Convulsões Piridoxina-Dependentes (Défice de Antiquitina) e Outras Epilepsias Vitamina B6-Dependentes

Epilepsia piridoxina-dependente relacionada com ALDH7A1 (PDE-ALDH7A1), deficiência de PNPO, deficiência de PLPBP e causas de crises responsivas à vitamina B6.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A epilepsia piridoxina-dependente é o protótipo das encefalopatias epiléticas tratáveis do recém-nascido: crises que não cedem aos anticrisíacos habituais param, por vezes em minutos, com doses farmacológicas de vitamina B6, e regressam quando a vitamina é suspensa. A primeira descrição foi publicada por Hunt e colaboradores em 1954, a propósito de um lactente com convulsões intratáveis controladas pela piridoxina, e deu nome à entidade («dependência de piridoxina») [1, 18]. Durante cinco décadas o diagnóstico foi exclusivamente clínico, apoiado na resposta clínica ou eletroencefalográfica a uma prova terapêutica, e a mesma realidade foi designada por termos tão diversos como dependência de piridoxina, epilepsia piridoxina-dependente e convulsões responsivas à piridoxina [2]. A distinção conceptual que hoje organiza o grupo é a seguinte: há resposta quando as crises se interrompem ou não surgem sob piridoxina; há dependência quando recidivam após a suspensão e só a suplementação vitalícia em doses supra-fisiológicas as controla [2, 11].

O percurso até à base molecular foi longo. Em 1967 foram descritos três irmãos com convulsões intrauterinas, dois dos quais morreram em estado de mal, e durante décadas o defeito foi atribuído à descarboxilase do ácido glutâmico (GAD1), enzima dependente de PLP que sintetiza o GABA [4]. Em 2000, Cormier-Daire e colaboradores excluíram os genes GAD1 e GAD2 e, por análise de ligação em cinco famílias, localizaram o locus num intervalo de 5,1 cM em 5q31.2–q31.3 (lod máximo de 8,43); em 2005, a exclusão de ligação a esta região numa de seis famílias norte-americanas indicou heterogeneidade genética [4, 19]. Em 2006 Mills e colaboradores demonstraram variantes bialélicas em ALDH7A1, gene da antiquitina, a desidrogenase do semialdeído α-aminoadípico (α-AASA) da via de degradação da lisina, em 13 doentes de oito famílias de origem neerlandesa, austríaca, bósnia, turca, árabe e asiática, seis delas consanguíneas [4, 19, 20]. O mecanismo proposto inspirou-se num achado anterior na hiperprolinemia tipo II, em que um intermediário acumulado, o Δ1-pirrolina-5-carboxilato, inativa o piridoxal 5'-fosfato (PLP) por condensação de Knoevenagel; na deficiência de antiquitina, o composto equivalente é o Δ1-piperideína-6-carboxilato (P6C), em equilíbrio químico com o α-AASA [11, 19]. Em 1995 tinha sido descrita uma síndrome de «convulsões responsivas ao ácido folínico», com resposta a este composto e, em alguns doentes, à piridoxina; em 2009 demonstrou-se que se trata da mesma doença, com variantes em ALDH7A1 e o mesmo perfil bioquímico [11, 19]. O nome atual, PDE-ALDH7A1 (pyridoxine-dependent epilepsy – ALDH7A1), procura separar esta entidade molecular de outras causas de crises responsivas ou dependentes de vitamina B6 [1, 2]. O OMIM usa outra nomenclatura, a série das epilepsias de início precoce (EPEO): a PDE-ALDH7A1 é a EPEO4 e a deficiência de PLPBP é a EPEO1, mas a mesma série inclui epilepsias que não são dependentes de vitamina B6 (EPEO2, SETD1A; EPEO3, ATP6V0C; EPEO5, CNTN2), pelo que a sigla não define, por si, a dependência da vitamina [4, 9].

O conceito alargou-se a um grupo de erros inatos do metabolismo. Em 2002 foi descrita em Taiwan uma epilepsia responsiva ao PLP e resistente à piridoxina, e em 2005 a epilepsia PLP-dependente foi atribuída à deficiência de piridox(am)ina 5'-fosfato oxidase (PNPO) [11, 19]. Em 2016, Darin e colaboradores identificaram um terceiro mecanismo de epilepsia B6-dependente, por variantes em PROSC, hoje PLPBP, que codifica uma proteína envolvida na homeostasia intracelular do PLP [7, 11]. No total, o Inborn Metabolic Diseases reconhece seis erros inatos, todos autossómicos recessivos, que causam epilepsia B6-dependente por inativação, formação reduzida, captação celular reduzida ou perturbação da homeostasia intracelular do PLP: deficiência de antiquitina, hiperprolinemia tipo II, deficiência de PNPO, hipofosfatasia congénita, hiperfosfatasia congénita com défice intelectual e deficiência de PLPBP [11]. As revisões do GeneReviews restringem o termo «dependência» a ALDH7A1, PNPO e PLPBP, cujas crises exigem suplementação vitalícia, e classificam as restantes como epilepsias B6-responsivas, em que a resposta pode ser transitória e não decorrer diretamente do metabolismo da vitamina [1, 7].

As recomendações clínicas acompanharam esta evolução. A primeira proposta internacional para diagnóstico, tratamento e seguimento foi publicada em 2011; em 2014 acrescentou-se a dieta restrita em lisina; e em 2021 o Consórcio Internacional de PDE publicou diretrizes de consenso com 30 enunciados graduados, elaboradas por 29 instituições de 16 países, incluindo um centro brasileiro (Instituto da Criança, Universidade de São Paulo) [2]. Este artigo trata a PDE-ALDH7A1 como entidade central, com subsecções próprias para as deficiências de PNPO e de PLPBP, e aborda as restantes causas de crises B6-responsivas no diagnóstico diferencial. A hipofosfatasia, que pertence a este grupo pelo mecanismo, é aqui considerada apenas na sua vertente epilética.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Metabolismo da vitamina B6 e mecanismos de deficiência de PLP

A vitamina B6 é hidrossolúvel e está presente em laticínios, carne, cereais e vegetais; os três vitâmeros (piridoxal, piridoxamina e piridoxina) e os seus ésteres fosforilados são absorvidos no intestino delgado [11]. Para a captação celular e a passagem da barreira hematoencefálica, as formas fosforiladas são desfosforiladas pelas fosfatases intestinais e pela fosfatase alcalina não específica de tecido (TNSALP); no interior das células, os vitâmeros são refosforilados pela piridoxal cinase e oxidados a PLP pela PNPO, enzima que necessita de mononucleótido de flavina (FMN) como grupo prostético [11, 19]. A síntese de PLP a partir de piridoxal ou de piridoxal fosfato da dieta necessita apenas da cinase, contornando a PNPO; a PNPO participa ainda, provavelmente, numa via de reciclagem do cofator libertado de enzimas degradadas [19]. O PLP é um aldeído muito reativo, pelo que a sua concentração intracelular livre é regulada por retroação negativa e pela proteína de ligação ao PLP (PLPBP) [11]. O fígado parece ser o principal local de formação de PLP, mas a PNPO é expressa em vários tipos celulares, incluindo neurónios; o PLP participa em cerca de 70 reações no ser humano segundo o Inborn Metabolic Diseases, e em mais de 140 atividades enzimáticas segundo o Atlas e o GeneReviews, sobretudo no metabolismo de aminoácidos e na síntese e degradação de neurotransmissores (GABA, dopamina, serotonina, noradrenalina e adrenalina) [7, 11, 19]. A necessidade diária é de 0,1 a 0,3 mg nos lactentes e de 1,2 a 1,4 mg nos adultos [11].

A deficiência nutricional de vitamina B6 causa crises, atraso de crescimento e anemia em várias espécies e foi observada em lactentes alimentados com fórmulas cujo conteúdo vitamínico se degradou por sobreaquecimento durante a esterilização; hoje é rara e surge sobretudo associada a malnutrição global ou a doença crónica grave [11]. Os mecanismos que aumentam a necessidade de piridoxina ou de PLP agrupam-se em seis categorias: erros inatos das vias dos vitâmeros (deficiência de PNPO, defeitos da fosfatase alcalina e hiperfosfatasia congénita); erros inatos que acumulam pequenas moléculas que reagem com o PLP e o inativam (hiperprolinemia tipo II e deficiência de antiquitina); erros inatos da homeostasia intracelular do PLP (deficiência de PLPBP); deficiências de enzimas específicas dependentes de PLP (anemia sideroblástica ligada ao X, homocistinúria clássica, atrofia girata); fármacos que alteram os vitâmeros ou reagem com o PLP (D-penicilamina, isoniazida); e perdas ou má absorção, como na doença celíaca e na diálise [11]. Como o PLP é cofator de múltiplas vias, as epilepsias B6-dependentes produzem alterações metabólicas secundárias, como hipoglicemia, hiperglicinemia e hiperlactacidemia, que podem orientar erradamente para outros erros inatos [11].

2.2. ALDH7A1 e deficiência de antiquitina

ALDH7A1 localiza-se em 5q23.2 e codifica a desidrogenase do semialdeído α-aminoadípico, também denominada antiquitina, uma aldeído desidrogenase que atua como desidrogenase do P6C/α-AASA na via da sacaropina do catabolismo da L-lisina [1]. As diretrizes de consenso descrevem um transcrito (NM_001182) de 4 964 pares de bases que codifica 539 aminoácidos distribuídos por 18 exões [2]. A citobanda difere entre fontes: o Atlas refere o mapeamento inicial em 5q31 e as diretrizes de 2021 indicam 5q32.2, ao passo que o GeneReviews, com base no OMIM e no HGNC, indica 5q23.2, designação aqui adotada [1, 2, 19]. A antiquitina localiza-se na glia radial, nos astrócitos e nas células ependimárias, mas não nos neurónios [1].

A deficiência enzimática acumula α-AASA e a sua base de Schiff cíclica, o P6C, que coexistem em equilíbrio, bem como ácido pipecólico, por pressão retrógrada na via [1, 2]. O P6C condensa-se com o PLP numa reação de Knoevenagel irreversível que depleta o cofator; o produto de condensação ainda não foi demonstrado in vivo, e as doses farmacológicas de piridoxina servem para compensar esta inativação contínua [2, 11, 19]. Os doentes não são, por isso, deficientes em vitamina B6 por falta de aporte, mas dependentes metabolicamente de doses farmacológicas [1]. No líquido cefalorraquidiano (LCR) colhido antes do tratamento, o PLP está marcadamente diminuído, enquanto no plasma é normal-baixo; descreveram-se também diminuições secundárias de GABA, ácido homovanílico (HVA) e ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) [11].

A piridoxina corrige a inativação química do PLP, mas não reduz a acumulação dos substratos da degradação da lisina, potencialmente neurotóxicos, o que é uma das explicações propostas para o atraso do desenvolvimento observado apesar do controlo das crises e o fundamento das terapias de redução da lisina [11, 19]. Foram identificados metabolitos adicionais, o 6-oxo-pipecolato (6-oxo-PIP) e dois diastereoisómeros do ácido 2-oxopropilpiperidina-2-carboxílico (2-OPP), mais estáveis do que o α-AASA à temperatura ambiente; o 2-OPP induz comportamento epileptiforme em peixe-zebra e pode contribuir para neurotoxicidade progressiva [1]. A deficiência de antiquitina associa-se a anomalias da migração neuronal e a outras formas de disgenesia cerebral, como o adelgaçamento do corpo caloso, alterações do neurodesenvolvimento que não revertem com piridoxina, restrição de lisina ou arginina [1].

O espetro mutacional ultrapassa 165 variantes patogénicas publicadas ou registadas em bases públicas, sem correlação genótipo–fenótipo clara [2, 11]. No primeiro estudo de 18 doentes, foram encontradas variantes bialélicas em todas as famílias, com dez variantes novas, uma deleção do exão 7 e predomínio da variante então designada c.1195G>C; p.Glu399Gln, presente em 12 de 36 alelos (33%) [19]. Essa designação histórica refere-se ao transcrito NM_001182.2 e corresponde, no transcrito de referência MANE Select, a NM_001182.5:c.1279G>C; p.(Glu427Gln) (NC_000005.10:g.126552059C>G), classificada como patogénica/provavelmente patogénica no ClinVar [3, 21]. Nas versões NM_001182.3 e NM_001182.4, a notação c.1195G>C designa outro nucleótido, pelo que a numeração histórica nunca deve ser usada sem o transcrito [3]. A variante resulta em deficiência enzimática completa, representa cerca de 30% dos alelos mutados na Europa e 25,6% dos alelos na coorte multinacional de 185 doentes (32% dos doentes com pelo menos um alelo), e foi observada em homozigotia tanto em formas neonatais como tardias [1, 11, 12]. A variante histórica p.Pro403Leu (c.1208C>T), descrita no Atlas, corresponde a NM_001182.5:c.1292C>T; p.(Pro431Leu) [3, 19]. Cerca de 50 a 60% das variantes são missense, agrupadas sobretudo nos exões 14 a 16; descreveram-se variantes de splicing (c.228+2T>A e c.434-1G>C, esta prevista para eliminar o exão 6 e os aminoácidos 145–189) e variantes nonsense [19]. Nos Países Baixos, a variante histórica E399Q foi encontrada em homozigotia em sete doentes de quatro famílias aparentemente não relacionadas [4]. Uma variante sinónima, p.Val278Val (nomenclatura histórica c.750G>A, r.748_787del), é patogénica por criar um local críptico de splicing e representou 5,4% dos alelos na coorte multinacional [2, 12, 19]. As deleções intragénicas são relativamente comuns, resultam em parte de recombinação Alu-Alu e só são detetadas por métodos de dosagem como a amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA) [2, 11]. A variante intrónica profunda c.696-502G>C cria um pseudoexão entre os exões 7 e 8 e escapa à sequenciação limitada a exões e regiões flanqueadoras [1]. As variantes missense com atividade enzimática residual podem associar-se a melhor evolução do desenvolvimento [1]. Não se conhecem fenótipos alélicos distintos associados a variantes germinativas de ALDH7A1 [1].

2.3. PNPO e deficiência de piridox(am)ina 5'-fosfato oxidase

PNPO localiza-se em 17q21.32 e codifica a oxidase que converte piridoxina 5'-fosfato e piridoxamina 5'-fosfato em PLP; a designação «piridox(am)ina 5'-fosfato oxidase» é preferida por indicar ambos os substratos [6]. O mecanismo é de perda de função, com deficiência sistémica e grave de PLP: como a piridoxina e a piridoxamina não podem ser convertidas, o piridoxal (ou o próprio PLP) torna-se a única fonte do cofator ativo [6, 11, 19]. A falta de PLP compromete a descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (AADC), a treonina desidratase, a ornitina δ-aminotransferase e o sistema de clivagem da glicina; as aminotransferases do aspartato, citosólica e mitocondrial, necessárias à lançadeira malato-aspartato, também dependem de PLP, o que explica a hiperlactacidemia, e a glicogénio fosforilase e a gliconeogénese a partir de aminoácidos glicogénicos explicam a tendência para hipoglicemia [19]. Foram descritas variantes associadas a infertilidade e abortamentos de repetição, sugerindo uma função mais ampla da enzima [6, 11].

As variantes são predominantemente missense, com graus variáveis de perda funcional que explicam parte da heterogeneidade da resposta ao PLP; as que afetam o local de ligação da piridoxina podem explicar a resposta à piridoxina em alguns doentes [19]. O GeneReviews destaca, no transcrito NM_018129.4, as seguintes variantes: c.674G>A; p.Arg225His, cujos homozigotos podem responder à piridoxina (seis das sete famílias da série de Plecko e colaboradores, todas originárias da antiga Jugoslávia, eram homozigóticas, e a proteína mutante não tinha atividade detetável em células CHO) e que é frequente na antiga Jugoslávia e no Sudeste europeu (efeito fundador no Kosovo e países vizinhos, segundo o Inborn Metabolic Diseases); c.674G>T; p.Arg225Leu, em homozigotia em doentes dos Emirados Árabes Unidos e do Qatar; c.98A>T; p.Asp33Val, com resposta à piridoxina em quatro de sete portadores; c.347G>A; p.Arg116Gln, cuja homozigotia, isolada ou associada a outras variantes, se relaciona com crises de início tardio responsivas à piridoxina, mas com penetrância incompleta; c.448_451delCCTG; p.Pro150ArgfsTer27, possivelmente prevalente na China; e c.685C>T; p.Arg229Trp, que afeta o local de ligação da flavina e reduz marcadamente a atividade enzimática [6, 8, 11]. A p.Arg116Gln tem frequência elevada de portadores na população geral; estudos estruturais e enzimáticos sugerem que é patogénica, mas nem todos os homozigotos desenvolvem crises, facto que pesa na interpretação de testes pré-natais ou pré-implantação [6, 11]. As fontes divergem quanto à sua classificação: o GeneReviews considera-a patogénica com penetrância incompleta, enquanto o ClinVar a regista, em outubro de 2026, como benigna/provavelmente benigna, com múltiplos submissores concordantes [6, 22]. Na prática, a sua presença isolada não deve ser tomada como diagnóstica, e o significado em cada doente depende do fenótipo, das outras variantes de PNPO e, se possível, da atividade enzimática. As variantes de significado incerto podem ser avaliadas pela atividade da PNPO em gota de sangue seco [6].

2.4. PLPBP e deficiência da proteína de homeostasia do PLP

PLPBP (antes PROSC, proline synthetase co-transcribed homologue) localiza-se em 8p11.23 e codifica a proteína de ligação ao PLP, também chamada proteína de homeostasia do PLP (PLPHP), uma proteína citosólica e mitocondrial de uma família muito conservada [7, 11]. Propõe-se que funcione como transportador que impede o PLP de formar complexos com outras moléculas, o protege das fosfatases e o entrega às enzimas dependentes; estudos funcionais demonstraram estrutura dimérica e um papel adicional na divisão celular e na função muscular [7, 11]. O mecanismo é de perda de função; as variantes truncantes (por exemplo c.207+1G>A, c.320-2A>G, p.Gln71Ter, p.Ser78Ter e p.Asp124LysfsTer2, em NM_007198.4) e as missense que afetam os resíduos em torno do local de ligação do PLP, como c.722G>A; p.Arg241Gln, associam-se a fenótipos mais graves com défice intelectual, enquanto as missense que reduzem sem abolir a ligação ou a estabilidade se associam a fenótipos ligeiros a moderados [7, 11]. A doença é pan-étnica [11].

2.5. Outras causas genéticas de crises B6-responsivas

Na hiperprolinemia tipo II, causada por variantes bialélicas em ALDH4A1, a deficiência da Δ1-pirrolina-5-carboxilato desidrogenase mitocondrial acumula prolina e Δ1-pirrolina-5-carboxilato (P5C), que inativa o PLP pela mesma reação de Knoevenagel; foi nesta doença que o mecanismo foi descrito pela primeira vez [11, 23]. Na hipofosfatasia perinatal ou infantil grave, a deficiência de TNSALP, que tem como substratos o pirofosfato inorgânico, a fosfoetanolamina e o PLP, impede a desfosforilação e a captação celular do PLP: o PLP plasmático está muito elevado, mas o cerebral é insuficiente [11, 19]. Na síndrome de hiperfosfatasia com défice intelectual (síndrome de Mabry), as variantes em genes da biossíntese da âncora de glicosilfosfatidilinositol (GPI), sobretudo PIGV e, com menos frequência, PIGO ou PGAP2, impedem a ancoragem da fosfatase alcalina à membrana [11]. Na deficiência de cofator de molibdénio e na deficiência isolada de sulfito oxidase, a S-sulfocisteína acumulada inibe secundariamente a antiquitina, elevando o α-AASA [1, 11]. Por fim, a vitamina B6 atua como chaperone de enzimas mutadas em doenças B6-responsivas que não são epilepsias primárias, como a homocistinúria clássica, a atrofia girata e a anemia sideroblástica ligada ao X [11].

Tabela 2.1 — Epilepsias vitamina B6-dependentes e principais causas de crises B6-responsivas

Fontes: [1, 6, 7, 11]. AR, autossómica recessiva.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. PDE-ALDH7A1 clássica

A característica comum a todos os doentes com PDE-ALDH7A1 é a presença de crises mal controladas pelos anticrisíacos, mas responsivas, clínica e eletrograficamente, a doses diárias elevadas de piridoxina; o fenótipo distribui-se num espetro entre formas clássicas e atípicas, e o défice intelectual é frequente sobretudo nas primeiras [1]. Na forma clássica, as crises começam pouco depois do nascimento; muitas mães recordam, retrospetivamente, movimentos fetais invulgares a partir do fim do segundo trimestre, provável expressão de crises intrauterinas, e há descrições de convulsões ao nascer [1, 19]. O parto é frequentemente complicado: cerca de um terço dos recém-nascidos tem história de asfixia, com índice de Apgar baixo e gasimetria do cordão alterada, pelo que o diagnóstico inicial de encefalopatia hipóxico-isquémica (EHI) é comum [1, 11, 19]. O Oxford Desk Reference resume a série clássica do Reino Unido nos mesmos termos: um terço das apresentações é atípica e um terço tem características ou diagnóstico inicial de asfixia e EHI [24].

As crises são de tipos múltiplos: mioclónicas e tónicas, clónicas, focais prolongadas ou unilaterais com preservação parcial da consciência, generalizadas, atónicas, espasmos infantis e crises eletrográficas sem correlato clínico, por vezes acompanhadas de caretas faciais, movimentos oculares anómalos e apneia [1, 11, 19]. As apresentações com crises prolongadas e estado de mal epilético recorrente são típicas, e há mortes descritas em estado de mal [1, 19]. Antes ou depois das crises, os recém-nascidos não tratados apresentam períodos de encefalopatia, com irritabilidade, choro inconsolável, insónia, tónus flutuante, má progressão alimentar e vómitos; alguns têm manifestações sistémicas, como hipoglicemia, acidose láctica ou um quadro de abdómen agudo [1, 11, 19]. As crises costumam ser resistentes aos anticrisíacos comuns, mas pode haver resposta parcial ou transitória ao fenobarbital ou à fenitoína [11, 19].

3.2. PDE-ALDH7A1 atípica e de início tardio

As formas atípicas incluem crises com início depois dos 2 meses, por vezes após o primeiro ano e até à adolescência; crises inicialmente controladas por anticrisíacos que depois se tornam intratáveis; crises que não respondem à piridoxina no início da vida mas que ficam controladas por ela meses depois; intervalos livres de crises até 5 meses após a suspensão da piridoxina; e, num pequeno número de lactentes, crises que respondem ao ácido folínico e não, ou só parcialmente, à piridoxina [1]. No registo de crises dependentes e responsivas à piridoxina, 30% dos doentes tiveram início fora do período neonatal, e numa série retrospetiva de doentes confirmados a proporção foi de 25%; o início mais tardio publicado ocorreu aos 17 anos [2]. Já em 1985, Goutières e Aicardi, a partir de três doentes com início tardio ou intervalos livres de crises de vários meses sem vitamina B6, recomendaram uma prova de piridoxina em todas as epilepsias iniciadas antes dos 18 meses, qualquer que fosse o tipo de crise [4]. Foi descrito o diagnóstico molecular aos 19 anos num doente com crises neonatais, hidrocefalia derivada e estado de mal refratário, e o Atlas alerta os neurologistas de adultos para considerarem a doença em adultos com epilepsia iniciada na infância [19]. As diretrizes de 2021 consideram que a PDE-ALDH7A1 se pode apresentar fora do período neonatal (enunciado 4; evidência B, recomendação forte) [2]. O PNDS francês de 2022 inclui no espetro atípico a resposta diferida (sem resposta na primeira prova e com resposta numa nova prova meses depois), as crises em contexto febril na infância, os estados de mal refratários com crises polimorfas no adulto, a epilepsia com crises generalizadas ou focais raras e a epilepsia com deterioração cognitiva progressiva; entre os achados laboratoriais gerais, inespecíficos, refere anemia, acidose láctica, hipoglicemia e hipotiroidismo [14].

3.3. Neuroimagem e eletroencefalografia

Nenhum padrão de eletroencefalograma (EEG) é patognomónico: descreveram-se lentificação inespecífica, descontinuidade, descargas focais, padrões de surto-supressão e o padrão de surtos de ondas de 1 a 4 Hz, bilaterais e síncronas, de alta voltagem com pontas intercaladas, que pode faltar em doentes com deficiência comprovada [1, 11, 19]. A ressonância magnética (RM) não é diagnóstica, mas mostra com frequência adelgaçamento do corpo caloso, considerado universal e máximo no istmo; descreveram-se ainda megacisterna magna, quistos da fossa posterior, hidrocefalia e ventriculomegalia progressivas (algumas com derivação), alterações da substância branca, hemorragia, hipoplasia cerebelosa, displasia cortical e anomalias da migração neuronal [1, 11, 19]. A presença de uma malformação estrutural não deve, por isso, afastar a investigação de deficiência de antiquitina [19].

3.4. Desenvolvimento e cognição

O défice intelectual ou atraso do desenvolvimento afeta cerca de 75% dos doentes, mesmo com diagnóstico precoce e controlo adequado das crises; numa série de doentes geneticamente confirmados, 70% tinham quociente de inteligência inferior a 85, e não se encontrou correlação entre o défice e o controlo das crises [2, 19]. O Inborn Metabolic Diseases refere que apenas cerca de 25% têm desenvolvimento normal, independentemente do atraso terapêutico, e que aproximadamente 90% ficam totalmente controlados com piridoxina em monoterapia [11]. A linguagem expressiva é particularmente afetada; um início mais precoce das crises e um maior atraso no início do tratamento associam-se a pior prognóstico cognitivo, e os doentes cujas crises exigem anticrisíacos concomitantes têm défice mais acentuado [1]. As avaliações psicométricas formais são poucas e discordantes quanto à relação entre as capacidades verbais e não verbais [1]. Doentes que permaneceram sem crises graças à suplementação pré-natal e neonatal também foram descritos com défice intelectual significativo, e não se conhece nenhum doente que se tenha apresentado apenas com défice intelectual, sem crises [2]. O fenótipo de início tardio tende a ter melhor evolução cognitiva, possivelmente pela ausência de lesão por crises neonatais [1].

3.5. Deficiência de PNPO

Na série que definiu a doença, os cinco doentes de três famílias nasceram prematuros, quase todos com Apgar baixo ou necessidade de intubação, com crises desde o primeiro dia, surto-supressão e alterações do LCR e da urina semelhantes às da deficiência de AADC, com glicina (5/5), treonina (4/5), taurina (4/5) e histidina (5/5) elevadas e arginina baixa (3/5); só um sobreviveu ao período neonatal [8]. A deficiência de PNPO é clássica, com início neonatal, em cerca de 90% dos casos (89% na série revista pelo GeneReviews), e de início tardio em cerca de 10%; até 2022 tinham sido identificados cerca de 90 doentes com variantes bialélicas [6]. Na forma clássica, as crises começam habitualmente antes das duas semanas, 30% no primeiro dia de vida, e cerca de 10% das gestações registam movimentos fetais rítmicos no último trimestre [6]. A prematuridade é a característica mais distintiva: o Inborn Metabolic Diseases refere 61% dos casos publicados e o GeneReviews cerca de 64%, com nascimentos entre as 22 e as 35 semanas descritos no Atlas; o sofrimento fetal ocorre em cerca de 15% [6, 11, 19]. O quadro inclui mioclonias, movimentos oculares rotatórios ou erráticos, contrações clónicas súbitas, hiperalerta, choro inconsolável e sinais sistémicos (dificuldade respiratória, vómitos, distensão abdominal até íleo, hepatomegalia, má progressão ponderal), com anemia, hipoglicemia, hiperlactacidemia, acidose metabólica e coagulopatia [6, 19]. Ao contrário da deficiência de antiquitina, persistem sinais de deficiência sistémica de PLP depois do período neonatal, como atraso de crescimento e anemia [11].

O EEG neonatal é habitualmente muito anormal; o surto-supressão foi descrito em dois terços dos casos publicados segundo o Inborn Metabolic Diseases, e, nos 41 doentes com EEG detalhado revistos pelo GeneReviews, 17 tinham surto-supressão, 17 descargas multifocais ou bilaterais, 3 hipsarritmia e 4 EEG normal [6, 11]. Foram descritos espasmos epiléticos em sete lactentes com a forma clássica [6]. A RM inicial foi normal em 15 doentes e anormal em outros 15 (edema, hipersinal dos gânglios da base ou da substância branca, atraso de mielinização, hemorragia intraventricular, enfarte da artéria cerebral média, padrão giral simplificado); numa revisão de 55 doentes, 34 tinham RM normal [6]. Cerca de 60% dos doentes têm compromisso do desenvolvimento; os prematuros têm maior risco (84%) do que os de termo (50%), e um atraso terapêutico inferior a 4 semanas associa-se a melhor evolução [6]. A mortalidade da forma não tratada é elevada, como mostram os irmãos falecidos nas famílias dos probandos [6, 19].

3.6. Deficiência de PLPBP

Na descrição original, sete doentes de cinco famílias (uma consanguínea síria) tiveram crises no primeiro dia de vida, exceto um com início a um mês, com resposta imediata à piridoxina, mas crises residuais que exigiram vários anticrisíacos; os quatro que passaram de piridoxina a PLP melhoraram o controlo, e vários recidivaram com a suspensão da vitamina; o PLP plasmático sob tratamento e o PLP em fibroblastos estavam aumentados, sugerindo um defeito da regulação homeostática intracelular e não uma falta de cofator [9]. Até à revisão do GeneReviews tinham sido descritos 56 doentes com deficiência de PLPBP; o nascimento é habitualmente de termo, mas há prematuros, e o sofrimento perinatal com movimentos intrauterinos anómalos sugere crises fetais [7]. Em 43 crianças com idade de início conhecida, cerca de 50% tiveram crises nas primeiras 24 horas, 23% entre o primeiro e o sétimo dia e 14% entre a primeira e a quarta semana; a forma tardia, depois dos 28 dias, corresponde a cerca de 14% dos doentes, incluindo uma criança sem crises que se apresentou aos 2 meses com opistótonos e crises oculogíricas, semelhante à deficiência de AADC [7]. As crises são clónicas, tónico-clónicas ou mioclónicas, a microcefalia primária ou adquirida é frequente, e a RM pode ser normal (12 de 29 doentes no início) ou mostrar alterações da substância branca, simplificação dos sulcos, quistos e mielinização deficiente do braço posterior da cápsula interna [7, 11]. A acidose láctica, presente em cerca de metade dos casos, e as alterações da RM podem orientar erradamente para doença mitocondrial e impedir a prova com piridoxina [11]. Mais de 50% dos doentes têm algum compromisso do neurodesenvolvimento, de dificuldades de aprendizagem a défice intelectual grave, atraso ou ausência de linguagem e hipotonia ligeira [7].

3.7. Comparação entre as três epilepsias B6-dependentes

Tabela 3.1 — Características clínicas comparadas

Fontes: [1, 2, 6, 7, 11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O sinal de alerta central é a crise neonatal ou do lactente resistente aos anticrisíacos de primeira linha sem causa estrutural ou adquirida evidente. O GeneReviews enumera como achados sugestivos de PDE-ALDH7A1: crises em qualquer criança com menos de um ano sem malformação cerebral ou lesão adquirida que as expliquem; crises criptogénicas num lactente previamente normal sem história gestacional ou perinatal anómala; fenótipo sugestivo de EHI com crises de difícil controlo; crises focais ou unilaterais prolongadas e resistentes, com preservação parcial da consciência; crises parcialmente responsivas aos anticrisíacos, sobretudo com atraso do desenvolvimento; sinais de encefalopatia (irritabilidade, inquietação, choro anómalo, vómitos) antes ou depois das crises; resposta transitória ou duvidosa à piridoxina; e crises responsivas ao ácido folínico [1]. O Atlas acrescenta indícios familiares e da própria criança: consanguinidade, movimentos fetais invulgares, abortamentos, nados-mortos, irmão anterior com crises graves ou morte em estado de mal, prematuridade, sofrimento fetal, «sinais de asfixia» e Apgar baixo, irritabilidade, hiperexcitabilidade e vómitos, e crises prolongadas e recorrentes refratárias [19].

A armadilha mais frequente é a atribuição das crises a asfixia perinatal. Cerca de 15% dos doentes com PDE-ALDH7A1 e com deficiência de PNPO têm sofrimento fetal seguido de má adaptação e Apgar baixo; a resistência aos anticrisíacos comuns, a prematuridade e alterações eletroencefalográficas graves ou persistentes devem levar a reavaliar causas genéticas [1, 6]. Na EHI, as crises iniciam-se habitualmente 6 a 12 horas após o parto, e a questão clínica é se o grau de asfixia é proporcional à evolução observada [24]. Irmãos com crises, encefalopatia epilética ou epilepsia atribuídas a traumatismo de parto ou a prematuridade devem ser reavaliados quando um irmão seguinte tem apresentação semelhante [1, 6]. As alterações metabólicas secundárias, como hiperlactacidemia, hipoglicemia e hiperglicinemia, podem induzir o diagnóstico errado de doença mitocondrial ou de encefalopatia por glicina, e alguns lactentes falecidos com epilepsia B6-dependente tinham recebido esses diagnósticos sem prova terapêutica [7, 11].

Para além do período neonatal, a abordagem às encefalopatias epiléticas dos primeiros dois anos deve considerar formas atenuadas de PDE, de deficiência de PNPO e de outras epilepsias vitamina-dependentes, e o Atlas recomenda testar a doença em qualquer criança com epilepsia intratável pelo menos até aos três anos, sobretudo quando mais de um membro da família é afetado [19, 25]. As diretrizes de 2021 vão mais longe e recomendam testar a PDE-ALDH7A1 em todas as pessoas com epilepsia de causa não explicada (enunciado 5; evidência C, recomendação condicional, com 82% de concordância) [2]. Nos adultos, a ocorrência de estado de mal na gravidez numa mulher tratada desde a infância lembra que a necessidade de piridoxina aumenta durante a gestação [19].

O PNDS francês de 2022 sobre as epilepsias vitamino-sensíveis situa estas doenças na epidemiologia das crises neonatais: cerca de 75% são sintomáticas agudas (encefalopatia hipóxico-isquémica, meningite, acidente vascular, hipoglicemia); dos 25% restantes, metade tem anomalia estrutural na imagem, e as epilepsias metabólicas explicam 10 a 12% dos casos sem causa evidente, cerca de 5% de todas as crises neonatais [14]. Os elementos que, segundo o protocolo, sugerem uma epilepsia metabólica no recém-nascido são a irritabilidade, a agitação e os vómitos, a consanguinidade dos pais, a hipotonia axial com hipertonia periférica e as crises tónicas ou de vários tipos associados; orientam mais especificamente para uma epilepsia vitamino-sensível as crises «sequenciais», que encadeiam mioclonias, clonias e uma fase tónica, e um EEG com traçado de fundo alterado, surto-supressão ou anomalias multifocais, nenhum deles específico [14]. O PNDS define a farmacorresistência como a persistência de crises apesar de dois anticrisíacos apropriados, manda orientar qualquer epilepsia farmacorresistente para um centro de referência ou de competência de epilepsias raras e recomenda considerar uma epilepsia sensível à vitamina B6 em todas as crianças com menos de 3 anos com epilepsia resistente aos anticrisíacos; no lactente e na criança, acrescenta como sinais de alerta o início antes de 1 ano, o polimorfismo das crises, sinais neurológicos associados (ataxia, movimentos anormais, neuropatia periférica, paraparesia espástica, microcefalia, atraso ou regressão), crises desencadeadas por jejum, infeção, vacinação, traumatismo craniano ou vómitos, estados de mal, perturbações da vigilância e perturbações psiquiátricas [14]. O protocolo considera excecional que uma epilepsia vitamino-sensível isolada comece depois dos 3 anos e, em 2022, não conhecia formas tardias das deficiências de PNPO ou de PLPBP, situando a quase totalidade dos inícios antes de 1 ano (antes dos 6 meses na deficiência de PNPO) [14]. O GeneReviews da deficiência de PNPO classifica cerca de 10% dos casos como de início tardio; a diferença é em parte de definição, porque o GeneReviews usa o termo para o início depois do período neonatal e o PNDS para o início depois dos primeiros anos de vida [6, 14].

Tabela 4.1 — Sinais de alerta e interpretação

Fontes: [1, 6, 14, 19, 24].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Princípios

O diagnóstico de PDE-ALDH7A1 é sugerido por crises que respondem à piridoxina e por elevação do α-AASA na urina ou no plasma, e é estabelecido pela identificação de variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em ALDH7A1 num probando com achados sugestivos [1]. A resposta à piridoxina deixou de ser critério suficiente: a resposta pode não ser imediata, e uma resposta positiva não é exclusiva desta doença [2]. O Atlas sublinha que a resposta eletroencefalográfica à piridoxina intravenosa pode faltar na deficiência comprovada e surgir em encefalopatias epiléticas de outra etiologia, pelo que a confirmação bioquímica ou genética é decisiva para o prognóstico individual, para a manutenção da piridoxina em doentes inicialmente não respondedores, para o tratamento materno em gestações futuras e para evitar suplementação prolongada em doentes com resultados negativos [19]. A disponibilidade dos biomarcadores torna também desnecessária a suspensão diagnóstica da piridoxina em doentes que responderam [11, 19]. Numa reavaliação de 11 doentes neerlandeses classificados por critérios clínicos como tendo dependência «definitiva» (4), «provável» (3) ou «possível» (4), o α-AASA confirmou a doença nos quatro definitivos, em dois prováveis e em três possíveis, e foi normal nos restantes, o que estabeleceu o rastreio urinário como alternativa à prova de suspensão, potencialmente perigosa [4]. As crianças com crises apenas parcialmente controladas com piridoxina, ou cujas crises não recidivam após retirada dos anticrisíacos com manutenção da piridoxina, sem confirmação molecular de uma das três epilepsias B6-dependentes, devem ser designadas como tendo «crises responsivas à piridoxina» e não epilepsia piridoxina-dependente [1, 6]. O grupo de acionabilidade da ClinGen classificou o par ALDH7A1–epilepsia piridoxina-dependente como de acionabilidade forte no contexto pediátrico (relatório AC1002, versão 1.1.4, de 2022), avaliando o desfecho crises e a intervenção com piridoxina; o relatório não inclui o contexto adulto [26].

5.2. Prova terapêutica com vitamina B6

A prova terapêutica continua a ser simultaneamente diagnóstica e terapêutica, e não deve ser adiada para colher amostras. O tratamento com doses farmacológicas deve começar ou manter-se logo que haja suspeita, enquanto decorre a investigação [1]. Em estado de mal, administram-se 100 mg de piridoxina intravenosa com monitorização do EEG, da saturação de oxigénio e dos sinais vitais; as crises cessam geralmente em alguns minutos, a alteração do EEG pode atrasar-se várias horas e, sem resposta, a dose pode repetir-se até um máximo de 500 mg [1]. Em crises frequentes resistentes, sem estado de mal, usam-se 30 mg/kg/dia por via oral, esperando-se a cessação em três a cinco dias [1]. A primeira dose pode causar depressão neurológica e cardiorrespiratória grave, com apneia e coma, pelo que deve haver equipamento de reanimação e suporte ventilatório disponíveis [1, 2, 11].

Cerca de 14% dos doentes têm resposta ambígua que pode passar despercebida com uma dose única, motivo pelo qual se recomenda a administração de 30 mg/kg/dia em duas a três tomas durante três dias consecutivos [11]. O Atlas propõe uma sequência mais longa: 100 mg intravenosos, repetidos (e eventualmente aumentados até 500 mg no total) se não houver resposta em 24 horas; perante resposta parcial ou duvidosa, 30 mg/kg/dia durante sete dias; sem resposta, ácido folínico 3 a 5 mg/kg/dia em três tomas durante três dias e, por fim, PLP 30 mg/kg/dia em três tomas durante três dias [19]. O GeneReviews da deficiência de PNPO reproduz uma prova padronizada de vitamina B6, baseada em Wilson e colaboradores, cuja figura foi consultada [6, 27]. A indicação são crises neonatais de etiologia desconhecida resistentes a anticrisíacos de primeira linha (fenobarbital, benzodiazepinas); antes de iniciar, guardam-se plasma e urina e, se possível, LCR congelado a −80 °C, e garante-se reanimação imediata. O primeiro passo é piridoxina 100 mg intravenosa, seguida de 30 mg/kg/dia por via intravenosa ou oral em duas a três tomas durante um a três dias (a figura não define dose máxima; para a manutenção, o mesmo GeneReviews indica até 300 mg/dia ou, se necessário, 500 mg/dia); se for ineficaz, considera-se acrescentar ácido folínico 3 a 5 mg/kg/dia por via oral em uma a duas tomas; se ambos falharem, substitui-se a piridoxina por PLP 30 a 60 mg/kg/dia por via oral em quatro a seis tomas durante três dias; se as crises pararem, mantém-se a forma eficaz até haver resultados bioquímicos ou moleculares (ver a figura em https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK581452/figure/pnpo-def.F1/) [6]. O Oxford Desk Reference considera justificada uma prova de piridoxina em todas as crises de início precoce intratáveis, qualquer que seja a causa suspeita, e lembra que a resposta pode demorar até quatro semanas [24].

O PNDS francês de 2022 recomenda a prova sistemática no recém-nascido com crises sem fatores de risco nem causa evidente (gravidez e parto normais, Apgar normal, estado intercrítico normal) e com investigação de primeira linha negativa (sem anoxia, infeção, hipoglicemia ou hipocalcemia); sem circunstâncias sugestivas, como antecedentes familiares, a vitamina entra em segunda ou terceira linha perante crises neonatais persistentes. A prova deve também ser discutida quando as crises resistentes ocorrem com encefalopatia hipóxico-isquémica ou com uma malformação que não as explique (por exemplo, agenesia do corpo caloso), porque algumas epilepsias vitamino-sensíveis comportam malformações ou atingimento sistémico. No período neonatal, o protocolo propõe uma associação de piridoxina, biotina e ácido folínico, eventualmente seguida de PLP, em paralelo com as colheitas, e justifica o ácido folínico pelo efeito potenciador da piridoxina [14]. Na criança em estado de mal refratário sem causa conhecida, sobretudo na criança pequena, propõe uma prova de piridoxina intravenosa, e afirma que não há indicação para a piridoxina como adjuvante dos anticrisíacos fora das epilepsias vitamino-sensíveis. No adulto, considera legítima a suplementação vitamínica em qualquer estado de mal refratário às duas primeiras linhas de tratamento, com base nos diagnósticos de deficiência de antiquitina feitos em adultos com estado de mal refratário; a maioria das recomendações de estado de mal do adulto não inclui vitaminas, e o protocolo português de 2018 é a exceção citada, ao integrar a piridoxina na terceira linha do estado de mal refratário [14].

O anexo 5 do PNDS descreve esquemas por idade, que o próprio protocolo apresenta como não consensuais [14]. No recém-nascido em estado de mal refratário, numa unidade de cuidados intensivos neonatais de nível 3 e, se possível, sob EEG, administra-se piridoxina intravenosa em bólus de 100 mg com intervalos de 10 minutos, até 500 mg, seguida de piridoxina oral 15 a 30 mg/kg/dia em duas a três tomas durante pelo menos 4 a 7 dias, mesmo sem melhoria imediata, porque a ausência de melhoria do EEG sob a dose intravenosa não exclui o diagnóstico; ao passar à via oral acrescenta-se ácido folínico oral 3 a 5 mg/kg/dia; sem resposta ou com resposta parcial, substitui-se a piridoxina por PLP oral 30 a 60 mg/kg/dia em quatro a seis tomas durante cerca de 5 dias, ainda em cuidados intensivos neonatais. Fora do período neonatal, inicia-se piridoxina oral 15 a 30 mg/kg/dia em duas a três tomas (até 300 mg/dia antes dos 2 anos e 500 mg/dia depois), com ácido folínico oral em dose fixa de 10 mg/dia, até haver resultados dos marcadores da deficiência de antiquitina; excluída esta, nos lactentes com crises iniciadas antes de 1 ano e sem resposta ou com resposta parcial, passa-se a PLP oral 30 a 60 mg/kg/dia durante cerca de 5 dias, com vigilância médica nas primeiras 48 horas. No adulto em estado de mal refratário sem causa identificada, em cuidados intensivos, usam-se 500 mg/dia de piridoxina durante pelo menos 7 dias (ou, se a resposta for parcial, até se obter um α-AASA urinário normal) com ácido folínico 10 mg/dia [14]. Os máximos diários de piridoxina definidos no anexo são 100 mg/dia, e no máximo 200 mg/dia, no recém-nascido com menos de 28 dias, exceto no estado de mal, em que a dose intravenosa pode chegar a 500 mg/dia; 300 mg/dia antes dos 2 anos; e 500 mg/dia na criança mais velha e no adulto. O protocolo adverte que a piridoxina, sobretudo intravenosa (há um caso descrito por via oral), e o PLP oral podem causar paragem respiratória com necessidade de ventilação, em particular nos doentes que respondem, e que a introdução do PLP pode agravar as crises ou desencadear estado de mal [14].

Estes esquemas divergem dos anteriores em três pontos. O PNDS repete o bólus intravenoso de 10 em 10 minutos, enquanto o GeneReviews repete a dose quando não há resposta e o Atlas só ao fim de 24 horas sem resposta; prolonga a fase oral para 15 a 30 mg/kg/dia durante 4 a 7 dias, em vez de 30 mg/kg/dia durante 1 a 3 dias (prova da figura do GeneReviews) ou 3 a 5 dias; e, fora do período neonatal e no adulto, usa uma dose fixa de ácido folínico de 10 mg/dia, em vez de 3 a 5 mg/kg/dia [1, 6, 14, 19]. Os prazos de resultado indicados pelo PNDS ajudam a planear a duração da prova: uma a três semanas para o α-AASA/P6C e para os neurotransmissores do LCR, e alguns dias para o ácido pipecólico, os aminoácidos e os ácidos orgânicos [14].

5.3. Biomarcadores

O α-AASA e o P6C, medidos semiquantitativamente por cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) na urina, no plasma ou no LCR, são os biomarcadores de referência e mantêm-se elevados mesmo sob tratamento [2, 11]. Todos os doentes com PDE-ALDH7A1 descritos tinham α-AASA/P6C aumentado no plasma ou na urina, e não há doentes com variantes bialélicas e biomarcadores normais (enunciados 1 e 6 das diretrizes; evidência B, recomendação forte) [2]. O Atlas indica concentrações de α-AASA de 0,9 a 8,0 µmol/L no plasma e de 4 a 75 mmol/mol de creatinina na urina dos doentes [19]. O biomarcador não é específico: está também elevado na deficiência de cofator de molibdénio e na deficiência isolada de sulfito oxidase, em que a excreção urinária de 9,6 a 16,9 mmol/mol de creatinina se sobrepõe ao intervalo da PDE; o doseamento simultâneo de sulfocisteína permite a distinção, e a hipouricemia, a xantina e a hipoxantina urinárias elevadas ou o sulfito urinário aumentado com sulfato diminuído orientam para estas doenças [1, 11, 19]. Como a deficiência de cofator de molibdénio tipo A tem tratamento específico, a sua confirmação é urgente [2]. Para esta distinção, o PNDS francês recomenda a cromatografia dos aminoácidos plasmáticos e urinários com pesquisa de sulfocisteína, que está elevada com cisteína baixa nas doenças do sulfito, e o doseamento da homocisteína total, muito diminuída nestas doenças; sublinha também que o α-AASA e o P6C não se alteram durante a prova terapêutica, ao passo que o ácido pipecólico desce sob tratamento [14].

O ácido pipecólico foi o primeiro biomarcador descrito e está elevado no plasma e no LCR, mas é menos específico (também aumenta em doenças peroxissomais e na hiperlisinemia), pode estar apenas ligeiramente elevado, é frequentemente normal na urina e pode normalizar após anos de tratamento [1, 11, 19]. O 6-oxo-PIP e o 2-OPP são estáveis à temperatura ambiente e detetáveis em gota de sangue seco, o que os torna candidatos ao rastreio neonatal; o 6-oxo-PIP permanece estável na urina durante quatro meses à temperatura ambiente [1, 28, 29]. As diretrizes de 2021 consideravam que o papel destes novos marcadores no diagnóstico e na monitorização ainda não estava estabelecido [2]. No LCR, a análise de metabolitos de monoaminas por cromatografia líquida de alta eficiência com deteção eletroquímica mostra um padrão característico com dois picos de identidade desconhecida [1]. A atividade da antiquitina em fibroblastos é exequível, mas não é uma investigação de rotina [11].

Na deficiência de PNPO, as concentrações de PLP no LCR e no plasma estão, na maioria dos casos, abaixo do intervalo de referência antes do tratamento, embora possam ser normais; os valores de referência do PLP no LCR variam com a idade, com medianas de 52 nmol/L abaixo dos 30 dias, 43 nmol/L entre 1 e 2 meses, 31 nmol/L entre 1 e 2 anos e 21 nmol/L entre os 3 e os 19 anos [6, 11, 19]. O perfil plasmático de vitâmeros B6, com razão piridoxamina/ácido piridóxico elevada, é indicativo mesmo sob suplementação [11]. A atividade da PNPO em gota de sangue seco confirma o diagnóstico independentemente do tratamento [6, 11]. O LCR pode mostrar um perfil semelhante ao da deficiência de AADC, com HVA, 5-HIAA e 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol diminuídos e L-dopa, 5-hidroxitriptofano e 3-O-metildopa aumentados, além de lactato, glicina, treonina, taurina e histidina elevados e arginina baixa; o ácido vanilláctico urinário pode estar elevado, mas o achado é inconstante, habitualmente discreto e só é procurado se o laboratório for avisado [11, 19]. Para a deficiência de PNPO, o PNDS considera que nenhum destes marcadores é sistemático ou específico, que alguns surgem em menos de metade dos doentes e que podem normalizar sob tratamento; a 3-O-metildopa em gota de sangue seco não estava disponível em França no início de 2022, e o doseamento dos vitâmeros B6 e do PLP no LCR, proposto por alguns autores para monitorizar o tratamento das deficiências de PNPO e de PLPBP, também não [14]. Na deficiência de PLPBP não existe biomarcador específico; o PLP pré-tratamento está marcadamente reduzido no LCR e no plasma, e podem existir lactato, glicina, metionina, treonina ou ácido vanilláctico elevados [7, 11].

Tabela 5.1 — Achados bioquímicos inespecíficos na deficiência de PLPBP (antes da vitamina B6)

Fonte: [7], com base na revisão de Heath e colaboradores.

5.4. Testes genéticos e seus limites

Os painéis de epilepsia ou de encefalopatia epilética que incluem ALDH7A1, PNPO e PLPBP, a sequenciação do exoma e a do genoma são abordagens aceitáveis; as diretrizes recomendam o estudo de ALDH7A1 porque o α-AASA também se eleva nas doenças do sulfito (enunciado 7) e consideram que as variantes bialélicas são consistentes com o diagnóstico e que o teste genético é o único método fiável para o rastreio de portadores e o diagnóstico pré-natal, devendo fazer-se estudo bioquímico quando só se identifica uma variante patogénica ou uma variante de significado incerto (enunciado 8; evidência B, recomendação forte) [1, 2]. A sequenciação deteta mais de 95% das variantes patogénicas de ALDH7A1 e a análise dirigida de deleções e duplicações menos de 5%; numa coorte de 185 doentes, 98% tinham variantes bialélicas e 4,3% tinham pelo menos uma variação do número de cópias, o que justifica a pesquisa de deleções e estudos de RNA quando só se encontra uma variante [1, 12]. A sequenciação limitada a exões e regiões flanqueadoras não deteta variantes intrónicas profundas como c.696-502G>C [1]. Estas proporções descrevem a fração de variantes conhecidas detetável por cada método e não equivalem à sensibilidade clínica do teste num doente concreto. Para PNPO, a sequenciação deteta 100% das variantes conhecidas e a taxa de deteção das deleções é desconhecida; para PLPBP, todas as variantes descritas foram detetadas por sequenciação [6, 7]. Variantes de significado incerto bialélicas, ou uma variante patogénica com uma de significado incerto, não estabelecem nem excluem o diagnóstico; os biomarcadores (α-AASA para ALDH7A1) ou a atividade enzimática (PNPO em gota de sangue seco) ajudam a resolvê-las [1, 2, 6]. Um caso recente ilustra o princípio: duas variantes missense de significado incerto em ALDH7A1 foram reinterpretadas à luz de pipecolato e 6-oxo-pipecolato urinários e de α-AASA plasmático elevados [30].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (para ALDH7A1, NM_001182.5; para PNPO, NM_018129.4; para PLPBP, NM_007198.4, os usados pelo GeneReviews), a nomenclatura HGVS, a zigosidade, a classificação ACMG/AMP e as limitações técnicas [1, 6, 7]. A literatura de ALDH7A1 usa ainda numeração histórica: a variante europeia mais comum foi publicada como c.1195G>C; p.Glu399Gln, no transcrito NM_001182.2, e corresponde a NM_001182.5:c.1279G>C; p.(Glu427Gln), e a variante sinónima de splicing foi publicada como c.750G>A e corresponde a p.Val278= [2, 3, 12, 19]. Como nas versões NM_001182.3 e .4 a notação c.1195G>C designa outro nucleótido, uma variante histórica só deve ser convertida com o transcrito de origem identificado [3]. Na deficiência de PNPO, a variante p.Arg116Gln exige cautela porque um doente pode ter duas ou três variantes patogénicas e porque a homozigotia nem sempre causa crises [6]. Se o probando parecer homozigótico e apenas um progenitor for portador, devem considerar-se deleção não detetada, isodissomia uniparental ou variante de novo [1]. O PNDS francês exige que um diagnóstico obtido por sequenciação de alto débito, frequente nas formas atípicas, seja confrontado formalmente com a clínica e a bioquímica; quando uma ou ambas as variantes são de significado incerto (classe 3 do ACMG), o conjunto dos dados genéticos, bioquímicos e clínicos deve ser discutido em reunião multidisciplinar com um centro perito, e só as variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas (classes 4 e 5) permitem um aconselhamento genético seguro [14].

5.5. Algoritmo prático

Tabela 5.2 — Sequência diagnóstica integrada

Fontes: [1, 2, 6, 11, 19, 24].

A abordagem geral dos erros inatos com epilepsia proeminente do Inborn Metabolic Diseases coloca as epilepsias B6-dependentes entre os defeitos de pequenas moléculas tratáveis de início neonatal ou, nas formas atenuadas, no primeiro ano, com EEG de fundo lento, pontas multifocais ou surto-supressão, movimentos anómalos, hiperlactacidemia ligeira e hipoglicemia, imagem normal ou com anomalias da fossa posterior, malformações corticais e corpo caloso disgenético; os marcadores são o α-AASA e o pipecolato na PDE, o PLP baixo, a glicina elevada e os neurotransmissores baixos na deficiência de PNPO, e a fosfatase alcalina, o fosfato e o cálcio na hipofosfatasia [25]. Perante crises intratáveis, a resposta às vitaminas (piridoxina, PLP, ácido folínico, biotina) deve ser avaliada sistematicamente [31]. O Oxford Desk Reference inclui, na investigação de primeira linha da encefalopatia neonatal, o pipecolato no LCR e o α-AASA urinário para a dependência de piridoxina e o PLP no LCR para a dependência de PLP, seguidos de prova com piridoxina [24].

O PNDS francês define a investigação de um doente com suspeita de epilepsia metabólica: exame clínico, neurológico e do desenvolvimento; EEG-vídeo com elétrodos de eletromiografia, registo dos episódios paroxísticos e estimulação luminosa intermitente que inclua frequências baixas (0,5, 1 e 2 Hz); exame oftalmológico (retina, potenciais evocados visuais, cristalino); e RM cerebral, se possível com espetroscopia [14]. Perante uma epilepsia neonatal refratária sem etiologia, o anexo 4 propõe, além da glicemia, cetonemia, amónia, gasometria com lactato e hiato aniónico, provas hepáticas e hemograma, os exames especializados de orientação para as epilepsias vitamino-sensíveis: no sangue, aminoácidos com sulfocisteína, acilcarnitinas, homocisteína total, ácido pipecólico, biotinidase e α-AASA ou P6C; na urina, ácidos orgânicos (incluindo o ácido vanilláctico), aminoácidos, ácido orótico, ácido pipecólico e α-AASA ou P6C; no LCR, glicose com razão LCR/plasma simultânea, aminoácidos com razão de glicina LCR/plasma, lactato e piruvato, 5-metiltetra-hidrofolato e neurotransmissores, e α-AASA ou P6C [14]. As colheitas devem anteceder a prova, porque o tratamento pode normalizar alguns perfis; o sangue colhe-se antes da vitamina, a urina logo que possível, e o LCR, recomendado, pode ser obtido depois do início da prova [14].

Tabela 5.3 — Condições pré-analíticas das análises para suspeita de epilepsia sensível à vitamina B6

Fonte: [14].

5.6. Rastreio neonatal

As diretrizes de 2021 anteviam que o rastreio neonatal pudesse identificar todos os doentes, independentemente da apresentação, e iniciar o tratamento antes de lesão adicional [2]. Os estudos de desempenho são ainda retrospetivos. Nos Estados Unidos, o 2-OPP estava elevado em gotas de sangue seco residuais pré-sintomáticas de 7 de 8 doentes, usando kits comerciais, com o 6-oxo-PIP proposto como teste de segunda linha [32]. Na Bélgica e em França, num conjunto de 9 402 gotas de sangue (9 doentes e 9 393 controlos) analisadas por espectrometria de massa em tandem por injeção em fluxo, o 2-OPP acima do percentil 99,5 teve sensibilidade de 100% e valor preditivo positivo de 18,4%; a combinação com um segundo marcador e um limiar mais elevado alcançou sensibilidade e valor preditivo positivo de 100% neste conjunto, resultado que os autores consideram necessitar de estudos prospetivos [33]. Estes números provêm de séries pequenas enriquecidas em casos e não estimam o desempenho num programa populacional.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Entre as epilepsias B6-dependentes

As apresentações clínicas das deficiências de antiquitina, de PNPO e de PLPBP são sobreponíveis, se não idênticas, pelo que a distinção é bioquímica e molecular [6, 19]. Três elementos clínicos orientam a probabilidade: a prematuridade, presente em 18% dos doentes com PDE-ALDH7A1, em 46 a 50% dos doentes com deficiência de PNPO e em 27% dos doentes com deficiência de PLPBP; a persistência de sinais sistémicos de deficiência de PLP, como anemia e atraso de crescimento, na deficiência de PNPO; e a falência da piridoxina com resposta ao PLP, mais característica da deficiência de PNPO [7, 11]. A resposta clínica à piridoxina não exclui a deficiência de PNPO; os doentes com dependência de piridoxina e estudo negativo para a deficiência de antiquitina devem ser estudados para PNPO e, se negativos, para PLPBP [19]. Na deficiência de PLPBP, a ausência de biomarcador específico obriga ao estudo genético [7, 11].

6.2. Epilepsias B6-responsivas e outras causas metabólicas

Tabela 6.1 — Diagnóstico diferencial das crises responsivas à vitamina B6

Fontes: [1, 6, 7, 11, 23]. AD, autossómica dominante; AR, autossómica recessiva; LX, ligada ao X; DEE, encefalopatia epilética e do desenvolvimento.

A hiperprolinemia tipo II é provavelmente a forma mais atenuada das epilepsias relacionadas com a vitamina B6: cerca de 50% dos doentes têm crises na infância, frequentemente desencadeadas por febre e responsivas aos anticrisíacos comuns, a maioria tem dificuldades de aprendizagem e há descrição de crises recorrentes num adulto de 64 anos [11, 23]. O diagnóstico assenta na prolina plasmática muito elevada e no P5C urinário, que a distingue da hiperprolinemia tipo I; os heterozigotos não têm hiperprolinemia, e o carácter benigno da doença não justifica dieta [23]. Numa série com seguimento prolongado, a evolução foi não progressiva e independente da concentração e da terapêutica com vitamina B6, pelo que a piridoxina deve ser apresentada como tratamento das crises e da deficiência secundária, e não como terapêutica modificadora da doença [34].

Na hipofosfatasia, só as formas perinatal ou infantil graves se apresentam com crises neonatais, por vezes antes das manifestações esqueléticas; o diagnóstico é simples pela fosfatase alcalina muito baixa, com valores de referência pediátricos adequados, e a resposta à piridoxina é variável, com agravamento descrito [1, 11]. O Inborn Metabolic Diseases questiona se a terapêutica de substituição enzimática altera as manifestações do sistema nervoso central, uma vez que a enzima não atravessa a barreira hematoencefálica [11]. A síndrome de hiperfosfatasia com défice intelectual é reconhecível pela dismorfia facial, pela braquitelefalangia e pela fosfatase alcalina ligeira a moderadamente elevada; continua por esclarecer se as crises respondem à piridoxina [11].

O PNDS francês de 2022 trata as epilepsias B6-dependentes no conjunto das epilepsias vitamino-sensíveis, todas autossómicas recessivas, cuja exclusão faz parte da mesma abordagem: as deficiências de biotinidase e de holocarboxilase sintetase, sensíveis à biotina, e a deficiência cerebral de folato por variantes em FOLR1, sensível ao ácido folínico, reconhecida pelo 5-metiltetra-hidrofolato muito baixo no LCR com folato eritrocitário normal e dominada pela regressão do desenvolvimento nos três primeiros anos, com epilepsia mais tardia [14]. A associação de lesões cutâneas (alopecia, erupção eczematiforme), surdez e atingimento oftalmológico orienta para as doenças da biotina, e o protocolo recomenda considerá-las em todas as crianças com menos de 1 ano com epilepsia mal controlada [14]. Num anexo informativo, lista ainda doenças em que a epilepsia não domina mas que respondem, por vezes parcialmente, a vitaminas: as deficiências do complexo da piruvato desidrogenase e os defeitos de transporte ou de metabolismo da tiamina (SLC19A3, SLC25A19, TPK1); as doenças do sulfito; a hiperprolinemia tipo II; a hipofosfatasia; os defeitos da âncora GPI, com piridoxina 20 a 30 mg/kg por via oral ou intravenosa; a epilepsia relacionada com KCNQ2; a hiperglicinemia não cetótica, com sensibilidade à vitamina B6 dependente das variantes; a homocistinúria por deficiência de cistationina β-sintase; a deficiência de MTHFR; a deficiência de di-hidrofolato redutase; a cobalamina C; e a deficiência de di-hidropteridina redutase [14].

6.3. Diagnósticos que imitam ou mascaram

A EHI é o diagnóstico erróneo mais frequente; a resistência aos anticrisíacos, a prematuridade e um EEG gravemente patológico ou persistente devem reabrir a questão [1, 6]. As doenças mitocondriais podem ser sugeridas pela hiperlactacidemia de qualquer das três epilepsias B6-dependentes [1, 7]. A hiperglicinemia não cetótica partilha o início nos primeiros dias, o surto-supressão e a glicina elevada no plasma e no LCR, mas as crises não respondem à vitamina B6, e a razão entre a glicina no LCR e no plasma é menos elevada na deficiência de PNPO; a primeira família descrita com deficiência de PNPO tinha sido diagnosticada como tendo esta doença [6, 19]. A deficiência de AADC é mimetizada pelo perfil de neurotransmissores no LCR na deficiência de PNPO e pelo distúrbio do movimento de uma criança com deficiência de PLPBP [7, 11]. Uma criança de 3 anos com crises neonatais e painel de epilepsia previamente negativo apresentou, após uma infeção viral, mioclonias, tremor e movimentos oculares anómalos sugestivos de síndrome de opsoclonia-mioclonia-ataxia; a glicina elevada orientou para um erro inato, e o exoma identificou variantes em heterozigotia composta em PLPBP [35]. Os fármacos que inativam o PLP ou interferem com a piridoxal cinase (hidrazinas como a isoniazida e a hidralazina, D-penicilamina, D-cicloserina, aminofilina) e a 4-O-metilpiridoxina das sementes de Ginkgo podem causar crises adquiridas [6, 11]. Outros estados de dependência de piridoxina, como a anemia piridoxina-dependente, as formas responsivas da homocistinúria (cerca de 50% dos casos clássicos), a acidúria xanturénica e a cistationinúria, não estão geneticamente relacionados com a epilepsia piridoxina-dependente; na deficiência de AADC recomenda-se igualmente uma prova com piridoxina [1, 11].

6.4. Síndrome de West e uso empírico de PLP

No Extremo Oriente, o PLP tem sido usado como anticrisíaco após falência dos fármacos convencionais em coortes sem estudo genético: foi descrita resposta em 20,2% de 119 doentes com síndrome de West de etiologia desconhecida e em 10,7% dos doentes com etiologia conhecida, e resposta ao PLP ou à piridoxina em 11,7% de 94 crianças com epilepsia idiopática intratável [1]. As diretrizes internacionais não recomendam, em geral, uma prova padronizada nos espasmos infantis, mas uma coorte francesa propôs considerá-la quando os espasmos se associam a outros tipos de crise ou começam antes dos dois meses [1]. Os espasmos epiléticos foram descritos nas três epilepsias B6-dependentes [1, 6, 7]. O PNDS francês refere relatos de eficácia da piridoxina ou do PLP, por vezes em dose elevada, em crianças com síndromes de West ou de Lennox-Gastaut sem anomalia metabólica e em epilepsias por variantes em KCNQ2 ou CACNA1A, a par de dados contraditórios sem benefício da piridoxina adicional [14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e qualidade da evidência

Não há cura para nenhuma das epilepsias B6-dependentes, e o tratamento dirigido é a suplementação vitalícia com a forma eficaz de vitamina B6 [1, 6, 7]. A adesão é crítica, porque o estado de mal pode surgir poucos dias após a interrupção da piridoxina na PDE-ALDH7A1 [1]. Na PDE-ALDH7A1, cerca de 90% dos doentes ficam sem crises com piridoxina em monoterapia, e na maioria é possível retirar os anticrisíacos depois de obtido o controlo [1, 11]. As diretrizes de 2021 classificaram a evidência pelo método GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation) em níveis A a D e a força das recomendações em forte (1, concordância de pelo menos 90% e aplicável à maioria dos doentes) ou condicional (2); como não existe nenhum ensaio aleatorizado sobre diagnóstico ou tratamento da PDE-ALDH7A1, quase todos os enunciados terapêuticos têm evidência C ou D e dependem da opinião de peritos [2]. As doses que se seguem provêm dessas diretrizes, das revisões do GeneReviews e dos livros de referência; quando divergem, as diferenças são explicitadas.

7.2. Piridoxina na PDE-ALDH7A1

Tabela 7.1 — Posologia de piridoxina na PDE-ALDH7A1 segundo as diretrizes de 2021

Fonte: [2]. O tratamento com piridoxina é recomendado a todos os doentes (enunciado 9; evidência B, recomendação forte).

As doses recomendadas são as da diretriz; os rótulos oficiais da piridoxina, citados para comparação, dão posologias diferentes. O RCM português da Piridoxina Labesfal (comprimidos de 40 mg e solução injetável de 150 mg/ml) inclui expressamente o diagnóstico e o tratamento das convulsões piridoxina-dependentes: dose de teste intravenosa em administrações com intervalos de 10 minutos, sem exceder 500 mg no total; nos que respondem, manutenção oral de 5 mg/kg/dia, ou de 10 mg/kg/dia segundo outros estudos; nas convulsões recorrentes da criança, 15 a 30 mg/kg/dia por via oral durante 7 dias; por via intravenosa, 100 mg habituais (mínimo 50 mg) em 30 minutos; nas doenças hereditárias do metabolismo dos aminoácidos, 100 a 500 mg/dia; o texto imprime como dose oral máxima «1000 mg/kg/dia» [36]. Este valor é incoerente com o limite do Benadon® e com os máximos das diretrizes (300 a 500 mg/dia) e não tem aplicação clínica. O RCM do Benadon® (comprimidos de 300 mg) indica 150 mg/dia em adultos e adolescentes e limita a 5 meses o uso de 300 mg/dia ou mais [37]. O rótulo FDA do injetável refere até 600 mg/dia na síndrome de dependência e 30 mg/dia vitalícios, sem posologia pediátrica [38]. Comparadas com estes rótulos, as doses recomendadas pela diretriz (30 mg/kg/dia no lactente, média de 20 mg/kg/dia na criança e 200 a 500 mg/dia vitalícios no adulto) excedem a manutenção de 5 a 10 mg/kg/dia do RCM português e o limite de duração do Benadon®, ficando fora das condições do rótulo; a posologia a seguir é a da diretriz [2].

As recomendações anteriores, de 2011, propunham 15 a 30 mg/kg/dia nos lactentes e até 200 mg/dia nos recém-nascidos, com máximo de 500 mg/dia nos adultos [2, 39]. O resumo do GeneReviews simplifica a tabela de 2021 e indica 30 mg/kg/dia com máximo de 500 mg/dia para crianças, adolescentes e adultos, o que não coincide inteiramente com o texto da diretriz (média de 20 mg/kg/dia nas crianças e 200 a 500 mg/dia nos adultos); a revisão do GeneReviews dedicada à deficiência de PLPBP reproduz corretamente os valores da diretriz [1, 2, 7]. O Inborn Metabolic Diseases indica, no quadro de medicamentos, uma manutenção de 5 a 30 mg/kg/dia (máximo de 500 mg/dia; lactentes 30 mg/kg/dia, máximo de 300 mg), e no capítulo da doença recomenda não ultrapassar 300 mg/dia para prevenir a neuropatia [11, 40]. O Atlas refere que 15 mg/kg foram eficazes em muitos doentes, que houve resposta com apenas 0,5 mg/kg/dia e que o aumento da dose se justifica perante crises de rutura [19]. No caso original de Hunt, segundo a revisão de Wilson e colaboradores, 2 mg/dia de piridoxina mantiveram o controlo completo das crises durante 21 meses [27]. Durante uma doença intercorrente, como gastroenterite ou infeção respiratória febril, pode haver agravamento das crises ou da encefalopatia, e a dose diária pode ser duplicada durante alguns dias; os autores das diretrizes sublinham que não há dados de eficácia ou segurança desta medida [1, 2]. Deve ainda garantir-se aporte calórico adequado durante a doença para evitar o catabolismo das proteínas endógenas e reduzir o aporte proteico (enunciado 29) [2]. A formação de 2-OPP parece aumentar com a cetose, o que levou os autores que o identificaram a sublinhar a importância de evitar o catabolismo [29].

O PNDS francês de 2022 adota a tabela do consenso de 2021, com precisões. No recém-nascido com menos de 28 dias indica 100 mg/dia por via oral, equivalentes a cerca de 30 mg/kg/dia, com máximo de 200 mg/dia; fraciona a dose em duas a três tomas diárias em todas as idades pediátricas; manda ajustar a dose à mínima eficaz depois da prova; e recomenda evitar o valproato como anticrisíaco de primeira escolha, por causa das suas interações metabólicas [14]. O máximo neonatal de 200 mg/dia não figura na tabela do consenso de 2021 e coincide com o das recomendações de 2011; o próprio PNDS, ao tratar das deficiências de PNPO e de PLPBP, apresenta 100 mg/dia como máximo neonatal consensual, pelo que o documento não é coerente neste ponto, e a referência continua a ser o consenso de 2021 [2, 14, 39]. Na doença febril, o PNDS reproduz a duplicação da dose até 60 mg/kg/dia (500 mg/dia no adolescente e no adulto) durante até três dias, com manutenção do aporte calórico diário e, se clinicamente justificado, hidratação, medicação e calorias por via intravenosa, e lembra que a gravidez pode exigir adaptação [14]. As apresentações disponíveis em França em 2022 eram o comprimido de 250 mg e a ampola injetável, intravenosa ou intramuscular, de 250 mg/5 ml, dosagens que nem sempre servem à criança e que obrigam a preparações magistrais [14].

7.3. Toxicidade da piridoxina e sua vigilância

O efeito adverso limitante é uma neuropatia sensitiva (ganglionopatia) reversível, descrita sobretudo em adultos com «megavitaminoterapia» e em dois doentes com epilepsia piridoxina-dependente, um dos quais um adolescente que recebeu 2 g/dia [1]. Os limiares divergem entre fontes: o GeneReviews e as recomendações de 2011 fixam o máximo em 500 mg/dia; o Atlas refere neuropatia apenas acima de 500 mg/dia; o quadro de medicamentos do Inborn Metabolic Diseases refere doses superiores a 900 mg/dia em adultos; o capítulo da doença aconselha manter a dose abaixo de 300 mg/dia; e Wilson e colaboradores indicam que, em adultos, a neuropatia raramente surge abaixo de 200 mg/dia e ocorre sobretudo acima de 1 000 mg/dia, recomendando, sempre que possível, uma dose diária total não superior a 200–300 mg em duas tomas [1, 11, 19, 27, 40]. As diretrizes de 2021 citam uma revisão sistemática que sugere que mesmo 50 mg/dia durante mais de seis meses podem aumentar o risco, e recomendam rastreio clínico da neuropatia em todos os doentes, com avaliação dos reflexos osteotendinosos e, nos que recebem mais de 500 mg/dia ou com suspeita clínica, estudos de condução nervosa sensitiva e motora a cada um a dois anos onde houver competência para os realizar (enunciado 23; evidência C, condicional) [2]. Perante neuropatia sintomática ou progressiva, pode ser necessário reduzir a dose, ponderando o risco de deterioração do controlo das crises [2]. O PNDS francês recomenda a avaliação clínica regular da neuropatia em todos os doentes tratados, com eletroneuromiografia regular acima de 500 mg/dia, e cita a monografia francesa da piridoxina, que descreve parestesias e sonolência reversíveis com a suspensão após doses elevadas ou tratamentos prolongados; a intolerância digestiva pode atenuar-se fracionando a dose diária em três a quatro tomas [14]. A piridoxina em dose farmacológica é também usada na hiperoxalúria primária tipo 1 com variantes de AGXT responsivas.

A primeira administração, sobretudo intravenosa, pode causar apneia, hipotonia, hipotensão e estado comatoso, pelo que deve ocorrer num ambiente com reanimação e suporte ventilatório; o GeneReviews da deficiência de PNPO recomenda vigilância em cuidados intensivos neonatais durante os três primeiros dias de suplementação em dose elevada com qualquer das formas de vitamina B6 [2, 6, 27]. Um recém-nascido em risco que recebeu piridoxina em dose elevada antes do teste genético, e que se revelou não afetado, desenvolveu estado de mal, possivelmente por efeito pró-convulsivante da piridoxina [1, 11]. O rótulo norte-americano da piridoxina injetável lista parestesias, sonolência e folato sérico baixo como reações adversas, adverte para a toxicidade do alumínio nos prematuros e para o antagonismo da levodopa, e não menciona a apneia da primeira dose [38].

7.4. Terapias de redução da lisina

A piridoxina corrige a inativação do PLP mas não a acumulação dos metabolitos da lisina, o que motivou terapias de redução de substrato: dieta restrita em lisina, arginina em doses farmacológicas como inibidor competitivo do transporte de lisina (absorção intestinal, barreira hematoencefálica e entrada mitocondrial), e a combinação das três intervenções, designada terapêutica tripla [1, 2]. Num primeiro estudo observacional com sete crianças, a dieta restrita em lisina reduziu o pipecolato plasmático em 20 a 67% e o α-AASA urinário em 13 a 72%, com melhoria em quatro das cinco crianças com atraso [27]. Até 2020, a associação entre estas terapias e a evolução neurológica tinha sido descrita em dez estudos observacionais com 27 doentes, com melhoria das crises e do desenvolvimento em muitos, mas não em todos, e com medidas de desfecho heterogéneas que impediram uma meta-análise [2].

No modelo de peixe-zebra aldh7a1-nulo, que reproduz as crises, os biomarcadores e a morte precoce, a suplementação com lisina antecipou as crises e a morte, sugerindo um limiar de AASA/P6C indutor de crises, e a piridoxina e o PLP prolongaram a sobrevida [4]. O maior estudo posterior incluiu 100 doentes do registo internacional (99 com variantes bialélicas); 70,4% tinham atraso do desenvolvimento na última avaliação e 55% tinham recebido terapias de redução da lisina em algum momento, com mediana de início aos 4,9 anos [41]. Em 112 avaliações padronizadas de 60 participantes, a pontuação média foi semelhante com piridoxina isolada (74,9) e com terapias de redução da lisina (76,0), e o efeito ajustado não foi significativo (+6,9 pontos; IC 95% −2,7 a 16,5); nos oito participantes que iniciaram estas terapias nos primeiros seis meses, o efeito ajustado foi de +21,9 pontos (IC 95% 1,7 a 42,0) [41]. Trata-se de evidência observacional de classe IV, sem atribuição aleatória, com baterias de testes diferentes e risco de viés de seleção; o intervalo de confiança largo do subgrupo precoce traduz o pequeno número de doentes. Num estudo de 37 doentes de 18 famílias, os irmãos tratados mais cedo tiveram melhor evolução, e apenas 14% tinham desempenho normal em todos os domínios [42].

Tabela 7.2 — Recomendações sobre terapias de redução da lisina (diretrizes de 2021)

Fonte: [2].

A dieta deve ser orientada por um nutricionista com experiência metabólica. A amamentação foi encorajada na revisão de 2014 por o leite materno ter menor teor proteico do que as fórmulas, e a maioria das fórmulas isentas de lisina foi concebida para a acidúria glutárica tipo I, sendo também pobre em triptofano; foi descrita uma deficiência ligeira de serotonina num doente com fórmula pobre em lisina e triptofano [2, 27]. As recomendações anteriores aconselhavam manter a lisina plasmática no quartil inferior do intervalo de referência, e a restrição excessiva comporta risco de malnutrição [2]. As doses de arginina propostas basearam-se em dados observacionais, em estudos com isótopos estáveis em voluntários adultos, na experiência com doenças do ciclo da ureia (100 a 300 mg/kg/dia em recém-nascidos e lactentes; 2,5 a 6 g/m²/dia acima de 20 kg) e em ensaios de prevenção da enterocolite necrosante em prematuros (dose média de 261 mg/kg/dia sem efeitos adversos) [2]. Recomendações anteriores propunham 150 mg/kg/dia de arginina com dieta restrita e 400 mg/kg/dia com piridoxina isolada [2]. O registo norte-americano de ensaios inclui um estudo prospetivo de dieta precoce restrita em lisina que foi retirado por falta de financiamento, e um estudo de viabilidade de um alimento para fins medicinais específicos (11 participantes) concluído sem resultados publicados no registo [43, 44]. O consórcio internacional mantém a posição de que todos os recém-nascidos devem receber estas terapias [17].

O PNDS francês transpõe estas recomendações com diferenças de pormenor. Propõe a dieta controlada em lisina a todos os doentes, mas recomenda-a sobretudo nos lactentes e crianças pequenas e nos doentes com atraso do neurodesenvolvimento, perturbações do comportamento ou mau controlo das crises; mantém a amamentação; fixa como alvo uma lisina plasmática no quartil inferior do intervalo de referência para a idade; e usa preparações de aminoácidos pobres em lisina com vitaminas, minerais e oligoelementos, que, por serem frequentemente pobres em triptofano, podem exigir suplemento deste aminoácido [14]. Em caso de intolerância, e sob vigilância, admite substituir a restrição de lisina por uma restrição proteica limitada às necessidades da idade, mas só a partir dos 2 anos, ao passo que o consenso de 2021 a prevê para crianças e adolescentes sem limite etário explícito e, nos adultos, como medida principal (enunciados 17 e 21) [2, 14]. A arginina inicia-se abaixo dos 2 anos com pelo menos 200 mg/kg/dia por via oral em três tomas; na criança e no adolescente, o PNDS regista a ausência de consenso e a proposta de 200 mg/kg/dia (máximo 600 mg/kg/dia); no adulto, 4 g/m²/dia sem exceder 5,5 g/m²/dia [14]. As necessidades de lisina e de proteínas para iniciar a dieta seguem as tabelas de van Karnebeek e colaboradores de 2012 e são depois ajustadas por um nutricionista especializado ao crescimento, à ingestão real e aos resultados laboratoriais; a restrição pode causar carências e exige seguimento metabólico, dietético e clínico [14]. O protocolo considera que a terapêutica tripla parece melhorar o prognóstico, com seguimento ainda insuficiente, e atribui a gravidade do défice intelectual a fatores múltiplos: atividade enzimática residual, controlo das crises, anomalias cerebrais associadas, idade de início e de diagnóstico, atraso do tratamento e lesão do neurodesenvolvimento anterior, incluindo pré-natal [14].

7.5. Ácido folínico

Alguns doentes com deficiência de antiquitina beneficiam de ácido folínico adicional, sobretudo no período neonatal e no lactente; recomenda-se 3 a 5 mg/kg/dia nos doentes que não respondem à piridoxina isolada, e o Atlas propõe a mesma dose como adjuvante na epilepsia instável [11, 19]. O mecanismo não está esclarecido; foram propostas uma função de cofator parcialmente sobreponível e um efeito poupador de vitamina B6 [6, 11]. A mesma dose é proposta na deficiência de PNPO quando há redução sem cessação das crises, e alguns doentes com deficiência de PLPBP precisaram de ácido folínico para ficarem sem crises [6, 11]. Nenhum rótulo norte-americano de leucovorina inclui as epilepsias B6-dependentes; as indicações aprovadas são o resgate e a toxicidade dos antagonistas do folato, a anemia megaloblástica, o cancro colorretal com 5-fluorouracilo e, desde março de 2026, a deficiência de transporte cerebral de folato por variantes em FOLR1; o uso nesta doença é, portanto, fora de indicação [45]. Para comparação, o rótulo FDA para a deficiência de transporte cerebral de folato por FOLR1 inicia os comprimidos com 1 a 2 mg/kg/dia, ajustáveis até 8,5 mg/kg/dia abaixo de 40 kg ou 330 mg/dia a partir de 40 kg, numa toma ou em até 6 tomas, preferindo doses unitárias de 25 mg ou menos e nunca mais de 75 mg por toma [45]; a dose recomendada de 3 a 5 mg/kg/dia nas epilepsias B6-dependentes excede a dose inicial desse rótulo e fica abaixo do máximo, numa indicação fora das condições do rótulo. O PNDS francês introduz o ácido folínico logo na prova neonatal, com a piridoxina oral (3 a 5 mg/kg/dia), e usa, fora do período neonatal e no adulto, uma dose fixa de 10 mg/dia; em França existiam comprimidos de 5 e de 25 mg [14].

7.6. Tratamento da deficiência de PNPO

Cerca de 60% dos doentes com deficiência de PNPO são resistentes à piridoxina e necessitam de PLP, e cerca de 40% respondem à piridoxina isolada [6]. O PLP é administrado por via oral na dose de 30 a 60 mg/kg/dia, dividida em quatro a seis tomas, usando a menor dose eficaz; o Atlas descreve doses eficazes de 10 a 80 mg/kg/dia em quatro a cinco tomas, com ajuste ao peso durante o crescimento, e o Inborn Metabolic Diseases refere frequentemente quatro a seis tomas diárias [6, 11, 19, 40]. Alguns doentes precisam de doses mais elevadas à noite, com 30 a 35% da dose diária, para cobrir o sono [6]. Numa revisão sistemática de 30 estudos com 49 doentes tratados com PLP, o PLP foi eficaz em 77,6% (cessação completa em 27 e melhoria em 10), 68,4% dos respondedores ficaram em monoterapia, a dose mediana foi de 35,5 mg/kg/dia (10 a 74), a sobrevida foi superior à dos irmãos não tratados e, entre os 33 respondedores ao PLP em que se tentou piridoxina, esta foi ineficaz em 30 (90,9%) [46]. Esta revisão agrega relatos de caso e séries com viés de publicação e não permite estimar a proporção global de doentes que respondem a cada vitâmero.

Os doentes que respondem à piridoxina recebem 30 mg/kg/dia por via intravenosa ou oral em três a quatro tomas, até 300 mg/dia ou, se necessário, 500 mg/dia [6]. A ausência de crises sob piridoxina não justifica a mudança para PLP, porque foram observados recidiva e estado de mal ao trocar de piridoxina para PLP, em particular em homozigotos para p.Arg225His [6, 11, 47]. Nas variantes que afetam o local de ligação do FMN, como p.Arg229Trp, pode acrescentar-se riboflavina oral 100 a 200 mg/dia, com base em estudos estruturais [6]. Apenas cerca de 15% dos doentes precisam de anticrisíacos além da vitamina B6, e os que ficam sem crises podem retirá-los lentamente [6]. A carbamazepina, o valproato, a fenitoína e o fenobarbital podem baixar o PLP plasmático, e as hidrazinas (isoniazida, hidralazina), a D-penicilamina e a D-cicloserina podem aumentar as necessidades de vitamina B6; a piridoxina, e presumivelmente o PLP, antagonizam a levodopa [6, 7].

A hepatotoxicidade do PLP é o problema de segurança dominante. Foram descritas elevação ligeira das transaminases com 50 mg/kg/dia, cirrose aos 4 e aos 8 anos após uso prolongado de 50 a 100 mg/kg/dia, e um transplante hepático aos 15 anos por carcinoma hepatocelular; na revisão sistemática, 30,6% dos doentes tiveram eventos adversos, incluindo transaminases elevadas em 20,4% (nove dos dez com mais de um ano de PLP) e duas cirroses confirmadas por biópsia [6, 46]. Uma série publicada em 2026 descreveu quatro crianças com epilepsia B6-dependente (duas com deficiência de PNPO e duas com PDE-ALDH7A1) sob PLP oral prolongado em dose elevada, com mudanças frequentes de formulação por ruturas de abastecimento: três desenvolveram carcinoma hepatocelular após vários anos, uma das quais com PDE-ALDH7A1 morreu aos 9 anos com tumor inoperável, e a quarta teve hepatotoxicidade grave reversível após mudança para piridoxina; em alguns doentes, a dose diária total de PLP pôde ser reduzida mais de 30% aumentando a frequência das tomas, sem perda do controlo [13]. Estes dados não estabelecem causalidade nem incidência, mas sustentam a vigilância hepática regular de todos os doentes sob PLP prolongado e a procura da menor dose eficaz. Quando o controlo exige doses elevadas, sobretudo com transaminases aumentadas, pode ser preferível acrescentar anticrisíacos a escalar o PLP [6, 7]. Embora o PLP iniba a função plaquetar, não foi descrita diátese hemorrágica, exceto num rapaz com deficiência de PNPO e hemofilia A ligeira [6]. O PNDS francês associa o risco de cirrose e de disfunção hepatobiliar sobretudo ao PLP prolongado acima de 50 mg/kg/dia [14].

Para as deficiências de PNPO e de PLPBP, o PNDS francês não encontrou recomendações internacionais de dose e resume os dados da literatura. Na deficiência de PNPO, indica piridoxina 15 a 30 mg/kg/dia em duas a três tomas ou PLP 30 a 60 mg/kg/dia em quatro a seis tomas, com melhoria descrita em alguns doentes com riboflavina adicional; a piridoxina deve ser preferida quando é eficaz, por causa da hepatotoxicidade do PLP prolongado; os máximos são desconhecidos, mas a piridoxina não deve ultrapassar os do consenso da PDE-ALDH7A1, e o PLP deve ficar na menor dose eficaz, com vigilância hepática regular; cerca de 70% dos doentes respondem à piridoxina ou ao PLP, por vezes com outro anticrisíaco [14]. A dose de piridoxina proposta pelo PNDS (15 a 30 mg/kg/dia em duas a três tomas) é inferior à do GeneReviews (30 mg/kg/dia em três a quatro tomas, até 300 ou 500 mg/dia) [6, 14]. Em França, o PLP não tem forma comercial e é sempre dispensado como preparação magistral [14].

O PLP é fotossensível e degrada-se rapidamente em solução, pelo que deve ser dissolvido imediatamente antes de cada toma [6, 11]. Fora da Ásia não existe como medicamento autorizado e é adquirido como químico ou suplemento alimentar, com incerteza sobre o conteúdo real e a estabilidade; foi descrita intoxicação por rotulagem confusa [7, 11, 46].

7.7. Tratamento da deficiência de PLPBP

Não há diretrizes publicadas para a deficiência de PLPBP; a piridoxina é a primeira linha [7]. Na revisão de Heath e colaboradores, 79% dos doentes ficaram sem crises com piridoxina e 10% tiveram bom controlo, 3% controlo parcial e 8% nenhuma melhoria; em cerca de 25%, a mudança para PLP, por suspeita de deficiência de PNPO ou recidiva nos primeiros 2,5 anos, resultou em controlo completo ou bom na maioria [7]. As doses de piridoxina seguem a diretriz da PDE-ALDH7A1; inicialmente 30 mg/kg/dia em três a quatro tomas (até 300 mg/dia, ou 500 mg/dia se necessário) e, confirmado o diagnóstico, pode considerar-se reduzir para 15 a 20 mg/kg/dia em duas a três tomas; o PLP, quando necessário, usa-se a 30 a 60 mg/kg/dia em quatro a seis tomas [7]. O Inborn Metabolic Diseases refere uma resposta favorável à piridoxina em monoterapia com 100 a 200 mg/dia numa proporção considerável de doentes [11]. Cerca de 57% dos doentes precisaram de anticrisíacos adicionais durante crises de rutura, frequentemente febris [7]. Não existem relatos de suplementação pré-natal [7]. Para a deficiência de PLPBP, o PNDS francês indica piridoxina 5 a 25 mg/kg/dia em duas a três tomas ou PLP 10 a 60 mg/kg/dia em quatro a seis tomas, com as mesmas regras de preferência pela piridoxina, de dose mínima eficaz e de vigilância hepática; o limite inferior de PLP (10 mg/kg/dia) fica abaixo dos 30 mg/kg/dia do GeneReviews, e o intervalo de piridoxina inclui a redução para 15 a 20 mg/kg/dia que o GeneReviews admite após a confirmação [7, 14].

7.8. Estado regulamentar

Tabela 7.3 — Estado regulamentar dos fármacos usados nas epilepsias B6-dependentes

Fontes: [6, 27, 38, 45, 48–50]. A EMA esclarece que uma designação órfã não significa que o medicamento esteja disponível ou autorizado [49]. A piridoxina é um medicamento autorizado na maioria dos países ocidentais por via intravenosa e oral, ao contrário do PLP [27, 46]. O acesso e a comparticipação em Portugal e no Brasil não foram confirmados nas bases oficiais consultadas.

Em França, segundo o PNDS de 2022, existiam comprimidos de piridoxina de 250 mg, de ácido folínico de 5 e de 25 mg e de biotina de 5 mg, solução oral de arginina e ampolas injetáveis de piridoxina (250 mg/5 ml) e de biotina; o PLP só existia como preparação magistral, e as matérias-primas (piridoxina, PLP, ácido folínico, arginina e biotina) constam da farmacopeia francesa [14]. As formas comerciais de piridoxina não eram comparticipadas. O acesso faz-se por pedido de cobertura como doença de longa duração (ALD 17, doenças metabólicas hereditárias) ou, se recusado, por pedido de cobertura excecional de doença rara, dependente dos recursos da família, ambos apoiados por relatório do médico de doenças metabólicas de um centro de referência ou de competência; as preparações magistrais só são comparticipadas como diluições pediátricas ou em doentes com perturbações da deglutição, com a menção de ausência de forma galénica adaptada; e os produtos hipoproteicos e as preparações de aminoácidos, prescritos por um centro de doenças hereditárias do metabolismo, são comparticipados a 100% na ALD 17 e fornecidos pela AGEPS em cerca de uma semana [14]. Como as farmácias habilitadas demoram 48 a 72 horas, fora de fins de semana e feriados, a fornecer as preparações magistrais, o protocolo recomenda entregar à família as doses dos primeiros dias após a alta, pôr em contacto direto a farmácia do centro e a farmácia comunitária, ligar o médico assistente que renova as receitas à farmácia e escrever na receita os riscos de substituição, para evitar a troca de PLP por piridoxina ou de ácido folínico por ácido fólico [14].

7.9. Ensaios clínicos e investigação

Tabela 7.4 — Ensaios e estudos registados

Fontes: [43, 44, 50–52].

Nenhum destes estudos é aleatorizado e nenhum publicou resultados de eficácia. O desfecho primário do MEND-PNPO, a sobrevida comparada com controlos históricos não tratados, documenta um efeito que já é aceite na prática clínica, e o desenho em braço único não permite comparar doses nem formulações; o seu interesse principal é regulamentar, por poder conduzir à primeira formulação de PLP com garantia de qualidade. Os números do promotor (10 doentes, início do recrutamento em 2023) divergem do registo (15 previstos, início em fevereiro de 2024), e o registo ainda o classifica como em recrutamento [50, 51]. Na base de designações órfãs da FDA (OOPD), a única designação da Medicure é a do P5P (pyridoxal-5' phosphate monohydrate) para o tratamento de crises associadas à deficiência de PNPO, de 4 de janeiro de 2017, sem aprovação para a indicação órfã; o código MC-1 não consta da base, mas o promotor atribui a designação órfã da FDA ao MC-1 para a mesma indicação, e tanto o promotor como o registo do ensaio identificam o MC-1 como PLP oral de grau farmacêutico (comprimidos de 50 mg), o que permite relacionar as duas designações [48, 50, 51]. A designação de doença pediátrica rara e o Fast Track não constam da OOPD e assentam apenas nos comunicados do promotor. A mesma base regista uma designação órfã de 2011 da piridoxina (NBI Pharmaceuticals) para crises piridoxina-dependentes, igualmente sem aprovação, e não devolve resultados para «antiquitin», «ALDH7A1» ou «vitamin B6»; pesquisas por texto livre não excluem outros programas [48]. O estudo de terapias de redução da lisina de 2022 e a revisão sistemática do PLP de 2025 não são ensaios: não permitem atribuir causalidade nem ordenar intervenções por comparação indireta [41, 46].

7.10. Novidades dos últimos 12 meses

No plano humano, a série de 2026 sobre carcinoma hepatocelular sob PLP alterou a perceção do risco a longo prazo deste vitâmero e reforçou a necessidade de preparações padronizadas e de vigilância hepática, incluindo doentes com PDE-ALDH7A1 tratados com PLP [13]. Um relato francês de 2026 descreveu uma criança com deficiência de PNPO (c.364-1G>C em homozigotia) diagnosticada no pré-natal: a mãe recebeu um multivitamínico com 1,9 mg/dia de piridoxina e 50 mg de PLP no início do trabalho de parto, e a criança iniciou PLP 40 mg/kg/dia ao nascer em quatro tomas; aos 10 anos tinha desenvolvimento normal, mas desenvolveu hepatomegalia, elevação das enzimas hepáticas e fibrose, com melhoria após redução da dose [53]. Uma coorte hospitalar sérvia de 21 crianças com crises responsivas à piridoxina (10 com diagnóstico genético de ALDH7A1, PNPO ou PLPBP) descreveu evolução semelhante entre doentes com e sem causa genética identificada, com seis de dez com atraso do desenvolvimento no grupo genético [54]. Os estudos de rastreio neonatal com 2-OPP e 6-oxo-PIP descritos na secção 5 são retrospetivos e de pequena dimensão [32, 33]. Uma série multicêntrica saudita com revisão sistemática, publicada em 2026, reuniu 54 doentes com variantes em PLPBP: as variantes missense foram as mais frequentes (48%), c.370_373del foi a mais referida (18,5%), todas as apresentações foram neonatais precoces (55,5% nas primeiras 24 horas), a RM foi anormal em 65%, mais de dois terços tinham doença moderada a grave segundo uma escala de gravidade, e as variantes truncantes bialélicas e homozigóticas associaram-se a fenótipos graves ou mortalidade precoce [55].

No plano pré-clínico, a inibição da enzima a montante, a 2-aminoadipato semialdeído sintase (AASS ou LKR), é a estratégia mais avançada: no ratinho, o duplo knockout Aass/Aldh7a1 reduziu P6C, pipecolato, 6-oxo-PIP e 2-OPP no cérebro e no fígado, e, noutro modelo murino, a mutação homozigótica do domínio LKR aboliu a acumulação de AASA/P6C, terminou o estado de mal e restaurou o desenvolvimento e a cognição [56, 57]. Em astrócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas de doentes, a redução da AASS por CRISPR-Cas9 ou por oligonucleótidos antissentido atenuou o stress oxidativo e a disfunção mitocondrial [58]. Nenhuma destas abordagens tinha, à data da consulta, ensaio clínico registado. A terapêutica com triheptanoína foi descrita num único doente, sem valor de generalização [59].

7.11. Efeitos adversos e sua gestão

Tabela 7.5 — Efeitos adversos e gestão

Fontes: [1, 2, 6, 7, 13, 38].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

As três epilepsias B6-dependentes são autossómicas recessivas. Os pais de um probando são presumivelmente heterozigotos, e o estudo molecular dos progenitores é recomendado para confirmar a fase das variantes e estimar o risco de recorrência; se apenas um progenitor for portador, depois de confirmada a parentalidade biológica, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou um mosaicismo germinativo parental, e, se o probando parecer homozigótico, uma deleção não detetada pela sequenciação ou uma isodissomia uniparental [1, 6]. Quando ambos os pais são heterozigotos, cada irmão tem, na conceção, 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não ser afetado nem portador; os heterozigotos não têm risco de doença, e cada irmão dos progenitores tem 50% de probabilidade de ser portador [1, 6, 7]. Os filhos de uma pessoa afetada são heterozigotos obrigatórios, salvo se o parceiro for portador ou afetado; a frequência de portadores de variantes de ALDH7A1 estimada a partir de dados genómicos populacionais é de 1:127, o que torna informativo o estudo do parceiro, enquanto a frequência de portadores de variantes de PNPO é desconhecida [6, 12]. A fertilidade dos adultos afetados não é conhecida e não há relatos publicados sobre a sua descendência [1, 6]. As famílias com deficiência de PNPO podem ter história de infertilidade e abortamentos [6].

O teste de portadores nos familiares exige a identificação prévia das variantes da família, e o teste genético é o único método fiável para o rastreio de portadores e para o diagnóstico pré-natal (enunciado 8 das diretrizes) [1, 2]. Identificadas as variantes, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [1]. Na deficiência de PNPO, o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas foi descrito numa família após um primeiro filho falecido aos 48 dias [8]; a penetrância incompleta da homozigotia p.Arg116Gln tem importância particular na interpretação de testes pré-natais e pré-implantação [6]. O melhor momento para discutir o risco e as opções reprodutivas é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido também aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1].

O PNDS francês acrescenta regras de organização. A consulta de genética deve ser precoce; o estatuto genético dos pais deve ser conhecido; o diagnóstico pré-natal e o genético pré-implantação só se propõem quando as variantes do probando e dos pais são de classe ACMG 4 ou 5, são discutidos previamente num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) e, pela gravidade, são em regra aceites nas deficiências de antiquitina, de PNPO e de PLPBP [14]. Para os adultos afetados com projeto parental e para os familiares de segundo grau ou mais afastados, desaconselha as uniões consanguíneas e não indica, fora delas, o estudo sistemático do cônjuge nem dos familiares assintomáticos, dada a baixa frequência de heterozigotos, mas recomenda oferecer nova consulta de genética a quem a pedir, porque a indicação pode mudar [14]. Esta posição difere da apresentação do estudo do parceiro como informativo, com base na frequência de portadores de 1:127 estimada para ALDH7A1; com esse valor, o risco a priori de um filho afetado de uma pessoa afetada com parceiro não aparentado é da ordem de 1 em 254, baixo em termos absolutos, e só o estudo do parceiro o precisa [12, 14].

8.2. Gestão da gravidez em risco

Na PDE-ALDH7A1, a recorrência de 25% justifica considerar suplementação materna empírica com piridoxina 50 a 100 mg/dia durante a segunda metade das gestações seguintes e tratamento do recém-nascido, para prevenir crises e reduzir o risco de défice do neurodesenvolvimento; se o diagnóstico pré-natal mostrar as duas variantes familiares, a suplementação mantém-se durante a gravidez e após o nascimento, e, se mostrar uma ou nenhuma, pode suspender-se [1]. As fontes divergem quanto à dose e ao início: o Inborn Metabolic Diseases refere 100 mg de piridoxina a partir do terceiro mês, e o Atlas descreve 50 a 60 mg/dia maternos, que preveniram crises intrauterinas e neonatais e melhoraram a evolução em relação ao irmão índice em casos isolados de duas famílias neerlandesas [11, 19]. O benefício não é constante: numa família com fenótipo grave, o tratamento pré-natal de um irmão em risco não melhorou o neurodesenvolvimento, e há doentes tratados desde o período pré-natal que mantêm défice intelectual significativo [1, 2].

Na deficiência de PNPO, os dados são escassos. Num relato, a mãe de um feto afetado tomou um multivitamínico com 2,6 mg/dia de piridoxina e PLP nos três últimos dias da gestação, e o recém-nascido, tratado com PLP desde o nascimento, tinha desenvolvimento normal aos 2,5 anos [6]. Os autores do GeneReviews sugerem considerar piridoxina materna 50 a 100 mg/dia nas últimas 20 semanas de uma gestação em risco ou com feto afetado, preferindo a piridoxina ao PLP porque a mãe heterozigótica conserva cerca de metade da capacidade de formar PLP e porque o risco de hepatotoxicidade do PLP na gravidez é desconhecido [6]. O relato francês de 2026, com desenvolvimento normal aos 10 anos após suplementação materna em dose nutricional, PLP periparto e PLP neonatal imediato, é coerente com o benefício do tratamento precoce, mas não testa a dose pré-natal [53]. Na deficiência de PLPBP não há relatos de suplementação na gravidez [7]. O PNDS francês remete a gestão da grávida com epilepsia vitamino-sensível, ou de uma gravidez com diagnóstico pré-natal positivo, para os centros de referência de doenças hereditárias do metabolismo, e regista o benefício possível do tratamento materno com vitamina B6 na deficiência de antiquitina, sem fixar dose [14].

Uma mulher com PDE-ALDH7A1 que engravida tem necessidades aumentadas de piridoxina: foi descrito estado de mal refratário aos anticrisíacos na gravidez de uma mulher tratada desde a infância e sem crises há 23 anos, que só cedeu com vitamina B6 parentérica [19].

8.3. Recém-nascidos e irmãos em risco

Quando não foi feito diagnóstico pré-natal, a avaliação do recém-nascido é urgente, e há duas opções enquanto se aguarda o resultado molecular: tratamento profilático com a forma de vitamina B6 que foi eficaz no irmão, até o teste esclarecer o estado do recém-nascido, ou vigilância clínica e eletroencefalográfica com início do tratamento ao primeiro sinal de crise ou de encefalopatia [1, 6, 7]. A primeira opção tem o risco documentado de estado de mal num recém-nascido não afetado exposto a piridoxina em dose elevada, o que obriga a confirmação genética rápida [1, 11]. Se um irmão mais novo sem estudo molecular se apresentar com encefalopatia ou uma crise não febril, deve receber de imediato, idealmente sob EEG, a forma de vitamina B6 a que o probando respondeu [6, 7]. Na PDE-ALDH7A1, é pouco provável que irmãos mais velhos sem crises sejam dependentes de piridoxina, mas, como há início na adolescência, o estudo dos irmãos assintomáticos deve ser considerado; se um irmão mais velho tiver alterações do neurodesenvolvimento, devem pedir-se α-AASA urinário ou plasmático e o estudo molecular [1]. O Inborn Metabolic Diseases refere início das crises até à adolescência e cita o diagnóstico molecular de epilepsia de início na adolescência numa mãe de filhos afetados [11]. Em França, o teste genético pré-sintomático de menores está sujeito a regulamentação própria e deve ser decidido com o geneticista, o centro de referência e o laboratório perito; o resultado dos irmãos pode, por vezes, ajudar a interpretar o genótipo do probando [14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e frequência de portadores

As estimativas de incidência da PDE-ALDH7A1 dependem do método e da época. Antes dos marcadores bioquímicos e genéticos, os estudos clínicos variaram entre 1:20 000 recém-nascidos referenciados a um centro alemão e 1:783 000 no Reino Unido; com critérios clínicos estritos, Been e colaboradores estimaram 1:250 000 recém-nascidos, e o Atlas cita 1:276 000 nos Países Baixos e até 1:700 000 noutros países [2, 19]. O Oxford Desk Reference refere 1:150 000, e o OMIM cita uma estimativa de prevalência de 1:400 000 a 1:700 000 e uma incidência de 1:276 000 nos Países Baixos [4, 24]. O Orphanet regista uma prevalência ao nascimento na Europa de 0,2 por 100 000, com valores de 0,13 por 100 000 no Reino Unido, 0,25 por 100 000 nos Países Baixos e 5,0 por 100 000 na Alemanha, este último assinalado como não validado [5]. Estas estimativas clínicas tendem a subestimar a frequência, porque as formas atípicas e os recém-nascidos diagnosticados como EHI não são reconhecidos. O PNDS francês considera impossível estabelecer uma prevalência fiável das epilepsias vitamino-sensíveis sem rastreio neonatal nem provas terapêuticas sistemáticas, retoma para a deficiência de antiquitina o intervalo de 1:65 000 a 1:250 000 nados-vivos e contava, em 2020, 87 casos publicados de deficiência de PNPO e 44 de deficiência de PLPBP [14].

A estimativa genómica de Coughlin e colaboradores, a partir das frequências alélicas de 138 622 indivíduos do gnomAD, foi de uma frequência de portadores de 1:127 e de uma incidência de 1:64 352 nascimentos, com variação entre ancestralidades [12]. As diretrizes de 2021 resumem a incidência em 1:65 000 a 1:250 000 nados-vivos e assinalam as limitações da estimativa genómica, que assume a viabilidade de todos os fetos afetados, depende de preditores in silico e não inclui variações do número de cópias nem variantes não codificantes [2, 12]. A doença é pan-étnica, e mais de 98% dos doentes têm variantes bialélicas em ALDH7A1 [2].

Tabela 9.1 — Frequência de portadores e incidência estimadas de PDE-ALDH7A1 por ancestralidade (gnomAD)

Fonte: [12]. Estimativas baseadas em variantes classificadas como patogénicas ou previstas como tal; não são prevalências observadas.

9.2. Variantes recorrentes e efeitos fundadores

Na Europa, p.(Glu427Gln) (histórica p.Glu399Gln) representa cerca de 30% dos alelos mutados segundo o Inborn Metabolic Diseases e estava presente em 12 de 36 alelos (33%) na primeira série de 18 doentes; na coorte multinacional de 185 doentes correspondeu a 25,6% dos alelos, com 32% dos doentes portadores de pelo menos um alelo [11, 12, 19]. O GeneReviews atribui-lhe cerca de 33% das variantes patogénicas, citando a mesma coorte; o texto do artigo indica os valores acima [1, 12]. Na mesma coorte, a variante sinónima p.Val278= representou 5,4% dos alelos, e p.Gly505Arg e c.1566-1G>C 3,5% cada [12]. Numa série chinesa recente de seis doentes, c.1008+1G>A foi descrita como variante recorrente [60].

Na deficiência de PNPO, p.Arg225His é frequente na antiga Jugoslávia e no Sudeste europeu, com efeito fundador no Kosovo e países vizinhos; p.Arg225Leu foi encontrada em homozigotia nos Emirados Árabes Unidos e no Qatar; e c.448_451delCCTG pode ser prevalente na China [6, 11]. A doença foi descrita pela primeira vez em Taiwan, onde o PLP é o fármaco de primeira linha nas provas de resposta à vitamina B6 [11]. O Orphanet indica para a deficiência de PNPO uma prevalência europeia de 1 a 9 por milhão [10]. A deficiência de PLPBP é pan-étnica e não tem estimativa de prevalência [7, 11]. A hiperprolinemia tipo II foi identificada na comunidade nómada irlandesa (Irish Travellers) e pode permanecer subdiagnosticada fora dela [23].

9.3. Dados americanos, europeus, portugueses e brasileiros

Os dados norte-americanos provêm sobretudo do registo de doentes com crises dependentes e responsivas à piridoxina: 63 casos dos Estados Unidos e do Canadá registados entre 1999 e 2007, com diagnóstico clínico, 70% com crises neonatais, atraso médio de 313 dias entre a apresentação e o diagnóstico e doses de piridoxina entre 50 e 2 500 mg/dia; alguns destes doentes podem ter tido crises responsivas e não dependência [61]. Os dados europeus incluem a coorte neerlandesa de 14 doentes com mediana de quociente de desenvolvimento ou inteligência de 72 [62], as séries britânicas e alemãs que fundaram as estimativas clínicas, e, recentemente, uma coorte hospitalar sérvia de 21 crianças, que descreve uma série de um centro e não uma prevalência [54]. O consenso de 2021 incluiu um centro brasileiro (Instituto da Criança da Universidade de São Paulo) entre as 29 instituições participantes [2]. Para Portugal, o PNDS francês regista que o protocolo português de 2018 de tratamento do estado de mal integra a piridoxina na terceira linha do estado de mal refratário do adulto, ao contrário da maioria das recomendações internacionais [14]. Nas fontes consultadas não se encontraram estimativas de frequência para Portugal ou para o Brasil, o que não demonstra a ausência de estudos publicados.

9.4. Populações especiais

Os prematuros constituem uma população de risco particular para a deficiência de PNPO, e o diagnóstico diferencial com a EHI é especialmente difícil neste grupo [6, 19]. Os adultos com epilepsia iniciada na infância e défice intelectual podem ter diagnóstico tardio, e a gravidez aumenta as necessidades de piridoxina [19]. O consórcio internacional e o seu registo de doentes (pdeonline.org), criado em 2014 e com mais de 130 doentes em 2021, reúnem dados de evolução sob tratamento [17]. Na Europa, as redes europeias de referência pertinentes são a ERN EpiCARE, para epilepsias raras e complexas, e a MetabERN, cuja subrede de doenças dos neurotransmissores e de pequenas moléculas inclui as doenças do metabolismo da piridoxina [15, 16]. Entre as associações de doentes, o GeneReviews lista o registo internacional do Consórcio PDE, a Epilepsy Foundation e a Metabolic Support UK; o Oxford Desk Reference indica a Climb, e uma organização neerlandesa de doentes metabólicos (VKS) participou na revisão das diretrizes [1, 2, 6, 24]. Em França, o PNDS foi coordenado pelos centros de referência de epilepsias raras de Lille e de Marselha; os cuidados assentam nos centros de referência e de competência de epilepsias raras (CRéER, fileira de saúde DéfiScience) e de doenças hereditárias do metabolismo (fileira G2M), com consulta de seguimento idealmente conjunta de neurologia e de metabolismo [14]. Não existe em França associação específica destas doenças; o protocolo indica o fórum da Maladies Rares Info Services, que tem uma página sobre a epilepsia piridoxina-dependente, a associação Épilepsie France e a associação Les Feux Follets, de doentes com doenças metabólicas hereditárias sob tratamento dietético [14].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Caso publicado: PDE-ALDH7A1 com diagnóstico tardio num lactente

Jaber e colaboradores publicaram em 2024 o primeiro caso de PDE-ALDH7A1 descrito na Síria [63]. A doente era filha de pais consanguíneos; o primeiro filho do casal, prematuro de 35 semanas com deformidades dos membros inferiores, morrera poucos dias após o nascimento. A criança nasceu de termo por parto eutócico, com 3,1 kg, 49 cm e perímetro cefálico de 34,5 cm. No segundo dia de vida teve um episódio de um minuto de movimentos oculares anómalos e outro de movimentos anómalos das mãos, com hipotonia entre as crises; midazolam, levetiracetam e fenitoína produziram apenas melhoria ligeira. Ao sétimo dia, a tomografia computorizada mostrou calcificações bilaterais em torno dos núcleos caudados e um cavum septi pellucidi (figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11536958/figure/Fig1/), o que orientou para encefalopatia infeciosa; as serologias TORCH tinham IgM negativas e IgG positivas, e as PCR para toxoplasma e citomegalovírus foram negativas.

Ao 12.º dia, as crises recidivaram com dificuldade respiratória, necessidade de ventilação assistida e hipotonia; o EEG às duas semanas mostrava descargas epileptiformes generalizadas contínuas (figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11536958/figure/Fig2/). A RM com um mês não mostrou calcificações nem alterações dos gânglios da base, do córtex ou da substância branca, persistindo o cavum (figura 3: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11536958/figure/Fig3/). A avaliação metabólica revelou lactato e amónia elevados e cetonúria inespecífica, e a criança recebeu L-carnitina, arginina e tiamina, sem efeito, mantendo duas a três crises por dia sob vários anticrisíacos (topiramato, levetiracetam e outros). Aos cinco meses, o atraso do desenvolvimento (mau controlo cefálico, interação social atrasada) levou à suspeita de deficiência de antiquitina; o artigo não refere doseamento de α-AASA nem de pipecolato. Aos sete meses, a sequenciação do exoma identificou uma variante homozigótica de deleção com desvio do quadro de leitura em ALDH7A1, publicada como c.1597del p.(Ala533Profs*109) e classificada como provavelmente patogénica, sem indicação do transcrito [63]. No transcrito MANE Select NM_001182.5, o VariantValidator prevê para c.1597del a alteração p.(Ala533ProfsTer18), pelo que a designação proteica publicada não pode ser assumida como equivalente sem confirmação do transcrito usado pelo laboratório [3].

A doente iniciou piridoxina oral 250 mg/dia, que os autores referem corresponder a cerca de 30 mg/kg/dia, mantendo inicialmente clonazepam e valproato. Aos 10 meses estava sem crises, sentava-se com apoio e tinha sorriso social, o que permitiu suspender o clonazepam e retirar o valproato em um mês; ao ano de idade estava há cinco meses sem crises em monoterapia com piridoxina, com melhor tónus, mas com atraso motor (ainda não se punha de pé) [63]. Os autores sublinham que o diagnóstico foi inicialmente negligenciado e que as calcificações desviaram a investigação para uma causa infeciosa; não foi feita prova de suspensão da piridoxina.

O caso ilustra vários pontos do artigo: a apresentação neonatal com crises refratárias e encefalopatia, a história de irmão falecido em contexto de consanguinidade, a confusão com uma causa adquirida, o atraso de cinco a sete meses até à prova de piridoxina e ao diagnóstico, e a resposta à piridoxina em monoterapia. À luz das recomendações atuais, uma prova padronizada de vitamina B6 estaria indicada logo após a falência dos anticrisíacos de primeira linha, com colheita prévia de urina e plasma para α-AASA; a dose usada (cerca de 30 mg/kg/dia) é a recomendada para lactentes, embora 250 mg/dia se aproximem do máximo de 300 mg/dia proposto para esta idade, e as terapias de redução da lisina, recomendadas pelo consenso para todos os lactentes, não foram referidas [2, 6]. O atraso motor ao ano é compatível com os dados que associam o atraso terapêutico a pior evolução, mas um caso isolado não permite inferir causalidade [1].

10.2. Caso publicado: restrição precoce de lisina

Kava e colaboradores descreveram uma recém-nascida de 37 semanas, de pais não consanguíneos, com Apgar 9/9, que ao 10.º dia apresentou quatro dias de letargia, irritabilidade, vómitos, distensão abdominal, má alimentação e crises, com resposta quase imediata a 100 mg de piridoxina intravenosa [64]. O EEG mostrava fundo desorganizado e descontínuo com ondas agudas multifocais, e a RM antes da piridoxina mostrava alteração difusa da substância branca. O α-AASA urinário era de 15,7 mmol/mol de creatinina (normal 0,0–2,0), o pipecolato urinário de 120 µmol/mmol de creatinina (normal 0–15), e o estudo de ALDH7A1 mostrou heterozigotia composta para p.Glu399Gln e p.Gly477Arg, em numeração proteica histórica (a primeira corresponde a p.(Glu427Gln) no transcrito atual) [3, 64]. A criança recebeu piridoxina 30 mg/kg/dia, ácido folínico 4,5 mg/kg/dia e, a partir do 14.º dia, restrição de lisina com leite materno e fórmula isenta de lisina concebida para a acidúria glutárica tipo I, com alvo de lisina plasmática de 60 a 120 µmol/L e monitorização do triptofano. Ficou sem crises e sem anticrisíacos desde os três meses, com EEG normal aos 12 meses; o P6C urinário desceu 83% e o pipecolato 58% até aos 3,5 anos (tabela 2 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7358673/table/jmd212121-tbl-0002/). Aos 44 meses, a avaliação de Griffiths III (tabela 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7358673/table/jmd212121-tbl-0001/) mostrava atraso isolado da linguagem, sem atraso global; a RM aos 2 anos tinha melhoria do sinal da substância branca, mas dilatação ventricular progressiva por perda de volume [64]. Os autores atribuem a evolução favorável à dieta precoce, mas trata-se de um relato único, sem controlo.

10.3. Caso publicado: deficiência de PLPBP num prematuro

Heath e colaboradores relataram uma recém-nascida de 34+4 semanas, de pais australianos não consanguíneos, com crises tónicas e tónico-clónicas e hipoglicemia nas primeiras quatro horas, refratárias a fenobarbital, midazolam e levetiracetam, apneia com intubação no segundo dia e EEG com surto-supressão [65]. A RM mostrou cérebro pequeno, substância branca hiperintensa em T2, corpo caloso fino, lisencefalia frontal e quistos periventriculares (figura 1: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7932866/figure/jmd212183-fig-0001/). Havia acidose, lactato até 11,8 mmol/L, glicina plasmática de 1 024 µmol/L e anemia microcítica, perfil que poderia sugerir doença mitocondrial ou encefalopatia por glicina. A piridoxina 30 mg/kg/dia, com ácido folínico e biotina, iniciada ao quinto dia, melhorou as crises após a primeira dose; com P6C urinário normal, passou-se a PLP 30 mg/kg/dia ao nono dia, com levetiracetam. O exoma em trio identificou em PLPBP as variantes c.207+1G>T e c.722G>A; p.(Arg241Gln), esta classificada como patogénica/provavelmente patogénica no ClinVar [65, 66]. Aos seis meses (quatro de idade corrigida) estava sem crises, com microcefalia adquirida e desenvolvimento motor e da linguagem adequado [65].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem tratamento, as epilepsias B6-dependentes podem ser fatais, como mostram as mortes em estado de mal e os irmãos falecidos antes do diagnóstico [2, 6, 19]. Na PDE-ALDH7A1 tratada, o controlo das crises é a regra, mas o prognóstico cognitivo é reservado: cerca de 75% dos doentes têm défice intelectual ou atraso do desenvolvimento, sem correlação com o controlo das crises [2]. Na coorte neerlandesa de 14 doentes, a mediana do quociente de desenvolvimento ou de inteligência foi de 72, apenas cinco andavam aos dois anos, a monoterapia controlou as crises em dez, e o início tardio da piridoxina e as anomalias do corpo caloso associaram-se a pior evolução; uma RM de seguimento normal não previu boa evolução [62]. O início tardio das crises, a ausência de lesão por crises neonatais, as variantes com atividade residual e, segundo dados observacionais, as terapias de redução da lisina iniciadas nos primeiros seis meses associam-se a melhor evolução [1, 41]. As alterações da migração neuronal e do corpo caloso, de origem pré-natal, não revertem com o tratamento [1].

Na deficiência de PNPO, cerca de 60% dos doentes têm compromisso do desenvolvimento, mais frequente nos prematuros (84%) do que nos de termo (50%); um atraso terapêutico inferior a quatro semanas e o início fora do período neonatal associam-se a melhor prognóstico, e alguns doentes tratados com PLP no primeiro mês tiveram desenvolvimento normal [6, 19]. A hepatotoxicidade do PLP, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular, passou a ser um determinante do prognóstico a longo prazo [13, 46]. Na deficiência de PLPBP, a evolução varia de normal a défice intelectual grave e parece depender mais do genótipo do que do atraso terapêutico [7, 11]. O PNDS francês cita, para a deficiência de PNPO, cerca de 56% de atraso do desenvolvimento ou défice intelectual numa revisão retrospetiva de 87 doentes, pior com a prematuridade, o atraso terapêutico e o início precoce das crises, e, para a deficiência de PLPBP, perturbações do neurodesenvolvimento em 28 de 44 doentes; refere ainda que as mortes descritas na deficiência de PLPBP não pareciam associadas a um genótipo específico, o que contrasta com a série de 2026 em que as variantes truncantes bialélicas se associaram a fenótipos graves ou a mortalidade precoce [14, 55].

11.2. Seguimento

Tabela 11.1 — Vigilância recomendada

As recomendações de vigilância coincidem no essencial; a diferença principal está nos aminoácidos plasmáticos sob dieta antes dos 3 anos, em que o GeneReviews e o consenso pedem pelo menos uma determinação a cada 3 meses e o PNDS admite 3 a 6 meses, ajustando a frequência à estabilidade dos resultados, à adesão e ao grau de restrição [1, 2, 14]. O PNDS aplica estes ritmos apenas aos doentes cujo tratamento inicial já foi ajustado, e adapta-os caso a caso [14].

As diretrizes de 2021 recomendam avaliações do desenvolvimento adaptadas à idade no momento do diagnóstico, no início da escolaridade e sempre que houver suspeita de atraso (enunciado 27; evidência D, recomendação forte) e a recolha sistemática de resultados no registo internacional (enunciado 30) [2]. Na avaliação inicial da PDE-ALDH7A1 incluem-se o exame neurológico, o EEG de sono e vigília, a RM quando clinicamente indicada (macrocefalia, controlo incompleto), a avaliação do desenvolvimento, a referenciação para intervenção precoce e a consulta de genética [1]. Na deficiência de PNPO acrescentam-se, no diagnóstico, as transaminases, as provas de função hepática e a ecografia abdominal, e, nas formas tardias, a avaliação formal do desenvolvimento e a RM se houver atraso [6]. O apoio ao desenvolvimento inclui terapia da fala (a linguagem expressiva é particularmente afetada), fisioterapia, terapia ocupacional, avaliação da deglutição e, quando necessário, comunicação aumentativa e alternativa [1, 6]. A transição para a medicina de adultos deve garantir a continuidade da piridoxina, a vigilância da neuropatia e o planeamento da gravidez, dada a necessidade aumentada de vitamina B6 durante a gestação [2, 19].

Depois da confirmação, o PNDS francês exige confirmar o seguimento por um neuropediatra ou neurologista de um centro de referência ou de competência, orientar o doente para um médico de doenças metabólicas, para iniciar a dieta se indicada, e para um geneticista, e propor uma avaliação do neurodesenvolvimento (neuropsicologia, terapia ocupacional, terapia da fala), renovada segundo as necessidades, e uma avaliação visual e auditiva quando o desenvolvimento o justifique [14]. O diagnóstico deve ser comunicado numa consulta dedicada, pelo médico que o suspeitou ou que pediu o teste, idealmente com um psicólogo, depois de discussão em reunião multidisciplinar; a informação cobre a história natural, o prognóstico, o tratamento e o risco de recorrência [14]. A educação terapêutica, em grupos para pais e doentes, aborda as epilepsias metabólicas, a adesão, os efeitos adversos e a aplicação diária da dieta [14].

Na transição, o PNDS prevê, no mínimo, uma reinformação do adolescente sobre a doença, porque a informação inicial foi dada aos pais quando era lactente, e uma consulta dedicada à transferência, conjunta com o pediatra, precedida de relatório escrito ou de reunião multidisciplinar de transferência; é o momento de rever todas as complicações, propor educação terapêutica, reavaliar as capacidades neurocognitivas, envolver o serviço social na orientação escolar e profissional e abordar a contraceção, a sexualidade, o aconselhamento genético e a gravidez; no adulto, o seguimento cabe ao neurologista, ao médico de doenças metabólicas de adultos e ao geneticista, com o médico de família como coordenador [14]. Nas viagens, o protocolo recomenda levar um certificado para situações de urgência e outro que justifique o transporte dos medicamentos e dos produtos dietéticos na cabine, incluindo líquidos acima de 100 ml, a quantidade necessária para toda a estadia, as receitas, e evitar caixas organizadoras que impeçam a identificação dos medicamentos na alfândega [14]. Em França, os direitos sociais incluem a abertura de um processo de doença de longa duração pelo médico assistente, os apoios da casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH) e, na escola, um plano de acolhimento individualizado que inclua a gestão das crises, a administração dos medicamentos e a dieta [14].

12. Resumo e Considerações Finais

A epilepsia piridoxina-dependente por deficiência de antiquitina (PDE-ALDH7A1) é uma encefalopatia epilética e do desenvolvimento autossómica recessiva em que o P6C acumulado na degradação cerebral da lisina inativa o PLP. A apresentação clássica é neonatal, com crises refratárias, encefalopatia e frequente confusão com asfixia perinatal, mas 25 a 30% dos doentes iniciam crises fora do período neonatal, até à adolescência. A incidência estimada por dados genómicos é de cerca de 1:64 000 nascimentos, superior às estimativas clínicas, e a frequência de portadores é de cerca de 1:127.

O diagnóstico assenta na prova terapêutica com vitamina B6, feita com suporte ventilatório disponível e sem esperar resultados, na elevação de α-AASA/P6C (biomarcador sensível, mas também elevado nas doenças do sulfito) e na identificação de variantes bialélicas em ALDH7A1, incluindo a pesquisa de deleções e a consciência das variantes intrónicas profundas e da numeração histórica. As deficiências de PNPO e de PLPBP completam o grupo das epilepsias B6-dependentes: a primeira, mais associada à prematuridade e a sinais sistémicos, responde ao PLP em cerca de 60% dos casos; a segunda não tem biomarcador e responde habitualmente à piridoxina. A hiperprolinemia tipo II, a hipofosfatasia, os defeitos da âncora GPI, as doenças do sulfito e algumas encefalopatias de canal iónico causam crises B6-responsivas e entram no diagnóstico diferencial.

O tratamento é vitalício. Na PDE-ALDH7A1, as diretrizes de 2021 propõem doses de piridoxina por idade (100 mg/dia no recém-nascido; 30 mg/kg/dia até 300 mg/dia no lactente; em média 20 mg/kg/dia até 500 mg/dia nas crianças; 200 a 500 mg/dia nos adultos), duplicação temporária na doença febril e terapias de redução da lisina em todos os recém-nascidos e lactentes, com evidência que permanece observacional e de baixa qualidade. A neuropatia sensitiva limita a escalada da piridoxina, e a hepatotoxicidade, incluindo carcinoma hepatocelular, limita o PLP, que não tem formulação autorizada fora da Ásia e está em desenvolvimento regulamentar num ensaio de fase 3 de braço único. A investigação dirige-se ao rastreio neonatal com marcadores estáveis (2-OPP, 6-oxo-PIP) e à inibição da enzima a montante, a AASS, ainda em fase pré-clínica. O PNDS francês de 2022 alarga a prova terapêutica ao estado de mal refratário do adulto, propõe no recém-nascido a associação de piridoxina, biotina e ácido folínico e organiza o acesso aos medicamentos e à dieta no sistema de saúde francês [14]. Para o geneticista, as tarefas centrais são reconhecer a doença no recém-nascido «asfixiado» ou no lactente com epilepsia inexplicada, confirmar o diagnóstico molecular com interpretação rigorosa das variantes, aconselhar a família sobre o risco de 25% e a suplementação na gravidez, e garantir que os irmãos em risco são avaliados e tratados de imediato.

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