Cútis Laxa Hereditária

Classe das cútis laxas mendelianas: formas autossómicas dominantes (ELN, FBLN5, ALDH18A1), autossómicas recessivas dos tipos 1, 2 e 3 (FBLN5, EFEMP2, LTBP4, EFEMP1, ATP6V0A2, PYCR1, ATP6V1E1, ATP6V1A, LTBP1, ALDH18A1), forma ligada ao X (síndrome do corno occipital, ATP7A) e entidades sobreponíveis (síndrome de tortuosidade arterial, geroderma osteodisplástica, EMILIN1, LOX, RIN2).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 27 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Dados gerais da classe

0.2. Tabela de todos os tipos da classe

Este artigo trata a classe inteira, incluindo a cútis laxa autossómica dominante e recessiva e as entidades sobreponíveis acima. A síndrome de Williams-Beuren (deleção 7q11.23 que inclui ELN), a doença de Menkes e o espetro ATP7A, as doenças congénitas da glicosilação (CDG), incluindo ATP6V0A2-CDG, ATP6V1A-CDG e ATP6V1E1-CDG, as síndromes de Ehlers-Danlos, as aortopatias hereditárias (Marfan, Loeys-Dietz e doença aórtica torácica hereditária, HTAD) e a paraplegia espástica SPG9 (ALDH18A1) entram no diagnóstico diferencial.

1. Introdução

1.1. Definição e lugar da classe

A cútis laxa é um sinal clínico e uma família de doenças. Como sinal, designa uma pele que pende em pregas redundantes, sem a hiperextensibilidade elástica com retorno rápido que caracteriza as síndromes de Ehlers-Danlos; ao ser estirada, a pele da cútis laxa não é hiperelástica e conserva a sua consistência, mas não regressa à posição inicial com a mesma rapidez [6, 33]. Como família de doenças, a cútis laxa hereditária reúne doenças mendelianas em que a montagem ou a homeostasia das fibras elásticas está alterada, quer por defeito de uma proteína estrutural da matriz extracelular (elastina, fibulinas, proteínas de ligação ao TGFβ latente), quer por defeitos do tráfego intracelular, da glicosilação, do transporte de cobre ou do metabolismo mitocondrial da prolina [8, 68]. Em todas as formas, o defeito histológico comum está nas fibras elásticas e não no colagénio: as fibras estão reduzidas, fragmentadas ou mal montadas [33]. As formas adquiridas, progressivas e frequentemente precedidas por inflamação cutânea (por exemplo, após síndrome de Sweet, na síndrome de Marshall) ou associadas a gamapatia monoclonal, podem também ter elastólise sistémica, mas não pertencem a esta classe e entram apenas no diagnóstico diferencial [68–70].

A maioria das formas hereditárias é multissistémica e algumas são letais na primeira infância, com uma heterogeneidade genética maior do que se supunha [40, 71]. A gravidade depende sobretudo do gene: as formas dominantes por ELN são compatíveis com esperança de vida próxima do normal, mas comportam risco aórtico e pulmonar ao longo da vida; as formas recessivas do tipo 1 (FBLN5, EFEMP2, LTBP4) são as mais graves, pelo envolvimento pulmonar, arterial e visceral; as formas recessivas dos tipos 2 e 3 combinam cútis laxa com alterações do desenvolvimento e do sistema nervoso e são, em parte, erros inatos do metabolismo [7, 39].

1.2. Panorama histórico

As primeiras entidades foram delimitadas clinicamente muito antes da descoberta dos genes. Bamatter descreveu em 1950 a geroderma osteodisplástica, conhecida como «nanismo de Walt Disney», com pele laxa e enrugada, aspeto progeroide e osteoporose grave [39, 61]. De Barsy e colaboradores descreveram no fim da década de 1960 a associação de cútis laxa, opacidade corneana e atraso do desenvolvimento que tem o seu nome; o GeneReviews data a descrição de 1968, enquanto a ficha anestésica do OrphanAnesthesia a situa em 1967, e a base genética do doente original nunca foi identificada [5, 72]. O OMIM também data o relato de 1968: tratava-se de uma menina de 22 meses, filha de pai grego e mãe flamenga sem consanguinidade conhecida, com opacidade corneana por degenerescência da membrana de Bowman, hipotonia e atraso psicomotor; a atetose, depois considerada típica, foi reconhecida retrospetivamente no segundo caso, publicado em 1971 [56]. A síndrome de tortuosidade arterial foi provavelmente descrita por Lees em 1969 como uma forma de Ehlers-Danlos com estenoses múltiplas da artéria pulmonar e artérias sistémicas tortuosas [36]; o OMIM recua a primeira observação compatível a 1967, com uma menina turca de 10 anos com alongamento e tortuosidade de todas as grandes artérias, insuficiência aórtica e fragmentação da lâmina elástica interna [18]. A forma recessiva com fontanela grande e atraso do desenvolvimento ficou conhecida como cútis laxa tipo Debré, e a síndrome da pele enrugada, de expressão mais ligeira, foi considerada uma entidade separada até à demonstração de que ambas são causadas pelo mesmo gene [6, 73]. Na forma recessiva, Goltz e colaboradores descreveram em 1965 dois irmãos, um com divertículos múltiplos do esófago, duodeno, íleo e bexiga e outro falecido aos 18 meses de cor pulmonale por enfisema, e propuseram a designação de «elastólise generalizada» [2]. Em 1978, Agha e colaboradores separaram duas formas recessivas de apresentação neonatal: uma com doença generalizada do tecido elástico, hérnias diafragmáticas e outras, divertículos digestivos e urinários e enfisema infantil, em geral letal no primeiro ano (precursora do tipo 1), e outra com défice de crescimento pré e pós-natal, fontanelas grandes de encerramento tardio, luxação congénita da anca e laxidão articular (precursora do tipo 2) [2]. Em 1997, Khakoo e colaboradores descreveram dois rapazes com cútis laxa congénita, ossos wormianos, osteoporose lombar e deficiência de lisil-oxidase sem as alterações do cobre da forma ligada ao X, uma observação que antecedeu em mais de duas décadas a identificação das variantes bialélicas de LOX [2, 65].

A nosologia anterior à genética molecular explica vários nomes ainda em uso. As famílias dominantes antigas (a mais antiga de 1888, com início na adolescência no pai e ao nascer no filho) incluíam transmissão de pai para filho, embora sem exame dos homens afetados, e uma família de 1925 publicada como dominante foi depois reclassificada como síndrome de Ehlers-Danlos [9]. Na forma recessiva com atraso do crescimento e do desenvolvimento, descrita nas décadas de 1930 e 1940 (Debré, Fittke), a acumulação de casos femininos em famílias sauditas levou a propor uma herança dominante ligada ao X letal no sexo masculino, hipótese abandonada com os primeiros rapazes afetados; parte dos doentes publicados nessa época tinha, na reavaliação, síndrome de Costello [3]. A geroderma osteodisplástica foi descrita por Bamatter em 1950 em cinco membros de uma família suíça, interpretada inicialmente como recessiva ligada ao X com expressão ocasional em mulheres, até que famílias menonitas com mulheres plenamente afetadas e consanguinidade estabeleceram a herança autossómica recessiva; o nome latino correto foi discutido (geroderma osteodysplasticum ou gerodermia osteodysplastica) [19]. A forma ligada ao X começou por ser descrita como cútis laxa ligada ao X com deficiência de lisil-oxidase (1976) e como síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX (1980), com divertículos vesicais, varicosidades e cornos occipitais; o número IX foi retirado da classificação de Ehlers-Danlos numa reunião de peritos em Berlim (1986), e a doença passou para o grupo das alterações secundárias do tecido conjuntivo por defeito do metabolismo do cobre [4].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A era molecular começou em 1998, quando Tassabehji e colaboradores identificaram na cútis laxa dominante uma variante de desvio da grelha de leitura no exão 32 de ELN que substitui os 37 aminoácidos carboxiterminais da tropoelastina por 62 aminoácidos novos; a proteína anómala era secretada e incorporada nas fibras, e a microscopia eletrónica mostrava ramificação e fragmentação anormais do componente amorfo de elastina [74]. Em 1999, Zhang e colaboradores descreveram duas variantes de desvio da grelha no exão 30 de ELN, aparentemente de novo, com extremidade carboxiterminal alterada [75]. Ficou assim definido o contraste com a estenose aórtica supravalvular, causada por perda de função de ELN [32, 74].

O primeiro gene da forma recessiva foi FBLN5, identificado em 2002 numa família turca consanguínea com quatro doentes com cútis laxa recessiva do tipo I, enfisema e envolvimento arterial, homozigóticos para a variante missense p.(Ser227Pro) no quarto domínio semelhante ao fator de crescimento epidérmico ligante de cálcio (cbEGF) da fibulina-5 [76]. Em 2003, Markova e colaboradores mostraram que uma duplicação em tandem heterozigótica de 22 kb em FBLN5 causa uma forma dominante [45]. Seguiram-se EFEMP2 (fibulina-4) em 2006, num doente com fraturas ao nascer, aneurisma da aorta ascendente, tortuosidade vascular e enfisema [77], e SLC2A10, que codifica o transportador GLUT10, na síndrome de tortuosidade arterial, depois do mapeamento por homozigotia em 20q13 em famílias de Marrocos e de Itália [78, 79].

Em 2008, Kornak e colaboradores identificaram variantes de perda de função em ATP6V0A2, subunidade a2 da bomba de protões vacuolar (V-ATPase), em famílias com cútis laxa recessiva do tipo II e com síndrome da pele enrugada, associadas a glicosilação anómala das proteínas séricas e a tráfego deficiente no aparelho de Golgi; o grupo de estudo incluía investigadores portugueses [80]. No mesmo ano, a geroderma osteodisplástica foi atribuída a SCYL1BP1, hoje GORAB, uma golgina que interage com Rab6 [62]. Em 2009 surgiram PYCR1, enzima mitocondrial do metabolismo da prolina, em famílias com cútis laxa progeroide e défice intelectual [81], LTBP4, em quatro doentes com dificuldade respiratória grave, divertículos e hidronefrose [82], e RIN2, na síndrome de macrocefalia, alopecia, cútis laxa e escoliose (MACS) [66].

A deficiência de Δ1-pirrolina-5-carboxilato sintetase (P5CS), codificada por ALDH18A1, tinha sido descrita em 2000 em dois irmãos com hiperamoniemia e ornitina, citrulina, arginina e prolina baixas, laxidão articular, pele hiperelástica e cataratas [83]. Em 2015, Fischer-Zirnsak e colaboradores mostraram que variantes de novo heterozigóticas no resíduo Arg138 da P5CS causam uma forma dominante progeroide (ADCL3) em doentes com diagnóstico clínico de síndrome de De Barsy ou de pele enrugada [46]. Em 2017, a sequenciação do exoma identificou ATP6V1E1 e ATP6V1A, subunidades do domínio V1 da V-ATPase, como causas de ARCL2C e ARCL2D [53]; uma das variantes de ATP6V1E1, NM_001696.4:c.634C>T p.(Arg212Trp), tinha sido encontrada em 2016 em dois irmãos sauditas com cútis laxa e anomalias congénitas múltiplas [15]. Os tipos mais recentes são ARCL1D (EFEMP1, fibulina-3), descrita em 2020 num homem com hérnias múltiplas e, no mesmo ano, em dois irmãos libaneses com hábito marfanoide, publicados em 2012 sem diagnóstico molecular e homozigóticos para uma variante missense, e delimitada como cútis laxa em 2021 [13, 49, 50], ARCL2E (LTBP1), em 2021 [54], a cútis laxa congénita grave por LOX, em 2021 [65], e a síndrome de tortuosidade arterial com fragilidade óssea por EMILIN1, em 2022 [64]. A síndrome do corno occipital, antes classificada como «cútis laxa ligada ao X» e como síndrome de Ehlers-Danlos tipo IX, foi reconhecida em 1994 como alélica da doença de Menkes, com variantes de splicing de ATP7A que preservam algum transcrito normal [68, 84]. Numa família com quatro afetados em três gerações, com início aos 3–4 anos, pele laxa, divertículos vesicais, vasos tortuosos, diarreia crónica e exostoses occipitais, a variante de splicing +3 conservava cerca de 20% de splicing normal, o que os autores propuseram como explicação do fenótipo intermédio [85].

1.4. Classificações em vigor

Coexistem três classificações complementares. A classificação do OMIM, adotada também pelo GeneReviews, ordena as formas por herança e por tipo clínico: dominantes ADCL1 a ADCL3; recessivas do tipo 1 (ARCL1A a ARCL1D), com predomínio do envolvimento pulmonar, arterial e visceral e desenvolvimento intelectual normal; do tipo 2 (ARCL2A a ARCL2E), com atraso do desenvolvimento, alterações esqueléticas e, em parte, defeito de glicosilação; e do tipo 3 (ARCL3A e ARCL3B), a síndrome de De Barsy, com pele translúcida progeroide, opacidade corneana ou catarata e défice intelectual [2, 9, 39, 56]. A classificação do Orphanet agrupa as formas em ADCL (ORPHA:90348), ARCL tipo 1 (ORPHA:90349), ARCL tipo 2 clássica (ORPHA:357074, com a síndrome da pele enrugada, ORPHA:2834, como subtipo), ARCL2B (ORPHA:357064) e síndrome de De Barsy (ORPHA:2962, com os subtipos etiológicos ORPHA:35664, ALDH18A1, e ORPHA:293633, PYCR1) [26–30, 86]. O Orphanet coloca LTBP1 no grupo ARCL tipo 1, enquanto o OMIM e o GeneReviews designam a doença por LTBP1 como ARCL2E (OMIM 619451); adota-se aqui a designação do OMIM, por ser a do artigo fundador [2, 27, 54]. A série fenotípica da entrada 219100 do OMIM (última edição em abril de 2024) confirma a correspondência atual entre tipos e genes: ARCL1A (FBLN5, 14q32.12), ARCL1B (EFEMP2), ARCL1C (LTBP4), ARCL1D (EFEMP1, 620780), ARCL2A (ATP6V0A2), ARCL2B (PYCR1), ARCL2C (ATP6V1E1), ARCL2D (ATP6V1A), ARCL2E (LTBP1, 619451), ARCL3A (ALDH18A1) e ARCL3B (PYCR1, 614438, 17q25.3) [2, 57]. No tipo 2, o OMIM separa as formas com defeito combinado da N- e da O-glicosilação (ARCL2A) das formas sem defeito metabólico demonstrado (ARCL2B) e assinala que nenhum traço clínico isolado distingue as duas [3, 14]. A síndrome da pele enrugada conserva uma entrada própria (278250), embora parte dos casos tenha variantes bialélicas de ATP6V0A2 e corresponda ao extremo ligeiro da ARCL2A [52]. A ADCL2 figura no OMIM como relação fenótipo-gene provisória, por se apoiar numa única doente [24]. A revisão de 2021 do grupo de Gante lista na classificação histórica também a geroderma osteodisplástica (231070) entre as formas recessivas e a síndrome do corno occipital (304150) como forma ligada ao X, e sublinha que o uso clínico desta classificação é limitado pela sobreposição de fenótipos, pela caracterização escassa dos subtipos raros e pela descoberta contínua de novos tipos [68].

A terceira classificação é fisiopatológica. A revisão de Gante (Beyens e colaboradores, 2021) distingue defeitos de proteínas estruturais da matriz extracelular (elastina, fibulinas 3, 4 e 5, LTBP1 e LTBP4, EMILIN1, lisil-oxidase) de defeitos de vias celulares que interferem com o tráfego intracelular, a síntese de prolina ou a função mitocondrial [8, 68]. O GeneReviews da cútis laxa por ELN agrupa as segundas como «cútis laxa neurometabólica», com seis mecanismos: glicosilação aberrante por acidificação insuficiente das vesículas secretoras (ATP6V0A2, ATP6V1E1, ATP6V1A, ATP6AP1); transporte de cofatores das enzimas (ATP7A, cobre); transporte retrógrado do Golgi para o retículo endoplasmático (COG7, GORAB, NBAS, RIN2); enzimas mitocondriais da síntese de prolina (PYCR1, ALDH18A1); síntese de equivalentes redutores (TALDO1); e síntese de fosfatidilserina e β-oxidação mitocondrial (PTDSS1, ECHS1) [32]. Para o grupo de Nijmegen, todas as formas metabólicas são também doenças neurológicas, e a combinação de pele enrugada com atraso do desenvolvimento deve conduzir a uma avaliação metabólica dirigida [39, 87].

1.5. Nomenclatura das formas com síntese de prolina

O GeneReviews de 2026 sobre os defeitos mitocondriais da síntese de prolina define três designações: cútis laxa recessiva por PYCR1 (ARCL2B), cútis laxa recessiva por ALDH18A1 (ARCL3A) e cútis laxa dominante por ALDH18A1 (ADCL3). A designação «síndrome de De Barsy» abrange todas estas formas; o fenótipo do doente original aproxima-se mais da ADCL3 [5]. O OMIM conserva ainda a entrada ARCL3B (614438) para a forma de De Barsy por PYCR1, que define pelo aspeto envelhecido, a face distintiva, o cabelo escasso, as alterações oftálmicas, a RCIU e a cútis laxa [57]. Para o grupo de Gante, a síndrome de De Barsy situa-se no extremo grave da ARCL2B: com opacidade corneana ou catarata, o quadro por PYCR1 designa-se De Barsy (ARCL3B); o quadro por ALDH18A1 recessivo (ARCL3A) ocupa o extremo mais grave do mesmo espetro; e a ADCL3 é uma forma de De Barsy mais ligeira que a recessiva, mais próxima da descrição original [68]. Na geroderma osteodisplástica persiste uma discussão nosológica: Yildirim e colaboradores defenderam que o fenótipo por PYCR1 corresponde à geroderma osteodisplástica e não a ARCL2B, e uma série de 22 doentes de Omã incluía casos de geroderma osteodisplástica e de síndrome da pele enrugada, com sobreposição clínica considerável [61].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A fibra elástica e o seu ponto fraco comum

A fibra elástica madura tem um núcleo de elastina reticulada envolvido por um manto de microfibrilas de fibrilina. A montagem é extracelular: as fibrilinas formam uma rede à qual se ligam as fibulinas, onde se deposita a tropoelastina secretada; as lisil-oxidases, enzimas dependentes de cobre, formam depois as ligações cruzadas que tornam a elastina insolúvel e elástica [33]. A lisil-oxidase é também deficiente quando falta cobre, o que explica a cútis laxa da síndrome do corno occipital e da exposição à penicilamina e a outros quelantes de cobre [33, 37]. As fibras elásticas regulam ainda a disponibilidade do fator de crescimento transformante beta (TGFβ), sequestrado na matriz pelas proteínas de ligação ao TGFβ latente (LTBP) [33, 35]. A cútis laxa resulta, por isso, de falhas em vários pontos: a molécula de elastina, as proteínas que a guiam até às microfibrilas, a enzima que a reticula e o seu cofator, a via secretora que a transporta e as vias metabólicas que fornecem prolina e energia às células que a produzem [8, 68].

2.2. Formas por defeito de proteínas da matriz extracelular

Elastina (ELN; ADCL1). As variantes da ADCL1 são, na maioria, desvios da grelha de leitura nos últimos quatro exões (sobretudo 30 a 34) que produzem uma tropoelastina com extremidade carboxiterminal alongada, estável e secretada; esta proteína interage com a tropoelastina normal, aumenta a sua autoagregação (coacervação) e forma agregados que impedem a reticulação pelas lisil-oxidases, num mecanismo dominante-negativo [32]. A tropoelastina mutante tem menor interação com a fibulina-5 e a fibrilina-1 e, consoante o comprimento e a sequência da cauda anómala, induz a resposta às proteínas mal enroladas (UPR) e aumenta a apoptose dos fibroblastos; no ratinho transgénico, a proteína mutante altera sobretudo a função mecânica das fibras elásticas do pulmão, com pouco efeito na pele e na aorta, o que aponta para mecanismos específicos de tecido [68]. Na microscopia eletrónica, as fibras elásticas aparecem como grumos amorfos sem orientação paralela às microfibrilas [32]. Numa família com enfisema grave, a sequenciação direta de ELN foi negativa e só a marcação metabólica da proteína em fibroblastos revelou uma duplicação em tandem complexa, cujo produto era em parte secretado e em parte retido no interior da célula; noutra família, a mesma variante de splicing foi interpretada como dominante-negativa no filho, com doença pulmonar congénita grave, e como haploinsuficiente no pai, sem cútis laxa [9]. O contraste com a estenose aórtica supravalvular (SVAS, OMIM 185500) é nítido [88]: nesta, as variantes de ELN são de haploinsuficiência (truncagem precoce, sobretudo nos primeiros 19 exões), atingem sobretudo as artérias e poupam quase a pele [32, 33]. A deleção 7q11.23 da síndrome de Williams-Beuren inclui ELN e reproduz a vasculopatia por haploinsuficiência; a duplicação 7q11.23 pode associar-se a dilatação da raiz aórtica [32]. O ClinGen classifica a relação ELN–ADCL1 como definitiva para herança dominante (outubro de 2024) e atribui a ELN pontuação 3 de haploinsuficiência e 0 de triplossensibilidade, coerente com a SVAS e com a síndrome de Williams, e não com a ADCL1 [38].

Fibulina-5 (FBLN5; ARCL1A e ADCL2). A fibulina-5 é uma proteína de cerca de 55 kDa do andaime microfibrilar, com repetições cbEGF e um motivo RGD. As variantes recessivas causam perda de função por enrolamento aberrante, retenção intracelular e menor afinidade para a tropoelastina; a variante dominante é uma duplicação em tandem que produz uma proteína alongada, estável e dominante-negativa [33, 45]. O gene tem 13 exões e três transcritos principais [33]. Os estudos funcionais das variantes recessivas p.(Cys217Arg) e p.(Ser227Pro) mostraram enrolamento anómalo, secreção diminuída e menor interação com a elastina e com a fibrilina-1, o que apoia o papel da fibulina-5 na deposição da elastina sobre o andaime de microfibrilas [2]. As fibulinas 4 e 5 partilham ligandos mas diferem na expressão e nas parcerias: a fibulina-5 é muito mais abundante do que a fibulina-4 na pele, na aorta e no pulmão, tem maior afinidade para a tropoelastina, orienta-a para as microfibrilas e liga e ativa a LOXL1, enquanto a fibulina-4 se liga fortemente à LOX e participa na maturação da pró-LOX; esta diferença é a explicação proposta para o predomínio cutâneo e pulmonar das formas FBLN5 e vascular das formas EFEMP2 [68].

Fibulina-4 (EFEMP2; ARCL1B). As variantes bialélicas reduzem a secreção e a estabilidade da fibulina-4 na matriz, o que diminui a atividade da lisil-oxidase sobre a elastina e o colagénio e afeta a deposição de outros componentes (colagénio IV, fibrilina-1, elastina); a fibulina-4 participa também na sinalização TGFβ por interações com LTBP1 e LTBP4. O mecanismo é de perda de função [34]. Nos modelos murinos com expressão residual de fibulina-4, a fibulina-4 revelou-se necessária para transferir o cobre da ATP7A para a LOX, e a deficiência ativa uma via de mecanossensação dependente do fator de transcrição EGR1 cuja inativação preveniu o aneurisma [68]. A fibra elástica do doente fundador era muito subdesenvolvida e a fibulina-4 estava muito reduzida na matriz [77].

LTBP4 (ARCL1C). As LTBP são quatro proteínas da matriz estruturalmente relacionadas com as fibrilinas; LTBP4 tem uma isoforma curta (LTBP4S) e duas longas (LTBP4L), produzidas por transcritos alternativos [68]. O terceiro domínio de oito cisteínas liga covalentemente o complexo latente pequeno do TGFβ1, embora ratinhos sem esta ligação tenham fenótipo normal [35]. A função mais relevante para a cútis laxa é elastogénica: LTBP4 regula a incorporação dos complexos elastina–fibulina-5 nos feixes microfibrilares, o que explica a sobreposição clínica com FBLN5. LTBP4 estabiliza também os recetores TGFBR1 e TGFBR2, e a sua ausência acelera a degradação destes recetores e reduz a sinalização TGFβ [35]. O estudo fundador descreveu, pelo contrário, atividade TGFβ aumentada nos fibroblastos dos doentes, a par de deposição deficiente de LTBP4 na matriz, e sugeriu por analogia com a síndrome de Marfan a normalização farmacológica desta via, uma hipótese sem estudo clínico [12]. O enfisema resulta de septação deficiente dos sacos aéreos terminais; no ratinho Ltbp4−/−, a inibição pré-natal da cinase TGFBR1 corrigiu a septação, um dado exclusivamente pré-clínico [35]. A maioria das variantes humanas é nonsense ou de desvio da grelha, com degradação do mRNA por decaimento mediado por codões sem sentido (NMD) [35, 82]. A variante c.4127dupC, p.(Arg1377Alafs*27), escapa ao NMD e produz uma proteína anómala com sinalização TGFβ normal, o que mostra que coexistem mecanismos de perda de função e de função alterada [89]. O ratinho sem a isoforma curta sobrevive até à idade adulta com enfisema maciço e miocardiopatia dilatada, mas sem as alterações urinárias e digestivas da doença humana; o ratinho sem ambas as isoformas morre cerca de duas semanas após o nascimento e reproduz melhor o quadro humano [68]. O modelo atual de montagem propõe que as fibulinas 4 e 5 se liguem à elastina coacervada e necessitem de LTBP4 para a depositar nas microfibrilas, a fibulina-4 através de LTBP4L e a fibulina-5 através de LTBP4S [68]. O aumento da sinalização TGFβ foi descrito também nas formas ELN, EFEMP2 e ATP6V0A2, e é interpretado como perda de um sinal de retrocontrolo negativo por montagem deficiente da matriz [68].

Fibulina-3 (EFEMP1; ARCL1D), LTBP1 (ARCL2E), EMILIN1 e lisil-oxidase. A perda de função bialélica de EFEMP1 produz cútis laxa com hérnias múltiplas; na primeira descrição, a estrutura das fibras elásticas na biópsia era normal, e o fenótipo assemelhava-se ao do ratinho Efemp1−/− [49, 50]. A heterozigotia de EFEMP1 tem um fenótipo distinto e estabelecido, a distrofia retiniana em favo de Doyne (OMIM 126600) [38]. O ratinho Efemp1−/− nasce normal, mas desenvolve envelhecimento precoce, fertilidade e longevidade reduzidas, atrofia muscular e adiposa e, consoante a estirpe, hérnias inguinais e prolapso pélvico, com redução marcada das fibras elásticas nas fáscias e sem degenerescência macular [13]. Em LTBP1, as variantes truncantes carboxiterminais deixam a proteína frouxamente ancorada e aumentam a matriz e a ativação do TGFβ, enquanto a truncagem aminoterminal causa perda simples de LTBP1 sem alteração do TGFβ [54]. A ausência de EMILIN1 reduz a deposição de fibulina-4 e a atividade da lisil-oxidase e liga a elastogénese defeituosa à fibrilogénese defeituosa do colagénio [64]. No ratinho sem Emilin1, a fibulina-4 e o colagénio I são mais facilmente extraíveis da pele, sinal de reticulação insuficiente, e a densidade mineral óssea está reduzida no período perinatal mas não no animal jovem ou adulto, o que acompanha a concentração das fraturas humanas nas primeiras semanas de vida; nos doentes, a microscopia eletrónica da pele mostra um núcleo de elastina fragmentado desde o nascimento, argumento para classificar a doença como cútis laxa congénita e não como degenerescência secundária [20]. As variantes homozigóticas de LOX abolem a enzima de reticulação e causam cútis laxa congénita letal com fragilidade óssea [65].

2.3. Formas por defeito do tráfego intracelular e da glicosilação

V-ATPase (ATP6V0A2, ATP6V1E1, ATP6V1A; ARCL2A, 2C e 2D). ATP6V0A2 codifica a subunidade a2 do domínio V0 da V-ATPase, localizada sobretudo no trans-Golgi e nas vesículas endossomais adjacentes, onde ancora o complexo na membrana e forma parte do canal de protões [6]. A sua perda perturba o pH e a homeostasia iónica das cisternas do Golgi, compromete o transporte vesicular e, por mau posicionamento ou má função das enzimas de glicosilação, causa um defeito combinado de N- e O-glicosilação; afeta também a secreção, a endocitose e a função lisossómica [6, 33]. Em fibroblastos de doentes, a tropoelastina fica retida no Golgi e forma agregados, enquanto as microfibrilas de fibrilina-1 e a atividade da lisil-oxidase são normais e a apoptose aumenta [90]. A sialilação, passo terminal da síntese dos glicanos, é a mais afetada, e o grau da anomalia dos glicanos não acompanha de forma estrita a gravidade clínica [3]. Desconhece-se se o defeito de glicosilação é causal ou um epifenómeno do defeito de tráfego [33]. O declínio neurológico de alguns doentes sugere um mecanismo neuronal progressivo [6]. As variantes bialélicas missense em ATP6V1E1 e ATP6V1A alteram a montagem e a estabilidade do complexo V-ATPase, com redução marcada do domínio V1 montado e do complexo V1V0 completo na análise do complexoma dos fibroblastos [15, 16]; o Golgi fica tumefacto e fragmentado, a glicosilação está afetada de forma variável e a derme mostra alterações do colagénio além das fibras elásticas [53]. O hábito marfanoide, o pneumotórax e a dilatação da raiz aórtica destas duas formas foram atribuídos, como hipótese, à glicosilação deficiente da fibrilina-1, uma glicoproteína fortemente glicosilada que se co-monta com a elastina [68]. Na classificação das CDG, estas três formas são ATP6V0A2-CDG, ATP6V1E1-CDG e ATP6V1A-CDG [91].

GORAB e RIN2. A GORAB é uma golgina que interage com Rab6, e a sua perda de função causa a geroderma osteodisplástica sem defeito de glicosilação das proteínas séricas [39, 62]; no modelo murino, a glicosilação dos proteoglicanos (decorina) é deficiente e a sinalização TGFβ está aumentada [38]. A RIN2 interage com Rab5 no tráfego endocítico; a pele dos doentes tem microfibrilas escassas e deficiência de fibulina-5 [66]. A proteína GORAB está ausente nos fibroblastos dos doentes com geroderma osteodisplástica, e a RIN2 nos dos doentes com síndrome MACS, o que confirma a perda de função; nos fibroblastos com défice de RIN2, o aparelho de Golgi tem cisternas dilatadas e o retículo endoplasmático está dilatado, e a derme profunda mostra alterações das fibrilas de colagénio [19, 21].

GLUT10 (SLC2A10; síndrome de tortuosidade arterial). O GLUT10 é um transportador intracelular de ácido desidroascórbico. No retículo endoplasmático, o ascorbato é cofator das prolil- e lisil-hidroxilases necessárias à maturação do colagénio e da elastina; na mitocôndria, participa na defesa contra espécies reativas de oxigénio; no núcleo, ativa dioxigenases dependentes de ferro e 2-oxoglutarato que desmetilam histonas e ADN. A síndrome é por isso descrita como uma doença da compartimentação do ascorbato, com mecanismo de perda de função [36]. A descrição inicial associou a deficiência de GLUT10 a sobrerregulação da via TGFβ na parede arterial [79], mas a maior série histológica não encontrou aumento inequívoco de pSMAD2 nem de CTGF (fator de crescimento do tecido conjuntivo) na pele nem no tecido vascular em fase terminal, e mostrou fragmentação das fibras elásticas com aumento do colagénio [59]. Em fibroblastos de três doentes, a deficiência de GLUT10 associou-se a stress oxidativo e à ativação de uma via não canónica do TGFβ mediada pela integrina αvβ3, parcialmente corrigidas pela reexpressão do transportador; apesar da família GLUT, a prova oral de tolerância à glicose foi normal em doentes e portadores [18].

ATP7A. Na síndrome do corno occipital, a ATPase transportadora de cobre conserva atividade residual, frequentemente por variantes de splicing com algum transcrito normal; a pele e as articulações laxas e os divertículos vesicais resultam da deficiência de lisil-oxidase, e a disautonomia da deficiência parcial de dopamina-β-hidroxilase [37, 84]. Além das variantes de splicing, estão descritas uma deleção de 98 pb numa região reguladora a montante e uma variante missense com cerca de um terço da atividade normal de transporte de cobre; os fibroblastos acumulam cobre, ligado a metalotioneína, como na doença de Menkes [4].

2.4. Formas por defeito mitocondrial da síntese de prolina

A P5CS, codificada por ALDH18A1, converte o glutamato em Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C), e a PYCR1 converte o P5C em prolina; ambas são mitocondriais [5]. A P5CS catalisa o passo comum da síntese de novo de prolina, ornitina e arginina a partir do glutamato, pelo que a sua deficiência reduz a ornitina disponível para o ciclo da ureia e explica a hiperamoniemia paradoxal de jejum, corrigida após a refeição pela arginina da dieta, que nessa situação se torna um aminoácido essencial [55, 92]. As formas recessivas resultam de perda de função (truncagem ou instabilidade de proteínas missense); na ADCL3, a proteína mutante é estável, integra-se no multímero de P5CS e altera a sua função e a sua distribuição submitocondrial, num efeito dominante-negativo [5, 46]. O mecanismo da cútis laxa não está esclarecido: estão em discussão o fornecimento de prolina para o colagénio, a homeostasia redox, a ligação aos ciclos da ureia e de Krebs e a regulação direta da fosforilação oxidativa [5]. As células com deficiência de PYCR1 têm morfologia e potencial mitocondriais alterados e apoptose aumentada sob stress oxidativo, mas a prolina sérica é normal e a prolina exógena não corrige os efeitos in vitro nem in vivo [39, 55, 81]. A melhor tolerância da deficiência de PYCR1, em comparação com a de P5CS, atribui-se à redundância com o parálogo PYCR2 [39]. A atividade enzimática não explica todos os casos: numa família maori com ARCL3A, a variante homozigótica conservava atividade de P5CS normal in vitro sem alteração da síntese de prolina, enquanto noutra variante recessiva a proteína tinha oligomerização reduzida, com descida da prolina, da glutamina, do glutatião e da putrescina nos fibroblastos, interpretada como sinal de stress oxidativo [56]. Na SPG9A, as variantes missense dominantes reduzem a atividade de P5CS e desorganizam o hexâmero, e uma delas deixou cerca de 42% do fluxo de síntese de prolina nos fibroblastos [93]. Os sinais piramidais da forma dominante foram atribuídos, como hipótese, à redução do conjunto mitocondrial de ornitina, à semelhança da síndrome HHH e da deficiência de arginase [55]. A proposta de um contínuo de gravidade segundo o grau de perda de função de P5CS ordena as entidades como SPG9A < SPG9B < ADCL3 ≤ ARCL3A [55]. Como a P5CS usa o glutamato, principal neurotransmissor excitatório e precursor do GABA, um desequilíbrio entre estes neurotransmissores é uma das hipóteses para o fenótipo neurológico; apenas uma minoria dos doentes com ALDH18A1 tem glutamato, prolina ou intermediários do ciclo da ureia anómalos, o que indica a contribuição de outros mecanismos [68].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

As conversões de numeração foram feitas no VariantValidator e no ClinVar sobre os transcritos MANE Select: ELN NM_000501.4, FBLN5 NM_006329.4, EFEMP2 NM_016938.5, LTBP4 NM_001042545.2, ATP6V0A2 NM_012463.4, PYCR1 NM_006907.4, ALDH18A1 NM_002860.4 e SLC2A10 NM_030777.4 [94, 95].

As variantes da descoberta de ELN (exão 32 em 1998; «2012ΔG» e «2039ΔC» no exão 30 em 1999) e a variante PYCR1 «R266Q» foram publicadas em numeração histórica sem transcrito e não foram convertidas [39, 74, 75]. Na figura 4 do caso da secção 10, a segunda variante LTBP4 aparece como «Arg574fs*19», enquanto o texto e a legenda indicam «*199»; a discrepância é interna ao artigo [98]. Em ATP6V0A2, 78,3% das variantes conhecidas são previstas nulas, 11 são missense e duas afetam locais de splicing não canónicos [51]; as variantes com codão de terminação prematuro sofrem NMD, e a missense p.(Pro87Leu) associou-se a doença invulgarmente ligeira [90]. Na síndrome de tortuosidade arterial, as 23 variantes da série de 2018 (13 missense, 3 nonsense, 2 de splicing e 5 pequenas deleções) dispersam-se pelo gene, com as missense quase exclusivamente nos domínios transmembranares e endofaciais [59]. As entradas do OMIM registam ainda, em notação proteica sem transcrito (designações publicadas, convertidas para o transcrito MANE apenas quando a substituição nucleotídica é inequívoca), as variantes homozigóticas fundadoras dos tipos recentes: ATP6V1E1 p.(Leu128Pro) (família iraniana) e p.(Arg212Trp) (= NM_001696.4:c.634C>T; famílias saudita e kuwaitiana) na ARCL2C; ATP6V1A p.(Arg338Cys) (= NM_001690.4:c.1012C>T; rapaz alemão) e p.(Gly72Asp) (lactentes paquistanês e turco) na ARCL2D; EFEMP1 p.(Cys55Arg) (irmãos libaneses), p.(Tyr401Ter) (rapaz turco) e uma deleção de 5 pb com p.(Tyr205Ter) em heterozigotia composta (homem neozelandês) na ARCL1D; ALDH18A1 p.(His784Tyr) (família maori) e p.(Thr331Pro) (duas famílias) na ARCL3A; e, na ADCL3, as três substituições do resíduo Arg138, de novo em todas as famílias com ADN parental [10, 13, 15, 16, 56]. Na ARCL1C, quatro das cinco variantes iniciais eram truncantes e quatro situavam-se num domínio híbrido ou de oito cisteínas, com efeitos à distância na conformação das fibrilinas e das LTBP; dois dos seis doentes estudados não tinham variantes de LTBP4 [12]. Na síndrome MACS, uma deleção de 1 pb de RIN2 foi encontrada em famílias israelo-árabes e libanesa, e outras variantes de desvio da grelha na mesma região do gene em famílias argelina, turca e iraniana [21].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

Na ADCL1 não há correlações genótipo-fenótipo relevantes, a penetrância foi completa em observação clínica detalhada e a variabilidade intrafamiliar é a regra [32]. As famílias reunidas no OMIM mostram que a variabilidade abrange a própria pele: numa família nipo-alemã, o pai tinha aos 38 anos um aneurisma volumoso dos seios de Valsalva e da aorta ascendente com laxidão cutânea quase impercetível, e o tio morreu aos 26 anos de dissecção aórtica sem laxidão cutânea; noutra, o pai portador da variante tinha pele normal e apenas insuficiência aórtica ligeira [9]. A ausência de cútis laxa num familiar portador não exclui, portanto, o risco aórtico, e a penetrância completa descrita pelo GeneReviews refere-se à observação clínica detalhada e não ao fenótipo cutâneo [9, 32]. Na comunidade Mappila, 17 de 21 lactentes homozigóticos para a mesma variante EFEMP2 morreram até aos 4 meses, e a hipoplasia ístmica da aorta, presente em nove, associou-se à morte precoce [11]. Na ARCL1B, quatro doentes com pelo menos uma variante truncante tiveram sobrevida mediana de 9,45 meses, contra 36 meses em 22 doentes com variantes missense bialélicas [34]. Em PYCR1, as variantes do primeiro exão codificante associam-se a fenótipo menos grave, e a deleção bialélica do gene inteiro produziu um quadro semelhante sem défice intelectual [5]. Nenhuma variante é comum à ADCL3 e à ARCL3A, e os portadores heterozigóticos de ARCL3A são assintomáticos [5]. Na ARCL2A, a revisão de 70 indivíduos não encontrou correlação genótipo-fenótipo; a idade de verificação foi o único fator associado ao fenótipo, com dismorfia facial, palato alto ou fenda, défice intelectual e convulsões mais frequentes nos diagnosticados mais cedo [51]. Nas formas FBLN5 e LTBP4 e na síndrome de tortuosidade arterial, os dados são insuficientes ou não mostram correlação [33, 35, 36]. Na síndrome do corno occipital, a atividade residual da ATPase correlaciona-se com o fenótipo dentro do espetro ATP7A [37]. Um indivíduo heterozigótico para FBLN5 NP_006320.2:p.(Gly202Arg) e heterozigótico composto para ELN, com cútis laxa adquirida por destruição inflamatória das fibras, sugeriu que variantes destes genes possam atuar como modificadores [33].

2.7. Doenças alélicas

Na ARMD3, Stone e colaboradores encontraram sete variantes missense diferentes de FBLN5 em 7 de 402 doentes com degenerescência macular da idade, ausentes em 429 controlos, com drusas pequenas e redondas em grupos, descolamento variável do epitélio pigmentado e neovascularização coroideia em três [99]. Por esta razão, Lotery e colaboradores levantaram a hipótese de que os doentes com ARCL1A possam ter degenerescência macular precoce e os seus pais heterozigóticos um risco aumentado; a hipótese não foi confirmada em doentes [2, 33]. A distrofia de Doyne resulta, em quase todas as famílias estudadas, de uma única variante missense recorrente de EFEMP1, NM_001039348.3:c.1033C>T p.(Arg345Trp), que surgiu independentemente em várias populações (ponto quente e não variante fundadora); a proteína mal enrolada acumula-se sob o epitélio pigmentado, com drusas desde o início da idade adulta e sintomas visuais em geral na quinta ou sexta década [104]. É um mecanismo diferente da perda de função bialélica da ARCL1D, e as fontes consultadas não descrevem a retinopatia nos portadores de variantes nulas de EFEMP1. Na SVAS por ELN, uma família de uma pequena ilha do arquipélago da Sardenha com 36 afetados em cinco gerações permitiu estimar a penetrância em 86%; as deleções limitadas a ELN causam SVAS, enquanto as que abrangem pelo menos 114 kb causam a síndrome de Williams-Beuren, e na série de 35 doentes de Metcalfe não houve correlação genótipo-fenótipo, com gravidade intrafamiliar desde portadores assintomáticos até morte súbita no lactente [88]. Na AAT10 por LOX, os aneurismas atingem a raiz ou a raiz e a aorta ascendente, sem aneurismas descendentes nas famílias descritas, com válvula bicúspide em três doentes e traços marfanoides em algumas famílias; as variantes de LOX explicam cerca de 1% da doença aórtica torácica familiar, com penetrância reduzida [22]. A SPG9B foi descrita em seis adultos de duas famílias, uma espanhola e outra portuguesa, com paraplegia espástica complexa de início na primeira década, défice intelectual, microcefalia ligeira e incontinência, sem alterações cutâneas [102]. A SPG9A dominante começa em geral entre a adolescência e a idade adulta (13 a 60 anos na maior série, excecionalmente na infância), com espasticidade lentamente progressiva dos membros inferiores, neuropatia motora, disartria e, de forma variável, cataratas lamelares precoces, pé cavo, urgência urinária, vómitos persistentes e hérnia do hiato; numa família, a fraqueza agravou-se durante a gravidez e regrediu após o parto, e alguns doentes tinham citrulina, prolina, ornitina e arginina baixas ou no limite inferior [93]. A CMT1H é uma polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante de início entre a terceira e a quinta década (mediana de 39 anos ao diagnóstico em 38 doentes de 19 famílias austríacas, checas, francesas e alemãs), lentamente progressiva e com marcha conservada, com disestesias desagradáveis nas mãos; NM_006329.4:c.1117C>T p.(Arg373Cys) estava presente em 15 dessas famílias, e a pele hiperelástica e a degenerescência macular da idade surgiram apenas em membros de algumas famílias iniciais ou em idade muito avançada [100]. A encefalopatia de desenvolvimento e epilética 93 (DEE93), por variantes missense de novo de ATP6V1A concentradas no domínio central aminoterminal, foi descrita em 26 doentes com gravidade desde a encefalopatia progressiva desde o nascimento até ao défice intelectual moderado com epilepsia; 11 tinham amelogénese imperfeita ou displasia do esmalte, e as variantes estudadas alteram a acidificação lisossómica por perda ou por ganho de função [103]. Em nenhuma destas três doenças alélicas a cútis laxa é traço definidor, o que as separa das formas recessivas do mesmo gene.

A variante FBLN5 NM_006329.4:c.1117C>T p.(Arg373Cys), recorrente na CMT1H, foi descrita em 2026 numa mulher de 45 anos que se apresentou com diplopia e espessamento e realce dos nervos cranianos III a XII na ressonância magnética (RM) [101]. O ClinGen classifica a relação GORAB–geroderma osteodisplástica como definitiva (julho de 2025) e as relações ATP6V1A–ARCL2D e ATP6V1E1–ARCL2C como limitadas (2024), embora o GenCC atribua força forte a ATP6V1E1 noutras curadorias [38].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Descrição sindrómica comum

O fenótipo partilhado é cutâneo e facial. A pele pende em pregas, sobretudo no pescoço, nas axilas, nas virilhas e na face inferior, e confere um aspeto envelhecido: pálpebras descaídas, bochechas pendentes, sulcos nasogenianos marcados, dorso nasal convexo, filtro longo e orelhas grandes [32, 33]. A extensão é variável: generalizada ao nascimento, limitada ao dorso das mãos e dos pés ou ao tronco, ou reduzida a hiperextensibilidade sem pregas evidentes [32, 35]. Em várias formas recessivas a pele melhora com a idade (ARCL2A, LTBP4, formas por síntese de prolina), enquanto noutras persiste ou se acentua (ADCL1, geroderma osteodisplástica) [5, 6, 33]. As hérnias inguinais e umbilicais e a hiperlaxidão articular são comuns a quase todos os tipos [8]. O que separa as entidades é o envolvimento extracutâneo, que define o prognóstico: pulmão (enfisema), árvore arterial (estenoses, aneurismas, tortuosidade), vísceras ocas (divertículos digestivos e vesicais), esqueleto (luxação da anca, osteopenia, fraturas) e sistema nervoso (défice intelectual, epilepsia, malformações corticais, espasticidade, movimentos anormais) [33, 39].

3.2. ADCL1 (ELN)

O GeneReviews reúne mais de 46 indivíduos de 23 famílias, com o fenótipo presente ao nascer e os dois sexos afetados de igual modo [32]. Quase todos têm cútis laxa generalizada, mais marcada na face inferior, axilas e virilhas, aspeto envelhecido e voz rouca e grave; nos adultos a pele pode limitar-se a hiperlaxidão [32]. O risco que define a história natural é aórtico: até 55% podem desenvolver aneurisma da raiz aórtica, com risco crescente com a idade, dilatação já na primeira década, diâmetros até 85 mm e dissecção aórtica descrita em várias famílias a partir da terceira década, sem que o risco de dissecção esteja quantificado [32]. Os aneurismas são operáveis sem fragilidade vascular intraoperatória, e a histologia mostra degenerescência quística da média indistinguível da síndrome de Marfan [32, 33]. Até 35% desenvolvem doença pulmonar obstrutiva crónica ou enfisema, com infeções respiratórias; houve enfisema grave com transplante pulmonar em contexto de tabagismo excessivo, e uma família com duplicação intragénica complexa teve enfisema grave associado a tabagismo e ao genótipo M/Z de α1-antitripsina [32]. As hérnias inguinais recidivam após cirurgia, mas a cicatrização é normal [32]. São infrequentes a tortuosidade arterial, sobretudo supra-aórtica e de achado incidental, e a válvula aórtica bicúspide, observada em três indivíduos com aneurisma da aorta ascendente [32]. A revisão de Gante acrescenta que, com válvula bicúspide, a dilatação pode situar-se mais distalmente na aorta ascendente, que as infeções respiratórias frequentes e as bronquiectasias causam morbilidade em qualquer idade e que se recomenda seguimento da raiz aórtica por ecocardiografia e da função pulmonar por espirometria [68]. Os relatos reunidos no OMIM acrescentam a expressão tardia e visceral: numa família com seis mulheres e um homem afetados em cinco gerações, a pele alterou-se entre a puberdade e o início da idade adulta, e a mãe e a avó do probando tinham divertículos digestivos múltiplos, hérnia abdominal e prolapso genital, sem sintomas cardiopulmonares; outra doente teve estenoses periféricas múltiplas da artéria pulmonar, hipertrofia infundibular do ventrículo direito e fenómeno de Raynaud, e um rapaz teve estenose subglótica com vias aéreas flácidas, válvulas mitral e tricúspide redundantes e carótidas externas tortuosas e pulsáteis [9]. Num lactente com variante de splicing de ELN houve dificuldade respiratória neonatal com pneumotóraces repetidos, enfisema e espasmos infantis, um quadro até então não descrito na forma dominante, e uma doente com duplicação intragénica complexa e genótipo M/Z de α1-antitripsina, fumadora, precisou de transplante pulmonar duplo e morreu aos 61 anos de insuficiência renal secundária à imunossupressão [9].

3.3. Formas FBLN5: ARCL1A e ADCL2

Estão descritas seis famílias com a forma recessiva, com variabilidade intrafamiliar na idade de início [33]. A pele tem sulcos em todo o corpo e uma face descaída com ptose palpebral, e não é hiperelástica [33]. O enfisema começa na primeira infância na maioria e no período neonatal em alguns [33]. A estenose periférica da artéria pulmonar parece específica e conduz a dilatação ventricular e insuficiência cardíaca progressiva; houve estenose aórtica supravalvular em duas crianças aparentadas do Irão, falecidas aos 2 e aos 14 anos, e displasia valvular aórtica numa criança de ascendência libanesa [33]. São frequentes as hérnias inguinais e os divertículos intestinais e vesicais (bexiga em «couve-flor» na cistouretrografia), com pielonefrite por refluxo vesicoureteral; três irmãos libaneses homozigóticos para c.649T>C foram operados nos primeiros meses por estenose pilórica [33]. A inteligência é normal e não há luxação da anca [33]. A morte precoce resulta da estenose pulmonar, da cardiopatia congénita ou dos divertículos, e mais frequentemente da insuficiência cardiorrespiratória do enfisema; a doente mais velha conhecida morreu aos 21 anos de cor pulmonale [33]. Na série de Gante de 12 famílias com cútis laxa recessiva do tipo I, FBLN5 e LTBP4 produziram quadros muito semelhantes, com enfisema grave e sem tortuosidade vascular nem aneurismas [89]. A revisão de Gante resume a mortalidade infantil publicada em 30–50%, sobretudo por falência cardiorrespiratória e por divertículos de vísceras ocas, e acrescenta displasia da válvula tricúspide (estenose e insuficiência), hérnias umbilicais raras, ausência de hérnias diafragmáticas e risco de doença renal terminal pelas infeções urinárias de repetição com refluxo e hidroureteronefrose [68]. A forma dominante ADCL2, conhecida numa única família, é mais ligeira e tem menos envolvimento visceral [33, 45]. A doente, uma menina afro-americana com pais não afetados, tinha pele redundante no abdómen e nos braços desde os primeiros dias, sem envolvimento de órgãos internos, e insuficiência mitral; aos 11 anos, a pele tinha melhorado muito, restando enrugamento do dorso das mãos e dos punhos e pregas abdominais discretas, e surgira escoliose [24].

3.4. ARCL1B (EFEMP2)

Os 49 indivíduos descritos cobrem um espetro que vai da letalidade perinatal por falência cardiopulmonar a formas apenas vasculares e craniofaciais [34]. Os aneurismas arteriais e aórticos (aorta ascendente e arco) e a tortuosidade arterial ocorrem em mais de 90%; a estenose arterial (sobretudo do istmo aórtico), a mortalidade precoce, as anomalias diafragmáticas (hérnia, rotura), a cútis laxa, as hérnias, a micro ou retrognatia, o filtro longo, os olhos afastados, o palato alto, a laxidão ou contraturas, a hipotonia e a aracnodactilia ocorrem em 25–90%; o enfisema, a pele fina translúcida ou aveludada, o queratoglobo, as orelhas displásicas, o pectus e a fragilidade óssea em menos de 25% [34]. A ramificação aberrante da artéria pulmonar direita é frequente, e estão descritas hipertrofia cardíaca, bradicardia, hipertensão pulmonar e insuficiência tricúspide [34]. Numa coorte de 16 doentes da Índia, quase todos morreram de falência cardiopulmonar no período neonatal; outros sobreviveram após cirurgia aórtica bem-sucedida [34]. Os problemas respiratórios devem-se sobretudo a hipoplasia ou hérnia diafragmática, e o enfisema de desenvolvimento é raro [34]. As fraturas são comuns, com ossos cranianos moles, encurvamento e alongamento dos ossos longos e alargamento metafisário [34]. A pele pode ser discreta ou normal [34]. A compressão da traqueia e dos brônquios por aneurismas pode causar atelectasias e dificuldade respiratória, o neurodesenvolvimento e a inteligência são normais apesar da hipotonia, e não foram publicados estudos de microscopia eletrónica da pele [68]. Na série Mappila de Kerala (22 lactentes não aparentados, oito com consanguinidade e quatro famílias com mortes infantis prévias), a apresentação foi por volta de 1,5 meses de idade, a cútis laxa existia em apenas 52%, o filtro longo com vermelhão fino em 90%, o hipertelorismo em 57% e as pulsações arteriais visíveis em 38% [11]. Outros relatos descrevem aneurismas da aorta ascendente e do tronco pulmonar com recidiva rápida após reparação nos primeiros meses, tortuosidade intracraniana e extracraniana progressiva, sobrecrescimento fetal com oligoâmnio, microcefalia, aracnodactilia e espinha bífida sagrada, e intussusceção da camada interna das artérias pulmonares com estenose grave num lactente falecido ao 27.º dia [11]. Numa coorte de 17 doentes com cútis laxa marcada sem doença cardiovascular major não houve variantes de EFEMP2, enquanto 3 de 22 doentes com pele pouco afetada e tortuosidade, estenoses ou aneurismas arteriais as tinham, o que coloca o gene sobretudo no diferencial das arteriopatias sindrómicas [11].

3.5. ARCL1C (LTBP4; síndrome de Urban-Rifkin-Davis)

Os 25 indivíduos de 20 famílias descritos têm quase todos cútis laxa desde o nascimento, enfisema e divertículos digestivos [35]. O enfisema manifesta-se nos primeiros meses com dificuldade respiratória e hipoxia, visível na radiografia e na tomografia computorizada (TC), e é frequentemente progressivo; precipitam-no a bronquiolite, a pneumonia e a ventilação com pressão positiva, e agravam-no a traqueomalacia, a hipertensão pulmonar e a hérnia diafragmática [35]. Dos três sobreviventes além dos 5 anos, um tinha aos 23 anos enfisema na TC com obstrução grave (relação entre o volume expiratório máximo no primeiro segundo e a capacidade vital forçada, FEV1/FVC, de 51% do previsto) [35]. Todo o tubo digestivo pode estar atingido: estenose pilórica em 3 de 25, alterações diafragmáticas (hérnias de deslizamento, congénitas ou do hiato, eventração) em 12 de 25, frequentemente com refluxo gastroesofágico, prolapso retal, divertículos, alongamento e dilatação com risco de rotura e necrose da parede [35]. Os divertículos vesicais são frequentes e progressivos, e a hidronefrose por fraqueza do sistema coletor ou refluxo favorece infeções urinárias [35]. O envolvimento cardiovascular inclui estenose congénita das artérias pulmonares periféricas, defeitos septais, displasia valvular e hipertensão pulmonar frequente; a raiz aórtica estava no limite superior do normal em dois doentes, sem dados de seguimento a longo prazo [35]. A cognição é esperada normal; as infeções pulmonares são frequentes e graves; houve uma coagulopatia com hemorragia sub-hialóideia [35]. Na revisão de Zhang e colaboradores (cerca de 20 doentes), a mortalidade foi de 12 em 20 (60%), os divertículos vesicais estavam presentes em 13 de 19 (68,4%) e a estenose periférica da artéria pulmonar em 11 de 20 (55%) [98]. A sobrevida média foi de 2,4 anos (1 mês a 13 anos), com sobrevidas mais longas em quatro mulheres de 7 a 23 anos à data do relato [35]. Na série de Gante, LTBP4 foi o gene mais frequente na cútis laxa recessiva do tipo I (9 de 12 famílias), com envolvimento digestivo e geniturinário mais grave que FBLN5 [2, 89]. A revisão de Gante estima os divertículos vesicais em cerca de 50% e o envolvimento diafragmático em metade dos doentes, descreve a fundoplicatura de Nissen com sucesso, refere que alguns sobreviventes além da infância têm enfisema ligeiro ou ausente na imagem apesar de obstrução nas provas funcionais, e considera a hipertensão pulmonar própria da forma LTBP4, embora a estenose periférica da artéria pulmonar exista nas duas formas; a mortalidade infantil chega a 50%, semelhante à da forma FBLN5 [68]. O resumo da série de Gante no OMIM é mais desfavorável, com mortalidade superior a 80% e idade média de morte de 4 anos, sobretudo por insuficiência respiratória, e acrescenta a pele por vezes hiperextensível ou translúcida com padrão venoso visível, cabelo fino de crescimento lento e infeções urinárias por esvaziamento vesical insuficiente; na descrição inicial, três dos quatro doentes morreram de insuficiência respiratória, com alterações quísticas e atelectasias pulmonares, traqueomalacia e hérnia diafragmática [12].

3.6. ARCL1D (EFEMP1) e ARCL2E (LTBP1)

Na ARCL1D, um dos dois primeiros relatos moleculares, de 2020, foi o de um homem com hérnias abdominais e torácicas múltiplas e recorrentes, miopia, hipermobilidade, escoliose e pele fina e translúcida, com fibras elásticas normais na biópsia [50]; o relato seguinte, num rapaz de 9 anos, delimitou a doença como cútis laxa com hérnias múltiplas [49]. O GeneReviews acrescenta estatura alta, hábito marfanoide, fendas palpebrais descendentes e desenvolvimento normal [5]. O OMIM reúne quatro doentes de três famílias. Dois irmãos libaneses, filhos de primos direitos, foram descritos na infância com hábito marfanoide sem critérios de síndrome de Marfan, idade óssea avançada, ptose, miopia e hérnias inguinais; aos 19 e aos 14 anos tinham hérnias inguinais, crurais e abdominais múltiplas, oclusão intestinal, grandes divertículos digestivos e vesicais e prolapso retal, sem drusas nem degenerescência macular, e a irmã desenvolveu ptose mamária grave [13]. O doente neozelandês teve hérnias inguinais desde as 6 semanas, estatura final de +3,8 desvios-padrão, aracnodactilia, ectasia dural, hérnias ciáticas, obturadoras e diafragmáticas bilaterais refratárias à cirurgia, bolhas pulmonares com hemoptises e divertículos vesicais com infeções, sem dilatação da raiz aórtica, e a pele tornou-se progressivamente mais laxa com a idade [13]. O rapaz turco nasceu com cútis laxa e hérnias diafragmática e inguinal e tinha défice intelectual ligeiro, o que matiza a descrição de desenvolvimento normal [13]. Na ARCL2E, os oito doentes de quatro famílias consanguíneas, todos homozigóticos para variantes truncantes, tinham cútis laxa, hérnia inguinal, dismorfia craniofacial, cardiopatia variável, craniossinostose, baixa estatura, braquidactilia e sindactilia, com desenvolvimento normal [5, 54]. A descrição detalhada no OMIM mostra exceções: numa família paquistanesa com consanguinidade múltipla, duas irmãs tinham défice intelectual (uma com autismo grave e sem linguagem), três doentes tinham hipoplasia do nervo ótico com défice visual e três surdez; numa segunda família paquistanesa, os dois irmãos tinham oftalmoplegia por paralisia do III e do IV nervos cranianos; e um doente tinha impressões digitiformes da calote por hipertensão intracraniana, complicação da craniossinostose [17].

3.7. ARCL2A (ATP6V0A2): do tipo Debré à síndrome da pele enrugada

O espetro, antes dividido em cútis laxa tipo Debré (mais neurológica) e síndrome da pele enrugada (rugas mais finas e face menos alterada), inclui cerca de 80 indivíduos [6]. As frequências do GeneReviews são: cútis laxa 100% (pode desaparecer na infância), raiz nasal proeminente 100%, fendas palpebrais descendentes 100%, fontanelas alargadas com encerramento tardio 100%, luxação congénita da anca 60%, hérnia inguinal 60%, miopia elevada 20%, outros problemas oftálmicos 20%, atraso do desenvolvimento e défice intelectual 100% (sempre com atraso da fala), epilepsia 100%, declínio neurológico possivelmente até 40% e imagem cerebral anómala em 90% [6]. O texto do mesmo capítulo descreve miopia elevada (superior a −5 dioptrias) «na maioria», o que diverge dos 20% da tabela, e o Saudubray descreve o desenvolvimento mental como «na maioria normal», em contraste com o défice intelectual quase constante do GeneReviews [6, 91]. A revisão sistemática de 2021 explica parte desta divergência: a idade mais precoce de verificação associa-se a mais dismorfia, défice intelectual e convulsões, e uma mulher italiana adulta tinha fenótipo apenas cutâneo [51].

Ao nascer há hipotonia, pregas cutâneas excessivas, face distintiva e fontanelas grandes; na infância a face e o cabelo espesso acentuam-se e a pele melhora; nos adultos dominam os problemas neurológicos progressivos [6]. A maioria tem microcefalia limítrofe (perímetro cefálico −2 a −3 desvios-padrão) [6]. O estrabismo existe em quase metade; houve um doente português com distrofia corneana não classificada que exigiu enxerto e um belga com rotura unilateral da membrana de Bruch [6]. No estudo oftalmológico de Gante, os quatro doentes com ATP6V0A2 tinham alterações tomográficas corneanas marcadas (astigmatismo de alto grau ou achatamento e adelgaçamento corneanos) e foram os únicos com acuidade visual corrigida reduzida [105]. As crianças são descritas como alegres e extrovertidas; as convulsões, generalizadas ou parciais complexas, surgem entre os 8 e os 12 anos, e muitas têm declínio cognitivo desde o fim da primeira década, com espasticidade, ataxia e disartria, levando alguns adolescentes à cadeira de rodas [6]. Um heterozigoto composto tinha disgenesia ligeira, quociente de inteligência normal e frequentava o ensino regular aos 15 anos [6]. A ressonância magnética mostra, na maioria, córtex espesso (5–10 mm) com estrias verticais subtis, de distribuição bilateral, simétrica e frontoparietal, mais grave na parte posterior do lobo frontal, sem micrógiros verdadeiros, e anomalias cerebelosas desde a hipoplasia ligeira do vérmis até à malformação de Dandy-Walker [6]. Alguns doentes têm equimoses fáceis, cicatrizes do tipo Ehlers-Danlos, displasia valvular ou dilatação da raiz aórtica e diátese hemorrágica por défice de fatores da coagulação [6]. A revisão de Gante acrescenta que a pele tende a passar de enrugada a redundante com a idade, que alguns adultos têm exostoses ósseas, que o corpo caloso é normal em todos os doentes descritos exceto um (ao contrário das formas PYCR1 e ALDH18A1), que a diátese hemorrágica inclui doença de von Willebrand tipo 2 com equimoses, gengivorragias e menorragias, e que um adulto jovem teve enfisema sem fatores de risco [68]. Na série turca de 2026, a regressão neurológica ocorreu em dois doentes mais velhos com a deleção do exão 16 e num caso com a variante c.235del [97]. Numa série de 11 doentes de nove famílias com a forma Debré, oito dos nove estudados por imagem tinham uma malformação cortical do tipo cobblestone, sobretudo frontal posterior, perissilviana e parietal, semelhante à das distroglicanopatias, dois tinham malformação de Dandy-Walker e cinco desenvolveram convulsões refratárias; os autores propuseram que a ARCL2A seja tratada como doença multissistémica com disgenesia cerebral e síndrome epilética neurodegenerativa, e não como doença dermatológica [3]. A cárie dentária extensa, as sobrancelhas em V invertido e a oxicefalia ligeira fazem parte da descrição clássica [3]. O doente mais velho descrito até 2012, com 40 anos, tinha fenótipo progressivo com cifoescoliose, grosseria facial, défice intelectual ligeiro a moderado e convulsões sem progressão [3]. Um dos doentes da série que identificou o gene, estudado depois por Leão-Teles e colaboradores, tinha o quadro completo de síndrome de De Barsy, com distonia e distrofia corneana que exigiu transplantes repetidos; os autores recomendaram procurar variantes de ATP6V0A2 nos doentes com diagnóstico clínico de De Barsy, mas outro grupo não encontrou defeito de glicosilação nem variantes do gene em seis doentes com esse diagnóstico [3, 56].

A síndrome da pele enrugada foi descrita em 1973 em irmãos judeus de origem iraquiana, com enrugamento das mãos e dos pés, pregas palmares e plantares excessivas, hipotonia com omoplatas aladas e padrão venoso torácico proeminente; duas das irmãs tinham sido publicadas antes como cútis laxa com atraso do crescimento e do desenvolvimento, e um par de irmãos turcos, um com a forma clássica grave e outro com evolução para um quadro de pele enrugada aos 6,5 anos, sustentou a ideia de um único espetro [52]. Em Omã, 14 doentes de oito famílias com síndrome da pele enrugada tinham enrugamento generalizado, dentes pequenos com erupção tardia e cáries, hérnias, luxação congénita da anca, défice de crescimento e fontanela grande, e os quatro testados tinham padrão de sialotransferrina do tipo 2 [52].

3.8. ARCL2C (ATP6V1E1) e ARCL2D (ATP6V1A)

As duas formas partilham com a ARCL2A a face com fendas descendentes e a fontanela grande [6, 53]. A ARCL2C associa cútis laxa congénita, fontanela grande e tardia, fraqueza do tecido conjuntivo, hipotonia marcada e envolvimento cardíaco ou cardiopulmonar frequente (dilatação grave da raiz aórtica, miocardiopatia hipertrófica) [7, 38]. A ARCL2D associa cútis laxa generalizada e dismorfia ao nascer, hipotonia e fraqueza com enzimas musculares elevadas (miopatia persistente), ptose, contraturas, lipodistrofia, hábito marfanoide e problemas respiratórios potencialmente letais na infância, sem convulsões e frequentemente sem défice intelectual [32, 38]. Dos seis indivíduos com ARCL2D descritos até 2021, dois morreram na infância e três chegaram à adolescência com défice intelectual ligeiro ou ausente [38]. A revisão de Gante, com menos doentes, descreve na ARCL2C enrugamento cutâneo generalizado e na ARCL2D pregas redundantes com distribuição anómala da gordura (sobretudo nas nádegas) que melhora com a idade; atribui à ARCL2D, e não à ARCL2C, um fenótipo neurológico adicional com défice intelectual, convulsões e alterações cerebrais (ventrículos aumentados com envolvimento da substância branca, polimicrogiria, corpo caloso fino), o que diverge da ausência de convulsões indicada pelo GeneReviews de ELN; e regista mortalidade de 2 em 6 na ARCL2C e de 1 em 3 na ARCL2D, com pneumotórax, dilatação da raiz aórtica, miocardiopatia e cardiopatias congénitas (defeitos septais, coração direito hipoplásico, valvulopatias) como complicações [32, 68]. Estas complicações cardiopulmonares distinguem as duas formas da ARCL2A, em que são raras [68]. Os doentes com ARCL2C reunidos no OMIM pertencem a três famílias: dois irmãos sauditas com displasia renal, nefrocalcinose, estenose pilórica, fenda palatina mediana, micropénis, criptorquidia, blefarofimose e entropion, com recuperação parcial do crescimento; duas irmãs iranianas, uma falecida aos 4 meses com dilatação grave da raiz aórtica e hipertrofia biventricular e a outra, um feto, com síndrome do coração direito hipoplásico; e dois irmãos kuwaitianos com pneumotórax bilateral neonatal, hipoplasia muscular grave, escoliose e, na irmã, comunicação interauricular e insuficiências valvulares aos 10 anos [15]. Na ARCL2D, o rapaz alemão com a primeira descrição tinha distribuição anómala da gordura genital e das ancas, catarata bilateral, estrabismo, miocardiopatia aos 8 meses com intervalo QT longo, microcefalia desde o primeiro ano, ventrículos aumentados com envolvimento da substância branca, marcha autónoma só aos 5 anos, hábito marfanoide aos 14 anos e uma crise tónico-clónica generalizada nessa idade; um lactente paquistanês teve pés botos graves, contraturas generalizadas, convulsões generalizadas e parciais complexas, polimicrogiria e corpo caloso fino, e morreu após insuficiência cardíaca progressiva e sépsis [16]. Dois dos três doentes de 2017 tiveram assim convulsões, o que apoia a descrição de Gante contra a ausência de convulsões indicada pelo GeneReviews de ELN [16, 32, 68].

3.9. Formas por síntese de prolina: ARCL2B, ARCL3A, ARCL3B e ADCL3

O GeneReviews de 2026 reúne 154 indivíduos publicados: 114 com PYCR1 bialélico, 27 com ALDH18A1 bialélico e 13 com ALDH18A1 heterozigótico de novo [5]. As frequências globais são: pele laxa e enrugada 100% (mais nas mãos), pele fina translúcida com veias visíveis 90%, atraso do desenvolvimento 98%, hipotonia 93%, disgenesia do corpo caloso 55%, movimentos atetoides 26%, diplegia espástica 10% (só ADCL3), RCIU 96%, défice de crescimento pós-natal 85%, microcefalia 68%, macrocefalia relativa 10% (só ADCL3), hiperlaxidão 98%, osteopenia 74% (raramente com fraturas), polegares aduzidos ou pé boto 67%, luxação congénita da anca 53%, ossos wormianos 49%, hérnias 46%, fontanela grande 37%, dismorfia progeroide 95%, catarata 58%, estrabismo 40%, escleróticas azuis 35% e opacidade corneana 20% [5].

Gradação do GeneReviews: +++ grave, ++ moderado, + ligeiro, − ausente [5]. A revisão de maio de 2026 do GeneReviews indica ter eliminado a tortuosidade vascular intracraniana da tabela 3, mas a cópia consultada ainda a apresenta; a tortuosidade intracraniana na ADCL3 continua descrita no texto clínico do mesmo capítulo, que a encontrou na maioria dos doentes estudados [5].

Ao nascer, todos têm cútis laxa com algum enrugamento; com a idade o enrugamento diminui e predominam a pele translúcida e a escassez de gordura subcutânea [5]. O atraso motor e da fala é ligeiro a grave, sem regressão descrita, e os movimentos anómalos (atetose, tremor, distonia) são comuns; as convulsões só ocorrem nas formas recessivas [5]. O crescimento melhora com a idade, sem dados de estatura final [5]. A face tem neurocrânio aparentemente aumentado e viscerocrânio hipoplásico (face triangular), palato muito arqueado sem fenda e, com a idade, queixo proeminente [5]. Os polegares aduzidos são considerados patognomónicos [5]. Um doente com ADCL3 teve instabilidade atlantoaxial grave com compressão medular [5]. Na ARCL3A, a RM mostra microcefalia, polimicrogiria ou atrofia cortical, hipomielinização e corpo caloso fino, e houve uma hemorragia intracraniana neonatal; na ADCL3, corpo caloso fino, ventrículos e espaços perivasculares aumentados e artérias intracranianas tortuosas na maioria [5]. O fenótipo metabólico (hiperamoniemia de jejum, ornitina, citrulina, arginina e prolina baixas) é inconstante e várias famílias tinham valores normais [5, 39]. A descrição original de P5CS em dois irmãos argelinos incluía neurodegenerescência progressiva, convulsões, neuropatia periférica e movimentos distónicos, e na família de Bicknell só a ornitina de jejum estava ligeiramente baixa [39]. Um doente italiano com ARCL3A grave e variante homozigótica p.(Arg425Cys) teve envolvimento urológico grave e anomalias cerebrovasculares [96]. Para o grupo de Gante, a opacidade corneana resulta de rotura da membrana de Descemet e, com a catarata, é mais frequente na forma ALDH18A1 do que na PYCR1; a forma PYCR1 não tem mortalidade descrita, embora alguns doentes fiquem gravemente incapacitados, e teve dilatação ligeira da raiz aórtica em dois doentes; a forma ALDH18A1 recessiva é a mais grave do espetro, com neurodegenerescência progressiva, cardiopatias congénitas nos casos graves, tortuosidade arterial limitada aos vasos intracranianos com risco de AVC fatal e morte na primeira infância por défice de crescimento progressivo e AVC [68]. Um dos doentes da entrada ARCL3B do OMIM, chinês, filho de pais não consanguíneos e heterozigótico composto para uma variante de desvio da grelha e uma missense de PYCR1, nasceu com peso de 2,4 kg e comprimento de 42 cm (abaixo do percentil 3), fontanelas largas e pele fina, enrugada e translúcida; teve glaucoma congénito e escleróticas azuis ao mês, luxação das ancas, estenose hipertrófica do piloro, osteoporose aos 3 anos com fraturas bilaterais do colo do fémur, dilatação da raiz aórtica aos 4 anos, movimentos atetoides e défice intelectual moderado, com RM cerebral normal [57]. A primeira descrição da ADCL3, num rapaz finlandês, foi letal: nascido pequeno para a idade gestacional após oligoâmnio, com pele fina e translúcida, articulações extremamente laxas, luxação da anca, cataratas bilaterais, ossos wormianos e agenesia renal direita, morreu aos 3 anos de estenose medular progressiva por falência das estruturas de tecido conjuntivo da charneira craniovertebral, e a autópsia mostrou uma válvula aórtica fina e insuficiente apesar de ecocardiograma normal dias antes [10]. Nos oito doentes da série de 2015, a RCIU foi constante, as cataratas ou a opacidade corneana existiam em seis, os polegares aduzidos em cinco (traço que a tabela do GeneReviews dá como ausente na ADCL3), a tortuosidade dos vasos cranianos em quatro e a estenose do buraco occipital em dois, e um doente tinha perturbação do espetro do autismo [5, 10]. Na ARCL3A, o OMIM descreve um lactente paquistanês com RCIU grave (1,52 kg de termo), defeito do septo ventricular, eventração diafragmática, tortuosidade de todos os vasos cerebrais e convulsões desde as 2 semanas, cujo transplante de córnea não trouxe visão (a membrana de Bowman estava ausente) e que morreu subitamente aos 6 meses; uma doente tunisina com comunicações interventricular e interauricular, canal arterial e veia cava superior esquerda persistente; um rapaz com retinopatia em sal e pimenta e acumulação anómala de gordura nas nádegas e nas coxas; e uma família maori com enrugamento cutâneo que desapareceu na adolescência, espasticidade dos membros inferiores com atrofia distal e ausência de opacidade corneana [56]. Nesta família, o OMIM regista investigação bioquímica extensa sem alterações, enquanto a revisão de Nijmegen refere ornitina de jejum ligeiramente baixa [39, 56]. Em 2008 estavam publicados 27 casos de síndrome de De Barsy clássica [56]. Na ARCL2B, as famílias palestinianas, sírias, kuwaitianas e omanitas reunidas no OMIM tinham agenesia do corpo caloso em vários irmãos, osteoporose variável e prognatismo progressivo, e foram descritas inicialmente como geroderma osteodisplástica ou síndrome da pele enrugada, o que explica a discussão nosológica entre estas entidades [14]. Na série iraniana, os traços discriminativos da ARCL2B foram o enrugamento grave do dorso das mãos e dos pés, os ossos wormianos, os movimentos atetoides, a lipodistrofia, a catarata e a opacidade corneana, a face triangular fina e o nariz afilado [106].

3.10. Síndrome de tortuosidade arterial (SLC2A10)

Os 106 indivíduos com variantes bialélicas descritos vão da mortalidade precoce na infância a manifestações limitadas no adulto [36]. A maioria é identificada na primeira infância por sopro ou cianose; cerca de 12% são internados em cuidados intensivos neonatais por síndrome de dificuldade respiratória (imaturidade pulmonar, hipertensão pulmonar, hérnia diafragmática), e alguns adultos só são identificados por artralgias e envelhecimento prematuro [36]. Na série de 2018 (40 famílias novas, 50 doentes, mais 52 publicados), as frequências foram: tortuosidade aórtica 92%, de outras artérias 80%, aneurisma da raiz aórtica 16%, estenose da artéria pulmonar 57%, estenose aórtica 24%, outras estenoses 15%, disfunção autonómica 18%, face característica 60%, face longa 73%, hipermobilidade 76%, cútis laxa 31%, hérnia inguinal 38%, hérnia diafragmática ou de deslizamento 29%, pectus 28%, aracnodactilia 30%, escoliose 22%, queratocone 15% e miopia 43% [36, 59]. Na coorte nova, cinco lactentes tiveram aneurismas agressivos da raiz aórtica entre os 12 meses e os 3 anos e 8 meses, com diâmetros de 21,8 a 60 mm (média 31,7 mm) e reparação imediata; quatro tiveram aneurisma da raiz mais tarde, com z-scores de 2,95 a 7,22, e não houve dissecções [59]. Houve hemorragia intraventricular e parenquimatosa neonatal, um acidente vascular cerebral (AVC) com hemiparesia e duas perfurações intestinais provavelmente por estenose crítica mesentérica [59]. Nenhum relato documenta inequivocamente dissecção ou rotura vascular desde a identificação do gene, e as dissecções da literatura antiga podem corresponder a outros diagnósticos [36, 59]. Os cinco doentes estudados com queratometria e paquimetria tinham córneas finas, três com ectasia, dois com queratocone e um com queratoglobo [59]. A pele varia entre fina, aveludada e hiperextensível e uma cútis laxa marcada, presente em 21 doentes (51%) da coorte nova, sem problemas de cicatrização após cirurgia [59]. As mulheres podem ter prolapso vesical, uterino e retal sobretudo após o parto [36]. Em 2026 foram descritos uma mulher de 47 anos com hipertensão pulmonar pré-capilar grave por enrolamento bilateral das artérias pulmonares com estenoses funcionais dinâmicas, e três crianças com tortuosidade difusa sem aneurisma nem dissecção, uma delas com hérnia diafragmática e comunicação interauricular [107, 108]. Os eventos isquémicos cerebrais não se limitam à infância: numa série de 16 doentes de 12 famílias, dois tiveram AVC isquémico aos 8 meses e aos 23 anos, e uma rapariga de 14 anos com prolapso retal congénito e diverticulite cólica teve um enfarte do núcleo caudado, da cápsula interna e do putâmen com tortuosidade extrema das artérias carótidas e vertebrais [18]. Na coorte de 2018, a apresentação foi cardiovascular em 20 dos 50 doentes novos, respiratória em 7, cutânea em 7 e digestiva em 2, e cinco foram diagnosticados por estudo familiar; numa tribo beduína do Qatar, os doentes tinham sido rotulados antes como portadores de uma forma particular de síndrome de Ehlers-Danlos [18].

3.11. Geroderma osteodisplástica (GORAB) e síndrome RIN2

A geroderma osteodisplástica manifesta-se ao nascer com face envelhecida (bochechas pendentes, hipoplasia malar e mandibular), rugas do dorso das mãos e dos pés e do abdómen na posição sentada, laxidão articular, postura curvada com cifoescoliose, luxação da anca e hérnias, e desenvolvimento normal [33, 61]. A radiologia mostra osteopenia generalizada com fraturas, sobretudo compressões vertebrais múltiplas, ossos wormianos inconstantes e, a partir dos 4 anos, uma indentação metafisária da epífise adjacente nos joelhos [61]. Ao contrário da forma Debré, a fontanela e as fendas palpebrais são normais e a pele não melhora com a idade [33]. Na série iraniana, distinguiram a geroderma osteodisplástica a cognição normal, a osteopenia com fraturas patológicas, a hipoplasia maxilar e um sulco oblíquo do canto externo à crista supraorbitária [106]. Os adultos obtêm bons resultados estéticos após correção cirúrgica facial [61]. Numa série saudita de sete doentes, quase todos tinham um sulco oblíquo do bordo lateral da crista supraorbitária até à linha do cabelo e ao canto externo, que dá plenitude à parte lateral da pálpebra superior, e o freio labial mandibular estava ausente ou hipoplásico em todos [19]. Na série de Omã, a geroderma osteodisplástica distinguiu-se da síndrome da pele enrugada pelo enrugamento limitado ao dorso das mãos e dos pés e ao abdómen, pelas fontanelas e dentes normais, pelos ossos longos encurvados, pela ausência de nanismo e pela focagem isoelétrica da transferrina normal; o diagnóstico inicial de síndrome de Ehlers-Danlos foi frequente, e as formas ligeiras podem estar subdiagnosticadas [19]. A GORAB é também um fator de suporte do revestimento COPI no trans-Golgi [68]. A síndrome RIN2 associa pele facial mole e redundante, macrocefalia, fendas descendentes, bochechas pendentes, lábio inferior evertido, hipertrofia gengival, cabelo escasso, hiperlaxidão grave e escoliose, com desenvolvimento normal, sem alterações oculares, neurológicas nem respiratórias [39, 66, 68]. Os casos posteriores reunidos no OMIM alargam este quadro: um homem libanês de 18 anos tinha défice intelectual (quociente de inteligência de 62), dois irmãos turcos tinham bronquiectasias e osteoporose, com hipogonadismo hipergonadotrófico na irmã, e um rapaz iraniano de 4 anos tinha alterações difusas da substância branca, quistos temporais subcorticais e espaços perivasculares alargados com exame neurológico normal [21]. Três irmãos argelinos com variante de RIN2 tinham cabelo escasso sem alopecia e não tinham cútis laxa, e o perímetro cefálico final foi normal em quatro de cinco doentes medidos; a escoliose progressiva e a dismorfia bucofacial, com hipertrofia gengival, são os traços mais constantes, e o acrónimo MACS descreve mal o espetro [21]. Num dos primeiros doentes havia dilatação ligeira da aorta [21].

3.12. EMILIN1 e LOX

A síndrome de tortuosidade arterial com fragilidade óssea por EMILIN1 combina tortuosidade congénita da aorta e dos seus ramos, aneurisma da raiz, tortuosidade arterial retiniana, fraturas neonatais, escleróticas azuis, cútis laxa ligeira com pele fina aveludada, hiperlaxidão e anomalias congénitas renais e urinárias [38, 64]. Nos seis doentes de quatro famílias descritos, a tortuosidade arterial era generalizada em todos, com aneurisma da raiz aórtica em quatro (diagnosticado entre o nascimento e os 7 anos), coarctação aórtica ao nascer em três, sem dissecções; cinco tiveram fraturas pré-natais ou nos primeiros meses (costelas, clavícula, ossos longos, metatarsos e fraturas parietais sob cefalo-hematoma), mas o risco diminuiu com a idade, com uma única fratura traumática aos 4 anos e densitometria normal aos 5 e aos 7 anos em dois irmãos; houve hidronefrose congénita transitória em quatro e dificuldade respiratória neonatal em três [20]. Um dos lactentes morreu aos 3 meses de complicações pós-operatórias após reparação de estenoses da aorta torácica e abdominal, e os heterozigóticos tinham ecocardiograma normal [20]. A cútis laxa por LOX foi descrita em três bebés de duas famílias com pele redundante e pastosa, miocárdio espessado e pouco contrátil, dilatação e tortuosidade arteriais, fraturas de costelas e do crânio (que levaram à suspeita inicial de osteogénese imperfeita) e insuficiência respiratória letal [65].

3.13. Síndrome do corno occipital (ATP7A)

Em rapazes, a síndrome associa cornos occipitais (calcificações em cunha nas inserções do trapézio e do esternocleidomastoideu), pele e articulações laxas, divertículos vesicais com infeções urinárias, tortuosidade vascular, disautonomia (hipotensão ortostática, diarreia crónica), luxações do cotovelo e défice cognitivo ligeiro ou ausente, com escoliose progressiva [37, 58]. O GeneReviews inclui as hérnias inguinais entre os achados sugestivos, mas afirma na descrição clínica que não parecem mais frequentes na SCO, uma divergência interna da fonte [37]. A esperança de vida é provavelmente normal [37]. O compêndio brasileiro descreve também ombros e tórax estreitos, clavículas curtas e largas, exostoses pélvicas, fusão capitato-hamato e carcinoma da bexiga [7]. A revisão de Gante descreve os cornos occipitais como exostoses dirigidas para baixo, dependentes da idade, presentes em todos os doentes publicados exceto um, a par de clavículas em martelo e exostoses do rádio e da tíbia; os divertículos vesicais gigantes com refluxo vesicoureteral causam infeções, retenção, rotura vesical e insuficiência renal; há défice intelectual ligeiro e convulsões em até dois terços, e tortuosidade das artérias intracranianas em dois terços, com aneurismas e risco de rotura [68]. Ao contrário da esperança de vida provavelmente normal do GeneReviews, a mesma revisão regista mortalidade significativa em adultos jovens por complicações digestivas (perfuração de úlceras gástricas), respiratórias ou hemorrágicas e por apneia pós-operatória [37, 68]. Na doença de Menkes tratada precocemente com histidinato de cobre parenteral, quatro rapazes seguidos 10 a 20 anos tiveram desenvolvimento intelectual normal ou quase normal mas desenvolveram muitas das alterações somáticas da SCO, incluindo hipotensão ortostática grave em dois e um aneurisma da artéria esplénica com hiperesplenismo [85]. A designação «corno occipital» refere-se a uma calcificação em cunha nas inserções tendinosas do trapézio e do esternocleidomastoideu, também observada num doente com Menkes clássica que sobreviveu além dos 2 anos com controlo cefálico voluntário [85]. Até 1994 estavam publicados 21 doentes, todos do sexo masculino, e algumas mães ou tias portadoras tinham manifestações ligeiras, como laxidão articular que desapareceu com o crescimento, pé boto ou cabelo áspero [4]. O OMIM descreve ainda cálculos vesicais, roturas vesicais recorrentes com necessidade de cateterismo intermitente, fraturas vertebrais por compressão, genu valgum e coxa vara com osteotomias, fusões do carpo e diarreia crónica refratária desde o nascimento; num doente, o cobre e a ceruloplasmina séricos eram normais, e outro, japonês, tinha défice intelectual grave e convulsões desde a infância, o que mostra que nem os valores normais de cobre nem o défice intelectual grave excluem a SCO [4].

3.14. Manifestações oftálmicas transversais

No estudo prospetivo de Gante (13 doentes com cútis laxa confirmada, 26 olhos: ELN 5, FBLN5 1, LTBP4 2, ATP6V0A2 4, PYCR1 1), houve emetropia em 46%, miopia em 38%, hipermetropia em 15% e queratocone em 3 doentes (23,1%) [105]. Estes dados, de um centro de referência, não estimam prevalências populacionais, mas sustentam a avaliação corneana sistemática em todos os tipos [105].

3.15. História natural e doença tratada

Os dados de frequência e de sobrevida citados resultam de séries de casos publicados, com viés para os casos graves e diagnóstico em centros de referência; a sobrevida da ARCL1C e da ARCL1B reflete sobretudo a história natural, e a da síndrome de tortuosidade arterial mostra o efeito da identificação molecular e da cirurgia precoce: as séries antigas indicavam mortalidade de 40% antes dos 4 ou 5 anos, enquanto a coorte de 2018 não registou mortes [36, 59]. Na ADCL1, a ausência de dados sobre o risco de dissecção não significa que este seja nulo [32].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce do exame da pele. No recém-nascido e no lactente, pregas cutâneas excessivas generalizadas, face envelhecida, hérnias inguinais e umbilicais, fontanela anterior muito grande, luxação congénita da anca, polegares aduzidos ou RCIU com pele fina e translúcida justificam o estudo [5, 6]. Para a ADCL1, o GeneReviews define hiperextensibilidade cutânea quando a pele estira acima de um limiar em três áreas: 1,5 cm no antebraço distal e no dorso das mãos e 3 cm no pescoço, nos cotovelos e nos joelhos [32]. Na ARCL2A, a fontanela anterior é considerada alargada acima de 6 × 6 cm no recém-nascido e de 3 × 3 cm com 1 ano [6]. Na criança e no adulto, a cútis laxa pode ser discreta, e o achado inicial pode ser a dilatação da raiz aórtica, um enfisema sem tabagismo, divertículos vesicais, hérnias recidivantes ou tortuosidade arterial num exame de imagem [32, 36, 109]. A revisão de 2025 sobre causas mendelianas de enfisema precoce inclui variantes raras dos genes de cútis laxa (ELN, fibulinas) entre as causas de enfisema no lactente e na criança [109]. A ausência de história familiar não exclui uma forma dominante, porque cerca de dois terços dos casos de ADCL1 são de novo e um progenitor pode ter fenótipo ligeiro não reconhecido [32].

4.2. Combinações que orientam o tipo

4.3. Sinais de alerta e de urgência

São situações de urgência o aumento rápido do diâmetro da raiz aórtica no lactente (ARCL1B, síndrome de tortuosidade arterial), a dificuldade respiratória neonatal ou durante uma infeção respiratória numa criança com enfisema, a dor abdominal ou distensão com suspeita de perfuração ou necrose intestinal (ARCL1C, síndrome de tortuosidade arterial), os sinais neurológicos focais (AVC isquémico na síndrome de tortuosidade arterial, AVC hemorrágico na ARCL1B), a encefalopatia com hiperamoniemia de jejum nas deficiências de P5CS e a compressão medular por instabilidade atlantoaxial ou por estenose do buraco occipital na ADCL3 [5, 10, 34–36, 55, 59]. A ventilação com pressão positiva pode precipitar ou agravar o enfisema e deve reservar-se às situações de ameaça vital [32, 35]. As infeções urinárias de repetição sugerem divertículos ou refluxo vesicoureteral [33]. Nenhuma forma tem rastreio neonatal estabelecido; o diagnóstico precoce da síndrome do corno occipital faz-se pelos catecóis plasmáticos e pelo teste molecular [37].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios clínicos de consenso para nenhum tipo [5, 32, 35, 36]. O diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas: heterozigóticas nas formas dominantes (ELN, FBLN5, ALDH18A1 com variantes específicas da ADCL3), bialélicas nas recessivas e hemizigóticas em ATP7A [5, 32, 33, 37]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico [32]. O ClinGen atribui à síndrome de tortuosidade arterial no adulto uma «acionabilidade moderada» (AC147, fevereiro de 2022) e não tem avaliação de acionabilidade para ELN nem para LTBP4, o que não significa ausência de intervenções úteis [38].

5.2. Estratégia de teste molecular

Para todos os tipos, o GeneReviews recomenda um painel multigénico de cútis laxa (ou de doenças do tecido conjuntivo, de arteriopatias, de CDG ou de défice intelectual, conforme o fenótipo) ou a sequenciação do exoma ou do genoma; a sequenciação de um gene isolado raramente é útil e não é recomendada para ELN, ATP6V0A2, EFEMP2 e LTBP4 [6, 32, 34, 35]. No GeneReviews de FBLN5, perante um fenótipo sugestivo, admite-se a sequenciação do gene seguida de análise dirigida de deleções e duplicações quando se encontra uma ou nenhuma variante [33]. Os painéis de doença aórtica podem não incluir os genes de cútis laxa, e o painel de Ehlers-Danlos do PanelApp classifica LTBP1 como âmbar [38].

Estas percentagens são proporções de variantes detetáveis por cada método entre os doentes com diagnóstico molecular, e não a sensibilidade clínica do teste perante um doente com cútis laxa. Em cerca de 0,5% das formas neurocutâneas por síntese de prolina e em muitos doentes com fenótipo semelhante ao da ARCL2A não se encontra variante [5, 73]. Um resultado negativo não exclui o diagnóstico: a sequenciação de painel ou de exoma pode falhar CNV pequenas, variantes intrónicas profundas e mosaicismo, e a capacidade de deteção de CNV intragénicas pelo NGS continua subótima, pelo que o percurso do VASCERN recomenda análise de CNV de alta resolução quando a suspeita é elevada [32, 44]. Na doença aórtica, a diretriz europeia de 2024 recomenda reavaliação genética após 3 a 5 anos quando a suspeita persiste sem causa identificada [110]. Quando um probando permanece sem diagnóstico, o armazenamento de ADN é recomendado [34]. O GeneReviews indica os grupos de Gante, Göttingen e da Charité como contactos para revisão de VUS e de famílias sem variante [5, 32].

O relatório molecular deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão (de preferência MANE Select), a nomenclatura HGVS (c. e p.), a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e, nas formas recessivas, a confirmação da fase por estudo dos progenitores; a aparente homozigotia pode corresponder a uma deleção não detetada no outro alelo ou a isodissomia uniparental [5, 35].

5.3. Biomarcadores e testes funcionais

Na revisão de Gante, a microscopia ótica mostra fibras elásticas reduzidas e fragmentadas na derme reticular em todos os tipos, mas sem achados discriminativos, e alterações ligeiras podem passar despercebidas, pelo que a ausência de alterações marcadas não exclui a cútis laxa; a microscopia eletrónica de transmissão tem achados próprios de vários tipos e prevalece sobre a ótica na tipagem, e pode fornecer evidência funcional para classificar VUS [68]. Os padrões descritos são: na forma ELN, glóbulos de elastina separados com densidade eletrónica crescente do centro para a periferia; na LTBP4, grandes depósitos globulares mal integrados num andaime microfibrilar normal; na FBLN5, depósitos arredondados menores e mais uniformes, com microfibrilas reduzidas e malformadas; na síndrome de tortuosidade arterial, fragmentação periférica com microfibrilas a interromper o núcleo de elastina e manto microfibrilar extenso e desorientado; nas formas da V-ATPase, fibras escassas com núcleo totalmente desfeito e elastina «roída»; nas formas por síntese de prolina, fibras escassas e finas com manto excessivo de microfibrilas; e na SCO, rotura completa do núcleo com detritos fora da fibra [68]. Na ADCL1, a microscopia eletrónica pode mostrar apenas rarefação ligeira das fibras, ao contrário da maioria das formas recessivas, e numa série do Qatar com síndrome de tortuosidade arterial a estrutura do colagénio e da elastina foi descrita como normal em quatro biópsias cutâneas, em contraste com a fragmentação observada na coorte de 2018 [9, 18]. Nos testes de glicosilação, a ARCL2D mostrou na espectrometria de massa da transferrina intacta um aumento constante da glicoforma com perda de um único ácido siálico, e num doente a apoC-III anómala no início normalizou aos 6 anos, pelo que um resultado normal mais tarde na infância não exclui a doença; na ARCL2B, a glicosilação é normal, e na geroderma osteodisplástica a focagem isoelétrica da transferrina foi normal nos quatro doentes testados [14, 16, 19]. Na SCO, o cobre e a ceruloplasmina podem estar normais [4].

5.4. Imagem

A ecocardiografia com medição da raiz aórtica (z-score pela idade e superfície corporal) e da aorta ascendente é o exame inicial em todos os tipos com risco vascular [32, 36]. A angiografia por ressonância magnética (angio-RM) ou por TC com reconstrução tridimensional, da cabeça à pélvis, documenta a tortuosidade, a implantação anómala de ramos, os aneurismas e as estenoses na ARCL1B e na síndrome de tortuosidade arterial; a RM é preferida no seguimento pela ausência de radiação, e a TC é por vezes mais precisa [34, 36, 44]. A TC torácica de alta resolução avalia o enfisema, cujo predomínio basal foi documentado em imagem na cútis laxa [32, 111]. A ecografia renal e vesical e, se necessário, a cistouretrografia miccional com cateterismo cuidadoso (risco de divertículos uretrais) investigam os divertículos e o refluxo [33, 35]. A RM cerebral mostra o padrão cortical da ARCL2A e a tortuosidade intracraniana da ADCL3 [5, 6]. A radiografia do crânio mostra os cornos occipitais e as radiografias do esqueleto a osteopenia e as fraturas vertebrais da geroderma osteodisplástica [37, 61].

5.5. Algoritmo

O algoritmo de Nijmegen parte da combinação de pele enrugada com atraso do desenvolvimento e procede por etapas: biópsia cutânea com histologia e microscopia eletrónica para distinguir alteração do colagénio de alteração da elastina; IEF da transferrina e da apoC-III quando há fragmentação da elastina (alterados na ATP6V0A2-CDG e na COG7-CDG); cobre e ceruloplasmina para a SCO; amónia, lactato e aminoácidos para as deficiências de P5CS e PYCR1 e para as RASopatias [39]. Na prática atual, o teste molecular alargado ocupa o primeiro lugar, e os testes funcionais servem para orientar a interpretação de VUS e para confirmar o tipo [6, 32].

5.6. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Depois de identificadas as variantes familiares, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação em todos os tipos [6, 32, 33]. A ecografia pré-natal pode mostrar polidrâmnio com tortuosidade ou diverticulose esofágica (LTBP4), tortuosidade aórtica, oligoâmnio e RCIU (síndrome de tortuosidade arterial) ou RCIU (formas por síntese de prolina), mas não substitui o teste molecular [5, 35, 59]. Os relatos do OMIM acrescentam achados ecográficos não específicos: translucência da nuca aumentada às 21 semanas e coração direito hipoplásico num feto com ARCL2C, oligoâmnio, cardiopatia congénita e hidronefrose no oitavo mês noutro irmão com a mesma doença; ossos longos curtos, agenesia do corpo caloso e hipoplasia cerebelosa às 20 semanas num feto com ARCL3A; oligoâmnio com sobrecrescimento fetal ou fraturas ao nascer na ARCL1B; e fraturas pré-natais na tortuosidade arterial por EMILIN1 [11, 15, 20, 56].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial dentro da classe

As tabelas de diferencial dos vários GeneReviews usam gradações semiquantitativas que não coincidem entre si: por exemplo, a cútis laxa por LTBP4 tem «+++» na tabela do capítulo ELN e «++» na do capítulo FBLN5, e os aneurismas na ARCL2C e na ARCL2D têm «+» no capítulo ELN e «−» no capítulo ATP6V0A2 [6, 32, 33]. A tabela seguinte segue a do texto ELN, mais recente e completa, e assinala as divergências.

As distinções práticas mais úteis são as seguintes. FBLN5 e LTBP4 são clinicamente difíceis de separar; a pele é mais pronunciada com FBLN5, enquanto com LTBP4 não se observou estenose aórtica supravalvular e há mais divertículos vesicais e digestivos e prolapso retal [35]. A tortuosidade arterial grave da ARCL1B está ausente em LTBP4 e em FBLN5 [35, 89]. Na ARCL1B, a ausência de tortuosidade, de aneurismas infantis, de enfisema de desenvolvimento, de morte na infância, de aracnodactilia e de retrognatia orienta para ADCL1 [34]. Em relação à síndrome de tortuosidade arterial, a ARCL1B tem estenose ístmica mais comum e fenótipo arterial mais agressivo, com aneurismas de crescimento rápido, sem a blefarofimose, o dorso nasal convexo e a face longa da síndrome de tortuosidade arterial [36]. A ARCL2A distingue-se de FBLN5 pelo défice intelectual, pela luxação da anca e pelo encerramento tardio da fontanela, e as sequelas de AVC da ARCL1B (atraso do desenvolvimento, lesões cerebrais) podem confundir-se com as formas neurológicas [33, 34]. Entre as formas com atraso do desenvolvimento, a glicosilação anómala da transferrina, as fendas descendentes, a raiz nasal proeminente, a fontanela muito grande e a raridade da RCIU orientam para a V-ATPase, e a pele translúcida com RCIU para a síntese de prolina [5]. A síndrome do corno occipital partilha com a ARCL2A a face e o encerramento tardio da fontanela, mas tem os cornos occipitais, cabelo anómalo e envolvimento muscular [39].

6.2. Diferencial fora da classe

Nas classificações dos distúrbios do tráfego celular, a geroderma osteodisplástica, a doença de Menkes e a síndrome da pele enrugada surgem entre as doenças com laxidão cutânea, e a cútis laxa IIA entre as que têm laxidão articular, o que reforça a sobreposição com as CDG e outros defeitos do tráfego [121]. A distinção mais frequente na prática é a da síndrome de Ehlers-Danlos. Na cútis laxa, a pele pende e não regressa rapidamente, a cicatrização é em geral normal e o envolvimento visceral domina; na síndrome de Ehlers-Danlos, a pele é hiperextensível e elástica, com cicatrizes atróficas e fragilidade [7, 33]. Dois doentes com síndrome de tortuosidade arterial tinham sido diagnosticados como Ehlers-Danlos hipermóvel antes do teste molecular [36]. Nas aortopatias, o diretório da diretriz americana de 2022 inclui a síndrome de tortuosidade arterial e a doença por LOX entre as HTAD sindrómicas, mas não menciona os genes clássicos de cútis laxa; o livro de cardiogenética descreve as cútis laxas AD e AR (ELN, FBLN4, FBLN5) com dilatação aórtica e tortuosidade ligeiras, hiperlaxidão cutânea, enfisema, fendas descendentes e hérnia inguinal [41, 114].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e fontes de recomendação

Não existe tratamento eficaz da cútis laxa em si, nem tratamento modificador aprovado para qualquer tipo [40]. Nenhum dos GeneReviews da classe identificou diretrizes de prática clínica publicadas, e a pesquisa de diretrizes de sociedades científicas, de redes europeias de referência e de consensos internacionais específicos da cútis laxa hereditária foi negativa [32, 34–36]. A revisão de Gante de 2021 na Clinical Genetics propõe orientações gerais de gestão para toda a classe, que os autores declaram ser opinião pessoal baseada na revisão da literatura, por não existirem diretrizes específicas nem terapêutica dirigida à causa (texto integral do manuscrito aceite, tabela de gestão por tipo apresentada na secção 7.2) [8]; o capítulo do mesmo grupo no Advances in Experimental Medicine and Biology, lido na íntegra, contém recomendações por tipo (espirometria e ecocardiografia na ADCL1, ecocardiografia trimestral até aos 5 anos e cautela com fármacos que alteram a pressão intraglomerular na síndrome de tortuosidade arterial, autocateterismo ou vesicostomia na SCO) [68]. As recomendações disponíveis são, por isso, de três tipos: opinião de peritos nos GeneReviews de cada gene; diretrizes de doença aórtica hereditária (ACC/AHA, American College of Cardiology/American Heart Association, 2022; ESC, European Society of Cardiology, 2024) e o percurso do VASCERN para HTAD, aplicadas por extrapolação declarada às formas com aortopatia; e a ficha anestésica do OrphanAnesthesia para a síndrome de De Barsy [41, 44, 72, 110]. A gestão assenta numa equipa multidisciplinar (genética, cardiologia, cirurgia cardiotorácica e geral, pneumologia, gastroenterologia, urologia, neurologia, ortopedia, oftalmologia, fisioterapia e psicologia), idealmente num centro com experiência no tecido conjuntivo [32, 36, 110].

7.2. Avaliação após o diagnóstico

A proposta de Gante organiza a avaliação e a vigilância por tipo, a partir de uma regra geral: qualquer defeito das fibras elásticas justifica avaliação regular dos aparelhos pulmonar, cardiovascular e urinário, com consulta de genética e exame clínico completo no diagnóstico em todos os tipos [8]. Recomenda ecocardiograma basal em todos os tipos e angio-RM da cabeça à pélvis no diagnóstico, independentemente da idade, nos tipos com risco elevado de aneurisma (ARCL1B, síndrome de tortuosidade arterial, ARCL3B, ADCL progeroide e cútis laxa ligada ao X); nos tipos de menor risco vascular, a imagem pode adiar-se até aos 8 anos, idade a partir da qual a RM deixa habitualmente de exigir anestesia geral, que é também a idade a partir da qual as provas funcionais respiratórias são exequíveis [8]. A TC de alta resolução basal dirige-se à ARCL1A e à ARCL1C (FBLN5 e LTBP4), para enfisema ou bolhas, e a ecografia do aparelho geniturinário a estes dois tipos e à cútis laxa ligada ao X; a cistografia faz-se perante infeções urinárias de repetição ou pielonefrite, para excluir divertículos vesicais ou refluxo vesicoureteral [8]. Nos tipos 2 e 3 recessivos e na forma ligada ao X, a avaliação inclui o neurodesenvolvimento e o exame ocular (catarata, opacidade da córnea), RM cerebral se houver epilepsia, radiografias esqueléticas (luxação da anca, anomalias ósseas, calcificações ectópicas) e densitometria óssea no adulto jovem [8].

Na tabela de Gante, a avaliação fisioterapêutica e a neuromotora fazem-se no diagnóstico em todos os tipos e repetem-se conforme os sintomas, tal como a radiografia da coluna [8]. A proposta diverge em vários pontos dos GeneReviews de cada gene, que são a referência principal da tabela de vigilância da secção 11: na síndrome de tortuosidade arterial o GeneReviews pede angio-RM ou TC ao nascer ou no diagnóstico, anual e depois a cada 3 anos nos doentes estáveis, enquanto Gante a adia para os 8 anos; na ARCL1B Gante propõe ecocardiograma trimestral contra pelo menos uma avaliação anual no GeneReviews; e nas formas por síntese de prolina o GeneReviews pede ecocardiograma a cada 3 anos e RM e angio-RM cerebrais a cada 10 anos [5, 8, 34, 36].

7.3. Aorta e artérias

Extrapolação das diretrizes. As diretrizes de doença aórtica não contêm recomendações específicas para a cútis laxa: a diretriz americana inclui apenas a síndrome de tortuosidade arterial e a doença por LOX entre as HTAD sindrómicas, e a europeia afirma que, nas HTAD sindrómicas raras, faltam recomendações específicas de vigilância e tratamento, que são largamente adotadas das da síndrome de Marfan [41, 110]. Na Marfan, a diretriz americana recomenda bloqueador beta ou ARA em doses máximas toleradas (classe 1) e considera razoável a associação de ambos; na Loeys-Dietz considera razoável bloqueador beta, ARA ou ambos, sem ensaios aleatorizados; num aneurisma da aorta torácica de qualquer causa, considera razoável o bloqueador beta para as metas de pressão arterial e o ARA como adjuvante [41]. A cirurgia está recomendada na Marfan quando a raiz atinge 5,0 cm; na HTAD não sindrómica sem causa genética nem traços de alto risco, a reparação faz-se a partir de 5,0 cm, e o crescimento de 0,3 cm por ano ou mais é um fator de risco adicional [41]. A diretriz europeia recomenda gestão individualizada, baseada em decisão partilhada, num centro com experiência (I, C), e considera que a gestão deve ser guiada pelo gene e pela variante quando conhecidos (IIa, B) [110].

ADCL1. O GeneReviews recomenda substituição da raiz aórtica (operação de Bentall ou de David, consoante a função valvular), com limiares não estabelecidos e, em geral, os critérios da síndrome de Marfan [32]. A eficácia dos bloqueadores beta e dos ARA não foi avaliada, mas é considerada provavelmente benéfica, como noutras doenças do tecido conjuntivo; nos doentes com obstrução reversível das vias aéreas devem preferir-se bloqueadores beta cardiosseletivos [32]. O compêndio brasileiro afirma que os bloqueadores beta podem prevenir aneurismas da aorta, afirmação sem fonte primária e mais forte do que a dos GeneReviews [7, 32].

ARCL1B. Com base na Marfan, os bloqueadores beta ou os ARA podem ser considerados quando há dilatação da raiz, e a reparação cirúrgica dos aneurismas grandes deve ser considerada pelo risco de dissecção; a substituição de aneurismas aórticos foi realizada com sucesso [34].

Síndrome de tortuosidade arterial. O GeneReviews propõe bloqueadores beta, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou ARA (por exemplo, losartan) no aneurisma aórtico, com eficácia não estabelecida, e chama a atenção para a cautela com anti-hipertensores quando existe estenose arterial anatómica ou funcional por tortuosidade grave, sobretudo estenose da artéria renal, pelo risco de insuficiência renal [36]. A cirurgia deve preferir técnicas com preservação valvular, que evitam a anticoagulação crónica; não há dados sobre o diâmetro de intervenção, e a decisão inclui a história familiar e a preferência do doente [36]. A série de 2018 sugere que, nas dilatações lentamente progressivas, uma abordagem cirúrgica agressiva pode não estar indicada e que orientações semelhantes às da Marfan podem ser apropriadas, dada a ausência de dissecções documentadas e a boa resposta à cirurgia vascular [59]. As coarctações do istmo tratam-se por coarctectomia com anastomose topo a topo ou por stent nos casos mais ligeiros; as estenoses da artéria pulmonar exigem frequentemente cateterismos repetidos com balão ou stent e cirurgia [36, 59]. A hipertensão arterial e a hipertrofia ventricular podem exigir tratamento agressivo [36]. Nas formas por síntese de prolina, o GeneReviews recomenda controlar a pressão arterial para minimizar o risco vascular [5].

Evidência dos ensaios na Marfan. O ensaio do Pediatric Heart Network (PHN), que comparou atenolol e losartan em 608 crianças e adultos jovens com síndrome de Marfan, não mostrou diferença na taxa de variação do z-score da raiz aórtica a 3 anos (−0,139 contra −0,107 desvios-padrão por ano; P = 0,08), nem em cirurgia, dissecção ou morte [122]. Não há ensaios em nenhuma forma de cútis laxa, e a transposição destes resultados é uma extrapolação, tanto mais que a sinalização TGFβ, alvo teórico do losartan, não está inequivocamente aumentada na síndrome de tortuosidade arterial [59].

7.4. Pulmão

O enfisema trata-se de forma sintomática com corticosteroides inalados, broncodilatação com agonistas β2 seletivos e anticolinérgicos, e oxigénio quando necessário [32, 33, 35]. Os anticolinérgicos devem evitar-se se houver divertículos vesicais, pelo risco de retenção [32]. A prevenção inclui vacinação contra a gripe, Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, evicção do contacto com pessoas com infeções respiratórias, evicção absoluta do tabagismo (ativo e passivo) e um limiar baixo para internamento durante infeções respiratórias na ARCL1C [32, 33, 35]. O GeneReviews propõe considerar a imunização passiva contra o vírus sincicial respiratório (VSR) com palivizumab durante a época do VSR na ARCL1A e na ARCL1C [33, 35]. O palivizumab (Synagis®) está autorizado na União Europeia apenas em crianças de alto risco (prematuridade ≤35 semanas, displasia broncopulmonar, cardiopatia congénita hemodinamicamente significativa), pelo que o seu uso na cútis laxa sem estes critérios é fora de indicação; o nirsevimab (Beyfortus®) está autorizado na UE para todos os recém-nascidos e lactentes na primeira época do VSR e para crianças até aos 24 meses que permaneçam vulneráveis na segunda época, o que inclui os lactentes com cútis laxa dentro da indicação [123, 124]. O clesrovimab (Enflonsia®), em dose única fixa de 105 mg IM, foi aprovado pela FDA a 9 de junho de 2025 e autorizado na UE a 15 de abril de 2026, só para a primeira época de VSR [125, 126]. A escolha entre estes anticorpos depende das recomendações oficiais de cada país [124]. A ventilação com pressão positiva deve reservar-se às situações de ameaça vital, e o uso de pressão positiva contínua (CPAP) na apneia do sono, sem dados, exige vigilância apertada [32, 35]. Na micrognatia da ARCL1B pode ser necessária traqueostomia se houver obstrução da via aérea superior [34]. Na hipertensão pulmonar da ARCL1C, o GeneReviews indica tratamento médico, por exemplo com sildenafil, conforme a cardiologia pediátrica [35]; a estenose da artéria pulmonar clinicamente relevante trata-se de preferência por cateterismo, pela menor invasividade e anestesia mais curta [35].

7.5. Tubo digestivo, parede abdominal e aparelho urinário

As hérnias inguinais reparam-se com rede, pelo risco aumentado de recidiva na ADCL1 e na síndrome de tortuosidade arterial; a hérnia diafragmática congénita e as hérnias do hiato graves exigem cirurgia [32, 35, 36]. O refluxo gastroesofágico, que agrava o broncospasmo reativo, tem tratamento médico; a gastrostomia é uma opção nas dificuldades alimentares graves, e a obstipação trata-se com dieta, hidratação e laxantes osmóticos [35]. O leite materno é recomendado pela imunização passiva que confere [35]. Para os divertículos vesicais, as medidas são a educação para o esvaziamento completo, a fisioterapia do pavimento pélvico para prevenir prolapso, o cateterismo quando o resíduo pós-miccional é significativo, a profilaxia antibiótica quando o esvaziamento é incompleto e as infeções urinárias recorrem, e a cirurgia dos divertículos na SCO; um doente com ARCL1C teve implantação de bexiga artificial [32, 35, 37]. Na SCO, a revisão de Gante assinala uma taxa elevada de insucesso da diverticulectomia e indica com frequência o autocateterismo ou a vesicostomia para assegurar o esvaziamento, uma divergência com a opção cirúrgica do GeneReviews [37, 68]. Na síndrome de tortuosidade arterial, o risco de estenose aórtica ou da artéria renal exige cautela ao iniciar IECA, ARA ou anti-inflamatórios não esteroides, que alteram a pressão intraglomerular [68]. O GeneReviews de FBLN5 indica cotrimoxazol profilático quando há refluxo vesicoureteral [33]. O ensaio RIVUR, em 607 crianças de 2 a 71 meses com refluxo vesicoureteral sem cútis laxa, mostrou que o cotrimoxazol diário reduziu as recorrências (39 de 302 contra 72 de 305 com placebo; risco relativo 0,55; intervalo de confiança [IC] 95% 0,38–0,78), sem diferença nas cicatrizes renais (11,9% contra 10,2%), com mais resistência de Escherichia coli (63% contra 19%) [127]. A cicatrização na síndrome de tortuosidade arterial pode ser atrasada, pelo que os pontos devem ficar sem tração durante cerca de 10 dias [36].

7.6. Sistema nervoso e desenvolvimento

A epilepsia trata-se com fármacos antiepiléticos segundo o tipo de crises, por neurologista com experiência, com educação dos pais sobre as apresentações das crises [5, 6]. A intervenção precoce (fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala e da alimentação), a educação especial com plano individualizado e a comunicação aumentativa e alternativa, que não prejudica a aquisição da fala, são o núcleo da abordagem do défice intelectual [5, 6]. A disfunção oromotora deve avaliar-se em cada consulta, com estudos de deglutição, espessamento dos alimentos e sonda nasogástrica ou gastrostomia nos casos graves [5]. A hipertonia e a distonia podem tratar-se com baclofeno, tizanidina, toxina botulínica (Botox®) ou antiparkinsónicos, ou por ortopedia, sob orientação especializada [5, 6]. Na ADCL3, a diplegia espástica exige fisioterapia, cadeira de rodas para distâncias longas e dispositivos de posicionamento, e a instabilidade atlantoaxial, que pode ser ela própria a causa da diplegia, trata-se por artrodese cervical [5].

7.7. Intervenções metabólicas nas formas por síntese de prolina

Não há terapias dirigidas [5]. Alguns doentes foram tratados com suplementos de citrulina, prolina ou arginina, com benefício descrito apenas em relatos de caso, e o GeneReviews recomenda discutir esta opção individualmente [5]. A ornitina, administrada tardiamente aos dois irmãos originais, não produziu melhoria clínica [39, 55]. Num doente italiano com deficiência de P5CS e fenótipo metabólico completo, a creatina cerebral, reduzida na espetroscopia por RM, normalizou após suplementação sustentada de arginina, com melhoria dos parâmetros metabólicos e do neurodesenvolvimento [128]. O Saudubray considera razoável a suplementação dos aminoácidos deficientes e sugere que o reconhecimento precoce permitiria um ensaio terapêutico com uma combinação de citrulina, arginina, ornitina e prolina [55]. Nenhuma fonte consultada publica a dose usada nestes doentes; a dose de referência por analogia é a da arginina e da citrulina orais nos distúrbios do ciclo da ureia (secção 7.9) [129]. O jejum prolongado deve evitar-se [5].

7.8. Esqueleto, articulações, pele e olhos

A luxação congénita da anca tem tratamento ortopédico habitual; a escoliose, as contraturas e o pé plano exigem ortopedia e ortóteses, e o pectus excavatum grave pode ter indicação cirúrgica [5, 6, 36]. A hipermobilidade e a dor articular beneficiam de fisioterapia de reforço muscular e exercício sem carga, como a natação e o ciclismo [32, 34]. Na geroderma osteodisplástica, os bisfosfonatos são considerados benéficos para a densidade mineral óssea e para a redução das fraturas [61]; num doente japonês tratado desde os 11 anos com bisfosfonato oral e vitamina D, a densidade óssea e a taxa de fraturas melhoraram, um resultado que os autores apresentam como hipótese [38]. A evicção solar, recomendada para preservar a elasticidade da pele, justifica suplemento de vitamina D com doseamento anual de 25-hidroxivitamina D [32, 35]. Na pele, a cirurgia plástica da face e do tronco é possível, mas a laxidão recorre frequentemente e o GeneReviews de ELN não encoraja intervenções estéticas; o de FBLN5 admite cirurgia plástica repetida, e os adultos com geroderma osteodisplástica obtêm bons resultados com a correção facial [32, 33, 61]. A ptose palpebral opera-se quando oculta a pupila ou causa irritação conjuntival recorrente [32]. A revisão de Gante desaconselha a cirurgia plástica, o lipofilling e a toxina botulínica, por raramente trazerem benefício duradouro numa pele cuja redundância tende a recidivar, e recomenda evitar a exposição solar e o fumo de tabaco; o exercício regular moderado é provavelmente benéfico, o exercício isométrico deve ser desencorajado quando há atingimento vascular ou enfisema grave, a natação é recomendada para contrariar a hipoplasia muscular sem sobrecarga articular e a fisioterapia estimula o desenvolvimento motor na criança; nos tipos que podem desenvolver divertículos, a ingestão suficiente de líquidos e de fibras e o exercício reduzem a obstipação e o risco de diverticulose [8]. Os erros refrativos devem corrigir-se de forma ativa, o queratocone exige oftalmologista com experiência no tecido conjuntivo, e as opacidades corneanas e do cristalino podem exigir cirurgia [5, 36]. Nas formas por síntese de prolina, a expansão palatina e a ortodontia antes da puberdade tratam o palato muito arqueado [5]. O apoio psicológico, sobretudo na adolescência, aborda a autoimagem e a explicação da doença aos pares [32, 36].

7.9. Fármacos: doses e fontes

Nenhum dos fármacos seguintes está autorizado para a cútis laxa; todos os usos na classe são extrapolações de outras indicações, e a dose de referência é a da diretriz, do consenso ou do ensaio da condição análoga, com o rótulo citado para comparação.

Nas formas metabólicas, as doses de aminoácidos são extrapolações do ciclo da ureia e devem ser ajustadas aos doseamentos plasmáticos, porque o benefício na deficiência de P5CS assenta em relatos isolados [5, 128]. O GeneReviews de ATP7A sugere, por opinião dos autores, que o tratamento com histidinato de cobre nos três primeiros anos poderia melhorar o desfecho neurocognitivo na SCO, sem evidência de benefício; o rótulo americano exclui expressamente esta indicação [37, 42].

7.10. Estado regulamentar

Fontes: rótulos e listas oficiais [42, 123, 124, 130–132, 136, 143–149].

7.11. Ensaios clínicos

Nenhum destes ensaios incluiu doentes com cútis laxa do tipo elástico; os dois primeiros servem apenas para fundamentar doses por condição análoga. O ensaio PHN é um ensaio de comparação ativa, sem braço placebo, e a ausência de diferença não demonstra eficácia de nenhum dos fármacos na cútis laxa [122]. No RIVUR, a redução relativa de 45% corresponde a uma redução absoluta de cerca de 11 pontos percentuais (12,9% contra 23,6%), sem efeito nas cicatrizes e à custa de resistência bacteriana [127]. O ensaio de droxidopa, com três participantes, não permite conclusões de eficácia [142]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov não encontrou nenhum ensaio terapêutico registado para a cútis laxa hereditária (os resultados para «cutis laxa» correspondem a dispositivos estéticos para a flacidez adquirida); esta pesquisa negativa não prova a inexistência de estudos [150].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

Não houve ensaios, pareceres nem autorizações para a cútis laxa elástica nesta janela. Num modelo murino letal de Menkes, a associação de AAV9-ATP7A com histidinato de cobre é investigação pré-clínica.

7.13. Agentes e situações a evitar

7.14. Gravidez, perioperatório e transição

Na ADCL1 estão descritas pelo menos 21 gestações sem complicações perinatais maternas ou neonatais; por analogia com a síndrome de Marfan, recomenda-se avaliação cardiovascular pré-concecional com medição da raiz aórtica, vigilância reforçada durante a gravidez e até 6 meses após o parto, avaliação pulmonar antes e durante a gestação (agravamento respiratório no 3.º trimestre) e atenção ao prolapso uterino; o bloqueador beta mantém-se e o ARA é substituído por bloqueador beta [32]. Na síndrome de tortuosidade arterial, três gestações em duas mulheres tiveram bom desfecho, uma com prolapso de órgãos pélvicos após parto vaginal e outra com cesariana eletiva às 34 semanas e ácido acetilsalicílico iniciado 8 dias após o parto para prevenção tromboembólica [36]. O GeneReviews recomenda, como na Marfan, reparação aórtica eletiva com preservação valvular antes da conceção se a raiz atingir 45 mm, ecocardiograma a cada 2–3 meses desde a conceção até 6 meses após o parto, parto num centro experiente e equipa de obstetrícia de alto risco e cardiologia familiarizada com estas doenças; a via de parto ótima é incerta e não há dados sobre rotura uterina [36]. Na ARCL1C, a única gravidez descrita decorreu sem intercorrências, com indução por hipertensão materna, parto vaginal e cicatrização normal; não se excluem agravamento cardiopulmonar, da hérnia diafragmática, rotura uterina nem prolapso [35]. Os IECA e os ARA devem ser substituídos antes da conceção ou logo que a gravidez é reconhecida; o losartan não está recomendado durante a amamentação por falta de dados, e o atenolol acumula-se no leite materno [36, 131, 132]. A pesquisa bibliográfica não encontrou séries de gravidez noutras formas de cútis laxa; um inquérito do grupo transversal das ERN sobre gravidez e planeamento familiar documenta necessidades não satisfeitas nesta área nas doenças raras em geral [152].

Antes de qualquer cirurgia deve avaliar-se a função respiratória [33]. Na síndrome de De Barsy, o OrphanAnesthesia recomenda videolaringoscopia pela hipoplasia do andar médio da face e microcefalia (em 64 anestesias de três doentes na Mayo Clinic houve uma via aérea difícil, resolvida por fibroscopia), eletrocardiograma e ecocardiograma pré-operatórios (dilatação progressiva da raiz aórtica, anel vascular, miocardiopatia, estenose de ramo pulmonar), cateter central de inserção periférica quando se preveem procedimentos múltiplos, posicionamento cuidadoso pela laxidão ligamentar e escassa gordura subcutânea e monitorização da temperatura, porque cerca de 10% dos casos tiveram hipertermia intraoperatória acima de 38 °C sem sinais de hipertermia maligna [72]. Nos doentes jovens com ALDH18A1, a hiperamoniemia e os défices de aminoácidos podem, em teoria, atrasar o despertar, e os movimentos atetoides basais podem confundir-se com agitação [72]. Na síndrome de tortuosidade arterial, a cicatrização pode ser atrasada [36].

A transição para os cuidados de adultos coincide, nas formas com aortopatia, com a indicação de RM ou TC basal de toda a aorta aos 18 anos ou na transição, segundo o percurso do VASCERN, e com a realização de provas funcionais respiratórias basais aos 18 anos na síndrome de tortuosidade arterial [36, 44]. As fontes consultadas não descrevem programas de transição específicos da cútis laxa.

7.15. Divergências entre fontes

As doses de losartan divergem entre a diretriz americana (sem mg/kg, «doses máximas toleradas»), o ensaio PHN (início 0,4 mg/kg desde os 6 meses) e os rótulos (início 0,7 mg/kg ou 25–50 mg, só a partir dos 6 anos); segue-se o ensaio como referência, citado pela diretriz, com o rótulo como comparação [41, 122, 130, 131]. A eficácia dos bloqueadores beta é descrita como «provável» no GeneReviews de ELN, «não estabelecida» no da síndrome de tortuosidade arterial e como preventiva de aneurismas no compêndio brasileiro, sem fonte primária; nenhuma fonte tem ensaio na cútis laxa [7, 32, 36]. O limiar de 45 mm para cirurgia antes da gravidez na síndrome de tortuosidade arterial resulta da Marfan [36]. A intensidade da vigilância imagiológica da síndrome de tortuosidade arterial difere entre o resumo do GeneReviews (angio-RM ou TC anual) e a sua tabela de vigilância (a cada 3 anos em crianças mais velhas e adultos estáveis); segue-se a tabela [36]. Na SCO, a cirurgia dos divertículos vesicais do GeneReviews contrasta com a preferência da revisão de Gante pelo autocateterismo ou pela vesicostomia, pelo insucesso frequente da diverticulectomia; a decisão cabe à urologia com experiência na doença [37, 68].

As entradas do OMIM acrescentam divergências de dados clínicos. Na ARCL1C, a mortalidade varia entre 60% (revisão de Zhang), até 50% na infância (revisão de Gante de 2021) e mais de 80% com idade média de morte de 4 anos (resumo da série de Gante de 2013), enquanto o GeneReviews indica sobrevida média de 2,4 anos; as diferenças decorrem das séries e dos períodos de observação [12, 35, 68, 98]. A coorte indiana de ARCL1B tem 16 doentes no GeneReviews e 22 lactentes Mappila no OMIM, que cita a publicação de 2012 [11, 34]. Na ARCL1D e na ARCL2E, o desenvolvimento normal indicado pelo GeneReviews não abrange o rapaz turco com défice intelectual ligeiro nem as duas irmãs paquistanesas com défice intelectual [5, 13, 17]. Na ADCL3, os polegares aduzidos, ausentes na tabela do GeneReviews, existiam em cinco dos oito doentes da série fundadora [5, 10]. Na família maori com ARCL3A, a ornitina de jejum ligeiramente baixa referida pelo grupo de Nijmegen contrasta com a bioquímica normal registada no OMIM [39, 56]. Em LTBP4, a redução da sinalização TGFβ por degradação dos recetores descrita no GeneReviews contrasta com a atividade TGFβ aumentada no estudo fundador [12, 35]. Na síndrome RIN2, a ausência de envolvimento neurológico e respiratório das descrições iniciais não se mantém nos casos posteriores [21, 66]. Na ADCL1, a penetrância completa do GeneReviews coexiste com portadores sem fenótipo cutâneo e com aortopatia grave [9, 32]. A primeira descrição da síndrome de tortuosidade arterial é atribuída a Lees (1969) pelo GeneReviews e a um caso turco de 1967 pelo OMIM [18, 36].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por padrão de herança

Os doentes com ARCL2A e malformação cerebral e os doentes com ARCL1A não têm descendência conhecida, e entre os doentes com PYCR1 só os de fenótipo extremamente ligeiro se reproduziram [5, 6, 33]. Na ADCL1 e nas formas dominantes, a variabilidade intrafamiliar impede prever a gravidade a partir do progenitor [32].

8.2. Teste em cascata e familiares em risco

O teste dos irmãos mais velhos e mais novos do probando, com as variantes familiares, permite iniciar cedo a vigilância cardiovascular e pulmonar (ARCL1B, síndrome de tortuosidade arterial) e o tratamento e a prevenção (ARCL2A) [6, 34, 36]. Na síndrome de tortuosidade arterial sem variantes identificadas, os irmãos devem fazer avaliação clínica com ecocardiograma ou imagem vascular avançada, porque os sintomas podem ser subtis [36]. Nas formas com aortopatia, as diretrizes de doença aórtica recomendam aconselhamento genético e teste em cascata dos familiares em risco, em qualquer idade, com imagem aórtica por ecocardiografia transtorácica (ou TC ou RM se a aorta não for bem visualizada) nos portadores [41, 110]. Só as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas servem para a cascata [41]. O teste de portadores nas formas recessivas exige as variantes do probando [33].

8.3. Diagnóstico pré-natal, pré-implantação e conservação de ADN

Identificadas as variantes, são possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação; o momento ideal para os discutir é antes da gravidez [6, 32, 33]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, a conservação de ADN preserva a possibilidade de testes futuros [5, 34, 36]. O compêndio brasileiro refere também a disponibilidade do diagnóstico pré-natal e pré-implantação [7].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o gene, o padrão de herança e a variabilidade, os riscos aórticos e pulmonares específicos de cada tipo, a necessidade de vigilância ao longo da vida, a evicção do tabaco e da ventilação com pressão positiva e, nas mulheres, os riscos da gravidez e a substituição de IECA e ARA antes da conceção [32, 36]. No teste de menores assintomáticos, a justificação é a vigilância precoce e o início de medidas preventivas, que existem para as formas com aortopatia e enfisema [34, 36]. O apoio psicológico e a avaliação da qualidade de vida fazem parte da abordagem recomendada pela diretriz europeia nas HTAD [110].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhuma destas estimativas resulta de um estudo populacional; a diferença de cerca de dez vezes entre a estimativa francesa e a brasileira reflete fontes de natureza diferente e não deve ser lida como variação geográfica [6, 7]. Na série belga de cútis laxa recessiva do tipo I, LTBP4 foi o gene mais frequente (9 de 12 famílias), o que mede a composição de uma série de referência e não a frequência relativa populacional [89].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A ADCL1 foi descrita sobretudo em pessoas de ascendência europeia, sem preponderância étnica [32]. As famílias recessivas FBLN5 incluem famílias do Irão, do Líbano e da Turquia [33, 76]. Em EFEMP2, p.(Glu161Lys) é fundadora na Arábia Saudita e p.(Asp203Ala) na comunidade Mappila de Malabar, no sul da Índia, onde uma coorte de 16 doentes teve morte neonatal quase universal [34]. Em ATP6V0A2, a deleção do exão 16 foi encontrada em quatro doentes não aparentados do Médio Oriente na coorte de 17 doentes de 2009 e, em 2026, em nove doentes do Sudeste da Turquia com haplótipo partilhado, o que justifica rastreio populacional dirigido e análise de CNV nesta população [6, 97]. A síndrome de tortuosidade arterial foi descrita em todas as populações, sobretudo na Europa e no Médio Oriente, e o mapeamento inicial usou famílias consanguíneas de Marrocos e de Itália; na coorte de 2018 houve consanguinidade em 18 de 40 famílias [36, 59, 78]. A geroderma osteodisplástica e a síndrome da pele enrugada coexistiram numa série de 22 doentes de Omã [61]. As formas LTBP1 e RIN2 foram descritas em famílias consanguíneas, e a síndrome MACS em famílias israelo-árabes e argelinas [39, 54]. A forma por PYCR1 foi identificada em famílias canadianas e de vários continentes, sem preponderância étnica [5, 39]; uma das primeiras descrições foi em famílias acadianas de origem francesa das províncias marítimas do Canadá, homozigóticas para a mesma variante [14]. No OMIM estão registados outros agrupamentos com efeito fundador provável ou demonstrado: na comunidade Mappila, 21 de 22 lactentes com ARCL1B eram homozigóticos para a mesma variante missense de EFEMP2 [11]; numa grande tribo beduína do Qatar, p.(Ser81Arg) de SLC2A10 explicava a síndrome de tortuosidade arterial em dez famílias, e duas famílias marroquinas do mapeamento inicial vinham da mesma cidade [18]; na geroderma osteodisplástica, quatro famílias menonitas da Alemanha, do México e do Canadá partilhavam um haplótipo homozigótico com a mesma variante nonsense de GORAB, quatro famílias paquistanesas partilhavam outro haplótipo, e três famílias sauditas da Província Central tinham a mesma variante de desvio da grelha, diferente da de uma família da Província Meridional [19]; e a síndrome da pele enrugada concentrou-se em famílias consanguíneas de Omã e em judeus de origem iraquiana [52]. Na CMT1H, doença alélica de FBLN5, p.(Arg373Cys) predomina em famílias da Áustria, da Chéquia e de França [100]. Na SVAS, doença alélica de ELN, uma família isolada há mais de 200 anos numa pequena ilha do arquipélago da Sardenha, com 36 afetados em cinco gerações, permitiu estimar a penetrância em 86% [88].

9.3. Portugal e Brasil

Nas fontes consultadas, os dados portugueses são indiretos: um doente português com ARCL2A tinha distrofia corneana que exigiu enxerto, investigadores portugueses integraram o grupo de estudo que identificou ATP6V0A2, e uma publicação portuguesa de 2010 (Leão-Teles) é citada a propósito dos fenótipos De Barsy, pele enrugada e ARCL2 associados a PYCR1 [6, 39, 80]. Uma das duas famílias em que se definiu a SPG9B, forma alélica recessiva de ALDH18A1 sem cútis laxa, era portuguesa [102]. No diferencial, o sétimo caso publicado de nanismo hiperostótico de Lenz-Majewski foi uma menina portuguesa de 4 anos, de pais e irmãs não afetados, com disgenesia do corpo caloso e atrofia ligeira da substância branca, mais tarde portadora de uma variante de novo recorrente de PTDSS1 [23], e um dos três doentes com ATP6AP2-CDG, a forma ligada ao X com cútis laxa, hepatopatia e hipogamaglobulinemia, era um homem português de 17 anos com variante de novo [117]. A observação de Leão-Teles e colaboradores sobre um doente com quadro de De Barsy e variantes de ATP6V0A2 está descrita na secção 3.7 [3]. O compêndio brasileiro «Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar» dedica um capítulo à cútis laxa, sem casuística própria [7]. Não foram encontradas nas fontes consultadas estimativas de prevalência para Portugal ou o Brasil, o que não demonstra a ausência de dados publicados.

9.4. Populações especiais

Os lactentes com ARCL1B, ARCL1C e síndrome de tortuosidade arterial constituem o grupo de maior risco, pela insuficiência respiratória, pelos aneurismas precoces e pelas complicações digestivas [34, 35, 59]. Nas mulheres em idade fértil sob ARA ou IECA, a contraceção e a substituição terapêutica antes da conceção são prioritárias [36, 130]. Nos adultos com ADCL1, o risco aórtico aumenta com a idade e o tabagismo acelera a perda de função pulmonar [32]. As crianças com défice intelectual (ARCL2A, formas por síntese de prolina) exigem planos educativos individualizados e, na adolescência, planeamento da transição [5, 6].

9.5. Redes de referência e associações de doentes

A ERN-Skin inclui o grupo temático das doenças mendelianas do tecido conjuntivo (MCTD), coordenado a partir do Hôpital Necker-Enfants Malades (Paris), e o Hospital Universitário de Gante, centro de referência da cútis laxa, é membro da ERN-Skin [43, 68]. O VASCERN, através do grupo HTAD, publicou o percurso diagnóstico das doenças aórticas torácicas hereditárias, aplicável às formas com aortopatia, e um dos autores do GeneReviews de EFEMP2 é membro desta rede [34, 44]. As formas metabólicas e com défice intelectual enquadram-se, pela classificação, na MetabERN e na ERN ITHACA. A associação francesa Cutis Laxa Internationale, fundada em 2001, apoia pessoas com formas hereditárias e adquiridas e está listada no diretório de associações de doenças do tecido conjuntivo da Geneskin [153, 154]. Os GeneReviews indicam como recursos a DermNet NZ, a MedlinePlus, a rede de genodermatoses da Fondation René Touraine (França) e o estudo de investigação sobre cútis laxa da Universidade de Pittsburgh [32, 35].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Zhang e colaboradores descreveram em 2020, no BMC Medical Genomics, uma lactente chinesa de Nanning (Guangxi) com cútis laxa recessiva do tipo IC por LTBP4 [98]. Era a terceira filha de um casal saudável e não consanguíneo, nascida às 36 semanas e 2 dias em apresentação pélvica, com 3,02 kg (percentis 50–90), 50 cm de comprimento (acima do percentil 90) e perímetro cefálico de 34 cm. Foi internada aos 28 dias por icterícia neonatal, e o exame mostrou pele laxa e enrugada, o que motivou o estudo. A face tinha andar médio cheio, filtro liso, hipertelorismo e comissuras labiais descaídas; a pele era seca, fina, pouco elástica, com veias visíveis e pequenas rugas nos membros, e havia hérnia umbilical; a força muscular era normal (figura 1 do artigo: mão com pele fina e veias visíveis, dismorfia facial, pele pouco elástica e seca, rugas na planta dos pés, hérnia umbilical; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7727130/figure/Fig1/) [98]. A TC torácica mostrou pneumonia e enfisema bilaterais, as radiografias dilatação intestinal e a ecografia divertículos vesicais múltiplos (figura 2; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7727130/figure/Fig2/); o ecocardiograma apenas um foramen oval patente de 2 mm, com aorta normal no Doppler [98]. As análises revelaram bilirrubina total de 225,47 µmol/L (direta 9,59 µmol/L), creatina quinase de 379 U/L, lactato de 4,8 mmol/L, tempo de tromboplastina parcial ativada de 49,2 s, D-dímeros de 1530 ng/mL FEU, pH de 7,31 com excesso de bases de −7,0 mmol/L e hemoglobina de 156 g/L; a audição era normal e o rastreio ocular mostrou hemorragia sub-hialóideia [98]. Uma irmã nascida em 2012, com vómitos e distensão abdominal durante dois meses, tinha morrido com diagnóstico de necrose intestinal sem etiologia esclarecida [98].

A sequenciação do exoma (cobertura de 95,5% das regiões-alvo a ≥20×) identificou heterozigotia composta para duas variantes de desvio da grelha de leitura em LTBP4, c.605_606delGT (p.Ser204fs*8), de origem paterna, e c.1719delC (p.Arg574fs*199), de origem materna, confirmadas por sequenciação de Sanger e ausentes do 1000 Genomes, do HGMD, do ClinVar e do LOVD; o heredograma mostra os pais e um irmão portadores e a irmã falecida com causa de morte desconhecida (figura 3; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7727130/figure/Fig3/) [98]. O artigo não indica o transcrito; no transcrito MANE as posições correspondem a outras consequências proteicas, e a figura 4 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7727130/figure/Fig4/) escreve «Arg574fs*19» em vez de «*199», pelo que as variantes se citam tal como publicadas [94, 98]. A dificuldade respiratória agravou-se progressivamente e, conhecendo a evolução da filha anterior, os pais decidiram não prosseguir o tratamento [98].

O caso reúne a tríade da ARCL1C (cútis laxa, enfisema e divertículos digestivos e vesicais) e mostra três pontos práticos: a apresentação pode ser inespecífica (aqui, icterícia); a história de um irmão falecido com necrose intestinal é um sinal de alerta de doença recessiva; e o exoma permite o diagnóstico molecular, abrindo o aconselhamento reprodutivo e o diagnóstico pré-natal para a família [35, 98]. A coagulopatia com hemorragia sub-hialóideia deste doente é a citada no GeneReviews [35]. A decisão de não prosseguir o tratamento reflete o contexto familiar descrito no artigo e não é uma conduta recomendada; os GeneReviews propõem tratamento respiratório de suporte, prevenção das infeções, cirurgia da hérnia diafragmática e gestão urológica [35].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por tipo

Em geral, as formas dominantes são diagnosticadas na primeira infância, com complicações menos frequentes e esperança de vida próxima do normal, as recessivas são mais graves e encurtam a vida, e os doentes com SCO sobrevivem habitualmente até à idade adulta [7]. Estes números vêm de casos publicados, com viés para a gravidade, e na síndrome de tortuosidade arterial os casos antigos sem confirmação molecular podem incluir outras doenças, como a ARCL1B [36].

11.2. Vigilância

O intervalo da ecocardiografia na síndrome de tortuosidade arterial (a cada 3 meses até aos 5 anos) resulta da observação de cinco aneurismas agressivos da raiz entre os 12 meses e os 3 anos e 8 meses na série de 2018 [59]. Na gravidez, o ecocardiograma passa a ser feito a cada 2–3 meses desde a conceção até 6 meses após o parto na síndrome de tortuosidade arterial, e a vigilância cardiovascular e pulmonar é reforçada até 6 meses após o parto na ADCL1 [32, 36].

12. Resumo e Considerações Finais

A cútis laxa hereditária é uma classe de doenças das fibras elásticas cuja marca comum, a pele laxa e redundante com aspeto envelhecido, esconde riscos muito diferentes. As formas dominantes por ELN combinam um fenótipo cutâneo e facial reconhecível com um risco aórtico e pulmonar que aumenta com a idade; as recessivas do tipo 1, por FBLN5, LTBP4 e EFEMP2, são as mais graves, pelo enfisema precoce, pelas estenoses e aneurismas arteriais e pelos divertículos; as do tipo 2 e do tipo 3 associam cútis laxa a defeitos da glicosilação, do tráfego no Golgi e da síntese mitocondrial de prolina, com atraso do desenvolvimento, epilepsia, espasticidade ou pele translúcida progeroide; e a síndrome de tortuosidade arterial, a geroderma osteodisplástica e as formas por EMILIN1, LOX e RIN2 completam o espetro. A síndrome do corno occipital, forma ligada ao X, pertence ao espetro ATP7A e é tratada com a doença de Menkes.

O diagnóstico assenta num painel multigénico ou no exoma com análise de CNV, apoiado por testes funcionais (glicosilação da transferrina e da apolipoproteína C-III, aminoácidos em jejum, cobre e ceruloplasmina) e, quando necessário, pela microscopia eletrónica da pele; um resultado negativo não exclui a doença, e as deleções intragénicas fundadoras exigem métodos de CNV. Não existe tratamento modificador nem diretriz específica: a gestão é multidisciplinar e extrapola as diretrizes da doença aórtica hereditária, os ensaios da síndrome de Marfan e as indicações dos fármacos noutras doenças, com evicção do tabaco, da ventilação com pressão positiva, do esforço isométrico e do jejum consoante o tipo. A vigilância é definida gene a gene, desde a ecocardiografia trimestral até aos 5 anos na síndrome de tortuosidade arterial até à oximetria diária na forma por LTBP4. O aconselhamento genético é decisivo, porque as formas recessivas têm recorrência de 25%, as dominantes são frequentemente de novo, e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação está disponível uma vez identificadas as variantes. Faltam estudos de história natural prospetivos, estimativas populacionais de prevalência e ensaios terapêuticos em qualquer forma de cútis laxa.

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