doenças intercorrentes e de jejum [5, 18]. A maioria das famílias tem variantes privadas; algumas variantes recorrentes ilustram efeitos fundadores — uma deleção de 11 pb na Suíça e no norte de Itália, NM_003060.4:c.505C>T p.(Arg169Trp) em Itália, NM_003060.4:c.760C>T p.(Arg254*) no Líbano, e NM_003060.4:c.1400C>G p.(Ser467Cys) e as designações proteicas publicadas p.(Trp132*), p.(Trp283Cys) e p.(Met179Leu) (NP_003051.1) no Japão [18]. A variante fundadora NM_003060.4:c.95A>G p.(Asn32Ser) explica a prevalência nas Ilhas Faroé [5, 8]. A variante NM_003060.4:c.-149G>A da região 5′ não traduzida cria um codão de iniciação a montante fora da grelha, reduz a tradução e a atividade do transportador e foi encontrada em 57 de 236 indivíduos com diagnóstico genético incompleto (frequência alélica de 24,2% na coorte neerlandesa), pelo que a sequenciação deve incluir a 5′ UTR [5, 38]. Os heterozigotos podem ter transporte e carnitina plasmática reduzidos e hipertrofia cardíaca benigna; num estudo japonês, a heterozigotia associou-se a hipertrofia cardíaca tardia benigna com odds ratio de 15,1 [34, 39].

A carnitina pode ainda faltar por causas secundárias: em defeitos da beta-oxidação e acidemias orgânicas, as acilcarnitinas são preferencialmente excretadas e inibem competitivamente o transportador, e alguns doentes inicialmente classificados como défice primário tinham, afinal, défice de MCAD [12, 18]. Não foi descrito défice primário por defeito da biossíntese de carnitina a partir da lisina ligada a proteínas [18].

2.6 Síntese comparativa

Fontes: [3–5, 12, 33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Panorama do grupo

Na série parisiense de 107 doentes com defeitos da oxidação de ácidos gordos reunida por Saudubray e colaboradores em 1999, só 57 estavam vivos à data do relato; somando 47 irmãos falecidos na infância, registaram-se 97 mortes, 30% na primeira semana de vida e 69% antes do primeiro ano [20]. Setenta e três por cento tinham apresentações hepáticas (hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia, síndrome de Reye, esteatose microvesicular), 51% apresentações cardíacas (miocardiopatia e arritmias) e 51% envolvimento muscular (mialgias, miopatia, rabdomiólise com mioglobinúria); a insuficiência hepática verdadeira, presente em 11%, só ocorreu nos défices de CACT e de desidrogenase múltipla de acil-CoA [20]. Estes números traduzem a era anterior ao rastreio e explicam a prioridade dada à prevenção do jejum. Hoje, um número crescente de indivíduos detetados pelo rastreio permanece assintomático, por terem defeitos ligeiros ou por não serem expostos ao stress necessário [12].

Fontes da tabela: [3–5, 13, 18, 21, 26, 34]. Percentagens do LCHAD e da TFP: frequências anteriores ao rastreio neonatal [4].

3.2 Défice de VLCAD

O défice de VLCAD expressa-se em três fenótipos sobrepostos, cuja distinção é útil porque se correlaciona com a atividade enzimática residual [26, 29]. A forma grave de início precoce, cardíaca e multiorgânica, apresenta-se nos primeiros meses com miocardiopatia hipertrófica ou dilatada, derrame pericárdico e arritmias, hipotonia, hepatomegalia e hipoglicemia intermitente [3]. As apresentações neonatais incluem letargia, taquipneia, convulsões e hipoglicemia, por vezes acidose metabólica ou arritmia, seguidas de descompensação e evidência de cardiopatia hipertrófica [26]. Numa série de 54 doentes, cerca de metade teve apresentação grave nos três primeiros dias de vida, com miocardiopatia em 92%, hepatomegalia em 80% e morte precoce em 80%; cerca de 50% dos doentes morreram nos dois meses seguintes aos primeiros sintomas [26]. Em seis de 11 famílias houve oito casos de morte súbita do lactente ou morte inexplicada [26]. Foram descritas taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular e bloqueio auriculoventricular, e a disfunção cardíaca pode ser reversível com cuidados intensivos precoces e modificação dietética [3].

A forma hepática ou hipoglicémica surge na primeira infância, habitualmente na primeira doença intercorrente, com hipoglicemia hipocetótica e hepatomegalia, semelhante ao défice de MCAD, mas sem miocardiopatia; muitos doentes ou irmãos foram diagnosticados como síndrome de Reye, e a amónia, o ácido úrico e a creatina cinase (CK) elevam-se nas crises [3, 26]. Um doente de dois anos com hipoglicemia (1,7 mmol/L), encefalopatia e cetose maciça — que afastou inicialmente a hipótese — tinha CK de 5373 U/L, e o diagnóstico surgiu da elevação da tetradecenoilcarnitina [26]. Com a idade, as descompensações metabólicas atenuam-se e a dor muscular passa a dominar à medida que a atividade física aumenta [26].

A forma miopática episódica de início tardio, provavelmente a mais frequente, manifesta-se por rabdomiólise intermitente provocada pelo esforço, cãibras ou dor muscular e intolerância ao exercício, sem hipoglicemia no momento dos sintomas; pode ser diagnosticada apenas na idade adulta [3], lembrando o défice de CPT2 [26]. Os desencadeantes incluem o esforço intenso, o jejum, o frio e a febre [3]. Uma mulher teve os primeiros sintomas, induzidos pelo exercício, aos 19 anos, com CK muito elevada [26].

Os recém-nascidos identificados pelo rastreio são, na maioria, assintomáticos no momento do diagnóstico [3]. Com cuidados precoces, o desenvolvimento cognitivo é semelhante ao da população geral (quociente de desenvolvimento ou intelectual ≥85), embora se tenham descrito atrasos motores e da linguagem e casos de miocardiopatia sob dieta com MCT; o rastreio previne a hipoglicemia nos doentes com atividade residual, mas não a hipoglicemia nem as complicações cardíacas nos que têm atividade residual muito baixa [3]. A diretriz de 2026 refere que nove de 24 indivíduos assintomáticos ao diagnóstico desenvolveram sintomas mais tarde [33]. O PNDS francês sublinha que os três fenótipos formam um contínuo, que a expressão de um mesmo doente pode mudar com a idade, que a atividade enzimática residual parece prever a gravidade clínica, que alguns doentes com a forma muscular tardia têm miocardiopatia e que foram descritos sintomas musculares moderados em heterozigotos [10].

3.3 Défices de LCHAD e de proteína trifuncional

As duas entidades formam um contínuo: o défice de LCHAD apresenta-se tipicamente com fenótipo grave a intermédio e o défice de TFP com fenótipo grave a ligeiro [4]. Na série de 50 doentes com défice de LCHAD de den Boer e colaboradores, a idade média de apresentação foi 5,8 meses (1 dia a 26 meses), sete (15%) apresentaram-se no período neonatal, 39 (78%) com hipoglicemia hipocetótica e 11 (22%) com problemas crónicos (má progressão ponderal, dificuldades alimentares, doença hepática colestática ou hipotonia); 82% dos que tiveram crise aguda já apresentavam antes sintomas crónicos inespecíficos, e a mortalidade foi de 38%, sempre antes ou nos três meses seguintes ao diagnóstico [40]. Os episódios iniciam-se frequentemente no fim do primeiro ano, com o primeiro jejum longo, habitualmente por doença intercorrente anunciada por vómitos, e muitos doentes foram rotulados de síndrome de Reye [21]. Na síntese do PNDS francês, apoiada na mesma série, a hipoglicemia hipocetótica inaugural acompanhou-se de disfunção hepática em 79%, coma em 56%, convulsões em 38%, apneias em 23% e morte súbita ou arritmias em 9–21%, com mortalidade de 30–40% na altura do diagnóstico; cerca de um doente em cinco apresentou apenas manifestações crónicas, e entre os sintomas crónicos associados registaram-se hepatomegalia (60%), disfunção hepática (80%), colestase (30%), dificuldades alimentares (55%), atraso de crescimento (73%), hipotonia (64%), atraso psicomotor com microcefalia (27%) e miocardiopatia (36%). O PNDS refere ainda que o parto prematuro, muitas vezes induzido por esteatose gravídica, é mais frequente do que na população geral e que a retinopatia surge na maioria dos doentes, mas raramente está presente ao diagnóstico [10, 40].

A forma neonatal grave, mais frequente no défice de TFP, apresenta-se nos primeiros dias com quadro Reye-símile — encefalopatia (letargia, má progressão alimentar, convulsões, apneia, coma), hipoglicemia hipocetótica, hepatomegalia com esteatose e transaminases elevadas, acidose láctica e, por vezes, hiperamoniemia — e miocardiopatia dilatada progressiva com arritmias e insuficiência cardíaca, de mortalidade muito elevada [4]. Na série de den Boer de doentes com défice de TFP, 42% tiveram deterioração rapidamente progressiva e oito de nove morreram de doença cardíaca em dois meses [21, 41]. Em cinco doentes japoneses com défice de TFP, dois iniciaram nos primeiros dias com acidemia láctica, hipoglicemia e hiperamoniemia e morreram de paragem cardíaca, dois tiveram apresentação hepática e rabdomiólise no fim da infância e um iniciou aos 15 anos dor muscular, fraqueza e rabdomiólise [21, 42].

A forma infantil intermédia (hepática), a apresentação mais comum do défice de LCHAD, traduz-se por descompensação desencadeada por jejum ou infeção, com hipoglicemia hipocetótica, acidose láctica, transaminases e CK elevadas, vómitos, letargia e hepatomegalia, sobre um fundo possível de fraqueza muscular, dificuldades alimentares e hipotonia; nos doentes não tratados surgem miocardiopatia dilatada ou hipertrófica, QT longo, cirrose, colestase, atraso do desenvolvimento e má progressão ponderal [4]. A miocardiopatia dilatada pode aparecer pela primeira vez durante uma crise mesmo em doentes tratados [4]. O eletrocardiograma pode mostrar taquicardia sinusal, QT longo ou taquicardia ventricular; o ecocardiograma, dilatação e má contratilidade; estão descritos derrame pericárdico e tamponamento [21]. Uma colestase com défice de 25-hidroxilação da vitamina D causou hipocalcemia e convulsão tónico-clónica aos dois meses, e vários autores descreveram hipoparatiroidismo [21].

A forma tardia ligeira (neuromiopática) é típica do défice de TFP ligeiro e rara no défice de LCHAD: fraqueza, intolerância ao esforço, hipotonia e rabdomiólise episódica desencadeada por exercício prolongado, frio, jejum ou infeção, com dor difusa, fraqueza profunda, mioglobinúria e CK acima de cinco vezes o limite superior [4]. A CK pode atingir 15.000–165.000 UI/L, e o doente pode assumir posição «em perna de rã» [21].

Neuropatia periférica. É uma complicação exclusiva destes dois défices entre os defeitos da oxidação de ácidos gordos. No estudo de Grünert e colaboradores (8 doentes com défice de LCHAD e 11 com défice de TFP), a prevalência global foi de 58%, ligeiramente maior no défice de TFP (70% contra 50%), com início significativamente mais precoce (mediana 4,7 contra 15,3 anos); 45,5% tinham neuropatia sensitivo-motora, 27,3% motora pura e 27,3% sensitiva pura, e em quatro doentes a neuropatia isolada foi a primeira e única manifestação, com rastreio neonatal falsamente negativo [43]. A eletrofisiologia classifica-a como axonal com desmielinização secundária; nos doentes com início agudo fulminante os sintomas podem ser parcialmente reversíveis, e o diagnóstico e tratamento precoces não a previnem em todos os casos [43]. O primeiro sinal é a perda do reflexo aquiliano, seguida de défice sensitivo e de marcha nos calcanhares comprometida; os membros superiores são poupados até mais tarde [33]. Os doentes podem andar em pontas, com deformidade em equino, e os reflexos podem estar ausentes desde a infância [21]. Foi descrito um fenótipo de paralisia periódica associada a febre num défice termossensível de TFP [33]. Na forma tardia do défice de TFP, segundo o PNDS, a neuropatia atinge mais de metade dos doentes, pode estar presente ao diagnóstico ou preceder as restantes manifestações e evolui como uma doença de Charcot-Marie-Tooth; nestas formas ligeiras do adulto o perfil de acilcarnitinas pode ser normal fora das crises, e foram descritos doentes com hipocalcemia e hipoparatiroidismo [10].

Retinopatia. Muito mais frequente no défice de LCHAD, progride por quatro estádios: (1) fundo normal ou com hipopigmentação difusa; (2) acumulação de pigmento na fóvea; (3) palidez macular e migração das alterações pigmentares para a periferia; (4) atrofia do polo posterior e migração periférica adicional [4, 44]. A perda visual surge a partir do estádio 3, pelo que a retinopatia passa despercebida sem imagem do fundo e eletrorretinograma; cerca de metade dos doentes com défice de LCHAD tem retinopatia aos dois anos [4]. Numa série de 28 crianças, a pigmentação granular apareceu entre os quatro meses e os cinco anos; os dois sobreviventes mais velhos (16 e 31 anos) tinham atrofia coriorretiniana progressiva, miopia axial, escotomas e estafilomas posteriores, e todos os quatro sobreviventes de longa duração tinham opacidades do cristalino [21]. Na coorte sueca de 12 doentes, mais de 80% desenvolveram função retiniana patológica ou subnormal, mais acentuada nos doentes com sintomas neonatais e atenuada pela dieta estrita [45].

Outras manifestações. Hipoparatiroidismo, síndrome de dificuldade respiratória neonatal e enterocolite necrosante são raros [4]. Seis de dez doentes tinham anemia e trombocitopenia; a inteligência é habitualmente normal, mas hipoglicemias prolongadas podem deixar défice cognitivo ou epilepsia [21].

3.4 Complicações maternas: fígado gordo agudo da gravidez e síndrome HELLP

As mulheres heterozigóticas que transportam um feto com défice de LCHAD ou de TFP têm risco elevado de doença hepática gestacional, sobretudo síndrome HELLP (hemólise, enzimas hepáticas elevadas e trombocitopenia) e fígado gordo agudo da gravidez (AFLP), estimado em 15–25% destas gestações [4, 12]. Ibdah e colaboradores estudaram 24 crianças com défice de 3-hidroxiacil-CoA desidrogenase: 19 tinham défice isolado de LCHAD (8 homozigóticas para Glu474Gln (numeração histórica, = NM_000182.5:c.1528G>C p.(Glu510Gln)) e 11 heterozigóticas compostas com esta variante) e 79% das mães heterozigóticas tiveram fígado gordo agudo ou síndrome HELLP durante a gestação; nenhuma das cinco crianças com défice completo de TFP tinha a variante, e nenhuma das respetivas mães teve doença hepática [25]. Entre as mulheres com fígado gordo agudo, 10–25% transportam um feto com défice de LCHAD; na síndrome HELLP essa proporção é inferior a 1% [21]. A diretriz de 2026 cita uma série com fígado gordo agudo em 49% e HELLP em 11% das gestações de fetos afetados e uma série austríaca em que quatro de 14 lactentes com défice de LCHAD nasceram de mães com HELLP; em contrapartida, a heterozigotia para a variante comum não aumentou significativamente o risco de HELLP na população neerlandesa e não foi encontrada em 88 lactentes austríacos de mães com HELLP [33]. A consequência prática é bidirecional: uma emergência obstétrica pode revelar a doença do recém-nascido, e o diagnóstico numa criança identifica uma mãe a vigiar em gestações futuras [4, 33]. O PNDS estima que o défice fetal de LCHAD com a variante comum responde por mais de 20% das etiologias de fígado gordo agudo da gravidez, ao passo que a associação é excecional nos restantes defeitos da beta-oxidação, embora tenham sido descritos casos raros em mães heterozigóticas de fetos com défice de CPT1A [10].

3.5 Défice primário de carnitina

Sem tratamento, o espectro inclui cinco grupos: (1) descompensação metabólica entre os três meses e os dois anos, com hipoglicemia hipocetótica, recusa alimentar, irritabilidade, letargia, hepatomegalia, transaminases elevadas e hiperamoniemia, desencadeada por jejum ou doenças comuns (infeção respiratória alta, gastroenterite); (2) miopatia cardíaca e esquelética entre os dois e os quatro anos; (3) diminuição da resistência física ou agravamento de arritmias na gravidez; (4) fadiga na idade adulta; (5) ausência de sintomas [5]. Cerca de metade dos doentes não tratados tem a apresentação metabólica infantil e a outra metade a miopática infantil, com miocardiopatia dilatada, hipotonia, fraqueza e CK elevada [5]. A primeira doente descrita apresentou-se aos três meses em coma, flácida, após jejum noturno prolongado, com pH arterial 7,17, glicemia de 0,39 mmol/L (7 mg/dL), glicorraquia de 0,2 mmol/L, amónia de 338 µmol/L e transaminases elevadas; ficou com lesão cerebral grave [18]. A urina sem cetonúria e a ausência de acidúria dicarboxílica, a par da elevação do ácido úrico e da CK, orientam o diagnóstico; no auge da hipoglicemia pode, contudo, surgir cetonúria enganadora [18].

A miocardiopatia é a outra apresentação clássica e surge em qualquer doente sem diagnóstico e tratamento: foi a queixa inicial mais frequente numa série de 15 doentes e estava presente em todos os 20 primeiros doentes descritos, com idade mediana de início cardíaco aos três anos [18]. O ecocardiograma mostra aumento do volume cardíaco e espessamento da parede do ventrículo esquerdo, mas a miocardiopatia tem sido descrita também como caracteristicamente dilatada [18]; cerca de dois terços dos casos infantis têm miocardiopatia dilatada ou hipertrófica entre um e quatro anos, e o eletrocardiograma pode mostrar QT curto com ondas T apiculadas [34]. O Oxford Desk Reference sublinha as alterações acentuadas da onda T e a fibroelastose endocárdica, e lembra que o tratamento com L-carnitina salva vidas [13]. A miocardiopatia responde mal à terapêutica-padrão e pode ser fatal sem carnitina; o PCD associa-se a encurtamento do intervalo QT com arritmias graves [5]. Em nove doentes, o atraso diagnóstico foi de um a seis anos após os primeiros sintomas, período em que todos desenvolveram miocardiopatia [18]. Há ainda fraqueza muscular ou hipotonia, por vezes isoladas, com miopatia de reserva lipídica e, excecionalmente, neuropatia periférica grave [18].

No adulto, o PCD pode manifestar-se por eventos potencialmente fatais após uma vida assintomática, com arritmias e morte súbita; nas Ilhas Faroé estimou-se um odds ratio de 54,3 para a associação entre morte súbita e PCD não tratado [5]. Na revisão estruturada de Crefcoeur e colaboradores (166 artigos, 757 doentes), 621 tinham diagnóstico confirmado por genética ou função; nestes, os sintomas cardíacos (sobretudo miocardiopatia) foram os mais prevalentes (23,8%), e os neurológicos (7,1%), hepáticos (8,4%) e metabólicos (9,2%) ocorreram sobretudo na primeira infância; 16 de 194 adultos tiveram início dos sintomas na idade adulta e seis (3,1%) sofreram um evento grave sem qualquer sintoma prévio (cinco cardíacos, um coma) [14]. Muitas mulheres foram diagnosticadas após o rastreio neonatal do filho mostrar carnitina baixa: cerca de metade referia fadiga e a outra metade era assintomática, uma tinha miocardiopatia dilatada e outra arritmias [5, 46, 47]. A gravidez aumenta o consumo energético e baixa a carnitina plasmática, podendo revelar ou agravar a doença [5]. O PNDS situa a miocardiopatia (dilatada e/ou hipertrófica, com insuficiência cardíaca e frequentemente fraqueza muscular) entre os seis meses e os cinco a sete anos, refere anemia associada em qualquer idade e descreve a rabdomiólise, de esforço ou de infeção, como manifestação inaugural possível no adulto, com enzimas musculares por vezes persistentemente elevadas fora das crises; no adulto, a doença pode também revelar-se por arritmia ventricular por vezes letal, eventualmente precedida de QT curto (mais raramente QT longo) e habitualmente sem miocardiopatia subjacente, e foi excecionalmente descrita miocardiopatia hipertrófica em adultos heterozigóticos [10].

A dieta contribui para a expressão clínica: a primeira doente tinha mudado quatro semanas antes para uma fórmula de soja sem carnitina, um rapaz de 12 anos que morreu subitamente após cirurgia seguia uma dieta essencialmente vegetariana, e um recém-nascido de mãe vegetariana morreu aos cinco dias [18]. Os antibióticos com pivalato, excretado conjugado com carnitina, podem precipitar sintomas [12].

3.6 Rabdomiólise: manifestação transversal

A rabdomiólise é comum aos défices de VLCAD, LCHAD e TFP e, menos frequentemente, ao PCD. Os desencadeantes são o exercício prolongado ou intenso, o frio, o jejum, a febre e as infeções [3, 4]. Uma CK acima de cinco vezes o limite superior de referência sugere rabdomiólise (intervalo descrito de 1000 a 100.000 UI/L), e uma CK superior a 15.000 UI/L na admissão aumenta o risco de lesão renal aguda [4]. A diretriz de 2026 define rabdomiólise por atividade de CK acima de 1000 U/L [33]. A dor pode começar durante ou após o esforço e estender-se a músculos que não trabalharam; nos episódios moderados ou graves a mioglobinúria pode levar a insuficiência renal aguda com necessidade de diálise [12]. A rabdomiólise recorrente é um problema de longo prazo em alguns doentes com défice de VLCAD, e nenhum tratamento atual a previne por completo [12].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento assenta em cinco cenários. O primeiro é a hipoglicemia hipocetótica num lactente ou criança doente: num doente hipoglicémico, a ausência de cetonas na urina indica hipocetose, mas a presença de cetonúria pode enganar, sendo necessários os ácidos gordos livres e o 3-hidroxibutirato no sangue colhido durante o episódio [20]. A hiperuricemia e a CK elevada, raramente incluídas nos painéis de bioquímica pediátrica, funcionam como sinal de alerta para um defeito da oxidação de ácidos gordos [20]. O segundo é a síndrome de Reye-símile (hipoglicemia, hepatomegalia, transaminases elevadas e hiperamoniemia): a maioria dos doentes que hoje se apresentam com síndrome de Reye tem um defeito da oxidação de ácidos gordos, mesmo quando a biópsia hepática mostra esteatose microvesicular típica [20]. O terceiro é a miocardiopatia ou arritmia num lactente, sobretudo com hipotonia, hepatomegalia ou derrame pericárdico; o Oxford Desk Reference inclui no estudo de toda a miocardiopatia infantil a carnitina plasmática, o perfil de acilcarnitinas em gota de sangue seco, a glicose, o lactato, a amónia (elevada no défice de carnitina e nos defeitos da oxidação de ácidos gordos) e a lactato desidrogenase, muitas vezes muito elevada nestes defeitos [13]. O quarto é a rabdomiólise de esforço em adolescentes ou adultos jovens, sobretudo recorrente ou com mioglobinúria, e a neuropatia periférica com retinopatia pigmentar, que sugere défice de LCHAD ou de TFP [4, 33]. O quinto é a morte súbita do lactente ou episódio agudo com risco de vida: os defeitos da oxidação de ácidos gordos devem ser considerados nestes contextos [33].

Fontes da tabela: [3–5, 13, 20, 33].

As crianças com défice de LCHAD apresentam frequentemente, antes da primeira crise, sintomas crónicos inespecíficos (má progressão ponderal, dificuldades alimentares, colestase, hipotonia), o que obriga a considerar o diagnóstico mesmo sem descompensação típica [40]. Os episódios tardios são muitas vezes anunciados por dores nas pernas [21]. No PCD, a demora diagnóstica é a regra quando não há rastreio, e a doença deve ser considerada perante carnitina plasmática baixa sem causa identificada em qualquer idade [5, 18].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Rastreio neonatal

O rastreio dos defeitos da oxidação de ácidos gordos faz-se pela análise de acilcarnitinas e carnitina livre em sangue seco por espectrometria de massa em tandem; as doenças-alvo variam entre países, e alguns rastreiam apenas o défice de MCAD [12]. O rastreio dos defeitos de cadeia longa é mais sensível quando a colheita ocorre no segundo ou terceiro dia de vida, em catabolismo; como as acilcarnitinas podem normalizar depois, um perfil inicial anormal deve ser seguido de confirmação enzimática ou genética, e não da repetição do perfil [12]. O rastreio pode falhar formas ligeiras de défice de CPT2, de desidrogenase múltipla e de TFP, e para o défice de VLCAD e o PCD há uma taxa elevada de falsos positivos [12]. Em França, o rastreio neonatal do défice de MCAD começou a 1 de dezembro de 2020, e o parecer da HAS de 3 de fevereiro de 2020 recomendou alargá-lo ao défice de LCHAD e ao PCD; à data do PNDS (2021), a data de início destes dois rastreios não estava fixada e os respetivos algoritmos estavam em elaboração [10].

VLCAD. O rastreio quantifica C14:1, C14:2, C14 e C12:1 e as razões C14:1/C2 e C14:1/C16 [3]. Embora os limiares variem com a idade, o método e o laboratório, uma C14:1 superior a 1 µmol/L no primeiro teste sugere fortemente a doença e deve ser assumida como tal; valores acima de 0,8 µmol/L sugerem-na, mas ocorrem em portadores e em indivíduos saudáveis [3]. A C14:1/C2 pode ser mais sensível do que a C14:1 isolada, à custa de sobrediagnóstico, e limiares inferiores a 0,25 µmol/L geram falsos positivos [26]. Uma perda de peso acentuada no dia da colheita pode elevar falsamente a C14:1 e a C14:1/C2; colheitas após alimentação ou glicose intravenosa podem ser normais [3]. As ferramentas pós-analíticas do projeto Region 4 Stork / CLIR (Collaborative Laboratory Integrated Reports) refinam a interpretação [3, 33]. Uma parte importante dos rastreios positivos corresponde a portadores [3, 35].

LCHAD e TFP. O rastreio quantifica a 3-hidroxipalmitoilcarnitina (C16-OH) e a 3-hidroxioleoilcarnitina (C18:1-OH), com confirmação por perfil plasmático de acilcarnitinas e organoácidos urinários [4]. As concentrações endógenas elevadas de acilcarnitinas de cadeia longa nos eritrócitos tornam o sangue seco menos fiável do que o plasma [21]. Quatro doentes com neuropatia isolada como única manifestação tinham tido rastreio negativo [43].

PCD. A carnitina livre (C0) é medida em sangue colhido entre as 24 e as 72 horas de vida; um valor baixo pode identificar o recém-nascido afetado, a mãe afetada (pela transferência placentária de carnitina) ou ambos [5]. O valor preditivo positivo é baixo (4,7% na Califórnia), e influenciam o resultado o défice materno de carnitina, a prematuridade, os antibióticos com pivalato e outras doenças hereditárias do metabolismo; a Nova Zelândia descontinuou este rastreio pela baixa sensibilidade e baixo valor preditivo positivo [5]. Na Califórnia, entre 2005 e 2012, foram revistos 14 recém-nascidos com PCD, 14 casos maternos (PCD em seis, acidúria glutárica tipo 1 em cinco, défice de MCAD em dois, cobalamina C em um) e 154 falsos positivos; os recém-nascidos verdadeiros podiam ter C0 próxima do limiar e carnitina plasmática próxima do limite inferior nas primeiras duas semanas, e a carnitina total plasmática materna e a carnitina total urinária do recém-nascido foram os melhores preditores, mas sem regra discriminante, o que torna o estudo molecular imprescindível [48]. Nas Ilhas Faroé, um limiar de 5 µmol/L de C0 não butilada identificou todos os homozigóticos para c.95A>G [8]. A França incluiu o PCD no rastreio no início de 2023 com um algoritmo próprio [7]. Um rastreio positivo exige avaliação do recém-nascido e da mãe o mais cedo possível, no máximo até ao terceiro dia [5].

Conduta imediata perante rastreio positivo de cadeia longa. Enquanto decorre a confirmação: avaliar clinicamente o recém-nascido, ensinar os cuidadores a evitar jejum prolongado e a vigiar menor ingestão, vómitos ou letargia, e, se o recém-nascido não estiver bem, internar para ressuscitação hídrica, glicose intravenosa (dextrose a 10% ou mais), avaliação nutricional e cardíaca [3, 4]. A diretriz de 2026 recomenda precauções de jejum com intervalos não superiores a três horas em recém-nascidos com suspeita, enquanto se aguarda a confirmação [33]. No PCD, se não houver especialista disponível, inicia-se levocarnitina oral enquanto se aguarda a confirmação (ver secção 7.5) [5].

5.2 Perfis bioquímicos

Fontes: Saudubray, tabela 12.2 [12]; GeneReviews [3–5]; Atlas, tabela 35.1 [18].

No Atlas, os intervalos plasmáticos de doentes foram 0,76–13,28 µmol/L para C14:1 no défice de VLCAD (controlo, percentil 95: 0,18), 0,12–0,60 µmol/L para C16-OH e 0,14–0,86 µmol/L para C18:1-OH no défice de LCHAD (controlos 0,02 e 0,01) [20]. Mais de 85% dos doentes com défice de LCHAD foram identificados pela elevação de C18:1-OH acima do percentil 95, combinada com a elevação de duas outras espécies de cadeia longa hidroxiladas [21]. Uma C14:1-carnitina acima de 1 µmol/L correlaciona-se muito bem com doença comprovada; abaixo deste valor não há discriminação clara entre doentes, portadores e saudáveis [26].

As alterações são mais marcadas nos doentes em stress, mas podem ser atenuadas ou mascaradas pela glicose intravenosa ou pela dieta com MCT, e o perfil pode ser completamente normal nas formas com atividade residual elevada (défices ligeiros de VLCAD ou de TFP) — por vezes só se revelam após jejum noturno, exercício ou sobrecarga de carnitina [12]. Os perfis dos défices de LCHAD e de TFP são idênticos, tal como os de CACT e CPT2 graves; as amostras terminais ou pós-morte mostram frequentemente múltiplas espécies elevadas, semelhantes à desidrogenase múltipla [12]. Os organoácidos urinários são muitas vezes normais fora das crises; na crise surgem ácidos dicarboxílicos de cadeia média e longa com pouca ou nenhuma cetose [12, 26]. No défice de LCHAD a quantificação é essencial, porque o ácido 3-hidroxidecanodioico e outros dicarboxílicos aparecem também na cetose, embora em menor quantidade [21].

O PNDS francês acrescenta regras práticas de colheita e interpretação. As amostras para o estudo metabólico devem colher-se na crise (o sangue antes da correção da glicemia, a urina o mais perto possível do episódio) ou, na falta destas, após um jejum fisiológico adequado à idade, no recém-nascido imediatamente antes de uma mamada; um perfil colhido fora da crise pode ser fruste ou normal e deve repetir-se perante suspeita forte, eventualmente após suplementação com carnitina se o perfil inicial for pobre em acilcarnitinas. A carnitina livre urinária só tem interesse na suspeita de PCD, e a escolha da matriz conta: no défice de CPT1A prefere-se o perfil em sangue seco, nos défices de CPT2 e CACT o perfil plasmático. Para o défice de VLCAD, o PNDS usa as razões C14:1/C16 e C14:1/C12:1, com acidúria dicarboxílica C6–C14; para os défices de LCHAD e TFP, a elevação de C14-OH, C16-OH, C16:1-OH, C18-OH e C18:1-OH, com acidúria dicarboxílica e 3-hidroxidicarboxílica C6–C14; no PCD, carnitina livre muito baixa no sangue com excreção urinária paradoxalmente conservada, restantes acilcarnitinas baixas e organoácidos sem acidúria dicarboxílica, salvo durante a hipoglicemia [10]. O anexo 2 do PNDS lista as situações e substâncias que modificam o perfil de acilcarnitinas independentemente de qualquer defeito da beta-oxidação:

Fonte: PNDS da HAS, anexo 2 [10].

No PCD, a carnitina livre e total plasmática é habitualmente inferior a 5 µmol/L, podendo ser mais alta no período neonatal, quando reflete o estado materno [12]; em 20 doentes, a carnitina total variou de 0 a 9 µmol/L (18 abaixo de 4,2), para controlos de 40–60 µmol/L [18]. O diagnóstico clínico assenta em carnitina plasmática ou tecidular reduzida pelo menos cinco a dez vezes (<5–8 µmol/L para um normal de 25–50), reabsorção renal inferior a 90% com função renal normal e sem alterações dos organoácidos nem da oxidação de ácidos gordos que causem défice secundário, defeito de transporte nos fibroblastos e resposta à suplementação [34]. Valores de carnitina livre, acilada e total inferiores a 10% dos controlos são altamente sugestivos [5]. Na prova de jejum (hoje raramente necessária), a primeira doente teve hipoglicemia às 12 horas com ácidos gordos livres a 2,22 mmol/L e 3-hidroxibutirato plano a 0,27 mmol/L; após carnitina, jejuou 24 horas sem hipoglicemia, com 3-hidroxibutirato a 2 mmol/L [18].

Fonte: Atlas, tabela 35.1 [18].

5.3 Diagnóstico molecular

Na diretriz de 2026, o estudo genético é recomendado em todos os casos suspeitos (recomendação forte), a confirmação de um rastreio positivo deve usar análise molecular e enzimática ou funcional, e a sequenciação de nova geração, em painel ou gene único, é o seguimento recomendado do rastreio metabólico, não sendo ainda recomendada como rastreio neonatal primário [33].

VLCAD. O diagnóstico estabelece-se por um padrão específico de acilcarnitinas e/ou variantes bialélicas patogénicas em ACADVL [3]. A sequenciação deteta 95–97% das variantes; as deleções intragénicas são raras (uma descrita) [3]. Num estudo com ensaio enzimático sistemático em 108 indivíduos, todos os 55 com atividade de 0–24% tinham as duas variantes identificadas por sequenciação, mas no grupo de sobreposição afetado/portador (atividade 25–27%) só 57% tinham duas variantes [3, 49]. Uma única variante com suspeita clínica forte obriga a estudo funcional; encontrar uma só variante não prova heterozigotia [3, 26].

LCHAD e TFP. O diagnóstico estabelece-se pela elevação das 3-hidroxiacilcarnitinas de cadeia longa e/ou excreção de ácidos 3-hidroxidicarboxílicos, com variantes bialélicas em HADHA (LCHAD) ou em HADHA/HADHB (TFP) [4]. Sequencia-se primeiro HADHA e, se negativo, HADHB, completando com pesquisa de deleções/duplicações quando só se encontra uma variante; foram descritas duas grandes deleções em HADHA e duas em HADHB em doentes com défice de TFP [4]. Um perfil persistentemente anormal com uma só variante identificada presume o diagnóstico [4].

PCD. A sequenciação de SLC22A5 deteta cerca de 95% das variantes e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 5%; a sequenciação deve incluir a 5′ UTR (c.-149G>A representou 14% das variantes patogénicas numa coorte de 236 indivíduos) [5, 38]. Cerca de 15% das variantes situam-se fora dos exões [34]. Quando os testes moleculares são negativos e a suspeita persiste, o ensaio de transporte de carnitina em fibroblastos confirma o diagnóstico [5]. Variantes de significado incerto bialélicas, ou uma patogénica e uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [5].

5.4 Estudos enzimáticos e funcionais e avaliação da gravidade

O doseamento da atividade VLCAD (oxidação de palmitoil-CoA) em linfócitos, fibroblastos, fígado, coração, músculo ou amniócitos, de preferência com separação dos produtos por cromatografia líquida de alta eficiência ou espectrometria de massa em tandem, confirma o diagnóstico; os linfócitos podem ser preparados a partir de 1–2 mL de sangue fresco em EDTA, com resultados em poucos dias [3, 12]. Uma atividade residual superior a 20% é compatível com doença ligeira ou tardia, ou mesmo ausência de sintomas ao longo da vida, e um fluxo de oxidação de ácidos gordos de cadeia longa superior a 90% do normal prevê ausência de sintomas sem intervenção [33]. Nos fibroblastos incubados com palmitato marcado, os doentes graves acumulam C14 e os menos graves desviam a acumulação para C12 (o chamado in vitro probe) [3, 26]. No défice de LCHAD/TFP, o ensaio enzimático em linfócitos ou fibroblastos distingue o défice isolado de LCHAD do défice das três atividades [4]; o doseamento direto da LCHAD com anticorpo anti-SCHAD dá habitualmente menos de 10% do controlo [21]. A razão C18-OH/(C14-OH+C12-OH) e o fluxo de oxidação correlacionam-se com a gravidade, ao contrário das atividades LCHAD e LCKAT [33]. No PCD, a captação de carnitina pelos fibroblastos ou linfoblastos é inferior a 10% do controlo nos doentes e inferior a 40% em alguns heterozigotos [18]. O PNDS define as indicações das explorações funcionais in vitro (incubação de fibroblastos ou linfócitos com um ácido gordo de cadeia longa marcado com isótopo estável, que reproduz o jejum à escala celular sem expor o doente, ou doseamento de uma atividade enzimática específica): antes da genética, perante perfil de acilcarnitinas atípico ou suspeita clínica forte com estudo metabólico repetidamente pouco contributivo; depois da genética, perante variantes de significado incerto ou uma única variante em heterozigotia; a decisão é tomada em concertação clínico-biológica, e a lista dos laboratórios que as realizam está disponível no sítio da filière G2M [10].

5.5 Diagnóstico pós-morte e pré-natal

As acilcarnitinas em bílis colhida pós-morte permitiram identificar doentes inicialmente classificados como morte súbita do lactente [20], e entre 313 autópsias de morte súbita do lactente três foram atribuídas ao défice do transportador por esteatose hepática e carnitina hepática muito baixa [18]. A interpretação do perfil pós-morte é difícil, e o estudo genético esclarece o diagnóstico para o aconselhamento [33]. O diagnóstico pré-natal é preferencialmente molecular quando as variantes familiares são conhecidas; todas as enzimas da oxidação de ácidos gordos se expressam nas vilosidades coriónicas e nos amniócitos, e o defeito de captação de carnitina foi demonstrado em amniócitos [12, 18, 33].

5.6 Algoritmo de investigação

Fontes: [3–5, 12, 33].

O PNDS francês define o mínimo a exigir em urgência: glicemia (o valor capilar confirma-se em sangue venoso) e pesquisa de corpos cetónicos no sangue e/ou na urina por tira, cuja discordância com a duração do jejum caracteriza estes defeitos; completam-se CK, transaminases, lactato, amónia, ionograma com bicarbonato, ureia, creatinina, tempo de protrombina e fator V, que avaliam a gravidade e orientam o diagnóstico. Os resultados do estudo metabólico especializado podem ser urgentes e justificam contactar o laboratório. A prova de jejum está contraindicada e só se admite, em último recurso, em meio especializado [10].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se por modo de apresentação. Todos os defeitos da oxidação de ácidos gordos são distinguíveis, na maioria dos casos, pelo perfil de acilcarnitinas [4], e o algoritmo da hipoglicemia hipocetótica do Atlas orienta-se pela cetogénese, pelas concentrações de carnitina livre e esterificada no sangue e na urina e pelas espécies de acilcarnitinas (C6–C10:1 para MCAD; C12–C18 para VLCAD; C12–C18 hidroxiladas para LCHAD; C16–C18 para CPT2) [20].

Fontes da tabela: [3–5, 12, 13, 20, 50].

Três pontos merecem destaque. Primeiro, o défice de MCAD partilha a hipoglicemia hipocetótica, mas não causa miocardiopatia, miopatia, neuropatia nem retinopatia, e nele os MCT estão contraindicados — razão pela qual a confirmação do tipo de defeito precede qualquer prescrição de óleo de cadeia média [4, 12]. Segundo, o diagnóstico diferencial das miocardiopatias com envolvimento multissistémico inclui as doenças primárias mitocondriais; os défices de LCHAD e de VLCAD podem apresentar-se com arritmias, miocardiopatia e paragem cardíaca súbita, e a sobreposição clínica com as doenças da cadeia respiratória é real [4, 50]. Terceiro, a carnitina livre baixa no rastreio neonatal deve ser interpretada à luz de causas maternas (PCD, acidúria glutárica tipo 1, MCAD, cobalamina C, dieta vegana) e da prematuridade, que reduz a carnitina por menor transferência placentária no terceiro trimestre e por imaturidade tubular renal [5, 12, 48].

O PNDS francês descreve com pormenor os restantes défices do ciclo da carnitina e da beta-oxidação, que entram no diagnóstico diferencial das quatro entidades deste artigo e partilham com elas grande parte do tratamento [10]:

Fonte: PNDS da HAS, secções 4.2 e 4.4 e anexo 1 [10].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios e organização dos cuidados

O tratamento dos defeitos de cadeia longa assenta em quatro pilares: evitar o jejum prolongado, adaptar a dieta à gravidade (restrição de gordura de cadeia longa com fonte de gordura de cadeia média), dispor de um protocolo escrito de emergência e vigiar as complicações de órgão [30, 33]. No PCD, o pilar é a levocarnitina oral contínua, a que se juntam a prevenção do jejum e o protocolo de emergência [5]. A diretriz de 2026 propõe classificar cada doente em três categorias de gravidade, reavaliadas ao longo do tempo: ligeira/atenuada (sem sintomas nem descompensações prévias, avaliação clínica e laboratorial normal e genótipo ou dados funcionais concordantes), moderada ou indeterminada (assintomático ou pouco sintomático com alterações bioquímicas persistentes, resultados moleculares incertos ou estudo funcional inconclusivo ou indisponível) e grave (apresentação neonatal ou infantil, miocardiopatia, hipoglicemia hipocetótica, hepatopatia, hiperamoniemia, rabdomiólise recorrente, internamento, ou achados genéticos ou funcionais de doença grave); os défices de CACT, LCHAD e TFP consideram-se habitualmente graves [33]. O planeamento terapêutico, a formação das famílias e a prevenção dos efeitos adversos da dieta (desnutrição, falência de crescimento) exigem uma equipa multidisciplinar coordenada por um centro de referência de doenças hereditárias do metabolismo [3, 4]. O comentário editorial à diretriz alerta para dois riscos opostos: o sobretratamento, com dietas restritivas desnecessárias, de recém-nascidos com defeitos ligeiros detetados pelo rastreio, e a persistência de sintomas graves em alguns doentes apesar de diagnóstico e tratamento precoces [11]. O PNDS francês formula os objetivos a partir dos dois mecanismos da doença, carência energética e acumulação de derivados tóxicos: restaurar a produção de energia com substratos alternativos e limitar a acumulação reduzindo o aporte exógeno (dieta) e endógeno (lipólise do jejum). Atribui ao médico assistente a ligação ao centro de referência ou de competência, a verificação de que o doente traz sempre consigo um protocolo de urgência escrito, o acompanhamento do crescimento, do desenvolvimento e da vacinação e a gestão das doenças correntes segundo as instruções do centro; e inclui a educação terapêutica, com sessões individuais e coletivas dirigidas primeiro aos pais e depois, progressivamente, à criança, que reforça a adesão sobretudo na adolescência e prepara a gravidez [10].

7.2 Prevenção do jejum

Não há dados que definam intervalos seguros em lactentes saudáveis com estes defeitos, e as recomendações derivam de revisões e opinião de peritos, sobretudo da literatura do défice de VLCAD [33].

Fontes: [4, 33].

Após o primeiro ano, se persistir hipoglicemia pré-prandial no défice de LCHAD/TFP, consideram-se refeições noturnas ou amido de milho cru a 1 g/kg ao deitar [4]; o Atlas refere 1,5–2 g/kg ao deitar no défice de VLCAD e no défice de LCHAD em idade pré-escolar [21, 26]. A diretriz de 2026, porém, prefere uma fonte energética nutritiva de hidratos de carbono complexos ao amido cru (recomendação fraca) e considera que o amido cru não está habitualmente indicado no défice de VLCAD quando o doente está bem, evita jejum excessivo e cobre as necessidades energéticas [33]. Nos doentes graves pode ser necessária alimentação entérica noturna contínua [12, 26], e a gastrostomia, preferida para uso prolongado, está indicada nas dificuldades alimentares graves, vómitos crónicos ou recusa alimentar [33]. Adolescentes e adultos não devem jejuar mais de 12 horas durante a noite [26].

O PNDS francês propõe, a título indicativo e para doentes sem anorexia nem perturbação digestiva, durações de jejum recomendadas e máximas comuns a todos os defeitos da beta-oxidação, a encurtar nas formas graves [10]:

Fonte: PNDS da HAS, tabela 3 [10].

Nas formas mais graves, em que estas durações não podem ser atingidas, o PNDS recorre à alimentação entérica noturna por sonda nasogástrica ou gastrostomia com débito de glicose de pelo menos 10 mg/kg/min no lactente, descendo até 5 mg/kg/min no adolescente e no adulto, e também nas crianças que não cumprem o ritmo alimentar ou não ingerem toda a ração por via oral. O amido de milho cru pode permitir suspender a alimentação noturna ou alongar o jejum diurno a partir dos 12 a 24 meses, se a tolerância digestiva e a gravidade o permitirem, mas a sua introdução deve ser avaliada em internamento com ácidos gordos livres, lactato e acilcarnitinas, sem se contentar com a ausência de hipoglicemia [10]. O máximo de 14 horas acima dos 6 anos é mais permissivo do que as fontes anteriores (ver secção 7.16).

7.3 Dieta: gordura de cadeia longa, gordura de cadeia média e nutrientes essenciais

Os ácidos gordos de cadeia média entram na mitocôndria independentemente da carnitina e contornam as enzimas de cadeia longa, pelo que os MCT podem substituir parte da gordura de cadeia longa nos défices de VLCAD, LCHAD, TFP, CACT, CPT1 e CPT2; a dieta com MCT resolveu a miocardiopatia em vários doentes com défice de VLCAD e de LCHAD [12]. Uma dieta com 5–10% das calorias como gordura de cadeia longa e MCT a 30% do total calórico (85–90% das calorias da gordura) foi associada à regressão de uma miocardiopatia hipertrófica no défice de VLCAD [26]. Os MCT e a triheptanoína estão contraindicados nos défices de MCAD, ETF e ETF-desidrogenase, nos quais os ácidos gordos de cadeia média não podem ser oxidados [12]. Os MCT não substituem integralmente o metabolismo dos ácidos gordos de cadeia longa e comportam riscos: intolerância gastrointestinal, excesso de energia e desequilíbrio dos ácidos gordos essenciais [33]. Nem a neuropatia nem a retinopatia parecem beneficiar dos MCT e da dieta [21], e a dieta modificada não preveniu a retinopatia nos doentes com défice de LCHAD/TFP [33].

Fonte: [33].

Para o défice de VLCAD, a diretriz nutricional de Van Calcar e colaboradores, adotada pelo GeneReviews, estratifica as percentagens de energia por idade e gravidade [3, 32]:

Fonte: GeneReviews, tabela 7, adaptada de Van Calcar et al. [3, 32]. Proteína total igual ou superior à ingestão de referência para a idade; necessidades energéticas pelo cálculo do Institute of Medicine [3].

No défice de LCHAD/TFP, o GeneReviews propõe cerca de 30% da energia como gordura, 7–15% de gordura de cadeia longa e 15–25% de MCT, considerando os MCT a pedra angular do tratamento [4]. O Atlas refere MCT a 1,5 g/kg, multivitamínico com todas as vitaminas lipossolúveis e óleo vegetal ou de noz, dentro dos 10% de gordura de cadeia longa, para assegurar os ácidos gordos essenciais [21]. A suplementação com DHA aumentou as suas concentrações sanguíneas e, em quatro doentes, houve evidência eletrofisiológica de melhoria visual; um rapaz de 11 anos com neuropatia melhorou a condução nervosa após 12 meses de óleo de fígado de bacalhau, mas noutros doentes não houve diferença [21]. O GeneReviews do défice de VLCAD sugere DHA a 60 mg/dia em lactentes e crianças pequenas e 100 mg/dia em indivíduos mais velhos, e ácido araquidónico a 0,5–1,2% da energia [3].

O PNDS francês fixa um quadro comum a todos os defeitos de cadeia longa (VLCAD, LCHAD/TFP, CPT1, CPT2, CACT): aporte energético normal para a idade, hidratos de carbono (de preferência complexos) com pelo menos 50–55% da energia, gordura de cadeia longa até 10% da energia, completada por MCT a 20–25%, num total de gordura de 25–30%, e restrição proteica apenas na hiperamoniemia. Os ácidos gordos essenciais (linoleico e alfa-linolénico) asseguram-se com óleo de noz ou de soja, mistura de girassol e colza, ou fornecimento direto de DHA, e ficam cobertos pelas fórmulas infantis ricas em MCT (Monogen®, Lipistart®); as fórmulas isentas de gordura e o leite desnatado são alternativas, e os MCT existem em emulsão aquosa, óleo, margarina e pó. A dieta pobre em gordura natural exige suplementação de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e eventualmente K) e cobertura das restantes vitaminas, minerais e oligoelementos. Nos défices de LCHAD e TFP, cujas enzimas participam na síntese endógena de DHA, o PNDS recomenda DHA de forma sistemática, 190 mg/dia abaixo de 20 kg e 380 mg/dia acima, habitualmente como ésteres etílicos de ómega-3 (Omacor®), e admite-o nos restantes défices perante carência documentada [10]. Estas metas uniformes correspondem às formas graves da diretriz de 2026 e não preveem a dieta sem restrições das formas ligeiras, e a dose de DHA é cerca do triplo da da diretriz internacional (ver secção 7.16).

Aleitamento materno. Na diretriz de 2026, o leite materno deve ser incluído na dieta sempre que possível: exclusivo no lactente com doença ligeira ou tardia (por exemplo, défice de VLCAD detetado no rastreio e assintomático); combinado com alimento médico modificado (15–30% da energia como gordura de cadeia longa e 10–30% como gordura de cadeia média, gordura total 35–55%) na doença moderada; e, na doença grave, suspender a amamentação e usar alimento médico ou fórmula modular com gordura total de 40–50% (10–15% de cadeia longa e 35–40% de cadeia média), podendo usar-se leite materno desnatado como parte da dieta [33]. Um recém-nascido com défice de CACT tratado com triheptanoína misturada com leite materno desnatado num separador de nata portátil (gordura de cadeia longa residual de 6–7% das calorias) teve regressão da miocardiopatia sem novas descompensações no primeiro ano [33]. A preocupação histórica com a amamentação deriva, em parte, da morte súbita de dois lactentes amamentados com défice de CACT [33].

Exercício. A restrição do exercício não é necessária e é mesmo benéfica a sua prática regular; a diretriz recomenda prescrever um programa de exercício a todos os doentes [33]. Dez a 20 minutos antes do esforço deve ser fornecida energia: ácidos gordos de cadeia média (0,5–1 g/kg), triheptanoína (0,5 g/kg) ou hidratos de carbono complexos com ou sem proteína (qualidade de evidência moderada) [33]. O GeneReviews do défice de VLCAD recomenda óleo MCT a 0,5 g/kg de peso magro 20 minutos antes do exercício e evitar o esforço extremo (por exemplo, treino militar), que pode desmascarar a doença em adultos assintomáticos [3]. Nas crianças com défice de LCHAD/TFP, os MCT antes do esforço melhoraram a estabilidade metabólica e reduziram os episódios de rabdomiólise; associados a sumo, reduziram as 3-hidroxiacilcarnitinas em cerca de 30% e triplicaram o 3-hidroxibutirato [33]. O PNDS recomenda atividade física regular, sobretudo nas formas musculares tardias, para preservar a massa muscular e limitar o excesso de peso: nunca iniciar o esforço em jejum, ingerir hidratos de carbono complexos e/ou MCT (eventualmente 3-hidroxibutirato) antes, bebidas ou alimentos açucarados durante o esforço prolongado, proscrever os esforços excessivos nos doentes com atingimento muscular grave, e evitar o álcool e o tabaco [10].

7.4 Triheptanoína (Dojolvi®)

Mecanismo. A triheptanoína é um triglicérido sintético de três ácidos gordos de sete carbonos (cadeia média ímpar). A sua oxidação produz acetil-CoA e propionil-CoA; este entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos como succinil-CoA, repondo os intermediários do ciclo que se perdem nestes defeitos (efeito anaplerótico), ao passo que o acetil-CoA dos MCT pares só compensa o défice de oxaloacetato e citrato [4, 12, 33].

Estado regulamentar. A FDA aprovou a triheptanoína em junho de 2020 [3]; o rótulo em vigor (versão de 10 de junho de 2025) indica-a como fonte de calorias e ácidos gordos para o tratamento de doentes adultos e pediátricos com defeitos da oxidação de ácidos gordos de cadeia longa molecularmente confirmados [51]. Segundo o comentário editorial à diretriz de 2026, está aprovada nos Estados Unidos, Canadá, Brasil, Japão, México e Kuwait, mas não pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA), estando em curso na Europa um ensaio controlado para responder às exigências da EMA [11]. Na União Europeia, a triheptanoína recebeu designações de medicamento órfão para o défice de VLCAD (EU/3/15/1508, junho de 2015), de LCHAD (EU/3/15/1524) e de TFP (EU/3/15/1525), ambas de julho de 2015, mas a designação órfã não é autorização de introdução no mercado [52]. No Brasil, a triheptanoína tem registo de medicamento novo na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA; registo n.º 1.3964.0003, titular Ultragenyx Brasil Farmacêutica), e a bula para profissionais de saúde publicada no Bulário Eletrónico a 4 de setembro de 2025 tem a mesma indicação do rótulo americano: fonte de calorias e ácidos gordos para doentes pediátricos e adultos com defeitos da oxidação de ácidos gordos de cadeia longa confirmados molecularmente [53].

Posologia segundo o rótulo. Antes de calcular a dose determina-se a ingestão calórica diária (DCI) prescrita; o doente deve estar ao cuidado de um especialista com experiência na gestão dietética da doença [51]. A dose-alvo diária é até 35% da DCI total prescrita, dividida em pelo menos quatro tomas, misturada em alimentos semissólidos ou líquidos, ou em alimento médico ou fórmula, às refeições ou lanches; o valor calórico é 8,3 kcal/mL e o volume diário arredonda-se ao mililitro [51]. Nos doentes que não tomam MCT, inicia-se com cerca de 10% da DCI em pelo menos quatro tomas e aumenta-se cerca de 5% da DCI a cada 2–3 dias até ao alvo; nos que tomam outro produto MCT, este é suspenso antes da primeira dose e a triheptanoína inicia-se no último volume diário tolerado de MCT, com o mesmo esquema de titulação [51]. Se o alvo não for tolerado, mantém-se a dose máxima tolerada; em caso de efeitos gastrointestinais pondera-se redução da dose ou tomas menores e mais frequentes [51]. Uma dose esquecida toma-se logo que possível, mantendo intervalos de 3–4 horas, ou omite-se se não for possível tomar todas as doses no dia; o recém-nascido pode necessitar de maior ingestão de gordura e, portanto, de mais triheptanoína [51]. Nos ensaios, as doses variaram entre 12% e 41% da DCI, correspondendo a 0,7–6,0 g/kg/dia em crianças e 0,5–1,3 g/kg/dia em adultos [51]. A bula brasileira de 2025 coincide com o rótulo americano na dose-alvo (até 35% da DCI em pelo menos quatro tomas, 8,3 kcal/mL), na transição a partir de outro produto MCT (último volume diário tolerado e aumentos de cerca de 5% da DCI a cada 2–3 dias), nas regras de tolerância e de doses esquecidas e no intervalo de doses dos ensaios; difere na titulação dos doentes sem MCT prévios, descrita como subida de cerca de 10% até 35% da DCI ao longo de 2 a 3 semanas, sem o passo de 5% a cada 2–3 dias do rótulo americano de 2025, e declara a segurança e a eficácia estabelecidas a partir do período neonatal [51, 53]. A dose de referência é a da diretriz de 2026, e os rótulos americano e brasileiro servem de comparação [33, 51, 53]. O PNDS francês, anterior à diretriz, propõe a triheptanoína nos defeitos de cadeia longa a 25–35% da energia total (ou por cálculo ponderal), ajustada ao benefício clínico e aos resultados biológicos, em substituição dos MCT quando estes são insuficientes ou desde o início nas formas graves, sobretudo neonatais; os MCT pares são suspensos de uma vez ou progressivamente, passa-se a leite ou fórmula sem gordura com cobertura dos ácidos gordos essenciais, e a dose fraciona-se em 4 a 6 tomas, bem emulsionada em alimentos magros, podendo integrar a alimentação entérica e o regime de urgência; a intolerância digestiva inicial, mais frequente nos doentes mais velhos, melhora com o tempo. Desaconselha a triheptanoína, tal como os MCT, enquanto o diagnóstico preciso não estiver estabelecido [10].

Precauções e efeitos adversos. O rótulo não tem contraindicações. Deve evitar-se em doentes com insuficiência pancreática (a hidrólise depende das enzimas pancreáticas) e não deve ser administrada por sondas de policloreto de vinilo (PVC), com vigilância regular do funcionamento da sonda [51]. Na população de segurança de 79 doentes (4 meses a 63 anos), as reações mais frequentes foram dor abdominal (60%), diarreia (44%), vómitos (44%) e náuseas (14%), com início mediano às 7,3 semanas; as reações gastrointestinais levaram a redução de dose em 35% e 12% dos doentes nos estudos 1 e 2 [51]. Não há dados em grávidas; em estudos animais, os efeitos embriofetais foram atribuídos à menor ingestão alimentar por aversão ao sabor, e existe um estudo de segurança na gravidez [51]. A bula brasileira, ao contrário do rótulo americano, contraindica o uso em doentes alérgicos à triheptanoína; classifica-a na categoria C de risco na gravidez, manda evitar a associação a inibidores da lipase pancreática e a administração na insuficiência pancreática, proíbe recipientes e sondas de poliestireno ou PVC e refere, em estudos in vitro, que o heptanoato aumenta cerca de duas vezes a fração livre do ácido valproico [53].

Evidência clínica. No ensaio aleatorizado e em dupla ocultação de Gillingham e colaboradores (32 doentes com défices de CPT2, VLCAD, TFP ou LCHAD, 20% da energia como triheptanoína ou trioctanoína durante quatro meses), o grupo da triheptanoína aumentou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo em 7,4% e reduziu a massa ventricular em 20%, com menor frequência cardíaca para a mesma carga de exercício, sem diferença no gasto energético, recuperação da fosfocreatina, composição corporal ou incidência de rabdomiólise [54]. No ensaio de fase 2 com UX007 (29 doentes de 0,8 a 58 anos, alvo de 25–35% da DCI), houve aumento de 28% na distância percorrida em 12 minutos às 18 semanas e de 60% na potência gerada às 24 semanas, sem significado estatístico, com melhoria significativa da componente física do SF-12v2 nos adultos; 62% tiveram efeitos adversos relacionados, sobretudo gastrointestinais [55]. No estudo de extensão aberto CL202 (75 doentes), a taxa anualizada de eventos clínicos major (rabdomiólise, hipoglicemia, miocardiopatia) desceu de 1,76 para 0,96 eventos/ano no grupo transitado (P = 0,0319), com redução de 66% na duração mediana, e de 2,33 para 0,71 eventos/ano no grupo sem tratamento prévio (P = 0,1072), com redução de 80% na duração [56]. Em 10 doentes (8 lactentes) com miocardiopatia moderada a grave sob MCT, a substituição por triheptanoína em contexto de emergência ou uso compassivo foi seguida, entre 2 e 21 dias, de subida da fração de ejeção de 12–45% para 33–71%, normalizando em nove [57]. A triheptanoína foi menos eficaz na rabdomiólise do que nos restantes sintomas [3]. A diretriz de 2026 considera que pode fazer parte da terapêutica dos doentes sintomáticos (evidência moderada, recomendação forte) e que pode ser usada em crianças agudamente doentes, mesmo sob MCT [33]; descreve na literatura dois regimes, de substituição total dos MCT a 2–4 g/kg/dia (até 35% das calorias) ou de 1–2 g/kg/dia em associação com MCT, este último fora das instruções do rótulo, que manda suspender os MCT [33, 51]. Está em curso o ensaio de fase 3 NCT05933200, que compara triheptanoína com MCT pares na redução de eventos clínicos major em doentes pediátricos (ativo sem recrutamento; conclusão prevista em agosto de 2027) [58].

7.5 Levocarnitina

Défice primário de carnitina. A levocarnitina é o tratamento etiológico e é muito eficaz: restaura a carnitina livre plasmática e hepática, previne as crises hipoglicémicas e a miocardiopatia, e a insuficiência cardíaca responde em semanas a meses, normalizando o volume cardíaco [12, 18]. O atraso de desenvolvimento ou as convulsões causados por hipoglicemias anteriores persistem, mas não progridem; a fraqueza proximal ligeira pode persistir, e a carnitina muscular continua abaixo de 5% do normal [12, 18]. A interrupção do tratamento é seguida, em pouco tempo, do reaparecimento da doença [34]. A Carnitor® (levocarnitina) está aprovada pela FDA para o défice sistémico primário de carnitina e para o tratamento agudo e crónico de doenças hereditárias do metabolismo com défice secundário de carnitina [59].

Fonte: rótulos oficiais Carnitor® (oral, 2024; injetável, 2023) [59].

Em Portugal, o RCM da levocarnitina em solução oral (Disocor® 1000 mg/10 mL, aprovado pelo INFARMED em 29 de dezembro de 2023), indicado na deficiência de carnitina resultante de defeitos congénitos do metabolismo, define a dose diária oral por idade: 150 mg/kg dos 0 aos 2 anos, 100 mg/kg dos 2 aos 6 anos, 75 mg/kg dos 6 aos 12 anos e 2–4 g/dia acima dos 12 anos e nos adultos, conforme a gravidade, sem outra dose máxima definida [60]. A dose pediátrica do rótulo português é, assim, superior à americana abaixo dos 2 anos (150 mg/kg/dia contra 50–100 mg/kg/dia) e coincide com o limite superior americano dos 2 aos 6 anos. No Brasil não existe posologia aprovada com que comparar: nos dados abertos de medicamentos da ANVISA, descarregados a 31 de outubro de 2026, não há nenhum registo ativo de medicamento com levocarnitina, isolada ou em associação, e os três produtos de levocarnitina isolada que constam da base estão inativos (Levocarnin®, da Abbott, com registo vencido em março de 2005; Carnitan®, da Marjan, vencido em fevereiro de 2005; e Carnitine, da Probiótica, vencido em setembro de 2012); o Bulário Eletrónico não devolve nenhuma bula na pesquisa por levocarnitina [61]. As fontes consultadas não descrevem a via de acesso à levocarnitina no Brasil nem a sua oferta no Sistema Único de Saúde (SUS).

No PCD, a dose recomendada pelo GeneReviews é de 100–200 mg/kg/dia por via oral divididos em três tomas, ajustados pela carnitina plasmática, também como tratamento presuntivo após rastreio positivo se não houver especialista disponível; na crise, 100 mg/kg/dia divididos em quatro tomas por via oral ou intravenosa [5]. Em comparação com os rótulos, esta dose excede com frequência o intervalo pediátrico do rótulo americano (50–100 mg/kg/dia, máximo 3 g/dia) e, acima de 150 mg/kg/dia ou fora das faixas etárias correspondentes, também o do RCM português, ficando nesses casos fora das condições do rótulo [59, 60]. O Saudubray indica 100 mg/kg/dia em três ou quatro tomas [12], o Atlas refere 50–150 mg/kg/dia por via oral, com doses até 400 mg/kg recomendadas por alguns autores, limitadas pela tolerância intestinal [18], e o capítulo de cardiogenética refere 100–400 mg/kg/dia ajustados à carnitina plasmática [34]. Na crise aguda, o Atlas prefere a via intravenosa (100–300 mg/kg), pela maior biodisponibilidade e para evitar a diarreia das doses orais elevadas [20]. O PNDS francês propõe no PCD 100–200 mg/kg/dia por via oral em três a quatro tomas, admitindo doses superiores, com o objetivo de manter a carnitina livre residual acima de 20 µmol/L, e a mesma dose como tratamento curativo perante suspeita forte na fase aguda; em França, a levocarnitina existe como Levocarnil® em solução injetável (1 g/5 mL, em perfusão contínua ou fracionada) e em solução oral (1 g/10 mL), e a forma injetável pode dar-se por via oral tendo em conta que é duas vezes mais concentrada [10]. Esta posologia coincide com a do GeneReviews.

Efeitos adversos. Os efeitos gastrointestinais (náuseas, vómitos, cólicas abdominais, diarreia) dependem da velocidade de ingestão e melhoram com tomas lentas, diluição e redução da dose; o odor corporal a peixe resulta da metabolização bacteriana em trimetilamina [5, 59]. O GeneReviews refere que metronidazol oral a 10 mg/kg/dia durante 7–10 dias e/ou a redução da dose resolvem habitualmente o odor (uso fora das indicações aprovadas) [5]. O PNDS propõe, em alternativa, associar riboflavina a 50–100 mg/dia para atenuar o odor [10]. O rótulo descreve ainda convulsões, com aumento da frequência em doentes com epilepsia prévia, reações de hipersensibilidade (exantema, urticária, edema facial; anafilaxia após via intravenosa, sobretudo em hemodialisados), aumento do INR em doentes sob varfarina e acumulação de trimetilamina e N-óxido de trimetilamina na insuficiência renal grave [59].

Defeitos de cadeia longa. O uso de carnitina nos défices de VLCAD, LCHAD e TFP é controverso pelo receio de que aumente as acilcarnitinas de cadeia longa, potencialmente arritmogénicas [12, 26]. Em ratinhos com défice de VLCAD, a suplementação aumentou as acilcarnitinas no músculo e no fígado sem repor a carnitina livre [26]. No défice de LCHAD, cerca de metade dos doentes da maior série foi tratada com carnitina sem efeito nocivo demonstrável [21], e numa série de 50 doentes não houve diferenças de morbilidade entre os 12 tratados com 50–100 mg/kg/dia e os restantes [33]; num ensaio de triheptanoína, 50 de 52 doentes receberam 100 mg/kg/dia (máximo 1000 mg/dia) sem efeitos adversos evidentes [33]. A diretriz de 2026 conclui que não há evidência a favor da suplementação nem de efeitos adversos e que, se a carnitina total e livre estiverem muito baixas, pode considerar-se uma dose baixa (10 mg/kg/dia durante 4–6 semanas) com vigilância e suspensão quando normalizarem, sem dose máxima definida na fonte [33]. O GeneReviews do défice de VLCAD refere 10–25 mg/kg/dia em três ou quatro tomas quando a carnitina livre é inferior a 10 µmol/L, a evitar durante a doença aguda [3], e o do défice de LCHAD/TFP 25–50 mg/kg/dia em três tomas apenas perante défice documentado [4]. Estas doses em doentes com defeitos de cadeia longa são inferiores às do rótulo e devem ser entendidas como recomendações de peritos. O PNDS francês é mais liberal: considera habitual a suplementação oral de 10–50 mg/kg/dia nos défices com acumulação de acilcarnitinas de cadeia longa (CACT, CPT2, VLCAD, LCHAD, TFP), reconhecendo que nenhum estudo avaliou a sua eficácia e segurança; na fase aguda propõe 10–50 mg/kg/dia por via intravenosa ou entérica, com prudência e preferência por adiar o início perante arritmia ou QT longo; e o certificado de urgência da filière G2M admite, no défice de CACT, doses de manutenção até 200–600 mg/kg/dia [10]. A diretriz internacional de 2026, posterior, restringe a carnitina às concentrações muito baixas (ver secção 7.16).

7.6 Protocolos de emergência

Os planos de emergência escritos, atualizados com frequência, devem estar na posse dos pais, dos cuidados de saúde primários, da escola e ser levados em viagem; incluem os sinais de alarme, o regime domiciliário e as instruções hospitalares, e podem ser gerados em várias línguas em www.emergencyprotocol.net [3, 33]. Os pais ou o hospital local devem contactar o centro de referência quando a temperatura ultrapassa 38,5 °C, quando surgem vómitos, diarreia ou outros sinais de doença intercorrente, ou quando aparecem sintomas neurológicos novos [3]. Sinais que justificam internamento: suores frios e outros sinais de hipoglicemia, vómitos, anorexia, sonolência, letargia, convulsões, dor abdominal ou muscular, urina escura, bradicardia ou taquicardia, arritmias e palidez; laboratorialmente, hipoglicemia, hiperamoniemia, CK elevada e deterioração da função cardíaca [33].

Fontes: GeneReviews [3–5]; diretriz 2026 [33].

O Saudubray resume a fisiologia do tratamento agudo: as alterações hormonais da doença induzem lipólise e oxidação de ácidos gordos, e a descompensação previne-se fornecendo glicose suficiente para estimular a insulina e suprimir a lipólise; as bebidas com glicose devem começar ao primeiro sinal de doença e repetir-se a cada 2–3 horas, com reintrodução das refeições em 24–48 horas, e no hospital a glicose intravenosa deve fornecer pelo menos a produção hepática fisiológica (3–12 mg/kg/min, conforme a idade); a hipoglicemia é um acontecimento tardio e o tratamento deve iniciar-se sem demora, qualquer que seja a glicemia [12]. O Atlas recomenda soluções de glicose a 10% ou mais mesmo em doentes normoglicémicos, por exemplo na rabdomiólise, e cartas que indiquem a necessidade de glicose intravenosa mesmo com glicemia normal à chegada [20, 26]. A hospitalização é gerida por especialistas em doenças metabólicas, com glicose intravenosa e eletrólitos; há evidência insuficiente para recomendar carnitina (salvo défice) ou riboflavina na fase aguda [33]. Algumas séries mantêm a perfusão intravenosa até a CK começar a descer, sem dados que definam o valor para a suspender [33].

O PNDS francês e o certificado de urgência «défices de VLCAD, LCHAD, CPT2, CACT, TFP e desidrogenase múltipla» da filière G2M, anexo ao PNDS, quantificam a correção da hipoglicemia e o débito de glicose [10]:

Fonte: PNDS da HAS, secção 4.6.2, tabela 2 (necessidades basais segundo Bier, 1977) e certificado de urgência G2M [10].

Para evitar a hiperglicemia, o PNDS sugere iniciar a perfusão a cerca de dois terços do objetivo e aumentar ao longo de algumas horas, e preferir a insulina à redução do débito de glicose; no texto do protocolo a insulina inicia-se a 0,2 UI/kg/h, com glicemia-alvo de 1–1,5 g/L, enquanto o certificado de urgência indica 0,01 UI/kg/h ajustada de hora a hora para glicemia de 1–1,8 g/L se a glicemia exceder 2 g/L com glicosúria, e redução de 20–25% do aporte de açúcar apenas se a hiperglicemia persistir apesar de 0,05 UI/kg/h. A normalização da hiperlactacidemia serve de marcador da recuperação do metabolismo aeróbio. Perante insuficiência cardíaca, as soluções concentradas por via central permitem limitar o volume. O certificado manda ainda colher o estudo de urgência sem atrasar a perfusão (glicemia capilar e venosa, CK, amónia, ionograma com potássio e cálcio, ureia, creatinina, gasometria, lactato, transaminases, GGT, tempo de protrombina e fator V; eletrocardiograma, BNP, troponina e ecocardiograma se houver sinais cardíacos), corrigir a hipovolemia com lactato de Ringer ou soro fisiológico a 10 mL/kg (máximo 500 mL) na ausência de sinais cardíacos, contraindicar os lípidos intravenosos, só acrescentar potássio após exclusão de rabdomiólise (CK <1000 UI/L e sem insuficiência renal), manter a L-carnitina habitual (intravenosa se a via oral for impossível) mas suspendê-la perante arritmia, e, se a perfusão for impossível, administrar as mesmas soluções e débitos por sonda nasogástrica. Define como sinais de gravidade, com transferência para cuidados intermédios ou intensivos, a alteração neurológica ou amónia superior a 200 µmol/L no recém-nascido e a 150 µmol/L na criança e no adulto, as arritmias ou sinais eletrocardiográficos de hiperpotassemia (potássio >7 mmol/L, com suspensão da levocarnitina), a CK superior a 15.000 UI/L (hidratação de 3 L/m²/dia), a falência hemodinâmica ou renal e a insuficiência hepática grave (tempo de protrombina <50% ou fator V <30%); a vigilância inclui monitorização contínua e eletrocardiograma, glicemia a cada 4 horas e controlo das análises entre as 12 e as 24 horas se o estudo inicial for normal [10].

A alimentação entérica, de preferência contínua, retoma-se logo que a tolerância digestiva e a hemodinâmica o permitam, sem lípidos e, se houver hiperamoniemia significativa, sem proteínas (glicose a 30% ou maltodextrina em água, ou leite desnatado); o regime de urgência é normocalórico, hiperglicídico e hipolipídico, com suspensão dos suplementos de ácidos gordos essenciais e o mesmo débito de glicose. Na fase aguda podem usar-se corpos cetónicos de síntese (3-hidroxibutirato de sódio, 400–900 mg/kg/dia por via oral), pesando a carga de sódio na insuficiência cardíaca grave, enquanto os MCT e a triheptanoína só se introduzem depois de confirmado o tipo de defeito [10]. Na hiperamoniemia, a recuperação energética basta habitualmente quando a amónia é inferior a duas a três vezes o normal e o doente está consciente; nas formas mais graves, o PNDS aplica o tratamento dos defeitos do ciclo da ureia: suspensão das proteínas durante 24–48 horas, benzoato de sódio ou fenilacetato + benzoato de sódio (Ammonul®) com dose de carga de 250 mg/kg em 90–120 minutos e manutenção de 250–500 mg/kg/dia em perfusão contínua (o fenilbutirato só por via oral, na mesma posologia), com os máximos da tabela de consenso que o PNDS reproduz do protocolo dos defeitos do ciclo da ureia (benzoato de sódio: 6 g na carga de 2 horas e 12 g/24 h na manutenção, ou 5,5 g/m²/dia acima de 20 kg; fenilacetato de sódio: 12 g/24 h), passagem à via oral com Ammonaps®, Pheburane® ou Ravicti® e, como alternativa, ácido carglúmico (Carbaglu®) com 100 mg/kg de carga e 100–250 mg/kg/dia em quatro tomas, sem dose máxima definida no PNDS; a depuração extrarrenal discute-se perante sinais de gravidade ou ausência de melhoria. O certificado G2M inicia benzoato de sódio sem esperar pela confirmação quando a amónia excede 150 µmol/L na criança ou 100 µmol/L no adulto, com 250 mg/kg em 2 horas (máximo 8 g, acima dos 6 g da tabela de consenso) e depois 250 mg/kg/24 h (máximo 12 g/24 h), lembrando que cada grama contém 7 mEq de sódio [10]. A insuficiência hepatocelular, secundária e habitualmente de resolução rápida, trata-se com medidas de suporte (plasma fresco congelado, albumina) e não é indicação de transplante hepático [10].

7.7 Rabdomiólise

A rabdomiólise exige hidratação abundante e, segundo o GeneReviews do défice de VLCAD, alcalinização da urina, para proteger o rim da mioglobinúria [3]. No défice de LCHAD/TFP, o GeneReviews recomenda, nas crianças, dextrose a 10% com eletrólitos a duas vezes a manutenção, com débito urinário superior a 3 mL/kg/h; nos adultos, perfusão inicial de 400 mL/h ajustada para um débito urinário de cerca de 200 mL/h; consulta de nefrologia e hemodiálise se houver insuficiência renal aguda; e evitar soros hipotónicos sem glicose (como o soro fisiológico a 0,45%), que promovem catabolismo e agravam a rabdomiólise [4]. A hiperglicemia resultante da dextrose trata-se com insulina [4]. Na recuperação de episódios graves e recorrentes, a fisioterapia e a reabilitação pelo exercício são recomendadas [33]. O PNDS acrescenta ao tratamento inespecífico (hiper-hidratação e alcalinização da urina) a analgesia e a vigilância da função renal e do potássio, com depuração extrarrenal se houver insuficiência renal aguda, e associa-lhe o regime hiperglicídico e hipolipídico como tratamento específico [10].

7.8 Agentes e circunstâncias a evitar; anestesia e cirurgia

Devem evitar-se o jejum (incluindo a preparação e a recuperação de cirurgia ou sedação), a irritação miocárdica (por exemplo, cateterismo cardíaco), a desidratação, as dietas ricas em gordura de cadeia longa, cetogénicas ou pobres em hidratos de carbono para emagrecimento, e os anestésicos voláteis ou com doses elevadas de ácidos gordos de cadeia longa, como o propofol e o etomidato [3]. Uma análise retrospetiva não encontrou efeitos adversos do propofol em procedimentos curtos no défice de LCHAD/TFP, e uma associação de midazolam, tiopental, fentanilo e remifentanilo foi usada com êxito num doente com défice de LCHAD [4]. A vacinação é segura, mas deve garantir-se aporte calórico adequado depois dela [4]. A perda de peso controlada é possível restringindo a gordura de cadeia longa e as calorias, com MCT e amido cru noturno [3]. Os procedimentos programados, incluindo dentários, devem ser comunicados antecipadamente ao centro de referência para planear a gestão perioperatória; os doentes com PCD que tenham de jejuar ou não tolerem a via oral devem ser internados para glicose intravenosa [3, 5]. No PCD evitam-se ainda o jejum além dos períodos adequados à idade, as doenças catabólicas (vacinação em dia, máscara em ambientes fechados e reconhecimento precoce dos sintomas) e a ingestão calórica insuficiente noutros stresses [5]; os antibióticos com pivalato diminuem a carnitina [12].

O PNDS francês detalha a anestesia, que deve ser preparada com o centro de referência. O jejum limita-se e compensa-se com perfusão contínua de glicose pelo menos igual às necessidades basais (6–8 mg/kg/min na criança e 2,2 mg/kg/min no adulto, mais se o jejum se prolongar): na prática, glicose a 10% com eletrólitos a 100–150 mL/kg/dia do nascimento aos 6 anos, 80–120 mL/kg/dia na criança e 2,5–4 L/dia no adolescente e no adulto (ou 1–1,5 L/dia de glicose a 30% no adulto), com passagem rápida à via oral e insulina, em vez de redução do débito, se houver hiperglicemia. O propofol, cujo excipiente é uma emulsão lipídica, evita-se ou usa-se apenas em bólus na indução; o etomidato evita-se, porque contém propilenoglicol ou emulsão lipídica conforme a apresentação; a cetamina evita-se em dose anestésica, porque estimula o sistema simpático e as catecolaminas. Os gases halogenados, o tiopental, o midazolam e os opiáceos podem usar-se com segurança; os curares despolarizantes podem elevar a CK, que é também marcador de descompensação pós-operatória, e os não despolarizantes usam-se com monitorização da curarização; não foram descritas complicações com anti-inflamatórios não esteroides, paracetamol ou anestesia local ou locorregional. A pré-medicação, a prevenção da hipotermia e a analgesia multimodal reduzem o stress perioperatório [10]. O certificado de urgência da filière G2M proíbe o ácido acetilsalicílico e o ácido valproico, manda pesar a indicação de corticoterapia de duração superior a três dias (sem impedir a hidrocortisona quando a reanimação a exija) e preconiza todas as vacinas, incluindo a da gripe [10]. Perante excesso de peso, qualquer dieta de emagrecimento ou cirurgia bariátrica pode ser perigosa e exige parecer prévio do centro de referência [10].

7.9 Coração, neuropatia e retinopatia

A miocardiopatia pode regredir com aporte energético adequado rico em hidratos de carbono, restrição de gordura de cadeia longa e MCT ou triheptanoína; o 3-hidroxibutirato de sódio D,L tem sido usado para melhorar a função cardíaca, com risco de sobrecarga de sódio, e as arritmias tratam-se com fármacos não específicos [33]. Foram descritos transplantes cardíacos com bom resultado nos défices de TFP e CPT2, mas espera-se que o diagnóstico atempado e a dieta estrita os tornem desnecessários [4, 33]. A arritmia ventricular grave, sobretudo com QT longo, pode causar morte súbita; o uso de pacemaker ou desfibrilhador implantável tem sido sugerido, mas não foi estudado [33]. Na neuropatia e na retinopatia, o diagnóstico precoce e a dieta estrita podem atrasar o início ou abrandar a progressão, sem as prevenir completamente [4, 62]; a suplementação de DHA aconselha-se se as concentrações forem baixas, com efeito profilático incerto sobre a retinopatia (recomendação fraca) [33]. No PCD, a miocardiopatia responde à levocarnitina, mas os doentes com início tardio do tratamento podem não recuperar completamente [5, 63].

7.10 Gravidez

Mulher com defeito de cadeia longa. A gravidez pode melhorar o perfil bioquímico nos segundo e terceiro trimestres, porque o feto e a placenta contribuem para a oxidação de ácidos gordos, mas o parto e o puerpério são estados catabólicos com risco de rabdomiólise e mioglobinúria [3, 64]. A diretriz de 2026 recomenda dieta rica em hidratos de carbono com 10–25% da energia como gordura de cadeia longa, suplementação com gordura de cadeia média ou triheptanoína e refeições frequentes; durante o trabalho de parto e até ao retomar da dieta, dextrose a 10% em soro fisiológico a 0,45% a 1,35–1,5 vezes a manutenção; e vigilância da CK e dos sintomas no puerpério, pelo risco de rabdomiólise e de insuficiência cardíaca pós-parto descrita no défice de VLCAD [33]. No défice de VLCAD, o GeneReviews recomenda consulta de nutrição mensal ou por trimestre, carnitina e CK em cada consulta, acilcarnitinas semanais a mensais, ácidos gordos essenciais pelo menos uma vez, ecocardiograma antes da conceção ou logo que a gravidez seja reconhecida, e redução para metade da suplementação de vitamina A, sem a suspender [3]. No défice de LCHAD, o aumento dos MCT no terceiro trimestre e a perfusão de dextrose periparto permitiram gestações bem-sucedidas [4, 65].

Grávida heterozigótica com feto em risco. As mulheres heterozigóticas para variantes de HADHA ou HADHB, incluindo portadoras presumidas, devem ser vigiadas para síndrome HELLP e fígado gordo agudo, com provas hepáticas em cada consulta nos dois primeiros trimestres e com maior frequência no terceiro, por uma equipa de medicina materno-fetal e genética médica [4]. A diretriz de 2026 recomenda essa vigilância (evidência moderada, recomendação forte), desaconselha o rastreio de LCHAD em grávidas com HELLP ou fígado gordo agudo sem outros fatores de risco e recomenda testar os filhos de mães com estas complicações [33].

Mulher com PCD. Todas as grávidas com PCD, incluindo as assintomáticas, devem ter vigilância apertada da carnitina plasmática, com aumento da suplementação conforme necessário para a manter normal [5]. O Atlas considera prudente tratar as mães assintomáticas detetadas pelo rastreio do filho, sobretudo numa gravidez seguinte [18].

Indicações do PNDS francês. A gravidez é possível em todas estas doenças, mas deve ser planeada pelo risco de descompensação; o primeiro trimestre é crítico pelas náuseas e vómitos, exigindo vigilância reforçada e adaptação da dieta; nos defeitos de cadeia longa, o aporte calórico aumenta 350–400 kcal no segundo e de novo no terceiro trimestre; o parto e o pós-parto imediato, de maior risco (sobretudo de rabdomiólise), exigem glicose intravenosa contínua durante o trabalho de parto, passagem à via oral e controlo bioquímico repetido; a amamentação exige aporte calórico elevado; e no PCD a carnitina livre materna deve vigiar-se durante a gravidez, ajustando a dose para prevenir a carência na mãe e no feto [10].

7.11 Terapêuticas em investigação

O carácter investigacional destas abordagens contrasta com a triheptanoína, que é um medicamento aprovado. A creatina diminuiu as dores musculares e a CK num doente isolado [21], e a riboflavina (75–100 mg/dia) não teve benefício no défice de LCHAD [21]. O PNDS francês admite creatina oral em dose muito variável (3–20 g/dia) para os sintomas musculares, reconhecendo que nunca demonstrou eficácia, e propõe 3-hidroxibutirato de sódio (preparação magistral) por via oral nas formas graves a 300–1000 mg/kg/dia (máximo 2600 mg/kg/dia) em 4 a 6 tomas, com eficácia descrita a longo prazo sobre o atingimento cardíaco e cerebral nos défices de CACT, CPT2 e desidrogenase múltipla e sem insuficiência cardíaca atribuída à carga de sódio nos doentes tratados [10].

7.12 Acionabilidade (ClinGen)

O grupo de trabalho de acionabilidade do ClinGen classificou o défice de VLCAD (relatório AC126) com acionabilidade moderada no contexto pediátrico e limitada no adulto; os defeitos do complexo da proteína trifuncional (AC1039) com acionabilidade moderada no contexto pediátrico para HADHA e HADHB, estando a classificação do adulto pendente; e o défice sistémico primário de carnitina (AC1047) com acionabilidade forte no contexto pediátrico e moderada no adulto [9]. No relatório AC1039 foram pontuados dois pares desfecho/intervenção, ambos para a morbilidade da descompensação metabólica: gestão dietética com protocolos de doença (pontuação 9CA) e triheptanoína (9CC) [9].

7.13 Situação regulamentar comparada

A leitura correta do estado regulamentar exige distinguir quatro níveis: publicação revista por pares, comunicado do promotor ou resultados preliminares, parecer regulamentar (por exemplo, do Comité dos Medicamentos para Uso Humano da EMA) e decisão de autorização (FDA ou Comissão Europeia). Uma designação de medicamento órfão ou um parecer favorável não equivalem a autorização, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país.

7.14 Ensaios clínicos: síntese e limites de interpretação

Os estudos com comparador pré-tratamento (CL202, coreano) estão sujeitos a regressão para a média, porque os doentes são incluídos após um período de muitos eventos, e a variações concomitantes da gestão; a redução da taxa anualizada de eventos deve ler-se a par da taxa residual (cerca de um evento por ano nos transitados do CL202). O único ensaio aleatorizado comparou triheptanoína com trioctanoína (ambas gorduras de cadeia média), durou quatro meses, usou doses inferiores ao alvo do rótulo e não mostrou diferença na rabdomiólise; as melhorias ecocardiográficas ocorreram em doentes com função basal normal. O ensaio de bezafibrato foi negativo apesar da evidência in vitro. Não é legítimo hierarquizar terapêuticas por comparação indireta entre estes estudos.

7.15 Experiência portuguesa e brasileira

No Centro Hospitalar Universitário de São João (Porto), dois rapazes com défice de VLCAD (12 anos) e de LCHAD (8 anos) e rabdomiólise recorrente tiveram, nos 18 meses após o início da triheptanoína em comparação com os 18 meses anteriores, menos internamentos (6 → 2 e 4 → 1) e CK máxima mais baixa, mas aumento ponderal de 13 kg e 7 kg, sem efeitos adversos major — uma série de dois casos, sem valor populacional [71]. No centro de referência de Lisboa (Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central), entre 23 doentes com miopatias metabólicas seguidos de 2009 a 2022, sete tinham defeitos da oxidação de ácidos gordos, incluindo três com défice de LCHAD diagnosticados pelo rastreio neonatal [72]. Não foram encontradas séries clínicas brasileiras publicadas específicas destas quatro entidades nas bases consultadas (Europe PMC, PubMed).

7.16 Divergências entre o PNDS francês e as outras diretrizes

O PNDS da HAS (texto de junho de 2021) é anterior à diretriz internacional de 2026, foi elaborado por opinião de peritos e trata em conjunto todos os defeitos da beta-oxidação; a diretriz de 2026, com metodologia GRADE adaptada e consenso Delphi, é a referência deste artigo quando as duas divergem, e os rótulos servem de comparação para as doses [10, 33]. As diferenças com consequência prática são as seguintes:

Fontes: PNDS da HAS [10]; restantes conforme indicado.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

As quatro entidades têm transmissão autossómica recessiva. Se ambos os progenitores forem heterozigóticos, cada irmão de um doente tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma das variantes; os filhos de um doente são portadores obrigatórios, salvo se o outro progenitor for portador ou afetado; cada irmão dos progenitores tem 50% de probabilidade de ser portador [3–5]. O estudo molecular dos progenitores confirma a heterozigotia; se só um for portador, com parentalidade confirmada, consideram-se variante de novo no probando ou mosaicismo parental e, perante aparente homozigotia, deleção não detetada pela sequenciação ou isodissomia uniparental [3, 5] — mecanismo já descrito no défice de TFP por dissomia uniparental do cromossoma 2 [21].

Particularidades por entidade. Os portadores de variantes de ACADVL e SLC22A5 são assintomáticos [3, 5], embora os heterozigotos de SLC22A5 possam ter carnitina baixa e hipertrofia cardíaca benigna [34, 39]. As portadoras de variantes de HADHA ou HADHB não desenvolvem a doença, mas têm risco de síndrome HELLP e fígado gordo agudo quando o feto é afetado, o que deve ser discutido antes de cada gravidez e justifica vigilância obstétrica [4]. No PCD, um progenitor aparentemente saudável pode ter variantes bialélicas e deve então ser referenciado para tratamento; recomenda-se o teste de portador aos parceiros de portadores ou de doentes, sobretudo se partilharem a ancestralidade, como nas Ilhas Faroé [5].

Anúncio do diagnóstico. O PNDS francês recomenda uma consulta dedicada, conforme as recomendações da HAS, feita por um médico que conheça bem a doença, se possível com os dois progenitores e na presença de um psicólogo e eventualmente de um dietista, em dois tempos: primeiro a explicação do diagnóstico suspeito e dos riscos vitais, depois, confirmada a doença, as complicações, o plano de seguimento e as opções terapêuticas; a mesma consulta propõe o aconselhamento genético para futuras gravidezes e o estudo familiar, que se realiza depois em consulta própria [10].

Familiares em risco. Todos os irmãos, de qualquer idade, devem ser testados, porque muitos doentes são assintomáticos na infância: molecularmente se as variantes forem conhecidas; caso contrário, no défice de VLCAD o perfil de acilcarnitinas pode não ser sensível e pode ser necessário o ensaio enzimático em linfócitos ou o estudo em fibroblastos; no défice de LCHAD/TFP, perfil de acilcarnitinas, carnitina e organoácidos; no PCD, carnitina livre plasmática e, se baixa, estudo de captação em fibroblastos [3–5]. Nos recém-nascidos em risco sem diagnóstico pré-natal, testa-se em paralelo com o rastreio neonatal [3–5]. A diretriz de 2026 admite aguardar o parto e analisar acilcarnitinas em sangue do cordão ou, de preferência, numa amostra do recém-nascido até às 24 horas, mantendo-o alimentado e vigiado; os metabolitos no sangue do cordão podem estar pouco alterados pela depuração materna [33]. Os perfis bioquímicos não identificam portadores de forma fiável [3, 4].

Diagnóstico pré-natal e pré-implantação. Identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal molecular (método recomendado pela diretriz de 2026) e o teste genético pré-implantação [3–5, 33]; os ensaios bioquímicos em amniócitos ou vilosidades são alternativa quando a genética é inconclusiva [12, 33]. A decisão é pessoal e deve ser discutida antes da gravidez, sem diretividade; recomenda-se o armazenamento de ADN dos probandos sem diagnóstico molecular confirmado [3, 5].

Limites do teste genético e relatório. A sequenciação dirigida não deteta habitualmente deleções ou duplicações de exões, variantes intrónicas profundas nem variantes reguladoras (como a c.-149G>A de SLC22A5, que exige inclusão da 5′ UTR) [5, 38]; um resultado negativo ou com uma única variante não exclui o diagnóstico perante fenótipo bioquímico ou clínico convincente, e impõe estudo funcional [3, 33]. O relatório deve indicar gene, transcrito de referência com versão — ACADVL NM_000018.4, HADHA NM_000182.5, SLC22A5 NM_003060.4 [3–5] —, nomenclatura HGVS, zigosidade, classificação ACMG/AMP (para ACADVL, segundo as especificações ClinGen versão 2.1.0) e limitações técnicas. Quando a literatura usa numerações históricas, indicam-se ambas: c.1528G>C p.(Glu510Gln), antiga E474Q; c.848T>C p.(Val283Ala), antiga V243A; c.709T>C p.(Cys237Arg), antiga C215R [3, 4]. As variantes de HADHB do défice isolado de LCKAT foram publicadas sem referência explícita ao transcrito atual e são aqui citadas na numeração do artigo original [21]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por resposta terapêutica ou segregação parcial; a segregação é descrita como investigação.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

Défice de VLCAD. O GeneReviews estima uma incidência de 1:30.000 a 1:100.000 nascimentos, com averiguação incompleta, e a maioria dos casos detetados no rastreio permanece assintomática nos primeiros anos [3]. É o segundo defeito da oxidação de ácidos gordos mais frequente na Europa e nos EUA, com prevalência de 1:50.000 a 1:100.000, muito acima da detetada clinicamente [12]; o Atlas cita 1:85.000 e refere que é o defeito mais comum da oxidação de ácidos gordos na população saudita [26]. As prevalências ao nascimento validadas pela Orphanet são 3,2/100.000 na Austrália, 1,8/100.000 nos EUA, 2,3/100.000 em Israel (4,3/100.000 numa população específica) e 0,45/100.000 na Chéquia, com prevalência pontual de 2,0/100.000 na Alemanha [1]. A variante p.Val283Ala predomina nos doentes de ascendência europeia [12, 35].

Défices de LCHAD e de TFP. As incidências combinadas do rastreio australiano, alemão e norte-americano (5.256.999 recém-nascidos) foram de cerca de 1:250.000 para o défice de LCHAD e 1:750.000 para o de TFP [6, 21]; estes valores aplicam-se a cada entidade e não a todos os portadores de variantes em HADHA. Há efeito fundador marcado do alelo c.1528G>C no norte e centro da Europa: frequência de portadores de 1:173 na Estónia, 1:217 na Polónia e 1:240 na Finlândia, e de 1:73 na população cassúbia da Pomerânia (Polónia), com prevalência local estimada do défice de LCHAD de 1:16.900 [4, 73–75]. A Orphanet regista prevalências ao nascimento do défice de LCHAD de 2,0/100.000 na Suécia, 1,24 na Chéquia, 1,09 na Estónia, 0,84 na Polónia, 0,5 na Alemanha e em Israel e 0,4 na Austrália e nos EUA [1]. O alelo c.1528G>C não foi descrito nas populações japonesa e coreana [4], e uma série de 14 doentes japoneses com défice completo de TFP mostrou espectro molecular distinto do caucasiano [76]. Para o défice de TFP a Orphanet indica cerca de 100 casos publicados e prevalência mundial desconhecida [1].

Défice primário de carnitina. As incidências pelo rastreio neonatal foram de 1:348.333 na Austrália e Nova Zelândia, 1:121.609 na América do Norte, 1:127.912 na Europa (excluindo Dinamarca, Gronelândia e Faroé) e 1:50.386 na Ásia; um estudo sugeriu 1:17.456 na China [5]. Nas Ilhas Faroé, o rastreio de 26.462 pessoas (55% da população) identificou 89 doentes, uma prevalência de 1:297, a mais alta descrita [8]. No Japão, uma frequência de heterozigotos de 1,01% na prefeitura de Akita levou a estimar uma incidência de 1:40.000 [39]. O capítulo de cardiogenética refere incidência de cerca de 1:40.000 com frequência de portadores de cerca de 1%, e 1:142.000 nos EUA pelo rastreio [34]. Estes números são incidências de rastreio, inflacionadas por casos maternos e com baixo valor preditivo positivo, e não prevalências clínicas [5, 48].

Portugal e Brasil. Os programas de rastreio de Portugal e Espanha (mais de 1,6 milhões de recém-nascidos) mostraram que a Península Ibérica tem uma das maiores prevalências de defeitos da oxidação de ácidos gordos da Europa (1:7.914 no conjunto do grupo), e Portugal a mais elevada descrita (1:6.351), por influência do défice de MCAD na comunidade cigana [77]; esta frequência refere-se ao grupo e não deve transferir-se para cada entidade. O rastreio alargado português, iniciado em 2004 com cobertura de 99,8%, detetou também casos maternos, incluindo um défice do transportador de carnitina [78]. No Brasil, a Lei n.º 14.154/2021 incluiu os distúrbios da beta-oxidação dos ácidos gordos na segunda etapa da ampliação do Programa Nacional de Triagem Neonatal [79], e a triheptanoína está aprovada no país [11]. Não foram encontrados dados publicados de prevalência específica destas quatro entidades no Brasil, na restante América Latina nem em África nas fontes consultadas.

França. O PNDS estima que a maioria destes défices tem incidência ao nascimento da ordem de 1:100.000 ou inferior, contra 1:15.000 a 1:20.000 para o défice de MCAD [10]. Os doentes são seguidos nos centros de referência e de competência de doenças hereditárias do metabolismo, coordenados pela filière de saúde de doenças raras G2M, que disponibiliza os certificados de urgência, a lista atualizada dos centros e dos laboratórios de explorações funcionais e recomendações para a transição. Estas doenças estão admitidas na ALD 17, com isenção da comparticipação do doente e cobertura a 100% dos cuidados relacionados, a que se podem somar apoios da caixa de prestações familiares (CAF) e da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), com acompanhamento por assistente social. A escolaridade faz-se no estabelecimento da área de residência, com projeto de acolhimento individualizado (PAI) ou projeto personalizado de escolarização (PPS) que preveja a dieta, os lanches ou cestos de refeição e eventuais adaptações do desporto, que não está contraindicado; na vida profissional podem justificar-se adaptações por fraqueza muscular ou défice visual (LCHAD/TFP). Não existe em França associação de doentes específica destes défices; o PNDS indica a associação No Myolyse e a Alliance Maladies Rares [10].

Redes e recursos. Na Europa, a rede de referência pertinente é a MetabERN (European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders), que colaborou na diretriz de 2026 com a rede científica INFORM (International Network for Fatty Acid Oxidation Research and Management) [11]. Associações de doentes: FOD Family Support Group (fodsupport.org) e United Mitochondrial Disease Foundation, listadas pelo GeneReviews [3]; protocolos de emergência multilingues em www.emergencyprotocol.net [33].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Gravidez numa mulher com défice de LCHAD (Shakerdi et al., 2022)

Mulher de 30 anos com défice de LCHAD diagnosticado às seis semanas de vida, após perda ponderal rápida e perda de consciência, confirmado por homozigotia para c.1528G>C em HADHA [65]. Tinha tido descompensações recorrentes com hipotonia, hipoglicemia e insuficiência respiratória com ventilação, neuropatia axonal sensitivo-motora (muleta para curtas distâncias e cadeira de rodas para longas), retinopatia pigmentar bilateral, disfunção diastólica de grau III e rabdomiólise recorrente (quatro internamentos nos quatro anos anteriores; CK máxima 45.303 U/L). Antes da conceção cumpria jejuns máximos de 4 h de dia e 8 h à noite, gordura de cadeia longa inferior a 10% da energia, MCT a cerca de 15%, DHA 200 mg/dia, vitaminas lipossolúveis, carnitina 500 mg quatro vezes por dia e amido modificado noturno; pregabalina e topiramato foram suspensos ao confirmar a gravidez [65].

A gestação foi seguida por equipa multidisciplinar com análises semanais (CK, AST, lactato desidrogenase, urato, função hepática e renal, hemograma) e acesso venoso central desde as nove semanas. A fração de ejeção era de 61%. A ingestão de proteína subiu para cerca de 15–17% e os MCT para cerca de 20% da energia; o défice de ácido linoleico e de ácido eicosapentaenoico foi corrigido com óleo de noz. A CK subiu transitoriamente após vacinação contra a gripe, e a equipa optou por não vacinar contra a tosse convulsa — decisão individual, que não se sobrepõe à recomendação geral de que a vacinação é segura com aporte calórico adequado [4]. Às 36 semanas, a CK atingiu 2954 U/L com transaminases moderadamente elevadas, sem mioglobinúria; a suspensão da gordura de cadeia longa e polímeros de glicose a cada 2–3 horas normalizaram a CK em 48 horas, com insulina para a hiperglicemia. A CK média durante a gravidez foi significativamente inferior à dos períodos pré-gestacional e pós-parto. Às 37 semanas fez cesariana eletiva sob anestesia raquidiana, por preferência da doente (sem contraindicação ao parto vaginal), com dextrose a 15% periparto; nasceu um rapaz de 3,1 kg, Índice de Apgar 9/10, vigiado para hipoglicemia, sem problemas [65]. A evolução da CK e da ALT está na figura 1 do artigo original (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9259390/).

O caso ilustra a melhoria bioquímica na fase anabólica da gravidez, o risco no fim da gestação e no periparto e o valor do planeamento pré-concecional; as condutas individuais (cesariana, não vacinação, carnitina regular) não constituem recomendação de rotina.

10.2 Défice primário de carnitina ao longo da vida (Crefcoeur et al., 2022)

Um rapaz de 18 meses foi internado por infeção respiratória seguida de insuficiência cardíaca congestiva com ventrículo esquerdo dilatado e má contratilidade; a carnitina livre sérica era de 1,4 µmol/L (referência 19–59) com carnitina urinária aumentada, e o diagnóstico foi confirmado por homozigotia para NM_003060.4:c.632A>G p.(Tyr211Cys) em SLC22A5 e transporte de carnitina em fibroblastos inferior a 10% [63]. Com diuréticos e levocarnitina (500 mg três vezes por dia), a função cardíaca normalizou em três meses. A partir dos 13 anos deixou de tomar a medicação, aos 20 abandonou a consulta de metabolismo e aos 27 todos os cuidados, com carnitina livre de 4,0 µmol/L e fração de ejeção de 50%; fez o jejum do Ramadão durante anos sem sintomas. Aos 29 anos, após infeção respiratória viral, apresentou insuficiência cardíaca grave com fibrilhação auricular e insuficiência mitral grave, tratada em cuidados intensivos com furosemida, enoximona e levocarnitina intravenosa (6 g em bólus e 6 g/dia); teve alta às duas semanas com fração de ejeção de 30%, que subiu para 55–57% com levocarnitina oral (1,5–3 g quatro vezes por dia) nos anos seguintes [63]. Aos 38 anos mantinha carnitina livre de 14 µmol/L, ventrículo ligeiramente dilatado e incapacidade para o trabalho [63]. As doses deste relato refletem a prática do centro e não as instruções do rótulo. O caso mostra a reversibilidade da miocardiopatia mesmo no adulto, o risco da transição pediatria–adulto e a natureza vitalícia do tratamento.

10.3 Casos ilustrados no Atlas

Uma menina com défice de VLCAD foi admitida aos 12 meses em choque, com glicemia indetetável e convulsão, e acidúria dicarboxílica modesta; a espectrometria de massa mostrou elevação das acilcarnitinas de cadeia longa, e alterações hormonais compatíveis com hipopituitarismo desapareceram até aos seis anos [26]. Outra criança foi diagnosticada aos dois dias de vida porque um irmão tinha morrido de um defeito da oxidação de ácidos gordos (C14:1, C16 e C18:1 elevadas) [26]. Um rapaz com défice de LCHAD teve hipoglicemias desde os cinco meses, com hepatomegalia e esteatose; o jejum e a sobrecarga com triglicéridos de cadeia longa causaram hipoglicemia, ao contrário da sobrecarga com MCT, e mais tarde teve mioglobinúria com CK maciçamente elevada [21].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Prognóstico

Antes do rastreio, a maioria dos defeitos tinha mortalidade significativa na apresentação, mas bom prognóstico após o diagnóstico; o rastreio melhora os resultados, embora identifique doentes que nunca teriam sintomas [12]. Após o diagnóstico, o prognóstico é excelente no PCD tratado [12], mas a doença é vitalícia e a interrupção do tratamento é perigosa [34, 63]. A rabdomiólise recorrente persiste como problema em alguns doentes com défice de VLCAD [12]. O défice de LCHAD é mais grave: cerca de um terço dos doentes morria na apresentação antes do rastreio, e há risco elevado de retinopatia e neuropatia e gravidez de risco [12, 40]. O diagnóstico mais precoce e a dieta estrita melhoraram a sobrevida e a evolução clínica do défice de LCHAD na Finlândia [80], previnem ou revertem a miocardiopatia [81], mas apenas atrasam a neuropatia e a retinopatia [43, 45, 62]. As formas neonatais dos défices de CACT, CPT2, TFP e desidrogenase múltipla apresentam-se frequentemente antes dos resultados do rastreio e são muitas vezes fatais [12]. Alguns doentes com défice de TFP ou LCHAD dependem de cadeira de rodas na adolescência, e os doentes com programa formal de exercício mantêm melhor condição física [11]. A obesidade pode tornar-se um problema relevante [3]. O PNDS francês acrescenta a fibrose hepática e a elevação crónica das transaminases como complicações possíveis sobretudo nos défices de LCHAD e TFP, o hipoparatiroidismo esporádico, a insuficiência respiratória crónica associada à miopatia e a persistência da retinopatia e da neuropatia apesar da suplementação com ómega-3; no PCD, a evolução a longo prazo é habitualmente boa se a suplementação não for interrompida, ao passo que no défice de CPT1A não estão descritas complicações específicas. A qualidade de vida foi pouco estudada nestas doenças, e nas formas miopáticas partilha determinantes com as miopatias não metabólicas [10].

11.2 Seguimento

Fontes: [3–5].

A diretriz de 2026 recomenda vigilância clínica, bioquímica e nutricional conforme a sua tabela 1 (incluindo pro-BNP e troponina), monitorização cardíaca regular com ecocardiograma, eletrocardiograma e Holter nos défices de VLCAD, CACT, CPT2 precoce e LCHAD/TFP, exame neurológico regular com estudos de condução periódicos no LCHAD/TFP, imagem retiniana periódica (eletrorretinograma, potenciais evocados visuais, tomografia de coerência ótica, autofluorescência) e prescrição individual de exercício; as acilcarnitinas devem ser colhidas em condições padronizadas em relação às refeições e ao esforço [33]. A transição para cuidados de adulto deve ser planeada e multidisciplinar [3, 5].

O anexo 4 do PNDS francês propõe um calendário de vigilância comum, a adaptar à gravidade, à adesão e ao contexto psicossocial; a primeira consulta realiza-se sistematicamente um mês após o diagnóstico [10]:

No PCD, o perfil de acilcarnitinas tem pouco interesse no seguimento, ao contrário da carnitina livre residual; nos doentes com suplemento oral de 3-hidroxibutirato algumas equipas doseiam os corpos cetónicos. As provas de jejum estão contraindicadas e a tolerância a um jejum mais longo, tal como as provas de esforço, só se avaliam em meio especializado, com ácidos gordos livres, glicemia, acilcarnitinas e amónia, sem se contentar com a ausência de hipoglicemia, que é inconstante e tardia. Em cada consulta reveem-se os limites de jejum (incluindo o dormir até tarde), as indicações para o exercício e as fichas de urgência, transmitidas ao médico assistente e ao hospital de proximidade; a transição para os serviços de adultos prepara-se cedo, com as recomendações da filière G2M, sabendo que os especialistas de adultos são escassos [10]. O calendário destinado aos defeitos de cadeia longa abrange, no PNDS, os défices de CACT e de CPT2 e a desidrogenase múltipla de acil-CoA, mas exclui o défice de CPT1A em dois pontos: neste não se recomenda o doseamento regular da carnitina livre nem do perfil de acilcarnitinas, nem o ecocardiograma e o eletrocardiograma anuais, porque a doença não evolui para miocardiopatia, miopatia crónica ou outras complicações tardias específicas; a vigilância pode ainda ser aligeirada nas formas tardias moderadas e nas formas de desidrogenase múltipla sensíveis à riboflavina, cujo seguimento inclui os organoácidos urinários [10].

12. Resumo e Considerações Finais

Os défices de VLCAD, LCHAD, proteína trifuncional e transporte de carnitina comprometem a utilização das gorduras de cadeia longa como combustível no jejum, na doença e no esforço, e manifestam-se por hipoglicemia hipocetótica com quadro Reye-símile, miocardiopatia e arritmias, e miopatia com rabdomiólise. Cada entidade tem traços próprios: a correlação genótipo-fenótipo e o predomínio de formas miopáticas tardias no défice de VLCAD; a neuropatia periférica, a retinopatia pigmentar e o risco obstétrico materno (HELLP e fígado gordo agudo) nos défices de LCHAD e TFP, com o alelo fundador c.1528G>C no norte e centro da Europa; e, no défice primário de carnitina, a carnitina plasmática muito baixa com perda renal, a miocardiopatia e a morte súbita evitáveis pela levocarnitina, e a deteção de mães afetadas pelo rastreio neonatal.

O rastreio por acilcarnitinas transformou a epidemiologia e o prognóstico, mas exige confirmação molecular e funcional, estratificação da gravidade e atenção ao sobretratamento de formas ligeiras. A diretriz internacional de 2026 harmonizou intervalos de jejum, metas de gordura de cadeia longa e média, ácidos gordos essenciais, DHA, exercício, protocolos de doença e gestão da gravidez, reconhecendo evidência predominantemente baixa. A triheptanoína (Dojolvi®) está aprovada nos EUA e noutros países, incluindo o Brasil, mas não na União Europeia, com dose do rótulo até 35% da ingestão calórica em pelo menos quatro tomas e efeitos gastrointestinais frequentes; o ensaio de fase 3 pediátrico deverá concluir em 2027. A levocarnitina é obrigatória no PCD, em doses frequentemente superiores às do rótulo, e reservada a défice documentado nos defeitos de cadeia longa. A emergência assenta na glicose intravenosa precoce em débito suprafisiológico, sem esperar pela hipoglicemia, e a rabdomiólise na hidratação com soros glicosados. O PNDS francês de 2021 coincide com a diretriz internacional nos princípios, mas é mais liberal na carnitina e no DHA, aplica metas dietéticas de forma grave a todos os defeitos de cadeia longa e fornece o instrumento operacional de urgência (certificado da filière G2M) com débitos de glicose por idade e limiares de gravidade [10].

13. Referências Bibliográficas

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