Cistinose

Doença de depósito lisossómico por défice do transportador de cistina cistinosina (CTNS), com três fenótipos alélicos: cistinose nefropática infantil, cistinose nefropática juvenil (tardia) e cistinose ocular não nefropática.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 10 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição

A cistinose é uma doença de depósito lisossómico generalizada, de transmissão autossómica recessiva, causada por variantes patogénicas bialélicas no gene CTNS, que codifica a cistinosina, a proteína da membrana lisossómica que exporta a cistina para o citoplasma [1, 6]. A cistina formada no interior do lisossoma pelo catabolismo das proteínas fica retida, acumula-se e cristaliza em praticamente todos os tecidos, com lesão inicial do túbulo proximal renal e da córnea e lesão progressiva da tiroide, das gónadas, do pâncreas endócrino, do músculo, do sistema nervoso central e de outros órgãos [1, 6]. A doença é o protótipo de um subgrupo de doenças lisossómicas causadas por defeitos de transportadores, e não de enzimas [19]; o mesmo princípio de defeito de efluxo lisossómico encontra-se, por exemplo, no defeito de cobalamina F e na doença de Salla [20].

O espetro clínico divide-se em três fenótipos alélicos, todos causados por variantes do mesmo gene [1, 8]. A cistinose nefropática infantil corresponde a cerca de 95% dos doentes e manifesta-se por volta dos 6 meses com síndrome de Fanconi renal, atraso de crescimento e, sem tratamento, falência renal na primeira década [1, 11]. A cistinose nefropática juvenil, também designada tardia ou intermédia, corresponde a cerca de 5% dos casos, surge mais tarde e progride mais devagar [1, 11]. A cistinose ocular não nefropática é excecional e limita-se, em regra, à deposição de cristais na córnea e na conjuntiva, com fotofobia, sem as manifestações sistémicas das outras formas [6, 10].

1.2. Panorama histórico

Os cristais de cistina foram descritos por Abderhalden em 1903, e a perda urinária de glicose associada à doença foi reconhecida por Guido Fanconi em 1931, cujo nome ficou ligado à disfunção tubular proximal generalizada [19]. A acumulação intracelular de cistina livre em fibroblastos foi demonstrada por Schneider e colaboradores em 1976 [19]. Em 1982, Gahl e colaboradores mostraram, em lisossomas isolados de leucócitos, que o sistema de transporte de cistina para fora do lisossoma é deficiente nos doentes, e que os heterozigotos têm uma velocidade máxima de saída reduzida, aproximadamente metade da normal, sem manifestações clínicas [19, 21]. A forma ocular foi descrita num adulto por Cogan e colaboradores em 1957 [6].

A introdução da cisteamina nas décadas de 1970 e 1980 alterou a história natural, e a geração atual de adultos de meia-idade é a primeira tratada desde a infância [11]. O bitartarato de cisteamina de libertação imediata (Cystagon®) foi aprovado nos Estados Unidos da América (EUA) pela Food and Drug Administration (FDA) em 1994 e na União Europeia (UE), por decisão da Comissão Europeia após avaliação da Agência Europeia de Medicamentos (EMA), em 1997, a formulação de libertação retardada (Procysbi®) em 2013 nas duas jurisdições, e os colírios Cystaran® (Estados Unidos, 2012) e Cystadrops® (União Europeia, 2017; Estados Unidos, 2020) completaram o arsenal tópico [12, 14, 22–24]. Em 2026 foram publicados os primeiros resultados clínicos de terapia génica com células estaminais hematopoiéticas autólogas [25] e a primeira diretriz de prática clínica com metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [11].

1.3. Marcos da descoberta molecular

O locus foi mapeado em 17p13 e, em 1998, Town e colaboradores identificaram no intervalo crítico um gene novo, CTNS, que codifica uma proteína integral de membrana com características lisossómicas; o marcador D17S829 estava deletado em homozigotia em 23 de 70 doentes e as 11 variantes descritas eram todas previsivelmente de perda de função [26]. Em 1999, dois grupos caracterizaram a deleção comum, então estimada em cerca de 65 kb, com pontos de quebra idênticos em todos os portadores e um haplótipo partilhado compatível com efeito fundador num indivíduo europeu, provavelmente na Alemanha, a meio do primeiro milénio [27, 28]. Em 2000, a sequenciação de 200 237 pb contíguos da região mostrou que a deleção tinha mais de 55 kb e incluía um gene até então desconhecido, CARKL (sedo-heptulocinase, hoje SHPK) [29]. A literatura posterior e a diretriz de 2026 fixaram a designação «deleção de 57 kb», e o consenso internacional de 2014 indica uma extensão de 57 257 pb [4, 11]. O valor de «65 kb» ainda presente em algumas obras de referência corresponde à estimativa original de 1999 [27, 30].

A demonstração de que a cistinosina é um simportador cistina/H⁺ dependente do gradiente protónico lisossómico resultou de experiências em que a proteína, privada do seu sinal de endereçamento lisossómico, era desviada para a membrana plasmática, onde o transporte podia ser medido [6]. Trabalhos posteriores revelaram funções da cistinosina independentes do transporte, nomeadamente na sinalização do complexo mTORC1 (alvo mecanístico da rapamicina, complexo 1) e na autofagia, o que ajuda a explicar porque é que a depleção de cistina não corrige todas as lesões tubulares [2, 11].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A designação «nefropática» equivale a «nefropática infantil»; a forma tardia é chamada também juvenil, intermédia ou do adolescente [1]. Os termos «cistinose do adulto» e «cistinose benigna» devem ser substituídos por «cistinose ocular», «cistinose não nefropática» ou «cistinose ocular não nefropática», porque a forma ocular não é exclusiva do adulto e porque se descrevem doentes com envolvimento renal ligeiro [1, 11]. Quando um doente classificado como tendo a forma ocular vem a desenvolver doença renal, o diagnóstico deve ser revisto para forma tardia [1]. As duas designações da cistinose, na classe das doenças viscerais e renais e na das doenças de depósito lisossómico, correspondem à mesma entidade genética e são tratadas em conjunto. A cistinúria, apesar da semelhança do nome, é uma doença distinta, um defeito do transporte tubular de aminoácidos sem acumulação lisossómica, e não pertence ao âmbito deste artigo.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene CTNS e a cistinosina

O gene CTNS situa-se em 17p13.2, ocupa cerca de 26 kb e tem 12 exões [1, 19]. O transcrito de referência MANE Select é NM_004937.3, que codifica a proteína NP_004928.2 (UniProt O60931; HGNC:2518) [2, 3]. Os nomes alternativos do gene em bases de dados incluem CTNS-LSB, PQLC4 e SLC66A4 [2]. A cistinosina tem 367 aminoácidos, sete domínios transmembranares e dois sinais de endereçamento lisossómico [6, 19]. Existe uma isoforma alternativa, cistinosina-LKG, que não é exclusivamente lisossómica [4].

A cistinosina é um simportador que acopla o efluxo de cistina ao de protões, numa estequiometria de 1:1, movido pelo gradiente de H⁺ criado pela ATPase vacuolar [2, 4]. Para além do transporte, a proteína interage com os componentes do complexo V-ATPase–Ragulator–Rag e regula positivamente a sinalização mTORC1 nas células tubulares proximais, participa no tráfego vesicular regulado por pequenas GTPases (incluindo a exocitose lisossómica dependente de Rab27a) e na localização lisossómica da proteína LAMP2A, envolvida na autofagia mediada por chaperonas [2, 4, 11]. A cistinosina exporta também cistina dos melanossomas, contribuindo para a síntese de melanina; esta função explica que os doentes tenham frequentemente pele e cabelo mais claros do que os irmãos não afetados [2, 30].

2.2. Mecanismo molecular, celular e tecidual

O mecanismo é de perda de função [1]. A cistina, pouco solúvel, acumula-se no lisossoma (nos leucócitos, a cistina livre atinge 10 a 50 vezes o valor normal) e forma cristais em rim, medula óssea, conjuntiva e córnea, tiroide, músculo, plexo coroideu, parênquima cerebral e gânglios linfáticos [6]. A acumulação começa na vida fetal [4]. A disfunção celular não se explica apenas pelo depósito: no modelo celular de túbulo proximal sobrecarregado de cistina observa-se depleção de trifosfato de adenosina (ATP) e inibição dos transportadores dependentes de sódio; nos ratinhos Ctns⁻/⁻ diminui a expressão apical dos recetores de endocitose megalina e cubilina e dos transportadores de sódio, as células desdiferenciam-se, e o segmento S1 junto ao glomérulo sofre apoptose e atrofia, com a imagem histológica de «pescoço de cisne» (swan-neck deformity) [4, 6]. Contribuem ainda o stress oxidativo, a disfunção e a autofagia mitocondrial aumentada, a menor disponibilidade de cisteína citosólica, a desregulação de mTOR e a inflamação mediada pela ativação do inflamassoma pelos cristais [1, 6, 11].

No rim, a lesão tubular proximal precede a glomerular. A proteinúria é inicialmente tubular, de baixo peso molecular; a disfunção e a perda de podócitos, que na biópsia se mostram tipicamente multinucleados, conduzem a proteinúria glomerular progressiva e a perda de filtração [6, 11]. O dano tubular que já existe na idade habitual do diagnóstico, por volta de 1 ano, parece irreversível, enquanto o início da cisteamina nos primeiros 2 meses de vida atenua muito o síndrome de Fanconi [1, 11]. A cisteamina reduz a apoptose e a oxidação in vitro, mas não tem efeito significativo sobre o Fanconi já estabelecido [4].

2.3. Mecanismo de ação da cisteamina

A cisteamina (HS-CH₂-CH₂-NH₂) é um aminotiol que entra no lisossoma e reduz a cistina, formando cisteína, que sai pelo transportador de cisteína, e o dissulfureto misto cisteamina–cisteína, que sai pelo transportador de aminoácidos catiónicos PQLC2 por analogia estrutural com a lisina [6, 11]. Depleta mais de 90% da cistina das células cistinóticas e aumenta a glutationa intracelular, restaurando o estado redox [1]. Como a córnea é avascular, a cisteamina sistémica não atinge concentrações suficientes no epitélio e no estroma corneanos, o que obriga à administração tópica [1, 11].

2.4. Padrão de herança e penetrância

A herança é autossómica recessiva com penetrância completa [4]. Os heterozigotos têm metade da capacidade de transporte de cistina e cistina leucocitária ligeiramente aumentada, mas nunca desenvolvem manifestações clínicas [1, 19]. A expressividade depende sobretudo da função residual dos alelos e, de forma determinante, da idade de início e da adesão à cisteamina [11, 31]. Foram descritos casos de heterodissomia uniparental do cromossoma 17 [4].

2.5. Espetro de variantes

São conhecidas mais de 170 variantes patogénicas, incluindo grandes deleções, variantes nonsense, de grelha de leitura (frameshift), missense, de splicing, pequenas inserções e duplicações, variantes do promotor e rearranjos genómicos [4, 11]. A distribuição varia muito entre populações e regiões [11].

A deleção de 57 kb é a variante mais frequente em doentes de ascendência norte-europeia. Remove a região promotora, os exões 1 a 9 e parte do exão 10 de CTNS, todo o gene CARKL/SHPK e os primeiros exões não codificantes de TRPV1; segundo a descrição de outra obra de referência estende-se até ao intrão 2 de TRPV1 [1, 4, 32]. Como se trata de uma variante estrutural, não tem descrição normalizável segundo a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) numa ferramenta de validação de variantes de sequência; a sequência dos pontos de quebra está depositada no GenBank (AF168787), na qual o GeneReviews a descreve como g.36,254_93,510del [1, 3]. A sua frequência é expressa com denominadores diferentes, que convém não confundir. Forestier e colaboradores (1999) encontraram a deleção, em homozigotia ou heterozigotia, em 76% dos doentes de origem europeia, e em homozigotia em quase um terço [27]; Anikster e colaboradores (1999) encontraram-na em 121 de 216 alelos de cistinose (56%) e em nenhum doente não europeu [28]; o GeneReviews, a revisão de 2022 sobre rastreio neonatal e a diretriz de 2026 situam-na em 50–70% dos alelos causais no Norte da Europa e nos Estados Unidos [1, 11, 33]. O consenso de 2014 escreve «cerca de 76% dos alelos norte-europeus», o que não coincide com o denominador da publicação original, que se referia a doentes [4, 27]. Os homozigotos para a deleção excretam sedo-heptulose e eritritol em excesso por perda de SHPK; num pequeno estudo não houve diferença fenotípica entre doentes com a deleção e com outras variantes graves, o que sugere que o défice isolado de sedo-heptulocinase é benigno, e não se descreveu doença atribuível à perda de TRPV1 [4, 32].

A tabela seguinte reúne as variantes discutidas neste artigo, normalizadas no transcrito NM_004937.3 e no genoma GRCh38, com a nomenclatura histórica com que surgem na literatura.

As variantes c.414G>A, c.829dup e c.971-12G>A são apresentadas como publicadas, sem validação independente da descrição genómica. Não foram descritos alelos de pseudodeficiência nem mosaicismo somático com expressão fenotípica nas fontes consultadas; o mosaicismo germinativo parental é discutido na secção 8.

2.6. Correlações genótipo-fenótipo

Variantes truncantes e a deleção de 57 kb em homozigotia associam-se à forma nefropática infantil [1, 4]. As formas juvenil e ocular resultam em geral da combinação de uma variante grave com uma variante «ligeira» que preserva transporte residual, frequentemente missense que não interrompe a grelha de leitura, situadas nas ansas entre domínios transmembranares ou na região aminoterminal, e algumas variantes de splicing [1, 5, 6]. Exemplos clássicos são c.589G>A p.(Gly197Arg) e c.853-3C>G; c.416C>T p.(Ser139Phe) pode originar fenótipo juvenil quando associada a um alelo nonsense, numa série de 32 doentes espanhóis [1, 36]. Na forma ocular, a cistina leucocitária é intermédia entre a dos heterozigotos e a dos doentes nefropáticos, e a medula óssea também contém cristais [6].

Dentro da forma infantil, o genótipo pesa pouco na evolução quando comparado com o tratamento. Uma coorte internacional de irmãos mostrou que o resultado renal dependia da idade de início da cisteamina e não do genótipo [31]. A homozigotia para a deleção de 57 kb foi associada a maior morbimortalidade num estudo antigo, mas estudos recentes não confirmaram impacto do genótipo na função renal da forma infantil [33]. A diretriz de 2026 resume que a correlação genótipo-fenótipo é limitada [11].

2.7. Doenças alélicas e modificadores

Não se conhece nenhum outro fenótipo associado a variantes germinativas de CTNS [1]. O défice de sedo-heptulocinase associado à deleção de 57 kb é uma consequência bioquímica de genes contíguos, sem doença clínica demonstrada [1, 32]. Os principais modificadores da expressão são extrínsecos: a idade de início da cisteamina, a adesão, a qualidade da depleção de cistina e o tratamento de suporte do Fanconi [11, 38].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Forma nefropática infantil: apresentação no primeiro ano

O recém-nascido com cistinose nefropática infantil tem peso ao nascer e crescimento inicial normais, e os primeiros 3 a 6 meses são geralmente assintomáticos [1, 6]. Os sintomas instalam-se antes dos 12 meses: dificuldades alimentares e anorexia, vómitos (sobretudo matinais), poliúria e polidipsia, obstipação, episódios de desidratação grave e febre sem foco, e paragem da progressão ponderal seguida de atraso do crescimento linear entre os 6 e os 9 meses [1, 6, 11]. A poliúria por defeito grave de concentração atinge 2 a 6 L/dia, e a urina é pálida e turva [1, 6]. A combinação de glicosúria com proteinúria num lactente de 3 a 6 meses com atraso de crescimento é um sinal diagnóstico importante [6, 39]. Numa série de 70 doentes, 65 (93%) tinham sintomas gastrointestinais na apresentação [19]. A maioria dos doentes europeus é diagnosticada nos primeiros 2 anos, a idade média ao diagnóstico na coorte dos National Institutes of Health (NIH) norte-americanos foi de cerca de 14 meses e, segundo o consenso de 2014, pelo menos metade das crianças no mundo é diagnosticada depois de 1 ano, salvo quando há um irmão afetado [4, 11, 19].

À primeira observação o síndrome de Fanconi renal costuma ser completo: glicosúria normoglicémica, aminoacidúria generalizada, proteinúria de baixo peso molecular (com perda maciça de β2-microglobulina, α1-microglobulina e lisozima), fosfatúria com hipofosfatemia, perdas de sódio, potássio, bicarbonato, cálcio, magnésio e carnitina [1, 6, 11]. Daqui resultam hipocaliemia, por vezes hiponatremia e hipomagnesemia, acidose metabólica de hiato aniónico normal (hiperclorémica) por acidose tubular proximal, hipercalciúria com nefrocalcinose, hipouricemia constante e depleção de carnitina [6, 34, 39, 40]. A fosfatase alcalina está elevada e podem coexistir hipocalcemia e hipofosfatemia [1]. A hipovolemia pode ser fatal, sobretudo durante uma gastroenterite, e a hipocaliemia grave pode causar perturbações da condução cardíaca [1]. O raquitismo hipofosfatémico e calcipénico é doloroso, atrasa a marcha e pode associar-se a tetania e convulsões; quando o diagnóstico é tardio, torna-se grave entre os 10 e os 18 meses apesar de uma suplementação correta de vitamina D [1, 6]. Na ecografia renal surgem nefrocalcinose medular e hiperecogenicidade, e as radiografias mostram encurvamento dos ossos longos dos membros inferiores, metáfises alargadas e esfiapadas e osteopenia generalizada [1].

3.2. Evolução renal glomerular

Sem cisteamina, a creatinina pode não ultrapassar 1,0 mg/dL até cerca dos 5 anos e depois sobe exponencialmente, com falência renal entre os 6 e os 12 anos, por volta dos 9 a 10 anos na coorte do NIH e dos 10 a 12 anos segundo o consenso de 2014 e a diretriz de 2026 [1, 4, 6, 11, 19]. Em quatro estudos de cistinose não tratada, a mediana de idade da «morte renal» foi inferior a 10 anos [12]. A proteinúria torna-se significativa, por vezes nefrótica, com cilindros granulosos e micro-hematúria, e pode surgir hipertensão renal grave [1, 6]. À medida que a filtração cai, as perdas tubulares diminuem, numa «regressão espúria» do Fanconi, o que obriga a reduzir os suplementos [6]. Na coorte histórica do NIH (1960–1992) analisada por intenção de tratar, a depuração da creatinina subiu nos primeiros 3 anos nos doentes bem tratados (n=17), manteve-se nos parcialmente tratados (n=32) e caiu de modo contínuo nos não tratados (n=67) [19, 41]. Após o transplante, o Fanconi não recorre no enxerto, embora células mononucleadas do recetor com cristais povoem o interstício [4, 6].

3.3. Crescimento e doença óssea metabólica da cistinose

A falha de crescimento é mais acentuada do que noutras formas de doença renal crónica (DRC) pediátrica: sem tratamento, a criança está tipicamente no percentil 3 da estatura com 1 ano e cresce depois a 50–60% da velocidade normal, com idade óssea atrasada 1 a 3 anos e perímetro cefálico normal [1, 19]. Em coortes históricas sem cisteamina muito poucos doentes ultrapassavam 150 cm na idade adulta [4]. A baixa estatura é desproporcionada a partir do segundo ano, com membros inferiores mais afetados do que o tronco [11]. Com tratamento precoce e adequado, a velocidade de crescimento normaliza mas não há recuperação: os doentes tratados situam-se nos percentis 10 a 25, dentro do alvo parental [1, 19].

A doença óssea metabólica da cistinose (CMBD, cystinosis metabolic bone disease) é multifatorial: raquitismo hipofosfatémico e osteomalacia, acidose, hipercalciúria, doença mineral e óssea da DRC, malnutrição, perda muscular, hipogonadismo e hipotiroidismo, e um defeito ósseo intrínseco por falta de cistinosina em osteoblastos e osteoclastos; foram também propostos o défice de cobre e a iatrogenia da cisteamina em doses elevadas [6, 11]. Manifesta-se por dor óssea, alargamento de punhos e tornozelos, marcha anserina, genu valgum, deformidades e assimetria dos membros, escoliose, densidade mineral baixa e fraturas [6, 11]. Numa série francesa de 10 doentes entre os 10 e os 35 anos, 70% tinham uma complicação óssea (fratura, deformidade ou dor); numa série do NIH de 30 doentes com idade média de 20 anos, a densidade mineral óssea estava reduzida em todos os locais, 27% tinham fraturas de ossos longos, 32% fraturas vertebrais incidentais, 64% deformidades e 50% escoliose [19]. O fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23) e a esclerostina estão paradoxalmente baixos em comparação com outras formas de DRC, e a fosfatase alcalina é melhor indicador de raquitismo do que o fosfato sérico [19]. A miopatia distal, inicialmente subclínica, agrava a hipomineralização através da unidade osso-músculo [11].

3.4. Olho

Os cristais corneanos podem existir antes de 1 ano e são visíveis na lâmpada de fenda na maioria dos doentes aos 12 meses e em praticamente todos aos 18 meses segundo o GeneReviews, que cita a série de história natural do NIH, e o consenso de 2014; a diretriz de 2026 situa a sua observação habitual no segundo ano e afirma que, após os 2 anos, todos os doentes os têm [1, 4, 11, 42]. A fotofobia surge geralmente aos 2–3 anos em crianças atuais, mas no fim da primeira década nas coortes antigas não tratadas descritas pelo GeneReviews [1, 6]. Os depósitos aumentam com a idade e causam lacrimejo, blefarospasmo, queratopatia ponteada superficial e erosões recorrentes; nos olhos mal tratados surgem queratite filamentosa, neovascularização corneana periférica, cicatrizes, queratopatia em banda e descompensação corneana [6, 11]. Os cristais depositam-se ainda na conjuntiva, câmara anterior, íris, corpo ciliar, cápsula anterior do cristalino, coroide, retina e nervo ótico; as sinéquias posteriores podem causar bloqueio pupilar e glaucoma secundário [1, 11]. A retinopatia pigmentar periférica, com pontos hiper-refletivos na tomografia de coerência ótica (OCT), progride nas formas avançadas para cegueira noturna, redução do campo visual, alteração da visão cromática e perda de visão central; é incomum com cisteamina sistémica precoce e adequada [11]. Em 208 doentes do NIH a retinopatia foi inversamente proporcional à duração da cisteamina oral; em 29 doentes, 52% tinham fotofobia e retinopatia [19]. O pseudotumor cerebri pode causar papiledema mesmo com a doença bem controlada [11].

3.5. Sistema endócrino e fertilidade

O hipotiroidismo primário é a endocrinopatia mais frequente e mais precoce, por alterações inflamatórias e fibrose secundárias aos cristais [11]. Na história natural, 75% dos doentes tinham fibrose, atrofia ou disfunção tiroideia aos 10 anos, com idade mediana de 10 anos ao diagnóstico de hipotiroidismo em não tratados; a diretriz de 2026 estima que 50–75% dos doentes nefropáticos desenvolvem hipotiroidismo em algum momento [4, 11, 19]. Inicialmente é compensado, com hormona estimulante da tiroide (TSH) elevada e tiroxina normal, e raramente sintomático; pode haver evidência ecográfica muito precoce [6, 11]. A cisteamina atrasa e possivelmente previne o hipotiroidismo, mesmo com início tardio [11].

A insuficiência do pâncreas endócrino manifesta-se como diabetes insulinodependente na segunda ou terceira década, geralmente após o transplante, agravada pelos glucocorticoides e pelo tacrolímus [1, 6]. Dados do fim da década de 1990 indicavam intolerância à glicose em cerca de 50% dos doentes aos 18 anos; a incidência e a prevalência foram menores em coortes posteriores, provavelmente pelo maior uso de cisteamina e de regimes de transplante poupadores de esteroides [6, 11]. Alguns doentes desenvolvem insuficiência pancreática global, também exócrina [11].

Nos homens com as formas infantil e juvenil, o hipogonadismo hipergonadotrófico instala-se geralmente depois de uma puberdade espontânea até aos estádios de Tanner IV–V, com puberdade atrasada 1 a 2 anos; a maioria tem azoospermia, por degeneração das células de Sertoli e de Leydig carregadas de cistina e, provavelmente, por obstrução epididimária, com espermatogénese testicular ainda presente no início da idade adulta [1, 11]. Em 18 homens avaliados no NIH as gonadotrofinas estavam elevadas, e a ecografia testicular mostrou sinais de obstrução em 67% [19]. A cisteamina atrasa, mas não impede, o dano testicular; já houve paternidade por técnicas de procriação medicamente assistida com espermatozoides testiculares ou epididimários [6, 11, 15]. As mulheres têm atraso pubertário, menarca tardia e ciclos ovulatórios normais, são maioritariamente férteis, mas com fertilidade inferior à da população geral, sobretudo quando há DRC [6, 11, 19].

3.6. Aparelho digestivo, fígado e nutrição

A malnutrição é muito prevalente e multifatorial: apetite fraco pela grande ingestão de líquidos e sal, desconforto gastrointestinal da cisteamina, náuseas, vómitos, diarreia, dor e distensão abdominal, inflamação crónica e DRC; a maioria dos doentes tem índice de massa corporal baixo e massa muscular reduzida [11]. Numa série de 35 doentes, 15 tinham refluxo gastroesofágico, 9 disfunção da deglutição, 7 dismotilidade, 4 pseudo-obstrução, 4 esofagite e 2 úlcera; 30% precisaram de sonda gástrica ou jejunal e 7% de nutrição parentérica [19]. A cisteamina aumenta a gastrina e a secreção ácida [11]. Em adultos não tratados descrevem-se esofagite, úlceras, insuficiência pancreática exócrina, doença inflamatória intestinal, perfuração e peritonite [1]. Na série de 100 adultos do NIH publicada em 2007 houve 33 mortes, 9 por sépsis, 3 por perfuração intestinal e 3 por peritonite [19, 43].

A hepatomegalia está presente em mais de um terço dos doentes aos 5 anos, independentemente da cisteamina, por cristais nas células de Kupffer [4, 19]. A hepatoesplenomegalia depois dos 15 anos afetava um terço a metade dos doentes sem cisteamina e pode evoluir para hipertensão portal não cirrótica por hiperplasia nodular regenerativa, com varizes e hiperesplenismo; a cisteamina previne-a [1, 6]. A hipertensão portal causou 3 das 33 mortes da série de 2007 [19]. Foram descritos colangite esclerosante em 2 transplantados, esplenomegalia em 10 de 21 doentes, pancitopenia e trombocitopenia com cistina plaquetária e medula hipocelular [19].

3.7. Músculo, deglutição e respiração

A miopatia vacuolar distal por cristais começa nas eminências tenar e hipotenar, nos interósseos e nos ombros e progride centralmente para os membros, a região cervical, a musculatura da mastigação, da deglutição, da fala e da respiração [11, 19]. Antes da cisteamina, os doentes tinham hipotonia e má coordenação na infância e miopatia progressiva na adolescência e no início da idade adulta; afetava 60% dos adultos não tratados da coorte do NIH [1, 11, 43]. Com cisteamina continua a ocorrer, mas em grau muito menor e mais tarde [11]. A gravidade correlaciona-se com a idade e a duração da doença, e de forma inconsistente com a cistina leucocitária [11]. Em 76 doentes a força de preensão teve um z-score médio de −2,1, inferior ao de outras DRC; o eletromiograma foi miopático em 7 de 7 doentes avaliados, dos quais só 2 tinham queixas, e todos os 55 doentes entre os 2,8 e os 41,3 anos estudados por mecanografia estavam abaixo do esperado [19]. A disfunção oromotora causa engasgamento, aspiração e pneumonia; num estudo de 101 doentes a disfagia relacionou-se inversamente com a duração da cisteamina, e houve aspiração antes da morte em 9 de 20 doentes falecidos [6, 19]. A doença pulmonar é restritiva extraparenquimatosa, paralela à miopatia: em 12 adultos não aderentes com 17 ou mais anos, a capacidade vital forçada (CVF) era de 58%, o volume expiratório máximo no primeiro segundo (VEMS) de 57% e a capacidade pulmonar total de 66% do previsto [4, 19]. A ventilação não invasiva noturna foi eficaz na insuficiência respiratória [6].

3.8. Sistema nervoso central e neurocognição

A inteligência global é geralmente normal ou normal-baixa, mas cerca de metade dos doentes tem défices neurocognitivos visuoespaciais, visuomotores, de memória visual, atenção e funções executivas, com quociente de inteligência (QI) verbal superior ao de realização e dificuldades de aprendizagem e sociais que se observam já entre os 3 e os 7 anos, o que sugere um efeito direto do gene sobre o neurodesenvolvimento [6, 11, 19]. Na coorte usada pela revisão sistemática, o QI total aos 7,3 anos foi de 94,0 ± 12,5 com início precoce da cisteamina e de 83,0 ± 15,1 com início tardio (n=46) [38]. A hipertensão intracraniana idiopática, por deposição meníngea e nas vilosidades aracnoideias, foi descrita em crianças e adultos, algumas com derivação ventriculoperitoneal [1, 19]. A encefalopatia cistinótica tardia, com sinais piramidais e cerebelosos, deterioração intelectual e síndrome pseudobulbar, só foi observada acima dos 19 anos, e podem ocorrer episódios isquémicos agudos com hemiplegia ou afasia [6]. A ressonância magnética (RM) mostra atrofia cortical e central, hiperintensidades da substância branca e, por vezes, malformação de Chiari tipo I; a tomografia computorizada (TC) mostra calcificações dos gânglios da base e periventriculares; a atrofia esteve presente em 10 de 11 crianças e em 72% de 17 adultos [11, 15, 19].

3.9. Outros sistemas

No aparelho cardiovascular descrevem-se calcificações vasculares e coronárias mesmo após o transplante, aterosclerose obstrutiva com hipercolesterolemia desde a infância, hipertensão dependente da renina, miocardiopatia dilatada, aneurismas aórticos e risco de enfarte e de eventos neurovasculares [1, 19]. Podem ocorrer estados de hiper ou hipocoagulabilidade [1]. A sudação diminuída predispõe à prostração pelo calor [1]. Antes do transplante observam-se morfologia craniofacial ligeiramente alterada, vias aéreas reduzidas e atraso da erupção dentária; os defeitos do esmalte e as cáries resultam da acidose, do raquitismo, da DRC e das doses elevadas de potássio, citrato e bicarbonato [1, 15]. A pele e o cabelo são mais claros do que os dos irmãos [30]. A qualidade de vida é baixa: 18 de 23 adultos tinham ansiedade ou depressão elevadas, e o odor corporal e a halitose levam muitos doentes a esconder a doença [11, 19].

3.10. Doença tratada e história natural

A comparação entre doentes tratados e não tratados mostra o efeito da cisteamina sobre todos os órgãos, mas os dados provêm de coortes observacionais de centros de referência. A tabela seguinte reúne os números mais citados, com a sua origem.

Num grupo de doentes entre os 21 e os 30 anos seguido no NIH, os bem tratados tinham menos diabetes, miopatia, disfunção pulmonar, hipotiroidismo, calcificações vasculares e morte do que os não tratados [4]. Os benefícios extrarrenais surgem mesmo com início tardio, mas as complicações já presentes são geralmente irreversíveis [4]. Na coorte de 78 doentes houve um resultado em sentido contrário: a doença neuromuscular foi diagnosticada mais cedo nos tratados (17,8 versus 21,9 anos), num conjunto de dados que a revisão sistemática classificou com certeza muito baixa [38].

O PNDS francês de 2018, apoiado em coortes retrospetivas francesas e norte-americanas, descreve a ordem habitual das complicações na doença não tratada ou tratada tarde: falência renal antes dos 12 anos, hipotiroidismo, diabetes, complicações neuromusculares e, por fim, complicações do sistema nervoso central; a disfagia tardia, a disfonia e a fraqueza dos músculos respiratórios são as complicações tardias mais graves, com aspiração, infeções pulmonares de repetição e morte [16]. Segundo o mesmo documento, o início da cisteamina antes dos 2,5–5 anos reduz a frequência das complicações e atrasa a falência renal, as complicações extrarrenais e a morte, e mesmo um tratamento iniciado tarde ou interrompido temporariamente reduz o risco de hipotiroidismo e de diabetes e aumenta a esperança de vida [16].

3.11. Forma nefropática juvenil

A forma juvenil corresponde a cerca de 5% dos doentes, ou a menos de 2–3% numa série francesa [1, 6]. Os sintomas aparecem depois dos 6–8 anos, e o diagnóstico é frequente na adolescência, a propósito de DRC ou de fotofobia [6, 11]. A tubulopatia proximal é ligeira ou ausente, e a apresentação dominante é a proteinúria glomerular, por vezes de nível nefrótico, que pode orientar erradamente para uma glomerulopatia primária; o laboratório mostra hipocaliemia, hipofosfatemia e acidose ligeiras, excreção aumentada de proteínas tubulares e albuminúria, com estatura frequentemente normal [2, 6, 11]. Os cristais corneanos estão sempre presentes depois dos 2 anos e devem existir quando se suspeita da forma intermédia [11]. Sem tratamento, a falência renal surge entre os 15 e os 25 anos, ou no fim da adolescência até meados dos 20 anos [1, 11]. As manifestações extrarrenais são menos graves, mas são as mesmas da forma infantil e surgem mais tarde [1, 9]. Uma série francesa de doentes com início tardio documentou a apresentação, a evolução e os genótipos, sempre com pelo menos uma variante ligeira [5, 6]. A forma juvenil está provavelmente subdiagnosticada [19].

3.12. Forma ocular não nefropática

A forma ocular é extremamente rara. Manifesta-se na idade adulta por fotofobia e cristais na córnea e na conjuntiva, muitas vezes encontrados por acaso, e por cristais na medula óssea, sem doença sistémica evidente [6, 10, 11]. A cistina leucocitária situa-se entre a dos heterozigotos e a dos doentes nefropáticos (1,0–3,0 nmol de meia-cistina por mg de proteína no laboratório do GeneReviews) [1, 6]. Nalguns doentes surgem proteinúria e doença renal ligeira na idade adulta, pelo que se recomenda sempre análise de urina e TFGe [11]. Não há dados definitivos sobre a função gonadal masculina nesta forma [11].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade e contexto

A diretriz de 2026 recomenda suspeitar de cistinose perante os sintomas e achados típicos de cada forma (recomendação baseada em peritos, consenso forte) [11]. A cistinose nefropática não tratada é a causa identificável mais frequente de síndrome de Fanconi renal na infância, pelo que qualquer lactente com disfunção tubular proximal deve ser investigado para esta doença [1, 11, 34].

O PNDS francês recomenda fazer uma tira-teste de urina a qualquer criança com atraso estaturo-ponderal; o exame, disponível na maioria dos consultórios, orienta logo para uma causa renal quando mostra glicosúria com glicemia normal, densidade urinária inferior a 1,010 e proteinúria [16]. O mesmo documento descreve a apresentação típica como uma quebra da curva de crescimento depois dos 6 meses numa criança nascida com peso adequado, com sede intensa, despertares noturnos repetidos e fraldas que transbordam durante a noite, sinais de raquitismo (rosário costal, alargamento metafisário, dores e deformações dos ossos longos na aquisição da marcha) e diagnóstico habitual entre os 12 e os 18 meses, em regra num serviço de pediatria geral, endocrinologia ou gastrenterologia pediátricas [16]. Outras circunstâncias são a descompensação aguda no serviço de urgência, com desidratação grave e distúrbios eletrolíticos apesar de diurese conservada, a fotofobia ou o achado de cristais corneanos na lâmpada de fenda depois de 1 ano, e o diagnóstico pré-natal ou pós-natal numa família com um caso índice [16].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A poliúria obrigatória de 2 a 6 L/dia de água rica em eletrólitos torna a criança muito vulnerável a qualquer perda adicional; uma gastroenterite ou uma restrição de ingestão podem causar hipovolemia, hipocaliemia grave com perturbações da condução cardíaca, hiponatremia e agravamento da acidose, potencialmente fatais [1, 6]. O PNDS pede que estes doentes sejam enviados rapidamente ao hospital em qualquer episódio intercorrente, como febre ou gastroenterite, ou quando a medicação não está a ser tomada, e prevê reposição parentérica, indispensável se for necessário um jejum [16]. Os vírus com vómitos ou diarreia justificam reposição parentérica precoce, e não deve restringir-se o sódio a uma criança com avidez de sal [19]. No caso descrito pelo rastreio neonatal alemão em que a mãe recusou inicialmente o rastreio da cistinose, a criança foi internada em cuidados intensivos aos 8 meses por distúrbio eletrolítico grave [33]. Nos doentes mais velhos, a cefaleia persistente, o papiledema e os sintomas visuais apontam para hipertensão intracraniana; a cefaleia inexplicada, as convulsões novas e os défices focais justificam neuroimagem; a dor abdominal grave, persistente ou progressiva sob cisteamina de libertação retardada deve levar a pensar em colonopatia fibrosante; e as lesões cutâneas tipo equimose ou estrias, em toxicidade por doses excessivas [11, 12, 15].

4.3. Erros de orientação frequentes

A glicosúria pode ser interpretada como diabetes mellitus, a poliúria como diabetes insípida, as alterações eletrolíticas como síndrome de Bartter e o raquitismo como carencial [1]. Na forma juvenil, a proteinúria nefrótica pode desviar o diagnóstico para uma glomerulopatia [6]. Antes dos 2 anos, a ausência de cristais na lâmpada de fenda não exclui o diagnóstico [11, 34].

4.4. Rastreio neonatal

A cistina leucocitária não serve para rastreio neonatal, porque não existe marcador bioquímico doseável em sangue seco; a glicosúria quase sempre surge depois de instalado o Fanconi, mas tem sensibilidade e especificidade insuficientes, e a diretriz não recomenda o seu uso como teste de rastreio em lactentes até aos 3 meses (peritos, consenso) [11, 33]. A sedo-heptulose está elevada em gotas de sangue seco de doentes com a deleção de 57 kb, mas este marcador depende do genótipo e não abrange as restantes variantes [6, 32]. O rastreio neonatal molecular é exequível, e três coortes retrospetivas mostram que a cisteamina iniciada nos primeiros 2 meses de vida, antes dos sintomas, atenua muito o Fanconi e preserva a função glomerular; por isso a diretriz de 2026 recomenda estabelecer programas de rastreio neonatal da cistinose (baseada em evidência, consenso forte) e considera haver forte evidência para incluir CTNS nos painéis moleculares [11].

O projeto-piloto alemão, iniciado em 2018 e integrado no rastreio neonatal existente juntamente com a atrofia muscular espinhal, usa um primeiro nível de reação em cadeia da polimerase (PCR) multiplex para as três variantes mais comuns na Alemanha (deleção de 57 kb, c.18_21del e c.926dup) e um segundo nível de sequenciação de nova geração (NGS) por amplicões de 101 variantes patogénicas publicadas nos heterozigotos [33]. A taxa de deteção de 98,5% é uma estimativa teórica para a população alemã, calculada a partir da frequência das variantes incluídas, e não uma sensibilidade clínica observada [33]. Os números publicados dependem do momento do corte, e cada um mede algo diferente. A revisão de 2022 sobre rastreio relata 299 631 recém-nascidos rastreados, 805 heterozigotos (655 com a deleção de 57 kb, 85 com c.18_21del e 65 com c.926dup), 2 homozigotos para a deleção e 1 recém-nascido heterozigoto para a deleção com a variante do promotor c.-512G>C, cuja cistina leucocitária normal excluiu cistinose [33]. A revisão do NIH de 2026 refere o mesmo programa no período 2018–2019 com cerca de 250 000 recém-nascidos rastreados e 2 afetados [19]. O GeneReviews refere o artigo de seguimento de 2019, segundo o qual o programa identificou com êxito recém-nascidos com cistinose [1, 45]. O registo do estudo no ClinicalTrials.gov (NCT06027385) indica 300 000 inscritos entre 15 de janeiro de 2018 e 30 de setembro de 2022, sem resultados publicados no registo [46]. Os autores consideraram a taxa de deteção compatível com uma incidência de 1:150 000 a 1:200 000 e não identificaram falsos positivos nem falsos negativos até à data da publicação, o que, com tão poucos casos, não permite estimar a sensibilidade [33]. Um painel limitado a variantes frequentes numa população tem desempenho inferior noutras populações, em que a deleção de 57 kb é rara ou ausente [33].

Um segundo estudo de Hannover, que combina cistinose e hiperoxalúria primária (NCT05843851, iniciado em março de 2022 com 200 000 recém-nascidos previstos), tem estado desconhecido desde 2023, e programas de rastreio genómico como o Early Check (Estados Unidos) e o Baby Detect incluem ou poderão incluir CTNS [46]. Na União Europeia o rastreio neonatal é heterogéneo; à data da revisão de 2022 a França rastreava 9 doenças, a Alemanha 17 e a Áustria 26 [33].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

O GeneReviews estabelece o diagnóstico num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em CTNS; variantes de significado incerto (VUS) bialélicas, ou uma variante patogénica com uma VUS, não estabelecem nem excluem o diagnóstico [1]. A cistina leucocitária elevada e os cristais corneanos na lâmpada de fenda são decisivos à cabeceira, e a confirmação molecular permite o teste de portadores, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação [1, 2]. A diretriz de 2026 assenta o diagnóstico em três pilares, a usar conforme a disponibilidade: variantes patogénicas ou provavelmente patogénicas bialélicas em CTNS, cistina leucocitária aumentada e cristais no exame do segmento anterior [11]. Recomenda a avaliação diagnóstica específica para confirmar a suspeita e a medição da cistina leucocitária sempre que disponível (ambas de peritos, consenso forte) [11]. Onde não há teste genético nem doseamento de cistina, os cristais corneanos numa criança com Fanconi bastam para o diagnóstico, com a ressalva de que podem não estar presentes ou visíveis antes dos 2 anos [11]. A ClinGen classificou a cistinose com «acionabilidade moderada» no contexto pediátrico (relatório AC007), sem avaliação no contexto adulto [2].

5.2. Cistina leucocitária

A cistina livre intraleucocitária mede-se por cromatografia de troca iónica, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou espectrometria de massa em tandem (MS/MS), esta a mais sensível, e exprime-se em nmol de meia-cistina (½ cistina, ou hemicistina) por mg de proteína [1, 6]. A análise de aminoácidos por troca aniónica é menos sensível e dá resultados espúrios quando há pouca proteína [1]. A diretriz de 2026 recomenda usar granulócitos puros ou extratos de leucócitos mistos e sugere preferir os granulócitos puros quando disponíveis (peritos, consenso forte) [11]. Os granulócitos, ricos em lisossomas, acumulam cerca de 50 vezes o valor normal, enquanto os linfócitos acumulam apenas cerca de 5 vezes; por isso a contaminação linfocitária ou eritrocitária (os eritrócitos acrescentam proteína sem cistina) baixa artificialmente o resultado, e os valores em polimorfonucleares são aproximadamente o dobro dos obtidos em leucócitos mistos [1, 6]. Mesmo em laboratórios experientes há variação importante, sobretudo pré-analítica: conservação e envio da amostra, extração dos leucócitos, viabilidade celular, sonicação e doseamento da proteína [11]. Os valores de referência diferem entre fontes porque diferem o tipo celular e o método, e cada resultado deve ser lido com os valores do laboratório que o produziu.

A sobreposição entre heterozigotos e controlos limita o uso bioquímico na deteção de portadores [1, 6]. Raramente, a cistina leucocitária inicial é baixa num doente, e a demonstração da acumulação lisossómica pode exigir cultura de fibroblastos [11]. Ao nascer, a cistina pode medir-se também na placenta ou em leucócitos do sangue do cordão [1, 6]. A cistina leucocitária reflete apenas a eficácia da cisteamina nas 24 a 48 horas anteriores, pelo que a monitorização exige medições repetidas (secções 7 e 11) [11]. A quitotriosidase foi proposta como biomarcador complementar de monitorização [6].

O PNDS francês fixa as condições pré-analíticas: a cistina é um aminoácido pouco estável, pelo que a colheita se faz de preferência em tubos com ácido cítrico, citrato e dextrose (ACD) e a amostra deve chegar ao laboratório em 24 a 48 horas no máximo, à temperatura ambiente; o doseamento faz-se por técnicas sensíveis, cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) ou HPLC, depois de isolar os leucócitos totais ou os neutrófilos e de dosear separadamente a cistina e as proteínas totais [16]. Em leucócitos totais, os valores de controlo são inferiores a 0,2 nmol ½ cistina/mg proteína e os doentes não tratados têm 3 a 20 [16]. O mesmo documento admite associar o doseamento da cisteamina plasmática por LC-MS/MS, útil também para controlar a adesão, e sublinha que a cistina urinária não tem lugar no diagnóstico nem no seguimento da cistinose, porque serve para a cistinúria, uma doença litiásica distinta [16]. Em 2018, o doseamento de cistina leucocitária era feito em França em quatro laboratórios hospitalares (Lyon, Montpellier, Paris-Necker e Nancy) [16].

5.3. Exame oftalmológico

A diretriz sugere o exame com lâmpada de fenda em todas as crianças com suspeita, sabendo que os cristais podem não estar presentes ou ser difíceis de detetar antes dos 2 anos (peritos, consenso forte) [11]. Em lactentes usa-se lâmpada de fenda portátil e oftalmoscópio indireto [11]. Os cristais de cistina na córnea são patognomónicos [1]. A microscopia confocal in vivo (IVCM) e a OCT do segmento anterior (AS-OCT) permitem quantificar os depósitos e são superiores, mas pouco disponíveis [6, 15, 19]. A densidade dos cristais quantifica-se pelo score de cristais corneanos de Gahl, que vai de 0,00 a 3,00 em passos de 0,25 [16, 42]. O PNDS acrescenta à lâmpada de fenda a sensibilidade corneana, a paquimetria, a pressão intraocular, a gonioscopia e o campo visual e, para a retina, o fundo do olho com dilatação, a angiografia e o eletrorretinograma; a OCT do segmento anterior mede a profundidade dos depósitos sem contacto e pode combinar-se com a IVCM para os localizar melhor [16].

5.4. Teste genético

A estratégia depende da ascendência. Em doentes de origem norte-europeia pode fazer-se primeiro a pesquisa dirigida da deleção de 57 kb, que representa mais de 50% das variantes patogénicas nessa população; nos restantes, começa-se pela sequenciação e, se negativa, segue-se a pesquisa de deleções e duplicações [1]. Em qualquer caso, a análise de deleções e duplicações deve fazer parte do estudo, porque a deleção de 57 kb é invisível à sequenciação isolada [2]. A deleção pode ser detetada por PCR específica dos pontos de quebra, desenvolvida desde 1999, e por hibridação in situ fluorescente (FISH) [6, 27, 28]. Os painéis multigénicos de doenças tubulares ou lisossómicas e a sequenciação do exoma ou do genoma são alternativas, mas detetam variações do número de cópias (CNV) com sensibilidade inferior [1].

Estas proporções vêm da Human Gene Mutation Database (HGMD) e descrevem a fração de variantes conhecidas que cada técnica deteta; a probabilidade de encontrar as duas variantes num doente concreto depende da sua ascendência [1]. Raramente são necessários estudos de RNA ou sequenciação intrónica profunda para identificar o segundo alelo [11]. Uma homozigotia aparente pode resultar de uma deleção de um ou mais exões não detetada pela sequenciação (falsa homozigotia) ou de isodissomia uniparental, e deve confirmar-se nos pais [1]. Um resultado molecular negativo ou com uma só variante não exclui cistinose quando a cistina leucocitária está elevada e há cristais corneanos.

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_004937.3), a nomenclatura HGVS ao nível do DNA e da proteína, a zigosidade, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para a deleção de 57 kb, o método e os limites aproximados. A fase das duas variantes (trans) confirma-se pelo estudo dos pais. Uma VUS pode ser reclassificada com dados de segregação, de cistina leucocitária e de fenótipo; o rastreio neonatal alemão levou a propor a reclassificação da variante do promotor c.-512G>C como não patogénica depois de um recém-nascido heterozigoto composto com a deleção de 57 kb ter cistina leucocitária normal [33]. As bases de dados úteis incluem a base de dados específica de CTNS, a HGMD e o ClinVar [1]. O PNDS recomenda a caracterização genética de todos os doentes, para confirmar o diagnóstico, permitir o estudo familiar e o aconselhamento e oferecer diagnóstico pré-natal ou pré-implantação aos casais em risco; descreve CTNS com 12 exões, dos quais 10 codificantes, e admite orientar a pesquisa pela origem geográfica, porque cerca de 50% dos doentes de origem europeia ou norte-americana têm a deleção de 57 kb [16].

5.5. Algoritmo prático

5.6. Avaliação inicial após o diagnóstico

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal faz-se por estudo molecular em vilosidades coriónicas ou amniócitos, e o diagnóstico genético pré-implantação é possível [1, 11]. O diagnóstico bioquímico também é possível, medindo a cistina em vilosidades coriónicas não cultivadas ou em amniócitos cultivados, ou a acumulação de ³⁵S-cistina em amniócitos às 14–16 semanas ou em vilosidades às 8–9 semanas [6, 33]. A FISH para a deleção de 57 kb é outra opção [6]. A diretriz recomenda o teste pré-natal ou pós-natal imediato em todos os indivíduos em risco (peritos, consenso forte) [11]. Os aspetos de aconselhamento são tratados na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Síndrome de Fanconi renal na infância

A cistinose nefropática não tratada é a causa identificável mais frequente de Fanconi renal na infância, mas o diferencial inclui várias doenças hereditárias com disfunção tubular proximal [1, 11]. O teste discriminante comum é a cistina leucocitária, normal nas restantes entidades, juntamente com a lâmpada de fenda depois do primeiro ano.

6.2. Cristais e opacidades corneanas

Os cristais de cistina na córnea são patognomónicos, mas a opacidade corneana na infância tem um diferencial extenso [1, 44]. A tabela resume as entidades a considerar.

6.3. Outros diferenciais e erros de orientação

A poliúria com desidratações sugere diabetes insípida nefrogénica hereditária; as alterações eletrolíticas podem sugerir síndrome de Bartter a acidose uma acidose tubular renal isolada; a hipouricemia, uma hipouricemia renal hereditária, em que a perda de urato ocorre sem as outras perdas tubulares; e a glicosúria pode ser confundida com diabetes mellitus [1, 40]. A presença simultânea de glicosúria normoglicémica, aminoacidúria generalizada, fosfatúria e proteinúria de baixo peso molecular separa o Fanconi destas tubulopatias isoladas. O raquitismo da cistinose não responde à vitamina D isolada e associa-se a acidose e perdas urinárias múltiplas, o que o distingue do raquitismo carencial [1, 6]. Na forma juvenil, a proteinúria nefrótica obriga a considerar glomerulopatias primárias, e a pesquisa de cristais corneanos e de cistina leucocitária evita uma biópsia desnecessária ou mal interpretada [6, 11]. A cistinose figura também nas listas de causas de episódios tipo acidente vascular cerebral, de hipouricemia, de fotofobia e de hipotiroidismo de causa metabólica [39, 40]. Perante uma distrofia corneana do adulto, deve excluir-se a doença de Fabry e a cistinose ocular, e a cistina leucocitária intermédia com CTNS confirma o diagnóstico [1, 6, 44].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e organização dos cuidados

O tratamento combina a depleção de cistina com cisteamina oral e tópica, a correção das perdas tubulares, a substituição da função renal quando necessária e o tratamento das complicações extrarrenais [1, 11]. Não há cura [1]. A diretriz de 2026, elaborada com metodologia GRADE, tabelas de evidência para decisão, 31 questões no formato PICO (população, intervenção, comparação, desfecho) e 15 questões não PICO, e uma conferência de consenso presencial em Salzburgo em abril de 2024, distingue a força das recomendações («recomendamos» forte; «sugerimos» condicional), o grau de concordância (consenso forte ≥95%; consenso 75–95%) e a natureza da base (evidência ou opinião de peritos) [11]. Foi endossada pela International Paediatric Nephrology Association (IPNA), pela European Society for Paediatric Nephrology (ESPN), pelas associações asiática, australiana e neozelandesa, japonesa e latino-americana de nefrologia pediátrica e por 22 sociedades alemãs [11]. A revisão sistemática que a sustenta incluiu 56 estudos com 2403 doentes com cistinose e encontrou evidência para 17 das 31 questões e 62 de 213 desfechos; 52 desses desfechos tinham certeza muito baixa, e os poucos de certeza moderada ou alta vieram de comparações indiretas com outras doenças [38]. Muitas recomendações assentam, portanto, na experiência de peritos.

O seguimento deve fazer-se em centros com um modelo de cuidados integrados, com um coordenador clínico (nefrologista ou especialista em doenças metabólicas) e uma equipa que inclua nefrologia, doenças metabólicas, oftalmologia, neurologia, gastrenterologia, endocrinologia, nutrição, psicologia, fisioterapia e terapia da fala (peritos, consenso forte) [1, 11, 15]. Para adolescentes e adultos, a orientação europeia de 2022 propõe consulta de nefrologia pelo menos duas vezes por ano, de doenças metabólicas, oftalmologia e neurologia pelo menos anualmente, e cardiologia conforme a necessidade [15].

O PNDS francês atribui a coordenação ao nefrologista pediátrico de um centro de referência ou de competência, que organiza a equipa (oftalmologista, neuropediatra, médico de família, pediatra, psicólogo, dietista, assistente social e professores) e prepara depois a transferência para um referente adulto, em regra nefrologista ou especialista em doenças metabólicas [16]. Na criança, a maioria dos doentes tem consulta a cada 3 meses, por vezes mensal no início, conforme o crescimento, a gravidade da tubulopatia e as mudanças de suplementos; o documento pede referenciação precoce a neuropsicologia desde a idade escolar, para detetar défices visuoespaciais que exijam adaptação das aprendizagens e reabilitação, a dietista e a terapeuta da fala para prevenir as perturbações da oralidade, ao serviço social e, se a família o desejar, a psicologia [16]. No adulto, a equipa coordenada pelo nefrologista inclui endocrinologia (tiroide, diabetes e fertilidade masculina), neurologia e medicina física e de reabilitação para a miopatia e a disfagia, oftalmologia, psiquiatria, para a aceitação da doença e as perturbações cognitivas, e pneumologia pelo risco de síndrome restritivo [16]. A diálise e o transplante exigem um seguimento próprio, que não deve fazer esquecer o da cistinose [16].

7.2. Cisteamina oral: indicação e início

A diretriz recomenda iniciar a cisteamina oral logo que o diagnóstico é feito e prescrevê-la a todos os doentes com as formas infantil e juvenil, em qualquer idade, independentemente da função renal e do estado de transplante (baseada em evidência, consenso forte) [11]. Não recomenda uma das formulações de bitartarato de cisteamina em detrimento da outra (evidência, consenso) e recomenda escolher segundo as necessidades do doente e a disponibilidade (evidência, consenso forte) [11]. O irmão recém-nascido afetado deve ser tratado nas primeiras 2 semanas de vida [1]. A cisteamina não corrige o Fanconi já estabelecido nem atua sobre os depósitos corneanos, mas atrasa a falência renal, previne ou atrasa as manifestações extrarrenais e melhora o crescimento [1, 6]. Na forma ocular isolada, a indicação é o colírio (secção 7.5).

As duas formulações orais são o bitartarato de cisteamina de libertação imediata (Cystagon®, cápsulas de 50 e 150 mg de cisteamina base), tomado de 6 em 6 horas, e o bitartarato de cisteamina de libertação retardada (Procysbi®, cápsulas gastrorresistentes de 25 e 75 mg e grânulos de 75 e 300 mg), tomado de 12 em 12 horas [11, 12, 22]. Na denominação comum internacional usada na União Europeia, a cisteamina designa-se mercaptamina [47]. Todas as doses se exprimem em cisteamina base.

7.3. Posologia

A dose-alvo de libertação imediata é de 60–90 mg/kg/dia ou 1,3–1,95 g/m²/dia, dividida em 4 tomas de 6 em 6 horas, segundo a diretriz e o GeneReviews; o rótulo europeu e o norte-americano do Cystagon® indicam uma manutenção de 1,30 g/m²/dia até aos 12 anos e 2 g/dia (500 mg de 6 em 6 horas) acima dos 12 anos e dos 50 kg (110 libras), com máximo de 1,95 g/m²/dia, valores retomados na tabela de medicamentos de Saudubray [1, 11, 23, 48, 49]. A dose inicial é de ¼ a ⅙ da dose de manutenção, aumentada ao longo de 4 a 6 semanas; a diretriz descreve o início habitual com 10 mg/kg/dia e aumento em 6 semanas, ou mais depressa se bem tolerado [11, 23, 48]. A diretriz recomenda, para a libertação retardada, 80% da dose de libertação imediata em 2 tomas, e propõe um esquema otimizado por peso [11].

Fonte: diretriz de 2026, tabela 2 [11].

O rótulo norte-americano do Procysbi® recomenda, em doentes sem tratamento prévio, iniciar com ⅙ a ¼ da manutenção, que é de 1,3 g/m²/dia em 2 tomas de 12 em 12 horas; dos 1 aos 6 anos, aumenta-se 10% com intervalo mínimo de 2 semanas, monitorizando a cistina e parando a escalada se o alvo for atingido abaixo da dose de manutenção, e a partir dos 6 anos aumenta-se ao longo de 4 a 6 semanas [12]. O resumo das características do medicamento europeu tem uma tabela pediátrica de manutenção praticamente sobreponível [47].

Fonte: rótulo FDA do Procysbi®, tabela 1 [12]; a tabela pediátrica do rótulo europeu usa os mesmos valores de manutenção [47].

O rótulo norte-americano do Cystagon® apresenta a dose de manutenção por peso em libras, em mg de 6 em 6 horas: 100 mg (0–10 lb), 150 mg (11–20 lb), 200 mg (21–30 lb), 250 mg (31–40 lb), 300 mg (41–50 lb), 350 mg (51–70 lb), 400 mg (71–90 lb), 450 mg (91–110 lb) e 500 mg (>110 lb) [23]. As cápsulas inteiras não devem dar-se a crianças com menos de cerca de 6 anos pelo risco de aspiração; abrem-se e polvilha-se o conteúdo sobre alimentos [23, 48].

A mudança de libertação imediata para retardada tem duas orientações diferentes. Os rótulos norte-americano e europeu do Procysbi® mandam manter a mesma dose diária total, dividida em 2 tomas, e medir a cistina 2 semanas depois [12, 47]. A diretriz de 2026 recomenda 80% da dose de libertação imediata, valor próximo dos 82% usados no ensaio de não inferioridade, embora no rótulo norte-americano a dose final desse ensaio seja descrita como cerca de 91% da dose de libertação imediata [4, 11, 12]. Na prática, qualquer das abordagens exige ajuste pela cistina leucocitária. O PNDS francês de 2018 propõe uma terceira regra: começar o Procysbi® com 70% da dose diária de Cystagon®, em 2 tomas de 12 em 12 horas, com medições de cistina próximas após a mudança, e chegar a uma dose de equilíbrio de cerca de 80%, o valor da diretriz [11, 16]. Para a libertação imediata, o mesmo documento descreve início com 10 mg/kg/dia e aumentos semanais de 10 mg/kg/dia até 60–90 mg/kg/dia ou 1,3–1,95 g/m²/dia em 4 tomas, com máximo recomendado de 2 g/dia acima dos 12 anos ou dos 50 kg e vigilância atenta de efeitos adversos acima desse valor; o texto do PNDS exprime a dose por superfície em «mg/m²/dia», gralha evidente face aos rótulos e à diretriz, que usam g/m²/dia [11, 16, 48]. Nas crianças com menos de 6 anos, as cápsulas de Procysbi® podem abrir-se e o conteúdo passar pelo botão de gastrostomia [16].

O limite superior também diverge ligeiramente. Os rótulos fixam o máximo em 1,95 g/m²/dia [12, 23, 47]. A diretriz, quando não há cistina leucocitária disponível, recomenda ajustar pela tolerância sem exceder 90 mg/kg/dia ou 1,95 g/m²/dia, «com dose máxima de 2,0 g/dia, segundo as instruções do fabricante» [11]. Alguns centros aumentam até 3,6 g/dia em adultos que não atingem o alvo; trata-se de prática de centro, acima do rótulo, e não de recomendação [11]. Num ensaio que aleatorizou 1,3 contra 1,95 g/m²/dia, a cistina foi semelhante (1,72 ± 1,65 versus 1,86 ± 0,92 nmol ½ cistina/mg proteína) e os abandonos por intolerância foram mais frequentes com a dose mais alta [12]. As doses excessivas associam-se a toxicidade cutânea, óssea e vascular (secção 7.4), razão pela qual o consenso de 2014 insistia em não ultrapassar o máximo [4].

A diretriz não sugere ajustar a dose à função renal na falência renal avançada ou em diálise (peritos, consenso forte), recomenda retomar a cisteamina o mais cedo possível após o transplante renal sem ajuste de dose (peritos, consenso forte) e, depois de uma interrupção, retomar com a mesma dose, exceto se a interrupção tiver durado mais de 1 mês, caso em que se recomeça com uma dose mais baixa e se volta a titular (peritos, consenso forte) [11]. O rótulo europeu não prevê ajuste na insuficiência renal ou hepática e assinala pior tolerância em diálise [47].

7.4. Administração, monitorização e efeitos adversos

Administração. O Cystagon® é mais bem tolerado quando tomado com alimentos ou logo depois, evitando sumos ácidos quando o conteúdo é polvilhado [48]. O Procysbi® tem regras opostas: o rótulo norte-americano pede para não comer nas 2 horas anteriores nem nos 30 minutos posteriores e, se tal for impossível, limitar a cerca de 120 mL de alimento entre 1 hora antes e 1 hora depois, evitando refeições gordas e álcool; o europeu pede evitar refeições ricas em gordura ou proteína e laticínios na hora anterior e posterior, admitindo cerca de 100 g de hidratos de carbono [12, 47]. As cápsulas podem abrir-se e misturar-se com puré de maçã, geleia de frutos vermelhos ou sumo (exceto toranja), ou administrar-se por gastrostomia de calibre ≥14 French [12]. Os fármacos que sobem o pH gástrico, como o bicarbonato e o carbonato, podem libertar prematuramente a cisteamina e devem separar-se pelo menos 1 hora; o omeprazol 20 mg não alterou a farmacocinética [12]. A recomendação de tomar o Procysbi® às refeições, presente numa revisão de 2026, não corresponde ao rótulo atual [12, 19]. Uma dose esquecida de Procysbi® pode tomar-se até 8 horas depois da hora prevista e omite-se se faltarem menos de 4 horas para a seguinte; para o Cystagon®, omite-se se faltarem menos de 2 horas [12, 23]. O Cystagon® conserva-se a temperatura não superior a 25 °C [16].

Alvo e colheita da cistina leucocitária. O alvo clássico é <1 nmol ½ cistina/mg proteína, o limite superior dos heterozigotos assintomáticos, sem demonstração definitiva de que corresponda à depleção tecidular ótima; com pior tolerância, valores <2 ainda trazem benefício significativo [4, 23, 47]. O alvo depende do método e da hora de colheita, e é aqui que as fontes mais se afastam. O rótulo norte-americano do Procysbi® especifica que o alvo <1 se aplica ao ensaio em leucócitos mistos, que os resultados de métodos diferentes (leucócitos mistos ou granulócitos) não são comparáveis e que a colheita é de vale, 12 horas após a última dose e antes da seguinte [12]. O rótulo europeu do mesmo medicamento fixa o alvo <1 em leucócitos mistos 30 minutos após a dose da manhã, isto é, 12,5 horas após a dose da noite; sem acesso fácil à cistina e com dose estável, admite manter a cisteamina plasmática >0,1 mg/L 30 minutos após a dose [47]. O ensaio pediátrico de doentes sem tratamento prévio usou também a colheita 30 minutos após a dose [12]. Para o Cystagon®, a colheita faz-se 5 a 6 horas após a dose [1, 23, 48]. A diretriz de 2026 recomenda colher 6 horas após a última dose de libertação imediata e 12 horas após a de libertação retardada, seguir o protocolo de envio do laboratório, interpretar com os valores de referência desse laboratório, repetir antes de mudar substancialmente a dose se o resultado for inesperado e usar sempre o mesmo laboratório [11]. Um alvo calculado num método não se transpõe para outro: o ensaio TTI-0102, por exemplo, usa o limiar <1,9 nmol ½ cistina/mg proteína em granulócitos medidos no laboratório da Universidade da Califórnia em San Diego [46]. O PNDS francês recomenda a colheita antes da dose com o Cystagon® e 30 minutos após a dose com o Procysbi®, como o rótulo europeu, admite a colheita antes da dose para qualquer das formulações, sobretudo em crianças, e prevê medições a cada 3 meses nas consultas hospitalares, com o mesmo alvo <1 nmol ½ cistina/mg proteína [16].

Frequência das medições. A diretriz propõe medições mensais no início e a cada 3 a 6 meses depois [11]. O rótulo europeu do Cystagon® propõe medições mensais no início e a cada 3 a 4 meses com dose estável [48]. O rótulo norte-americano do Procysbi® é mais detalhado: em doentes sem tratamento prévio entre 1 e 6 anos, 2 semanas após o início e durante a titulação, depois mensalmente durante 3 meses, trimestralmente durante 1 ano e semestralmente; com mais de 6 anos, após atingir a manutenção e depois com o mesmo esquema; na mudança de libertação imediata, 2 semanas depois, trimestralmente durante 6 meses e depois semestralmente [12]. Antes de aumentar a dose, deve verificar-se a adesão, o intervalo entre a dose e a colheita e a relação com os alimentos [12]. A orientação europeia de 2022 recomenda medir a cistina em todos os doentes, incluindo em diálise e após transplante [15].

Efeitos adversos. Os efeitos comuns às duas formulações são o odor fétido do hálito e do suor (pelo metabolito dimetilsulfureto), o mau sabor, o desconforto gástrico, as náuseas e os vómitos [6, 11]. No ensaio cruzado de 43 doentes entre os 6 e os 26 anos, as reações adversas com frequência ≥5% foram, para a libertação imediata e a retardada, respetivamente, vómitos em 12% e 19%, náuseas em 7% e 16%, dor abdominal em 0 e 14%, cefaleia em 0 e 9%, tonturas em 0 e 5% e anorexia em 5% e 2%; em 17 crianças sem tratamento prévio houve vómitos em 77%, gastroenterite em 53%, diarreia em 35% e odor do hálito em 24% [12]. Os efeitos menos frequentes incluem exantemas, convulsões, letargia, sonolência, depressão e encefalopatia, neutropenia ou leucopenia e fosfatase alcalina elevada reversíveis, úlceras e hemorragia gastrointestinal e hipertensão intracraniana benigna com papiledema, que obriga a suspender se confirmada [6, 12]. Doses elevadas causam um síndrome semelhante ao de Ehlers-Danlos, com pseudotumores moluscoides e lesões de angioendoteliomatose nos cotovelos, estrias rubras, lesões tipo equimose, osteopenia, fraturas de compressão, escoliose, genu valgum, dor nas pernas e hiperextensão articular; um doente com lesões cutâneas graves morreu de isquemia cerebral aguda com vasculopatia; perante estes sinais interrompe-se e reinicia-se com dose menor [4, 6, 12]. A diretriz admite a contribuição de um défice de cobre para estas lesões [11]. O eritema multiforme bolhoso ou a necrólise epidérmica tóxica obrigam à suspensão definitiva [12]. A colonopatia fibrosante foi descrita na farmacovigilância pós-comercialização do Procysbi® em crianças e adultos jovens, alguns com uso prolongado, com dor abdominal, vómitos, diarreia sanguinolenta ou persistente e incontinência fecal; diagnostica-se por colonoscopia com biópsias e, se confirmada, suspende-se definitivamente a libertação retardada e passa-se à imediata; não está excluída a associação ao excipiente copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etilo [11, 12, 47]. A contraindicação comum é a hipersensibilidade grave à cisteamina ou à penicilamina [12, 23]. Na sobredosagem descrita numa criança de 13 meses com 200–250 mg/kg houve vómitos e desidratação com recuperação, e a hemodiálise pode ser considerada [23].

Mitigação. Tomar com refeições (só o Cystagon®), associar um inibidor da bomba de protões (IBP) nalguns doentes, e para o odor usar comprimidos de clorofila, colutório ou pastilha elástica com zinco; o consenso de 2014 referia a riboflavina e a clorofila, sem benefício provado [4, 11]. Perante cefaleia persistente com mal-estar exclui-se pseudotumor cerebri, embora a causalidade da cisteamina não esteja estabelecida, e perante efeitos adversos importantes reduz-se a dose [11]. A cisteamina pode administrar-se com reposição de eletrólitos e minerais, vitamina D e levotiroxina [12]. No plano farmacocinético, o rótulo europeu descreve a cisteamina como possível indutor de enzimas do citocromo P450 e inibidor intestinal da glicoproteína P e da proteína de resistência do cancro da mama (BCRP) e dos transportadores de aniões orgânicos OATP1B1 e OATP1B3 e de catiões orgânicos OCT1 [47].

Adesão. A adesão pode cair até 50% na idade adulta, e uma série espanhola mostrou adesão boa em crianças e difícil em adolescentes e adultos [6, 11]. A libertação retardada pode melhorar a adesão e é muitas vezes preferida por adolescentes e adultos; numa coorte de 21 doentes, a mediana de dias com adesão parcial ou boa foi de 88% com libertação retardada contra 2% com a imediata, com certeza muito baixa [11, 38]. O PNDS liga a má adesão à toma noturna obrigatória do Cystagon®, sobretudo depois dos 11 anos, ao odor corporal e aos sintomas digestivos, e refere que só metade dos adultos toma o tratamento como prescrito, com declínio da adesão ao longo do tempo [16]. A libertação retardada custa quase 100 vezes mais do que a imediata nos Estados Unidos, e no NIH cerca de metade dos doentes usa cada formulação [19].

7.5. Cisteamina tópica ocular

A cisteamina oral não remove os cristais corneanos e o colírio não trata a doença sistémica: as duas vias não se substituem [2, 4]. A diretriz recomenda combinar o colírio com a cisteamina sistémica, que reduz o risco de perda visual por complicações do segmento posterior (evidência, consenso forte), e iniciar a cisteamina tópica logo que se vejam cristais [11]. O benefício de um tratamento preventivo, antes do aparecimento de cristais, é incerto; em crianças muito pequenas com poucos cristais pode adiar-se até a família estar confortável com a terapêutica sistémica [11]. Nenhuma formulação é preferida, e a escolha faz-se pela disponibilidade e pela tolerância (evidência, consenso forte); a diretriz sugere colírio com ou sem cloreto de benzalcónio em qualquer idade (evidência, consenso forte) [11].

O Cystaran® é uma solução de cloridrato de cisteamina a 0,44% (6,5 mg/mL de cloridrato, equivalente a 4,4 mg/mL de cisteamina) autorizada nos Estados Unidos para o tratamento da acumulação de cristais de cistina na córnea; instila-se 1 gota em cada olho a cada hora de vigília, o que corresponde aproximadamente às 10–12 aplicações diárias referidas no GeneReviews, e o frasco aberto descarta-se após 1 semana, sendo os frascos fechados conservados no congelador ou no frigorífico consoante a apresentação [1, 14]. Contém cloreto de benzalcónio, pelo que as lentes de contacto se retiram e só se recolocam 15 minutos depois [14]. As reações adversas com frequência de cerca de 10% ou mais são fotossensibilidade, hiperemia, dor ou irritação ocular, cefaleia e defeitos do campo visual [14]. A frequência horária foi ditada pelo ensaio pivotal; na experiência dos autores do NIH, 4 a 6 aplicações diárias dissolvem os cristais, uma opinião sem confirmação em ensaio [19].

O Cystadrops® é uma solução oftálmica viscosa de cloridrato de cisteamina com 3,8 mg/mL de cisteamina (expresso como 0,37% de base no rótulo norte-americano; mercaptamina na União Europeia) [13, 24]. Instila-se 1 gota em cada olho 4 vezes por dia durante a vigília, com intervalo recomendado de 4 horas no rótulo europeu, que permite reduzir progressivamente até um mínimo de 1 gota por olho por dia conforme os cristais e a fotofobia e fixa o máximo em 4 gotas por olho por dia; não se suspende, porque os cristais reacumulam; a última gota aplica-se pelo menos 30 minutos antes de deitar e separa-se 10 minutos de outros colírios; o frasco aberto descarta-se ao fim de 7 dias [13, 24]. Na União Europeia está autorizado em adultos e crianças a partir dos 6 meses, extensão apoiada no ensaio SCOB2 (NCT04125927) em crianças de 6 meses a menos de 2 anos; não há dados abaixo dos 6 meses [13, 46]. As reações muito frequentes são dor ocular, visão turva, irritação, hiperemia, prurido, lacrimejo, depósitos e pestanas pegajosas [13, 24]. A dose ocular diária corresponde a cerca de 0,4% da dose oral máxima [13]. O PNDS de 2018, redigido quando a autorização europeia começava aos 2 anos, recomenda a partir dessa idade 1 gota de manhã e à noite para testar a tolerância, com aumento progressivo até 1 gota 4 vezes por dia em cada olho; se houver picadas, aplicam-se lágrimas artificiais antes do gel; o frasco aberto conserva-se 7 dias à temperatura ambiente, até 25 °C, e em França a dispensa era exclusivamente hospitalar [16]. A indicação europeia atual, a partir dos 6 meses, torna obsoleto o limite dos 2 anos [13]. O mesmo documento recomenda consulta com um oftalmologista experiente pelo menos anual e, sob Cystadrops®, pelo menos a cada 6 meses, para avaliar eficácia e tolerância com uma ficha de seguimento que regista, por olho, o score de fotofobia (0–5), a acuidade visual, o score de densidade dos cristais (0–3), a presença de queratite e de neovascularização, a medição por OCT do segmento anterior (µm), a pressão intraocular, o edema do disco ótico no fundo do olho e os efeitos adversos do colírio (vermelhidão, picadas, sensação de areia, irritação, visão turva, secreções) [16]. O objetivo do tratamento local é dissolver os cristais e tratar também a inflamação, a hipoxia e a secura da superfície ocular [16].

O consenso de 2014 e o capítulo de Saudubray descrevem também o colírio manipulado de cloridrato de cisteamina a 0,55%, aplicado 6 a 10 vezes por dia, que a maioria dos doentes usava só 4 a 6 vezes por causa do ardor pelo pH baixo; a cisteamina oxida-se em cistamina à temperatura ambiente, pelo que as preparações manipuladas se conservam em alíquotas congeladas e são menos estáveis [4, 6, 11]. A correspondência entre esta concentração de 0,55% e o produto autorizado com 3,8 mg/mL não foi confirmada nas fontes consultadas. Um caso clínico de 2026 recomenda um colírio a «0,65%», concentração que não corresponde a nenhum produto autorizado [34]. A sensibilização ao cloreto de benzalcónio justifica formulações manipuladas sem conservante, e um lubrificante sem conservante aplicado antes da cisteamina pode aliviar o ardor [11]. Numa série aleatorizada de 14 doentes, 57,1% aplicavam o colírio 8 ou mais vezes por dia e 14,3% 5 a 7 vezes, com ou sem conservante, e o ardor foi igual nas duas formulações [38]. A adesão tópica diminui na adolescência e no início da idade adulta; a fotofobia intensa associa-se a melhor adesão, e a variação do score de cristais corneanos e do score de fotofobia ajuda a avaliá-la [11, 15].

As restantes medidas incluem evitar a exposição solar, usar óculos escuros, lágrimas artificiais e lubrificantes, colírio de vitamina A, lentes de contacto terapêuticas finas, anti-inflamatórios tópicos na doença da superfície ocular e, muito raramente, transplante de córnea por dor intratável de úlceras recorrentes, com resultados variáveis e reaparecimento dos cristais no enxerto sem colírio [1, 4, 6, 15]. A queratopatia em banda calcificada não se dissolve com a cisteamina, e o envolvimento retiniano é irreversível [1]. A descompensação corneana avançada exige cirurgia especializada [11].

7.6. Estado regulamentar comparado

O consenso de 2014 descreve que a aprovação da cisteamina nos Estados Unidos e na Europa, nos anos 1990, se baseou na redução da cistina leucocitária e do declínio da filtração glomerular [4]. As fontes consultadas não incluem dados sobre comparticipação ou acesso em Portugal ou no Brasil. Em economias em desenvolvimento, só 54% dos doentes tinham acesso à cisteamina oral numa análise internacional; a África do Sul fornece cisteamina em pó como alternativa acessível, e a inclusão na lista de medicamentos essenciais tem sido defendida [19].

Em França, segundo o PNDS de 2018, o Procysbi® está autorizado desde janeiro de 2018, e todas as formas de cisteamina (Cystagon®, Procysbi® e Cystadrops®) eram então de dispensa exclusivamente hospitalar [16]. A cistinose dá direito ao regime de afeção de longa duração (ALD 30), com isenção da participação do doente nos custos, e o PNDS serve de referência para o protocolo de cuidados estabelecido entre o médico assistente, o especialista e o médico conselheiro do seguro de doença [16]. Vários fármacos usados na criança estão fora da autorização de introdução no mercado, e quando é preciso desmontar uma forma farmacêutica não adaptada a receita deve indicar «preparação magistral na ausência de forma galénica adaptada», sem o que não é comparticipada no regime de ALD [16].

7.7. Tratamento do síndrome de Fanconi

Não há estudos controlados sobre o tratamento do Fanconi da cistinose; o benefício dos alcalinos, dos eletrólitos e dos líquidos assenta na prática clínica, na analogia com outras tubulopatias (raquitismo hipofosfatémico ligado ao X, síndrome de Bartter, acidose tubular distal) e na opinião de peritos [11]. As recomendações da diretriz de 2026 são: garantir livre acesso a água e casa de banho a todos os doentes com poliúria e polidipsia (peritos, consenso forte); medir eletrólitos e bicarbonato pelo menos a cada 2–3 meses nas crianças pequenas e a cada 3–4 meses depois dos 6 anos em doentes estáveis (evidência, consenso forte); ajustar sódio, cloro, fosfato, cálcio, potássio e magnésio para manter valores séricos normais (evidência, consenso forte); manter o potássio ≥3 mmol/L (peritos, consenso forte); e dar alcalinos para um bicarbonato sérico de vale de 22–26 mmol/L, em 3 a 4 tomas diárias salvo formulações de libertação prolongada (peritos, consenso forte) [11]. O alvo de bicarbonato de 22–26 mmol/L da diretriz é ligeiramente superior ao de 21–24 mmol/L proposto no capítulo de Saudubray, e a própria diretriz admite que nem sempre é atingível [6, 11].

Os suplementos, exceto a vitamina D, podem preparar-se num biberão com a água do dia [6]. A sonda nasogástrica ou a gastrostomia são frequentes nos lactentes e facilitam a medicação; não devem adiar-se [11]. À medida que a filtração cai reduzem-se progressivamente os suplementos, pelo risco de sobrecarga de sódio e potássio, e em diálise tornam-se geralmente desnecessários [6]. Durante a desidratação, a reposição deve ter em conta as perdas urinárias obrigatórias ricas em eletrólitos [1]. Os sais de potássio, o citrato e o bicarbonato também podem causar pirose e lesões dentárias [15].

Indometacina e outros anti-inflamatórios não esteroides (AINE). A indometacina, na dose de 1–3 mg/kg/dia em 2–3 tomas, inibe a prostaglandina E2, aumenta a reabsorção de cloreto de sódio na ansa e no tubo coletor e a expressão de aquaporina 2, e reduz as perdas de água, potássio e sódio; a primeira série, de Haycock em 1982, descreveu 3 crianças de 9 a 18 meses com melhoria da poliúria, e centros europeus relataram reduções de 30–70% [4, 6]. A evidência comparativa é inconclusiva: numa coorte de 23 doentes, o hazard ratio (HR) para mau crescimento foi de 0,30 (intervalo de confiança [IC] 95% 0,05–1,94), e numa coorte de 186 doentes tratados e 247 não tratados o HR de progressão para DRC estádio 5 foi de 0,95 (IC 95% 0,68–1,34) [38]. A diretriz sugere indometacina ou outro AINE em crianças com poliúria e Fanconi não controlado (evidência, consenso), recomenda suspendê-la logo que o Fanconi esteja controlado com suplementos, quando a função renal declina ou durante a desidratação, não a usar em crianças mais velhas e adultos com função renal diminuída e nunca a combinar com inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), antagonistas dos recetores da angiotensina (ARA) ou outro AINE (peritos) [11]. Os riscos são gastrointestinais, atenuados por IBP, e de nefrotoxicidade, geralmente não em crianças pequenas salvo doses muito altas; os AINE provavelmente não devem usar-se em DRC de estádio 3 ou superior, sem limiar estabelecido [11]. A orientação europeia de 2022 não recomenda a indometacina em adultos [15]. Não há evidência para o seu uso na enurese [11].

O PNDS francês de 2018 dá doses e alvos próprios para o tratamento da tubulopatia, que diferem em vários pontos dos da diretriz de 2026; a diretriz é a referência, e o PNDS acrescenta pormenores práticos [11, 16]. O cloreto de sódio dá-se em cápsulas engolidas ou diluídas em água nas crianças pequenas, com dose guiada pelos sinais de hemoconcentração (proteínas plasmáticas) e pela normalização da renina e da aldosterona plasmáticas; o potássio dá-se como cloreto, gluconato ou bicarbonato em preparação magistral, conforme a caliemia; a indometacina deve iniciar-se em meio hospitalar, pelos riscos de lesão renal aguda, gastrite e hemorragia digestiva, e o uso prolongado dos AINE pode expor a toxicidade renal fibrointersticial [16]. A suplementação de fósforo associa-se sempre a vitamina D nativa e a um análogo ativo, com o objetivo de normalizar a fosfatase alcalina, manter a fosfatemia no limite inferior do normal para a idade e controlar o hiperparatiroidismo secundário, e a razão cálcio/creatinina numa micção mede-se regularmente para prevenir a nefrocalcinose induzida pela vitamina D [16]. A poliúria pode exigir hidratação entérica distribuída pelas 24 horas, por sonda nasogástrica ou gastrostomia, que também contorna a anorexia e a má tolerância gástrica ligadas à repleção permanente do estômago, e a enurese obriga muitas vezes a fralda noturna depois dos 6 anos [16]. O PNDS recomenda ainda vacinar segundo o calendário nacional, tratar a DRC segundo as regras gerais, considerar a rhGH quando o atraso persiste depois de otimizado o tratamento da tubulopatia e discutir caso a caso a L-carnitina e o cobre [16].

7.8. Proteção da função glomerular

Não há evidência clara de que os IECA ou ARA atenuem a deterioração renal na cistinose. A diretriz não recomenda o seu uso rotineiro para nefroproteção (evidência, consenso) e sugere considerá-los se houver proteinúria glomerular franca, sobretudo com razão albumina/creatinina >1 mg/mg, ou hipertensão (peritos, consenso) [11]. Numa série de 5 doentes, a albuminúria desceu em todos ao fim de 3 meses (média de −43%), mas 2 tiveram hipotensão [38]. Devem usar-se com cautela em doentes hipovolémicos, suspender-se durante a desidratação e em tempo quente, evitar doses altas e não combinar com AINE [4, 11]. Não há dados sobre inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2) na cistinose; um pré-impresso descreve correção da hiperatividade de mTORC1 e da tubulopatia em modelos pré-clínicos [11, 50]. A creatinina subestima a perda de função quando há atrofia muscular, e uma equação com cistatina C pode ser mais fiável, embora não validada na cistinose [15].

7.9. Diálise e transplante renal

Aplicam-se as recomendações gerais de DRC, diálise e transplante [11]. A diretriz recomenda o transplante renal na DRC avançada ou na falência renal, de preferência pré-emptivo (peritos, consenso forte), hemodiálise ou diálise peritoneal segundo as diretrizes gerais quando o transplante não é possível, e sugere considerar a nefrectomia pré-transplante se a poliúria ou a proteinúria forem graves (peritos, consenso forte) [11]. O GeneReviews situa o início da substituição renal quando a depuração da creatinina desce abaixo de 20 mL/min/1,73 m² com azotemia e hipertensão em progressão rápida, e o transplante quando o inverso da creatinina sérica em função da idade atinge cerca de 0,1, sendo a clínica a determinar o momento exato [1]. Em hemodiálise ajusta-se a ultrafiltração e vigiam-se o potássio e o fosfato [1, 15]. A cisteamina não se suspende em diálise [1, 11].

Os resultados do transplante são em média superiores aos de outras doenças renais primárias pediátricas, com sobrevida do enxerto a 5 anos superior no registo da ESPN e da European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), e a rejeição é menos frequente mas possível; a morbilidade a longo prazo é maior por causa das complicações extrarrenais [4, 6, 11]. Dadores vivos e falecidos funcionam bem, e os familiares heterozigotos são dadores aceitáveis [11]. O Fanconi não recorre no enxerto, mas os rins nativos com diurese podem manter perdas de potássio e de água; a diurese nativa geralmente diminui depressa após o transplante, e ocasionalmente é necessária nefrectomia posterior [11, 19]. A poliúria do pós-operatório imediato exige atenção [15]. A avaliação pré-transplante deve incluir todas as complicações extrarrenais [11]. Excecionalmente, uma hipertensão portal grave justifica transplante combinado rim-fígado [11]. O PNDS refere uma sobrevida do enxerto superior a 50% aos 9 anos e resultados de curto e longo prazo melhores do que os de controlos da mesma idade, e situa o transplante, na maioria dos doentes, na segunda década [16].

O transplante não corrige o defeito nos outros tecidos, pelo que a cisteamina deve recomeçar o mais cedo possível, sem ajuste de dose; não interfere na absorção ou no metabolismo dos imunossupressores atuais [2, 11]. O regime imunossupressor segue o protocolo local; os glucocorticoides em dose alta e o tacrolímus aumentam o risco de diabetes, e se isso deve mudar a imunossupressão é matéria de debate [11]. Na população geral transplantada, 10–25% desenvolvem diabetes, maioritariamente transitória [11]. Se surgir diabetes, pode ser preciso ajustar o inibidor da calcineurina ou iniciar insulina [1, 15]. O PNDS considera baixo o risco de diabetes pós-transplante e entende que não justifica um protocolo de imunossupressão específico, admitindo os inibidores da calcineurina sob vigilância, posição mais permissiva do que a da diretriz, que deixa a questão em debate [11, 16]. A não adesão pós-transplante aumenta a rejeição [11].

7.10. Crescimento, osso e ortopedia

A diretriz recomenda monitorizar a doença óssea metabólica de forma adequada à idade e tratá-la como a doença mineral e óssea da DRC, com correção mineral, hormona de crescimento, atividade física, fisioterapia e ortopedia (peritos, consenso forte); no Fanconi, recomenda combinar fosfato com vitamina D ativa, na menor dose eficaz desta (peritos, consenso forte) [11]. As decisões baseiam-se em tendências e não em valores isolados; o objetivo é manter 25(OH)D, cálcio, fosfato, fosfatase alcalina e bicarbonato normais para a idade e a hormona paratiroideia (PTH) no alvo do estádio de DRC [11]. Não recomenda avaliação radiológica sistemática, admitindo radiografias simples quando há suspeita clínica e quando o resultado muda a conduta, e não recomenda densitometria (DXA), tomografia quantitativa periférica (pQCT) nem biópsia óssea por rotina (peritos, consenso forte) [11]. O GeneReviews, de 2025, mantinha radiografias e DXA anuais ou quando necessário a partir de cerca de 2 anos; a revisão do NIH sublinha que a DXA não prevê fraturas e prefere radiografias de joelhos e punhos e pQCT [1, 19]. O GeneReviews cita ainda a declaração internacional de 2019 sobre a doença óssea, cujos temas a diretriz de 2026 retoma nas suas recomendações sobre a doença óssea metabólica [1, 11, 51].

O crescimento mede-se pelo menos a cada 6 meses, mensalmente no lactente e trimestralmente na puberdade [11]. A hormona de crescimento recombinante (rhGH) considera-se quando a estatura se mantém abaixo do percentil 3 e a velocidade abaixo do percentil 25 depois de corrigidas a malnutrição, a acidose, o hipotiroidismo e o hiperparatiroidismo; ao contrário de outras DRC, pode considerar-se mesmo com TFGe normal, e após o transplante 6 meses a 1 ano depois se o atraso persistir, sobretudo sem imunossupressão livre de esteroides [11]. Determina-se a idade óssea antes de iniciar, com epífises abertas, e a dose subcutânea inicial é de 0,045–0,05 mg/kg/dia à noite [11]. Na Europa não se recomenda a idade óssea anual sob rhGH, enquanto nos Estados Unidos se recomenda radiografia anual de rotina [11]. O capítulo de Saudubray cita a dose de 1 U/kg/semana do estudo europeu de 2001, expressa numa unidade antiga [6]. A rhGH é segura e eficaz: a melhor resposta obtém-se em crianças pequenas antes da substituição renal, com o maior ganho nos primeiros 3 anos e altura final média de −2,6 a −2,0 desvios-padrão (DP) com tratamento prolongado; o efeito é menor em doentes peri ou pós-púberes em substituição renal [4]. Os doentes não têm geralmente défice de hormona de crescimento [19]. O tratamento precoce e diligente do Fanconi com cisteamina pode dispensar a rhGH [1].

As deformidades do pé tratam-se com palmilhas sensoriomotoras quando flexíveis e com cirurgia minimamente invasiva se o tratamento conservador falhar; as deformidades dos membros com crescimento guiado quando faltam mais de 3 anos para o encerramento epifisário e com osteotomias depois da maturação; e a escoliose com fisioterapia, colete ou cirurgia, pela importância que tem no risco de doença pulmonar restritiva [11]. A correção precoce das deformidades do raquitismo por ortopedia faz parte do tratamento [1].

7.11. Nutrição e aparelho digestivo

A maioria dos doentes precisa de uma dieta hipercalórica, pelo menos 100% da dose diária recomendada para a idade, sem benefício demonstrado acima de 150%, com sal e líquidos conforme as necessidades [4]. A diretriz recomenda monitorizar o estado nutricional em todas as idades, sugere seguir as recomendações da KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) e da Paediatric Renal Nutrition Taskforce para crianças com DRC e as da KDOQI para adultos, e propõe ferramentas como o registo alimentar de 3 dias e os instrumentos de rastreio nutricional MUST (Malnutrition Universal Screening Tool), SGA (avaliação global subjetiva) e PG-SGA (avaliação global subjetiva gerada pelo doente), com os critérios GLIM (Global Leadership Initiative on Malnutrition) no adulto (peritos, consenso forte) [11]. No Fanconi privilegiam-se alimentos ricos em fosfato, potássio e sódio guiados pelos eletrólitos séricos e urinários; na acidose reduz-se a proteína animal não láctea e usam-se alimentos ricos em citrato e água mineral rica em bicarbonato [11]. A alimentação por sonda (nasogástrica, gastrostomia endoscópica, botão) é frequente nos lactentes e não deve adiar-se; a diarreia osmótica corrige-se baixando a velocidade da bomba; nalguns doentes usa-se sonda jejunal, e a fundoplicatura reserva-se para o refluxo grave [4, 11]. Os adultos com miopatia grave podem precisar de sonda, e a diabetes obriga a ajuste dietético [11]. Fora destas situações não há restrição dietética; recomenda-se dieta equilibrada, evitar a desidratação e manter atividade física, com nutricionista especializado [15].

A diretriz recomenda diagnosticar e tratar cedo os sintomas gastrointestinais, avaliá-los como possível toxicidade da cisteamina e sugere IBP se houver náuseas, vómitos, dor abdominal ou refluxo (evidência, consenso) [11]. O GeneReviews dá como exemplo o omeprazol 20 mg/dia no adulto, com dose ajustada ao peso na criança, sem dose máxima definida na fonte [1]. Sob IBP, vigia-se o défice de vitamina B12, reavalia-se a prescrição a cada 6 meses e retira-se gradualmente após melhoria [11]. A evidência para IBP de rotina e para a libertação retardada como forma de reduzir os sintomas é limitada [11]. Após o transplante, os imunossupressores agravam os sintomas; usam-se antieméticos por tempo limitado e investigam-se a diarreia crónica, as infeções entéricas, as intolerâncias e alergias, a doença inflamatória intestinal e o síndrome do intestino irritável [11]. A função hepática (alanina e aspartato aminotransferases, ALT e AST; gama-glutamiltransferase, GGT; fosfatase alcalina) e a lipase avaliam-se anualmente, com ecografia e gastrenterologia se houver hepato ou esplenomegalia [15]. A colangite esclerosante descrita em transplantados foi tratada com ácido ursodesoxicólico, e o hiperesplenismo com leucopenia e trombocitopenia permanentes pode justificar esplenectomia [6, 19].

7.12. Endocrinologia

A diretriz recomenda TSH e tiroxina livre pelo menos anualmente em todos os doentes nefropáticos, com gestão em endocrinologia se anormais (peritos, consenso forte) [11]. A levotiroxina inicia-se logo após a confirmação, mesmo sem sintomas, com vigilância apertada nas primeiras 4 a 12 semanas e depois a cada 6 a 12 meses [6, 11]. O GeneReviews e a orientação europeia de 2022 propõem a função tiroideia a cada 6 meses, intervalo mais curto do que o mínimo anual da diretriz [1, 15].

O rastreio da intolerância à glicose e da diabetes faz-se com glicemia em jejum e hemoglobina glicada (HbA1c) pelo menos anualmente, com maior frequência no pós-transplante imediato (peritos, consenso forte), sabendo que a HbA1c perde exatidão na DRC avançada [11]. A orientação de 2022 propõe estas análises em cada consulta, idealmente a cada 3 a 6 meses, e o GeneReviews a cada 6 a 12 meses a partir da adolescência [1, 15]. O tratamento é a insulina, e a esteatorreia ou a má absorção fazem pesquisar insuficiência pancreática exócrina associada [1, 11].

Nos homens, a diretriz recomenda pesquisar hipogonadismo hipergonadotrófico com testosterona e hormona luteinizante (LH) em medições matinais repetidas (evidência, consenso forte), notando que o rastreio antes do fim da puberdade é provavelmente inadequado porque o hipogonadismo surge em regra depois de uma puberdade espontânea [11]. Recomenda substituição com testosterona nos pós-púberes com hipogonadismo hipergonadotrófico (evidência, consenso forte), ajustada pela testosterona matinal e com vigilância da hemoglobina e do hematócrito, sobretudo com undecanoato, pelo risco de poliglobulia [11]. A testosterona melhora a libido, a atividade sexual, os sintomas depressivos, a anemia, a massa muscular e a mineralização, mas suprime a espermatogénese [11]. A orientação de 2022 admite testosterona em adolescentes para os caracteres sexuais secundários e, por tempo limitado, para o crescimento [15]. As decisões sobre fertilidade antes da testosterona estão na secção 8.

7.13. Sistema nervoso, músculo e respiração

A diretriz recomenda uma avaliação anual a partir dos 3 anos, por neuropediatra ou especialista em neurodesenvolvimento, dos problemas neurológicos, sensoriomotores, cognitivos, comportamentais, educativos e psicossociais, com intervenções ocupacionais, físicas e educativas atempadas (peritos, consenso forte) [11]. Um único estudo e relatos de casos sugerem que a identificação precoce com intervenções académicas melhora a aprendizagem; na adolescência, o défice executivo complica a adesão, e alguns adultos precisam de adaptação no trabalho [11]. Não se recomenda neuroimagem sistemática sem sintomas como cefaleia inexplicada, papiledema, convulsões novas, sintomas de acidente vascular cerebral ou défices focais (peritos, consenso forte) [11]. Nos adultos, a orientação de 2022 propõe o Mini-Mental State Examination (MMSE) ou a Montreal Cognitive Assessment (MoCA), esta mais sensível para défice ligeiro [15]. A hipertensão intracraniana trata-se com cisteamina, diuréticos e avaliação ou drenagem do líquido cefalorraquidiano; as outras complicações neurológicas são irreversíveis [1].

Para o músculo, a diretriz sugere L-carnitina oral diária se houver fraqueza ou carnitina livre sérica baixa, sobretudo com Fanconi franco (evidência, consenso forte), com doseamento anual da carnitina total, livre e acilcarnitinas a partir de 1 ano, e não recomenda a coenzima Q10 (evidência, consenso forte) [11]. Recomenda envolver neuromuscular, pneumologia, terapia da fala, otorrinolaringologia, fisioterapia e terapia ocupacional logo que surjam sintomas, espirometria (capacidade vital forçada e volume expiratório máximo no primeiro segundo) a cada 2 anos a partir dos 5 anos, informar todos os doentes do seu estado muscular e encorajar o exercício físico desde muito cedo (peritos, consenso forte) [11]. Não sugere fisioterapia de prevenção primária sem fraqueza ou atraso motor, mas sugere fisioterapia precoce de prevenção secundária quando estes existem (evidência, consenso forte) [11]. A orientação de 2022 propõe revisão cardiológica e respiratória anual e espirometria se houver dispneia, e desaconselha a biópsia muscular de rotina e a eletroneuromiografia exceto no início dos sinais ou para distinguir músculo de nervo [15]. Alguns doentes precisam de pressão positiva contínua ou de ventilação não invasiva noturna [6, 11]. A transferência tendinosa na mão foi parcialmente bem-sucedida [1].

A disfagia avalia-se sistematicamente em cada consulta em adolescentes e adultos. A diretriz organiza a avaliação por idade [11].

Fonte: diretriz de 2026, tabela 3 [11]. O TOMASS (Test of Masticating and Swallowing Solids) consiste em beber 100 mL de água cronometrados, comer uma bolacha padronizada «o mais depressa possível» e registar em vídeo o número de dentadas, mastigações, deglutições e a duração [15].

7.14. Pele, dentes, coagulação e saúde psicossocial

A orientação de 2022 recomenda exame dermatológico anual nos adultos, sobretudo nos transplantados, porque estrias e lesões tipo equimose podem indicar toxicidade da cisteamina e exigem avaliação rápida, e protetor solar de proteção elevada com vestuário protetor [1, 15]. Recomenda higiene oral rigorosa e consultas dentárias regulares [15]. As complicações cardiovasculares, da coagulação e as infeções do imunodeprimido seguem-se em cardiologia, hematologia e transplantação [1]. A diretriz recomenda avaliar as necessidades psicossociais de doentes de todas as idades e das famílias, incluindo os irmãos, e dar-lhes apoio (evidência, consenso forte) [11]. A orientação de 2022 propõe rastreio com instrumentos validados (Patient Health Questionnaire, PHQ; Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS; índice de bem-estar WHO-5) e entrevista motivacional, e assinala que não existe questionário de qualidade de vida específico da cistinose; a baixa estatura e a halitose são fontes de estigma [15]. Reconhece-se que muitas recomendações não são exequíveis em países de baixos recursos [11].

O PNDS francês dedica um capítulo à educação terapêutica, a iniciar o mais cedo possível e alargada aos pais ou ao círculo próximo com o acordo do doente, com objetivos próprios da cistinose (compreender a doença, as complicações a longo prazo e a sua vigilância; melhorar a adesão perante efeitos adversos como a halitose; ajudar na aplicação do colírio, cuja forma galénica é difícil; aprender a ajustar a dose de cisteamina aos níveis residuais; pôr o doente em contacto com associações) e objetivos da DRC (regras dietéticas de sal e proteínas e, nos transplantados, educação sobre imunossupressores, ajuste de doses e níveis residuais) [16]. As adaptações do modo de vida incluem tomas a hora fixa do imunossupressor e da cisteamina, com despertar noturno programado sob Cystagon®, acompanhamento das dificuldades sociais, profissionais e íntimas causadas pelo odor sulfuroso, óculos de sol pela fotossensibilidade, cinesiterapia e atividade física contra a miopatia, nutrição entérica na disfagia grave e medidas sociais: projeto de acolhimento individualizado na escola, processo na casa departamental das pessoas com deficiência (MDPH), subsídio diário de presença parental (AJPP), subsídio de adulto com deficiência e adaptação do horário de trabalho [16].

7.15. Gravidez e amamentação

A cisteamina é teratogénica no rato: com 37,5–150 mg/kg/dia (0,2 a 0,7 vezes a dose humana por superfície corporal) causou fenda palatina, cifose, comunicação interventricular, microcefalia e exencefalia; não há dados em grávidas [12]. A diretriz recomenda suspender a cisteamina sistémica logo que a gravidez é diagnosticada (evidência, consenso forte), retomá-la o mais cedo possível após o parto (peritos, consenso) e não suspender a cisteamina ocular, cuja exposição sistémica é negligenciável e sem alerta de teratogenicidade (evidência, consenso forte) [11]. O rótulo europeu do Procysbi® pede contraceção e teste de gravidez negativo antes de iniciar e desaconselha o uso na gravidez, sobretudo no primeiro trimestre, salvo se claramente necessário; o rótulo norte-americano do Cystagon® admite o uso só se o benefício justificar o risco [23, 47]. As mulheres em idade fértil devem ser informadas de que terão de suspender a cisteamina se engravidarem [1].

Na amamentação, as fontes divergem. Os resumos das características do medicamento europeus do Cystagon® e do Procysbi® contraindicam-na, e o rótulo norte-americano do Procysbi® não a recomenda, com base na menor sobrevida de crias de rato amamentadas [12, 47, 48]. A orientação europeia de 2022 recomenda evitar a cisteamina durante a amamentação [15]. A diretriz de 2026 não sugere ajustar a dose em mães que queiram amamentar, mas pede que se discutam os efeitos desconhecidos da excreção no leite (peritos, consenso) [11]. Os dados humanos limitam-se a um caso com concentrações mínimas de cisteamina no leite, cuja criança, amamentada durante 4 meses, tinha crescimento e desenvolvimento típicos aos 18 meses [1, 11]. Na prática, a decisão é individual e deve registar-se que a amamentação sob cisteamina sistémica está fora do rótulo europeu.

A gestão da gravidez e o risco reprodutivo são desenvolvidos na secção 8.

7.16. Agentes e situações a evitar e contexto perioperatório

Devem evitar-se a desidratação, que compromete a função renal residual, e a exposição solar, que agrava a fotofobia [1]. Os AINE não se associam a IECA ou ARA nem a outro AINE e suspendem-se na desidratação [11]. Os antiácidos com bicarbonato ou carbonato afastam-se pelo menos 1 hora do Procysbi® [12]. As doses de cisteamina acima do máximo do rótulo associam-se a toxicidade cutânea, óssea e vascular [4, 12]. No período perioperatório e em qualquer jejum, o doente com Fanconi ativo mantém as perdas urinárias obrigatórias de água e eletrólitos, pelo que a reposição deve começar precocemente e cobrir essas perdas [1, 19]. Se a cisteamina for interrompida, retoma-se o mais cedo possível e, se a interrupção ultrapassar 1 mês, com nova titulação [11]. A escoliose e a miopatia aumentam o risco de doença pulmonar restritiva e de aspiração, a considerar na anestesia [11, 19].

7.17. Transição para os cuidados de adultos

A transição é um período de risco de abandono do seguimento, de queda da adesão e de rejeição do enxerto [11]. A diretriz recomenda programas de transição para todos os adolescentes (peritos, consenso forte) [11]. O GeneReviews propõe iniciá-la entre os 12 e os 25 anos, e uma revisão de 2024 tratou especificamente os aspetos psicossociais da transição na cistinose [1, 52]. Os protocolos devem rastrear problemas psicológicos, psicossociais e financeiros; as consultas conjuntas, o apoio na marcação, a literacia em saúde e as aplicações têm efeitos moderados em estudos de outras doenças, e não há estudos específicos da cistinose [11]. Uma revisão espanhola de 2015 publicou recomendações para os cuidados integrais de adolescentes e adultos [53]. Em França, o PNDS situa o início dos programas de transição entre os 11 e os 12 anos, segundo as recomendações nacionais da fileira ORKiD e com um questionário de transição; apoiando-se nas recomendações da International Society of Nephrology (ISN) e da IPNA, pede um programa individualizado que privilegie a maturidade e não a idade no momento da transferência, que associe a família e que conduza a um serviço de nefrologia de adultos com um referente para a doença; em paralelo, uma consulta multidisciplinar permite detetar atingimentos extrarrenais incipientes [16].

7.18. Ensaios clínicos e estudos de referência

Estes estudos não permitem comparações indiretas entre si, porque diferem na população, no método de doseamento da cistina (leucócitos mistos ou granulócitos), na hora de colheita e no desfecho. A não inferioridade do Procysbi® foi demonstrada sobre um marcador farmacodinâmico de curto prazo, e não sobre desfechos renais ou de sobrevivência; a análise do rótulo e a reanálise da revisão sistemática dão diferenças de sinal oposto porque usam métodos distintos, e nenhuma mostra diferença clinicamente relevante [12, 38]. A maior parte da evidência sobre a cisteamina oral é observacional, com controlos históricos e certeza baixa ou muito baixa [2, 38]. O efeito do início precoce é o único desfecho direto em cistinose com certeza baixa a favor: em 7 estudos com 755 doentes, cada ano adicional de idade no início associou-se a maior risco de DRC estádio 5 (HR 1,24; IC 95% 1,09–1,42) [38]. Na coorte internacional de 453 doentes ao longo de cinco décadas, a relação entre a idade de início e a sobrevivência renal foi quase linear, e o início antes de 1,5 anos associou-se a um ganho de 0,57 DP na altura [33]. Os ensaios dos colírios usaram scores de cristais diferentes (fotográfico e IVCM) e não são comparáveis. O ensaio de terapia génica mede segurança, com eficácia apenas descritiva. Um ensaio negativo deve ser citado: o ELX-02, um glicósido sintético promotor da leitura de codões de terminação, foi terminado por limitações do desenho depois de 3 doentes (NCT04069260) [46].

7.19. Novidades dos últimos 12 meses e investigação

Diretriz (publicação, junho de 2026). As recomendações GRADE do Cystinosis Guideline Group foram publicadas online em 15 de junho de 2026 e atualizam o consenso internacional de 2014 [11]. Afirmam que a cisteamina continua a ser o único medicamento disponível; a reunião de consenso decorreu antes da publicação dos resultados de terapia génica [11].

Terapia génica CTNS-RD-04 (ensaio de fase 1/2 publicado, fevereiro de 2026). O ensaio de centro único da Universidade da Califórnia em San Diego tratou 6 adultos com forma infantil (5 homens, 20–46 anos; 3 com dois transplantes renais, 1 com um, 2 com DRC de estádio 3), que tomavam em média 35,8 comprimidos de cisteamina por dia, com células CD34⁺ autólogas transduzidas ex vivo com um vetor lentiviral portador do cDNA de CTNS, após mobilização com fator estimulador de colónias de granulócitos e plerixafor e condicionamento mieloablativo com bussulfano [25]. Com seguimento mediano de 36 meses (29–63) não houve mortes, eventos com risco de vida, expansão clonal ou complicações leucoproliferativas, e nenhum evento adverso foi atribuído ao produto; os eventos refletiram sobretudo a mobilização e o condicionamento (mucosite e alopecia em todos, falência gonadal em todos pelo bussulfano, neutropenia febril em 4) [25]. A integração foi altamente policlonal, sem enriquecimento junto a oncogenes [25]. Aos 24 meses, sem cisteamina, a cistina leucocitária diminuiu 25–86% em todos e a cistina granulocitária 22–81% em 5 de 6; os 2 doentes com menor número de cópias do vetor reiniciaram cisteamina oral em dose baixa, e as datas dessa retoma diferem entre o texto e a legenda da figura do manuscrito [25]. Houve redução dos cristais na pele e na mucosa retal em vários doentes, e os cristais corneanos diminuíram ou estabilizaram nos 3 avaliados [25]. Um doente com DRC de estádio 3 chegou à falência renal aos 30 meses e outro perdeu 47% da TFGe aos 24 meses, num contexto de COVID-19; os transplantados mantiveram TFGe estável [25]. Os autores consideram o perfil de segurança aceitável e a eficácia clínica não demonstrável com este desenho [25]. O seguimento a longo prazo decorre num estudo observacional até 15 anos (NCT05146830) [46]. Não foi identificado nas fontes consultadas qualquer pedido de autorização de introdução no mercado para terapia génica da cistinose, o que não prova que não exista [22, 46].

Outros ensaios registados. O DFT383 (Novartis), também terapia génica autóloga de células estaminais hematopoiéticas, está em recrutamento num ensaio de fase 1/2 em crianças de 2 a 5 anos com um braço de referência não tratado, cujo desfecho inclui a proporção com reversão do síndrome de Fanconi até 32 meses (NCT06910813, início em junho de 2025, conclusão primária prevista em 2031) [46]. O TTI-0102, um pró-fármaco dissulfureto de cisteamina e panteteína em toma única diária, tem um ensaio piloto de fase 2 em 6 adultos previsto para outubro de 2026 (NCT07837726) [46]. O NPI-001 (amida de N-acetilcisteína) está em estudo de farmacocinética e farmacodinâmica de fase 1/2 contra o bitartarato de cisteamina (NCT05994534) [46]. Em Stanford decorre um protocolo de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas com depleção αβ seguido de transplante renal do mesmo dador para induzir tolerância (NCT05508009) [46]. A Coorte Europeia de Cistinose 2 (NCT07680751, promovida pelo Instituto Nacional de Saúde e Investigação Médica francês, INSERM) prevê 250 doentes a partir de setembro de 2026 [46]. Pré-impressos de 2026, não revistos por pares, descrevem o TTI-0102 e efeitos pré-clínicos dos inibidores de SGLT2 [50]. A revisão do NIH refere ainda, em fase de investigação, o dissulfiram (limitado pelos efeitos adversos), a leitura de codões de terminação, aplicável apenas aos cerca de 15% de doentes com um alelo nonsense, o mRNA sintético de CTNS em peixe-zebra, a isoforma cistinosina-LKG e formulações oculares de libertação prolongada [19]. Em 2026 foram publicados um editorial, cartas e uma análise das características oculares 24 meses após a terapia génica, conhecidos apenas pelo título nas fontes consultadas [50].

Regulamentar. O rótulo norte-americano do Procysbi® foi revisto em 25 de junho de 2026, com indicação a partir de 1 ano e advertência de colonopatia fibrosante [12]. Houve uma decisão da Comissão Europeia sobre o Procysbi® em 16 de setembro de 2026, cujo conteúdo não foi identificado [22].

7.20. Convergências e divergências entre fontes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

A cistinose transmite-se de forma autossómica recessiva [1]. Os pais de um doente são presumivelmente heterozigotos, e recomenda-se o teste molecular de ambos para confirmar a fase das variantes e a origem de cada alelo [1]. Os heterozigotos são assintomáticos e não têm risco de desenvolver a doença [1, 19].

8.2. Teste de portadores e em cascata

O teste de portadores molecular exige que as variantes familiares estejam identificadas [1]. Segundo o PNDS francês, o aconselhamento dos familiares e do cônjuge faz-se numa consulta dedicada [16]. A cistina leucocitária dos heterozigotos sobrepõe-se em parte à dos controlos (até 1,0 contra ≤0,2 nmol ½ cistina/mg proteína no laboratório do GeneReviews; 0,5–1,4 contra <0,4 no de Saudubray), pelo que não é um teste de portadores fiável [1, 6]. Deve testar-se o parceiro de um portador ou de um doente, sobretudo quando partilham a mesma ascendência, quando há consanguinidade ou numa população muito consanguínea, e conhecer as variantes fundadoras da população em causa [1, 11]. Em casais de ascendência norte-europeia, a pesquisa da deleção de 57 kb é indispensável no parceiro, por ser invisível à sequenciação [1, 2]. Recomenda-se o arquivo de DNA quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [1].

O irmão recém-nascido de um doente deve ser testado imediatamente após o nascimento, por método bioquímico ou molecular, se não houve diagnóstico pré-natal, e tratado nas primeiras 2 semanas se for afetado; os irmãos mais velhos, mesmo assintomáticos, devem ter o seu estado esclarecido [1, 11]. Na coorte internacional de irmãos, os tratados desde o período neonatal (n=9; 10 ± 6 anos) não tinham nenhum em falência renal, enquanto 22% dos índices (n=9; 14 ± 5 anos) estavam em substituição renal; os irmãos tratados desde os sintomas mas mais cedo do que o índice chegaram à falência renal aos 13 ± 3 anos contra 10 ± 3 anos (p=0,002) [31]. Num estudo de 6 lactentes diagnosticados e tratados antes dos 2 meses, os 4 com boa adesão mantiveram TFGe normal e Fanconi apenas ligeiro, com potássio, bicarbonato, fósforo e cálcio normais sem suplementos aos 2, 4, 10 e 16 anos [19, 55]. Estes dados fundamentam o diagnóstico pré-natal ou neonatal imediato.

8.3. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando as variantes familiares são conhecidas, o diagnóstico pré-natal molecular faz-se em vilosidades coriónicas ou por amniocentese, e o diagnóstico genético pré-implantação (PGT) é uma alternativa [1, 11]. O diagnóstico bioquímico em vilosidades ou amniócitos é possível quando a genética familiar não está esclarecida [6, 33]. O diagnóstico pré-natal permite iniciar o tratamento desde o nascimento [1]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal e o PGT diferem entre pessoas e famílias, e a decisão é pessoal; o melhor momento para o aconselhamento é antes da gravidez, e deve oferecer-se a jovens adultos afetados, portadores ou em risco [1].

8.4. Fertilidade e reprodução no homem com cistinose

A maioria dos homens com as formas infantil e juvenil é infértil, com azoospermia em regra obstrutiva e espermatogénese testicular preservada no início da idade adulta; não há dados definitivos na forma ocular [1, 11]. A criopreservação de sémen só teve êxito numa minoria, mas deve propor-se o mais cedo possível [11]. A diretriz recomenda oferecer rastreio de fertilidade logo após a puberdade, se o doente o desejar e puder dar uma amostra (peritos, consenso forte), discutir a criopreservação de sémen antes de iniciar testosterona (evidência, consenso forte) e, se o ejaculado não tiver espermatozoides suficientes, discutir a extração microcirúrgica de espermatozoides testiculares (mTESE) com criopreservação, também antes da testosterona (peritos, consenso forte) [11]. A mTESE já permitiu a paternidade de alguns doentes com forma infantil e tem mais sucesso com testosterona >10 nmol/L e inibina B normal, sem substituição de testosterona; o transplante e a idade não limitam a indicação [11]. Também se descreveram gravidezes por fertilização in vitro com espermatozoides obtidos por aspiração percutânea do epidídimo, e a primeira conceção induzida por um doente foi publicada em 2018 [6, 15]. A referenciação a fertilidade, endocrinologia e urologia deve ser precoce [1, 15]. O PNDS francês propõe o encaminhamento para um centro de procriação medicamente assistida logo após a puberdade [16].

8.5. Gravidez na mulher com cistinose

As mulheres com cistinose são maioritariamente férteis e tiveram gravidezes com recém-nascidos saudáveis, mas a gravidez é de alto risco [1, 11]. Segundo o PNDS, a fertilidade e as complicações fetomaternas dependem sobretudo do nível de função renal da mãe [16]. A diretriz recomenda avaliação de risco e aconselhamento pré-concecional detalhados (peritos, consenso forte), e a orientação de 2022 propõe uma consulta conjunta de nefrologia e obstetrícia [11, 15]. Os determinantes maternos são a gravidade da DRC, a hipertensão e a proteinúria, a que se juntam o transplante, o Fanconi, a disfunção cardiorrespiratória, o hipotiroidismo, a diabetes e a hipertensão portal não cirrótica; os fetos têm maior risco de restrição de crescimento, prematuridade e morte [11]. A pré-eclâmpsia atinge até 50% das mulheres com cistinose, a maioria transplantadas antes da gravidez, contra 8–45% nas transplantadas renais por outras causas; a proporção de cesarianas é grande, por prematuridade, pré-eclâmpsia ou desproporção céfalo-pélvica [11]. Numa série europeia de doentes com DRC, a taxa de sucesso foi de 68,4%, com 5 gravidezes não viáveis, 1 morte neonatal às 24 semanas e pré-eclâmpsia em 46,7% [19, 56]. O enxerto pélvico pode criar problemas mecânicos, e as mulheres não transplantadas exigem gestão rigorosa de líquidos e eletrólitos [1]. A gravidez deve ser seguida por obstetra e nefrologista experientes, tendo em conta a polimedicação [1]. As regras sobre a cisteamina na gravidez e na amamentação estão na secção 7.15.

8.6. Aconselhamento de menores e da família

Os irmãos menores em risco de serem afetados devem ser testados de imediato, porque o resultado tem consequências terapêuticas diretas [1, 11]. O estado de portador de um irmão saudável não tem consequência clínica na infância, e o aconselhamento reprodutivo é dirigido a jovens adultos [1]. O aconselhamento deve incluir o heredograma, a natureza da doença, o padrão de herança, a necessidade de tratamento contínuo e as associações de doentes [1]. As necessidades psicossociais dos irmãos e dos pais devem ser avaliadas [11].

O PNDS francês descreve o anúncio do diagnóstico. Quando o síndrome de Fanconi é reconhecido em contexto de urgência, os pais são informados das medidas imediatas e dos exames para identificar a causa; o anúncio da cistinose, perante Fanconi com cistina leucocitária elevada, com ou sem cristais, faz-se numa consulta própria de pelo menos 1 hora, num local calmo, com os dois pais e a criança, por um médico experiente na doença e, se possível, com um psicólogo [16]. A transmissão genética, a fisiopatologia, o tratamento e as complicações abordam-se progressivamente, muitas vezes em várias etapas; organiza-se a rede de cuidados (oftalmologista, geneticista, assistente social, professores e psicólogo, também para os pais e os irmãos), preenche-se o pedido de ALD, contacta-se o médico assistente e entregam-se os contactos das associações de doentes e o livrete sobre a cistinose da associação AIRG [16].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Incidência e prevalência: o que cada número mede

As estimativas de frequência da cistinose provêm sobretudo de séries de doentes diagnosticados e não de rastreios populacionais, e convém distinguir incidência ao nascimento, prevalência pontual e proporção entre as formas. A diretriz de 2026, o consenso de 2014 e o capítulo de Saudubray citam uma incidência de 0,5–1 por 100 000 nados-vivos, sem indicar a população [4, 6, 11]. O GeneReviews e a orientação europeia de 2022 indicam 1 em 150 000–200 000 nados-vivos (cerca de 0,5–0,67 por 100 000), em todos os grupos étnicos, e a orientação de 2022 acrescenta uma prevalência de cerca de 1,6 por milhão [1, 2, 15]. A revisão do NIH e o Oxford Desk Reference usam 1 em 100 000–200 000 [19, 30]. A cistinose foi responsável por cerca de 5% da insuficiência renal infantil numa análise citada pelo GeneReviews [1]. A forma infantil corresponde a cerca de 95% dos casos, a juvenil a cerca de 5% e a ocular é excecional [1, 11]. O PNDS francês usa o valor de 1 em 200 000 nados-vivos (0,5 por 100 000) tanto para a doença como para a forma infantil, sem indicar a população nem o período, valor superior aos 0,31 por 100 000 que o Orphanet atribui à França [8, 16].

O Orphanet agrega estimativas validadas por país, a maioria de prevalência ao nascimento, com as fontes indicadas abaixo; as publicações primárias não foram lidas para este artigo e os valores devem ler-se como estimativas de séries de casos, não como medições nacionais atuais [8].

Para os subtipos, o Orphanet indica para a forma infantil na Europa a classe de 1–9 por milhão de nascimentos, para a juvenil menos de 1 por milhão, e considera desconhecida a prevalência da forma ocular [7, 9, 10]. O valor mais elevado do Reino Unido e o de uma população específica não puderam ser verificados nas publicações originais, e o seu contexto não é conhecido. O rastreio neonatal alemão é a única fonte populacional prospetiva disponível, mas, com 2 doentes em cerca de 300 000 recém-nascidos, só permite afirmar que os resultados são compatíveis com uma incidência de 1:150 000–1:200 000 [33].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A deleção de 57 kb é uma variante fundadora norte-europeia, provavelmente originada na Alemanha por volta de 700 d.C., e representa 50–70% dos alelos causais nos Estados Unidos e no Norte da Europa [1, 19, 33]. A sua frequência decresce para sul e para leste: 22% no México, 17% em Itália, e 0% na Turquia e no Egito; é muito rara no Médio Oriente, na Ásia e no Sul da Europa e não foi descrita em África [1, 11, 33]. Noutras populações predominam outras variantes: c.681G>A, o alelo mais comum na Turquia (31%) e frequente no Irão; c.829dup em homozigotia no Egito; c.1015G>A p.(Gly339Arg), fundadora nos Amish Menonitas do sudoeste do Ontário e também presente em Itália, Espanha, Turquia e Médio Oriente; p.(Trp138Ter), com cerca de 50% dos alelos franco-canadianos; c.971-12G>A, possivelmente fundadora na população negra da África do Sul [33, 35]. Na Índia, uma série do Sul descreveu a variante c.422C>T p.(Ser141Phe) em 5 de 9 doentes, compatível com efeito fundador ainda sem análise de haplótipos, enquanto no Norte predominam variantes de grelha de leitura como c.18_21del [34]. Em Espanha, um estudo de 32 doentes caracterizou o espetro local [36]. Estas diferenças determinam a estratégia de teste molecular e o desempenho de qualquer painel de rastreio dirigido.

A forma juvenil está provavelmente subdiagnosticada, porque a tubulopatia ligeira atrasa o reconhecimento [11, 19].

9.3. Desigualdades de acesso

Nas economias em desenvolvimento, a sobrevivência renal nativa mediana foi 6,4 anos mais curta, só 59% dos centros tinham programa de transplante e só 54% dos doentes tinham acesso à cisteamina oral [19]. A diretriz reconhece que muitas recomendações não são exequíveis em países de baixos recursos e admite o diagnóstico baseado nos cristais corneanos com Fanconi e o uso de bicarbonato de sódio culinário quando faltam outras opções [11]. A revisão do NIH não encontrou melhoria da sobrevivência renal entre coortes de nascimento de 1985 a 1999 e interpretou o atraso do diagnóstico e do tratamento como o fator limitante [19].

9.4. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não apresentam dados epidemiológicos, genotípicos ou de organização de cuidados específicos de Portugal ou do Brasil. Esta ausência nas fontes não demonstra a inexistência de dados publicados. A orientação de rastreio dos parceiros e a estratégia molecular devem basear-se na ascendência individual, dado que nenhuma das duas populações está representada nas séries citadas.

9.5. Populações especiais

Nos lactentes muito pequenos, a lâmpada de fenda pode não mostrar cristais, e o diagnóstico assenta na cistina leucocitária e na genética [11, 34]. Os adolescentes têm a pior adesão e precisam de programas de transição [6, 11]. Nos adultos transplantados predominam as complicações extrarrenais, e a creatinina subestima a perda de função quando há atrofia muscular [11, 15]. As grávidas formam um grupo de alto risco obstétrico (secção 8.5).

9.6. Redes europeias de referência e associações de doentes

A cistinose está abrangida pela Rede Europeia de Referência para as doenças renais raras (ERKNet, https://www.erknet.org) e pela Rede Europeia de Referência para as doenças metabólicas hereditárias (MetabERN, https://metab.ern-net.eu) [17, 18]. A diretriz de 2026 recomenda o recurso a registos locais, nacionais e internacionais [11]. As associações de doentes incluem a Cystinosis Network Europe (https://www.cystinosis.eu), que reviu a orientação europeia de 2022, a Cystinosis Research Network nos Estados Unidos (https://cystinosis.org), a Cystinosis Foundation UK (https://www.cystinosis.org.uk), a Cystinosis Ireland, a Cystinosis Research Foundation e, na Alemanha, a Cystinose Stiftung (https://www.cystinose-stiftung.de), patrocinadora dos projetos-piloto de rastreio neonatal [1, 15, 59–62]. A EURORDIS, aliança europeia de organizações de doentes com doenças raras, defende a harmonização europeia do rastreio neonatal [33].

Em França, os cuidados organizam-se na fileira de saúde das doenças renais raras ORKiD (https://www.filiereorkid.com), com os centros de referência Néphrogones (Hospices Civils de Lyon, Bron), MARHEA (Hospital Necker-Enfants Malades, Paris) e SORARE (Toulouse) e uma rede de centros de competência, cujos contactos o Orphanet mantém [16]. Em 2018, o diagnóstico genético fazia-se em Lyon, no Instituto Imagine (Paris), em Rouen e em Nancy [16]. As associações indicadas são a Cystinose France, a AIRG-France (Association pour l'Information et la Recherche sur les maladies rénales Génétiques, https://www.airg-france.fr), a Vaincre les Maladies Lysosomales (VML, https://www.vml-asso.org), a France Rein (https://www.francerein.org) e a linha Maladies Rares Info Services; o PNDS atribui-lhes a informação dos doentes e das famílias, a participação na educação terapêutica, a partilha de experiência, a representação junto dos poderes públicos e das instituições de saúde, o financiamento da investigação e o apoio nos direitos sociais [16].

10. Caso Clínico Ilustrativo

K P L, Rahman e colaboradores descreveram em 2026 dois lactentes do Sul da Índia diagnosticados geneticamente antes do aparecimento de cristais corneanos [34].

O primeiro caso era um rapaz de 6,5 meses, primeiro filho de pais não consanguíneos, com 2 semanas de vómitos pós-prandiais tratados como refluxo gastroesofágico noutra instituição e perda de peso [34]. Pesava 6,1 kg (z-score entre −2 e −3), media 56 cm (z-score < −3) e estava desidratado [34]. As análises mostraram potássio de 2,1 mmol/L, sódio de 130–133 mmol/L, fosfato de 0,68 mmol/L, PTH suprimida (0,52 pmol/L), 25(OH)D de 96,6 nmol/L, glicosúria, proteinúria 1+, β2-microglobulina urinária >7,47 mg/L, reabsorção tubular máxima de fosfato por TFG de 0,9 e acidose metabólica de hiato aniónico normal (pH 7,27; bicarbonato 17 mmol/L; hiato aniónico 9) [34]. Os autores descrevem a calcemia como «hipercalcemia», com valores de cálcio ionizado entre 1,75 e 1,10 mmol/L, uma formulação que não se consegue conciliar com os números publicados [34]. Após a admissão, a diurese foi de 6 mL/kg/h; a ecografia renal era normal, sem nefrocalcinose, e não havia cristais corneanos aos 6 meses [34]. Como a cistina leucocitária não estava disponível localmente, fez-se sequenciação do exoma clínico, que identificou a variante c.422C>T p.(Ser141Phe) de CTNS (exão 7, NM_004937.3) em homozigotia, classificada como patogénica segundo os critérios ACMG [3, 34]. O tratamento incluiu bicarbonato aumentado de 2 para 6 mEq/kg/dia, potássio e fosfato por sonda nasogástrica e líquidos de 150–180 mL/kg/dia; o bitartarato de cisteamina de libertação imediata (Cystagon®) foi iniciado aos 8 meses na dose de 60 mg/kg/dia, e os cristais corneanos surgiram aos 14 meses, altura em que se iniciou colírio de cisteamina [34]. No seguimento, a criança pesava 7,8 kg (z-score −2) e media 61 cm (z-score < −3), tinha um desenvolvimento motor de cerca de 11 meses, função renal normal, potássio de 3,8 mmol/L e bicarbonato de 20 mmol/L [34].

O segundo caso era uma rapariga de 9 meses, filha de pais consanguíneos em terceiro grau, com poliúria de 11 mL/kg/h, vómitos e perda de peso desde os 6 meses; pesava 5,5 kg e media 62 cm (ambos com z-score < −3) e tinha anemia ferropénica (hemoglobina 72 g/L) com trombocitose [34]. Apresentava acidose de hiato aniónico normal (pH 7,30; bicarbonato 16 mmol/L; hiato aniónico 13), potássio de 2,3 mmol/L, fosfato de 0,68 mmol/L, β2-microglobulina urinária >1,44 mg/L, glicosúria e proteinúria 2+, com exame oftalmológico normal [34]. O exoma identificou a mesma variante em homozigotia [34]. A cisteamina oral foi iniciada aos 11 meses e o colírio aos 13 meses, quando surgiram cristais epiteliais corneanos; aos 14 meses pesava 7 kg, media 64,5 cm, tinha um desenvolvimento motor de cerca de 12 meses e função renal estável [34].

A figura 2 do relato, consultada diretamente, mostra as fotografias de lâmpada de fenda com os depósitos cristalinos corneanos assinalados por asteriscos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13587223/figure/f2-ckd-25-032/) [34].

Os dois casos ilustram vários pontos deste artigo. O quadro é o do Fanconi completo do lactente, com paragem ponderal, vómitos interpretados como refluxo, poliúria, hipocaliemia, hipofosfatemia, glicosúria e acidose de hiato aniónico normal, a idade e os sinais que a diretriz assinala como típicos (secções 3.1 e 4.1) [11]. A ausência de cristais aos 6 e aos 9 meses não excluiu o diagnóstico, que foi estabelecido geneticamente, e os cristais apareceram aos 13–14 meses, dentro do intervalo descrito [1, 34]. A variante c.422C>T p.(Ser141Phe) é distinta da variante c.416C>T p.(Ser139Phe) associada a formas juvenis, e a sua presença noutros doentes do Sul da Índia sugere um efeito fundador ainda por demonstrar [3, 34]. Algumas condutas do relato não correspondem às recomendações atuais e não devem ser tomadas como modelo. A cisteamina foi iniciada aos 8 e aos 11 meses, depois da confirmação genética, quando a diretriz recomenda iniciá-la logo que o diagnóstico é feito e admite o diagnóstico com base em cristais com Fanconi onde não há outros meios [11]. A dose de 60 mg/kg/dia está no limite inferior do intervalo de 60–90 mg/kg/dia e abaixo dos 80–85 mg/kg/dia propostos pela diretriz para crianças com menos de 10 kg [11]. Os autores recomendam um colírio a «0,65%» 6 a 12 vezes por dia, concentração que não corresponde a nenhum produto autorizado (0,44% no Cystaran®; 3,8 mg/mL no Cystadrops®) [13, 14, 34]. O relato não apresenta medições de cistina leucocitária para monitorizar a resposta, o que limita a avaliação da depleção.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

Sem cisteamina nem transplante, a esperança de vida da forma infantil era inferior a 10 anos [1]. Com transplante e cisteamina, alguns doentes vivem pelo menos até meados dos 40 ou 50 anos com qualidade de vida satisfatória [1, 19]. Os dados de sobrevivência de longo prazo vêm de centros de referência e refletem doentes nascidos há décadas, muitos tratados tarde. Na série de 100 adultos do NIH publicada em 2007, os 33 doentes falecidos morreram com idade média de 28,5 anos; numa análise de Kaplan-Meier de 110 doentes do NIH nascidos entre 1985 e 1999, 50% tinham morrido aos 28,8 anos, e a sobrevivência renal mediana foi de 15,83 anos, 80 meses mais do que os 9,2 anos da história natural, sem melhoria entre coortes de nascimento [19, 43]. Estes números não são estimativas populacionais e não se aplicam diretamente a crianças diagnosticadas hoje e tratadas desde os primeiros meses.

O principal fator prognóstico modificável é a idade de início e a qualidade da depleção de cistina. Com início precoce, a função renal fica significativamente preservada e a falência renal raramente ocorre antes dos 20 anos [11]. Numa série italiana de 23 doentes com seguimento mediano de 17,6 anos, o início antes dos 2,5 anos associou-se a melhor evolução renal (p=0,006) e menor risco de DRC estádio 3 [33]. Num estudo alemão de 52 doentes tratados entre 1997 e 2020, a TFGe foi maior com início precoce, e no NIH um score de adesão que combina duração e depleção associou-se à preservação glomerular, mas não tubular [19, 63]. Mesmo assim, o artigo do ensaio de terapia génica cita que 80% de 86 doentes que iniciaram cisteamina antes dos 5 anos chegaram à falência renal aos 13,4 ± 4,8 anos, o que indica que iniciar antes dos 5 anos não basta para evitar a falência renal [25]. Os lactentes tratados antes dos 2 meses, com boa adesão, mantiveram função renal normal até aos 16 anos [55]. O dano tubular estabelecido não regride, e as complicações extrarrenais já instaladas são geralmente irreversíveis [4, 11]. A transição para os cuidados de adultos é um período de risco para a adesão e para o enxerto [11]. As principais causas de morte na série de 2007 incluíram sépsis, complicações intestinais, hipertensão portal e aspiração associada à miopatia [19].

A forma juvenil progride mais lentamente, com falência renal no fim da adolescência ou entre os 15 e os 25 anos sem tratamento [1, 11]. A forma ocular tem curso benigno, mas exige vigilância renal [2, 11].

11.2. Vigilância

As recomendações de vigilância reúnem a diretriz de 2026, o GeneReviews e a orientação europeia de 2022 para adolescentes e adultos. Quando os intervalos divergem, a tabela indica ambos.

Os intervalos são coerentes com as recomendações da secção 7; quando a diretriz fixa um mínimo (por exemplo, função tiroideia pelo menos anual), as fontes mais antigas propõem intervalos mais curtos que podem ser adotados conforme a gravidade e os recursos. O anexo de vigilância mínima do PNDS francês organiza o seguimento em três períodos: na criança, consulta, cistina leucocitária, cisteamina plasmática e hemograma a cada 3 meses, com consultas por vez mensais para o crescimento, a tensão arterial, o ionograma, a renina e a aldosterona; a partir dos 15 anos e no adulto, o mesmo ritmo trimestral, glicemia em jejum, HbA1c e TSH a cada 6 meses e uma consulta multidisciplinar anual com exame oftalmológico (lâmpada de fenda e fundo do olho), teste muscular, avaliação neurológica, provas respiratórias se houver sintomas, avaliação do enxerto, balanço fosfocálcico e ósseo e, conforme a clínica, endocrinologia, nutrição e medicina da reprodução; em todas as idades, o seguimento da DRC, da diálise ou do transplante segue as regras próprias [16].

12. Resumo e Considerações Finais

A cistinose é uma doença de depósito lisossómico autossómica recessiva causada por variantes bialélicas de CTNS, que impedem a saída de cistina do lisossoma e levam à sua acumulação e cristalização em quase todos os tecidos [1, 6]. Os três fenótipos alélicos diferem na idade de início e na gravidade: a forma nefropática infantil, com cerca de 95% dos casos, manifesta-se por volta dos 6 meses com síndrome de Fanconi renal e, sem tratamento, leva à falência renal por volta dos 10 anos; a forma juvenil surge mais tarde, com proteinúria e Fanconi ligeiro; a forma ocular limita-se, em regra, aos cristais corneanos [1, 11].

O diagnóstico assenta na cistina leucocitária, cujo valor depende do tipo celular e do método, nos cristais corneanos, que podem estar ausentes antes dos 2 anos, e na genética de CTNS, que tem de incluir a pesquisa de deleções, porque a deleção fundadora de 57 kb, frequente no Norte da Europa e nos Estados Unidos, é invisível à sequenciação [1, 2, 11]. A estratégia molecular deve adaptar-se à ascendência, dado o predomínio de outras variantes fundadoras fora do Norte da Europa [33].

A cisteamina oral é o único tratamento específico e deve começar logo que o diagnóstico é feito, em todas as idades e independentemente da função renal ou do transplante, com titulação pela cistina leucocitária medida sempre no mesmo laboratório e à hora definida para a formulação usada [11, 12, 47]. O colírio de cisteamina é indispensável para os cristais corneanos, que a via oral não atinge [2, 11]. O tratamento de suporte do Fanconi, a nutrição, a correção da doença óssea, a substituição hormonal, a preservação da fertilidade, o transplante renal e o seguimento multidisciplinar completam os cuidados [11, 15].

A evidência que sustenta estas recomendações é na sua maioria observacional e de certeza baixa ou muito baixa, mas é consistente num ponto: quanto mais cedo começa a cisteamina, melhor o resultado renal, de crescimento e cognitivo, e o início nos primeiros 2 meses atenua o próprio Fanconi [31, 38, 55]. Este dado fundamenta a recomendação de rastreio neonatal molecular e de teste imediato dos irmãos [11]. A terapia génica com células estaminais hematopoiéticas autólogas mostrou um perfil de segurança aceitável e redução da cistina num pequeno ensaio de fase 1/2, sem demonstração de eficácia clínica, e está em estudo em crianças pequenas [25, 46]. Os adultos de hoje são a primeira geração tratada desde a infância, e a sua evolução definirá o prognóstico de longo prazo da doença tratada [11].

13. Referências Bibliográficas

1. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis. 2001 Mar 22 [updated 2025 Aug 14]. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2026. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1400/
2. GeneGuidance. CTNS — gene curation record. Versão de 26 de setembro de 2026.
3. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-8. doi:10.1002/humu.23348. Ferramenta consultada via https://rest.variantvalidator.org (GRCh38, NM_004937.3) em 2026-10-10.
4. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbé A, Cherqui S, Goodyer P, et al. Nephropathic cystinosis: an international consensus document. Nephrol Dial Transplant. 2014;29 Suppl 4:iv87-94. doi:10.1093/ndt/gfu090
5. Servais A, Morinière V, Grünfeld JP, Noël LH, Goujon JM, Chadefaux-Vekemans B, et al. Late-onset nephropathic cystinosis: clinical presentation, outcome, and genotyping. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(1):27-35. doi:10.2215/CJN.01740407
6. Niaudet P. Cystinosis. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. p. 493-500. doi:10.1007/978-3-662-63123-2_26
7. Orphanet. Infantile nephropathic cystinosis (ORPHA:411629). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/411629
8. Orphanet. Cystinosis (ORPHA:213). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/213
9. Orphanet. Juvenile nephropathic cystinosis (ORPHA:411634). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/411634
10. Orphanet. Ocular cystinosis (ORPHA:411641). Available from: https://www.orpha.net/en/disease/detail/411641
11. Hohenfellner K, Wühl E, Haffner D, Cystinosis Guideline Group, Koch V, Bishop R, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of nephropathic cystinosis. Nat Rev Nephrol. 2026;22(9):651-670. doi:10.1038/s41581-026-01089-7
12. Amgen Inc. PROCYSBI (cysteamine bitartrate) delayed-release capsules and delayed-release oral granules. Prescribing information. Revised 2026 Jun 25. NDA 203389, NDA 213491. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=d3a3ec28-f746-463a-bb92-3bc8826db09e
13. European Medicines Agency. Cystadrops (mercaptamine hydrochloride): EPAR – product information. Amsterdam: EMA; authorised 2017 Jan 18 [last EC decision 2025 Jun 6]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cystadrops
14. Leadiant Biosciences. CYSTARAN (cysteamine ophthalmic solution) 0.44%. Prescribing information. Revised 2025 Apr 30. NDA 200740. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=b98ee838-ed23-42a9-93b5-72579e490fba
15. Levtchenko E, Servais A, Hulton SA, Ariceta G, Emma F, Game DS, et al. Expert guidance on the multidisciplinary management of cystinosis in adolescent and adult patients. Clin Kidney J. 2022;15(9):1675-84. doi:10.1093/ckj/sfac099
16. Haute Autorité de Santé. Protocole National de Diagnostic et de Soins (PNDS): Cystinose. Saint-Denis La Plaine: HAS; 2018 Aug 10 [texto de julho de 2018; centros de referência Néphrogones e MARHEA, fileira ORKiD]. Available from: https://www.has-sante.fr/jcms/c_2867365
17. European Rare Kidney Disease Reference Network (ERKNet). Available from: https://www.erknet.org
18. MetabERN — European Reference Network for Hereditary Metabolic Disorders. Available from: https://metab.ern-net.eu
19. Chang HE, Hossain MS, Song C, Surampudi N, Nesterova G, Gahl WA. Long-term outcomes in nephropathic cystinosis: a review. Pediatr Nephrol. 2026;41(2):277-96. doi:10.1007/s00467-025-06790-6
20. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 37 (Cobalamin C, D, F, G diseases).
21. Gahl WA, Bashan N, Tietze F, Bernardini I, Schulman JD. Cystine transport is defective in isolated leukocyte lysosomes from patients with cystinosis. Science. 1982;217(4566):1263-5. doi:10.1126/science.7112129
22. European Medicines Agency. Medicines data: Procysbi, Cystagon, Cystadrops, Dropcys. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/download-medicine-data
23. Mylan Pharmaceuticals. CYSTAGON (cysteamine bitartrate) capsules. Prescribing information. Revised 2021 Aug 16. NDA 020392. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=f495b76d-96c6-48e5-8fa3-30a4336628eb
24. Recordati Rare Diseases. CYSTADROPS (cysteamine ophthalmic solution) 0.37%. Prescribing information. Revised 2025 Jun 6. NDA 211302. Available from: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=5d2bcce3-9b89-4141-aeb7-db00449047f5
25. Barshop BA, Ball ED, Benador N, Trauner D, Phillips S, Dohil R, et al. Hematopoietic stem-cell gene therapy for cystinosis. N Engl J Med. 2026;394(8):753-62. doi:10.1056/NEJMoa2506431
26. Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, et al. A novel gene encoding an integral membrane protein is mutated in nephropathic cystinosis. Nat Genet. 1998;18(4):319-24. doi:10.1038/ng0498-319
27. Forestier L, Jean G, Attard M, Cherqui S, Lewis C, van't Hoff W, et al. Molecular characterization of CTNS deletions in nephropathic cystinosis: development of a PCR-based detection assay. Am J Hum Genet. 1999;65(2):353-9. doi:10.1086/302509
28. Anikster Y, Lucero C, Touchman JW, Huizing M, McDowell G, Shotelersuk V, et al. Identification and detection of the common 65-kb deletion breakpoint in the nephropathic cystinosis gene (CTNS). Mol Genet Metab. 1999;66(2):111-6. doi:10.1006/mgme.1998.2790
29. Touchman JW, Anikster Y, Dietrich NL, Maduro VV, McDowell G, Shotelersuk V, et al. The genomic region encompassing the nephropathic cystinosis gene (CTNS): complete sequencing of a 200-kb segment and discovery of a novel gene within the common cystinosis-causing deletion. Genome Res. 2000;10(2):165-73. doi:10.1101/gr.10.2.165
30. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 163 (Generalized disorders of skin pigmentation).
31. Veys K, Zadora W, Hohenfellner K, Bockenhauer D, Janssen MCH, Niaudet P, et al. Outcome of infantile nephropathic cystinosis depends on early intervention, not genotype: a multicenter sibling cohort study. J Inherit Metab Dis. 2023;46(1):43-54. doi:10.1002/jimd.12562
32. Sedoheptulokinase (SHPK) deficiency. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 7, secção 7.12.
33. Hohenfellner K, Elenberg E, Ariceta G, Nesterova G, Soliman NA, Topaloglu R. Newborn screening: review of its impact for cystinosis. Cells. 2022;11(7):1109. doi:10.3390/cells11071109
34. K P L, Rahman RK, Remesh P, Anand M, Jayadevan N, Pachat D. Early genetic diagnosis of cystinosis before corneal crystal deposition: two case reports from South India. Child Kidney Dis. 2026;30(1):62-8. doi:10.3339/ckd.25.032
35. Rupar CA, Matsell D, Surry S, Siu V. A G339R mutation in the CTNS gene is a common cause of nephropathic cystinosis in the south western Ontario Amish Mennonite population. J Med Genet. 2001;38(9):615-6. doi:10.1136/jmg.38.9.615
36. Macías-Vidal J, Rodés M, Hernández-Pérez JM, Vilaseca MA, Coll MJ. Analysis of the CTNS gene in 32 cystinosis patients from Spain. Clin Genet. 2009;76(5):486-9. doi:10.1111/j.1399-0004.2009.01222.x
37. Anikster Y, Shotelersuk V, Gahl WA. CTNS mutations in patients with cystinosis. Hum Mutat. 1999;14(6):454-8. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(199912)14:6<454::AID-HUMU2>3.0.CO;2-H. PMID: 10571941
38. Ledinger D, Nussbaumer-Streit B, Piso B, Dobrescu A, Gadinger A, Klerings I, et al. Diagnosis and management of cystinosis: systematic review for a clinical practice guideline. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):463. doi:10.1186/s13023-025-03974-z
39. Saudubray JM, et al. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 1, secções 1.4.4, 1.4.17, 1.6.3 (Table 1.35), 1.6.11 (Table 1.42).
40. Nyhan WL, Hoffmann GF, Al-Aqeel AI, Barshop BA. Atlas of Inherited Metabolic Diseases. 4th ed. Boca Raton: CRC Press; 2020. p. 816–827 (Appendix: differential diagnosis of clinical phenotypes).
41. Markello TC, Bernardini IM, Gahl WA. Improved renal function in children with cystinosis treated with cysteamine. N Engl J Med. 1993;328(16):1157-62. doi:10.1056/NEJM199304223281604
42. Gahl WA, Kuehl EM, Iwata F, Lindblad A, Kaiser-Kupfer MI. Corneal crystals in nephropathic cystinosis: natural history and treatment with cysteamine eyedrops. Mol Genet Metab. 2000;71(1-2):100-20. doi:10.1006/mgme.2000.3062
43. Gahl WA, Balog JZ, Kleta R. Nephropathic cystinosis in adults: natural history and effects of oral cysteamine therapy. Ann Intern Med. 2007;147(4):242-50. doi:10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006
44. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 120–121 (Corneal clouding).
45. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemöller B, et al. Molecular based newborn screening in Germany: follow-up for cystinosis. Mol Genet Metab Rep. 2019;21:100514. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.100514
46. ClinicalTrials.gov. API v2 — registos NCT03897361, NCT05146830, NCT06910813, NCT07837726, NCT05994534, NCT04069260, NCT05508009, NCT04125927, NCT06027385, NCT05843851, NCT07680751. Available from: https://clinicaltrials.gov/api/v2/studies
47. European Medicines Agency. Procysbi (mercaptamine bitartrate): EPAR – product information (summary of product characteristics). Amsterdam: EMA; authorised 2013 Sep 5 [last EC decision 2026 Sep 16]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/procysbi
48. European Medicines Agency. Cystagon (mercaptamine bitartrate): EPAR – product information. Amsterdam: EMA; authorised 1997 Jun 23 [last EC decision 2024 Dec 10]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/cystagon
49. Medications used in the treatment of inborn errors of metabolism. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 45.
50. Europe PMC. Pesquisa «cystinosis» (publicações out/2025–out/2026 e pré-impressos). Available from: https://europepmc.org/search?query=cystinosis
51. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C, et al. Management of bone disease in cystinosis: statement from an international conference. J Inherit Metab Dis. 2019;42(5):1019-29. doi:10.1002/jimd.12134
52. Stabouli S, Sommer A, Kraft S, Schweer K, Bethe D, Bertholet-Thomas A, et al. Addressing the psychosocial aspects of transition to adult care in patients with cystinosis. Pediatr Nephrol. 2024;39(10):2861-74. doi:10.1007/s00467-024-06345-1
53. Ariceta G, Camacho JA, Fernández-Obispo M, Fernández-Polo A, Gamez J, García-Villoria J, et al. Cystinosis in adult and adolescent patients: recommendations for the comprehensive care of cystinosis. Nefrologia. 2015;35(3):304-21. doi:10.1016/j.nefroe.2015.06.010
54. Langman CB, Greenbaum LA, Sarwal M, Grimm P, Niaudet P, Deschênes G, et al. A randomized controlled crossover trial with delayed-release cysteamine bitartrate in nephropathic cystinosis: effectiveness on white blood cell cystine levels and comparison of safety. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(7):1112-20. doi:10.2215/CJN.12321211
55. Hohenfellner K, Nießl C, Haffner D, Oh J, Okorn C, Palm K, et al. Beneficial effects of starting oral cysteamine treatment in the first 2 months of life on glomerular and tubular kidney function in infantile nephropathic cystinosis. Mol Genet Metab. 2022;136(4):282-8. doi:10.1016/j.ymgme.2022.06.009
56. Servais A, Janssen MCH, Blakey H, Greco M, Lemoine S, Martin-Moreno PL, et al. Pregnancy in cystinosis patients with chronic kidney disease: a European case series. J Inherit Metab Dis. 2022;45(5):963-8. doi:10.1002/jimd.12529
57. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med. 2002;347(2):111-21. doi:10.1056/NEJMra020552
58. Nesterova G, Gahl W. Nephropathic cystinosis: late complications of a multisystemic disease. Pediatr Nephrol. 2008;23(6):863-78. doi:10.1007/s00467-007-0650-8
59. Cystinosis Network Europe. Available from: https://www.cystinosis.eu
60. Cystinosis Research Network. Available from: https://cystinosis.org
61. Cystinosis Foundation UK. Available from: https://www.cystinosis.org.uk
62. Cystinose Stiftung. Available from: https://www.cystinose-stiftung.de
63. Nießl C, Boulesteix AL, Oh J, Palm K, Schlingmann P, Wygoda S, et al. Relationship between age at initiation of cysteamine treatment, adherence with therapy, and glomerular kidney function in infantile nephropathic cystinosis. Mol Genet Metab. 2022;136(4):268-73. doi:10.1016/j.ymgme.2022.06.010