Cegueira Noturna Estacionária Congénita (incluindo Fundus Albipunctatus)

Grupo de doenças hereditárias da retina, clínica e geneticamente heterogéneas, em que a falha da fototransdução nos bastonetes, da transmissão sináptica entre fotorrecetores e células bipolares ou da regeneração do pigmento visual produz cegueira noturna desde a infância, com estrutura retiniana em regra preservada e evolução não degenerativa na maioria dos genótipos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 28 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

A cegueira noturna estacionária congénita (CSNB) designa um conjunto de doenças hereditárias da retina cuja queixa comum é a dificuldade de visão em baixa luminância desde os primeiros anos de vida, sem a perda progressiva de fotorrecetores que define a retinose pigmentar. A retina é estruturalmente normal e o fundo ocular tem aspeto normal na maioria das formas, o que separa a CSNB das distrofias de bastonetes e cones [44]. O defeito situa-se em três pontos do circuito visual: na cascata de fototransdução dos bastonetes, na transmissão sináptica entre os fotorrecetores e as células bipolares, e na reciclagem dos retinoides no epitélio pigmentado da retina (EPR) [3]. A revisão de Zeitz, Robson e Audo, de 2015, reuniu 17 genes e mais de 360 variantes diferentes, distribuídas por mais de 670 alelos afetados, numa meta-análise da coorte dos autores e da literatura com mais de 470 casos [3]; em 2026 juntou-se EGFLAM [6, 45]. A mesma revisão sublinha que a perturbação da visão noturna é subjetiva, passa despercebida em quem vive em ambiente urbano iluminado e pode ser negada, e que a visão escotópica raramente é testada por rotina, pelo que a CSNB é provavelmente subdiagnosticada e as estimativas de prevalência ficam enviesadas; uma parte dos doentes refere fotofobia e não nictalopia [3].

O artigo trata a classe inteira: as formas de fundo normal do tipo Riggs e do tipo Schubert-Bornschein (completa e incompleta), a doença de Oguchi e o fundus albipunctatus, com as fenocópias de fundus albipunctatus por RLBP1 e por RPE65 hipomórfico no diagnóstico diferencial. As formas progressivas alélicas (retinose pigmentar por RHO, PDE6B, SAG ou GNAT1) e a abordagem geral das distrofias hereditárias da retina, que inclui a CSNB no diferencial, servem de enquadramento; a Academia Americana de Oftalmologia (AAO) tem recomendação para o seguimento das formas estacionárias.

O termo «estacionária» descreve o comportamento da maioria dos doentes e não de todos os genótipos. O fundus albipunctatus por RDH5 associa-se a distrofia de cones num subgrupo de doentes acima dos 40 anos e a atrofia periférica de fotorrecetores em seguimento prolongado [46, 47]; a doença de Oguchi pode acompanhar-se de disfunção macular [48]; algumas variantes de GNAT1, CACNA1F e CACNA2D4 produzem distrofias progressivas na mesma família ou no mesmo gene [5, 49, 50].

1.2. Panorama histórico

Os primeiros doentes identificados com CSNB foram os descendentes de Jean Nougaret, nascido em 1637 no Sul de França, cuja genealogia de cegueira noturna dominante foi publicada por Cunier em 1838 [3]. A genealogia, reconstituída a pedido de Cunier pelo antiquário local Chauvet, contava 629 pessoas, 86 delas com cegueira noturna, todas descendentes de Nougaret; quando Nettleship a atualizou em 1907 eram conhecidos 135 afetados, com visão diurna, fundo e saúde geral normais. O excesso de descendentes não afetados de pais afetados foi interpretado como penetrância incompleta ou registo incompleto dos casos ligeiros, e a tentativa de seguimento de 1949 mostrou que a aldeia de Vendémian deixara de ser um isolado. O OMIM descreve a genealogia com cerca de 11 gerações, e a tabela de Chou e colaboradores com 12 [21, 49]. Uma segunda genealogia histórica, dinamarquesa, foi relatada pelo cirurgião Rambusch em 1909 e estudada em pormenor por Rosenberg e colaboradores em 1991; reunia mais de 200 afetados em 11 gerações [3], descendentes de um agricultor nascido por volta de 1660 no Norte da Jutlândia, com transmissão de pai para filho, penetrância completa e expressão uniforme [20]. Em 1893, Morton descreveu uma família com miopia e cegueira noturna de transmissão ligada ao X, e famílias semelhantes foram depois relatadas na mesma região de Cardiff (País de Gales) e numa família siciliana de quatro gerações; Gassler construiu em 1925 a genealogia de uma família suíça consanguínea com cegueira noturna e miopia elevada, apresentada pelo autor como uma associação recessiva até então desconhecida [8, 9]. Bordley relatou em 1908 uma família com cegueira noturna de transmissão dominante em que os sete afetados, de várias idades e ramos, tinham defeitos de campo (incluindo perda bilateral dos quadrantes inferiores externos) e evoluíam com o envelhecimento para contração do campo e cegueira, um quadro progressivo que não corresponde à definição atual de forma estacionária; François e colaboradores observaram em 1965 uma família com pelo menos quatro mulheres afetadas em três gerações [19]. A classificação eletrofisiológica moderna parte de duas observações da década de 1950. Schubert e Bornschein descreveram em 1952 um eletrorretinograma (ERG) «negativo», em que, após adaptação ao escuro e com um flash intenso, a onda a é maior do que a onda b, que não regressa à linha de base [5, 51]. Riggs publicou em 1954 um padrão diferente num caso esporádico e em dois irmãos com provável herança dominante: as respostas escotópicas estavam muito reduzidas, com a onda a dos bastonetes praticamente ausente, e o sinal residual foi interpretado como função dos cones adaptados ao escuro, o que localiza o defeito no próprio bastonete [3, 52, 53].

Em 1986, Miyake e colaboradores estudaram 64 doentes japoneses com CSNB, fundo essencialmente normal e ERG negativo ao flash branco intenso. Com a resposta dos bastonetes e a adaptação psicofísica ao escuro, classificaram 35 doentes sem função de bastonetes como tipo completo e os restantes com função residual como tipo incompleto; nove doentes não foram classificáveis, nenhuma genealogia continha os dois tipos, e as diferenças de refração, de função fotópica e de potenciais oscilatórios sugeriam mecanismos distintos [54]. Miyake defendeu em 2002 que as formas completa e incompleta são duas doenças distintas, com boa correlação entre fenótipo e genótipo [3]. As abreviaturas «CSNB1» (completa) e «CSNB2» (incompleta) designavam originalmente as duas formas ligadas ao X e passaram depois a ser usadas para a forma eletrofisiológica, independentemente da herança [5]. A observação de Miyake de que os dois tipos não coexistem na mesma genealogia foi contrariada, antes da era molecular, por relatos de famílias com membros classificados como completos e incompletos (Khouri e colaboradores, 1988; Pearce e colaboradores, 1990); numa delas, três afetados eram hipermétropes e um míope, e os autores admitiram que um gene de hipermetropia autossómico dominante mascarasse a miopia; noutra, dois primos com a mesma forma ligada ao X tiveram apresentações tão diferentes (nistagmo com miopia num, suspeita inicial de retinose pigmentar com atrofia ótica e hipermetropia no outro) que o diagnóstico exigiu psicofísica, eletrofisiologia e marcadores de ADN [8].

A doença de Oguchi foi descrita em 1907 por Oguchi num soldado japonês com cegueira noturna; Mizuo (1913) e Mizuo e Nakamura (1914) descreveram o sinal que a define [3], o fenómeno de Mizuo-Nakamura: uma descoloração dourada ou cinzento-esbranquiçada do fundo que desaparece após adaptação ao escuro prolongada e reaparece pouco depois da exposição à luz [38, 55]. O fundus albipunctatus foi reconhecido pelos pontos branco-amarelados da média periferia e por uma adaptação ao escuro muito lenta, com recuperação do ERG após adaptação prolongada [5, 55].

1.3. Marcos da descoberta molecular

A primeira forma molecularmente explicada foi a CSNB autossómica dominante por RHO: em 1993, Dryja e colaboradores descreveram a variante heterozigótica p.(Ala292Glu) num doente com CSNB e mostraram que a opsina mutante, sem cromóforo, ativa a transducina de forma anómala, o que sugeriu ativação contínua da cascata [56]. Seguiram-se PDE6B em 1994, com a variante missense heterozigótica p.(His258Asn) identificada por análise de ligação em 69 membros (40 afetados) da família de Rambusch [3, 57], e GNAT1 em 1996, na genealogia francesa de Nougaret, cuja origem remonta a Jean Nougaret (1637–1719), talhante de Vendémian, no Sul de França [58]. Com a transducina, os três primeiros componentes da cascata de fototransdução ficaram associados à CSNB AD.

Na doença de Oguchi, Fuchs e colaboradores identificaram em 1995 a deleção homozigótica de um nucleótido no gene da arrestina (SAG) em cinco de seis doentes japoneses não aparentados [38]; em 1997, Yamamoto e colaboradores encontraram variantes de GRK1 (rodopsina-cinase) em três doentes sem defeito de SAG [59]. Em 1999, RDH5, que codifica a 11-cis-retinol desidrogenase do EPR, foi associado ao fundus albipunctatus, com atividade enzimática reduzida das proteínas recombinantes [60].

As formas ligadas ao X foram resolvidas entre 1998 e 2000, depois de uma fase de mapeamento com propostas contraditórias: a forma completa foi ligada a Xp11.3 em 1989, um segundo locus foi proposto em Xp21.1, junto do gene da retinose pigmentar ligada ao X tipo 3 (RPGR), e outro grupo usou o símbolo «CSNB4» para um locus em Xp11.4-p11.3. O estudo de 32 famílias por Boycott e colaboradores (1998) localizou a forma completa em Xp11.4-p11.3 e a incompleta em Xp11.23, identificou 17 famílias de ascendência menonita aparente com um cromossoma ancestral comum e concluiu que dois loci bastavam para explicar todos os dados de mapeamento publicados [8, 16]. Dois grupos identificaram em 1998 variantes de perda de função em CACNA1F, que codifica a subunidade α1F de um canal de cálcio tipo L da retina, na forma incompleta: Strom e colaboradores encontraram nove variantes em 10 de 13 famílias e Bech-Hansen e colaboradores seis variantes truncantes em 20 famílias, o que levou à designação de «canalopatia» da retina [61, 62]. Em 2000, também dois grupos descreveram NYX, que codifica a nictalopina, na forma completa; o grupo de Bech-Hansen encontrou 14 variantes em 22 famílias, uma delas fundadora em sete famílias dos Estados Unidos [63, 64]; o grupo de Pusch encontrou deleções parciais do gene em três famílias e 13 outras variantes em 21 famílias, e uma expressão baixa de NYX também no cérebro, no testículo e no músculo [8]. O ratinho nob (no b-wave), com uma deleção de 85 pb em Nyx, reproduz a forma completa e tem sensibilidade visual comportamental reduzida [8].

As formas autossómicas recessivas acumularam-se com a sequenciação de exoma: GRM6 em 2005 [65, 66], CABP4 em 2006 [67], CACNA2D4 em 2006, inicialmente descrito como distrofia de cones [50], TRPM1 em 2009, por três grupos em simultâneo [68–70], SLC24A1 em 2010 [71], GNAT1 recessivo em 2012 [72], GPR179 em 2012 [73, 74], LRIT3 em 2013 [75], GNB3 em 2016 [4] e EGFLAM em 2026, em três doentes de duas famílias de ascendência marroquina identificados em coortes não resolvidas de França e dos Países Baixos [6]. A hipótese de TRPM1 veio dos cavalos Appaloosa homozigóticos para o padrão de pelagem «leopardo», que têm CSNB completa e expressão reduzida de TRPM1; antes da sua descoberta, cerca de 60% dos casos de forma completa não tinham gene conhecido [69].

1.4. Nomenclatura, classificações e reclassificações

Coexistem três sistemas de nomenclatura. O eletrofisiológico distingue o tipo Riggs (perda da onda a dos bastonetes e da onda b) e o tipo Schubert-Bornschein (onda a normal e onda b mínima), este dividido em completo, por defeito isolado da via ON, e incompleto, por defeito das vias ON e OFF [4, 53]. Foram propostas outras designações (disfunção sináptica congénita dos bastonetes para a forma completa; disfunção sináptica bastonete-cone para a forma incompleta ligada ao X; disfunção sináptica congénita dos cones para a forma incompleta recessiva), e Zeitz e colaboradores sugeriram «defeito pós-fototransdução» ou «defeito de transmissão nas vias ON ou ON/OFF», embora reconheçam que estes termos tendem a ser substituídos pelo diagnóstico genético [3]. O sistema do OMIM numera os fenótipos por herança e ordem de descoberta (CSNB1A a CSNB1H, CSNB2A, CSNBAD1 a CSNBAD3). Os fenótipos de CABP4 e de CACNA2D4 ficaram fora desta série: o primeiro é a perturbação sináptica cone-bastonete congénita não progressiva (CRSD, 610427), com CSNB2B e «CSNB incompleta autossómica recessiva» como designações antigas, e o segundo a distrofia de cones 4 (RCD4, 610478) [17, 18]. O do Orphanet organiza o grupo ORPHA:215 em tipo Schubert-Bornschein (ORPHA:714090, com os subtipos completo e incompleto), tipo Riggs (ORPHA:714096), doença de Oguchi e fundus albipunctatus [1, 30, 33].

A designação do sintoma também variou. Bordley assinalou em 1908 a confusão entre «hemeralopia» e «nictalopia»: pela etimologia literal, nictalopia seria «ver de noite» e designaria a cegueira diurna (como na acromatopsia), e hemeralopia significaria cegueira noturna; uma leitura alternativa deriva a sílaba «al» de uma raiz grega com o sentido de cego ou obscuro, o que dá à nictalopia o sentido de cegueira noturna, que é o uso clínico corrente. Bordley recomendou, por isso, o termo descritivo «cegueira noturna» [19]. O OMIM regista a divergência entre tradições: na literatura de língua inglesa e nos dicionários correntes, «nictalopia» designa a cegueira noturna e «hemeralopia» a cegueira diurna, segundo a derivação aceite pelo Royal College of Physicians de Londres no século XVIII, enquanto a literatura francesa usa os dois termos com o sentido inverso; o OMIM seguiu a convenção francesa em várias entradas e recomenda abandonar ambos a favor de «cegueira diurna» e «cegueira noturna» [8, 9]. Bijveld e colaboradores notaram que a designação «incompleta» também induz em erro: refere-se à função dos bastonetes menos atingida, mas o atingimento maior dos cones baixa mais a acuidade e restringe mais as atividades diárias do que a forma «completa», ponto que convém explicar aos doentes e aos pais [8].

Os rótulos do OMIM não coincidem sempre com o fenótipo eletrofisiológico. CSNB1D (SLC24A1) e CSNB1G (GNAT1 recessivo) pertencem à série numerada «1», historicamente associada à forma completa, mas têm ERG do tipo Riggs [7, 72, 76]; a entrada 613830 mantém mesmo «CSNB completa autossómica recessiva» como título alternativo, embora a sua descrição seja a de um ERG de Riggs com ondas a e b proporcionalmente reduzidas, e a entrada geral 310500 agrupa as três formas dominantes (CSNBAD1 a CSNBAD3) entre as formas «completas», apesar de serem do tipo Riggs [8, 11]; CSNB1H (GNB3) combina disfunção variável das bipolares ON com sensibilidade reduzida dos cones [4]. O Orphanet coloca o OMIM 610445 (RHO) tanto no tipo Riggs como no tipo Schubert-Bornschein completo [31, 33]. O fenótipo de CABP4 (OMIM 610427, historicamente CSNB2B) é descrito pelo OMIM como perturbação sináptica cone-bastonete congénita não progressiva, com baixa visão estável, nistagmo, fotofobia, fundo normal ou quase normal, ausência de nictalopia, ERG eletronegativo ao flash intenso escotópico, função de bastonetes normal a subnormal e respostas de cones atrasadas, reduzidas ou irregistáveis [17]; Khan argumentou em 2014 que as variantes de CABP4 não causam CSNB, e um doente homozigótico para uma variante nonsense descrito em 2024 tinha acuidade estável de 20/150, défice cromático e fotofobia sem nictalopia [77, 78]. CACNA2D4 (OMIM 610478, «distrofia de cones 4») [18] tem um ERG próprio, por vezes chamado pseudo-eletronegativo, e um espetro que vai da forma incompleta à distrofia de cones de progressão lenta [79, 80]. A análise da série saudita acrescentou à lista RIMS2 (perturbação sináptica cone-bastonete sindrómica, CRSDS, OMIM 618970, em 8q22.3 [17, 29]), GUCY2D (CSNB tipo Riggs) e ABCA4 (CSNB com distrofia cone-bastonete) [81].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Circuito visual afetado

A visão em baixa luminância depende dos bastonetes e da sua ligação às células bipolares ON. Na fototransdução, a rodopsina ativada pela luz ativa a transducina (cuja subunidade α é codificada por GNAT1), que ativa a fosfodiesterase PDE6 (subunidade β catalítica codificada por PDE6B); a queda do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) fecha os canais do segmento externo e hiperpolariza o bastonete. O permutador sódio/cálcio-potássio NCKX1 (SLC24A1) extrai o cálcio do segmento externo, e a resposta termina quando a rodopsina-cinase (GRK1) fosforila a rodopsina ativada e a arrestina (SAG) se liga a ela, competindo com a transducina [7]. A regeneração do cromóforo 11-cis-retinal ocorre no EPR, onde a 11-cis-retinol desidrogenase (RDH5) executa o último passo e a proteína CRALBP (RLBP1) transporta os 11-cis-retinoides [7, 60].

Na sinapse em fita do fotorrecetor, o canal de cálcio tipo L Cav1.4 (subunidade α1F, CACNA1F, com as subunidades auxiliares α2δ4, CACNA2D4, e a proteína moduladora CaBP4, CABP4) ativa-se a potenciais negativos e quase não se inativa, o que sustenta a libertação tónica de glutamato no escuro [5, 7]. Na bipolar ON, o glutamato ativa o recetor metabotrópico mGluR6 (GRM6), que liberta Gαo e Gβγ e mantém fechado o canal catiónico TRPM1; à luz, a libertação de glutamato cai, o mGluR6 desativa-se, o TRPM1 abre e a célula despolariza. Esta despolarização gera a onda b do ERG [5, 7]. A nictalopina (NYX), proteoglicano pequeno rico em leucina ancorado por glicosilfosfatidilinositol (GPI), o recetor órfão GPR179, a proteína transmembranar LRIT3 e a subunidade Gβ3 (GNB3) completam este complexo de sinalização das pontas dendríticas [3, 7].

Do circuito decorrem os três padrões de doença. Um defeito na fototransdução do bastonete suprime a sua onda a e a sua onda b (tipo Riggs). Um defeito pós-sináptico na bipolar ON preserva a onda a e suprime a onda b dependente da via ON (tipo Schubert-Bornschein completo). Um defeito pré-sináptico atinge as vias ON e OFF, de bastonetes e de cones (tipo Schubert-Bornschein incompleto) [4, 5]. Um atraso na regeneração do pigmento (fundus albipunctatus) ou na desativação da rodopsina (Oguchi) produz respostas de bastonetes anómalas em condições padrão, que melhoram com a adaptação ao escuro prolongada no fundus albipunctatus [5, 82].

2.2. Tabela da classe: tipos e genes

Fontes da tabela: [2–24, 27, 28, 79, 81, 83]. A associação de EGFLAM à forma completa e a de GUCY2D ao tipo Riggs assentam, respetivamente, numa série de três doentes e numa revisão regional, e não numa curadoria formal de validade gene-doença [6, 81].

2.3. Forma completa: o complexo de sinalização da bipolar ON

Os genes NYX, GRM6, TRPM1, GPR179 e LRIT3 codificam componentes interdependentes do complexo de sinalização da bipolar ON e produzem um ERG indistinguível; NYX é ligado ao X e os restantes são autossómicos recessivos, pelo que só o teste molecular estabelece o gene e o risco de recorrência [3, 7, 73, 74]. A nictalopina mantém o complexo do mGluR6 e encaminha o TRPM1 para as pontas dendríticas; a sua ausência bloqueia a sinapse inversora de sinal entre o fotorrecetor e a bipolar ON, com onda b dos bastonetes abolida, onda a normal e fotorrecetores intactos. As variantes de NYX causam alterações conformacionais, perda da âncora GPI ou deleções parciais e totais da proteína, e o mecanismo é perda de função [5, 7]. O gene é pequeno (dois exões; proteína de 481 aminoácidos com 11 repetições ricas em leucina); das 69 variantes reunidas em 2015, cerca de 75% eram missense e atingiam o núcleo das repetições ricas em leucina, sem defeito de transporte para a membrana nas três estudadas, o que aponta para perda das interações com o TRPM1 e o mGluR6 [3]. Nos ratinhos sem mGluR6 ou sem nictalopina, o TRPM1 deixa de se localizar nas pontas dendríticas, enquanto a ausência de TRPM1 não desloca o mGluR6 nem a nictalopina, o que situa estas duas proteínas a montante na organização do complexo [3].

O GRM6 foi associado à CSNB em 2005: Dryja e colaboradores descreveram três doentes com acuidade de 20/15 a 20/40, limiar de adaptação ao escuro 2–3 unidades logarítmicas acima do normal e ERG com resposta ON muito reduzida e resposta OFF quase normal [65]; Zeitz e colaboradores encontraram variantes em três de cinco famílias e descreveram uma anomalia do flicker escotópico de 15 Hz ausente na forma ligada ao X, útil para separar as duas heranças [66]. Os doentes de Dryja e colaboradores tinham sido identificados entre 26 doentes não aparentados com diagnóstico prévio de CSNB: um grego de 37 anos homozigótico para uma variante nonsense, uma jovem de 14 anos homozigótica para uma variante missense e um homem de 31 anos heterozigótico composto [9]. Van Genderen e colaboradores mostraram depois que as respostas dos doentes com TRPM1 são idênticas às dos doentes com NYX (ausentes às intensidades baixas e semelhantes às normais às intensidades altas), enquanto as dos doentes com GRM6 diferem em fase das normais a todas as intensidades, pelo que a análise pormenorizada do ERG ajuda a distinguir os dois genes recessivos [10]. As variantes missense de GRM6 estudadas in vitro (22 variantes conhecidas em 2015) impedem o transporte do recetor para a superfície celular, sem afetar a dimerização; o defeito final é a ausência do recetor na membrana da bipolar ON [3]. Na tabela das doenças dos recetores de glutamato do Saudubray, o GRM6 figura como gene metabotrópico de herança AR responsável por cegueira noturna congénita com disfunção de cones (distrofia cone-bastonete) [84]. O TRPM1 foi identificado em 2009: seis de oito probandas holandesas com forma completa recessiva [68], 10 de 38 doentes de um consórcio europeu com 14 variantes diferentes [69] e três famílias britânicas com miopia, acuidade central reduzida e nistagmo, sem alterações da pigmentação cutânea apesar de o gene se expressar também nos melanócitos [7, 70]; nessas famílias (uma do Sul da Ásia, consanguínea, e duas de ascendência europeia) foram referidas outras alterações cutâneas, como pele seca a exigir emolientes, eczema tratado e um quadro semelhante à epidermólise bolhosa simples, sem relação causal estabelecida, e sete famílias ficaram sem variante em NYX, GRM6 ou TRPM1 [10]. No Japão, três de quatro doentes sem variantes de NYX e GRM6 eram heterozigóticos compostos para TRPM1, com fundo apenas com alterações miópicas e ERG misto de configuração negativa [10]. O TRPM1 é um canal catiónico não seletivo; nos ratinhos com Trpm1 mutado não há alteração anatómica da retina [7]. Num ratinho com a variante missense Trpm1 p.(Ala1068Thr) (numeração da proteína murina), os heterozigóticos tinham redução de 32% da onda b escotópica, compatível com efeito dominante negativo; em alguns doentes com forma completa encontrou-se uma única variante heterozigótica de TRPM1, e numa família de três gerações a segregação sugeriu CSNB completa autossómica dominante, hipótese que aguarda confirmação [3]. No cavalo Appaloosa, o padrão de pelagem é determinado por um alelo de dominância incompleta (LP), cuja homozigotia se associa à CSNB, com ERG escotópico negativo sem onda b, onda c normal e retina histologicamente normal, e com expressão de TRPM1 muito reduzida na retina e na pele [10]; a causa provável é uma inserção de 1378 pb de uma repetição terminal longa de retrovírus endógeno no intrão 1 de TRPM1, que perturbaria a expressão por poliadenilação prematura [3].

O GPR179 foi identificado por sequenciação de exoma: homozigotia para c.1807C>T p.(His603Tyr) numa família consanguínea e para c.278delC p.(Pro93Glnfs*57) num caso simples, mais três doentes entre 40 rastreados, com confirmação no modelo murino nob5 e por inativação no peixe-zebra; a proteína colocaliza com o mGluR6 nas pontas dendríticas [73, 74]. A família consanguínea era de origem libanesa, com três irmãos afetados, e o caso simples homozigótico para c.278delC era um homem de origem portuguesa; o grupo de Peachey encontrou dois probandos heterozigóticos compostos entre 44 doentes com forma completa [12]. As variantes missense p.(Tyr220Cys), p.(Gly455Asp) e p.(His603Tyr) reduzem a localização à superfície, enquanto p.(Asp126His), no domínio extracelular N-terminal, não a altera e poderá afetar a ligação de um ligando ainda desconhecido [3]. O LRIT3 foi identificado em 2013 em dois doentes heterozigóticos compostos (c.983G>A p.(Cys328Tyr) com c.1318C>T p.(Arg440*); c.1151C>G p.(Ser384*) com c.1538_1539del p.(Ser513Cysfs*59)); a perda de LRIT3 desloca o TRPM1 e faz desaparecer a nictalopina das pontas dendríticas [7, 75]. O primeiro caso foi resolvido por exoma depois de excluídos os genes conhecidos, e o segundo pela sequenciação de LRIT3 em 89 doentes adicionais com CSNB [13]. O EGFLAM, que codifica a pikachurina, localizada na camada plexiforme externa, foi associado em 2026 à forma completa com as variantes homozigóticas NM_152403.4:c.1563_1566del p.(Val522GlufsTer18) e c.1795C>T p.(Arg599Ter) [6].

O GNB3 define uma forma recessiva própria: dois irmãos heterozigóticos compostos NM_002075.4:c.170_172del p.(Lys57del) e c.1017G>A p.(Trp339*), uma tia materna homozigótica para p.(Trp339*) e um caso esporádico homozigótico NM_002075.4:c.200C>T p.(Ser67Phe) encontrado entre 58 doentes rastreados, com disfunção variável das bipolares ON e sensibilidade reduzida dos cones [4]. A família era libanesa-arménia, de três gerações, e o probando fora negativo em 17 genes de CSNB e 114 genes de distrofias da retina antes do exoma; a variante nonsense vinha da mãe arménia e a deleção em grelha do pai libanês, ambos não afetados, e a doente francesa provinha de uma família consanguínea, sem familiares disponíveis para confirmar a homozigotia [15]. O polimorfismo GNB3 C825T (notação histórica, = NM_002075.4:c.825C>T p.(Ser275=), variante sinónima), estudado em associação com hipertensão essencial, não tem relação com a CSNB1H; a meta-análise de 34 estudos (14 094 casos e 17 760 controlos) estimou uma razão de probabilidades de 1,08 (intervalo de confiança [IC] 95% 1,01–1,15) para o genótipo TT, com sinais de viés de publicação, sem valor preditivo individual [7].

2.4. Forma incompleta: a sinapse em fita

O CACNA1F tem 48 exões e codifica uma proteína de 1966 aminoácidos [61]. Parte das variantes missense altera a ativação do canal Cav1.4, outras perturbam a montagem do complexo pré-sináptico da fita, e as variantes nonsense e de deslocamento da grelha de leitura causam perda de função do canal ou das sinapses [5]. Em 2015 estavam descritas 126 variantes diferentes de CACNA1F, dispersas pelo gene; os estudos de expressão mostraram mecanismos heterogéneos: perda de função (numeração da proteína do transcrito MANE NM_001256789.3, com a qual coincidem os resíduos de referência destas designações publicadas; por exemplo p.(Gly1007Arg) e p.(Arg1049Trp)), ganho de função (p.(Phe742Cys) e a variante p.(Ile745Thr) da família da Nova Zelândia), redução da expressão sem alteração da cinética, e truncagem do domínio modulador C-terminal (p.(Lys1591*)), que acelera a inativação dependente de cálcio; a heterogeneidade dos mecanismos poderá explicar a variabilidade clínica [3]. Na numeração usada na revisão (AJ006216), as posições coincidem com as do transcrito de referência MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select atual. A transmissão para as bipolares ON e OFF fica comprometida e a onda b reduz-se seletivamente, com ERG eletronegativo, por defeito de sinalização e não de degenerescência [7]. O Cav1.4 é o principal correlato molecular da corrente de cálcio tipo L da retina, e as suas propriedades de inativação permitem uma corrente sustentada na gama de voltagem da libertação tónica de glutamato. No ratinho com perda de função de Cacna1f, a onda a escotópica está apenas ligeiramente reduzida, a onda b pós-recetoral, os potenciais oscilatórios, as respostas de cones e os potenciais evocados estão ausentes, o sinal de cálcio nas sinapses dos fotorrecetores despolarizados cai cerca de 90%, a proteína deixa de se detetar na camada plexiforme externa, as sinapses dos fotorrecetores perdem-se e os neurónios de segunda ordem emitem dendrites ectópicas para a camada dos fotorrecetores, o que indica que o canal é necessário para a montagem ou manutenção das sinapses em fita [16].

A CaBP4 liga o C-terminal de Cav1.4 e Cav1.3, suprime a inativação dependente de cálcio e desloca a ativação para potenciais mais negativos. Nas duas famílias originais, sem variante de CACNA1F, as variantes homozigóticas e heterozigóticas compostas reduziam o transcrito a 30–40% do controlo [7, 67]. O resumo do artigo original refere famílias suíças e alemãs, enquanto o OMIM descreve ambas como de ascendência suíça e, pela reconstrução de haplótipos, admite uma origem comum da deleção de 2 pb (800delAG na nomenclatura do artigo) partilhada pelos três doentes; o doente heterozigótico composto para essa deleção e para a variante missense CABP4 R124C (= p.(Arg124Cys) em NM_145200.5) era também hemizigótico para a variante CACNA1F N735T (nomenclatura do OMIM; = p.(Asn735Thr), resíduo de referência concordante com o transcrito MANE NM_001256789.3), presente no irmão não afetado e na mãe, que os autores consideraram não causal mas possível modificadora do fenótipo [17]. O gene tem seis exões e codifica 275 aminoácidos; em 2015 estavam descritas cinco variantes, e as proteínas truncadas p.(Arg216*) e p.(Glu267Valfs*92) (NM_145200.5) ainda interagem com o Cav1.4 mas reduzem a sua disponibilidade [3]. O ratinho sem Cacna2d4 tem influxo de cálcio muito reduzido nos fotorrecetores e fitas sinápticas desorganizadas, imaturas e em menor número, com défice predominante na via dos cones; o modelo α2δ4−/− desenvolve degenerescência lenta dos fotorrecetores e ausência de onda b escotópica e fotópica [7, 85]. Nos humanos, as variantes de perda de função (nonsense, grande deleção) associam-se ao fenótipo não progressivo e algumas variantes missense bialélicas a retinose pigmentar ou distrofia cone-bastonete [7, 50].

2.5. Tipo Riggs: a cascata de fototransdução

Na CSNB AD por RHO, a variante p.(Ala292Glu) gera uma opsina que, sem cromóforo, ativa a transducina; a hipótese é a de uma ativação constitutiva da cascata que dessensibiliza o bastonete sem o destruir [56]. As quatro variantes de RHO associadas à CSNB (p.(Gly90Asp), p.(Thr94Ile), p.(Ala292Glu) e p.(Ala295Val), em NM_000539.3) eliminam pontes salinas que mantêm a rodopsina inativa; nos ratinhos transgénicos p.(Gly90Asp), a dessensibilização aumentava com o número de cópias do alelo mutado e havia sinais de degenerescência com níveis de expressão mais altos e com a idade, e alguns doentes com CSNB por RHO evoluem com sinais semelhantes aos da retinose pigmentar [3]. Na família do Michigan com p.(Gly90Asp), descrita por Sieving e colaboradores, a função de bastonetes era indetetável, a densidade de rodopsina medida por refletometria era normal no probando de 38 anos e as amplitudes do ERG de cones eram normais em cinco afetados e parcialmente reduzidas em dois mais velhos; dois doentes, de 38 e 64 anos, tinham alterações pigmentares periféricas com perda de campo, e os membros mais idosos espículas ósseas, atrofia difusa ligeira do EPR e vasos estreitados, pelo que os autores hesitaram em classificar a doença como estacionária [19]. O probando não percebia luzes fracas, mas tinha limiar incremental dos bastonetes normal sobre fundos mais claros, o que é compatível com uma «luz escura» basal por isomerização térmica da rodopsina mutante mais de 10 000 vezes superior à da proteína normal [19]. No doente com p.(Ala292Glu), os ERG aos 18 e aos 34 anos eram idênticos, com ondas a e b dos bastonetes ausentes e ondas b dos cones normais em amplitude e tempo implícito, e o fundo era normal, o que sustentou o diagnóstico de forma estacionária; o mesmo estudo não encontrou variante de RHO num membro da família de Nougaret [19, 56]. Numa família irlandesa de quatro gerações com p.(Thr94Ile), Al-Jandal e colaboradores não registaram respostas isoladas de bastonetes em nenhum doente, as respostas de cones eram normais e nenhum afetado referia agravamento [19]. Variantes diferentes de RHO causam retinose pigmentar AD (20–30% dos casos AD), CSNB AD ou, raramente, retinose pigmentar AR [35]. A classificação de Cideciyan em classes A e B (perda difusa precoce ou em manchas) aplica-se à retinose pigmentar por RHO e não à CSNB [7].

A PDE6 dos bastonetes é um heterotetrâmero de PDE6A e PDE6B com duas subunidades γ inibidoras; tanto a perda de catálise como a falha de inibição causam doença. Na variante p.(His258Asn) da família de Rambusch, a subunidade mutada liga o GMP cíclico mas religa mal as subunidades γ, o que estimula a PDE6 de forma constitutiva e dessensibiliza o bastonete; uma variante truncante dominante (NM_000283.4 p.(Tyr314Cysfs*50)) descrita em 2014 interfere da mesma forma com a inibição da enzima normal, ao contrário das variantes de retinose pigmentar, que suprimem a atividade e elevam o GMP cíclico [3]. A perda bialélica de função de PDE6B causa retinose pigmentar AR (RP40, 2–5% dos casos AR), e um alelo heterozigótico dominante causa CSNBAD2; o gene, isolado, não prediz o fenótipo, que depende da zigotia e da direção do efeito [7, 35, 57]. Gal e colaboradores propuseram que p.(His258Asn) impede a inativação completa da fosfodiesterase no bastonete adaptado ao escuro; o ratinho transgénico com esta variante foi proposto como modelo da doença humana, e a variabilidade da função residual dos bastonetes entre os membros da genealogia de Rambusch levou os autores a admitir a contribuição de fatores para além do próprio PDE6B [20].

A transducina dos bastonetes (GNAT1) é distinta da dos cones, o que explica a preservação da função dos cones. As variantes dominantes conhecidas estão resumidas na Tabela 1 de Chou e colaboradores (numeração em NM_144499.3): p.(Gly38Asp) na família francesa de Nougaret (135 afetados, 29 examinados, 12 gerações, função residual de bastonetes) e numa família japonesa (bastonetes indetetáveis); p.(Ile52Asn) numa família chinesa; p.(Gln200Glu) numa família dinamarquesa; e p.(Gln200Arg) numa família australiana com reflexo dourado e atrofia [49, 53, 58, 86]. O resíduo Gly38 é homólogo do resíduo afetado pela mutação oncogénica de p21ras [58]; a ativação constitutiva proposta inicialmente para p.(Gly38Asp) não se confirmou: a transducina mutada é ativada pela rodopsina, mas não consegue ativar a PDE6, o que reduz a sinalização por perda da função efetora, enquanto p.(Gln200Glu) compromete a atividade GTPase e ativa a cascata de forma constitutiva [3]; o Ile52 situa-se na primeira hélice α, longe do sítio de ligação do trifosfato de guanosina (GTP) [86]; e o Gln200 posiciona a molécula de água catalítica, pelo que p.(Gln200Arg) comprometeria a hidrólise do GTP e prolongaria a sinalização após a fotoativação [49]. Na genealogia de Nougaret, a variante foi encontrada por análise de 11 genes da cascata em dois irmãos afetados e, entre 27 familiares, só nos afetados [21]. Na família dinamarquesa com p.(Gln200Glu), a ligação a 3p (pontuação LOD de 1,81) orientou a sequenciação, a variante segregava com a doença e estava ausente em 104 alelos de controlo; um afetado com sinais de retinose pigmentar era portador, mas a filha portadora tinha apenas CSNB aos 57 anos, e os autores consideraram a retinose pigmentar do pai uma coincidência [21]. A forma recessiva (CSNB1G) foi descrita numa família paquistanesa consanguínea homozigótica para p.(Asp129Gly), com ligação a 3p22.1-p14.3 (pontuação LOD, logaritmo da razão de verosimilhanças, de 3,09) [72]; as variantes bialélicas de GNAT1 nem sempre são estacionárias, como mostra a homozigotia NM_144499.3:c.963C>A p.(Cys321*) num doente de 32 anos com distrofia bastonete-cone grave [87]. Num estudo de sequenciação de nova geração de 191 doentes irlandeses com degenerescência retiniana, um homem de 80 anos com cegueira noturna vitalícia sem agravamento e retinose pigmentar ligeira e localizada de início tardio tinha a variante nonsense Q302X (nomenclatura do OMIM; = p.(Gln302*) em NM_144499.3) em homozigotia, sem variantes em 181 outros genes de retinopatia; a filha heterozigótica, de 56 anos, era normal, e a variante tinha frequência de 5/66 210 alelos no ExAC. Os autores admitiram que a degenerescência retiniana possa surgir com a idade nos doentes com CSNB por GNAT1 [14]. Na família paquistanesa com p.(Asp129Gly), os familiares não afetados eram heterozigóticos e a variante estava ausente em 192 cromossomas de controlo da mesma etnia [14].

O NCKX1 troca quatro iões sódio por um ião cálcio e um ião potássio no segmento externo do bastonete. O ratinho Nckx1−/− tem discos malformados e supressão compensatória dos canais dependentes de nucleótidos cíclicos, com respostas de bastonetes cerca de 100 vezes menores e cones normais; a redução secundária do influxo de cálcio impediria a sua acumulação tóxica, o que explicaria a estabilidade clínica [7]. A família original, paquistanesa e multigeracional, tinha cinco afetados homozigóticos para c.1613_1614del p.(Phe538Cysfs*23) [71], variante reencontrada em 2026 em famílias consanguíneas do Sul do Punjab (NM_001301032.1:p.(Phe538CysfsTer23)), o que sugere um alelo recorrente regional [88]. A série de 2016 acrescentou variantes de deslocamento da grelha, nonsense, missense e deleções de vários exões, pelo que o teste tem de detetar CNV [7, 76].

2.6. Doença de Oguchi: terminação da resposta à luz

A arrestina e a rodopsina-cinase terminam a resposta do bastonete. A perda de qualquer uma deixa a rodopsina ativa depois da exposição à luz, satura os bastonetes e prolonga a adaptação ao escuro durante horas [7, 38]. O mecanismo proposto para o reflexo dourado é a acumulação de rodopsina ativada; o reflexo desaparece numa área delimitada após a exposição de autofluorescência a 488 nm, que descolora a rodopsina, o que é compatível com a necessidade de grande quantidade de rodopsina regenerada [49, 89]. As variantes fundadoras japonesas de SAG são alelos nulos [38]. O SAG foi escolhido como candidato pela sua função na fase de recuperação da fototransdução e ligado à doença numa família indiana consanguínea com três irmãs afetadas, antes da identificação da deleção japonesa [22]. Até 2004, todas as variantes de SAG associadas à doença de Oguchi eram nonsense ou de deslocamento da grelha com terminação prematura, incluindo, em NM_000541.5, p.(Arg193*) em dois irmãos indianos e p.(Glu306*) numa jovem paquistanesa, o que sugeria que só a perda completa de função causa a doença; em 2019 foi descrita a primeira variante missense homozigótica, S133L (nomenclatura do OMIM; = p.(Ser133Leu) em NM_000541.5), num rapaz italiano de 8 anos filho de pais consanguíneos [22]. A mesma deleção recorrente de SAG foi encontrada em homozigotia em 12 doentes japoneses com retinose pigmentar, e o que determina a amplitude do espetro fenotípico continua por esclarecer [22]. No GRK1, a hipótese partiu da cooperação entre a rodopsina-cinase e a arrestina na desativação da rodopsina: os três doentes de Yamamoto e colaboradores eram europeus, descritos por Carr e colaboradores em 1965 e 1967, sem defeito de SAG, e os primeiros doentes japoneses com variante de GRK1 foram publicados em 2007 [23]. A mesma proteína tem variantes associadas a retinose pigmentar AR (RP47) e AD [7]; um único alelo patogénico de SAG não exclui doença recessiva, como mostrou um doente com p.(Arg193*) inicialmente interpretado como retinose pigmentar AD, em que a sequenciação de leituras longas encontrou a variante intrónica c.-29+3A>G em trans [90].

2.7. Fundus albipunctatus: o ciclo visual

A RDH5 é uma desidrogenase dependente de NAD da família das desidrogenases/redutases de cadeia curta, localizada na membrana do retículo endoplasmático do EPR, que oxida isómeros cis do retinol e completa a produção de 11-cis-retinal; a sua perda torna muito lenta a regeneração do pigmento visual dos bastonetes e dos cones [7, 60]. O ClinGen (Clinical Genome Resource) classificou a relação de RDH5 com a retinopatia AR como definitiva (2021) [7]. A RDH5 não é a única enzima capaz desta oxidação (a RDH11 contribui), o que explica que o ratinho Rdh5−/− regenere o pigmento e só mostre atraso da adaptação após exposições intensas, sem os pontos brancos da doença humana [3]. Num probando com a variante RDH5 R157W (nomenclatura do OMIM; = p.(Arg157Trp) em NM_002905.5), a modelação estrutural e os ensaios in vitro indicaram uma enzima inativada por desestabilização do enrolamento, e os estudos em membranas do EPR mostraram uma via de oxidação alternativa, capaz de manter a cinética normal de recuperação visual apenas em certas condições e com menor eficiência para os cones do que para os bastonetes [24]. A RPE65 (isomerase, imediatamente a montante da RDH5), a RDH5 e a CRALBP interagem fisicamente no ciclo visual, o que explicaria a semelhança dos fenótipos [3]. Em 14 doentes japoneses de 12 famílias, todos com variantes bialélicas de RDH5, seis tinham distrofia de cones, mais frequente acima dos 40 anos, o que mostrou que o gene causa também uma distrofia de cones progressiva [46].

A CRALBP liga o 11-cis-retinal e o 11-cis-retinol no EPR e nas células de Müller; a sua perda bloqueia a regeneração do cromóforo, atrasa muito a adaptação ao escuro e produz depósitos com degenerescência de bastonetes e depois de cones [7]. O Orphanet lista RLBP1 como causal do fundus albipunctatus e PRPH2 apenas como gene candidato testado [2]. Em 2026, um rapaz heterozigótico composto para RPE65 NM_000329.3:c.433G>A p.(Ala145Thr) e c.946A>G p.(Asn316Asp) tinha nictalopia estável, pontos branco-amarelados poupando a mácula e respostas de bastonetes e cones preservadas, ou seja, uma fenocópia estacionária de fundus albipunctatus [83]; na série saudita, um dos dois primeiros doentes sauditas com fundus albipunctatus tinha variantes de RDH5 e o outro de RPE65 [81].

O GeneReviews e o OMIM indicam herança AR e AD para o fundus albipunctatus. A entrada OMIM 136880 atribui a forma AD a variantes de PRPH2 (antes RDS) e a forma AR a RDH5, agrupa na mesma entrada a retinite pontuada albescente por RLBP1, RHO e PRPH2, refere a associação entre a retinite pontuada albescente e a variante RHO R135W (nomenclatura do OMIM; = p.(Arg135Trp) em NM_000539.3), que segregava com o alelo ε4 de APOE, e lembra que a distrofia cristalina de Bietti, AR, produz um aspeto de fundo semelhante; a descrição clássica de Krill já admitia os dois modos de herança [5, 24]. A entrada não descreve, porém, uma família com fundus albipunctatus AD, as restantes fontes consultadas tratam a doença como AR e o Orphanet lista PRPH2 apenas como gene candidato testado [2, 7]. Os dois padrões ficam, assim, registados com a respetiva fonte: AR bem documentada para RDH5 e RLBP1, AD referida pelo OMIM e pelo GeneReviews através de PRPH2 [5, 24].

2.8. Espetro de variantes, nomenclatura e variantes fundadoras

As conversões para a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) indicadas a seguir foram obtidas no VariantValidator (GRCh38, transcrito MANE Select) e no ClinVar, com consulta em 28 de outubro de 2026 [91, 92].

Na CACNA1F, a numeração histórica (NM_005183) e a do transcrito MANE (NM_001256789.3) diferem em 33 nucleótidos e 11 aminoácidos a montante das posições indicadas, por causa de um exão alternativo; esta diferença foi confirmada para as três variantes da tabela e não deve ser aplicada a outras posições sem nova verificação [91]. A variante c.4008+5G>T descrita em 2026 em dois irmãos com forma incompleta é válida no transcrito MANE e não no NM_005183.4, cuja base de referência nessa posição não é G [91, 93]. No NYX, o VariantValidator e o ClinVar usam versões diferentes do transcrito NM_001378477 com numerações distintas; por isso, as variantes c.264dup p.(Arg89Alafs*26) e c.-57G>A citam-se na numeração dos artigos originais, sem conversão [91, 94, 95]. O mesmo se aplica à variante flamenga p.(Asp286ThrfsTer62), escrita c.856delG em NM_022567.2 no GeneReviews e c.855delG na revisão de 2015, e à deleção em grelha de 24 nucleótidos c.85_108del, fundadora em sete famílias dos Estados Unidos, que a revisão de 2015 escreve p.(Arg29_Ala36del) e o GeneReviews com notação proteica incompleta [3, 5, 63, 96].

A variante p.(Gln200Arg) de GNAT1 foi classificada como provavelmente patogénica pelos autores, com segregação na família, ausência no gnomAD v4.1.0 e preditores concordantes, mas consta do ClinVar como de significado incerto por um único submissor [49, 92]. A variante TRPM1 p.(Gly1020Arg) em NM_001252020.1, descrita em famílias paquistanesas, pode corresponder à entrada ClinVar NM_001252024.2:c.3007G>A p.(Gly1003Arg) noutra isoforma, mas o resumo não fornece a nomenclatura c. que permitiria confirmar a equivalência [88].

Entre as variantes fundadoras, a duplicação de CACNA1F descrita acima é frequente nos menonitas de origem holandesa e alemã, a NYX p.(Asp286ThrfsTer62) em três famílias flamengas independentes e a SAG c.926del no Japão, onde nove doentes novos eram todos homozigóticos e partilhavam o mesmo haplótipo dos quatro anteriores, o que indica um efeito fundador único [5, 96, 97]. Para as duas primeiras, Zeitz e colaboradores consideram que o efeito fundador ainda deve ser confirmado por haplotipagem [3]. As variantes fundadoras ou recorrentes, incluindo as homozigóticas, representavam 75,1% das variantes identificadas no fundus albipunctatus e 85,7% na doença de Oguchi; no RDH5, p.(Arg54*) (NM_002905.5:c.160C>T) foi encontrada em famílias judias de origens diferentes, e c.839G>A p.(Arg280His) e c.928delinsGAAG são fundadoras no Japão [3]. Nas formas de Schubert-Bornschein, as variantes distribuem-se por todo o gene, a maioria em duas ou três famílias, com 28,4% de variantes recorrentes em CACNA1F e 32,3% em NYX [3]. Na perturbação sináptica cone-bastonete por CABP4, a mesma inserção de 1 pb foi encontrada em homozigotia em quatro irmãos beduínos e em sete doentes de três famílias sauditas consanguíneas, com um haplótipo partilhado nas quatro famílias, o que indica origem comum [17]. Fora da CSNB, a variante RLBP1 NM_000326.5 p.(Arg234Trp) é a causa da distrofia de Bothnia no Norte da Suécia [98].

2.9. Penetrância, expressividade e correlações genótipo-fenótipo

Na meta-análise de 2015, a herança ligada ao X correspondia a 57,9% dos casos, a recessiva e os casos esporádicos a 40% (23,6% com fundo anormal) e a dominante a 2,1%. As 294 variantes que afetam a sinalização para as bipolares repartiam-se em 133 na forma incompleta (CACNA1F 126, CABP4 5, CACNA2D4 2) e 161 na forma completa (NYX 69, TRPM1 51, GRM6 22, GPR179 14, LRIT3 5); as 70 variantes da fototransdução e do ciclo visual repartiam-se por RDH5 (40), GRK1 (9), SAG (6), RHO (4), GNAT1 (3), RLBP1 (3), PDE6B (2), RPE65 (2) e SLC24A1 (1). Por número de alelos, a ordem de frequência era RHO ≈ GNAT1 > PDE6B ≈ SLC24A1 no tipo Riggs, RDH5 > SAG > GRK1 > RLBP1 > RPE65 nas formas de fundo anormal, CACNA1F > CABP4 > CACNA2D4 na forma incompleta e NYX > TRPM1 > GRM6 > GPR179 > LRIT3 na forma completa. A CSNB dominante resulta sobretudo de variantes missense [3]. Os números descrevem uma coorte de centros de referência e a literatura publicada, e não a frequência populacional.

Na forma ligada ao X, a penetrância nos homens é provavelmente de 100%, com expressividade variável; as formas ligeiras podem passar despercebidas sem ERG [5, 99]. O GeneReviews não reconhece correlações genótipo-fenótipo para além da relação entre gene e forma completa ou incompleta [5]. As coortes acrescentam tendências por grupo: os genes pós-sinápticos (forma completa) associam-se a miopia mais elevada, com um acréscimo de −6,12 D na série de Toronto [100]; TRPM1 e NYX produzem miopia mais precoce e mais grave do que CACNA1F em crianças chinesas com miopia elevada de início precoce [101]; e CABP4 associa-se a hipermetropia [81, 102]. A expressividade intrafamiliar pode ser grande: a variante de CACNA1F c.4422-1G>T (NM_005183.4), que causa retenção do intrão 37 ou salto do exão 38 em ensaio de minigene, produziu um fenótipo de distrofia cone-bastonete (CORDX3) num irmão de seis anos e apenas miopia elevada no irmão mais velho [103]; dois irmãos homozigóticos para CACNA2D4 c.2406C>A p.(Tyr802*) tinham amplitudes do ERG diferentes, e a irmã de outro doente era muito mais ligeiramente afetada [80]. A variante GNAT1 p.(Gln200Arg) causou CSNB do tipo Riggs no filho e distrofia bastonete-cone ligeira na mãe [49]. Na doença de Oguchi, a deleção recorrente de SAG produziu doença de Oguchi num irmão e retinose pigmentar noutro, em duas fratrias, descritas em 1998 e, no Japão, em 2019 [22].

2.10. Doenças alélicas, modificadores e associações genómicas

A AIED foi descrita em 1964 numa família das ilhas Åland, no mar de Bótnia, como hipopigmentação ocular ligada ao X com transiluminação da íris, fundo albinoide, hipoplasia foveal, nistagmo, miopia, astigmatismo e discromatopsia, sem cruzamento anómalo das fibras no quiasma; uma família com casos de AIED e de forma incompleta sugere a intervenção de modificadores genéticos ou ambientais [3]. Na família original de Forsius e Eriksson, os homens de seis gerações tinham hipopigmentação do fundo, hipoplasia foveal, nistagmo, miopia, astigmatismo e défice protan, e as portadoras tinham discretas alterações da discriminação cromática e nistagmo detetável apenas por registo; a ausência de macromelanossomas na biópsia cutânea e de cruzamento anómalo das fibras nos potenciais evocados separou a AIED do albinismo ocular ligado ao X de Nettleship-Falls [25]. Em 2002, Wutz e colaboradores encontraram variantes de CACNA1F numa família finlandesa e num caso esporádico suíço com fenótipo semelhante ao da AIED, que após reavaliação eram compatíveis com a forma incompleta, mas não na família clássica; em 2007, Jalkanen e colaboradores identificaram nessa família original uma deleção de 425 pb que abrange o exão 30 de CACNA1F e partes dos intrões vizinhos, presente nos homens afetados e em heterozigotia nas portadoras e ausente em 121 homens finlandeses de controlo [25, 104]. As diferenças apontadas entre as duas entidades (miopia progressiva, displasia foveal sem reflexo e défice protan na AIED; evolução estacionária, fóvea normal e visão cromática em regra normal, por vezes com defeito tritan ou misto, na forma incompleta) foram atribuídas ao fundo genético [25]. Numa família com nove homens afetados em seis gerações, a cegueira noturna não era um sintoma, mas a psicofísica e o ERG mostraram disfunção de bastonetes e de cones em todos, com achados sobreponíveis aos das duas entidades; numa família galesa com nistagmo e erro refrativo ligados ao X, com manifestações em algumas portadoras e hipermetropia em muitas delas, o quadro era compatível com qualquer das duas [25]. Um rapaz com deleção intersticial Xp21.3-p21.2 e quadro semelhante ao da AIED, associado a distrofia muscular de Duchenne, défice de glicerol-cinase e hipoplasia suprarrenal congénita, foi comparado à forma incompleta; esta deleção não abrange a banda Xp11.23, onde se situa CACNA1F [25]. O CACNA1F tem três fenótipos alélicos principais: a doença ocular das ilhas Åland (AIED, síndrome de Forsius-Eriksson, OMIM 300600), com hipopigmentação do fundo, miopia progressiva e défice cromático protan; a distrofia cone-bastonete ligada ao X tipo 3 (CORDX3, OMIM 300476), com disfunção progressiva modesta, campos contraídos, escotomas centrais e défices cromáticos; e uma doença retiniana numa família maori da Nova Zelândia, com défice intelectual e manifestações em heterozigóticas, causada por uma variante missense que desloca a dependência de voltagem da ativação de Cav1.4 (ganho de função) [5, 104–107]. Na família finlandesa original da CORDX3 (seis gerações), dez homens dos 6 aos 81 anos tinham distrofia cone-bastonete com início na primeira infância na maioria, embora alguns só tivessem sido diagnosticados na quarta ou quinta década; a acuidade ia de 20/40 a contar dedos, todos eram míopes, seis de sete tinham defeitos vermelho-verde ou vermelho, os limiares de bastonetes estavam elevados nos cinco testados e as respostas de cones defeituosas nos cinco com ERG; dois tiveram descolamento de retina, e em 12 a 14 anos de seguimento houve agravamento da acuidade, da sensibilidade dos campos ou do teste de Farnsworth-Munsell de 100 tonalidades em parte dos doentes, com portadoras normais [26]. A variante de splicing desta família produzia cinco transcritos anómalos, e os autores distinguiram a CORDX3 da forma incompleta pela progressão, pelo início possível na idade adulta, pela ausência de nistagmo e de hipermetropia, pelo astigmatismo de baixo grau e pelo padrão de adaptação ao escuro [26, 105]. Numa família alemã com dez homens afetados em quatro gerações e deleção em fase dos exões 18 a 26, a doença tinha miopia moderada a elevada e, de forma atípica, nistagmo em três dos quatro examinados; num probando chinês com distrofia de início precoce e predomínio de cones foi descrita a variante missense G848S (nomenclatura do OMIM; o resíduo de referência Gly848 corresponde a NM_005183.4 e não ao transcrito MANE NM_001256789.3, conforme a nota da secção 2.8 sobre a numeração de CACNA1F) [26]. Foram também descritas atrofia retiniana e do disco ótico com declínio visual progressivo em dois irmãos japoneses [108] e, para NYX, miopia elevada sem outros sinais de CSNB em dois homens com variantes missense, observação ainda sem replicação [109].

RHO, PDE6B, SAG, GNAT1 e RLBP1 têm fenótipos alélicos de retinose pigmentar [7, 35]. O TRPM1 situa-se em 15q13.3, no intervalo da microdeleção recorrente de cerca de 2,0 Mb (com FAN1, MTMR10, KLF13, OTUD7A e CHRNA7); um portador da deleção é portador de TRPM1, e só a deleção em trans com uma variante patogénica no outro alelo produziria CSNB completa [7, 110]. Foram descritos doentes com microdeleção 15q13.3 homozigótica que tinham CSNB completa a par de encefalopatia com convulsões, em que a CSNB passou muitas vezes despercebida; o fenótipo neurológico da deleção é atribuído a CHRNA7 [3]. A expressão somática de TRPM1 em tumores melanocíticos é um marcador prognóstico sem significado germinativo [7]. O CABP4 consta também do Orphanet entre os genes da epilepsia hipermotora relacionada com o sono [111].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns e o que significa «estacionária»

A doença é exclusivamente ocular na quase totalidade dos casos. Os sinais comuns às formas de fundo normal com ERG de Schubert-Bornschein são a acuidade visual reduzida, o erro refrativo (miopia, por vezes elevada, ou hipermetropia), o nistagmo, o estrabismo e a cegueira noturna, que é um sintoma subjetivo e nem sempre referido [5]. As formas do tipo Riggs têm em regra acuidade normal, sem nistagmo nem miopia elevada, e a queixa limita-se à visão noturna [4, 7]. A doença de Oguchi e o fundus albipunctatus combinam cegueira noturna desde a infância com uma adaptação ao escuro que demora horas e com um fundo característico [7, 38].

A estabilidade refere-se à função dos fotorrecetores e à estrutura retiniana. Numa coorte de 122 doentes do Moorfields Eye Hospital (Londres) com tipo Schubert-Bornschein, a acuidade média de 0,46 logMAR manteve-se estável e a espessura retiniana, a camada nuclear externa e o complexo células ganglionares/plexiforme interna não se alteraram no seguimento [37]. A miopia, pelo contrário, pode progredir, sobretudo na infância, e causar maculopatia miópica no adulto [112, 113].

3.2. Forma completa (via ON)

Na forma ligada ao X por NYX, a cegueira noturna é em geral grave e referida pelos doentes [5]. Na coorte holandesa de 101 doentes, a nictalopia era referida por 100% dos doentes com forma completa, a acuidade média era de 0,30 logMAR e o limiar de adaptação ao escuro estava elevado em 3,0 unidades logarítmicas [102]. Na mesma coorte, o erro refrativo mediano da forma completa era de 7,4 D de miopia e a fotofobia foi referida por 21% dos doentes [3, 102]. O nistagmo tende a atenuar-se com o tempo e pode ter um ponto nulo, com melhor acuidade em determinada posição da cabeça; é pendular e dissociado, de menor amplitude e maior frequência que o nistagmo idiopático, sem diferenças entre as formas completa e incompleta nem traços que o distingam de outras causas, o que torna a eletrofisiologia indispensável. O estrabismo é frequente, a visão cromática e os campos são habitualmente normais, e o fundo pode mostrar alterações miópicas, disco inclinado e palidez do disco [3]. Em três doentes com GRM6, a tomografia de coerência ótica (OCT) de domínio espectral mostrou adelgaçamento da retina interna fora da fóvea, incluindo a camada de células ganglionares, com retina externa preservada, sem comparação com controlos míopes [3]. A miopia é a regra e pode ser extrema: um probando chinês com NYX c.264dup tinha equivalente esférico inferior a −23,00 D [94].

Na forma por GRM6, uma série britânica de nove doentes de sete famílias (7 a 75 anos, mediana de 10) teve acuidade mediana de 0,2 logMAR, equivalente esférico mediano de −5,375 D (−0,125 a −18,75), fundo normal em 15 olhos e maculopatia miópica grave em três; houve torcicolo para amortecer o nistagmo e ambliopia estrábica, e os dois doentes mais velhos (58 e 75 anos) tinham disfunção adicional dos fotorrecetores atribuída à degenerescência miópica [113]. O doente grego descrito por Barnes e colaboradores aos 30 anos, filho de pais da mesma aldeia, tinha, ao contrário da forma ligada ao X, redução da onda a além da onda b no ERG máximo adaptado ao escuro, sem acuidade reduzida nem miopia, e sinais de disfunção da via ON dos cones; aos 37 anos não referia agravamento da cegueira noturna, mas tinha agregados pigmentares esparsos em espícula óssea na média periferia nasal e um defeito temporal do campo que não existia antes, que os autores relacionaram com a possibilidade de ser portador de um gene de retinose pigmentar, uma vez que a mãe tinha uma forma aparentemente recessiva [9]. Os três doentes de Dryja e colaboradores tinham cegueira noturna desde cedo, com acuidade normal ou pouco reduzida [9].

Na forma por TRPM1, quatro doentes de dois pares de irmãos tinham respostas de bastonetes não registáveis e ERG eletronegativo à apresentação; durante um seguimento até 10 anos, as amplitudes do ERG adaptado ao escuro e à luz reduziram-se em mediana 26% em quatro anos, a miopia axial progrediu rapidamente na infância e pouco depois da adolescência, a acuidade manteve-se estável e não houve adelgaçamento retiniano progressivo [112]. Na série saudita, os doentes com TRPM1 tinham miopia elevada, ao contrário da hipermetropia dos doentes com CABP4 [81].

Nas formas por LRIT3 e GPR179, a maioria tem miopia elevada, nistagmo, estrabismo e redução ligeira a moderada da acuidade corrigida, com fundo normal e sem deterioração [7]. Os dois probandos de Peachey e colaboradores com GPR179 eram um rapaz de 10 anos sem história familiar, com acuidade corrigida de 20/70, miopia ligeira, nistagmo congénito, retina de aspeto normal e campos de Goldmann completos, e uma mulher de ascendência norueguesa de 20 anos com nistagmo rotatório e um fundo louro invulgar; ambos tinham ausência seletiva da onda b adaptada ao escuro e onda a quadrada adaptada à luz [12]. Com LRIT3, uma mulher de 45 anos com visão turva e perturbação da visão noturna desde a infância, cirurgia de estrabismo aos 4 anos, correção de miopia e tratamento laser de roturas da retina aos 25 anos, só fez ERG pela primeira vez aos 45 anos (acuidade de 20/80 e 20/30); uma menina de 9 anos com miopia elevada e cegueira noturna marcada desde os 2 anos tinha acuidade de 20/40 e 20/50, disco inclinado, autofluorescência e OCT normais e flicker de 30 Hz moderadamente reduzido, sem fotoaversão [13]. Os três doentes com EGFLAM tinham miopia elevada, acuidade reduzida e cegueira noturna [6]. Um homem com a variante não codificante NYX c.-57G>A tinha forma completa sem miopia elevada, o que mostra que a miopia não é obrigatória [95].

A forma por GNB3 afasta-se deste padrão: cegueira noturna desde a infância, fotofobia a partir da meia-idade, acuidade quase normal, sem nistagmo nem miopia elevada [4, 7]. Nos quatro doentes descritos (dois irmãos, o mais novo com 11 anos, a tia de 48 anos e a mulher francesa de 65 anos), a acuidade corrigida era de 20/30 ou melhor, um tinha miopia ligeira e dois hipermetropia, o fundo e os campos eram normais, a fotofobia e o défice cromático surgiam só nos dois de meia-idade, a disfunção das bipolares ON era parcial nos irmãos e grave nos dois mais velhos, e a via OFF dos cones estava preservada; os parâmetros visuais mantiveram-se estáveis, com 47 anos de seguimento na doente francesa [15].

3.3. Forma incompleta (vias ON e OFF)

Nos homens com variante de CACNA1F, a acuidade varia entre 20/30 (logMAR 0,1) e 20/200 (logMAR 1,0); a cegueira noturna nem sempre é grave nem referida, e a refração vai de miopia ligeira (−0,25 a −4,75 D) a miopia elevada (≥ −10,00 D), com alguns hipermétropes [5, 99, 114]. Na coorte holandesa, só 54% dos doentes com forma incompleta referiam nictalopia, a acuidade média era de 0,52 logMAR e o limiar de adaptação ao escuro estava elevado em 1,8 unidades logarítmicas [102]. Numa grande coorte menonita com a variante fundadora, 72% dos doentes não tinham pelo menos um dos três sinais clássicos (miopia, nistagmo ou cegueira noturna) [99]. Na coorte de Moorfields, a forma incompleta associou-se a mais nistagmo, fotofobia e defeitos cromáticos, sem significado estatístico, e CACNA1F teve a maior variabilidade refrativa [37]. A visão cromática é normal na maioria, com défices ligeiros nos casos graves, e o fundo é normal, exceto quando a miopia elevada produz alterações miópicas [5]. Na série holandesa revista por Zeitz e colaboradores, o erro refrativo mediano da forma incompleta era de 4,8 D, a fotofobia foi referida por 53% (contra 21% na forma completa) e a acuidade mediana de 0,52 logMAR (cerca de 20/60) era inferior à da forma completa, o que traduz o envolvimento das vias ON e OFF dos cones e queixas diurnas mais marcadas [3]. Em cinco doentes com forma incompleta, três com variante nonsense de CACNA1F, a OCT mostrou adelgaçamento das camadas internas e do complexo EPR/segmentos externos nasal à fóvea em comparação com controlos míopes, e num doente com variante de deslocamento da grelha havia sinapses anómalas na camada nuclear externa; dois estudos histológicos antigos não encontraram alterações [3]. Foram publicadas evidências de cruzamento anómalo das fibras no quiasma por potenciais evocados visuais em doentes com forma incompleta, não confirmadas num estudo posterior que o encontrou em 3 de 20 doentes com CSNB [3]. Em sete doentes japoneses de cinco famílias com variantes de CACNA1F, o fundo era essencialmente normal, a acuidade corrigida ligeiramente reduzida e a refração de miopia ou hipermetropia ligeiras com astigmatismo; o ERG misto tinha configuração negativa com potenciais oscilatórios registáveis, o ERG de bastonetes era registável mas subnormal e as respostas de cones e de 30 Hz estavam muito deprimidas, o que levou os autores a atribuir a CACNA1F a maioria das formas incompletas no Japão [16]. Numa família ligada ao X mapeada inicialmente em Xp21.1 e incluída pelo OMIM na entrada da forma incompleta, todos os afetados tinham miopia e nistagmo horizontal fino, sem agravamento da acuidade nem do ERG num seguimento médio de cinco anos, e as seis portadoras obrigatórias eram normais no exame e no ERG [16].

A CABP4 produz acuidade subnormal estável desde a infância e ao longo de décadas, nistagmo de pequena amplitude, fotofobia, discromatopsia e hipermetropia, com fundo normal ou quase normal; na coorte holandesa, os três doentes tinham acuidade relativamente baixa, defeitos cromáticos graves e um limiar de adaptação ao escuro elevado em apenas 1,0 unidade logarítmica [7, 102]. A ausência frequente de nictalopia levou à proposta de que se trata de uma perturbação sináptica cone-bastonete e não de CSNB [77, 78]; o primeiro caso indiano geneticamente confirmado foi publicado em 2026 com essa designação [115]. Os relatos reunidos pelo OMIM mostram um quadro uniforme: dois irmãos suíços com acuidade de 20/100 aos 15 anos, estável durante 30 anos, sem nictalopia; dois irmãos holandeses homozigóticos para p.(Arg216*), com acuidade de 20/200 a 20/400 inalterada em seis anos, défice deutan grave, curva de adaptação ao escuro bifásica com limiar final pouco elevado, ondas a dos cones ausentes, configuração eletronegativa e flicker de 30 Hz com pico duplo; quatro irmãos beduínos, filhos de primos direitos, com acuidade de 20/400 desde a infância, fixação excêntrica e ERG extinto ou muito reduzido, que os autores aproximaram da amaurose congénita de Leber; e sete doentes de três famílias sauditas consanguíneas. Nos 11 doentes beduínos e sauditas havia nistagmo congénito, baixa visão considerada estável e fotofobia, todos negaram nictalopia quando interrogados e o fundo era normal ou quase normal, com refração tipicamente hipermetrópica [17]. A sequenciação de CABP4 em 85 doentes holandeses com distrofia de cones ou cone-bastonete não encontrou variantes, o que afasta o gene como causa relevante dessas distrofias progressivas [17].

A CACNA2D4 tem o quadro de um rapaz francês de 13 anos com acuidade de 20/40 em ambos os olhos, dificuldade marcada na adaptação do escuro para a luz (cegueira funcional transitória de segundos), texto desfocado e distorcido, visão cromática e campos normais e imagem multimodal normal, reavaliado aos 16, 18 e 30 anos sem alteração durante 17 anos; a irmã homozigótica era muito mais ligeiramente afetada, com hipoplasia foveal de grau 1 sem nistagmo e estereopsia completa [7, 80]. Os primeiros doentes, descritos em 2006, foram caracterizados como distrofia de cones de progressão lenta [50]. Eram dois irmãos homozigóticos para p.(Tyr802*), identificados entre 34 doentes com diagnóstico inicial de cegueira noturna, com perda lenta de acuidade, fotofobia moderada, fundo quase normal, discromatopsia e ERG com bastonetes moderadamente e cones muito reduzidos, sugestivo de forma incompleta, mas com evolução progressiva; o OMIM classifica este fenótipo como distrofia de cones 4 [18]. Por sequenciação do genoma em 222 probandos sem diagnóstico após painel de 192 genes, Ba-Abbad e colaboradores encontraram duas mulheres não aparentadas (uma indiana de 22 anos e uma judia asquenaze romena de 41 anos), homozigóticas para CACNA2D4 NM_172364.5 p.(Arg628*) e para uma grande deleção/inserção, com acuidade estável de cerca de 20/30 ao longo da vida, baixa discriminação cromática, fotofobia, imagem retiniana normal, ERG estável com disfunção predominante dos cones na retina interna e ERG de padrão subnormal [18, 79]. Um homem chinês de 42 anos com distrofia cone-bastonete e a variante homozigótica R707H (nomenclatura do OMIM; = p.(Arg707His) em NM_172364.5) foi descrito sem dados clínicos pormenorizados nem estudo funcional [18].

3.4. Tipo Riggs

Zeitz e colaboradores descrevem o tipo Riggs como uma forma rara e ligeira, com cegueira noturna mas sem miopia elevada nem nistagmo e com acuidade fotópica normal, o que contribui para que passe despercebida; na família de Nougaret, a acuidade, os campos, a visão cromática e o fundo são normais e o limiar final de adaptação ao escuro está elevado [3]. As formas AD por RHO, PDE6B e GNAT1 apresentam cegueira noturna não progressiva, por vezes com nistagmo e miopia segundo o OMIM [7]. O Oxford Desk Reference indica que a forma AD não tem nistagmo, e o GeneReviews descreve a forma de Nougaret sem erro refrativo significativo [5, 116]. A família de Nougaret, com 135 afetados em 12 gerações, mantém função residual de bastonetes e flicker de 30 Hz normal; a família japonesa com a mesma variante tem miopia ligeira e bastonetes indetetáveis; a família dinamarquesa com p.(Gln200Glu) tem miopia ligeira a grave e cones normais a moderadamente reduzidos [49]. Nesta família de três gerações, com nove afetados e cegueira noturna desde a primeira infância, os quatro doentes estudados em pormenor tinham acuidade e visão cromática normais, campos sem constrição e fundo normal; a adaptometria confirmou cegueira noturna completa em três, o mais novo tinha ERG do tipo Riggs, e a reavaliação de dois doentes 20 anos depois, aos 51 e 57 anos, confirmou a ausência de progressão [21]. Na genealogia de Rambusch (PDE6B p.(His258Asn)), a visão diurna era normal em todos, o fundo não tinha sinais de retinose pigmentar, a curva de adaptação ao escuro era monofásica, sem fase de bastonetes, com limiar final cerca de 3 unidades logarítmicas acima do normal, as respostas de bastonetes ao flash azul fraco estavam ausentes, a onda a da resposta mista tinha 30–50% do limite inferior do normal, a onda b residual tinha forma de resposta de cones e o flicker de 32 Hz era normal, achados idênticos aos da família de Nougaret [20]. Um homem de 36 anos com a mesma variante tinha cegueira noturna de longa data e miopia, disfunção generalizada dos bastonetes com um componente na interface bastonete-bipolar e pouca alteração em 10 anos, sem evidência de morte de fotorrecetores; na família, um tio paterno tinha o diagnóstico de retinose pigmentar típica [20]. Um pai e uma filha chineses com GNAT1 p.(Ile52Asn) tinham boa acuidade, miopia moderada, nictalopia vitalícia, fundo, autofluorescência e OCT normais, e ambos tinham síndrome de taquicardia postural ortostática, associação sem explicação genética [53].

Na forma AR por SLC24A1, a cegueira noturna e a dificuldade de adaptação surgem cedo e são estáveis, com acuidade normal, sem miopia nem nistagmo, cones preservados e fundo habitualmente normal; uma mulher portuguesa com fundo anormal foi publicada em 2022 como imagem clínica [7, 117]. Um doente com diagnóstico de forma incompleta foi reclassificado como tipo Riggs após o exoma revelar uma variante nonsense homozigótica de SLC24A1 [76]. A forma AR por GNAT1 p.(Asp129Gly) produziu cegueira noturna estacionária de início precoce sem anomalias extraoculares [72]; os quatro afetados tinham acuidade e visão cromática normais, fundo sem atenuação arterial nem espículas, ondas a e b reduzidas ou quase ausentes mesmo após quatro horas de adaptação ao escuro e flicker de 30 Hz normal, embora inferior ao de um familiar não afetado [14]. Na família paquistanesa original com SLC24A1, os quatro doentes examinados tinham fundo sem alterações e ausência das ondas a e b escotópicas, com respostas de cones ligeiramente reduzidas em dois e iguais às de um familiar não afetado nos outros dois [11]. Na série francesa de 2016, quatro homens de três famílias tinham cegueira noturna desde a primeira infância sem redução da acuidade, miopia nem nistagmo, visão cromática e fundo normais e OCT sem degenerescência; o probando de 6 anos tinha acuidade de 20/20, ondas a e b escotópicas muito reduzidas e respostas fotópicas normais, e os probandos de 32 e 36 anos tinham respostas fotópicas ligeira ou acentuadamente reduzidas, sem estudos funcionais das variantes [11].

3.5. Doença de Oguchi

A doença de Oguchi manifesta-se por cegueira noturna estacionária com acuidade, campo visual e visão cromática habitualmente normais [38]. A curva de adaptação ao escuro dos cones é normal e a dos bastonetes atrasa-se mas acaba por recuperar totalmente [3]. Embora considerada estacionária, foram descritas respostas de cones anómalas em irmãos com SAG ou GRK1 e evolução para degenerescência de fotorrecetores em vários relatos [3]. A base estrutural do reflexo continua discutida: a oftalmoscopia de varrimento laser mostrou pontos brancos finos em adaptação à luz que desapareciam após quatro horas de escuro, e a OCT de domínio espectral sugeriu encurtamento reversível dos segmentos externos dos bastonetes, achado não confirmado por óptica adaptativa [3]. O sinal patognomónico é o fenómeno de Mizuo-Nakamura: o fundo tem um brilho dourado ou metálico em adaptação à luz que desaparece após adaptação prolongada ao escuro [38, 118]. A adaptação ao escuro dos bastonetes é extremamente lenta e a dos cones é normal [38]. O diagnóstico pode ser incidental: uma mulher de 39 anos sem queixas tinha reflexo dourado difuso que normalizou após adaptação prolongada ao escuro [119]; um homem indiano míope de 20 anos teve o mesmo fenómeno documentado [118]. Nas descrições clássicas, a cor normal do fundo regressa após duas a três horas de escuridão total [22]. Em dois homens japoneses de 23 e 30 anos com SAG, o reflexo amarelo-dourado estendia-se do polo posterior ao equador, o ERG escotópico após 30 minutos de adaptação era irregistável, a resposta mista ao flash intenso tinha configuração negativa com onda b quase ausente e potenciais oscilatórios presentes, e as respostas fotópicas e o flicker de 30 Hz eram normais; um rapaz italiano de 8 anos tinha retina pálida com brilho cinzento-esverdeado, ERG escotópico indetetável e fotópico normal [22]. Uma jovem paquistanesa de 15 anos com doença típica tinha também trombose dos seios durais, trombocitopenia e lúpus eritematoso sistémico, sem relação provável com a variante de SAG [22].

A doença não é estritamente limitada aos bastonetes periféricos. Em dois irmãos indianos homozigóticos para SAG p.(Arg193*), o de 28 anos tinha fenómeno de Mizuo-Nakamura com respostas fotópicas e de 30 Hz normais, mas o de 18 anos tinha, num dos olhos, acuidade muito diminuída, ERG escotópico e fotópico extintos, degenerescência macular, EPR mosqueado, disco pálido e vasos embainhados e atenuados [22]. Numa série japonesa de 22 doentes de 16 famílias com SAG, 10 tinham doença de Oguchi e 12 retinose pigmentar; os doentes com retinose pigmentar eram mais velhos na primeira consulta (média de 56 contra 22 anos), a cegueira noturna na infância foi o sintoma inicial mais comum nos dois grupos (80% e 92%), e a acuidade e os campos estavam preservados na doença de Oguchi e reduzidos na maioria dos doentes com retinose pigmentar, que mantinham em regra um reflexo dourado periférico na retinografia de campo ultra-amplo. Entre os doentes com doença de Oguchi, sete tinham reflexo sem degenerescência, dois com degenerescência macular tinham ausência focal do reflexo na mácula e o mais velho, de 68 anos, degenerescência ligeira com reflexo apenas circunferencial; três perderam progressivamente o reflexo, incluindo uma mulher de 75 anos com retinose pigmentar 26 anos após o diagnóstico de doença de Oguchi, primeira demonstração direta de que a doença de Oguchi por SAG pode evoluir para retinose pigmentar [22]. Um homem japonês de 43 anos homozigótico para a variante fundadora de SAG tinha boa acuidade, mas atrofia do EPR ao longo das arcadas, banda de junção dos segmentos interno e externo preservada só na fóvea e parafóvea, camada nuclear externa fina, defeitos paracentrais no campo de Humphrey, respostas de cones e flicker de 30 Hz muito reduzidos e ERG multifocal com anéis 3 a 5 atenuados [48]. Um homem de 35 anos com SAG heterozigótico composto apresentou perda progressiva da visão central, vasos atenuados, alterações pigmentares periféricas e edema macular cistoide grave refratário a inibidores da anidrase carbónica e a anti-inflamatórios não esteroides [90]. Numa família argelina seguida em Espanha, dois doentes heterozigóticos compostos para variantes novas de GRK1 tinham fenómeno de Mizuo-Nakamura e, na OCT, espessamento retiniano parafoveal com aproximação das três bandas hiperrefletivas externas, também visível nos portadores heterozigóticos [120]. Na forma por GRK1, a cegueira noturna é vitalícia, com acuidade e campos normais, sem progressão, e a adaptação ao escuro só é alcançada após várias horas [7, 59]. Os primeiros doentes japoneses, dois irmãos filhos de primos direitos, tinham acuidade corrigida de 1,5 (escala decimal), visão cromática normal e reflexo amarelo-dourado típico, com ondas b de bastonetes ausentes, resposta mista reduzida e respostas de cones e flicker de 30 Hz muito reduzidas, sem agravamento com a idade [23].

3.6. Fundus albipunctatus

O fundus albipunctatus manifesta-se por cegueira noturna desde a infância e adaptação ao escuro muito atrasada, com numerosos pontos branco-amarelados, discretos e uniformes, mais densos na média periferia e que poupam a fóvea [7, 121]. A acuidade e os campos são em regra preservados no início [7]. O aspeto dos pontos muda com o tempo, de manchas na infância a pontos finos que podem atenuar-se ou aumentar; não há palidez do disco, atenuação vascular nem migração pigmentar em espículas [3]. Na autofluorescência, os pontos podem ser hiperautofluorescentes nos jovens e a autofluorescência de fundo está muito diminuída, como na doença por RPE65, o que traduz a perturbação do ciclo visual; os pontos conteriam precursores do 11-cis-retinal, e podem surgir um crescente inferior ou um anel parafoveal de autofluorescência aumentada [3]. Na OCT de domínio espectral, os pontos são lesões focais que se estendem do complexo EPR/membrana de Bruch para a retina interna, com adelgaçamento da camada nuclear externa [3, 121]. O fenótipo é variável: um homem de 55 anos com variantes bialélicas de RDH5 tinha fundo sem pontos, alterações miópicas, maculopatia e ERG típico, e para estes casos Zeitz e colaboradores preferem a designação «retinopatia por RDH5» [3]. A óptica adaptativa mostrou menor densidade e irregularidade do mosaico de cones maculares [3]. A evolução não é uniformemente estacionária. Na série japonesa de 14 doentes, seis tinham distrofia de cones, sobretudo acima dos 40 anos, e a mesma variante (NM_002905.5:c.928delinsGAAG) existia em doentes com e sem distrofia de cones [46]. Num estudo eletrofisiológico de 16 doentes com variantes de RDH5, seis (38%) tinham amplitudes da onda b dos cones abaixo das dos controlos, com disfunção mais grave nos mais velhos; nos doentes com ERG de cones reduzido, a resposta máxima da onda a dos cones e o ERG de bastonetes também estavam diminuídos, o que os autores atribuíram sobretudo à perda de cones, com atingimento também do sistema de bastonetes [24]. Um rapaz de 9 anos heterozigótico composto para duas variantes de RDH5 tinha fundus albipunctatus com uma distrofia macular, interpretada como variação fenotípica da doença [24]. Numa família japonesa com p.(Gly35Ser), seis membros tinham nictalopia, pontos brancos, distrofia de cones e EPR mosqueado [82]. Numa coorte multicêntrica japonesa de 17 doentes (idade inicial 3 a 61 anos, seguimento de 3 a 21 anos), o tamanho relativo dos pontos diminuiu ao longo da doença, rapidamente nas duas primeiras décadas e lentamente depois; na OCT, os depósitos hiperrefletivos eram planos sobre o EPR na primeira década, formavam acumulações até à zona elipsoide após a segunda e, mais tarde, a zona elipsoide desaparecia na média periferia por atrofia de fotorrecetores; o campo de Goldmann contraiu-se na periferia em 7 de 11 doentes durante o seguimento [47]. Os autores concluíram que o fundus albipunctatus é uma distrofia de progressão lenta, com atrofia periférica de fotorrecetores em idades mais avançadas [47]. A revisão de 2015 não encontrou correlação clara entre a degenerescência progressiva dos cones e a variante, dado que pesa no aconselhamento [3].

3.7. Manifestações na infância e sinais neuro-oftalmológicos

No lactente, a apresentação é muitas vezes a de nistagmo, postura cefálica anómala ou miopia elevada, sem queixa de visão noturna. Simonsz e colaboradores descreveram um desvio tónico transitório do olhar para baixo associado à cegueira noturna (NATTD), com postura de queixo elevado e nistagmo nos primeiros dois anos, em oito rapazes com CACNA1F e um com NYX [5, 122]. A «pupila paradoxal» (miose ao apagar a luz), descrita nos livros antes da genotipagem, não foi observada de forma inequívoca em 17 indivíduos com forma incompleta ligada ao X (5 a 51 anos) examinados por um dos autores do GeneReviews; seria necessária pupilometria para a avaliar [5].

Numa série chinesa de 42 famílias com miopia elevada de início precoce, 5 (12%) tinham CSNB: os probandos tinham 2 a 5 anos, equivalente esférico de −6,00 a −11,00 D e acuidade corrigida de 0,15 a 0,6, e tinham sido diagnosticados como miopia com ambliopia refrativa e tratados com oclusão [101]. Um probando com CACNA1F c.1873C>T (NM_005183.4) teve progressão miópica lenta e fundo sem alterações em nove anos de seguimento [101]. Em dois irmãos com CACNA1F c.4008+5G>T, a miopia elevada e a acuidade reduzida estavam presentes aos três anos, com fundo e OCT normais [93].

3.8. Mulheres heterozigóticas nas formas ligadas ao X

As heterozigóticas para NYX ou CACNA1F são em geral clinicamente normais [5]. Há exceções documentadas: numa família de cinco gerações com forma completa ligada ao X, quatro mulheres manifestavam a doença, cada uma filha de uma mãe portadora assintomática diferente, e nenhuma das 14 filhas dos nove homens afetados tinha sinais; a inativação desequilibrada do cromossoma X foi a explicação considerada mais provável, e em famílias com um único caso feminino há também que considerar a monossomia X ou a dissomia uniparental [8]. Numa grande família menonita classificada como forma completa, três de cinco irmãs tinham a doença e resultados de marcadores compatíveis com homozigotia, filhas de mãe portadora, e todos os seus filhos eram afetados [8]. O ERG pode mostrar potenciais oscilatórios dependentes dos bastonetes reduzidos ou onda b reduzida com potenciais oscilatórios normais [5, 123]. Na família de 2026 com CACNA1F c.4008+5G>T, a mãe portadora tinha exame e ERG normais [93]. Foram descritas mulheres homozigóticas para variantes de CACNA1F com quadro semelhante ao masculino, filhas de pai afetado e mãe portadora [5, 62]. Na família maori com variante de ganho de função de CACNA1F, as heterozigóticas tinham manifestações [106]. Algumas portadoras de CACNA1F têm alterações funcionais intermédias, atribuídas à inativação aleatória do cromossoma X; no ratinho heterozigótico, a retina forma colunas alternadas de rede normal e afetada [3].

3.9. Manifestações extraoculares

As formas não sindrómicas não têm manifestações extraoculares. O défice intelectual da família maori com CACNA1F, a síndrome de taquicardia postural ortostática da família chinesa com GNAT1 e as manifestações neurológicas da microdeleção 15q13.3 (atraso do desenvolvimento ou défice intelectual em cerca de 59%, alterações do comportamento em cerca de 35% e convulsões em cerca de 30%) são associações de alelo, de família ou de deleção contígua, e não manifestações da CSNB [7, 53, 106]. Na série de Toronto de ERG negativos, 31 doentes tinham doença sistémica, como as mucopolissacaridoses por IDUA, o que lembra que um ERG eletronegativo pode surgir em doenças sistémicas fora da classe [100]. A perturbação sináptica cone-bastonete sindrómica por RIMS2 (CRSDS) é o exemplo de uma doença sináptica da retina com envolvimento sistémico: em sete doentes de quatro famílias (duas senegalesas, uma francesa e uma saudita), a baixa acuidade grave, a fotofobia e o nistagmo surgiram no lactente ou na primeira infância, só um tinha cegueira noturna, o fundo mostrava palidez do disco e vasos atenuados sem migração pigmentar, e o ERG era eletronegativo ao flash intenso adaptado ao escuro, com respostas fotópicas reduzidas e atrasadas; havia atraso do neurodesenvolvimento com linguagem pobre ou ausente e comportamentos autísticos, ataxia em dois, e numa família diabetes insulinodependente numa mulher de 33 anos e hiperglicemia na irmã de 25 anos e num sobrinho de 2 anos, o que levou os autores a admitir uma insulinorresistência dependente da idade [29].

3.10. Coortes de referência

Estas coortes descrevem a distribuição dos genes entre doentes encaminhados para centros de referência e não a frequência populacional; a sua comparação reflete também diferenças de critérios de inclusão, de painéis e de estrutura populacional (consanguinidade, efeito fundador) [81, 100, 124].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar, por idade

No lactente e na criança pequena, a suspeita surge perante nistagmo, estrabismo, postura cefálica anómala (incluindo queixo elevado com desvio tónico do olhar para baixo) ou miopia elevada de início precoce, sobretudo com fundo normal e história familiar compatível [5, 122]. A miopia elevada antes da idade escolar com acuidade corrigida que não normaliza é um sinal de alerta: na série chinesa, um em cada oito doentes com miopia elevada de início precoce tinha CSNB, e as crianças tinham sido tratadas como ambliopia refrativa com oclusão [101]. Na série de Toronto, a miopia era mais elevada nos doentes com genes pós-sinápticos [100].

Na criança mais velha e no adulto, a queixa típica é a dificuldade de orientação em penumbra, de entrar num espaço escuro ou de conduzir de noite, com acuidade normal ou pouco reduzida. Muitos doentes não referem nictalopia: só 54% dos doentes com forma incompleta e 64,7% da coorte de Moorfields a referiam, e parte refere fotofobia ou dificuldade de adaptação do escuro para a luz [37, 80, 102]. A doença de Oguchi pode ser descoberta pelo reflexo dourado num exame de rotina, sem queixas [119].

No homem com acuidade reduzida, cegueira noturna, miopia, nistagmo (não universal), estrabismo, visão cromática normal, fundo normal e história familiar de transmissão pela linha materna, o GeneReviews recomenda considerar a forma ligada ao X e pedir ERG [5]. Pontos branco-amarelados na média periferia com adaptação ao escuro muito lenta sugerem fundus albipunctatus; um brilho dourado ou metálico do fundo que desaparece com a adaptação ao escuro define a doença de Oguchi [7, 38].

4.2. Sinais que afastam a CSNB ou obrigam a reavaliar

A cegueira noturna é o primeiro sintoma mais comum da retinose pigmentar, que pode começar com fundo normal ou quase normal; o ERG e o teste molecular são, por isso, necessários para afirmar uma forma estacionária [3]. Os sinais que obrigam a reconsiderar o diagnóstico são a perda progressiva de campo periférico, a atenuação vascular, as espículas ósseas, a palidez do disco, a perda progressiva de acuidade ou de visão cromática e o adelgaçamento progressivo das camadas externas na OCT [35, 40]. No fundus albipunctatus e na doença de Oguchi, a perda de acuidade, a discromatopsia ou a contração do campo no adulto indicam distrofia de cones, disfunção macular ou atrofia periférica associadas, e não um novo diagnóstico [46–48].

4.3. Situações de urgência e causas adquiridas a excluir

A CSNB hereditária não tem urgências próprias. A situação a não perder é a cegueira noturna de início na idade adulta, com fotopsias, constrição do campo e ERG eletronegativo, num doente com melanoma conhecido ou não diagnosticado: a retinopatia associada ao melanoma (MAR) é uma síndrome paraneoplásica adquirida com autoanticorpos anti-TRPM1, que reproduz o ERG da forma completa e exige pesquisa de anticorpos e estadiamento tumoral, e não teste genético [3, 7, 125]. A carência de vitamina A produz cegueira noturna adquirida com ERG semelhante ao tipo Riggs e é tratável [3]. As doenças metabólicas com degenerescência retiniana tratável (abetalipoproteinemia, ataxia com défice de vitamina E, doença de Refsum, atrofia girata) têm evolução progressiva e investigação bioquímica própria [35, 126].

4.4. Rastreio neonatal

Não existe rastreio neonatal para a CSNB, para a doença de Oguchi nem para o fundus albipunctatus nas fontes consultadas. Nas famílias com variante conhecida, o exame oftalmológico e o teste molecular do lactente com nistagmo, postura anómala ou miopia elevada podem estabelecer o diagnóstico e evitar a neuroimagem ou o ERG sob sedação ou anestesia geral [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios diagnósticos

Não há critérios formais publicados por uma sociedade para a classe. O diagnóstico assenta em quatro elementos: cegueira noturna ou disfunção escotópica desde a infância; ERG de campo total com um dos padrões característicos; fundo normal ou com os sinais de Oguchi ou de fundus albipunctatus; e ausência de degenerescência progressiva [3, 5]. O ERG de campo total é indispensável para o fenótipo funcional e para o diagnóstico preciso, seja qual for o aspeto do fundo [3]. Para a forma ligada ao X, o GeneReviews estabelece o diagnóstico no homem pela clínica, pelo ERG e pela história familiar, com a variante hemizigótica de CACNA1F ou NYX a confirmar quando a clínica é inconclusiva; na mulher, pelo ERG sugestivo com variante heterozigótica ou bialélica [5]. O ERG eletronegativo confirma a lesão funcional e não o gene: o padrão é idêntico com NYX, GRM6, TRPM1, GPR179 e LRIT3 e na MAR, e a atribuição a um gene recessivo exige variantes bialélicas [7].

5.2. Eletrorretinografia segundo a norma ISCEV

A norma ISCEV de 2022 define seis respostas padrão, designadas DA (adaptadas ao escuro, dark-adapted) ou LA (adaptadas à luz, light-adapted) seguidas da intensidade do flash em cd·s·m⁻², registadas após midríase ou com estímulos que compensem pupilas não dilatadas [39].

Fonte: [3, 5, 39]. Após o ERG adaptado ao escuro são necessários pelo menos 10 minutos de adaptação à luz; se se começar pelas respostas adaptadas à luz, basta um minuto de fundo luminoso. Os elétrodos de contacto inserem-se sob luz vermelha fraca, com mais cinco minutos de adaptação ao escuro, registam-se pelo menos duas respostas por estímulo e o relatório indica os valores de referência, o diâmetro pupilar, o tipo de elétrodo e a sedação ou anestesia [39]. O ERG amadurece na infância: as amplitudes são menores e os tempos de pico maiores abaixo dos 6–12 meses (adaptado ao escuro) e dos 2–3 meses (adaptado à luz), e a DA 0,01 pode estar mal definida antes dos seis meses em lactentes saudáveis, enquanto as DA 3 e DA 10 estão bem definidas em todas as idades [39]. O protocolo abreviado não padronizado para crianças ou doentes pouco colaborantes (LA 3, LA 30 Hz, DA 0,01 após 10 minutos de escuro e DA 10) atenua a DA 0,01, e a interpretação tem de considerar as doenças que atrasam a adaptação ao escuro, como o fundus albipunctatus e a doença de Oguchi [39].

Os protocolos estendidos ISCEV úteis na CSNB são o ERG ON-OFF fotópico com estímulo longo (cerca de 200 ms), que separa a disfunção ON isolada da disfunção ON e OFF, o ERG adaptado ao escuro com flash vermelho, que avalia simultaneamente os cones adaptados ao escuro e os bastonetes, as séries de intensidade-resposta, o ERG de cones S, a onda a isolada dos bastonetes e a resposta fotópica negativa [3, 39]. A adaptação ao escuro prolongada é necessária para o fundus albipunctatus e para a doença de Oguchi [3, 5]. As normas e os protocolos estendidos estão disponíveis no sítio da ISCEV [127].

5.3. Padrões eletrorretinográficos por tipo

Fonte: [3, 5, 7, 66, 79, 82, 121, 125].

O GeneReviews resume a comparação entre as duas formas ligadas ao X [5]:

Na coorte holandesa de 101 doentes, o ERG fotópico (onda «quadrada» na forma completa, onda b reduzida na incompleta) foi o critério mais específico para separar as duas formas [102]. A distinção entre forma incompleta e distrofia de cones pode ser difícil: nas distrofias de cones, as respostas escotópicas estão relativamente preservadas, o ERG ao flash intenso não é classicamente eletronegativo e as ondas fotópicas têm outra forma [3]. No tipo Riggs, a resposta eletronegativa ao flash intenso reflete a contribuição dos cones adaptados ao escuro na ausência de bastonetes, à semelhança da carência subaguda de vitamina A; o mesmo comportamento das ondas com a intensidade existe em indivíduos saudáveis em adaptação à luz («colina fotópica») [3, 49]. O caso australiano de 2026 ilustra esta armadilha: razões b/a de 0,6 e 0,2 com respostas fotópicas normais e onda x preservada traduziam uma «retina só de cones» e não um defeito de Schubert-Bornschein [49]. A revisão sistemática de 2026 (87 estudos, cerca de 1250 doentes, 23 países) definiu o ERG eletronegativo como razão b/a inferior a 1,0 ao flash intenso adaptado ao escuro, verificou que só 61% dos estudos documentavam conformidade ISCEV e encontrou a associação mais consistente na forma completa e em KCNV2 [128].

Nas portadoras ligadas ao X, o ERG pode mostrar potenciais oscilatórios dependentes de bastonetes reduzidos ou onda b reduzida [5, 123].

5.4. Adaptometria, psicofísica e imagem

A adaptometria documenta o limiar elevado dos bastonetes: 2–3 unidades logarítmicas acima do normal nos doentes com GRM6, 3,0 na forma completa e 1,8 na incompleta da coorte holandesa, e só 1,0 nos doentes com CABP4 [65, 102]. Na doença de Oguchi, a curva dos bastonetes atrasa-se horas e a dos cones é normal; no fundus albipunctatus, a recuperação dos cones e dos bastonetes é prolongada [3, 38]. A pupilometria seria necessária para avaliar a pupila paradoxal [5].

A imagem multimodal tem papel complementar. Na forma completa hereditária, a OCT não mostra alterações estruturais óbvias, o que a separa das degenerescências [7, 37]. No fundus albipunctatus, a retinografia, a autofluorescência, o infravermelho e a OCT de domínio espectral mostram os pontos ao nível do EPR e da zona elipsoide; o infravermelho mostra lesões redondas com mais pormenor que a autofluorescência, e a combinação de ERG com teste molecular é a mais fiável [121]. Na doença de Oguchi, o fundo deve ser examinado em adaptação à luz e após adaptação prolongada ao escuro [7]. A ordem dos exames importa: o reflexo dourado desaparece numa área quadrada após autofluorescência a 488 nm com campo de 30°, pelo que a retinografia deve preceder a autofluorescência [89]. A avaliação inicial recomendada pela AAO inclui ainda campos visuais cinéticos e estáticos, microperimetria quando aplicável, e o teste de sensibilidade de campo total (FST) quando o ERG não é registável [40].

5.5. Avaliação inicial recomendada

As recomendações de avaliação inicial da AAO (2022) e da diretriz conjunta da Sociedade Portuguesa de Oftalmologia (SPO) e da Sociedade Portuguesa de Genética Humana (SPGH), de 2025, comparam-se assim:

A AAO admite regimes modificados ou sedação em pediatria, e a SPO/SPGH lembra que o ERG pode exigir sedação na criança [40, 41]. O GeneReviews recomenda, após o diagnóstico, exame oftalmológico, ERG, adaptometria opcional e consulta de genética [5]. O Oxford Desk Reference recomenda, nas distrofias da retina, examinar os familiares, em particular a mãe de rapazes afetados, para identificar portadoras [126].

5.6. Estratégia de teste genético

O teste molecular confirma a forma estacionária, separa-a das distrofias progressivas com fenótipo inicial semelhante, define o risco de recorrência e identifica os candidatos a futuras terapias [3]. A AAO e a SPO/SPGH recomendam teste genético a todos os doentes com distrofia hereditária da retina, com aconselhamento antes e depois do resultado [40, 41, 129].

A estratégia depende da informação disponível. Com história familiar ligada ao X clara, o GeneReviews propõe sequenciar primeiro NYX na forma completa e CACNA1F na incompleta, com análise de deleções e duplicações se a sequenciação for negativa, e testar primeiro a variante fundadora de CACNA1F nos menonitas de origem holandesa e alemã [5]. Sem história ligada ao X, recomenda um painel multigénico de CSNB por NGS com análise de CNV, que reduz os achados não explicativos [5]. Zeitz e colaboradores propuseram em 2015 uma ordem baseada no fenótipo e na frequência: GRK1 e SAG na doença de Oguchi; RDH5 no fundus albipunctatus e, se negativo, RLBP1 e RPE65; CACNA1F ou NYX em todos os homens com forma incompleta ou completa, mesmo sem história ligada ao X; CABP4 e CACNA2D4 nas mulheres e nos homens negativos com forma incompleta, sobretudo com hipermetropia elevada e fotofobia; TRPM1, GRM6, GPR179 e LRIT3 nos restantes casos de forma completa; RHO > GNAT1 > PDE6B na herança dominante e GNAT1 ≈ SLC24A1 na recessiva do tipo Riggs; e exoma ou genoma nos negativos [3]. Como algumas portadoras de CACNA1F têm fenótipo por inativação do X, pode ser necessário estudar NYX ou CACNA1F numa mulher sem variantes bialélicas num gene recessivo [3]. Na prática atual, o painel de distrofias da retina com análise de CNV (AAO) ou o painel virtual sobre exoma (SPO/SPGH) substituem a sequenciação gene a gene, e o ERG orienta a interpretação [40, 41].

O rendimento varia com a população e o método. A AAO cita 56–76% de causas identificadas nas distrofias hereditárias da retina e a SPO/SPGH 84,7% num painel pediátrico [40, 41]. Na CSNB, o painel deu diagnóstico conclusivo em 61,2% dos doentes da Colúmbia Britânica e 91,7% dos doentes testados da série de Toronto de ERG negativos tiveram diagnóstico em 41 genes [36, 100]. Em 2015, cerca de 20% dos doentes com forma completa ou incompleta inequívoca e sem variante nos genes conhecidos teriam variantes num gene novo [3]. No GeneReviews, a sequenciação deteta mais de 98% das variantes patogénicas de CACNA1F e mais de 99% das de NYX, e a análise dirigida de deleções e duplicações identificou cinco e quatro casos, respetivamente; estes valores são a proporção de variantes detetáveis por cada método e não a sensibilidade clínica do teste [5].

5.7. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui a doença [40]. Os limites concretos documentados na classe são os seguintes. As regiões ricas em GC e repetitivas de vários genes da CSNB têm cobertura deficiente nos painéis de captura, no exoma e nas sondas de inversão molecular, pelo que se podem perder variantes [3]. As deleções de vários exões (SLC24A1, CACNA1F, NYX) exigem análise de CNV [5, 76]. As variantes não codificantes escapam aos painéis centrados nos exões: a NYX c.-57G>A só foi encontrada por genoma após Sanger negativo de todos os genes de CSNB e foi validada por minigene, e a SAG c.-29+3A>G só por sequenciação de leituras longas, depois de um primeiro teste ter encontrado um único alelo [90, 95]. As variantes de splicing (CACNA1F c.4422-1G>T, NM_005183.4) precisam de estudo de RNA ou minigene; a c.4008+5G>T foi classificada sem confirmação no RNA [93, 103]. Os genes descobertos recentemente (EGFLAM) podem não estar nos painéis [6]. Um único alelo patogénico num gene recessivo não exclui a doença recessiva [90]. A numeração de CACNA1F e de NYX difere entre transcritos, pelo que a comparação entre relatórios exige a mesma referência [91].

5.8. Conteúdo do relatório, VUS e segregação

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select quando existe), a variante em nomenclatura HGVS c. e p., a zigotia (hemizigótica, heterozigótica, homozigótica ou heterozigótica composta, com a fase confirmada), a classificação segundo as normas ACMG/AMP (American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology) e a correlação com o fenótipo; a SPO/SPGH exige laboratórios acreditados e as normas da ESHG (European Society of Human Genetics) e ACMG/AMP, e os achados secundários da lista ACMG são opcionais [41]. As variantes de significado incerto (VUS) compatíveis com o fenótipo são referidas ao geneticista e estudadas na família; os casos não resolvidos são reavaliados periodicamente [41]. Uma variante pode ter classificações divergentes entre o artigo e o ClinVar, como GNAT1 p.(Gln200Arg) [49, 92]. A segregação familiar é necessária para confirmar a fase das variantes recessivas e a cossegregação numa família com herança dominante [3, 41]. Na análise de exoma, a filtragem por frequência alélica (por exemplo ≤0,005 para recessivas e ≤0,001 para dominantes) seguida de cossegregação permitiu identificar GPR179 [3].

5.9. Algoritmo prático

1. Suspeita clínica (nistagmo, miopia elevada precoce, nictalopia ou fotofobia com fundo normal; reflexo dourado; pontos branco-amarelados) → exame oftalmológico completo com refração sob cicloplegia, retinografia antes da autofluorescência, OCT e campos [40, 89].
2. ERG de campo total ISCEV com DA 10 e, quando possível, ERG ON-OFF e flash vermelho; protocolo abreviado ou sedação na criança [39].
3. Interpretação do padrão: onda a normal com b/a <1 → Schubert-Bornschein (completo vs incompleto pelo ERG fotópico); onda a dos bastonetes ausente com cones normais → Riggs; respostas de bastonetes ausentes com fundo característico → repetir após adaptação prolongada (normalização no fundus albipunctatus; atenuação ao segundo flash na Oguchi) [3].
4. Adulto com início recente, fotopsias ou melanoma → anticorpos anti-TRPM1 e estadiamento [125].
5. Painel de distrofias da retina com CNV, ou painel virtual sobre exoma; segregação familiar [40, 41].
6. Negativo ou um só alelo → reanálise, genoma, leituras longas, estudo de RNA; reavaliação periódica [41, 90, 95].
7. Aconselhamento genético pós-resultado e plano de seguimento (secção 11).

5.10. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Identificada a variante familiar, são tecnicamente possíveis o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação [5]. Em Portugal, a SPO/SPGH restringe-os às condições de início precoce ou com impacto significativo, com fundamento médico e dentro dos prazos legais [41]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal de uma doença visual não progressiva variam, e o tema faz parte do aconselhamento (secção 8) [5].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

Fontes da tabela: [3, 5, 7, 28, 29, 35, 83, 98, 107, 116, 125, 126, 130–132].

6.2. Diferencial dentro da classe

A primeira decisão é eletrofisiológica: onda a dos bastonetes normal (Schubert-Bornschein) ou ausente (Riggs). A segunda é a do fundo: normal ou com reflexo dourado ou pontos. A terceira é a herança [3, 5]. A maioria das formas autossómicas de Schubert-Bornschein é clinicamente idêntica às formas ligadas ao X, pelo que a história familiar e o teste molecular separam NYX dos genes recessivos da forma completa, e CACNA1F de CABP4 e CACNA2D4 na incompleta [5, 7]. A forma de Nougaret distingue-se por ausência de erro refrativo significativo e ERG do tipo Riggs [5]. A hipermetropia elevada com fotofobia e défice cromático sugere CABP4; a dificuldade de adaptação do escuro para a luz e o ERG com resposta fotópica mais afetada que a escotópica sugerem CACNA2D4; a fotofobia na meia-idade sem miopia sugere GNB3 [3, 4, 80].

O fundus albipunctatus e a doença de Oguchi separam-se pelo fundo e pelo ERG após adaptação prolongada: no fundus albipunctatus as respostas normalizam e mantêm-se perante flashes repetidos; na Oguchi, após adaptação prolongada a resposta a um flash é normal, mas um segundo flash intenso atenua-a de novo, porque a rodopsina ativada continua a ativar a cascata até que todo o cromóforo seja reciclado [3]. Um reflexo dourado com fundo e ERG do tipo Riggs pode surgir também com GNAT1 dominante (p.(Gln200Arg)) e numa família japonesa com GNAT1 recessivo [49].

6.3. Fundus albipunctatus e as suas fenocópias

Nas fases iniciais, os pontos brancos da distrofia de Bothnia por RLBP1 podem ser indistinguíveis dos do fundus albipunctatus; a evolução, com áreas de atrofia em festão que chegam ao polo posterior e migração pigmentar intrarretiniana, e o ERG, mais afetado e com recuperação limitada ou só após adaptação ainda mais longa, distinguem-nas [3]. Na distrofia de Bothnia (Norte da Suécia, homozigotia RLBP1 p.(Arg234Trp)), 24 doentes estudados tinham nictalopia desde a infância, retinite pontuada albescente no adulto jovem e depois degenerescência macular e cegueira legal no início da idade adulta, e foram diagnosticados 57 casos numa área com prevalência até 1:4500 [98]. Todos os 20 doentes estudados inicialmente eram homozigóticos para p.(Arg234Trp); a adaptometria e a eletrofisiologia mostravam perda inicial da função dos bastonetes e redução progressiva das respostas de cones com a idade [27]. Em duas crianças de 10 e 11 anos com a mesma variante, o fundo podia ainda ser normal, a resposta de bastonetes estava ausente mas recuperava completamente após 20 a 24 horas de adaptação ao escuro, os cones centrais não recuperavam e o ERG multifocal documentava a disfunção macular, o que, na infância, aproxima o quadro do de uma CSNB ou de um fundus albipunctatus [27]. Na distrofia bastonete-cone da Terra Nova (NFRCD, Canadá), descrita em seis genealogias, o aspeto oftalmoscópico é semelhante ao da retinite pontuada albescente, mas a cegueira noturna existe desde a primeira infância, a perda de visão periférica, central e cromática começa na infância e progride rapidamente para cegueira legal entre a segunda e a quarta décadas, e na quinta década a acuidade não ultrapassa, no melhor dos casos, a contagem de dedos; as duas variantes de splicing de RLBP1 encontradas surgiam em combinações diferentes e cada uma em dois haplótipos, o que contrariou a expectativa de homozigotia por efeito fundador [28]. Numa série francesa de 21 doentes com RLBP1 (15 famílias), todos tinham acuidade pior que 20/200, largura da linha elipsoide inferior a 1000 µm e espessura foveal média inferior a 130–150 µm [132]. O GeneReviews trata a retinite pontuada albescente como manifestação de degenerescência do EPR integrada na retinose pigmentar [35]. O Orphanet lista RLBP1 como causal tanto do fundus albipunctatus como da retinite pontuada albescente, e RDH5 apenas como candidato testado nesta última [2, 133]. A retinite pontuada albescente AR é geneticamente heterogénea: em cinco doentes de três famílias com cegueira noturna, depósitos brancos puntiformes e respostas de bastonetes muito reduzidas ou ausentes, só um probando era heterozigótico composto para RLBP1, e os seus pais, heterozigóticos, tinham depósitos brancos redondos na retina; nos outros dois probandos não se encontraram variantes de RLBP1, RDH5, RBP3 nem RDH8 [24]. Foi também descrita retinite pontuada albescente com síndrome de Bardet-Biedl numa comunidade isolada do Norte do Canadá, e a distrofia cristalina de Bietti pode dar um fundo semelhante [24].

As variantes de RPE65 produzem habitualmente uma distrofia bastonete-cone grave de início precoce [3]. Foram, no entanto, descritos fenótipos de tipo fundus albipunctatus: um doente heterozigótico composto com agravamento das respostas de bastonetes e cones desde a infância apesar da recuperação após adaptação prolongada [3], e o rapaz de 16 anos de 2026, com nictalopia estável, acuidade de 20/30 e 20/25, zona elipsoide intacta e respostas de bastonetes e cones preservadas [83]. A voretigene neparvovec (Luxturna®) está autorizada para a distrofia retiniana associada a RPE65 bialélico; as fontes consultadas não descrevem a sua utilização nas fenocópias estacionárias [40].

6.4. Reflexo dourado do fundo

O reflexo dourado ou metálico da doença de Oguchi tem como diferenciais a retinosquise ligada ao X, o reflexo tapetal das portadoras de retinose pigmentar ligada ao X (incluindo por RPGR), a distrofia de cones ligada ao X, a doença por TTLL5 e a CSNB por GNAT1 [3, 49]. Nestas situações, o reflexo não desaparece com a adaptação prolongada ao escuro e os ERG são diferentes [3, 49].

6.5. Diferencial do nistagmo infantil

O diferencial do nistagmo infantil inclui a CSNB, a amaurose congénita de Leber, a acromatopsia completa e incompleta e o monocromatismo de cones azuis, o albinismo oculocutâneo ou ocular, a hipoplasia foveal, a hipoplasia do nervo ótico, a catarata congénita, o nistagmo motor idiopático e a primeira manifestação de um tumor intracraniano da primeira infância [3, 116]. O nistagmo da CSNB não tem traços que o distingam das outras causas, o que torna a eletrofisiologia indispensável; o Oxford Desk Reference refere que a forma AD de CSNB não tem nistagmo [3, 116]. Na família com história de CSNB, o diagnóstico molecular do lactente pode dispensar a neuroimagem [5]. A CSNB recessiva pode apresentar-se no lactente como amaurose congénita de Leber, confusão para a qual Weleber e Tongue chamaram a atenção em 1987 [9]; o ERG, muito subnormal ou não registável na amaurose congénita de Leber e com onda a preservada nas formas de Schubert-Bornschein, separa as duas [5].

6.6. Diferencial do ERG eletronegativo

Um ERG eletronegativo não é exclusivo da CSNB. As causas hereditárias incluem a retinosquise ligada ao X, a degenerescência vitreorretiniana em flocos de neve, a vitreorretinopatia inflamatória neovascular autossómica dominante, algumas distrofias bastonete-cone e cone-bastonete, a lipofuscinose ceroide neuronal juvenil (CLN3), a doença de Refsum infantil, a mucolipidose IV e a distrofia muscular de Duchenne-Becker [3]. As causas adquiridas incluem a isquemia retiniana por oclusão da artéria central ou oclusão venosa isquémica, uveítes posteriores como a coriorretinopatia de birdshot e a neurorretinite subaguda unilateral difusa, a MAR e outras retinopatias autoimunes, e a toxicidade da vigabatrina, da quinina, do metanol e da siderose ocular [3]. Na série de Toronto, a CSNB representava 55,4% dos ERG negativos, a retinosquise 18,6% e as distrofias de fotorrecetores 17,5%; houve doenças sistémicas em 31 doentes, e foram propostas cinco associações novas (ABHD12, AP3B2, OAT, PCDH15, PDE6A) [100]. A revisão sistemática de 2026 acrescenta KCNV2 às associações mais consistentes [128].

6.7. Retinopatia associada ao melanoma

A MAR é uma síndrome paraneoplásica, em regra associada a melanoma metastático, com autoanticorpos contra o TRPM1 (segmento intracelular codificado pelos exões 9–10, com reatividade cruzada para o TRPM3 do EPR). Produz fotopsias, constrição do campo, perda visual variável e um ERG que imita a forma completa, por vezes com disfunção OFF concomitante e ERG de cones S indetetável; o genótipo de TRPM1 é normal [3, 7, 125]. Num adulto com ERG eletronegativo e antecedente de melanoma, a pesquisa de anticorpos anti-TRPM1 (Western blot contra TRPM1 recombinante ou imunofluorescência) e o estadiamento substituem a sequenciação [7, 125].

6.8. Nictalopia progressiva e doenças tratáveis

Perante nictalopia com sinais de progressão, o diferencial inclui a retinose pigmentar não sindrómica, a síndrome de Usher, a atrofia girata (ornitina plasmática 10 a 20 vezes acima do normal), a coroideremia, as distrofias cone-bastonete, as ciliopatias e as doenças mitocondriais e da glicosilação [35]. Entre as doenças com degenerescência retiniana tratável estão a abetalipoproteinemia (vitaminas A e E, com benefício marcado se iniciadas antes dos 2 anos), a ataxia com défice de vitamina E, a doença de Refsum (redução dietética do ácido fitânico) e um subgrupo de doentes com atrofia girata que responde à piridoxina [35, 126]. O Orphanet regista ainda entidades sindrómicas raras com cegueira noturna, sem gene associado no registo consultado: a síndrome de cegueira noturna com anomalias esqueléticas e dismorfia (ORPHA:1390) e a displasia condroectodérmica com cegueira noturna (ORPHA:319195) [134, 135].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Nenhum medicamento nem terapia génica está autorizado pela FDA ou pela EMA para qualquer forma de CSNB, para a doença de Oguchi ou para o fundus albipunctatus, e não existe diretriz de tratamento específica [7]. O ClinGen não avaliou a acionabilidade de CACNA1F, TRPM1, GPR179, RHO, PDE6B, SLC24A1 nem SAG [7]. A gestão é de suporte: correção refrativa completa, incluindo o astigmatismo; tratamento da ambliopia e do estrabismo na infância; reabilitação de baixa visão; adaptação da iluminação e da mobilidade em baixa luminância; aconselhamento sobre condução noturna e escolha profissional; vigilância das complicações da miopia elevada; e aconselhamento genético [5, 7, 40]. Estabelecer que a doença é estacionária evita a incerteza prognóstica e as restrições próprias das distrofias progressivas [3, 7].

7.2. Correção ótica e cuidados pediátricos

A miopia ou a hipermetropia elevadas corrigem-se com óculos ou lentes de contacto, e a refração deve ser vigiada com regularidade na criança para detetar a miopia o mais cedo possível [5]. A miopia axial da forma completa progride rapidamente na infância e pouco depois da adolescência, e os genes pós-sinápticos associam-se a miopia mais elevada [100, 112]. A ambliopia estrábica é tratada pelos métodos habituais [7, 113]. A série chinesa mostra o risco inverso: crianças com CSNB não diagnosticada foram tratadas com oclusão como se tivessem apenas ambliopia refrativa, com acuidade corrigida persistentemente reduzida [101]. Quando a acuidade não melhora com a correção e a oclusão, a hipótese de CSNB deve ser investigada com ERG antes de prolongar a oclusão. A SPO/SPGH recomenda que as consultas pediátricas ajustem a refração e os óculos, forneçam auxiliares de baixa visão, tratem complicações e articulem o apoio escolar [41].

A cegueira noturna da forma completa resulta de um defeito funcional do circuito ON. Foi proposto que a sinalização dopaminérgica e das células amácrinas participe no crescimento axial [112]; a análise transcriptómica de três modelos (Gpr179−/−, Lrit3−/−, Grm6−/−) identificou genes candidatos à miopia que poderão ser alvo de fármacos, sem aplicação clínica nas fontes consultadas [136].

7.3. Nistagmo, postura cefálica e estrabismo

Quando o nistagmo leva a uma postura cefálica cosmeticamente inaceitável ou funcionalmente incómoda para aproveitar o ponto nulo, uma cirurgia de estrabismo planeada com cuidado pode deslocar o ponto nulo para uma posição funcional e melhorar a binocularidade e a postura [5]. O nistagmo tende a atenuar-se com a idade [3]. O desvio tónico transitório do olhar para baixo dos rapazes com CSNB (NATTD) resolve-se nos primeiros anos e não exige investigação neurológica quando o diagnóstico está estabelecido [5, 122].

7.4. Reabilitação visual, condução e vida diária

A AAO recomenda avaliação de baixa visão no início e a cada 1–2 anos, se necessário, e a inscrição em registos e a consulta de ensaios em clinicaltrials.gov [40]. A acuidade reduzida e a dificuldade de visão noturna podem impedir a condução ou restringir a categoria da carta de condução [5]. Os campos visuais cinéticos são o método mais usado para os requisitos de condução, incapacidade e cegueira legal [40]. Na família irlandesa com CSNB AD por RHO p.(Thr94Ile), os afetados mais velhos sentiam-se seguros a conduzir de noite em meio urbano iluminado, e um doente de meio rural conduzia de noite com máximos, observação de uma única família que não substitui a avaliação individual [19]. Um estudo de 2026 abordou especificamente as restrições à condução noturna na forma incompleta; as fontes consultadas não incluem os seus resultados [137]. Nas formas do tipo Riggs, de Oguchi e de fundus albipunctatus, a acuidade e os campos diurnos estão em regra preservados e a limitação é noturna [3, 38]. Na doença de Oguchi e no fundus albipunctatus, a demora de horas na adaptação ao escuro tem consequências práticas na passagem de ambientes iluminados para escuros [7].

7.5. Complicações específicas

O edema macular cistoide grave pode surgir na doença de Oguchi atípica: no doente de 35 anos com SAG heterozigótico composto, o edema foi refratário a inibidores da anidrase carbónica e a anti-inflamatórios não esteroides [90]. O edema macular cistoide das distrofias da retina tem tratamento, posologias e alternativas próprios, e as fontes consultadas não descrevem outra conduta específica da doença de Oguchi. A maculopatia miópica da forma completa segue a abordagem da miopia patológica [7, 113].

7.6. Suplemento com 9-cis-β-caroteno no fundus albipunctatus

O único estudo de intervenção em humanos identificado na classe testou a alga Dunaliella bardawil no fundus albipunctatus. O racional era o efeito do 9-cis-retinal, um cromóforo que contorna o bloqueio da RDH5, que melhorou a função e a estrutura num modelo murino [138, 139].

Fontes: [138, 140]. O artigo cita o registo NCT00478530, que no ClinicalTrials.gov corresponde a um estudo de bevacizumab intravítreo na degenerescência macular da idade; o registo deste ensaio é o NCT00569023 [140]. O estudo não tem controlo, o n é de sete e os desfechos são de curto prazo e funcionais, com a variabilidade própria do ERG e dos campos; não fundamenta uma recomendação, e nenhuma diretriz consultada o recomenda. Não há fármaco com indicação análoga cuja dose possa ser extrapolada. O 9-cis-retinil acetato oral (QLT091001) foi testado em ensaios de amaurose congénita de Leber e retinose pigmentar por RPE65 ou LRAT, em retinose pigmentar AD e em adaptação ao escuro deficiente, mas nenhum registo no ClinicalTrials.gov incluía doentes com fundus albipunctatus, Oguchi ou CSNB; o emixustat foi estudado apenas na degenerescência macular, na doença de Stargardt e na retinopatia diabética [141].

7.7. Estado regulamentar

Fontes: [7, 40, 42, 85, 142, 143]. A pesquisa no ClinicalTrials.gov e na Europe PMC (janela de outubro de 2025 a outubro de 2026) não encontrou pedidos regulatórios, pareceres do CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use), autorizações, suspensões ou retiradas para estas doenças [141]; a ausência de resultados numa pesquisa não demonstra a inexistência de processos não publicados.

7.8. Ensaios em humanos e registos

Os dois ensaios são abertos, sem grupo de controlo e com n pequeno; os resultados são de desfechos intermédios e não permitem comparação indireta. O ensaio de RLBP1 foi concluído a 12 de maio de 2026 e os resultados finais não estavam publicados nas fontes consultadas; os critérios de elegibilidade propostos para terapia génica nesta doença (largura da linha elipsoide >1200 µm e espessura central >130–150 µm) vêm da série francesa [132, 143]. Não foram identificados ensaios negativos, suspensos ou retirados na classe.

7.9. Terapias em investigação e novidades (outubro de 2025 a outubro de 2026)

A forma completa é considerada um alvo de terapia génica favorável por ser um défice funcional sem alterações estruturais major, o que alarga a janela terapêutica; a dificuldade técnica é dirigir a expressão às bipolares ON, ao contrário das terapias atuais dirigidas aos fotorrecetores [3, 145]. A prova de princípio veio de ratinhos nob transgénicos que expressavam nictalopina fundida com uma proteína fluorescente, com restauração do ERG [3].

As novidades do período são, sobretudo, de genética e de história natural: o novo gene EGFLAM (série de três doentes; editorial no mesmo número), a primeira variante não codificante de NYX, a variante GNAT1 p.(Gln200Arg) com CSNB do tipo Riggs e distrofia bastonete-cone na mesma família, a fenocópia estacionária de fundus albipunctatus por RPE65, a coorte japonesa que documenta progressão lenta do fundus albipunctatus e as coortes da Polónia, do Canadá, do Paquistão, da China e de Toronto [6, 36, 45, 47, 49, 83, 88, 95, 100, 101, 124]. Nenhuma destas publicações alterou a gestão clínica.

7.10. Agentes e circunstâncias a evitar

As fontes consultadas não identificam fármacos contraindicados específicos da CSNB. A AAO inclui na anamnese os fármacos retinotóxicos [40], e a vigabatrina, a quinina e o metanol podem produzir ERG eletronegativo e confundir a interpretação [3]. O palmitato de vitamina A em dose elevada, usado em investigação na retinose pigmentar, não tem papel nestas doenças e é teratogénico [7]. Os suplementos de vitamina A ou β-caroteno foram critério de exclusão do ensaio no fundus albipunctatus [140].

7.11. Gravidez, lactação, perioperatório e transição

As fontes consultadas não contêm dados de gravidez específicos da CSNB; os dados de agravamento visual na gravidez referem-se à retinose pigmentar [7]. Não há fármaco crónico cuja segurança na gravidez ou na lactação tenha de ser avaliada. O ponto perioperatório relevante é a sedação ou anestesia para ERG em crianças, que pode ser dispensada quando a história familiar, o exame e o teste molecular bastam [5, 39]. Na transição para a idade adulta, a SPO/SPGH recomenda aconselhamento reprodutivo entre os 16 e os 18 anos, e a AAO recomenda repetir o aconselhamento genético na idade adulta nas doenças de início precoce [40, 41].

7.12. Recomendações das diretrizes e divergências

As diretrizes aplicáveis são genéricas das distrofias hereditárias da retina. A AAO (2022) recomenda que a CSNB seja avaliada na linha de base como as degenerescências bastonete-cone e seguida depois apenas com exames clínicos, sem fixar intervalo; para as distrofias hereditárias em geral, o seguimento é a cada 1–2 anos [40]. A SPO e a SPGH (2025) recomendam seguimento a cada 1–2 anos nos adultos e a cada 6 meses na idade pediátrica, sem exceção para as formas estacionárias, reavaliação genética a cada 2–3 anos ou perante avanços e reavaliação anual automática das variantes nos casos não resolvidos [41]. O GeneReviews, para as formas ligadas ao X, recomenda exames anuais com refração na criança [5]. A divergência é de grau: na criança com forma completa e miopia em progressão, os dados de história natural favorecem a revisão refrativa semestral a anual; no adulto com forma estacionária confirmada, a recomendação da AAO de seguimento apenas clínico é compatível com o intervalo de 1–2 anos da SPO/SPGH [40, 41, 101, 112]. A norma ISCEV de 2022 é a referência para o registo do ERG e não é uma diretriz de tratamento [39].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Na forma ligada ao X, o pai de um rapaz afetado não é afetado nem hemizigótico; uma mulher com mais de um filho afetado é portadora obrigatória; se a variante não for detetada no sangue de uma mãe com mais de um filho afetado e sem outros familiares afetados, é provável o mosaicismo germinativo; num caso simplex, a mãe pode ser portadora ou a variante pode ser de novo [5]. Uma mulher com variantes bialélicas de CACNA1F, rara, pode ser filha de mãe portadora e pai afetado [5, 62]. As tias maternas de um rapaz afetado podem ser portadoras [5].

A classificação de uma família como dominante ou recessiva exige cuidado em dois genes. Em GNAT1, as variantes dominantes e a recessiva p.(Asp129Gly) coexistem, e o mecanismo e o modo de herança parecem depender da variante [3, 72]. Em TRPM1, a forma é recessiva, mas uma família de três gerações e o modelo murino p.(Ala1068Thr) levantam a hipótese de uma forma dominante, ainda sem confirmação [3]. Em SAG, um único alelo patogénico encontrado num primeiro teste levou a supor uma retinose pigmentar dominante numa doença que era recessiva [90].

8.2. Teste em cascata e deteção de portadores

A SPO/SPGH recomenda priorizar os parentes de primeiro grau e, na suspeita de doença ligada ao X, testar primeiro um homem afetado; o estudo dos familiares faz-se por Sanger da variante familiar, com análise de CNV ou rastreio dirigido quando aplicável [41]. O teste de portadoras é mais informativo quando a variante familiar é conhecida; sem homem afetado disponível, faz-se sequenciação e, se negativa, análise de deleções e duplicações [5]. O ERG das portadoras pode ser anómalo, mas não substitui o teste molecular [5, 123]. Nas formas recessivas, o teste do parceiro é útil em casais consanguíneos ou de populações fundadoras pertinentes [7]. Um portador da microdeleção 15q13.3 é portador de TRPM1; o filho só terá CSNB completa se herdar do outro progenitor uma variante patogénica de TRPM1 (ou a mesma deleção) [3, 7]. O rastreio de portadores para planeamento familiar é uma indicação mínima de teste genético na diretriz portuguesa [41]. O Oxford Desk Reference recomenda examinar as mães dos rapazes afetados para identificar portadoras [126].

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

Identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são tecnicamente possíveis; o momento ideal para discutir o risco é antes da gravidez, e deve ser oferecido aconselhamento aos jovens adultos afetados, portadores ou em risco [5]. As perspetivas sobre o diagnóstico pré-natal variam entre profissionais e famílias, e a maioria dos centros considera-o uma decisão pessoal [5]. Em Portugal, a SPO/SPGH limita o teste pré-natal e o teste pré-implantação às condições de início precoce ou com impacto significativo, com fundamento médico e dentro dos prazos legais [41]. Num probando sem diagnóstico molecular, o GeneReviews sugere guardar ADN para estudos futuros [5].

8.4. Aconselhamento de menores e organização do aconselhamento

Em Portugal, o consentimento dos pais ou tutores é exigido abaixo dos 16 anos e, idealmente, também o do menor; a lei só admite o teste em menores com benefício direto, e o teste preditivo de doenças de início na idade adulta é restringido, salvo quando existe prevenção ou tratamento eficaz [41]. Na CSNB, com início na infância, o teste do menor sintomático tem benefício diagnóstico direto (evita exames sob sedação e define o prognóstico) [5]. A SPO/SPGH recomenda aconselhamento específico entre os 16 e os 18 anos sobre opções reprodutivas; o aconselhamento do caso índice e dos afetados pode ser feito por oftalmologista com formação, e o dos familiares saudáveis por geneticista médico, que também avalia as VUS compatíveis com o fenótipo [41]. A AAO recomenda aconselhamento qualificado para todos os que fazem testes genéticos [40, 129].

8.5. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento inclui o modo de herança e o risco de recorrência; a natureza estacionária da maioria das formas e as exceções conhecidas (distrofia de cones no fundus albipunctatus, disfunção macular na doença de Oguchi, fenótipos alélicos progressivos de CACNA1F, GNAT1 e CACNA2D4); a miopia progressiva da forma completa e as suas complicações; a ausência de tratamento específico e o estado da investigação; e as implicações para a condução e a profissão [5, 7, 46, 48, 49]. No fundus albipunctatus, a ausência de correlação entre a variante e a distrofia de cones impede prever quem a desenvolverá [3].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Não há estimativa validada da prevalência da CSNB. O GeneReviews declara desconhecida a prevalência da forma ligada ao X, e o Orphanet regista prevalência desconhecida para o grupo (ORPHA:215, não validada) e para o tipo Schubert-Bornschein (ORPHA:714090), uma classe inferior a 1/1 000 000 para o tipo Riggs e prevalência desconhecida para a doença de Oguchi [1, 5, 7, 33]. O subdiagnóstico provável, por a visão escotópica raramente ser testada e a nictalopia ser subjetiva, enviesa qualquer estimativa [3]. O estudo da Colúmbia Britânica cita uma prevalência geral de 1:294 000 sem fonte primária identificável no resumo, pelo que o número não deve ser usado como estimativa populacional [36].

9.2. Estados Unidos, Canadá e populações fundadoras da América do Norte

A comunidade menonita de origem holandesa e alemã é a população fundadora melhor conhecida, com a duplicação de CACNA1F descrita na secção 2.8 [5, 99]. Na Colúmbia Britânica, uma população etnicamente diversa, foram estudados 49 doentes de 38 famílias; a CSNB ocorreu quase só em doentes brancos, sem doentes indígenas, e a prevalência na comunidade menonita foi estimada em 1:967, cerca de 300 vezes a esperada; o painel deu diagnóstico em 61,2% e identificou 21 variantes novas [36]. Nos Estados Unidos, uma deleção de NYX foi encontrada em sete famílias [63]. A série de Toronto (177 doentes com ERG eletronegativo e diagnóstico genético) teve CACNA1F como o gene mais frequente (27,7%) [100]. Na Terra Nova (Canadá), a distrofia bastonete-cone por RLBP1, um diferencial progressivo, foi descrita em seis genealogias com duas variantes de splicing em haplótipos diferentes, sinal de uma população geneticamente mais diversa do que se supunha [28].

9.3. Europa

Nos Países Baixos, a coorte de 101 doentes mostrou predomínio da forma incompleta (62 doentes, 55 com CACNA1F) [102]. No Reino Unido, a coorte de 122 doentes de Moorfields incluiu CACNA1F, NYX, TRPM1, GRM6, GPR179 e CABP4 [37]. Na Polónia, entre 21 famílias, predominaram a forma completa e os genes GPR179 e NYX (seis famílias cada), com variantes enriquecidas na população polaca, o que contraria a maior frequência da forma incompleta noutras séries [124]. Na Bélgica, a variante NYX p.(Asp286ThrfsTer62) é frequente nos doentes flamengos [96]. Na França, as coortes não resolvidas (140 doentes com CSNB) e a dos Países Baixos (2730 doentes com distrofia da retina) permitiram identificar EGFLAM em doentes de ascendência marroquina [6]. Na Suécia setentrional, a distrofia de Bothnia por RLBP1 é o principal diferencial do fundus albipunctatus [98]. No RDH5, a variante p.(Arg54*) foi encontrada em famílias judias de várias origens [3].

9.4. Ásia e Médio Oriente

No Japão, a doença de Oguchi resulta sobretudo da variante fundadora SAG c.926del, e o fundus albipunctatus de variantes fundadoras de RDH5 [3, 38, 97]; SAG responde também por 2–3% da retinose pigmentar AR no Japão [7]. Na Arábia Saudita, numa população com consanguinidade frequente, os 24 doentes tinham formas recessivas (CABP4 13, TRPM1 5) e nenhum tinha forma dominante [81]. No Paquistão, famílias consanguíneas do Sul do Punjab tinham variantes de SAG, GRK1, TRPM1, SLC24A1 e GPR179, com recorrência da variante SLC24A1 descrita em 2010 [71, 88]. No Japão, a maioria das formas incompletas estudadas tem variantes de CACNA1F, e TRPM1 explicou três de quatro doentes com forma completa sem variantes de NYX e GRM6 [10, 16]. No Líbano foram descritas a família consanguínea com GPR179 e a família libanesa-arménia com GNB3 [12, 15]. Na China, a CSNB explicava 12% das famílias com miopia elevada de início precoce [101], e uma família Han do Nordeste tinha a variante NYX c.264dup [94]. Na Índia foram publicados um caso de fenómeno de Mizuo-Nakamura e o primeiro caso confirmado de perturbação sináptica por CABP4 [115, 118].

9.5. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não contêm números de CSNB em Portugal. O inquérito nacional IRD-PT (26 prestadores, taxa de resposta de 76,5%) estimou a prevalência do conjunto das distrofias hereditárias da retina em 0,031% (cerca de 1:3000), com a retinose pigmentar não sindrómica como diagnóstico mais frequente; o teste genético estava disponível em 54,5% dos prestadores, com taxa de resolução de 61–80% em 58,3%, e o registo nacional era usado por apenas quatro prestadores [148]. Uma mulher portuguesa com CSNB por SLC24A1 e fundo anormal foi publicada como imagem clínica em 2022 [117]. Um dos doentes da descoberta de GPR179, em 2012, era um homem de origem portuguesa homozigótico para a deleção de 1 pb c.278delC, identificado por exoma [12, 73]. A diretriz conjunta SPO/SPGH de 2025 define o quadro do teste genético em Portugal [41]. Para o Brasil, as fontes consultadas não contêm dados de CSNB; esta ausência não demonstra a inexistência de dados publicados.

9.6. Populações especiais

Nas populações consanguíneas predominam as formas recessivas, incluindo TRPM1 e CABP4, e convém testar o parceiro [7, 81]. Nas crianças, a miopia elevada e a ambliopia são o principal problema funcional, e o ERG pode exigir sedação ou um protocolo abreviado [39, 41, 101]. Nos adultos com início tardio da nictalopia, a MAR deve ser excluída [125]. As mulheres portadoras de formas ligadas ao X podem ter alterações funcionais ligeiras [3].

9.7. Redes de referência e associações de doentes

A rede europeia de referência é a ERN-EYE (https://www.ern-eye.eu/) [43]. As normas de eletrofisiologia estão no sítio da ISCEV [127]. A Retina International federa as associações de doentes; em Portugal, a associação membro é a Associação Portuguesa de Retinopatia (Retina Portugal), instituição particular de solidariedade social fundada em julho de 1997 com sede em Lisboa com contacto disponível através da ficha de membro da Retina International [149]. Nos Estados Unidos, a Foundation Fighting Blindness mantém o registo de história natural das degenerescências hereditárias da retina (NCT02435940) [144, 150]. O GeneReviews indica ainda a Fighting Blindness Canada, o programa de baixa visão do National Eye Institute, o eyeGENE e as bases de variantes LOVD de CACNA1F e NYX [5]; o Oxford Desk Reference refere o Royal National Institute for the Blind no Reino Unido [126]. No Brasil, a associação de doentes é a Retina Brasil (https://www.retinabrasil.org.br/).

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Família australiana com GNAT1 p.(Gln200Arg): CSNB do tipo Riggs e distrofia bastonete-cone

Chou e colaboradores publicaram em 2026 uma família australiano-britânica estudada em Perth, no âmbito do Australian Inherited Retinal Disease Registry [49]. O probando (III:1) era um homem transgénero de 21 anos, a quem fora atribuído o sexo feminino à nascença, com nictalopia desde sempre. A melhor acuidade corrigida era de 6/7,5 no olho direito e 6/6 no esquerdo, com refração de −4,75/−1,25 × 5 e −4,50/−1,50 × 3. O fundo tinha um reflexo dourado nas regiões maculares nasal e temporal, com atrofia perimacular inferior; a autofluorescência mostrava hipoautofluorescência inferior e um arco de hiperautofluorescência até ao equador, a OCT mostrava rutura das bandas externas nas zonas hipoautofluorescentes e havia defeitos arqueados superiores do campo [49]. O ERG ISCEV tinha DA 0,01 indetetável, DA 3 com ondas a e b reduzidas e razão b/a de 0,6 (normal >1,2), DA 10 com razão b/a de 0,2, onda x preservada ao flash vermelho DA 0,3, respostas LA 3 e LA 30 Hz normais, respostas ON-OFF e resposta fotópica negativa normais, ERG multifocal com redução marginal nos 10° centrais e ERG de padrão com P50 de 2,2–2,8 µV (normal 2,0–9,0) [49]. Os autores interpretaram o perfil como uma «retina só de cones»: as respostas escotópicas vinham dos cones adaptados ao escuro, e a queda da razão b/a com a intensidade correspondia ao fenómeno da «colina fotópica», e não ao ERG verdadeiramente eletronegativo do tipo Schubert-Bornschein [49].

A mãe (II:1), de 62 anos, tinha nictalopia desde sempre, tal como a irmã, um irmão e o pai. A acuidade era de 6/6 em ambos os olhos, com refração de +0,75 DS (após cirurgia refrativa) e −1,25/−1,75 × 85. O fundo tinha reflexo supero-nasal, atrofia coriorretiniana marcada e espículas ósseas na periferia inferonasal e superonasal; a autofluorescência mostrava zonas hipoautofluorescentes redondas multifocais com bordo hiperautofluorescente, e a OCT atrofia das camadas externas e da coroide [49]. O ERG tinha DA 0,01 indetetável, razões b/a de 0,7 (DA 3) e 0,5 (DA 10), LA 3 com onda b reduzida e atrasada (razão b/a 2,7; normal >3,0) e onda a normal (18 µV; 14–38), flicker de 30 Hz reduzido (50 µV; 52–116) e atrasado (34 ms; 25,0–29,5) e onda b ON reduzida (20 µV; 28–63), o que traduz uma distrofia bastonete-cone ligeira [49]. A tia (II:2) tinha nictalopia vitalícia com fundo e imagem normais, sem ERG; o pai do probando e duas primas não eram portadores [49].

O estudo genético usou um painel de 1098 genes nucleares com ADN mitocondrial e CNV (cobertura média de 500×, ≥30× em mais de 96%), um exoma independente na mãe e Sanger nos familiares. Todos os afetados testados eram heterozigóticos para GNAT1 NM_000172.4:c.599A>G p.(Gln200Arg) (NM_144499.3, transcrito MANE, com a mesma numeração), ausente no gnomAD v4.1.0, com preditores concordantes; os autores classificaram-na como provavelmente patogénica [49, 91]. No ClinVar, consultado a 28 de outubro de 2026, a variante está registada como de significado incerto por um único submissor [92]. Foram também encontradas VUS sem relação com o fenótipo (BBS9 e TYR heterozigóticas) [49]. A modelação na estrutura bovina mostrou que o Gln200 posiciona a molécula de água catalítica do GTP e que a arginina se afasta dela, o que comprometeria a hidrólise e prolongaria a sinalização após a fotoativação [49].

As figuras consultadas são o heredograma (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13194308/figure/Fig1/), a retinografia de campo ultra-amplo do probando e da mãe com o reflexo e a atrofia inferior (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13194308/figure/Fig2/), a autofluorescência e a OCT (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13194308/figure/Fig3/) e o ERG dos dois doentes (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13194308/figure/Fig4/) [49].

Pontos de ensino. A mesma variante produziu CSNB do tipo Riggs no filho e distrofia bastonete-cone ligeira na mãe, pelo que o diagnóstico de forma estacionária num jovem não garante a estabilidade ao longo da vida nem nos familiares [49]. Um ERG escotópico com razão b/a baixa não é sinónimo de defeito de Schubert-Bornschein: a onda a pequena, a onda x preservada e as respostas fotópicas normais indicam ausência de função dos bastonetes [3, 49]. O reflexo dourado não é exclusivo da doença de Oguchi; o mesmo resíduo Gln200 já estava associado a CSNB dominante na família dinamarquesa com p.(Gln200Glu), que tinha fundo normal [3, 49]. O estudo tem limites que os próprios autores reconhecem: só dois doentes examinados, ausência de validação funcional e ausência de demonstração da reversibilidade do reflexo após adaptação noturna ao escuro [49]. O relato não descreve tratamento, o que é coerente com a ausência de terapêutica específica (secção 7).

10.2. Doença de Oguchi: perda do reflexo após autofluorescência

Akhtar e colaboradores, do Moorfields Eye Hospital, descreveram em 2024 que o reflexo dourado da doença de Oguchi desaparece paradoxalmente numa área quadrada depois da autofluorescência a 488 nm com campo de 30°, que descolora a rodopsina. A observação foi feita num doente de 67 anos com diagnóstico clínico e em dois doentes com variantes bialélicas de GRK1, de 12 e 28 anos; neste último, foi demonstrada primeiro num olho e depois em ambos, e era visível também ao exame clínico [89]. Os autores propõem que o reflexo depende de uma grande quantidade de rodopsina regenerada e lembram a perda do reflexo descrita numa área de descolamento seroso. As figuras consultadas estão em https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11544295/figure/Fig1/ e https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11544295/figure/Fig2/ [89]. A consequência prática é registar a retinografia antes da autofluorescência [89].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por tipo

Nas formas de Schubert-Bornschein, a função visual é estável. Na coorte de 122 doentes de Moorfields, a acuidade média de 0,46 logMAR manteve-se e a estrutura retiniana na OCT não se alterou, com progressão rara [37]. Na forma ligada ao X, a doença é não progressiva, com penetrância provavelmente completa e expressividade variável [5]. A cegueira noturna não progride, mas a miopia sim: na forma por TRPM1, a miopia axial progrediu rapidamente na infância, as amplitudes do ERG diminuíram em mediana 26% em quatro anos sem adelgaçamento retiniano e a acuidade manteve-se estável durante até 10 anos [112]; na forma por GRM6, três olhos tinham maculopatia miópica grave e os dois doentes mais velhos tinham disfunção adicional dos fotorrecetores atribuída à degenerescência miópica [113]. Na forma por CACNA2D4, um doente esteve estável durante 17 anos [80]. Os seguimentos mais longos publicados são os da forma por GNB3, com 47 anos de estabilidade numa doente francesa, e os do tipo Riggs: dois doentes dinamarqueses com GNAT1 p.(Gln200Glu) reavaliados 20 anos depois, aos 51 e 57 anos, e um doente com PDE6B p.(His258Asn) com pouca alteração em 10 anos [15, 20, 21].

As exceções à estabilidade estão documentadas por gene: o fundus albipunctatus por RDH5 associa-se a distrofia de cones em cerca de 43% dos doentes de uma série japonesa (6 de 14), sobretudo acima dos 40 anos, e a atrofia periférica de fotorrecetores com contração do campo em 7 de 11 doentes seguidos até 21 anos [46, 47]; a doença de Oguchi pode ter disfunção macular e evoluir para degenerescência de fotorrecetores [3, 48], e na série japonesa de SAG três doentes perderam progressivamente o reflexo dourado, um deles com retinose pigmentar 26 anos após o diagnóstico [22]; algumas variantes de GNAT1 (dominantes e bialélicas) causam distrofia bastonete-cone [49, 87], e um homem de 80 anos homozigótico para uma variante nonsense desenvolveu retinose pigmentar ligeira e localizada de início tardio [14]; CACNA1F tem fenótipos alélicos progressivos (CORDX3, AIED com miopia progressiva, atrofia retiniana e ótica) [5, 108]; CACNA2D4 pode produzir distrofia de cones de progressão lenta [50]; e RHO tem relatos de progressão semelhante à retinose pigmentar em doentes com CSNB, como as alterações pigmentares periféricas com perda de campo aos 38 e 64 anos na família do Michigan com p.(Gly90Asp) [3, 19]. No fundus albipunctatus, a redução da onda b dos cones em 6 de 16 doentes (38%), mais grave nos mais velhos, é concordante com a série de distrofia de cones [24]. A RLBP1, no diferencial, é progressiva [98, 132].

A doença não tem impacto conhecido na esperança de vida nem manifestações sistémicas nas formas não sindrómicas [3]. O prognóstico funcional depende sobretudo da acuidade, da miopia e das suas complicações, da adaptação noturna e, no fundus albipunctatus e na doença de Oguchi, do eventual atingimento dos cones e da mácula.

11.2. Tabela de vigilância

Os intervalos coincidem com os da secção 7.12: a AAO prevê, após a avaliação inicial, só exame clínico na CSNB, e a SPO/SPGH prevê 6 meses na criança e 1–2 anos no adulto para todas as distrofias hereditárias da retina; o GeneReviews propõe exame anual com refração na criança [5, 40, 41]. As formas com risco conhecido de progressão (fundus albipunctatus, doença de Oguchi, GNAT1 com reflexo ou atrofia, alelos de CACNA1F com fenótipo de distrofia) devem manter seguimento e não ter alta [7, 49]. Nas formas do tipo Riggs por SLC24A1 ou GNAT1, a revisão oftalmológica confirma a estabilidade e exclui um diagnóstico progressivo alternativo [7].

12. Resumo e Considerações Finais

A cegueira noturna estacionária congénita reúne doenças hereditárias em que a retina, estruturalmente preservada, falha na fototransdução dos bastonetes, na transmissão do sinal para as células bipolares ou na regeneração do pigmento visual. A classificação assenta no ERG e no fundo: o tipo Riggs perde a onda a dos bastonetes; o tipo Schubert-Bornschein tem onda a normal e onda b reduzida e divide-se em forma completa, por defeito pós-sináptico da via ON (NYX, GRM6, TRPM1, GPR179, LRIT3, EGFLAM), e incompleta, por defeito pré-sináptico das vias ON e OFF (CACNA1F, CABP4, CACNA2D4); a doença de Oguchi (SAG, GRK1) e o fundus albipunctatus (RDH5) têm fundo característico e atraso de horas na adaptação ao escuro.

A apresentação pediátrica mais frequente é o nistagmo, o estrabismo ou a miopia elevada com acuidade reduzida, muitas vezes sem queixa de visão noturna, o que leva a diagnósticos de ambliopia refrativa; as formas do tipo Riggs, de Oguchi e de fundus albipunctatus têm acuidade em regra preservada e queixas apenas noturnas. O ERG ISCEV com adaptação ao escuro prolongada quando indicada separa os tipos, e o painel de distrofias da retina com análise de CNV identifica o gene na maioria dos doentes, com limites conhecidos nas regiões ricas em GC, nas deleções, nas variantes não codificantes e nos genes recentes.

Não há tratamento específico autorizado. A gestão consiste em correção ótica, tratamento da ambliopia e do estrabismo, reabilitação visual, orientação sobre condução e profissão e aconselhamento genético segundo a herança, que pode ser ligada ao X, recessiva ou dominante. O único ensaio humano na classe, com 9-cis-β-caroteno no fundus albipunctatus, teve sete doentes e nenhum controlo; a terapia génica dirigida às bipolares ON restaurou a função em modelos de LRIT3 e CACNA2D4, sem ensaio humano. O seguimento divide-se entre a recomendação da AAO de apenas exame clínico após a avaliação inicial e a da SPO/SPGH de 6 meses na criança e 1–2 anos no adulto; na criança, a miopia progressiva justifica revisões refrativas frequentes. O termo «estacionária» não se aplica a todos os genótipos: o fundus albipunctatus, a doença de Oguchi, algumas variantes de GNAT1 e os alelos progressivos de CACNA1F e CACNA2D4 exigem seguimento, tal como as formas progressivas alélicas da retinose pigmentar.

13. Referências Bibliográficas

1. Orphanet. Congenital stationary night blindness (ORPHA:215). https://www.orpha.net/en/disease/detail/215
2. Orphanet. Fundus albipunctatus (ORPHA:227796). https://www.orpha.net/en/disease/detail/227796
3. Zeitz C, Robson AG, Audo I. Congenital stationary night blindness: an analysis and update of genotype-phenotype correlations and pathogenic mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2015;45:58-110. doi:10.1016/j.preteyeres.2014.09.001. PMID 25307992
4. Vincent A, Audo I, Tavares E, Maynes JT, Tumber A, Wright T, et al. Biallelic Mutations in GNB3 Cause a Unique Form of Autosomal-Recessive Congenital Stationary Night Blindness. Am J Hum Genet. 2016;98(5):1011-1019. doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.021. PMID 27063057 PMCID PMC4867910
5. MacDonald IM, Hoang S, Tuupanen S. X-Linked Congenital Stationary Night Blindness. 2008 Jan 16 [updated 2019 Jul 3]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. PMID 20301423. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1245/
6. Boranijasevic S, Smirnov V, Navarro J, Tjon-Fo-Sang M, Condroyer C, Haer-Wigman L, et al. EGFLAM Pathogenic Variants and Congenital Stationary Night Blindness. JAMA Ophthalmol. 2026;144(1):79-88. doi:10.1001/jamaophthalmol.2025.4888. PMID 41343198 PMCID PMC12679428
7. GeneGuidance. Registos dos genes NYX, CACNA1F, TRPM1, GRM6, GPR179, LRIT3, CABP4, CACNA2D4, RHO, GNAT1, PDE6B, SLC24A1, GNB3, RDH5, RLBP1, SAG e GRK1 Versão de 2026-09-26.
8. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #310500 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1A; CSNB1A. Johns Hopkins University; última edição em 27/08/2019. https://omim.org/entry/310500. Acesso em 28 de outubro de 2026.
9. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #257270 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1B; CSNB1B. Johns Hopkins University; última edição em 19/08/2024. https://omim.org/entry/257270. Acesso em 28 de outubro de 2026.
10. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613216 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1C; CSNB1C. Johns Hopkins University; última edição em 14/09/2011. https://omim.org/entry/613216. Acesso em 28 de outubro de 2026.
11. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613830 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1D; CSNB1D. Johns Hopkins University; última edição em 10/03/2025. https://omim.org/entry/613830. Acesso em 28 de outubro de 2026.
12. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #614565 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1E; CSNB1E. Johns Hopkins University; última edição em 17/07/2012. https://omim.org/entry/614565. Acesso em 28 de outubro de 2026.
13. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #615058 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1F; CSNB1F. Johns Hopkins University; última edição em 14/01/2025. https://omim.org/entry/615058. Acesso em 28 de outubro de 2026.
14. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #616389 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1G; CSNB1G. Johns Hopkins University; última edição em 09/02/2018. https://omim.org/entry/616389. Acesso em 28 de outubro de 2026.
15. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #617024 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 1H; CSNB1H. Johns Hopkins University; última edição em 14/09/2021. https://omim.org/entry/617024. Acesso em 28 de outubro de 2026.
16. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #300071 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, TYPE 2A; CSNB2A. Johns Hopkins University; última edição em 29/03/2011. https://omim.org/entry/300071. Acesso em 28 de outubro de 2026.
17. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610427 CONE-ROD SYNAPTIC DISORDER, CONGENITAL NONPROGRESSIVE; CRSD. Johns Hopkins University; última edição em 28/04/2025. https://omim.org/entry/610427. Acesso em 28 de outubro de 2026.
18. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610478 RETINAL CONE DYSTROPHY 4; RCD4. Johns Hopkins University; última edição em 19/03/2024. https://omim.org/entry/610478. Acesso em 28 de outubro de 2026.
19. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610445 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, AUTOSOMAL DOMINANT 1; CSNBAD1. Johns Hopkins University; última edição em 10/04/2024. https://omim.org/entry/610445. Acesso em 28 de outubro de 2026.
20. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #163500 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, AUTOSOMAL DOMINANT 2; CSNBAD2. Johns Hopkins University; última edição em 18/06/2025. https://omim.org/entry/163500. Acesso em 28 de outubro de 2026.
21. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #610444 NIGHT BLINDNESS, CONGENITAL STATIONARY, AUTOSOMAL DOMINANT 3; CSNBAD3. Johns Hopkins University; última edição em 11/07/2016. https://omim.org/entry/610444. Acesso em 28 de outubro de 2026.
22. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #258100 OGUCHI DISEASE 1. Johns Hopkins University; última edição em 24/11/2025. https://omim.org/entry/258100. Acesso em 28 de outubro de 2026.
23. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #613411 OGUCHI DISEASE 2. Johns Hopkins University; última edição em 27/09/2023. https://omim.org/entry/613411. Acesso em 28 de outubro de 2026.
24. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #136880 FUNDUS ALBIPUNCTATUS. Johns Hopkins University; última edição em 07/12/2010. https://omim.org/entry/136880. Acesso em 28 de outubro de 2026.
25. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #300600 ALAND ISLAND EYE DISEASE; AIED. Johns Hopkins University; última edição em 12/05/2026. https://omim.org/entry/300600. Acesso em 28 de outubro de 2026.
26. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #300476 CONE-ROD DYSTROPHY, X-LINKED, 3; CORDX3. Johns Hopkins University; última edição em 28/10/2015. https://omim.org/entry/300476. Acesso em 28 de outubro de 2026.
27. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607475 BOTHNIA RETINAL DYSTROPHY. Johns Hopkins University; última edição em 14/08/2024. https://omim.org/entry/607475. Acesso em 28 de outubro de 2026.
28. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #607476 NEWFOUNDLAND ROD-CONE DYSTROPHY; NFRCD. Johns Hopkins University; última edição em 06/12/2023. https://omim.org/entry/607476. Acesso em 28 de outubro de 2026.
29. OMIM® Online Mendelian Inheritance in Man. #618970 CONE-ROD SYNAPTIC DISORDER SYNDROME, CONGENITAL NONPROGRESSIVE; CRSDS. Johns Hopkins University; última edição em 26/01/2021. https://omim.org/entry/618970. Acesso em 28 de outubro de 2026.
30. Orphanet. Congenital stationary night blindness, Schubert-Bornschein type (ORPHA:714090). https://www.orpha.net/en/disease/detail/714090
31. Orphanet. Complete congenital stationary night blindness, Schubert-Bornschein type (ORPHA:714079). https://www.orpha.net/en/disease/detail/714079
32. Orphanet. Incomplete congenital stationary night blindness, Schubert-Bornschein type (ORPHA:714070). https://www.orpha.net/en/disease/detail/714070
33. Orphanet. Congenital stationary night blindness, Riggs type (ORPHA:714096). https://www.orpha.net/en/disease/detail/714096
34. Orphanet. Oguchi disease (ORPHA:75382). https://www.orpha.net/en/disease/detail/75382
35. Fahim AT, Daiger SP, Weleber RG. Nonsyndromic Retinitis Pigmentosa Overview. 2000 Aug 4 [updated 2017 Jan 19; revised 2023 Apr 6]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1417/
36. Ling J, Pindwarawala M, Gregory-Evans CY, Kirby M, Gregory-Evans K. Expanding the Genotypic Landscape of Congenital Stationary Night Blindness in an Ethnically Diverse Canadian Population. Hum Mutat. 2026;2026:6564149. doi:10.1155/humu/6564149. PMID 42147812 PMCID PMC13176619
37. Katta M, de Guimaraes TAC, Fujinami-Yokokawa Y, Fujinami K, Georgiou M, Mahroo OA, et al. Congenital Stationary Night Blindness: Structure, Function and Genotype-Phenotype Correlations in a Cohort of 122 Patients. Ophthalmol Retina. 2024;8(9):932-941. doi:10.1016/j.oret.2024.03.017. PMID 38522615 PMCID PMC11752838
38. Fuchs S, Nakazawa M, Maw M, Tamai M, Oguchi Y, Gal A. A homozygous 1-base pair deletion in the arrestin gene is a frequent cause of Oguchi disease in Japanese. Nat Genet. 1995;10(3):360-362. doi:10.1038/ng0795-360. PMID 7670478
39. Robson AG, Frishman LJ, Grigg J, Hamilton R, Jeffrey BG, Kondo M, et al. ISCEV Standard for full-field clinical electroretinography (2022 update). Doc Ophthalmol. 2022;144(3):165-177. doi:10.1007/s10633-022-09872-0. PMID 35511377 PMCID PMC9192408
40. American Academy of Ophthalmology. Guidelines on Clinical Assessment of Patients with Inherited Retinal Degenerations – 2022. Clinical Statement. San Francisco: AAO; Oct 2022. Available from: https://www.aao.org/clinical-statement/guidelines-on-clinical-assessment-of-patients-with
41. Marques JP, Soares CA, Carvalho AL, Estrela-Silva S, Santos LC, Ramos L, et al. Portuguese Society of Ophthalmology and Portuguese Society of Human Genetics Joint Clinical Practice Guidelines for Genetic Testing in Inherited Retinal Dystrophies. Clin Genet. 2025;107(6):600-611. doi:10.1111/cge.14691. PMID 39745089 PMCID PMC12050251
42. Hasan N, Attaway CA, Di Paolo M, McCall MA, Gregg RG. Gene augmentation therapy successfully treats mice with complete congenital stationary night blindness (cCSNB), improving retinal function and visual acuity. Gene Ther. 2026;33(4):413-420. doi:10.1038/s41434-026-00633-1. PMID 42471459 PMCID PMC13472945
43. ERN-EYE — European Reference Network dedicated to rare eye diseases. Available from: https://www.ern-eye.eu/
44. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 518–519.
45. Mahroo OA, Sato S, Lin S. A New Gene for Congenital Stationary Night Blindness. JAMA Ophthalmol. 2026;144(1):89-90. doi:10.1001/jamaophthalmol.2025.5006. PMID 41343185
46. Nakamura M, Hotta Y, Tanikawa A, Terasaki H, Miyake Y. A high association with cone dystrophy in Fundus albipunctatus caused by mutations of the RDH5 gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(12):3925-3932. PMID 11053295
47. Hayakawa T, Mizobuchi K, Hayashi T, Kominami T, Nishiguchi KM, Ueno S, et al. Longitudinal evaluation of peripheral photoreceptor atrophy in fundus albipunctatus. Jpn J Ophthalmol. 2026;70(4):852-866. doi:10.1007/s10384-026-01337-0. PMID 41902999 PMCID PMC13452752
48. Hayashi T, Tsuzuranuki S, Kozaki K, Urashima M, Tsuneoka H. Macular Dysfunction in Oguchi Disease with the Frequent Mutation 1147delA in the SAG Gene. Ophthalmic Res. 2011;46(4):175-180. doi:10.1159/000325024. PMID 21447990
49. Chou JJ, Heath Jeffery RC, Thompson JA, McLenachan S, Chelva ES, Lamey TM, et al. Autosomal dominant Riggs-type congenital stationary night blindness with fundus sheen and retinal atrophy due to a novel GNAT1 p.Gln200Arg variant. Doc Ophthalmol. 2026;152(3):381-391. doi:10.1007/s10633-026-10100-2. PMID 41954843 PMCID PMC13194308
50. Wycisk KA, Zeitz C, Feil S, Wittmer M, Forster U, Neidhardt J, et al. Mutation in the auxiliary calcium-channel subunit CACNA2D4 causes autosomal recessive cone dystrophy. Am J Hum Genet. 2006;79(5):973-977. doi:10.1086/508944. PMID 17033974 PMCID PMC1698577
51. Schubert G, Bornschein H. Beitrag zur Analyse des menschlichen Elektroretinogramms [Analysis of the human electroretinogram]. Ophthalmologica. 1952;123(6):396-413. doi:10.1159/000301211. PMID 14957416
52. Riggs LA. Electroretinography in cases of night blindness. Am J Ophthalmol. 1954;38(1:2):70-78. doi:10.1016/0002-9394(54)90011-2. PMID 13180620
53. Marmor MF, Zeitz C. Riggs-type dominant congenital stationary night blindness: ERG findings, a new GNAT1 mutation and a systemic association. Doc Ophthalmol. 2018;137(1):57-62. doi:10.1007/s10633-018-9651-0. PMID 30051303
54. Miyake Y, Yagasaki K, Horiguchi M, Kawase Y, Kanda T. Congenital stationary night blindness with negative electroretinogram. A new classification. Arch Ophthalmol. 1986;104(7):1013-1020. doi:10.1001/archopht.1986.01050190071042. PMID 3488053
55. Dryja TP. Molecular genetics of Oguchi disease, fundus albipunctatus, and other forms of stationary night blindness: LVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol. 2000;130(5):547-563. doi:10.1016/s0002-9394(00)00737-6. PMID 11078833
56. Dryja TP, Berson EL, Rao VR, Oprian DD. Heterozygous missense mutation in the rhodopsin gene as a cause of congenital stationary night blindness. Nat Genet. 1993;4(3):280-283. doi:10.1038/ng0793-280. PMID 8358437
57. Gal A, Orth U, Baehr W, Schwinger E, Rosenberg T. Heterozygous missense mutation in the rod cGMP phosphodiesterase beta-subunit gene in autosomal dominant stationary night blindness. Nat Genet. 1994;7(1):64-68. doi:10.1038/ng0594-64. PMID 8075643
58. Dryja TP, Hahn LB, Reboul T, Arnaud B. Missense mutation in the gene encoding the alpha subunit of rod transducin in the Nougaret form of congenital stationary night blindness. Nat Genet. 1996;13(3):358-360. doi:10.1038/ng0796-358. PMID 8673138
59. Yamamoto S, Sippel KC, Berson EL, Dryja TP. Defects in the rhodopsin kinase gene in the Oguchi form of stationary night blindness. Nat Genet. 1997;15(2):175-178. doi:10.1038/ng0297-175. PMID 9020843
60. Yamamoto H, Simon A, Eriksson U, Harris E, Berson EL, Dryja TP. Mutations in the gene encoding 11-cis retinol dehydrogenase cause delayed dark adaptation and fundus albipunctatus. Nat Genet. 1999;22(2):188-191. doi:10.1038/9707. PMID 10369264
61. Strom TM, Nyakatura G, Apfelstedt-Sylla E, Hellebrand H, Lorenz B, Weber BH, et al. An L-type calcium-channel gene mutated in incomplete X-linked congenital stationary night blindness. Nat Genet. 1998;19(3):260-263. doi:10.1038/940. PMID 9662399
62. Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Pearce WG, Koop B, Fishman GA, et al. Loss-of-function mutations in a calcium-channel alpha1-subunit gene in Xp11.23 cause incomplete X-linked congenital stationary night blindness. Nat Genet. 1998;19(3):264-267. doi:10.1038/947. PMID 9662400
63. Bech-Hansen NT, Naylor MJ, Maybaum TA, Sparkes RL, Koop B, Birch DG, et al. Mutations in NYX, encoding the leucine-rich proteoglycan nyctalopin, cause X-linked complete congenital stationary night blindness. Nat Genet. 2000;26(3):319-323. doi:10.1038/81619. PMID 11062471
64. Pusch CM, Zeitz C, Brandau O, Pesch K, Achatz H, Feil S, et al. The complete form of X-linked congenital stationary night blindness is caused by mutations in a gene encoding a leucine-rich repeat protein. Nat Genet. 2000;26(3):324-327. doi:10.1038/81627. PMID 11062472
65. Dryja TP, McGee TL, Berson EL, Fishman GA, Sandberg MA, Alexander KR, et al. Night blindness and abnormal cone electroretinogram ON responses in patients with mutations in the GRM6 gene encoding mGluR6. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(13):4884-4889. doi:10.1073/pnas.0501233102. PMID 15781871 PMCID PMC555731
66. Zeitz C, van Genderen M, Neidhardt J, Luhmann UF, Hoeben F, Forster U, et al. Mutations in GRM6 cause autosomal recessive congenital stationary night blindness with a distinctive scotopic 15-Hz flicker electroretinogram. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(11):4328-4335. doi:10.1167/iovs.05-0526. PMID 16249515
67. Zeitz C, Kloeckener-Gruissem B, Forster U, Kohl S, Magyar I, Wissinger B, et al. Mutations in CABP4, the gene encoding the Ca2+-binding protein 4, cause autosomal recessive night blindness. Am J Hum Genet. 2006;79(4):657-667. doi:10.1086/508067. PMID 16960802 PMCID PMC1592568
68. van Genderen MM, Bijveld MM, Claassen YB, Florijn RJ, Pearring JN, Meire FM, et al. Mutations in TRPM1 are a common cause of complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2009;85(5):730-736. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.012. PMID 19896109 PMCID PMC2775826
69. Audo I, Kohl S, Leroy BP, Munier FL, Guillonneau X, Mohand-Saïd S, et al. TRPM1 is mutated in patients with autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2009;85(5):720-729. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.013. PMID 19896113 PMCID PMC2775830
70. Li Z, Sergouniotis PI, Michaelides M, Mackay DS, Wright GA, Devery S, et al. Recessive mutations of the gene TRPM1 abrogate ON bipolar cell function and cause complete congenital stationary night blindness in humans. Am J Hum Genet. 2009;85(5):711-719. doi:10.1016/j.ajhg.2009.10.003. PMID 19878917 PMCID PMC2775833
71. Riazuddin SA, Shahzadi A, Zeitz C, Ahmed ZM, Ayyagari R, Chavali VR, et al. A mutation in SLC24A1 implicated in autosomal-recessive congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2010;87(4):523-531. doi:10.1016/j.ajhg.2010.08.013. PMID 20850105 PMCID PMC2948789
72. Naeem MA, Chavali VR, Ali S, Iqbal M, Riazuddin S, Khan SN, et al. GNAT1 associated with autosomal recessive congenital stationary night blindness. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(3):1353-1361. doi:10.1167/iovs.11-8026. PMID 22190596 PMCID PMC3339909
73. Audo I, Bujakowska K, Orhan E, Poloschek CM, Defoort-Dhellemmes S, Drumare I, et al. Whole-exome sequencing identifies mutations in GPR179 leading to autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2012;90(2):321-330. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.007. PMID 22325361 PMCID PMC3276675
74. Peachey NS, Ray TA, Florijn R, Rowe LB, Sjoerdsma T, Contreras-Alcantara S, et al. GPR179 is required for depolarizing bipolar cell function and is mutated in autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2012;90(2):331-339. doi:10.1016/j.ajhg.2011.12.006. PMID 22325362 PMCID PMC3276656
75. Zeitz C, Jacobson SG, Hamel CP, Bujakowska K, Neuillé M, Orhan E, et al. Whole-exome sequencing identifies LRIT3 mutations as a cause of autosomal-recessive complete congenital stationary night blindness. Am J Hum Genet. 2013;92(1):67-75. doi:10.1016/j.ajhg.2012.10.023. PMID 23246293 PMCID PMC3542465
76. Neuillé M, Malaichamy S, Vadalà M, Michiels C, Condroyer C, Sachidanandam R, et al. Next-generation sequencing confirms the implication of SLC24A1 in autosomal-recessive congenital stationary night blindness. Clin Genet. 2016;89(6):690-699. doi:10.1111/cge.12746. PMID 26822852
77. Khan AO. CABP4 mutations do not cause congenital stationary night blindness. Ophthalmology. 2014;121(3):e15. doi:10.1016/j.ophtha.2013.11.005. PMID 24332535
78. Hauser BM, Place E, Huckfeldt R, Vavvas DG. A novel homozygous nonsense variant in CABP4 causing stationary cone/rod synaptic dysfunction. Ophthalmic Genet. 2024;45(6):640-645. doi:10.1080/13816810.2024.2371875. PMID 39148310 PMCID PMC11629301
79. Ba-Abbad R, Arno G, Carss K, Stirrups K, Penkett CJ, Moore AT, et al. Mutations in CACNA2D4 Cause Distinctive Retinal Dysfunction in Humans. Ophthalmology. 2016;123(3):668-71.e2. doi:10.1016/j.ophtha.2015.09.045. PMID 26560832
80. Smirnov V, Dhaenens CM, Canel V, Defoort-Dhellemmes S. Intrafamilial variability of phenotype in CACNA2D4-associated retinal dysfunction: more or less. Doc Ophthalmol. 2025;151(3):271-277. doi:10.1007/s10633-025-10047-w. PMID 40883544 PMCID PMC12568804
81. Almutairi F, Almeshari N, Ahmad K, Magliyah MS, Schatz P. Congenital stationary night blindness: an update and review of the disease spectrum in Saudi Arabia. Acta Ophthalmol. 2021;99(6):581-591. doi:10.1111/aos.14693. PMID 33369259
82. Wada Y, Abe T, Sato H, Tamai M. A novel Gly35Ser mutation in the RDH5 gene in a Japanese family with fundus albipunctatus associated with cone dystrophy. Arch Ophthalmol. 2001;119(7):1059-1063. doi:10.1001/archopht.119.7.1059. PMID 11448328
83. Pérez Negron AP, Juvier-Riesgo T, Albertos-Arranz H, Berrocal A, Mendoza-Santiesteban CE. Congenital stationary night blindness with a fundus albipunctatus-like yellow-dotted retina associated with compound heterozygous RPE65 variants: A case report. Retin Cases Brief Rep. 2026;:. doi:10.1097/icb.0000000000001955. PMID 42447353
84. García-Cazorla Á, Artuch R, Pearl PL. Disorders of Neurotransmission. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Chapter 30, secção 30.2.1 Glutamate Receptor Mutations (Table 30.2). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_30
85. Hasan N, Di Paolo M, McCall MA, Gregg RG. Therapeutic restoration of synaptic architecture, retinal and visual function, and prevention of retinal degeneration in a mouse model of retinal dystrophy [preprint]. bioRxiv. 2026 Jun 29. doi:10.64898/2026.06.23.733438.
86. Zeitz C, Méjécase C, Stévenard M, Michiels C, Audo I, Marmor MF. A Novel Heterozygous Missense Mutation in GNAT1 Leads to Autosomal Dominant Riggs Type of Congenital Stationary Night Blindness. Biomed Res Int. 2018;2018:7694801. doi:10.1155/2018/7694801. PMID 29850563 PMCID PMC5937575
87. Méjécase C, Laurent-Coriat C, Mayer C, Poch O, Mohand-Saïd S, Prévot C, et al. Identification of a Novel Homozygous Nonsense Mutation Confirms the Implication of GNAT1 in Rod-Cone Dystrophy. PLoS One. 2016;11(12):e0168271. doi:10.1371/journal.pone.0168271. PMID 27977773 PMCID PMC5158031
88. Parveen R, Iqbal M, Khan S, Rashid A, Frederiksen HN, Oreshkov S, et al. Expanding the Genetic Landscape of Congenital Stationary Night Blindness Through the Analysis of Consanguineous Pakistani Families. Genes (Basel). 2026;17(5):539. doi:10.3390/genes17050539. PMID 42194996 PMCID PMC13205639
89. Akhtar HN, Nicholson L, Ockrim Z, Neveu M, Webster AR, Michaelides M, et al. Loss of sheen in Oguchi disease following short wavelength exposure. Eye (Lond). 2024;38(16):3197-3199. doi:10.1038/s41433-024-03237-4. PMID 39003433 PMCID PMC11544295
90. Mariscal J, Kay CN. Atypical presentation of Oguchi disease with severe cystoid macular edema and compound heterozygous SAG pathogenic variants. Ophthalmic Genet. 2026;47(1):89-92. doi:10.1080/13816810.2025.2565631. PMID 41110996
91. Freeman PJ, Hart RK, Gretton LJ, Brookes AJ, Dalgleish R. VariantValidator: Accurate validation, mapping, and formatting of sequence variation descriptions. Hum Mutat. 2018;39(1):61-68. doi:10.1002/humu.23348. PMID 28967166. PMCID PMC5765404. https://variantvalidator.org (consultado 2026-10-28)
92. National Center for Biotechnology Information. ClinVar [Internet]. Bethesda (MD): NCBI. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
93. Loo SP, Shipton C, Hamilton M, Brown A, Millar E, Malik I, et al. Incomplete congenital stationary night blindness associated with a novel variant in the CACNA1F gene. Doc Ophthalmol. 2026;152(3):401-407. doi:10.1007/s10633-025-10062-x. PMID 41201761
94. Xu X, Zhang L, Li Y, Dai L, Xiao Z, Yao D. A novel NYX gene mutation identified in a Chinese Northeast Han family with high myopia and night blindness. BMC Ophthalmol. 2026;26(1):430. doi:10.1186/s12886-026-04960-0. PMID 42186038 PMCID PMC13390262
95. Spanic F, Michiels C, Navarro J, Antonio A, Condroyer C, Andrieu C, et al. Identification and functional validation of a novel disease-causing variant in the noncoding region of NYX. Acta Ophthalmol. 2026;104(5):e555-e564. doi:10.1111/aos.70094. PMID 41729106 PMCID PMC13353614
96. Leroy BP, Budde BS, Wittmer M, De Baere E, Berger W, Zeitz C. A common NYX mutation in Flemish patients with X linked CSNB. Br J Ophthalmol. 2009;93(5):692-696. doi:10.1136/bjo.2008.143727. PMID 18617546
97. Saga M, Mashima Y, Kudoh J, Oguchi Y, Shimizu N. Gene analysis and evaluation of the single founder effect in Japanese patients with Oguchi disease. Jpn J Ophthalmol. 2004;48(4):350-352. doi:10.1007/s10384-004-0070-2. PMID 15295660
98. Burstedt MS, Forsman-Semb K, Golovleva I, Janunger T, Wachtmeister L, Sandgren O. Ocular phenotype of bothnia dystrophy, an autosomal recessive retinitis pigmentosa associated with an R234W mutation in the RLBP1 gene. Arch Ophthalmol. 2001;119(2):260-267. PMID 11176989
99. Boycott KM, Pearce WG, Bech-Hansen NT. Clinical variability among patients with incomplete X-linked congenital stationary night blindness and a founder mutation in CACNA1F. Can J Ophthalmol. 2000;35(4):204-213. doi:10.1016/s0008-4182(00)80031-9. PMID 10900517
100. Zaslavsky K, Tumber A, Millar E, Boginskaia O, MacDonald H, Klatt R, et al. Genetic Spectrum of Negative Electroretinograms in a Predominantly Pediatric Cohort of 177 Patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(15):19. doi:10.1167/iovs.66.15.19. PMID 41342616 PMCID PMC12697691
101. Qi R, Zhou Q, Ma MJ, Lian YY, Rong WN, Sheng XL. Genotype-phenotype correlations in Chinese patients with congenital stationary night blindness and early-onset high myopia: evidence from electrophysiology and whole-exome sequencing. Int J Ophthalmol. 2026;19(6):1165-1176. doi:10.18240/ijo.2026.06.18. PMID 42211199 PMCID PMC13213201
102. Bijveld MM, Florijn RJ, Bergen AA, van den Born LI, Kamermans M, Prick L, et al. Genotype and phenotype of 101 dutch patients with congenital stationary night blindness. Ophthalmology. 2013;120(10):2072-2081. doi:10.1016/j.ophtha.2013.03.002. PMID 23714322
103. Li M, Chen C, Li Y, Wen T, Zhou H, Xie W. Identification of a Novel Splice-Site Variant in CACNA1F With Variable Phenotypic Expression in a Chinese Family. Mol Genet Genomic Med. 2025;13(12):e70162. doi:10.1002/mgg3.70162. PMID 41381383 PMCID PMC12698336
104. Jalkanen R, Bech-Hansen NT, Tobias R, Sankila EM, Mäntyjärvi M, Forsius H, et al. A novel CACNA1F gene mutation causes Aland Island eye disease. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48(6):2498-2502. doi:10.1167/iovs.06-1103. PMID 17525176
105. Jalkanen R, Mäntyjärvi M, Tobias R, Isosomppi J, Sankila EM, Alitalo T, et al. X linked cone-rod dystrophy, CORDX3, is caused by a mutation in the CACNA1F gene. J Med Genet. 2006;43(8):699-704. doi:10.1136/jmg.2006.040741. PMID 16505158 PMCID PMC2564595
106. Hemara-Wahanui A, Berjukow S, Hope CI, Dearden PK, Wu SB, Wilson-Wheeler J, et al. A CACNA1F mutation identified in an X-linked retinal disorder shifts the voltage dependence of Cav1.4 channel activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(21):7553-7558. doi:10.1073/pnas.0501907102. PMID 15897456 PMCID PMC1140436
107. Orphanet. Åland Islands eye disease (ORPHA:178333). https://www.orpha.net/en/disease/detail/178333
108. Nakamura M, Ito S, Piao CH, Terasaki H, Miyake Y. Retinal and optic disc atrophy associated with a CACNA1F mutation in a Japanese family. Arch Ophthalmol. 2003;121(7):1028-1033. doi:10.1001/archopht.121.7.1028. PMID 12860808
109. Zhang Q, Xiao X, Li S, Jia X, Yang Z, Huang S, et al. Mutations in NYX of individuals with high myopia, but without night blindness. Mol Vis. 2007;13:330-336. PMID 17392683 PMCID PMC2642916
110. Orphanet. 15q13.3 microdeletion syndrome (ORPHA:199318). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/199318
111. Orphanet. Sleep-related hypermotor epilepsy (ORPHA:98784). Disponível em: https://www.orpha.net/en/disease/detail/98784
112. Al-Hujaili H, Taskintuna I, Neuhaus C, Bergmann C, Schatz P. Long-term follow-up of retinal function and structure in TRPM1-associated complete congenital stationary night blindness. Mol Vis. 2019;25:851-858. PMID 31908403 PMCID PMC6937218
113. Sergouniotis PI, Robson AG, Li Z, Devery S, Holder GE, Moore AT, et al. A phenotypic study of congenital stationary night blindness (CSNB) associated with mutations in the GRM6 gene. Acta Ophthalmol. 2012;90(3):e192-7. doi:10.1111/j.1755-3768.2011.02267.x. PMID 22008250
114. Allen LE, Zito I, Bradshaw K, Patel RJ, Bird AC, Fitzke F, et al. Genotype-phenotype correlation in British families with X linked congenital stationary night blindness. Br J Ophthalmol. 2003;87(11):1413-1420. doi:10.1136/bjo.87.11.1413. PMID 14609846 PMCID PMC1771890
115. Dhamankar TD, Kulkarni SR, Deshpande RD. First genetically confirmed case of CABP4-related cone-rod synaptic disorder from India. Indian J Ophthalmol. 2026;74(1):151-153. doi:10.4103/ijo.ijo_1176_25. PMID 41460147 PMCID PMC12867288
116. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 252–253.
117. Marques JP, Chaves J. SLC24A1-Associated Congenital Stationary Night Blindness in a Woman With an Abnormal Fundus. JAMA Ophthalmol. 2022;140(4):e216343. doi:10.1001/jamaophthalmol.2021.6343. PMID 35446361
118. Agarwal R, Tripathy K, Bandyopadhyay G, Basu K. Mizuo-Nakamura phenomenon in an Indian male. Clin Case Rep. 2019;7(2):401-403. doi:10.1002/ccr3.1990. PMID 30847219 PMCID PMC6389487
119. Jaleel MP, Rasheed A. The Golden Sheen Retina Fades by Dusk: An Incidental Adult Presentation of Oguchi Disease. Cureus. 2026;18(7):e112119. doi:10.7759/cureus.112119. PMID 42559463 PMCID PMC13440946
120. Molina Martín JC, García GPG, Campos Mollo E, García Navarro MM, Molina Martín LA, Desco Esteban C, et al. Identification of novel mutations in the GRK1 gene in an Algerian family with Oguchi disease. Int J Ophthalmol. 2026;19(5):927-932. doi:10.18240/ijo.2026.05.12. PMID 42039976 PMCID PMC13103250
121. Wang NK, Chuang LH, Lai CC, Chou CL, Chu HY, Yeung L, et al. Multimodal fundus imaging in fundus albipunctatus with RDH5 mutation: a newly identified compound heterozygous mutation and review of the literature. Doc Ophthalmol. 2012;125(1):51-62. doi:10.1007/s10633-012-9336-z. PMID 22669287
122. Simonsz HJ, Florijn RJ, van Minderhout HM, Bergen AA, Kamermans M. Nightblindness-associated transient tonic downgaze (NATTD) in infant boys with chin-up head posture. Strabismus. 2009;17(4):158-164. doi:10.3109/09273970903396893. PMID 20001510
123. Rigaudière F, Roux C, Lachapelle P, Rosolen SG, Bitoun P, Gay-Duval A, et al. ERGs in female carriers of incomplete congenital stationary night blindness (I-CSNB). A family report. Doc Ophthalmol. 2003;107(2):203-212. doi:10.1023/a:1026212318245. PMID 14661912
124. Kuszel L, Wawrocka A, Walczak-Sztulpa J, Skorczyk-Werner A, Krawczynski MR. Genetic and Clinical Heterogeneity of Polish Patients with Congenital Stationary Night Blindness (CSNB). Int J Mol Sci. 2026;27(11):4855. doi:10.3390/ijms27114855. PMID 42278384 PMCID PMC13256437
125. Hung WC, Cheng HC, Wang AG. Melanoma-associated retinopathy with anti-TRPM1 autoantibodies showing concomitant Off-bipolar cell dysfunction. Doc Ophthalmol. 2022;145(3):263-270. doi:10.1007/s10633-022-09901-y. PMID 36173494
126. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 302–305.
127. International Society for Clinical Electrophysiology of Vision. ISCEV Standards. Available from: https://www.iscev.org/standards/
128. Taha I, Huraibat K, Al-Labadi L. Electronegative electroretinography in inherited retinal disease: a systematic review of genotype-phenotype correlations. BMC Ophthalmol. 2026;26(1):248. doi:10.1186/s12886-026-04858-x. PMID 42106701 PMCID PMC13159224
129. Stone EM, Aldave AJ, Drack AV, Maccumber MW, Sheffield VC, Traboulsi E, et al. Recommendations for genetic testing of inherited eye diseases: report of the American Academy of Ophthalmology task force on genetic testing. Ophthalmology. 2012;119(11):2408-2410. doi:10.1016/j.ophtha.2012.05.047. PMID 22944025
130. Firth HV, Hurst JA. Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 528–529.
131. Orphanet. Goldmann-Favre syndrome (ORPHA:53540). https://www.orpha.net/en/disease/detail/53540
132. Bocquet B, El Alami Trebki H, Roux AF, Labesse G, Brabet P, Arndt C, et al. Retinitis Punctata Albescens and RLBP1-Allied Phenotypes: Phenotype-Genotype Correlation and Natural History in the Aim of Gene Therapy. Ophthalmol Sci. 2021;1(3):100052. doi:10.1016/j.xops.2021.100052. PMID 36247817 PMCID PMC9559097
133. Orphanet. Retinitis punctata albescens (ORPHA:52427). https://www.orpha.net/en/disease/detail/52427
134. Orphanet. Night blindness-skeletal anomalies-dysmorphism syndrome (ORPHA:1390). https://www.orpha.net/en/disease/detail/1390
135. Orphanet. Chondroectodermal dysplasia with night blindness (ORPHA:319195). https://www.orpha.net/en/disease/detail/319195
136. Zeitz C, Roger JE, Audo I, Michiels C, Sánchez-Farías N, Varin J, et al. Shedding light on myopia by studying complete congenital stationary night blindness. Prog Retin Eye Res. 2023;93:101155. doi:10.1016/j.preteyeres.2022.101155. PMID 36669906
137. Hartmann S, Blaser F, Todorova MG. Are There Night Driving Restrictions for Patients with Incomplete Congenital Stationary Night Blindness?. Klin Monbl Augenheilkd. 2026;243(4):524-526. doi:10.1055/a-2776-4568. PMID 41702557
138. Rotenstreich Y, Harats D, Shaish A, Pras E, Belkin M. Treatment of a retinal dystrophy, fundus albipunctatus, with oral 9-cis-{beta}-carotene. Br J Ophthalmol. 2010;94(5):616-621. doi:10.1136/bjo.2009.167049. PMID 19955196
139. Maeda A, Maeda T, Palczewski K. Improvement in rod and cone function in mouse model of Fundus albipunctatus after pharmacologic treatment with 9-cis-retinal. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006;47(10):4540-4546. doi:10.1167/iovs.06-0215. PMID 17003450 PMCID PMC1764978
140. ClinicalTrials.gov. Treatment of Congenital Stationary Night Blindness With an Alga Containing High Dose of Beta Carotene (NCT00569023). Sheba Medical Center. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT00569023
141. ClinicalTrials.gov. Pesquisa na API v2 por condição («congenital stationary night blindness», «fundus albipunctatus», «Oguchi» e genes da CSNB) e por intervenção («QLT091001», «9-cis», «emixustat») [consultado em 28 de outubro de 2026]. Disponível em: https://clinicaltrials.gov/
142. Kvanta A, Rangaswamy N, Holopigian K, Watters C, Jennings N, Liew MSH, et al. Interim safety and efficacy of gene therapy for RLBP1-associated retinal dystrophy: a phase 1/2 trial. Nat Commun. 2024;15(1):7438. doi:10.1038/s41467-024-51575-4. PMID 39256350 PMCID PMC11387776
143. ClinicalTrials.gov. A First-in-human, Proof of Concept Study of CPK850 in Patients With RLBP1 Retinitis Pigmentosa (NCT03374657). Novartis Pharmaceuticals. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03374657
144. ClinicalTrials.gov. Inherited Retinal Degenerative Disease Registry (NCT02435940). Foundation Fighting Blindness. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT02435940
145. Zhang Y, Lin S, Yu L, Lin X, Qu S, Ye Q, et al. Gene therapy shines light on congenital stationary night blindness for future cures. J Transl Med. 2025;23(1):392. doi:10.1186/s12967-025-06392-8. PMID 40181393 PMCID PMC11969737
146. Miyadera K, Santana E, Roszak K, Iffrig S, Visel M, Iwabe S, et al. Targeting ON-bipolar cells by AAV gene therapy stably reverses LRIT3-congenital stationary night blindness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022;119(13):e2117038119. doi:10.1073/pnas.2117038119. PMID 35316139 PMCID PMC9060458
147. Takahashi K, Kwok JC, Sato Y, Aguirre GD, Miyadera K. Extended functional rescue following AAV gene therapy in a canine model of LRIT3-congenital stationary night blindness. Vision Res. 2023;209:108260. doi:10.1016/j.visres.2023.108260. PMID 37220680 PMCID PMC10524691
148. Marques JP, Ferreira N, Moreno N, Marta A, Vaz-Pereira S, Estrela-Silva S, et al. Current management of inherited retinal degenerations in Portugal (IRD-PT survey). Sci Rep. 2024;14(1):21473. doi:10.1038/s41598-024-72589-4. PMID 39277603 PMCID PMC11401845
149. Retina International. Available from: https://retina-international.org/ ; ficha ARP: https://retina-international.org/members/arp-portuguese-association-of-rp/
150. Foundation Fighting Blindness. Available from: https://www.fightingblindness.org/