Complexo de Esclerose Tuberosa

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Doença de Bourneville: complexo de esclerose tuberosa relacionado com TSC1 e com TSC2, mosaicismo somático e síndrome de genes contíguos TSC2/PKD1 (doença renal poliquística autossómica dominante tipo 1 com esclerose tuberosa)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O complexo de esclerose tuberosa é uma doença genética multissistémica, de transmissão autossómica dominante, caracterizada pelo desenvolvimento de hamartomas, isto é, lesões de tipo tumoral, em regra benignas, formadas por tecidos próprios do órgão em proporção ou arquitetura anómalas, no cérebro, na pele, nos rins, no coração, nos pulmões, na retina e noutros órgãos, frequentemente associados a epilepsia e a défice intelectual [1, 9]. A doença pode manifestar-se em qualquer idade, desde a vida fetal até à idade adulta tardia, e distingue-se por uma variabilidade de expressão muito acentuada: o mesmo genótipo pode traduzir-se num progenitor com sinais cutâneos discretos e num filho com espasmos infantis e atraso grave do desenvolvimento [9, 31]. A forma de apresentação mais frequente continua a ser a epilepsia na primeira infância, sobretudo os espasmos infantis, mas uma proporção crescente de diagnósticos parte da deteção de rabdomiomas cardíacos na ecografia obstétrica de rotina [9].

A primeira descrição costuma ser atribuída a Friedrich von Recklinghausen, que em 1862 descreveu os achados de necrópsia de um recém-nascido com tumores cardíacos e escleroses cerebrais, mas o reconhecimento da entidade é creditado a Désiré-Magloire Bourneville, que em 1880 publicou o caso de uma rapariga com epilepsia, hemiplegia e défice intelectual cujo cérebro apresentava circunvoluções endurecidas, «tuberosas», às quais chamou sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales [2, 32, 33]. A tríade clássica de Vogt (1908), composta por convulsões, défice intelectual e «adenoma sebáceo», dominou o diagnóstico durante décadas, até que a demonstração de doentes com inteligência normal e de formas oligossintomáticas, sobretudo por Manuel Gómez na Clínica Mayo, levou à adoção do termo «complexo» e à formulação de critérios diagnósticos ponderados [33]. Os critérios de Gómez foram revistos na conferência de consenso de 1998, que introduziu a distinção entre critérios major e minor e as categorias de diagnóstico definitivo, provável e possível [11, 34], e de novo na conferência internacional de 2012, que acrescentou o critério genético [35]. A revisão de 2021, que serve de base a este artigo, manteve a estrutura de 2012 com duas alterações: a expressão «múltiplas tuberosidades corticais e/ou linhas de migração radial» substituiu o termo genérico «displasias corticais», e as lesões ósseas escleróticas foram reintroduzidas como critério minor [15].

A era molecular começou com a demonstração de heterogeneidade de locus, com ligação a 9q34 e a 16p13. O gene TSC2 foi identificado em 1993 pelo European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, a partir de deleções em doentes com esclerose tuberosa e doença poliquística renal [6], e o gene TSC1 foi clonado em 1997 por van Slegtenhorst e colaboradores [5]. A descoberta de que a hamartina e a tuberina formam um complexo que funciona como ativador da GTPase da RHEB e, por essa via, como inibidor da mTOR [8] transformou o TSC num paradigma de medicina de precisão: os inibidores da mTOR, everolímus e sirolímus, constituem hoje terapêutica dirigida e aprovada para o SEGA, para o angiomiolipoma renal, para as crises focais refratárias, para a LAM e, por via tópica, para os angiofibromas faciais [1, 18, 22, 24].

A prevalência ronda 1 em 10 000 indivíduos [9, 11], e a incidência ao nascimento foi estimada em até 1 em 5 800 nados-vivos [2, 12]. As manifestações do sistema nervoso central, incluindo as perturbações neuropsiquiátricas associadas ao TSC (TAND, TSC-associated neuropsychiatric disorders), constituem a principal causa de morbilidade, ao passo que a doença renal é a principal causa de mortalidade [1, 16]. Este artigo apresenta os fundamentos moleculares, as manifestações por sistema, os critérios de 2021, a vigilância recomendada por sistema e o tratamento, com as doses dos rótulos oficiais; o tratamento preventivo da epilepsia guiado pelo eletroencefalograma (ensaios EPISTOP e PREVeNT) é apresentado de forma sumária.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 Genes, proteínas e via mTOR

O gene TSC1, em 9q34.13, codifica a hamartina, e o gene TSC2, em 16p13.3, codifica a tuberina [1, 2]. As duas proteínas associam-se num heterodímero supressor tumoral, ao qual se liga uma terceira subunidade (TBC1D7), formando o complexo TSC [36]. A tuberina é a subunidade catalítica: o seu domínio GAP acelera a hidrólise do GTP ligado à pequena GTPase RHEB, mantendo-a inativa; a RHEB ligada a GTP é o ativador direto do mTORC1 [8]. A hamartina, componente não catalítico, estabiliza a tuberina e protege-a da ubiquitinação e da degradação no proteassoma, funcionando também como co-chaperona da HSP90 [36]. O complexo integra sinais de fatores de crescimento (através da via PI3K-AKT, que fosforila e inibe a tuberina, e das cinases ERK e RSK), de energia celular (através da LKB1-AMPK, que ativa a tuberina em situação de défice energético), da via Wnt-GSK3 e da disponibilidade de aminoácidos [9, 36]. O mTORC1 é um regulador central do crescimento e da proliferação celular: promove a tradução proteica (pela fosforilação da cinase S6 e da 4E-BP1), a biogénese de ribossomas, a síntese lipídica e a resistência ao stress, e inibe a autofagia [9, 36]. A rapamicina (sirolímus) e os seus derivados, os rapálogos, inibem o mTORC1 ao bloquear a ligação da proteína acessória raptor à mTOR, o que explica a sua ação nas lesões do TSC [1, 9].

2.2 Mecanismo de dois eventos e origem das lesões

O TSC é dominante ao nível do indivíduo e recessivo ao nível da célula. Todas as células do doente são portadoras de uma variante germinativa inativadora num dos alelos de TSC1 ou TSC2 (primeiro evento), e as lesões focais, como os angiomiolipomas, os SEGA, os rabdomiomas e as células de LAM, resultam da inativação somática do segundo alelo (segundo evento), por perda de heterozigotia, variante pontual ou alteração epigenética [9, 36]. Este modelo explica a distribuição em mosaico das lesões e o seu número variável. As tuberosidades corticais, por outro lado, nem sempre demonstram segundo evento, e admite-se que a haploinsuficiência contribua para as alterações difusas da conectividade neuronal e da mielinização, o que ajuda a compreender por que razão as TAND e a epilepsia não se correlacionam linearmente com o número de lesões visíveis [2, 36]. A haploinsuficiência de TSC1 ou TSC2 desregula a atividade do mTORC1 e, em associação com outras proteínas da via, condiciona o desenvolvimento cerebral anómalo [2].

2.3 Espectro mutacional e rendimento diagnóstico

Nas séries de doentes com diagnóstico clínico, identifica-se uma variante patogénica em 75% a 90% dos casos [1, 2, 37]. Na série de Dabora e colaboradores (224 casos índice), foram identificadas variantes em 83%: 138 variantes pequenas de TSC2, 20 rearranjos de grandes dimensões de TSC2 e 28 variantes pequenas de TSC1; o predomínio de TSC2 reflete o maior tamanho do gene e uma taxa de mutação intrinsecamente mais elevada [9, 37]. Entre mais de 10 000 indivíduos com variante identificada, cerca de 26% dos probandos tinham variante em TSC1 e 74% em TSC2 [1]. Nos casos esporádicos (simplex) predomina TSC2, enquanto nos casos familiares a proporção entre os dois genes é próxima de 1:1 [1, 38].

Tabela adaptada do GeneReviews (proporção das variantes patogénicas identificadas por cada método) [1].

As variantes de TSC1 são sobretudo pequenas deleções e inserções e variantes sem sentido, detetadas por sequenciação; as de TSC2 incluem, além das variantes pontuais e das pequenas indels, uma fração relevante de deleções exónicas ou de todo o gene e de rearranjos que exigem análise dirigida de deleções e duplicações, por exemplo por MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) [1, 39]. Kozlowski e colaboradores identificaram 54 grandes deleções ou duplicações em TSC1 e TSC2 por MLPA e estimaram que, em doentes com sequenciação normal, o mosaicismo somático para grandes rearranjos possa atingir 5% [2, 39]. Por isso, um resultado negativo em sangue não exclui o diagnóstico: o mosaicismo somático deve ser considerado, e o estudo de outros tecidos (tumores, saliva, pele, folículos pilosos) com sequenciação de elevada cobertura, capaz de detetar variantes com baixa fração alélica, é indicado; quando uma variante de significado incerto possa afetar o splicing, deve ponderar-se a sequenciação do ARN mensageiro [1, 15]. Uma variante só é considerada patogénica, para efeitos do critério genético, se inativar claramente a função da hamartina ou da tuberina (indels com alteração da grelha de leitura, variantes sem sentido), impedir a síntese proteica (grandes deleções genómicas) ou tiver efeito demonstrado em estudos funcionais; as restantes variantes não satisfazem o critério genético [1, 15].

2.4 Correlações genótipo-fenótipo

As variantes de TSC2 associam-se a fenótipo mais grave do que as de TSC1 [1, 37]. Dabora e colaboradores mostraram que doentes esporádicos com variante em TSC1 tinham, em média, menos crises, menor frequência de défice intelectual moderado a grave, menos nódulos subependimários e tuberosidades corticais, envolvimento renal e angiofibromas faciais menos graves e, segundo o Smith's, ausência de hamartomas retinianos [2, 9, 37]. Estudos posteriores confirmaram, nos portadores de variante em TSC2, maior risco de angiomiolipomas múltiplos (> 4), de neoplasia renal, de atraso significativo do desenvolvimento aos 24 meses, de défice intelectual, de quociente de inteligência baixo, de perturbação do espetro do autismo (PEA), de espasmos infantis, de rabdomiomas cardíacos e de angiofibromas faciais [1, 40]. Mesmo após controlo para o défice intelectual, o TSC2-TSC associa-se a taxa mais elevada de comportamento autolesivo [1].

Algumas variantes missense de TSC2 associam-se a doença mais ligeira, frequentemente familiar: p.Arg622Trp, p.Arg905Gln, p.Ser1036Pro, p.Arg1200Trp, p.Gln1503Pro, p.Gly1579Ser e p.Arg1713His (NM_000548.5), bem como c.4255_4256delCA, que cria um local dador críptico de splicing e origina a deleção em grelha p.Gln1419_Ser1449del em vez do esperado codão de terminação prematuro [1]. Variantes no terminal carboxílico da tuberina podem associar-se, nas mulheres, a maior incidência ou gravidade de LAM, e a doença quística renal pode ser mais grave nas pequenas variantes de TSC2 [1]. Estas correlações orientam o aconselhamento, mas não alteram o calendário de vigilância, que é o mesmo para os dois genes [15].

2.5 Síndrome de genes contíguos TSC2/PKD1

O gene PKD1, responsável por cerca de 77% da doença renal poliquística autossómica dominante (ADPKD), situa-se imediatamente adjacente a TSC2 em 16p13.3, em orientação cauda-a-cauda [41, 42]. Deleções que removem ambos os genes produzem uma síndrome de genes contíguos, descrita por Brook-Carter e colaboradores em 1994, na qual o fenótipo de TSC coexiste com doença poliquística renal grave, habitualmente evidente in utero ou na primeira infância, com rins aumentados, aspeto radiológico de ADPKD avançada e progressão para doença renal terminal no fim da infância ou no início da idade adulta [1, 9, 42]. Consugar e colaboradores caracterizaram os pontos de quebra destes rearranjos e mostraram que deleções que atingem apenas a extremidade 3′ de PKD1 podem associar-se a doença quística mais ligeira [43]. Os doentes com esta síndrome estão também expostos às complicações extrarrenais da ADPKD, como quistos hepáticos e aneurismas intracranianos saculares [1, 2]. A presença de quistos renais numerosos num doente com TSC, ou de quistos múltiplos associados a crises ou máculas hipomelanóticas num doente com suspeita de ADPKD, deve levar à pesquisa de uma deleção contígua [9, 41].

2.6 Lesões somáticas isoladas: não são TSC

Tumores isolados sem outros sinais de TSC, como SEGA, angiomiolipomas renais, rabdomiomas cardíacos, LAM pulmonar, tumores de células epitelioides perivasculares (PEComas), carcinomas uroteliais e hepatocelulares, podem conter uma variante somática de TSC1 ou TSC2 ausente da linha germinativa, e nesse caso a predisposição não é hereditária [1]. Num estudo de angiomiolipomas hepáticos isolados, 10 de 12 tinham variante somática de TSC2 com baixa fração alélica [1]. A LAM esporádica resulta de variantes somáticas de TSC2, com a mesma variante nas células do angiomiolipoma e do pulmão, o que fundamenta o conceito de metastização benigna das células de LAM [44]; estão descritos casos raros de variante germinativa em TSC1 com fenótipo limitado a LAM [45]. Na displasia cortical focal tipo II, sequenciação emparelhada de cérebro e saliva identificou variantes somáticas cerebrais em TSC1 ou TSC2 em 5 de 40 doentes negativos para MTOR, todas com hiperativação do mTOR; trata-se de variantes restritas ao córtex malformado, não hereditárias, que não significam TSC [4]. Na oncologia, a classificação da Organização Mundial da Saúde de 2022 reconhece os tumores renais com variantes de TSC1/TSC2 ou ativação da via mTOR como subgrupo molecular, e as variantes destes genes são raras no carcinoma cromófobo esporádico [46].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão geral

O TSC pode atingir qualquer órgão, mas as manifestações concentram-se na pele, no cérebro, nos rins, no coração, nos pulmões e na retina [1]. A tabela seguinte reúne as frequências das principais manifestações; as diferenças entre fontes refletem a idade das coortes, o método de averiguação (série hospitalar, registo ou estudo populacional) e a generalização da ressonância magnética (RM) de vigilância.

3.2 Pele

A pele está afetada em praticamente todos os doentes [1]. As máculas hipomelanóticas são habitualmente a primeira manifestação cutânea, presentes ao nascimento ou surgindo na primeira infância; ocorrem em cerca de 95% dos doentes até aos 5 anos [9]. São ovaladas, lanceoladas («em folha de freixo») ou em «impressão digital», medem em regra 1 a 5 cm, localizam-se sobretudo no tronco e nos membros, e a maioria dos doentes tem menos de seis [2, 48]. A lâmpada de Wood (ultravioleta de 360 nm) facilita a sua visualização, sobretudo em pele clara [9]. Cerca de 0,8% dos recém-nascidos saudáveis têm máculas semelhantes, raramente mais de três; numa população saudável, 6% das crianças e 4% dos adultos com menos de 45 anos tinham uma mácula isolada, menos de 1% tinham lesões múltiplas e nenhum indivíduo sem TSC tinha mais de três [9, 48, 49]. O GeneReviews desaconselha o termo «manchas em folha de freixo» porque as máculas podem ter qualquer forma ou tamanho e a forma não altera o seu valor diagnóstico [1]. As lesões em confetes são máculas hipopigmentadas numerosas de 1 a 3 mm dispersas, sobretudo nos membros, com frequência de 3% nas crianças até 58% no conjunto dos doentes [1, 2]. Mechas de cabelo branco (poliose) e manchas café-com-leite também podem ocorrer [11]. A poliose conta, para os critérios, como mácula hipomelanótica [14].

Os angiofibromas faciais (anteriormente «adenoma sebáceo», designação imprópria porque as lesões não têm componente sebáceo) raramente são evidentes antes dos 2 anos e podem só aparecer na meia-idade; ocorrem em 75–85% dos doentes, em distribuição «em asa de borboleta» sobre o nariz, sulcos nasogenianos e regiões malares, e também no mento, com cor que varia do rosado ao vermelho, amarelado ou acastanhado [1, 2, 9]. Estão presentes em 50% das crianças aos 5 anos [2]. Distinguem-se da acne pela ausência de envolvimento das glândulas sebáceas e de infeção e pela persistência na mesma localização, embora as duas condições possam coexistir [9]. São as lesões cutâneas mais desfigurantes, sem gravidade médica [1, 2]. A placa fibrosa cefálica é uma lesão lisa, elevada, cor de pele ou amarelo-acastanhada, de aspeto ceroso, de alguns milímetros a vários centímetros, na fronte (deve procurar-se sob a franja), em regra surgindo no fim da infância [9]. A placa de chagrém é um nevo de tecido conjuntivo, espessado, de textura em «casca de laranja», habitualmente na região lombossagrada, ligeiramente lateral à linha média, de aparecimento entre a infância e a puberdade, presente em cerca de metade dos adultos jovens [2, 9]. Os fibromas ungueais (tumores de Koenen) são nódulos rosados ou vermelhos que emergem do ângulo do leito ungueal, causando sulcos na unha; são em regra múltiplos, mais frequentes nos pés, onde podem sangrar com traumatismos, e ocorrem em até 88% dos adultos [9, 11]. O PNDS francês, com base numa série de referência, apresenta frequências globais mais baixas (máculas hipomelanóticas em cerca de dois terços, angiofibromas em 60%, placa de chagrém em 25%, placa fibrosa cefálica e fibromas ungueais em cerca de 15% cada e lesões em confetes em 10%), diferença que reflete sobretudo a idade das coortes, porque várias lesões só surgem na adolescência ou na idade adulta [14]. O mesmo texto considera a placa fibrosa cefálica, presente desde o nascimento e mais descrita nas raparigas, provavelmente a lesão cutânea mais específica do TSC; refere que os angiofibromas sangram ao contacto e se tornam mais visíveis com a exposição solar, e que os fibromas ungueais podem complicar-se de panarícios recorrentes e, quando subungueais, ser confundidos com verrugas e tratados como tal [14]. Descrevem-se ainda hamartomas foliculoquísticos e acrocórdones (molluscum pendulum) [14].

3.3 Sistema nervoso central: lesões estruturais

As tuberosidades corticais são áreas de displasia cortical com perda da laminação, neurónios dismórficos e células gigantes; são observadas em cerca de dois terços dos casos na tomografia computorizada (TC) e em cerca de 95% na RM, sendo as sequências FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) as que melhor as demonstram, porque suprimem o sinal do líquido junto aos ventrículos [9, 50]. A maioria dos doentes tem 1 a 10 tuberosidades, e os doentes com défice intelectual têm significativamente mais tuberosidades do que os de inteligência normal [9]. As linhas de migração radial na substância branca, que traduzem hipomielinização e heterotopia, são visíveis em cerca de 20% das RM [9]. Os nódulos subependimários (SEN) dispõem-se ao longo das paredes dos ventrículos laterais e junto ao núcleo caudado, frequentemente calcificados e bem visíveis na TC; são as lesões cerebrais mais diagnósticas e ocorrem em cerca de 80% dos doentes [1, 9]. Em lactentes com menos de 18 meses, em que a mielinização é incompleta, a RM pode demonstrar mal as tuberosidades e a TC pode ser preferível quando a suspeita clínica é forte, ponderando a especificidade, a radiação e a disponibilidade; uma RM realizada antes dos 15 meses pode ter de ser repetida mais tarde [9, 51].

O astrocitoma subependimário de células gigantes (SEGA) é um tumor glioneuronal de crescimento lento que surge a partir de um nódulo subependimário, tipicamente na cabeça do núcleo caudado, junto ao buraco de Monro [9]. A frequência varia entre fontes: 5–15% no SGRT, cerca de 10% no Smith's, 10–15% no Oxford Desk Reference e até 25% nas séries com vigilância por RM, como o registo TOSCA (24,4%) [1, 2, 9, 11, 47]. O pico de incidência situa-se entre o fim da infância e a adolescência [9]. A apresentação sintomática resulta de hidrocefalia obstrutiva, com cefaleias, vómitos, agravamento das crises ou deterioração neurológica aguda [1, 9]. A transformação maligna dos nódulos periventriculares é rara [2]. As crianças com SEGA têm quase o dobro da probabilidade de PEA [1]. O PNDS francês acrescenta pormenores de imagem e de evolução: os nódulos subependimários medem 1 a 10 mm e podem crescer lentamente; antes dos 3 meses, nódulos e tuberosidades são hiperintensos em T1 e hipointensos em T2, invertendo-se depois o padrão; o SEGA, histologicamente idêntico ao nódulo, distingue-se pela localização junto ao buraco de Monro e pelo potencial evolutivo, maior quando é pouco calcificado e capta intensamente o gadolínio, e raramente surge depois dos 20 anos; não é epileptogénico, mas pode agravar uma epilepsia preexistente ao crescer [14]. A hipertensão intracraniana por SEGA pode evoluir de forma insidiosa, com perturbações do sono, dificuldades escolares, agravamento do comportamento ou cefaleias atípicas, e sem edema papilar [14]. Na avaliação pré-cirúrgica, as tuberosidades epileptogénicas tendem a ter difusão aumentada, perfusão normal ou aumentada em ASL (arterial spin labeling) e captação aumentada de alfa-metiltriptofano na tomografia por emissão de positrões, ao passo que as restantes são hipoperfundidas e hipometabólicas [14].

3.4 Epilepsia

A epilepsia ocorre em cerca de 80% dos doentes (83,5% no TOSCA), e a melhor estimativa nos casos familiares é de 62%, valor inferior ao dos casos esporádicos, entre outras razões pela menor proporção de variantes de TSC2 [9, 47]. Até 75% dos doentes iniciam crises antes dos 2 anos, muitas vezes nos primeiros meses de vida [1, 9]. Ocorrem crises focais com ou sem alteração da consciência, crises tónicas e tónico-clónicas generalizadas, atónicas, mioclónicas e espasmos infantis, com mudança do padrão ao longo da primeira infância [9]. O TSC é a causa autossómica dominante mais frequente de epilepsia com atraso do desenvolvimento e responde por cerca de 25% dos casos de espasmos infantis [51]. O eletroencefalograma (EEG) é anómalo em 87% dos doentes e pode mostrar hipsarritmia [2]. Dois terços dos doentes desenvolvem epilepsia farmacorresistente, e 85% das crianças com crises ainda as mantêm aos 5 anos [1, 9]. A atividade epileptiforme no EEG precede frequentemente as crises clínicas, o que fundamenta a vigilância eletroencefalográfica seriada no lactente [1, 15]. O início precoce e a resistência terapêutica associam-se fortemente a atraso do desenvolvimento, PEA e perturbações psiquiátricas [1]. Os dados reunidos no PNDS francês situam a epilepsia em 60–90% dos doentes, com início no primeiro ano de vida em dois terços, os espasmos epiléticos em 30–40% (diagnosticados sobretudo entre os 3 e os 6 meses e muitas vezes precedidos de crises focais subtis), o TSC em 7–25% dos lactentes com síndrome de West, a evolução para síndrome de Lennox-Gastaut em 25–30% e a farmacorresistência (falência de dois antiepiléticos adequados) em 60–75% [14]. A hipsarritmia é menos frequente do que noutras causas de espasmos, e a resposta à vigabatrina é melhor do que noutras etiologias, sem impedir o aparecimento posterior de outros tipos de crises [14]. Em 8–12% dos adultos com TSC a epilepsia começa na idade adulta, por vezes depois dos 60 anos, em regra focal, unifocal e menos grave, com défice intelectual menos frequente, embora com perturbações neuropsicológicas habituais; não há evidência de que o EEG sistemático no adulto preveja o aparecimento de crises [14].

3.5 Perturbações neuropsiquiátricas associadas ao TSC (TAND)

O termo TAND designa o conjunto inter-relacionado das manifestações comportamentais, psiquiátricas, intelectuais, académicas, neuropsicológicas e psicossociais do TSC [1, 52]. Mais de 90% das crianças e adultos terão pelo menos uma TAND ao longo da vida, mas apenas cerca de 20% recebem avaliação e intervenção [1]. A análise de dados identificou sete agrupamentos naturais: académico, neuropsicológico, semelhante ao autismo, comportamento desregulado, hiperatividade/impulsividade, humor/ansiedade e alimentação/sono, a que se soma o nível psicossocial [1, 27].

Défice intelectual. A prevalência estima-se entre 44% e 64% [1, 53]. Mais de 50% dos doentes têm inteligência normal, e o défice intelectual é invulgar em quem nunca teve crises [9]. As crianças com crises nos primeiros 2 anos, sobretudo espasmos infantis, têm maior probabilidade de défice intelectual, e o início das crises depois dos 5 anos raramente se associa a dificuldades de aprendizagem, salvo se ocorrer estado de mal não convulsivo [9]. Numa pequena série, o quociente de inteligência estimado desceu de 92 antes dos espasmos para 73 quando os espasmos duraram menos de 1 mês e para 62 quando duraram mais de 1 mês [1]. Entre 36% e 58% das crianças têm dificuldades académicas que exigem intervenção [1]. A deterioração cognitiva é invulgar, exceto em relação com crises muito frequentes ou estado de mal epilético [2].

PEA. A prevalência estima-se entre 16% e 61% (cerca de 25% no Oxford Desk Reference e 40% no Smith's), e as perturbações globais do desenvolvimento definidas de forma mais lata atingem 50–86% [1, 2, 9, 54]. O TSC é encontrado em cerca de 1% das crianças com autismo [54]. Os sinais de PEA podem surgir a partir dos 9 meses, e a classificação aos 12 meses prediz o diagnóstico aos 2 anos com o ADOS-2 (Autism Diagnostic Observation Schedule, Second Edition) [1]. As tuberosidades no giro fusiforme associam-se a risco 3,7 vezes superior de PEA, e o sexo masculino tem maior risco [1].

PHDA, comportamento e humor. A perturbação de hiperatividade e défice de atenção (PHDA) ocorre em 21–52% (43–59% para as perturbações disruptivas com hiperatividade ou défice de atenção, segundo o Oxford), a agressividade em 13–58%, o comportamento autolesivo em 27–41%, a ansiedade em 9–48% e a depressão em 6–43% [1, 9]. As perturbações do sono são muito frequentes, sobretudo se a epilepsia estiver mal controlada [9]. As TAND não tratadas contribuem significativamente para pior prognóstico e qualidade de vida [1]. No registo TOSCA, citado pelo PNDS francês, a avaliação neuropsicológica de 885 doentes mostrou QI normal em 44,4%, défice intelectual ligeiro em 28,1%, moderado em 15,1%, grave em 9,3% e profundo em 3,1%; no conjunto de mais de 2 000 doentes do registo, os diagnósticos formais foram de PEA em 21%, PHDA em 19%, perturbação de ansiedade em 9% e depressão em 6%, ao passo que os sintomas comportamentais eram muito mais frequentes (hiperatividade 45%, impulsividade 42%, ansiedade 33%, labilidade do humor 30%, agressividade 24%, perturbações do sono 44%), com dificuldades escolares em cerca de 60% e défices neuropsicológicos em 55% [14]. A distância entre diagnósticos formais e sintomas é coerente com a subidentificação das TAND. A sintomatologia hiperativa e impulsiva predomina na criança, e a ansiosa-depressiva e alucinatória no adulto [14]. O PNDS distingue duas populações com necessidades diferentes: a das crianças com epilepsia de início no primeiro ano, muitas vezes por espasmos, com risco elevado de défice intelectual e de perturbação da interação social quando há farmacorresistência; e a dos doentes com epilepsia mais tardia ou rapidamente controlada, ou sem epilepsia, com cognição preservada, em que o desafio é identificar défices cognitivos específicos que comprometem a escolaridade e a inserção profissional [14].

3.6 Rins

A doença renal é a principal causa de morte precoce no TSC; cerca de 80% das crianças têm uma lesão renal identificável aos 10,5 anos de idade média [1, 2, 55]. Descrevem-se cinco tipos de lesão: angiomiolipoma benigno (70%), quistos epiteliais (20–30%), oncocitoma (< 1%), angiomiolipoma maligno (epitelioide, < 1%) e carcinoma de células renais (< 3%) [1]. Os angiomiolipomas são compostos por vasos sanguíneos anómalos, músculo liso e tecido adiposo maduro; são habitualmente múltiplos e bilaterais e aumentam em número e tamanho com a idade, estando presentes em 17%, 42%, 65% e 92% dos doentes aos menos de 2, 2–5, 9–14 e 14–18 anos, respetivamente [9, 56]. Podem ser assintomáticos ou causar dor lombar, hematúria, hemorragia intrarrenal ou retroperitoneal potencialmente fatal (síndrome de Wunderlich) e, por substituição do parênquima, doença renal crónica até ao estádio terminal [1, 9]. O risco hemorrágico aumenta com o tamanho (acima de 3,5–4 cm) e com a presença de aneurismas intratumorais [2, 11]. Os quistos renais estão presentes desde a primeira infância, são em regra poucos e não parecem aumentar em número com a idade, exceto na síndrome de genes contíguos [9, 41]; o seu revestimento epitelial é formado por células eosinofílicas hipertróficas e hiperplásicas [1]. O carcinoma de células renais surge em 2–5% dos doentes, com idade típica de diagnóstico entre os 28 e os 30 anos, muito mais cedo do que nas formas esporádicas; os angiomiolipomas pobres em gordura podem não se distinguir do carcinoma pela imagem, e a imuno-histoquímica (HMB-45 positivo no angiomiolipoma, citoqueratina no carcinoma) é recomendada [1]. O TSC integra a lista de síndromes de predisposição responsáveis pelos 5–10% de carcinomas renais com variante germinativa [46]. A hipertensão arterial pode ocorrer como complicação da doença renal [2]. O PNDS francês estima o envolvimento renal em 80% dos adultos, com angiomiolipomas identificados habitualmente por volta dos 10 anos e crescimento mais rápido a partir dessa idade, sobretudo na pré-puberdade e na puberdade, atribuído ao efeito estrogénico [14]. Os fatores de risco de rotura identificados em estudos observacionais são o diâmetro superior a 4 cm, aneurismas intratumorais superiores a 5 mm e a exposição a estrogénios (gravidez, tratamento hormonal); 70–80% dos angiomiolipomas com mais de 4 cm tornam-se sintomáticos (dor, peso lombar, compressão urinária, hematúria), e a taxa de rotura descrita é de 5–6% por ano [14]. Os quistos renais, fora da síndrome TSC2/PKD1, ocorrem em 30–45% e são em regra não evolutivos; os carcinomas renais são sobretudo de células claras, com formas papilares e oncocitomas descritos, e podem surgir desde a adolescência; a litíase renal é inconstante; a doença renal terminal com diálise é rara [14]. Os angiomiolipomas pertencem à família dos PEComas e coexpressam marcadores musculares lisos e melanocíticos (HMB-45); a ausência de gordura visível na imagem não exclui o diagnóstico [14, 29].

3.7 Coração

Os rabdomiomas cardíacos ocorrem em cerca de 50% dos doentes e em 30–50% dos fetos com TSC; são mais volumosos no período neonatal, podendo ser detetados na ecografia do segundo ou terceiro trimestre (em regra não antes do terceiro), e regridem espontaneamente com a idade [1, 2, 9]. Se não houver obstrução da câmara de saída ao nascimento, raramente causam problemas posteriores, excetuando arritmias, que se atribuem a restos celulares persistentes após a regressão [1]. As arritmias incluem a síndrome de Wolff-Parkinson-White, por vias acessórias de condução auriculoventricular, que pode ser causa de morte na infância [11, 57]. Na coorte alemã de vigilância, os rabdomiomas associaram-se a arritmias em 25,6% dos doentes com rabdomioma [13]. Estão ainda descritos coartação da aorta e aneurismas aórticos [11]. Os rabdomiomas são habitualmente detetados entre as 20 e as 30 semanas de gestação, crescem até ao fim da gravidez e, após a regressão, persistem como restos; tumores volumosos podem obstruir as vias de ejeção ou de enchimento e causar insuficiência cardíaca desde a vida fetal, e as arritmias (hiperexcitabilidade auricular ou ventricular, taquicardias supraventriculares ou ventriculares) seriam mais frequentes com tumores grandes; os bloqueios de ramo não têm consequência clínica, e a bradicardia sinusal sintomática e o bloqueio auriculoventricular são excecionais [14]. Os aneurismas da aorta e das artérias de médio calibre são excecionais e muitas vezes só reconhecidos na rotura, frequência que não justifica rastreio sistemático; o ecocardiograma inicial e as imagens torácicas e abdominais feitas por outros motivos são ocasião para os procurar [14].

3.8 Pulmões

A linfangioleiomiomatose (LAM) é uma neoplasia de baixo grau, caracterizada pela proliferação de células musculares lisas atípicas (células de LAM) no parênquima pulmonar e nos vasos linfáticos, com formação de quistos de parede fina [1, 28]. Afeta sobretudo mulheres, com idade média de diagnóstico no TSC de 28 anos, e estima-se em 30–40% das mulheres com TSC, ou em até 80% aos 40 anos quando se usa TC sistemática; quistos compatíveis com LAM foram descritos em 10–12% dos homens [1]. O Smith's refere LAM em 40% das mulheres em idade fértil [2]. A maioria das doentes é assintomática; quando sintomática, manifesta-se por dispneia progressiva, pneumotórax espontâneo e recorrente, quilotórax, tosse seca e hemoptise [1, 11]. Apenas 5–10% das mulheres com LAM associada ao TSC evoluem para insuficiência respiratória [1]. A hiperplasia pneumocitária micronodular multifocal (MMPH), proliferação nodular de pneumócitos tipo II, ocorre em até 40–58% dos doentes de ambos os sexos, com ou sem LAM, e raramente tem consequências clínicas [1]. Os dados de história natural reunidos nos PNDS franceses precisam estes valores: numa coorte de 101 mulheres com TSC, 7% tinham mais de três quistos na TC antes dos 21 anos e 81% depois dos 40; apenas 63% das mulheres com alterações na TC desenvolveram sintomas, e 12,5% morreram por LAM sem tratamento com inibidor da mTOR [14]. Quistos pulmonares foram descritos em 10–30% dos homens com TSC, mas a LAM sintomática no homem é excecional [14, 29]. A LAM provoca obstrução ventilatória e diminuição da difusão do monóxido de carbono, que se altera muitas vezes antes do VEMS; o VEMS diminui em média 75–135 mL/ano, contra 20–30 mL/ano no adulto saudável, e numa coorte de 43 doentes não tratadas o declínio foi de −17 ± 3 mL/mês antes e de −3 ± 3 mL/mês depois da menopausa [14, 29]. O declínio foi considerado mais lento na LAM associada ao TSC, mas o PNDS da LAM atribui essa diferença sobretudo ao rastreio de doentes assintomáticas e recomenda os mesmos intervalos de seguimento nas duas formas [29]. Sem tratamento, a insuficiência respiratória crónica surge em média cerca de 10 anos após o início dos sintomas; o pneumotórax ocorre em 57% das doentes, com taxa de recidiva da ordem de 70%, e o VEGF-D sérico tem valor prognóstico [14, 29]. A densidade mineral óssea está diminuída em 70% das doentes [29]. A MMPH é estimada pelo PNDS do TSC em 28–71% dos doentes de ambos os sexos; não ocorre na LAM esporádica, apresenta-se como micronódulos em vidro despolido de 1 a 5 mm, sem consequência fisiológica nem prognóstica, e deve distinguir-se de outras causas de nódulos em vidro despolido, como o adenocarcinoma lepídico [14, 29].

3.9 Olhos

Os hamartomas astrocíticos retinianos ocorrem em 30–50% dos doentes, são frequentemente múltiplos e bilaterais e assumem várias formas: as mais comuns são lesões planas, lisas, ovais, semitransparentes e da cor do fundo; menos frequentes são as lesões clássicas «em amora», elevadas, opacas, multinodulares e calcificadas, em regra junto ao disco ótico [1, 9]. São quase sempre assintomáticos, mas podem comprometer a visão se atingirem a mácula e, raramente, causar descolamento da retina ou glaucoma neovascular [2, 9]. As manchas acrómicas retinianas foram encontradas em 34% dos doentes, contra uma incidência populacional de 1:20 000 [1]. Outras alterações oculares incluem despigmentação da íris, estrabismo, atrofia ótica, defeitos do campo visual (incluindo os induzidos pela vigabatrina) e cataratas [11]. O PNDS francês classifica os hamartomas astrocíticos em tipo 1 (planos e translúcidos, cerca de 50%), tipo 2 (exofíticos, multinodulares e calcificados, «em amora», 15–25%, com prevalência crescente com a idade) e tipo 3 (intermédios, 15–25%, possivelmente uma fase de transição); são bilaterais e múltiplos em cerca de 40%, localizam-se no polo posterior, ao longo das arcadas temporais e em torno do nervo ótico, e na tomografia de coerência ótica (OCT) desenvolvem-se na camada de fibras nervosas, com espaços opticamente vazios, o que permite também detetar lesões subclínicas [14]. São em regra congénitos e pouco evolutivos, embora estejam documentadas lesões novas; as complicações (membrana epirretiniana macular, hemorragia vítrea, exsudação com descolamento da retina) são excecionais e muitas vezes autolimitadas [14]. O mesmo texto descreve manchas acrómicas em 10–39% dos doentes, contra cerca de 6% da população geral num dos estudos citados, valor de referência que difere do apresentado pelo GeneReviews; medem em geral cerca de 0,5 mm, localizam-se na média periferia e não evoluem [1, 14].

3.10 Outros órgãos

Os angiomiolipomas extrarrenais, sobretudo hepáticos (10–15%) e pancreáticos, ocorrem com mais frequência em doentes com angiomiolipomas renais [1]; os hamartomas hepáticos estão presentes em 25% e raramente têm significado clínico [9]. Os tumores neuroendócrinos, em particular pancreáticos, são cada vez mais identificados com a RM abdominal de vigilância; os funcionantes mais frequentes são insulinomas, mas estão descritos gastrinomas, glucagonomas e tumores produtores de ACTH e de hormona do crescimento; associam-se mais a TSC2, surgem mais cedo e não há evidência clara de serem mais agressivos do que os esporádicos [1]. O Smith's acrescenta adenomas hipofisários e paratiroideus, hiperplasia paratiroideia, hipotiroidismo, adenomas tiroideus, puberdade precoce, linfedema e pólipos retais hamartomatosos [2]. As lesões ósseas escleróticas, sobretudo nos elementos posteriores das vértebras, aumentam em número e tamanho com a idade e não têm consequências clínicas, apesar de serem critério minor [1]; os quistos ósseos das falanges, com espessamento periósteo, foram descritos em 66% nas séries radiológicas antigas [2]. Na boca, as depressões do esmalte dentário (pits) aumentam a suscetibilidade à cárie e os fibromas intraorais, sobretudo gengivais, podem surgir após traumatismo ou como efeito de alguns antiepiléticos [1, 9]; as depressões do esmalte podem existir em indivíduos saudáveis, pelo que são pouco específicas isoladamente [9]. O PNDS francês sublinha que as lesões ósseas escleróticas, sobretudo nas vértebras e nas cinturas, podem ser tomadas por metástases (de tumores renais ou de outros primitivos) quando descobertas incidentalmente; no adulto não captam habitualmente tecnécio na cintigrafia, mas podem captá-lo na criança e no adulto jovem, enquanto se desenvolvem; hiperostoses cranianas e cordomas são excecionais [14]. Acrescenta angiomiolipomas suprarrenais em cerca de um quarto dos doentes, quase nunca hemorrágicos, adenomas papilares da tiroide sem disfunção, linfedema congénito, hipertrofias localizadas e hemi-hipertrofia; os tumores neuroendócrinos não são hamartomas e não contam como critério diagnóstico [14].

3.11 Diferenças por sexo

O sexo feminino tende a ter doença neurológica mais ligeira, com menos impulsividade, hiperatividade, PEA e PHDA, mas maior vulnerabilidade à doença pulmonar (LAM) e renal [1, 2, 16]. O SGRT refere ligeiro predomínio no sexo masculino e maior frequência de angiomiolipomas nas mulheres [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O reconhecimento do TSC depende da idade, porque as manifestações surgem em sequência temporal previsível: rabdomiomas cardíacos no feto e no recém-nascido, máculas hipomelanóticas e espasmos infantis no lactente, angiofibromas faciais a partir da idade pré-escolar, placa de chagrém entre a infância e a puberdade, fibromas ungueais e angiomiolipomas a partir da adolescência e LAM na mulher adulta [1, 2, 9]. Na coorte alemã de vigilância prospetiva, a idade mediana de diagnóstico foi de 6 meses; as formas de apresentação mais frequentes foram o envolvimento do sistema nervoso central (73,3%, quase sempre crises), o cutâneo (58,1%, com máculas hipomelanóticas em 92%) e os rabdomiomas cardíacos (metade dos doentes, detetados na ecografia pré-natal em 22,1%) [13].

A anamnese deve incluir uma árvore genealógica de três gerações com pesquisa dirigida de TSC, espasmos infantis, epilepsia, dificuldades de aprendizagem e angiofibromas faciais, a história de crises e uma história detalhada do desenvolvimento e do comportamento [9]. O exame objetivo deve incluir toda a pele, com lâmpada de Wood, a fronte sob a franja, a região lombossagrada, todas as unhas das mãos e dos pés, a cavidade oral e os dentes, a pressão arterial e o fundo ocular [9, 51]. Na criança com epilepsia e atraso do desenvolvimento, o facoma retiniano e as máculas hipomelanóticas são sinais de alerta específicos [51]. Em zonas com recursos limitados para diagnóstico genético, as manifestações cutâneas são marcadores clínicos particularmente úteis [60].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios diagnósticos internacionais de 2021

O diagnóstico de TSC pode ser estabelecido por critério genético ou clínico [15]. O critério genético é a identificação, em ADN de tecido normal, de uma variante patogénica de TSC1 ou TSC2, definida como uma variante que claramente inativa a função das proteínas, impede a sua síntese ou cujo efeito foi estabelecido por estudo funcional; é suficiente para o diagnóstico definitivo, independentemente das manifestações clínicas, porque estas se desenvolvem ao longo do tempo [1, 15]. Uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico, e 10–25% dos doentes não têm variante identificada pelos testes convencionais, pelo que um resultado normal não exclui o TSC [1, 15].

Diagnóstico clínico definitivo: 2 critérios major, ou 1 major com ≥ 2 minor. Diagnóstico possível: 1 critério major, ou ≥ 2 minor. *A combinação isolada de LAM e angiomiolipomas, sem outras manifestações, não satisfaz os critérios de diagnóstico definitivo [1, 9, 15].

A evolução dos critérios é relevante para a leitura da literatura e dos textos didáticos. Os critérios de 1998, ainda reproduzidos no SGRT, incluíam tuberosidades corticais, nódulos subependimários e linhas de migração como critérios distintos, contemplavam diagnóstico definitivo, provável (1 major e 1 minor) e possível (1 major ou ≥ 2 minor), e consideravam minor os quistos ósseos, os pólipos retais hamartomatosos e os fibromas gengivais [11, 34]. Os critérios de 2012 acrescentaram o critério genético, eliminaram a categoria «provável», agruparam as anomalias corticais sob «displasias corticais», definiram limiares numéricos e retiraram os quistos ósseos [9, 35]. Os critérios de 2021 mantiveram esta estrutura, com as duas alterações já referidas [15]. Na prática, a «displasia cortical» isolada, mesmo múltipla, não deve ser contada simultaneamente com as linhas de migração como dois critérios major.

O PNDS francês do TSC reproduz os critérios de 2021 e acrescenta, para variantes de efeito incerto, argumentos de apoio à patogenicidade (segregação coerente na família, ausência nas bases de dados populacionais, descrição prévia em doentes), que não substituem a demonstração funcional exigida pelo critério genético [14]. Diverge num ponto: afirma que o aparecimento de angiofibromas faciais na idade adulta conta apenas como critério minor, por poderem corresponder a síndrome de Birt-Hogg-Dubé ou a neoplasia endócrina múltipla tipo 1; esta regra não consta dos critérios de 2021, mas justifica biópsia e diagnóstico diferencial quando os angiofibromas surgem no adulto sem outros sinais [14, 15]. O PNDS da LAM reproduz ainda, em anexo, os critérios de 2012, com «displasias corticais» como critério único e sem as lesões ósseas escleróticas [29, 35].

5.2 Testes genéticos

A estratégia recomendada é a sequenciação de TSC1 e TSC2 em simultâneo com a análise dirigida de deleções e duplicações (MLPA ou microarray dirigido), isoladamente ou integrada num painel multigénico que inclua os genes do diagnóstico diferencial quando a suspeita de TSC é menos firme [1]. Os painéis limitam a identificação de variantes de significado incerto e de achados sem relação com o fenótipo; a sequenciação do exoma ou do genoma pode ser usada quando o quadro é inespecífico [1, 51]. Em doentes com diagnóstico clínico e estudo em sangue negativo, deve pesquisar-se mosaicismo somático em ADN de tecido lesional (angiofibroma, fibroma ungueal, angiomiolipoma) com sequenciação de elevada cobertura [1, 15]. Numa série brasileira de 116 doentes com diagnóstico clínico definitivo, foram identificadas alterações patogénicas em 91% (17% em TSC1 e 83% em TSC2), 35 delas inéditas, e o estudo funcional da atividade do TORC1 permitiu reclassificar sete variantes de TSC2 [61]. O teste genético tem também valor preditivo nos familiares (secção 8) e permite o diagnóstico pré-natal e pré-implantação [1]. O SGRT referia cerca de 300–350 variantes distintas conhecidas à data; as bases de dados LOVD registam hoje milhares de variantes nos dois genes [1, 11]. O PNDS francês recomenda propor o teste a todos os doentes com diagnóstico definitivo ou possível, estima a sensibilidade das técnicas convencionais em cerca de 85% e lembra que, nos mosaicos de baixa fração alélica detetados num único tecido, pode ser difícil excluir um artefacto; o mosaicismo não se associa sistematicamente a doença mais ligeira, embora seja mais frequente nas formas com pouco ou nenhum envolvimento neurológico, pelo que a vigilância recomendada é a mesma das formas completas [14]. Perante uma variante de significado incerto no probando, o estudo dos pais assintomáticos é útil, porque a ocorrência de novo apoia a patogenicidade, ao passo que a sua presença num progenitor assintomático é de interpretação difícil e pode exigir o estudo de outros familiares e a avaliação clínica completa desse progenitor [14].

5.3 Avaliação inicial após o diagnóstico

Após o diagnóstico, o consenso de 2021 recomenda uma avaliação de base multissistémica, que serve também para documentar critérios adicionais [1, 15]:

Em lactentes, o ecocardiograma é particularmente útil porque os rabdomiomas são frequentes nesta idade e podem fundamentar o diagnóstico; nos adultos jovens do sexo feminino, recomenda-se TC de tórax de alta resolução e provas funcionais respiratórias de base [9]. A ecografia renal pode identificar, no lactente, a pequena minoria com síndrome TSC2/PKD1 [9], mas para a vigilância dos angiomiolipomas a RM é preferível, por caracterizar melhor as lesões pobres em gordura e evitar radiação [15].

O PNDS francês acrescenta à avaliação de base: na criança, ecografia abdominal (hepatorrenal) quando a RM exigir anestesia geral, completada por RM se a criança for pré-púbere ou houver angiomiolipoma superior a 30 mm, e RM abdominal sistemática no adulto; RM abdominal na mesma sessão anestésica da RM cerebral; estimativa da TFG pela creatinina ou pela cistatina C e doseamento da albuminúria e da creatininúria em amostra, que servem de referência se vier a ser prescrito everolímus; conselhos de nefroproteção (dieta, preservação do capital venoso, evicção de anti-inflamatórios não esteroides) e explicação dos sinais de alarme (dor lombar, hematúria); eletrocardiograma em todos os doentes, porque a pré-excitação e os defeitos de condução condicionam a escolha e a dose de psicotrópicos; registo Holter nos doentes com rabdomiomas; ecocardiograma dispensável no adulto sem sintomas nem antecedentes cardíacos; exame oftalmológico com acuidade, refração, alinhamento, pressão intraocular, lâmpada de fenda e fundoscopia sob midríase, com retinografia; consulta de ginecologia na mulher, pela contraindicação dos estrogénios; e radiografia ou cintigrafia óssea opcionais [14]. A RM cerebral exige sedação ou anestesia geral na criança e no doente com défice intelectual; se não for possível, a TC ou a ecografia transfontanelar são alternativas subótimas [14]. Anomalias vasculares, pólipos gastrointestinais, quistos ósseos e endocrinopatias não justificam avaliação sistemática na ausência de sintomas [14].

5.4 Diagnóstico pré-natal da suspeita

A deteção de rabdomioma cardíaco numa ecografia de rotina do segundo ou terceiro trimestre, fora do contexto de diagnóstico pré-natal dirigido, associa-se a probabilidade de TSC de 39–86% (Gamzu e colaboradores), de 50–80% segundo o Smith's, e de 90–95% quando os rabdomiomas são múltiplos [1, 2, 9, 58]. A RM fetal pode demonstrar tuberosidades corticais e nódulos subependimários e reforçar o diagnóstico, e o estudo genético pode ser feito em vilosidades coriónicas ou líquido amniótico [1, 62]. Em fetos de risco de 50% sem variante familiar conhecida, a ecografia de alta resolução tem sensibilidade desconhecida, e os tumores cardíacos raramente são detetados antes do terceiro trimestre [1]. O PNDS francês dá estimativas próximas mas não coincidentes: probabilidade de TSC de 30–40% (cerca de 50% na secção de aconselhamento genético) perante um rabdomioma único e isolado, e próxima de 100% perante rabdomiomas múltiplos, considerando que dois rabdomiomas estabelecem o diagnóstico [14]. Recomenda a referenciação a um centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) para avaliar a extensão cerebral por RM fetal no terceiro trimestre, lembra que uma RM fetal normal não exclui o diagnóstico e que o prognóstico neurológico não pode ser previsto antes do nascimento, exceto nas malformações graves da giração, e indica que a amniocentese para pesquisa urgente de variante, discutida caso a caso, tem um prazo de resposta de 3 a 4 semanas, podendo o diagnóstico permanecer incerto (rabdomioma único com estudo negativo ou variante de significado incerto) [14]. Em França, a interrupção médica da gravidez pode ser discutida no CPDPN [14].

5.5 Algoritmo diagnóstico

O algoritmo prático pode resumir-se em quatro passos. Primeiro, perante um sinal de alerta (secção 4), aplicam-se os critérios clínicos de 2021 com base no exame da pele com lâmpada de Wood, no fundo ocular, na RM cerebral, no ecocardiograma (até aos 18 anos) e na RM abdominal. Segundo, realiza-se o estudo de TSC1 e TSC2 por sequenciação e análise de deleções e duplicações; a identificação de variante patogénica estabelece o diagnóstico mesmo sem critérios clínicos completos. Terceiro, se o estudo em sangue for negativo e a suspeita clínica persistir, pesquisa-se mosaicismo em tecido lesional e, se houver variante de significado incerto possivelmente de splicing, estuda-se o ARN. Quarto, se houver quistos renais numerosos, avalia-se a extensão da deleção a PKD1 [1, 9, 15].

5.6 Limites dos testes genéticos e conteúdo do relatório

A sequenciação de TSC1 e TSC2 com análise de deleções e duplicações deteta uma variante em 75–90% dos doentes com diagnóstico clínico, e a fração restante não deve ser interpretada como ausência de causa genética [1, 15]. No estudo de 53 doentes sem variante identificada pelos métodos convencionais, a sequenciação de nova geração de cobertura integral dos genes encontrou a variante em 45 (85%): 58% eram mosaicos, 40% eram variantes intrónicas fora das regiões habitualmente analisadas, 38% tinham fração alélica inferior a 5% e duas só foram identificadas em biópsias de tumores cutâneos [63]. Por isso, o relatório deve declarar a cobertura das regiões intrónicas e reguladoras, o método e a resolução da análise de número de cópias, a profundidade de leitura e o limite de deteção de mosaicismo, e o tecido analisado; perante fenótipo convincente e resultado negativo em sangue, segue-se o estudo de tecido lesional (angiofibroma, fibroma ungueal, angiomiolipoma) e, para variantes que possam afetar o splicing, o estudo do ARN [1, 15, 63].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — NM_000368.5 para TSC1 e NM_000548.5 para TSC2, transcritos MANE Select confirmados no NCBI —, a variante em nomenclatura HGVS normalizada ao nível do ADN e da proteína, a zigosidade (heterozigotia ou mosaicismo, com a fração alélica), a classificação ACMG/AMP e as limitações [1, 7]. No registo de especificações da ClinGen consultado não existe especificação de painel de peritos para TSC1 ou TSC2, pelo que se aplicam as regras gerais ACMG/AMP em conjunto com a definição restritiva de variante patogénica dos critérios de 2021 (inativação clara, ausência de síntese proteica ou efeito funcional demonstrado) [15, 64]. Na literatura mais antiga as variantes foram numeradas em versões anteriores dos transcritos e, por vezes, com a designação proteica de uma letra; ao citar essas variantes deve indicar-se a forma normalizada e, quando diferente, a original. Uma variante de significado incerto não passa a patogénica pela resposta clínica a um inibidor da mTOR, porque esta classe atua sobre a via e não confirma a etiologia, nem pela segregação parcial numa família pequena; os ensaios funcionais de atividade do mTORC1, como os usados na série brasileira para reclassificar sete variantes de TSC2, são a via adequada, apresentados como investigação até à reclassificação formal [61].

5.7 Diagnóstico da linfangioleiomiomatose e relação com o TSC

O PNDS francês da LAM adota os critérios das diretrizes ATS/JRS: TC torácica de alta resolução característica (mais de 10 quistos redondos, de parede fina inferior a 3 mm, distribuídos de forma difusa em parênquima normal) ou compatível (mais de 2 e até 10 quistos), associada a pelo menos um critério adicional: angiomiolipoma renal, linfangioleiomioma retroperitoneal ou pélvico, VEGF-D sérico ≥ 800 pg/mL, derrame pleural ou ascite quilosos, contexto de TSC ou confirmação histológica por patologista experiente [28, 29]. Numa doente com TSC conhecido, uma TC característica basta para o diagnóstico [14]. O VEGF-D ≥ 800 pg/mL tem sensibilidade de 73% e especificidade de 100% perante quadro radiológico sugestivo, mas é normal em 20–30% das doentes, e o doseamento só existe em laboratórios especializados [29]. A biópsia só é necessária numa minoria, quando o diagnóstico é incerto e existe indicação terapêutica: a biópsia pulmonar por videotoracoscopia é a técnica de referência, muitas vezes no mesmo tempo da pleurodese; a biópsia transbrônquica tem rendimento de cerca de 50%; a criobiópsia não está validada; e a biópsia de linfangioma é desaconselhada se a imagem for diagnóstica; a imuno-histoquímica mostra actina de músculo liso, desmina, HMB-45, Melan-A e PNL2, com recetores de estrogénios ou de progesterona em cerca de metade dos casos [29]. Estes critérios aplicam-se apenas às mulheres; no homem com TSC, a LAM é possível mas raramente tem tradução clínica [29].

Toda a doente com LAM deve ser avaliada para TSC: anamnese pessoal e familiar dirigida (epilepsia, perturbações cognitivas ou do comportamento, lesões cutâneas tratadas por laser, rabdomioma na infância, tumor ou hemorragia renal, lesões retinianas), exame dermatológico e fundoscopia por especialistas com experiência no TSC, releitura das TC em janela óssea à procura de lesões escleróticas e, se houver suspeita, sintomas neurológicos ou angiomiolipomas bilaterais, RM cerebral com sequência FLAIR [29]. Os dois PNDS divergem quanto ao estudo molecular na LAM aparentemente esporádica: o do TSC considera-o legítimo, ao passo que o da LAM o considera inútil em rotina, salvo por indicação de um geneticista, porque a variante somática de TSC2 está confinada às células de LAM e não é detetável no sangue; ambos o recomendam quando há suspeita de TSC, situação em que a variante é identificada em 85–90% dos casos [14, 29]. A natureza da variante não modula o prognóstico individual nem a terapêutica da LAM, mas tem interesse para a família [29]. A avaliação de base da LAM inclui ainda gasometria arterial de referência, prova de marcha de 6 minutos, pletismografia (os volumes são subestimados pela diluição de hélio nas doenças quísticas), ecocardiograma na doença grave ou antes de transplante, função renal com albuminúria, função hepática e densitometria óssea; fora do TSC, a RM cerebral só se justifica perante sintomas de meningioma, cujo risco aumenta com macroprogestativos (acetato de nomegestrol, acetato de clormadinona) [29].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial faz-se sobretudo manifestação a manifestação, porque muitos achados do TSC são inespecíficos isoladamente [1].

A distinção entre TSC e lesões somáticas isoladas tem implicações decisivas para o aconselhamento: as mulheres com LAM e angiomiolipomas renais sem outras manifestações não transmitem TSC nem LAM aos filhos, e uma variante restrita a um tumor ou ao córtex displásico não configura TSC [1, 4].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais e organização dos cuidados

O tratamento do TSC assenta em três pilares: vigilância programada por sistema, para detetar as complicações numa fase tratável; tratamento dirigido ao mecanismo com inibidores da mTOR; e cuidados de suporte multidisciplinares orientados para a qualidade de vida [1, 15]. O SGRT descrevia o tratamento como sintomático e multidisciplinar [11]; essa abordagem mantém-se como base, mas foi complementada pela terapêutica dirigida, que o GeneReviews classifica como tal porque os inibidores da mTOR substituem, no interior da célula, a função normalmente exercida pelo complexo hamartina-tuberina [1]. Idealmente, os doentes são seguidos em centros com experiência em TSC, com coordenação entre neurologia, nefrologia, pneumologia, cardiologia, dermatologia, oftalmologia, psiquiatria e genética [15]. Em França, o PNDS do TSC organiza o percurso em torno dos centros de referência e de competência das epilepsias raras (CRéER, filière de saúde DéfiScience), com reuniões de concertação pluridisciplinar (RCP) para as decisões sobre inibidores da mTOR e os casos complexos, médicos referentes de TSC em alguns centros e coordenação pelo médico de família, pelo pediatra ou pelo especialista mais envolvido; a LAM é orientada para o centro de referência das doenças pulmonares raras (OrphaLung) e a sua rede de centros de competência, na filière RespiFIL, que organiza uma RCP nacional mensal por videoconferência [14, 29]. A transição para cuidados de adultos é apresentada como momento de revisão completa das lesões e das necessidades, com avaliação neurocognitiva multidisciplinar quando necessária, apoio social para a orientação escolar e profissional e abordagem da contraceção, da sexualidade e da gravidez; pode concretizar-se por carta detalhada ao médico de família e aos especialistas de adultos, por RCP de transição, por consultas conjuntas entre o referente pediátrico e os especialistas de adultos ou por sessões de educação terapêutica dedicadas [14]. Num inquérito citado pelo PNDS, as preocupações dos doentes centravam-se na saúde mental e física, na participação, na autogestão, no planeamento familiar e nos efeitos adversos dos fármacos, e os adultos pediam um médico referente designado [14]. O PNDS da LAM propõe educação terapêutica a todas as doentes, sem a impor, com entrevistas individuais e oficinas coletivas sobre a doença, os tratamentos inalados e o oxigénio, os planos de ação perante agravamento, a cessação tabágica, a atividade física e as viagens [29].

7.2 Vigilância recomendada por sistema

Adaptado de Northrup et al. 2021 (Quadro 3) e do GeneReviews (Quadro 7) [1, 15].

Devem evitar-se o tabagismo e o uso de estrogénios em adolescentes e mulheres adultas (ambos associados a risco ou agravamento de LAM) e a nefrectomia [1, 9]. O Oxford Desk Reference aconselha ainda cautela nas viagens aéreas em doentes dependentes de oxigénio ou com pneumotórax no último mês [9].

7.3 Epilepsia

Espasmos infantis. Os espasmos infantis são uma emergência neurológica no lactente com TSC, e a vigabatrina é o tratamento de primeira linha; se os espasmos não cessarem em 2 semanas, acrescenta-se ACTH ou prednisolona como segunda linha [1, 15]. A vigabatrina é um inibidor irreversível da transaminase do ácido gama-aminobutírico (GABA). Nos EUA, a vigabatrina (Sabril®) está aprovada em monoterapia nos espasmos infantis dos 1 mês aos 2 anos, quando o benefício supera o risco de perda visual, e como terapêutica adjuvante nas crises focais complexas refratárias a partir dos 2 anos, não estando indicada como fármaco de primeira linha nestas últimas [26]. Na União Europeia, além das autorizações nacionais do Sabril®, está autorizada centralmente a formulação pediátrica Kigabeq®, para crianças de 1 mês a menos de 7 anos, em monoterapia dos espasmos infantis e em associação nas epilepsias focais resistentes [65]. A dose do rótulo da FDA nos espasmos infantis é de 50 mg/kg/dia (25 mg/kg duas vezes por dia), com aumentos de 25 a 50 mg/kg/dia a cada 3 dias, até ao máximo de 150 mg/kg/dia (75 mg/kg duas vezes por dia), com ajuste na insuficiência renal e redução gradual na suspensão [26]. O RCM europeu do Kigabeq® indica a mesma dose inicial (50 mg/kg/dia) e o mesmo máximo (150 mg/kg/dia), mas com aumentos de 25 mg/kg/dia a cada 3 dias [65]. O efeito adverso principal é a constrição concêntrica permanente do campo visual (aviso em caixa), que obriga a avaliação visual até 4 semanas após o início, a cada 3 meses durante o tratamento e 3–6 meses após a suspensão [1, 26]; o uso deve restringir-se à menor dose e à menor duração compatíveis com os objetivos clínicos [26].

O PNDS francês fixa como dose recomendada de vigabatrina nos espasmos do TSC 100–150 mg/kg/dia por via oral antes dos 2 anos (máximo de 150 mg/kg/dia), salientando que o risco de recaída é menor acima de 100 mg/kg/dia e que a resposta é mais rápida (em média 3 dias) e mais frequente do que com hidrocortisona ou ACTH [14]. Sendo a dose de diretriz, é a referência; os rótulos da FDA e do Kigabeq® chegam ao mesmo intervalo por titulação a partir de 50 mg/kg/dia, com o mesmo máximo de 150 mg/kg/dia [14, 26, 65]. Em segunda linha, o PNDS reserva os corticoides orais ou a ACTH para a falência da vigabatrina com hipsarritmia e admite o topiramato quando há apenas anomalias focais ou multifocais sem hipsarritmia; os inibidores da mTOR abaixo dos 2 anos estão fora da autorização em França, embora os dados preliminares sugiram eficácia e tolerância comparáveis às das crianças mais velhas [14]. A vigilância visual sob vigabatrina proposta pelo PNDS é menos frequente do que a do rótulo: exame de referência antes ou nas 4 semanas seguintes ao início e depois anual durante o tratamento, sempre com campo visual adaptado à idade; o eletrorretinograma (com redução de 30–50% da amplitude da onda b fotópica ou do flicker a 30 Hz considerada significativa) não é recomendado de forma sistemática, por ser pouco disponível e difícil de executar depois dos 2 anos, e a OCT da camada de fibras nervosas não tem limiar validado; num registo norte-americano, a avaliação visual foi inconclusiva em 35% dos adultos e 40% das crianças, e perante toxicidade a decisão de suspender é tomada caso a caso, porque o benefício supera muitas vezes o risco [14].

Tratamento preventivo guiado pelo EEG. Como a atividade epileptiforme no EEG precede frequentemente as crises, o consenso de 2021 introduziu a vigilância eletroencefalográfica seriada do lactente assintomático e recomenda considerar a vigabatrina quando surgem ondas agudas ou poliespícula no EEG, para prevenir os espasmos e atrasar as crises focais [1, 15]. O ensaio EPISTOP mostrou que o tratamento preventivo prolongou o tempo até à primeira crise e reduziu o risco de crises clínicas, de epilepsia farmacorresistente e de espasmos infantis aos 24 meses [59]; o ensaio PREVeNT, aleatorizado e com dupla ocultação, não demonstrou melhoria do desenvolvimento aos 24 meses nem redução da epilepsia focal ou farmacorresistente, embora a vigabatrina precoce tenha reduzido e atrasado os espasmos [66]; na avaliação aos 36 meses, publicada em 2025, também não houve diferenças no desenvolvimento nem na frequência de perturbação do espetro do autismo (31% dos 58 participantes avaliados) entre os grupos de tratamento [67]. Em consonância, o GeneReviews sublinha que o tratamento preventivo pode prevenir os espasmos e atrasar o início das crises, mas não demonstrou melhor resultado do desenvolvimento do que o reconhecimento e controlo precoces das crises clínicas [1]. Trata-se de uma utilização fora das indicações aprovadas da vigabatrina.

O PNDS francês, publicado antes dos resultados do PREVeNT, adota nos primeiros meses um calendário de EEG mais apertado do que o consenso internacional (EEG vídeo padrão a cada 4 semanas antes dos 6 meses, a cada 6 semanas dos 6 aos 12 meses e a cada 3 meses dos 12 aos 24 meses), define como anomalias epileptiformes a atividade paroxística focal em mais de 10% do registo ou a atividade multifocal ou difusa, com ou sem hipsarritmia, e recomenda vigabatrina perante crises ou descargas infraclínicas e, com base no EPISTOP, também perante essas anomalias, suspendendo o tratamento aos 2 anos se não houver crises [14]. Para facilitar o EEG em crianças pouco colaborantes, propõe pré-medicação com melatonina oral, 3 mg dos 1 aos 4 anos e 6 mg dos 5 aos 16 anos, 15 minutos antes da colocação dos elétrodos [14]. Depois dos 2 anos, sem epilepsia conhecida, o EEG sistemático não é recomendado e faz-se perante suspeita de crises ou perturbações marcadas do neurodesenvolvimento [14].

Crises focais e epilepsia farmacorresistente. Fora dos espasmos infantis, o tratamento das crises segue o das outras epilepsias focais [1]. O everolímus e uma formulação específica de canabidiol demonstraram eficácia em ensaios aleatorizados, mas não há dados comparativos que permitam preferir um deles ou qualquer outro antiepilético [1]. Até dois terços das epilepsias resistem à politerapia com antiepiléticos e inibidores da mTOR, e a cirurgia de epilepsia (ressecção da tuberosidade epileptogénica) deve ser considerada nos doentes refratários, a par da dieta cetogénica [1, 15].

O PNDS francês acrescenta que a maioria dos peritos europeus prefere a vigabatrina nas epilepsias focais com início antes de 1 ano, também para prevenir os espasmos, e que noutras idades a escolha segue o tipo de crise e as comorbilidades, sobretudo psiquiátricas; no adulto cuja primeira crise conduz ao diagnóstico recomenda tratar logo, pelo risco elevado de recidiva, e evitar a vigabatrina em primeira linha [14]. Numa série de 160 doentes, só 35% estavam livres de crises, e o risco de recidiva após a suspensão em doentes controlados varia entre 9% e 27% conforme os estudos, até 10 anos depois [14]. A farmacorresistência (50–60% contra cerca de 30% no conjunto das epilepsias) deve levar a avaliação pré-cirúrgica precoce, iniciada por vídeo-EEG prolongado para registo de crises; a exploração invasiva com elétrodos intracerebrais, que permite termocoagulações focais, é indicada quando as correlações anatomoeletroclínicas não são claras, quando há proximidade de áreas funcionais ou após falência de uma primeira cirurgia, e a multifocalidade, os espasmos ou as crises múltiplas não contraindicam a exploração [14]. As meta-análises citadas referem 69–75% de bons resultados após cirurgia (classe I de Engel em 56–57% e classe II em 13–18%); a estimulação do nervo vago, quando a cirurgia curativa não é possível, obtém redução ≥ 50% das crises em 70–80% dos doentes, mas segundo o PNDS complica a RM cerebral e contraindica a RM toracoabdominal, o que interfere com a vigilância renal; a dieta cetogénica não tem particularidades no TSC e é pouco praticável no adulto [14].

O everolímus em comprimidos para suspensão oral (Afinitor Disperz® nos EUA; Votubia® comprimidos dispersíveis na UE) está aprovado como terapêutica adjuvante das crises focais associadas ao TSC a partir dos 2 anos (FDA, 10 de abril de 2018; na UE, para crises focais refratárias com ou sem generalização secundária) [18, 19, 68]. No ensaio EXIST-3 (366 doentes com crises focais refratárias apesar de ≥ 2 esquemas antiepiléticos), a redução mediana da frequência das crises na fase de manutenção foi de 29,3% com concentração mínima alvo de 3–7 ng/mL, de 39,6% com 9–15 ng/mL e de 14,9% com placebo, e as taxas de resposta (redução ≥ 50%) foram de 28,2%, 40% e 15,1%, respetivamente [18, 69]. Na fase pós-extensão, 50,7% dos doentes tiveram resposta persistente, e a taxa de resposta subiu para 63,9% no fim da fase de extensão [70]. A dose inicial do rótulo da FDA é de 5 mg/m² uma vez por dia [18]. O resumo das características do medicamento (RCM) da UE indica 6 mg/m² abaixo dos 6 anos e 5 mg/m² a partir dos 6 anos, ou 9 e 8 mg/m², respetivamente, com indutores da CYP3A4/glicoproteína P [19]. Em ambos os rótulos a dose é titulada pela concentração mínima no sangue total, com alvo de 5–15 ng/mL, sem dose máxima fixa definida na fonte (secção 7.4) [18, 19].

O canabidiol (Epidiolex® nos EUA; Epidyolex® na UE), cujo mecanismo antiepilético não está esclarecido e não depende dos recetores canabinoides, está aprovado pela FDA para as crises associadas ao TSC a partir de 1 ano de idade (31 de julho de 2020) e, na UE, como terapêutica adjuvante das crises associadas ao TSC a partir dos 2 anos [20, 21, 68]. No ensaio GWPCARE6 (224 doentes dos 1 aos 65 anos, mediana basal de 57 crises por 28 dias, 33% sob vigabatrina), a redução das crises associadas ao TSC foi de 48,6% com 25 mg/kg/dia contra 26,5% com placebo (redução relativa de 30,1%; IC 95% 13,9–43,3%), e a dose de 50 mg/kg/dia não acrescentou eficácia, com mais efeitos adversos [21, 71]. A dose do rótulo da FDA no TSC é de 2,5 mg/kg duas vezes por dia, aumentada semanalmente em 2,5 mg/kg duas vezes por dia até à dose de manutenção recomendada de 12,5 mg/kg duas vezes por dia (25 mg/kg/dia), a partir de 1 ano de idade; a eficácia de doses inferiores não foi estudada no TSC [20]. O RCM europeu indica 2,5 mg/kg duas vezes por dia durante uma semana, 5 mg/kg duas vezes por dia na segunda semana com avaliação da resposta e, conforme a resposta e a tolerância, aumentos semanais de 2,5 mg/kg duas vezes por dia até ao máximo de 12,5 mg/kg duas vezes por dia (25 mg/kg/dia) [21]. Antes de iniciar, devem dosear-se as transaminases e a bilirrubina total [20]. No ensaio do TSC, os efeitos adversos mais frequentes com 25 mg/kg/dia foram diarreia (31% contra 25% com placebo), elevação das transaminases (25% contra 0%), diminuição do apetite (20%), febre (19%), vómitos (17%) e sonolência (13%); a suspensão por efeitos adversos ocorreu em 11% (sobretudo por exantema) contra 3% com placebo [20]. O canabidiol aumenta as concentrações de everolímus, pelo que se recomenda dosear o everolímus 2 semanas após iniciar ou suspender o canabidiol [18].

7.4 Inibidores da mTOR: everolímus

O everolímus é um derivado da rapamicina (rapálogo) que inibe o mTORC1 ao bloquear a ligação da proteína acessória raptor à mTOR [1]. Nos EUA tem três indicações no TSC: angiomiolipoma renal em adultos que não necessitam de cirurgia imediata (Afinitor®, 26 de abril de 2012); SEGA que requer intervenção terapêutica mas não é curativamente ressecável, em adultos e crianças a partir de 1 ano (Afinitor®, aprovação acelerada a 29 de outubro de 2010, e Afinitor Disperz®, 29 de agosto de 2012); e crises focais (secção 7.3) [18, 68]. Na UE, o Votubia® foi autorizado a 2 de setembro de 2011 e tem as indicações de angiomiolipoma renal em adultos com risco de complicações (pelo tamanho, aneurisma ou tumores múltiplos ou bilaterais) que não necessitam de cirurgia imediata, de SEGA que requer intervenção mas não é passível de cirurgia, e de crises focais refratárias a partir dos 2 anos [19].

Fontes: rótulo FDA de Afinitor®/Afinitor Disperz® (2026) e RCM de Votubia® [18, 19].

O ajuste da dose faz-se por proporção simples (nova dose = dose atual × concentração alvo/concentração atual), sem incrementos superiores a 5 mg por titulação (rótulo da FDA) ou com incrementos de 1 a 4 mg (RCM europeu) [18, 19]. O doseamento repete-se 1–2 semanas após o início, alteração de dose ou mudança de formulação, 2 semanas após introduzir ou suspender inibidores moderados ou indutores fortes da CYP3A4/glicoproteína P ou canabidiol, e a cada 3–6 meses se a superfície corporal variar [18]. Afinitor® e Afinitor Disperz® não devem ser combinados para atingir a dose diária, e os inibidores fortes da CYP3A4 devem ser evitados [18]. Na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), a dose inicial para SEGA e crises, em crianças e adultos, é de 2,5 mg/m² uma vez por dia, ajustada pela concentração mínima, sem dose máxima fixa definida na fonte [18].

O PNDS francês do TSC propõe, nas indicações pediátricas (SEGA e epilepsia), uma dose inicial fixa por escalão de superfície corporal (2,5 mg/dia até 1,2 m², 5 mg/dia entre 1,3 e 2,1 m² e 7,5 mg/dia a partir de 2,2 m²), com concentração mínima alvo de 5–15 ng/mL doseada ao 15.º dia, avaliação pré-terapêutica com hemograma, função hepática e renal, glicemia e perfil lipídico, e RM de controlo aos 3 e aos 6 meses no SEGA [14]. No adulto com angiomiolipoma ou LAM, inicia com 5 mg/dia e aumenta segundo a concentração mínima e a imagem até ao máximo de 10 mg/dia, com perfil lipídico, creatinina e albuminúria prévios e vigilância sistemática da proteinúria, porque esta classe pode causar hialinose segmentar e focal [14]; o PNDS da LAM indica, em adultas, 5–10 mg/dia numa toma matinal, refere o início frequente com 2,5 ou 5 mg/dia e uma concentração mínima alvo habitual de 5–15 ng/mL [29]. Os escalões fixos do PNDS não coincidem com a posologia em vigor do RCM europeu do Votubia®, que é a referência por assentar na farmacocinética e nos ensaios EXIST: no SEGA, 4,5 mg/m²/dia (7 mg/m²/dia entre 1 e menos de 3 anos), com concentração mínima doseada pelo menos 1 semana após o início ou cada alteração e titulação por incrementos de 2,5 mg até 5–15 ng/mL, e reavaliação do volume aos 3 meses; nas crises, as doses por m² da secção 7.3; no angiomiolipoma, 10 mg/dia fixos, a dose do EXIST-2 [18, 19]. Numa criança com 1,2 m² de superfície corporal, por exemplo, a dose inicial do RCM é de cerca de 5 mg/dia, o dobro da do escalão do PNDS, e numa criança pequena a diferença é maior; o esquema francês de 2021 (escalões pediátricos e início com 5 mg/dia no adulto) fica como posição nacional datada, ajustada depois pela concentração mínima, e os indutores enzimáticos usados na epilepsia podem obrigar a doses superiores para atingir o alvo [14, 18, 19]. Antes de cirurgia programada, o PNDS manda suspender o everolímus pelo menos 7 dias antes e 7 dias depois da intervenção, enquanto o rótulo da FDA indica pelo menos 1 semana antes [14, 18]. Na fase em dupla ocultação do EXIST-2 (79 doentes com everolímus e 39 com placebo; duração mediana de 48 semanas), os efeitos adversos mais frequentes foram a estomatite (48% contra 8%), a nasofaringite (24% contra 31%) e as lesões acneiformes (22% contra 5%) [72]. O rótulo da FDA, que agrupa estomatite, estomatite aftosa, ulceração oral, gengivalgia, glossite e glossodinia, regista 78% contra 23% (grau 3 em 6%), e 52% dos doentes tratados precisaram de interrupção ou redução da dose por reações adversas, sobretudo pela estomatite [18]. Na atualização de 4 anos (112 doentes, exposição mediana de 46,9 meses), os efeitos adversos suspeitos de relação com o everolímus mais frequentes foram a estomatite (42%), a hipercolesterolemia (30,4%), a acne (25,9%), a estomatite aftosa e a nasofaringite (21,4% cada), com aparecimento máximo no primeiro ano; cerca de 80% dos doentes precisaram de pelo menos uma interrupção ou redução da dose, 8,9% abandonaram o estudo por efeitos adversos e as infeções motivaram interrupções ou ajustes em 36,6% [73]. O PNDS francês, ao resumir estes dados, indica estomatite em 46% e atribui os 36,6% a todas as reduções ou interrupções de dose [14].

Eficácia. No ensaio EXIST-1 (117 doentes com SEGA, idade mediana de 9,5 anos), a taxa de resposta (redução ≥ 50% do volume) foi de 35% com everolímus contra 0% com placebo, sem progressão no braço ativo e com progressão em 15,4% do braço placebo [18, 74]; o GeneReviews refere redução > 30% do volume em 65–79% dos doentes, mantida até 3 anos [1]. No ensaio EXIST-2 (118 doentes com angiomiolipoma ≥ 3 cm, 113 com TSC), a taxa de resposta foi de 41,8% contra 0%, com tempo até progressão significativamente mais longo (HR 0,08) e resposta das lesões cutâneas em 26% contra 0%; no seguimento de 3,9 anos, nenhum doente necessitou de nefrectomia por progressão [18, 72].

Efeitos adversos e gestão. A estomatite (úlceras orais e mucosite) ocorre em 44–78% dos doentes, sobretudo nas primeiras 8 semanas; o bochecho com solução oral de dexametasona sem álcool, iniciado com o fármaco, reduz a incidência e a gravidade, e devem evitar-se colutórios com álcool, peróxido de hidrogénio, iodo ou tomilho [18]. A pneumonite não infeciosa, efeito de classe, ocorre em até 19%, com formas de grau 3–4 em até 4%; nos casos sintomáticos de grau 2–4 suspende-se ou interrompe-se definitivamente o fármaco e podem usar-se corticosteroides, com profilaxia de Pneumocystis jirovecii [18]. O fármaco tem efeito imunossupressor, com infeções bacterianas, fúngicas e virais, mais graves abaixo dos 6 anos; as vacinas vivas devem ser evitadas, e as vacinas da infância devem ser completadas antes do início [18]. Hiperglicemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia ocorrem em até 75%, 86% e 73%, respetivamente, pelo que se monitorizam a glicemia e os lípidos antes e periodicamente [18]. Outros efeitos incluem mielossupressão, insuficiência renal e proteinúria (função renal antes e anualmente), angioedema (sobretudo com inibidores da enzima de conversão da angiotensina), atraso da cicatrização (suspender pelo menos 1 semana antes de cirurgia eletiva), amenorreia e irregularidades menstruais, e toxicidade embriofetal, com necessidade de contraceção eficaz [18]. As reduções de dose seguem a gravidade: na estomatite de grau 2 suspende-se até grau 0–1 e retoma-se a mesma dose; na de grau 3, retoma-se com 50% da dose [18].

7.5 SEGA

O tratamento com inibidor da mTOR é a terapêutica recomendada para SEGA em crescimento ou de grandes dimensões, com sintomas ligeiros a moderados (incluindo ventriculomegalia assintomática), em doentes que não são candidatos cirúrgicos ou que preferem tratamento médico [1, 15]. A ressecção neurocirúrgica é indicada quando o tamanho do SEGA causa sintomas neurológicos potencialmente fatais; a hidrocefalia aguda é uma urgência cirúrgica, podendo exigir derivação temporária ou definitiva do líquido cefalorraquidiano, e as técnicas minimamente invasivas em equipas experientes podem reduzir a morbilidade [1, 9]. O resultado é melhor quando a deteção e o tratamento são precoces [1]. O PNDS francês considera que um SEGA em crescimento acima de 1 cm deve ser tratado, com ou sem sintomas, e coloca a cirurgia como primeira opção sempre que haja acesso a um neurocirurgião experiente, porque a morbilidade e a mortalidade cirúrgicas dependem sobretudo da experiência; na prática, um SEGA único, unilateral e totalmente ressecável, sem comorbilidades, favorece a cirurgia, e SEGA múltiplos, bilaterais, infiltrantes ou de acesso difícil, ou comorbilidades que também beneficiariam do fármaco (angiomiolipomas, LAM, epilepsia), favorecem o everolímus, numa decisão partilhada que pondera efeitos adversos, custo e duração do tratamento [14]. A hidrocefalia sintomática aumenta o risco cirúrgico; após a exérese, uma derivação ventricular externa durante 48 horas previne a hipertensão intracraniana aguda, responsável pela maioria das mortes descritas, e podem ocorrer défices neurológicos e alterações eletrolíticas transitórias, crises e, nos mais novos, derrames subdurais; faz-se TC pós-operatória e RM aos 3 meses [14]. Não há recidiva após exérese total, mas outros SEGA podem crescer, pelo que se aconselha remover no mesmo tempo todos os acessíveis; o everolímus pode tratar restos pós-operatórios evolutivos, e sob everolímus a RM faz-se aos 3 meses e depois cada 6 meses [14]. Esta preferência pela cirurgia distingue o PNDS do consenso internacional, que admite cirurgia ou inibidor da mTOR nos SEGA assintomáticos em crescimento [14, 15].

7.6 Angiomiolipoma renal e doença renal

O inibidor da mTOR é a primeira linha para o angiomiolipoma assintomático em crescimento com mais de 4 cm, ou em crescimento rápido com mais de 3 cm [1]. O Smith's refere que lesões acima de 3,5–4 cm devem ser consideradas para embolização arterial profilática ou cirurgia poupadora de nefrónios [2]. Como segunda linha, recorre-se à embolização seletiva seguida de corticosteroides, à ressecção poupadora de parênquima ou à ablação de lesões exofíticas; a hemorragia aguda trata-se por embolização seguida de corticosteroides [1]. A embolização arterial seletiva é minimamente invasiva, previne a rotura e preserva o parênquima adjacente [11]. A nefrectomia deve ser evitada pela elevada taxa de complicações e pelo risco de insuficiência renal futura [1]. A hipertensão arterial deve ser tratada; os inibidores do sistema renina-angiotensina são habitualmente preferidos, tendo presente o risco de angioedema com everolímus [15, 18]. Os quistos renais são tratados segundo a nefrologia e a cirurgia; na síndrome TSC2/PKD1, a gestão inclui a da ADPKD, com controlo rigoroso da pressão arterial e vigilância da função renal [1, 41]. Os PNDS franceses detalham as opções. Na rotura com hemorragia aguda, a embolização arterial seletiva é o tratamento de escolha, ficando a cirurgia de hemóstase, que termina muitas vezes em nefrectomia, para a falência ou a impossibilidade da embolização com risco vital [14, 29]. O tratamento preventivo é proposto pela maioria das equipas nos angiomiolipomas de alto risco hemorrágico (mais de 4 cm ou aneurismas superiores a 5 mm), decidido em reunião com urologista, radiologista de intervenção e nefrologista, entre cirurgia, embolização, ablação percutânea e inibidores da mTOR; as três primeiras opções são radicais e a última apenas suspensiva [14]. A embolização combina álcool, micropartículas e espirais, é seguida de síndrome inflamatória pós-embolização que se previne com corticosteroides, e a revascularização a partir de outros pedículos ocorre em quase metade dos casos, podendo obrigar a nova sessão; continua a ser o tratamento de escolha na presença de aneurismas, ao passo que a radiofrequência e sobretudo a crioablação desvascularizam de forma definitiva angiomiolipomas sem aneurismas [14]. Os angiomiolipomas com mais de 3 cm são elegíveis para inibidor da mTOR, proposto sobretudo quando são bilaterais, numerosos, volumosos e inacessíveis aos tratamentos radicais; o PNDS da LAM indica o everolímus em primeira linha para angiomiolipomas assintomáticos em crescimento com mais de 3 cm, sobretudo quando não podem ser embolizados [14, 29]. Uma lesão sem gordura visível pode ser um angiomiolipoma com gordura microscópica, um angiomiolipoma epitelioide ou um carcinoma, e deve ser biopsada se for volumosa ou crescer depressa (mais de 0,5 cm por ano); a cirurgia conservadora fica reservada à suspeita de malignidade [14, 29]. Perante hipertensão ou microalbuminúria patológica, o PNDS prefere um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, na ausência de insuficiência renal [14]. A consulta de nefrologia anual avalia função renal, pressão arterial e albuminúria, com consultas mais frequentes sob everolímus, na doença poliquística associada e na insuficiência renal [14].

7.7 Rabdomiomas cardíacos

A maioria dos rabdomiomas regride sem tratamento. Na obstrução grave da câmara de saída pode considerar-se um inibidor da mTOR, sendo a alternativa a cirurgia cardíaca aberta [1]. Os inibidores da mTOR foram também usados com êxito em arritmias associadas aos rabdomiomas [1]. A utilização pré-natal de sirolímus (administrado à mãe) tem sido descrita em relatos de casos, fora das indicações aprovadas, com resultados variáveis e preocupações de segurança (secção 10) [62]. Segundo o PNDS francês, só os rabdomiomas volumosos e obstrutivos com repercussão hemodinâmica ameaçadora justificam ressecção; na obstrução grave neonatal, a perfusão de prostaglandina E2 mantém o canal arterial aberto e estabiliza o recém-nascido até à cirurgia, e os inibidores da mTOR podem ter lugar quando se espera evitar a ressecção [14]. As arritmias tratam-se como noutros contextos, com eficácia descrita dos bloqueadores beta, da digoxina e da amiodarona [14].

7.8 Linfangioleiomiomatose

O sirolímus oral está aprovado pela FDA para o tratamento da LAM desde 28 de maio de 2015 [24, 68]. No ensaio MILES (89 doentes), o declive do volume expiratório máximo no primeiro segundo (FEV1) foi de −12 ± 2 mL/mês com placebo e de 1 ± 2 mL/mês com sirolímus (diferença média de 153 mL em 12 meses, cerca de 11% do FEV1 inicial), com descida do VEGF-D sérico; após a suspensão, o declínio funcional retomou [24, 75]. A dose inicial do rótulo, em adultos com LAM, é de 2 mg/dia, com concentração mínima a dosear 10–20 dias depois e alvo de 5–15 ng/mL; sem dose máxima fixa definida na fonte [24]. Na UE, o Rapamune® está autorizado apenas para a LAM esporádica com doença pulmonar moderada ou função pulmonar em declínio, pelo que o uso na LAM associada ao TSC é, na UE, uma utilização fora da indicação aprovada [25]. A diretriz ATS/JRS de 2016 recomenda o sirolímus nas doentes com função pulmonar anormal ou em declínio [28], e a diretriz complementar de 2017 recomenda a TC de alta resolução para o diagnóstico e a pleurodese logo após o primeiro pneumotórax [76]; a abstenção tabágica e de estrogénios mantém-se em todas as doentes [1]. O everolímus (EXIST-2) também reduziu os angiomiolipomas em doentes com LAM esporádica [72].

Os PNDS franceses do TSC e da LAM indicam o sirolímus nas doentes com VEMS inferior a 70% do previsto ou com declínio acelerado, definido habitualmente como superior a 90 mL/ano (cerca de três vezes o declínio fisiológico, limiar não validado em ensaio), e eventualmente perante alteração importante e inexplicada da difusão do monóxido de carbono; a indicação é decidida em RCP por pneumologista de centro de referência ou de competência, e o estado menopáusico entra na ponderação, porque a doença evolui menos após a menopausa [14, 29]. No MILES, o benefício abrangeu também a capacidade vital forçada e a qualidade de vida, sem melhoria da prova de marcha nem da difusão, sem diferença entre LAM esporádica e associada ao TSC (8 das 89 doentes), e foi maior nas doentes com VEGF-D elevado [14, 29]. O PNDS da LAM data de 2018 a autorização do sirolímus nesta indicação; o RCM europeu restringe-a à LAM esporádica [25, 29]. O esquema do PNDS da LAM é de 2 mg/dia numa toma matinal em jejum, com concentração mínima doseada 3 semanas após o início ou cada alteração de dose e depois cada 3 meses, e alvo de 5–12 ng/mL, preferindo o valor mais baixo possível (5–10 ng/mL) [29]. Sendo a dose da diretriz, é a referência; o rótulo da FDA começa com a mesma dose, mas doseia a concentração aos 10–20 dias e aceita 5–15 ng/mL [24, 29]. Antes de iniciar avaliam-se hemograma, creatinina, função hepática, glicemia em jejum, perfil lipídico e β-hCG plasmática, atualizam-se as vacinas e assegura-se contraceção eficaz; os mesmos exames, a concentração mínima e os linfócitos CD4 repetem-se às 3 semanas e depois pelo menos cada 3 meses, com profilaxia da pneumocistose se os CD4 forem inferiores a 200/mm³ [29]. São contraindicações a gravidez, a amamentação, a contraceção insuficiente, transaminases acima de 3 vezes o normal, hematócrito inferior a 30%, plaquetas abaixo de 80 G/L, neutrófilos abaixo de 1 G/L ou leucócitos abaixo de 3 G/L, hiperlipidemia não controlada, impossibilidade de vigilância, depuração da creatinina inferior a 60 mL/min, cancro nos 2 anos anteriores (salvo carcinoma cutâneo basocelular ou espinocelular), doença aterosclerótica coronária ou cerebrovascular e hipersensibilidade [29]. Não se inicia com infeção ativa, pneumotórax nos 2 meses anteriores ou cirurgia com suturas há menos de 2 meses, e suspende-se perante infeção, pneumotórax, cirurgia e inscrição em lista de transplante [29]. Os efeitos adversos mais frequentes, segundo o PNDS, incluem hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (45%), diarreia (32%), acne (31%), dor abdominal (29%), anemia (27%), artralgias (25%), infeção urinária (23%) e edema periférico (16%), além de pneumonite intersticial; para as aftas propõe escovagem e bochecho com clorexidina após as refeições, durante não mais de uma semana seguida, e evicção de alimentos aftogénicos [29]. O everolímus, avaliado num ensaio aberto de fase 2 (24 doentes, aumento médio do VEMS de 114 mL às 26 semanas), não tem indicação aprovada na LAM, mas é considerado alternativa em caso de intolerância ao sirolímus ou quando há indicação renal ou neurológica concomitante no TSC [14, 29].

O tratamento sintomático da LAM, segundo os PNDS, inclui broncodilatadores inalados se houver resposta objetiva ou benefício sentido (cerca de um quarto das doentes responde, e estas teriam declínio mais rápido), sem corticoides inalados; vacinação contra a gripe, o pneumococo e o SARS-CoV-2, sobretudo sob inibidor da mTOR; reabilitação respiratória precedida de prova de esforço cardiorrespiratória; apoio nutricional e psicológico; tratamento da osteoporose nas doentes com doença pulmonar grave e osteopenia; e oxigenoterapia de longa duração segundo os critérios habituais (PaO2 ≤ 55 mmHg, ou 56–60 mmHg com poliglobulia, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca direita ou dessaturação noturna) ou de deambulação se a saturação no esforço descer abaixo de 80% [29]. Os progestativos deixaram de ser usados como tratamento [29]. Perante um pneumotórax, pode ser necessária exsuflação ou drenagem de urgência, mas recomenda-se pleurodese homolateral desde o primeiro episódio, de preferência por abrasão mecânica e por equipa cirúrgica ligada a um centro de transplante, reservando o talco e a pleurectomia para recidivas refratárias, porque aumentam o risco hemorrágico de um transplante futuro sem o contraindicar; a pleurodese reduz a recidiva de mais de 70% para 20–30% [14, 29]. No quilotórax sintomático e persistente, o sirolímus é o tratamento indicado e faz regredir também a ascite quilosa; a dieta sem gorduras com triglicéridos de cadeia média, a radiologia de intervenção linfática e a laqueação do canal torácico são recursos excecionais [29]. A transplantação pulmonar (1,1% das indicações; sobrevivência de 94%, 73% e 56% a 1, 5 e 10 anos) discute-se perante dispneia de classe III–IV da NYHA com VEMS inferior a 30%, hipoxemia de repouso, declínio rápido ou hipertensão pulmonar; o transplante bipulmonar é preferido nas mulheres jovens, e no TSC a avaliação inclui as comorbilidades neurológicas, cognitivas e renais, as interações entre antiepiléticos e imunossupressores e o tratamento prévio dos angiomiolipomas com risco hemorrágico, que continuam a ser vigiados após a transplantação [14, 29]. As viagens aéreas aumentam pouco o risco de pneumotórax (cerca de três vezes) e não devem ser desaconselhadas nas doentes com função preservada; estão contraindicadas com pneumotórax não tratado ou tratado no último mês, e a necessidade de oxigénio em voo avalia-se na doença avançada [29]. A Orphanet publica uma ficha de urgência da LAM destinada aos serviços de urgência [29].

7.9 Angiofibromas faciais e outras lesões cutâneas

O sirolímus tópico em gel a 0,2% (Hyftor®; 2 mg de sirolímus por grama) está aprovado pela FDA desde 22 de março de 2022 para os angiofibromas faciais associados ao TSC em adultos e crianças a partir dos 6 anos, e pela Comissão Europeia desde 15 de maio de 2023, na mesma indicação e faixa etária [22, 23, 68]. Aplica-se na pele do rosto com angiofibromas duas vezes por dia (de manhã e ao deitar), sem penso oclusivo; o RCM europeu indica 125 mg de gel (0,5 cm, 0,25 mg de sirolímus) por cada 50 cm² de lesão, com dose diária máxima de 600 mg de gel (cerca de 2 cm; 1,2 mg de sirolímus) entre os 6 e os 11 anos e de 800 mg (cerca de 2,5 cm; 1,6 mg de sirolímus) a partir dos 12 anos, repartida pelas duas aplicações [22, 23]. Se não houver melhoria em 12 semanas, deve reavaliar-se a continuação, e as vacinas adequadas à idade devem ser completadas antes do início [22]. No ensaio de fase 3 japonês (62 doentes), a proporção de doentes classificados como «melhorados» ou «muito melhorados» às 12 semanas, num parâmetro composto de tamanho e eritema, foi de 23% contra 6% com o veículo segundo a avaliação presencial do investigador apresentada no rótulo, ao passo que a publicação do mesmo ensaio, com avaliação fotográfica por um comité independente, refere melhoria em 60% contra 0% [22, 77]; a diferença resulta da definição e do método de avaliação do desfecho, não de ensaios distintos. O ensaio TREATMENT, com rapamicina tópica manipulada, confirmou o benefício desta classe [78]. Os efeitos adversos mais frequentes são secura cutânea, irritação no local de aplicação, prurido, acne, dermatite acneiforme, hiperemia ocular e hemorragia cutânea [22]. Os inibidores da mTOR orais prescritos para outras indicações também reduzem os angiofibromas, e as duas vias podem associar-se [1, 72]. Os tratamentos físicos (laser, excisão cirúrgica) mantêm lugar nas lesões fibróticas e nos fibromas ungueais sintomáticos [15]. O PNDS francês do TSC, anterior à autorização europeia do Hyftor®, recomendava uma preparação manipulada de sirolímus a 0,1% (rapamicina 0,03 g, Transcutol® 1,5 g e creme Excipial® até 30 g), já usada em vários centros; esta concentração é metade da do gel autorizado (0,2%), e a preparação não é o medicamento aprovado [14, 22, 23]. O mesmo PNDS justifica tratar os angiofibromas mesmo sem manifestações graves, por sangrarem ao contacto, serem traumatizados por estereotipias e se acentuarem com o sol; recomenda fotoproteção (vestuário e protetor solar) ensinada desde o diagnóstico na criança, porque a perda de heterozigotia nos angiofibromas parece favorecida pela radiação ultravioleta, com suplementação de vitamina D se a fotoproteção causar défice, e não despreza a maquilhagem terapêutica; o laser vascular e a cirurgia servem as lesões grandes ou hemorrágicas, à custa de dor, cicatrização prolongada e recidiva [14].

7.10 TAND

As recomendações de consenso de 2023 assentam no princípio «rastrear, atuar e repetir»: rastreio pelo menos anual com a TAND Checklist, avaliação e intervenção segundo o agrupamento identificado, com abordagens biológicas, psicológicas e sociais baseadas na evidência, e reavaliação periódica [27]. Recomenda-se referenciação para pediatria do desenvolvimento ou psiquiatria conforme o quadro, análise comportamental aplicada para a PEA e ponderação de terapêutica farmacológica para a PHDA [1]. As componentes centrais do plano de intervenção incluem o reconhecimento do impacto dos problemas de saúde física e o papel dos cuidadores e da família [1]. Há dados de que o everolímus reduz, além do volume do SEGA e das crises, algumas manifestações de PEA, embora sem demonstração em ensaios aleatorizados [1]. O PNDS francês considera insuficiente a evidência para usar inibidores da mTOR em qualquer aspeto das TAND e recomenda as intervenções com evidência sólida para a PEA, a PHDA e a ansiedade, rastreio em cada consulta, pelo menos anual, com a versão francesa da TAND Checklist, avaliações formais quando há dúvidas e, no adulto, conforme as necessidades de orientação médico-social, escolar ou profissional, formação dos pais para reconhecer manifestações emergentes e apoio psicológico e social às famílias para prevenir o esgotamento dos cuidadores [14].

7.11 Outras manifestações

Os hamartomas retinianos são tratados pela oftalmologia, com vigilância de crescimento rápido ou de compromisso visual [1]. Os angiomiolipomas extrarrenais podem beneficiar de inibidor da mTOR se crescerem rapidamente ou comprimirem estruturas, evitando a cirurgia [1]. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos não funcionantes seguem a vigilância e o tratamento padrão [1]. A saúde oral exige higiene rigorosa e consultas semestrais [15]. O PNDS francês propõe exame oral cada 6 a 12 meses, como na população geral, educação para a higiene oral adaptada ao défice intelectual (com recurso a redes de saúde oral para pessoas com deficiência), restaurações das depressões do esmalte se o risco de cárie for elevado, excisão dos fibromas orais sintomáticos ou que dificultem a higiene, com possibilidade de recidiva, e ortopantomografia perante lesões ósseas mandibulares (assimetria, tumefação, erupção anómala), tratadas por excisão ou curetagem se sintomáticas [14]. Os hamartomas retinianos complicados por hemorragia ou exsudação são primeiro vigiados, por resolverem muitas vezes espontaneamente; se persistirem e ameaçarem a visão, discutem-se fotocoagulação com laser de árgon, terapia fotodinâmica, termoterapia transpupilar, anti-VEGF ou corticoides intravítreos e cirurgia, e os inibidores da mTOR prescritos por outras indicações fazem regredir hamartomas agressivos; nos doentes com défice visual, a correção de ametropias, a reeducação da ambliopia e a estimulação visual integram o plano [14].

7.12 Gravidez

Nas mulheres com epilepsia, a utilização de antiepiléticos na gravidez reduz o risco materno, embora alguns possam aumentar o risco fetal consoante o fármaco, a dose e a fase da gravidez; a discussão deve ocorrer antes da conceção, com eventual transição para fármacos de menor risco [1]. O everolímus tem toxicidade embriofetal e exige contraceção eficaz durante o tratamento [18]. Nas mulheres com LAM, a decisão de engravidar deve ser discutida com a pneumologia, pela possibilidade de agravamento da doença pulmonar e de pneumotórax durante a gravidez [28]. Os PNDS franceses acrescentam que a contraceção estroprogestativa e a gravidez favorecem o crescimento e a rotura espontânea dos angiomiolipomas e que, nas mulheres com angiomiolipomas ou LAM, devem evitar-se estrogénios por qualquer via (oral, transdérmica ou anel vaginal), incluindo o tratamento hormonal da menopausa e os fitoestrogénios; são aceitáveis a contraceção só com progestativo (oral, implante, injetável), os dispositivos intrauterinos (com progestativo ou cobre), os métodos de barreira e a laqueação, e os estrogénios locais só se discutem caso a caso na síndrome geniturinária refratária [14, 29]. Os macroprogestativos, já não usados como tratamento da LAM, obrigam à vigilância por RM do risco de meningioma quando prescritos por outras indicações [29]. Antes da conceção recomendam consulta de genética, avaliação pneumológica com provas funcionais e imagem renal recente para excluir aneurismas superiores a 5 mm, que, se presentes, devem ser embolizados de forma preventiva, porque o risco hemorrágico aumenta na gravidez e os inibidores da mTOR estão contraindicados; antiepiléticos, inibidores da mTOR e inibidores da enzima de conversão exigem revisão do balanço benefício-risco, com todos os médicos envolvidos informados do projeto [14, 29]. A gravidez pode ser desaconselhada, caso a caso, nas formas avançadas ou evolutivas de LAM; deve ser seguida por pneumologista e obstetra, com a via de parto discutida em função do risco de pneumotórax, e a estimulação hormonal da procriação medicamente assistida pode também agravar a doença; rins muito volumosos podem impedir a evolução normal da gravidez [14, 29].

7.13 Hierarquia da evidência, situação regulamentar e acesso

A evidência classifica-se em publicações revistas por pares, resultados preliminares (comunicados do promotor e resultados publicados apenas no registo do ensaio), pareceres regulamentares (CHMP) e decisões de autorização (Comissão Europeia, FDA). Uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país, e as indicações diferem entre jurisdições, entre formulações e por idade.

A distinção entre extrapolação de evidência e uso fora de indicação tem várias aplicações no TSC. O sirolímus materno para rabdomiomas fetais (secção 10.1), a vigabatrina preventiva, o everolímus nos rabdomiomas obstrutivos e o sirolímus tópico abaixo dos 6 anos são usos fora de indicação, sustentados por séries de casos ou por ensaios cujo desfecho não coincide com o objetivo clínico; a utilização de dados do angiomiolipoma do adulto para justificar o tratamento de angiomiolipomas pequenos em crianças é extrapolação, porque o EXIST-2 incluiu doentes com lesões de pelo menos 3 cm [72]. Em Portugal, os medicamentos de autorização centralizada ficam juridicamente autorizados com a decisão da Comissão Europeia, mas o acesso hospitalar e a comparticipação dependem da avaliação do INFARMED; não foram identificados, nas fontes consultadas, dados públicos sobre o estado de financiamento destes fármacos para o TSC em Portugal.

7.14 Ensaios pivotais e limites da comparação

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos entre si. Os desfechos diferem (taxa de resposta volumétrica, redução mediana de crises, declive funcional, escala fotográfica), as populações diferem em idade, gravidade e terapêutica concomitante (o TrustTSC admitiu doentes já sob inibidores da mTOR e canabidiol, o que não sucedeu de igual modo nos ensaios anteriores), e a redução mediana individual de crises não equivale à redução média da população nem à proporção de doentes sem crises. Reduções relativas devem ser lidas com o valor absoluto residual: no GWPCARE6, a redução relativa de 30% face ao placebo corresponde a doentes que continuam, em média, com cerca de metade das crises basais. O caso do sirolímus tópico mostra que o mesmo ensaio pode produzir 23% ou 60% de resposta conforme o avaliador e a definição do desfecho. Os ensaios de prevenção ilustram a importância do desfecho exato: o EPISTOP mostrou atraso das crises (desfecho primário) e o PREVeNT, centrado no desenvolvimento cognitivo, foi negativo; nenhum demonstrou benefício no desenvolvimento. Ensaios negativos ou interrompidos (TrustTSC, PREVeNT no desfecho primário, o estudo de canabidiol abaixo dos 2 anos) devem ser considerados a par dos positivos.

Terapêuticas em desenvolvimento. Em outubro de 2026 estavam em curso o ensaio STOP2B (sirolímus para prevenção da epilepsia em lactentes, fase 2, NCT05104983), o estudo Astroscape de radiprodil (antagonista da subunidade GluN2B do recetor NMDA) em crises associadas ao TSC e à displasia cortical focal (fase 1b/2, NCT06392009) e um ensaio de fase 2 do AV078 ainda sem recrutamento; o ensaio de fase 2 do basimglurant (modulador do recetor mGluR5) foi concluído em abril de 2025, sem resultados publicados na literatura indexada consultada [82]. Nenhum destes fármacos tem pedido de autorização para o TSC identificado.

7.15 PNDS franceses (HAS, 2021): divergências com as outras fontes

A data dos dois PNDS (outubro de 2021) explica parte das divergências: são anteriores à publicação do PREVeNT, à autorização europeia do Hyftor® e ao consenso TAND de 2023 [23, 27, 66, 67]. Nas doses, a regra seguida neste artigo é a da diretriz como referência e do rótulo como comparação; o PNDS do TSC já regista a extensão europeia do canabidiol ao TSC em 2021, com as doses de 25 e 50 mg/kg/dia testadas no GWPCARE6 e melhor tolerância com 25 mg/kg/dia, que é a dose máxima dos rótulos, coerentes com a secção 7.3 [14].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Modo de transmissão e risco para os familiares

O TSC transmite-se de forma autossómica dominante [1]. Cerca de um terço dos doentes tem um progenitor afetado e dois terços resultam de variante de novo (60% segundo o Oxford Desk Reference); as variantes germinativas de novo são menos frequentes em TSC1 do que em TSC2 [1, 2, 9]. A penetrância é praticamente completa na idade adulta, e os raros casos de aparente não penetrância foram explicados, em estudos moleculares, pela presença de duas variantes diferentes na família ou por mosaicismo gonadal [1, 9].

O SGRT refere que, nos casos únicos por variante nova, o risco de recorrência para os irmãos é desprezível [11]; os dados atuais sobre mosaicismo gonadal indicam, contudo, um risco residual de 1–2%, que deve ser comunicado e que justifica a oferta de teste aos irmãos e de diagnóstico pré-natal em gravidezes futuras, mesmo quando a variante não é detetada nos pais [1, 9, 10].

O PNDS francês estima a recorrência para o casal após uma variante de novo em 2%, pela frequência do mosaicismo germinativo parental, e o mosaicismo no probando em 5–10% dos doentes, com risco de transmissão difícil de estimar (entre 0 e 50%); num probando masculino em mosaico pode propor-se um estudo quantitativo no esperma, que não elimina o risco [14]. Distingue ainda as formas paucissintomáticas que podem ser mosaicos com envolvimento germinativo das formas em mosaico somático puro, sem risco de transmissão, como a LAM esporádica, os SEGA isolados e, provavelmente, alguns rabdomiomas, angiofibromas ou fibromas ungueais isolados; na LAM esporádica, o aconselhamento genético é desnecessário [14, 29].

8.2 Avaliação dos progenitores e dos irmãos

Os progenitores de um probando aparentemente isolado devem ser estudados com teste molecular, se a variante do probando for conhecida, ou, caso contrário, com exame cutâneo detalhado com lâmpada de Wood, fundoscopia por oftalmologista experiente, imagiologia cerebral (TC ou RM) e imagiologia renal [1, 9]. Esta avaliação revela com frequência um progenitor ligeiramente afetado que escapou ao diagnóstico [1, 2]. Como o mosaicismo somático em grandes rearranjos pode atingir 5% dos doentes com sequenciação normal, a avaliação parental cuidadosa é recomendada antes do aconselhamento [2]. Uma história familiar aparentemente negativa só pode ser confirmada após avaliação clínica ou molecular dos progenitores [1]. Quando a variante familiar é conhecida, o teste molecular substitui a avaliação clínica detalhada dos familiares aparentemente não afetados, e deve ser oferecido aos irmãos mesmo quando a variante é de novo [9].

8.3 Teste preditivo em menores

O teste preditivo de familiares assintomáticos em risco, incluindo crianças, é recomendado, porque orienta a vigilância e o tratamento precoce (por exemplo, a vigilância eletroencefalográfica de um lactente) [1]. Deve ser precedido de aconselhamento formal, com plano para a comunicação dos resultados aos pais e às crianças, discussão das consequências socioeconómicas e da necessidade de seguimento a longo prazo [1]. Em França, o teste pré-sintomático dos familiares faz-se em consulta de genética com enquadramento psicológico, numa equipa pluridisciplinar de diagnóstico pré-sintomático declarada à Agence de la biomédecine; sem variante identificada, a avaliação clínica completa (pele, fundo ocular, imagem cerebral e renal) pode ser falsamente tranquilizadora numa criança que ainda não desenvolveu sinais, que deve continuar a ser vigiada [14].

8.4 Opções reprodutivas

O momento ideal para a avaliação do risco e para a discussão das opções é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido aos adultos jovens afetados ou em risco [1]. Quando a variante familiar é conhecida, as opções incluem o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese, o diagnóstico genético pré-implantação e, conforme a disponibilidade e a estrutura familiar, testes pré-natais não invasivos [1, 9]. Sem variante identificada, a ecografia fetal de alta resolução e a RM fetal podem ser usadas em gravidezes de risco de 50%, com sensibilidade desconhecida e limitação temporal (rabdomiomas detetáveis em regra apenas no terceiro trimestre) [1]. Nas gravidezes de baixo risco com rabdomioma fetal, o risco de TSC é elevado (secção 5.4) [1]. A decisão sobre o diagnóstico pré-natal é pessoal, e as perspetivas podem divergir entre profissionais e dentro das famílias [1]. Nos probandos sem diagnóstico molecular, deve ponderar-se o armazenamento de ADN [1]. Em França, o diagnóstico pré-natal molecular exige consulta de genética e discussão no CPDPN; o diagnóstico pré-natal não invasivo em sangue materno pode ser proposto em certas situações, e o diagnóstico pré-implantação está disponível quando a variante parental é conhecida; a consulta pré-concecional aborda também o risco de progressão das lesões renais e pulmonares na mulher afetada e a adoção como alternativa [14].

8.5 Especificidades do aconselhamento

A expressividade variável é o eixo do aconselhamento: um progenitor com manifestações mínimas pode ter um filho com espasmos infantis e défice intelectual grave, e vice-versa [9, 31]. Os heterozigotos do sexo feminino tendem a ter manifestações neurológicas mais ligeiras [1]. O genótipo (TSC1 versus TSC2, variantes missense associadas a doença ligeira, deleção contígua com PKD1) permite algum refinamento prognóstico, mas não deve ser usado para reduzir a vigilância [1, 15]. As mulheres com TSC devem ser informadas sobre o risco de LAM e sobre a necessidade de evitar contraceção estrogénica e tabaco [1, 9]. As associações de doentes, como a Tuberous Sclerosis Association (Reino Unido) e a TSC Alliance (EUA), e a LAM Foundation, são recursos de apoio [1, 9]; a federação Tuberous Sclerosis Complex International lista como associações nacionais a Associação de Esclerose Tuberosa em Portugal e a Associação Brasileira de Esclerose Tuberosa (ABET) [30]. Na Europa, a referenciação para centros especializados faz-se sobretudo através da ERN EpiCARE, com as redes ERKNet e ERN-LUNG para a doença renal e a LAM. Em França, o PNDS recomenda que cada doente tenha contacto com um centro de referência ou de competência das epilepsias raras (CRéER; coordenação em Lille e no Hospital Necker-Enfants malades, com centros na Pitié-Salpêtrière, no Robert-Debré e em Nancy), cuja cartografia é publicada pela filière DéfiScience, e, para a LAM, com o centro de referência das doenças pulmonares raras (coordenação em Lyon) e os centros de competência da filière RespiFIL [14, 29]. O PNDS serve de base ao protocolo de cuidados estabelecido pelo médico assistente com o médico conselheiro da Assurance maladie para pedir a isenção da taxa moderadora a título de doença fora da lista (affection hors liste); as necessidades de compensação da deficiência dirigem-se à Maison départementale des personnes handicapées (MDPH) [14]. O anúncio do diagnóstico deve ocorrer em consulta dedicada, após parecer especializado, adaptado à história familiar (ansiedade nas formas de novo, culpabilidade nas familiares), com informação sobre os sinais de alarme, avaliação do impacto psicológico e oferta de apoio [14]. As associações francesas são a Association Sclérose Tubéreuse de Bourneville (ASTB, fundada em 1991, com cerca de 500 associados, atuação em França, na Suíça e junto dos doentes francófonos, carnet de saúde dedicado e participação no registo TOSCA e na tradução da TAND Checklist) e a France Lymphangioléiomyomatose (FLAM, fundada em 2001, membro da Alliance Maladies Rares e da EURORDIS) [14, 29].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

O TSC ocorre em todas as populações, sem efeito fundador conhecido nem variantes recorrentes populacionais de relevo, o que é coerente com a elevada proporção de variantes de novo e com a grande dimensão de TSC2 [1, 38]. As estimativas de frequência dependem do desenho do estudo: os estudos de incidência ao nascimento com correção para subnotificação aproximam-se de 1:6 000–1:10 000, enquanto os registos e estudos de prevalência pontual fornecem valores inferiores, explicáveis pela mortalidade, pela subidentificação das formas ligeiras e em mosaico e pelas diferenças de acesso ao diagnóstico [1, 3].

Não foram encontrados estudos populacionais de incidência ou prevalência para Portugal, para o Brasil ou para a maioria dos países da África subsariana e da América Latina; os dados brasileiros disponíveis provêm de coortes de centros terciários e não permitem estimar a frequência populacional [61, 90]. O SGRT refere que a população negra seria menos afetada e que existe ligeiro predomínio no sexo masculino [11]; estas observações devem ser lidas à luz da subidentificação, já que o TSC está pouco descrito em doentes da África subsariana ou de ascendência africana, onde a apresentação pode ser tardia e o diagnóstico depende sobretudo dos sinais cutâneos [60, 91]. Numa série de 12 doentes na Guiné, as crises epiléticas foram a forma de revelação da doença num contexto de recursos limitados [91]. Na pele escura, as máculas hipomelanóticas são mais fáceis de ver a olho nu, enquanto em pele muito clara a lâmpada de Wood é frequentemente indispensável [9]. Na Ásia Oriental, os estudos de base populacional mostram sobrevivências elevadas, com taxa de sobrevivência de 98,6% aos 20 anos e de 79,5% aos 50 anos em Hong Kong e razão padronizada de mortalidade de 4,99 em Taiwan [88, 89]. A desigualdade de acesso aos inibidores da mTOR, à vigilância por RM e à avaliação das TAND é provavelmente o principal determinante das diferenças de resultados entre regiões, mas faltam dados comparativos sistemáticos.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Diagnóstico pré-natal a partir de rabdomioma cardíaco (caso publicado)

Uma grávida de 28 anos, sem história familiar relevante, realizou ecografia de rotina às 28,1 semanas, que identificou uma massa volumosa no ventrículo direito compatível com rabdomioma [62]. A RM cerebral fetal demonstrou tuberosidades cortico-subcorticais e nódulos subependimários, permitindo o diagnóstico clínico de TSC (três critérios major: rabdomioma cardíaco, tuberosidades corticais e nódulos subependimários) [15, 62]. Às 30,4 semanas, perante derrame pericárdico significativo, iniciou-se sirolímus oral materno (3 mg/dia), fora de indicação aprovada; o derrame persistiu e exigiu pericardiocentese às 33,6 semanas, e a dose foi aumentada para 6 mg/dia às 35,6 semanas, com concentração de 3,76 ng/mL e sem melhoria. Para comparação, a dose inicial do sirolímus oral na LAM do adulto é de 2 mg/dia no rótulo da FDA, e o RCM europeu do Rapamune® determina que não seja usado na gravidez exceto se claramente necessário, com contraceção eficaz durante o tratamento e nas 12 semanas seguintes; nenhum rótulo prevê a administração materna para tratamento fetal, pelo que as duas doses do caso estão fora das condições do rótulo [24, 25]. A mãe não teve efeitos adversos. O estudo genético confirmou a variante patogénica TSC2 c.1372C>T, que no transcrito MANE NM_000548.5 corresponde a p.(Arg458Ter), classificada como patogénica no ClinVar por vários submissores sem conflitos (VCV000049153) [92]. Após o nascimento, o recém-nascido recebeu uma dose única de sirolímus e desenvolveu enterocolite necrosante [62]. O artigo original, de acesso aberto (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12293696/), mostra na figura 1 a imagem ecográfica do rabdomioma com derrame pericárdico e na figura 2 a RM cardíaca e cerebral fetal.

Comentário. O caso reúne vários pontos deste artigo. A deteção de rabdomioma no terceiro trimestre é hoje uma porta de entrada frequente no diagnóstico, com probabilidade de TSC muito elevada quando há lesões cerebrais associadas [1, 9]. A variante c.1372C>T de TSC2, classificada como patogénica, satisfaz por si só o critério genético [15, 62]. A maioria dos rabdomiomas regride espontaneamente, e o tratamento só se justifica perante compromisso hemodinâmico, com inibidor da mTOR ou cirurgia [1]. A eficácia do sirolímus pré-natal no derrame pericárdico permanece incerta, e a enterocolite necrosante observada reforça a necessidade de ponderar riscos e benefícios da terapêutica fetal com inibidores da mTOR, que não tem indicação aprovada [62]. O plano pós-natal deve incluir educação dos pais para o reconhecimento de espasmos, EEG a cada 6 semanas até aos 12 meses e a cada 3 meses até aos 24 meses, ecocardiograma e eletrocardiograma, RM cerebral e abdominal, e avaliação oftalmológica e das TAND [1, 15]. O teste dos progenitores, mesmo sem história familiar, é indispensável para estimar o risco de recorrência (50% se um progenitor for portador; 1–2% se a variante for de novo) [1].

10.2 Diagnóstico familiar tardio a partir de uma criança afetada (caso ilustrativo composto, não publicado)

Uma rapariga de 8 meses é observada por espasmos em salvas ao despertar há 5 dias, com paragem da aquisição de competências. O exame com lâmpada de Wood revela cinco máculas hipomelanóticas de 1–3 cm no tronco; o EEG mostra hipsarritmia, e a RM cerebral evidencia múltiplas tuberosidades corticais e nódulos subependimários calcificados. O diagnóstico clínico definitivo (três critérios major) é estabelecido, e inicia-se vigabatrina no próprio dia, segundo o esquema do rótulo, com avaliação oftalmológica de base [15, 26]. O estudo genético identifica uma variante patogénica de TSC2. A mãe, de 32 anos, sem história conhecida de epilepsia, apresenta três fibromas periungueais nos pés e angiofibromas discretos interpretados como acne desde a adolescência; o teste dirigido confirma a mesma variante. A RM abdominal materna mostra angiomiolipomas bilaterais, o maior com 4,5 cm e crescimento documentado, e a TC de tórax de alta resolução revela quistos de parede fina dispersos com função respiratória normal.

Comentário. Este cenário, construído a partir das recomendações e da experiência descrita na literatura, ilustra a variabilidade intrafamiliar e o diagnóstico tardio frequente nos casos familiares [2, 31, 93]. Na criança, os espasmos são uma emergência e a vigabatrina é a primeira linha, com ACTH ou prednisolona se não houver cessação em 2 semanas [1]. Na mãe, o angiomiolipoma assintomático em crescimento com mais de 4 cm indica inibidor da mTOR (everolímus 10 mg/dia, segundo o rótulo), com bochecho de dexametasona para prevenir a estomatite, monitorização de lípidos e glicemia, e embolização como segunda linha [1, 18]. A presença de quistos pulmonares com função normal exige vigilância individualizada, evicção de estrogénios e tabaco, e discussão de futuras gravidezes com a pneumologia [1, 28]. O risco para cada futuro filho é de 50%, e o diagnóstico pré-natal ou pré-implantação está disponível [1]. O angiomiolipoma e a LAM na mãe, isoladamente, não satisfariam os critérios de diagnóstico definitivo; foram os fibromas ungueais, os angiofibromas e, sobretudo, a variante patogénica que o estabeleceram [15].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende da gravidade das manifestações e é marcado pela variabilidade [2, 11]. Os doentes estão em risco de morte prematura por epilepsia (incluindo morte súbita inesperada na epilepsia, SUDEP), arritmias cardíacas, doença renal, complicações do SEGA ou LAM pulmonar [9, 16]. Numa coorte britânica, 16 doentes morreram de complicações do TSC: oito por doença renal, quatro por SUDEP, dois por LAM, um por SEGA e um por neoplasia pancreática; a idade mediana de morte foi de 33 anos, e a mortalidade foi significativamente mais elevada nos doentes com dificuldades de aprendizagem (9% contra 2%) [16]. A doença renal é responsável por cerca de metade das mortes precoces [1, 16], e as complicações renais dos angiomiolipomas são apontadas no SGRT como a segunda causa de morte, com risco de hemorragia de 25–50% nos doentes com angiomiolipomas [11]. Uma percentagem desconhecida de doentes morria antes dos 20 anos por estado de mal epilético, debilidade geral, pneumonia ou tumor, nas séries históricas enviesadas para as formas graves [2]. Nos estudos populacionais recentes da Ásia Oriental, a maioria dos doentes chega à idade adulta, com idade mediana de morte de 36,6 anos em Hong Kong e razão padronizada de mortalidade próxima de 5 em Taiwan; o diagnóstico depois dos 18 anos associou-se a maior mortalidade [88, 89].

O prognóstico neurocognitivo é determinado sobretudo pela epilepsia precoce: o início das crises antes dos 2 anos, a duração dos espasmos e a farmacorresistência associam-se a défice intelectual, PEA e TAND, enquanto o início das crises depois dos 5 anos raramente se acompanha de dificuldades de aprendizagem [1, 9]. A deterioração mental é invulgar fora do contexto de crises muito frequentes ou de estado de mal [2]. As lesões cutâneas não causam problemas médicos graves, mas os angiofibromas têm impacto estético e psicossocial [1, 2]. Os SEGA, se não detetados, podem causar morbilidade e mortalidade significativas por hidrocefalia [2]. A LAM tem prognóstico reservado quando o envolvimento pulmonar é extenso, mas apenas 5–10% das doentes com LAM associada ao TSC evoluem para insuficiência respiratória [1, 9]. Os rabdomiomas regridem em número e tamanho com a idade [9].

O seguimento a longo prazo assenta no calendário de vigilância do consenso de 2021 (secção 7.2), com coordenação multidisciplinar e atenção particular a três transições: a do lactente, em que a vigilância eletroencefalográfica e a resposta rápida aos espasmos condicionam o prognóstico cognitivo; a da adolescência, com a transição para cuidados de adultos, o aparecimento dos angiomiolipomas e a necessidade de manter a RM cerebral até aos 25 anos; e a da mulher adulta, em que a LAM, a contraceção não estrogénica e o planeamento reprodutivo assumem prioridade [1, 15, 27]. Mesmo os doentes diagnosticados tardiamente podem beneficiar de inibidores da mTOR, com redução das crises e dos angiofibromas [93]. A acionabilidade clínica do diagnóstico, classificada pela ClinGen como forte em idade pediátrica e moderada na idade adulta, sustenta a identificação precoce dos familiares em risco [17].

O calendário seguinte reúne os exames de vigilância com as fontes de cada intervalo; os valores do consenso internacional coincidem com os da secção 7.2, e as alternativas do PNDS francês correspondem às divergências da secção 7.15.

12. Resumo e Considerações Finais

O complexo de esclerose tuberosa é uma doença autossómica dominante, com incidência de 1:6 000 a 1:10 000 nados-vivos, causada por variantes de perda de função em TSC1 (cerca de um quarto dos casos com variante identificada) ou em TSC2 (cerca de três quartos), que inativam o complexo hamartina-tuberina e ativam constitutivamente o mTORC1. As lesões resultam de um mecanismo de dois eventos, e cerca de dois terços dos casos são de novo, com risco residual de 1–2% de recorrência por mosaicismo gonadal. O TSC2 associa-se a fenótipo mais grave do que o TSC1, e a deleção contígua TSC2/PKD1 acrescenta doença poliquística renal grave de início precoce.

O diagnóstico segue os critérios internacionais de 2021: a identificação de uma variante patogénica é suficiente; clinicamente, exigem-se dois critérios major, ou um major e dois ou mais minor, sem que a combinação isolada de LAM e angiomiolipomas seja suficiente. Um teste negativo em sangue não exclui o diagnóstico, pelo mosaicismo somático. A apresentação depende da idade, dos rabdomiomas fetais e dos espasmos infantis do lactente até aos angiomiolipomas e à LAM do adulto.

A gestão moderna combina vigilância programada por sistema — EEG seriado no lactente, RM cerebral até aos 25 anos, RM abdominal a cada 1–3 anos, rastreio anual das TAND, TC torácica nas mulheres — com terapêutica dirigida. A vigabatrina é a primeira linha nos espasmos infantis, e o tratamento preventivo guiado pelo EEG atrasa e reduz os espasmos sem benefício demonstrado no desenvolvimento. O everolímus está aprovado para o SEGA (4,5 mg/m²/dia), para o angiomiolipoma renal (10 mg/dia) e para as crises focais refratárias (5 mg/m²/dia nos EUA), com titulação para concentrações mínimas de 5–15 ng/mL; o canabidiol está aprovado para as crises associadas ao TSC até 25 mg/kg/dia; o sirolímus oral para a LAM e o sirolímus tópico a 0,2% para os angiofibromas faciais. A doença renal é a principal causa de mortalidade e as manifestações neurológicas e as TAND a principal causa de morbilidade, pelo que a vigilância renal ao longo da vida e a avaliação sistemática das TAND são as duas medidas com maior impacto previsível no prognóstico. Persistem lacunas relevantes nos dados epidemiológicos de Portugal, do Brasil e de grande parte de África e da América Latina, bem como na equidade de acesso às terapêuticas dirigidas.

Os PNDS franceses de 2021 para o TSC e para a LAM coincidem no essencial com o consenso internacional, mas divergem em pontos operacionais, como o EEG a cada 4 semanas antes dos 6 meses, a vigabatrina a 100–150 mg/kg/dia, a preferência pela cirurgia no SEGA, o alvo de sirolímus de 5–12 ng/mL e a vigilância oftalmológica e torácica menos frequente (secção 7.15) [14, 29].

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