Cefaloceles (incluindo Cefalocele Occipital e Síndrome de Knobloch)

Herniação congénita de meninges, com ou sem tecido cerebral, através de um defeito ósseo do crânio; achado anatómico com causas cromossómicas, monogénicas, disruptivas, teratogénicas e multifatoriais, entre as quais a síndrome de Meckel-Gruber, a síndrome de Knobloch e as distroglicanopatias.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

A cefalocele é um achado morfológico e não uma doença única, razão pela qual a tabela distingue a malformação em si, os seus subtipos topográficos e as síndromes monogénicas em que a cefalocele é um sinal cardinal. A síndrome de Meckel-Gruber e a síndrome de Joubert aparecem aqui apenas como diagnóstico diferencial.

0.1. Síndromes com cefalocele e entidades relacionadas

1. Introdução

1.1. Definição e terminologia

Designa-se por cefalocele a protrusão extracraniana de estruturas intracranianas através de um defeito do crânio e da dura-máter; a massa resultante está habitualmente coberta por pele ou por uma membrana fina e assemelha-se a um saco [1]. O termo é genérico e abrange variantes definidas pelo conteúdo do saco: a meningoencefalocele contém líquido cefalorraquidiano (LCR), meninges e tecido cerebral; a meningocele craniana contém apenas meninges e LCR; a gliocele é um quisto revestido por glia, preenchido por LCR; a cefalocele atrésica é uma lesão pequena, constituída por dura-máter, tecido fibroso e tecido cerebral degenerado [1]. Na prática clínica, «encefalocele» é usado como sinónimo de cefalocele, embora em sentido estrito designe as lesões que contêm tecido cerebral. O conjunto destas lesões e das suas formas ósseas mínimas é por vezes descrito como cranium bifidum, termo que inclui o cranium bifidum occultum, sem herniação [2].

A Orphanet organiza as cefaloceles num grupo clínico (ORPHA:268817) com subtipos definidos pela localização: occipital, parietal, frontal, nasal e basal; a encefalocele isolada (ORPHA:199647) é definida como defeito raro do tubo neural com protrusões sacciformes de cérebro e meninges, que pode situar-se em qualquer ponto do crânio, sobretudo na região occipital, e que, conforme o tamanho e a localização, se acompanha de défice intelectual, crises epiléticas, défice visual, ataxia e hidrocefalia [5, 11]. A Classificação Internacional de Doenças (CID-10) codifica a encefalocele em Q01, com Q01.0 frontal, Q01.1 nasofrontal, Q01.2 occipital e Q01.8 outras localizações; a CID-11 agrupa todas em LA01 [5, 6, 8, 9].

1.2. Classificação topográfica

A classificação anatómica mais usada distingue as cefaloceles da abóbada (occipitais, parietais e, raramente, temporais), as sincipitais ou frontoetmoidais, visíveis na face, e as basais, ocultas na base do crânio [2, 5]. A cefalocele occipital situa-se na linha média do osso occipital, entre o lambda e o foramen magnum, e subdivide-se em supratorcular e infratorcular conforme a relação com a tórcula; o saco pode conter meninges, lobos occipitais, ventrículos e, menos vezes, cerebelo, tronco cerebral ou a própria tórcula, e o defeito ósseo pode prolongar-se até ao lábio posterior do foramen magnum e ao arco posterior do atlas [1]. Quando a herniação occipitocervical contém cerebelo, a lesão é classificada como malformação de Chiari tipo III [1, 41]. A designação de cefalocele gigante aplica-se quando o saco excede o tamanho da cabeça do recém-nascido [1].

As cefaloceles frontoetmoidais saem pelo foramen caecum e subdividem-se, segundo a via de saída na face, em nasofrontais, nasoetmoidais e naso-orbitárias; numa série cambojana de 257 doentes, o tipo nasoetmoidal correspondeu a 69% dos casos [42]. Uma classificação alfanumérica posterior (classificação FEEM) combina a deformidade facial, o defeito ósseo externo, a via de herniação e a malformação cerebral, e descreve formas sem defeito ósseo externo subjacente e massas afastadas do defeito («cefalocele sequestrada») [43]. A encefalocele nasal da Orphanet corresponde à herniação para o fonticulus frontalis, com alargamento da raiz do nariz e uma massa compressível, azulada e pulsátil que aumenta com o choro ou com a compressão das jugulares, ou a uma massa intranasal com origem na lâmina crivosa que pode obstruir a via aérea [9]. As cefaloceles basais (transetmoidais, esfenoetmoidais, transesfenoidais e esfeno-orbitárias) não são visíveis externamente; a Orphanet trata-as como subtipo próprio (ORPHA:268829), e uma das suas associações sindrómicas, a displasia frontonasal com anomalias do disco ótico, inclui diabetes insípida e défice hipofisário [10, 38].

1.3. Perspetiva histórica

A encefalocele occipital foi descrita como componente da síndrome descrita por Meckel em 1822 e redescrita por Gruber em 1934, cuja natureza autossómica recessiva e cujo espetro foram delimitados no século XX [33]. O trabalho de Fraser e Lytwyn, em 1981, com 38 casos de averiguação secundária, mostrou que a displasia renal quística era constante nesta síndrome, mas que a encefalocele ocorria em 63% e que 18% não tinham malformação cerebral, o que afastou a cefalocele como critério obrigatório [14, 33]. Em 1971, Knobloch e Layer descreveram a associação de miopia elevada, descolamento de retina e encefalocele occipital que hoje tem o seu nome [44]; o gene COL18A1 foi identificado em 2000 numa família consanguínea brasileira [12], e uma segunda forma, dominante e causada por PAK2, foi caracterizada em 2021 [4]. A observação de que as cefaloceles frontoetmoidais predominam no Sudeste Asiático, em populações rurais, e de que raramente recorrem nas famílias, orientou a investigação para causas ambientais nessas regiões [42, 45, 46].

1.4. Defeito do tubo neural ou malformação pós-neurulação

As fontes divergem quanto ao mecanismo primário. O manual de Firth e Hurst classifica a encefalocele entre os defeitos do tubo neural (DTN) fechados, nos quais o tubo neural precoce é anómalo mas não houve falha de encerramento, e descreve a encefalocele como herniação do tubo neural já fechado através de um defeito ósseo [14]. O manual brasileiro Síndromes Genéticas: Reconhecer para Tratar e a definição da Orphanet descrevem-na como falha de encerramento da extremidade cefálica do tubo neural [11, 47]. Um modelo murino com ablação condicional de Rac1 no ectoderme de superfície produziu, na mesma ninhada, espinha bífida aberta, exencefalia e encefalocele occipito-parietal; nesta última, o tubo neural fechou normalmente e foi a rutura tardia do ectoderme de superfície que permitiu a herniação, com um grande defeito craniano sobrejacente [48]. Estes dados sustentam uma patogénese posterior à neurulação, compatível com causas genéticas partilhadas com os DTN abertos [48]. Para as formas frontoetmoidais, foi proposta uma falha de separação entre o ectoderme neural e o de superfície no local de encerramento final do neuróporo rostral, na quarta semana, com defeito mesodérmico secundário no foramen caecum [49].

A epidemiologia apoia uma relação próxima, mas não idêntica, com os outros DTN. No Programa Metropolitano de Defeitos Congénitos de Atlanta (1968–2002), a encefalocele partilhou com a anencefalia o excesso no sexo feminino e nas gestações múltiplas e partilhou com ambos os DTN abertos a descida anual da prevalência (−1,2% para a encefalocele, −3,6% para a anencefalia e −4,2% para a espinha bífida), mas, após a fortificação obrigatória dos cereais com ácido fólico nos EUA, só a espinha bífida diminuiu de forma significativa [50]. Na Austrália Ocidental, a promoção de suplementos e a fortificação voluntária associaram-se a reduções semelhantes da anencefalia (32%), da espinha bífida (23%) e da encefalocele (34%) entre 1996–2006 e 1980–1992 [51].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura etiológica

A cefalocele resulta de quatro grandes grupos de causas: formas isoladas de causa multifatorial, que são a maioria; síndromes monogénicas; anomalias cromossómicas; e mecanismos disruptivos ou teratogénicos [1, 14]. Na série de Murcia de 46 crianças com cranium bifidum, havia consanguinidade parental em 7, história familiar de malformação do sistema nervoso central (SNC) em 8, anomalias sistémicas associadas em 23 e outras anomalias do SNC em 36 [2]. No registo de Atlanta, 79% dos 83 nados-vivos com encefalocele tinham o defeito isolado [52]. Num estudo de base populacional da Califórnia e do Illinois (1985–1987), citado pela OMIM, 22,9% (8 de 35) das encefaloceles pós-natais tinham anomalias não relacionadas com o DTN, contra 14,9% (45 de 303) do conjunto dos DTN, e a síndrome de Meckel-Gruber foi a síndrome específica mais identificada; os autores concluíram que não se deve presumir causa multifatorial numa encefalocele antes de uma avaliação completa [53]. Numa série de 35 fetos diagnosticados no 1.º trimestre, não houve aneuploidias, mas 11% tinham síndrome de Meckel-Gruber, 6% uma síndrome disruptiva e 3% uma displasia esquelética [20]. Uma revisão narrativa cita a encefalocele como componente de mais de 30 síndromes e enumera anomalias cromossómicas descritas com DTN (monossomia X, trissomias 13, 18 e 21, mosaicismos de várias trissomias e tetraploidia), mas apresenta proporções internamente inconsistentes de malformações associadas (60% num parágrafo, 15–20% noutro), pelo que esses números não se usam como estimativa [1].

2.2. Formas isoladas: suscetibilidade multifatorial

Nos DTN não sindrómicos, a recorrência em famílias multigeracionais é rara apesar da frequência elevada, o que indica causalidade multifatorial com componentes ambientais (estado dos folatos) e genéticos [14]. As variantes de risco descritas pertencem sobretudo à via dos folatos e à via da polaridade celular planar: os polimorfismos C677T e A1298C (numeração histórica, = NM_005957.5:c.665C>T p.(Ala222Val) e NM_005957.5:c.1286A>C p.(Glu429Ala)) do gene da metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) associam-se a um risco cerca de 1,8 vezes superior de DTN, efeito observado apenas em populações não hispânicas; foram descritas variantes missense nos genes do sistema de clivagem da glicina (AMT, GLDC) e da polaridade celular planar (CELSR1, VANGL2) em casos e não em controlos [14]. Por terem efeito pequeno ou serem raras, a análise destes genes não tem utilidade clínica de rotina [14]. Para as cefaloceles frontoetmoidais de Java Oriental, um estudo não encontrou o alelo C677T de MTHFR nos doentes, o que reforça a heterogeneidade etiológica entre localizações [54]. A OMIM agrupa os genes de suscetibilidade a DTN numa entrada própria (182940), que inclui VANGL2 e FUZ.

2.3. Síndrome de Knobloch tipo 1 e o gene COL18A1

O gene COL18A1 (21q22.3; transcrito MANE NM_001379500.1) codifica a cadeia α1 do colagénio XVIII, uma multiplexina da membrana basal cujo domínio C-terminal, depois de clivado, origina a endostatina, inibidor da proliferação endotelial e da angiogénese dependente do fator de crescimento do endotélio vascular A [39]. A família brasileira original tinha uma variante homozigótica no local aceitador de splicing do intrão 1, presente nos 12 doentes e ausente em 140 cromossomas de controlo, com previsão de codão de terminação no exão 4 e truncagem da isoforma curta, expressa na retina adulta [12]. O mecanismo é de perda de função: as variantes patogénicas descritas em coortes recentes são sobretudo truncantes e bialélicas, e o colagénio XVIII é necessário à estrutura da retina e ao encerramento do tubo neural [12, 21, 55]. Não existe biomarcador circulante da deficiência em uso clínico [39].

A herança é autossómica recessiva, com consanguinidade em 76% de uma coorte multicêntrica de 34 doentes [21]. A confirmação molecular nem sempre é obtida: numa coorte saudita de 50 doentes com diagnóstico clínico, 37 (74%) tinham confirmação molecular [23], e numa série de 7 famílias apenas uma variante foi identificada numa família com 2 afetados [22]. O gene tem, por isso, dois padrões de herança: além da síndrome de Knobloch recessiva, a OMIM regista um glaucoma primário de ângulo fechado autossómico dominante (OMIM 618880), descrito numa família iraniana consanguínea de cinco gerações com a variante missense heterozigótica NM_130444.3:c.550G>A p.(Glu184Lys) (isoforma curta; descrita em NM_130444.2; no transcrito MANE NM_001379500.1 corresponde à posição intrónica c.107-12162G>A; NC_000021.9:g.45456080G>A) a segregar com a doença [15]. Em coerência, foi descrito encerramento angular agudo em dois irmãos homozigóticos com síndrome de Knobloch [56]. Num estudo de 8 doentes com síndrome de Knobloch, as variantes patogénicas encontradas em 5 eram todas truncantes, com deficiência de uma ou de todas as isoformas do colagénio XVIII e da endostatina, e o estudo de famílias húngara e neozelandesa demonstrou heterogeneidade genética [15]. O espetro alélico estende-se a fenótipos sem encefalocele: quatro irmãs com polimicrogiria anterior, epilepsia refratária com fenótipo de Lennox-Gastaut, défice intelectual e anomalias oculares complexas eram heterozigóticas compostas para variantes truncantes [57], e quatro doentes avaliados por malformações cerebrais tinham variantes frameshift homozigóticas [58].

2.4. Síndrome de Knobloch tipo 2 e o gene PAK2

A família histórica designada KNO2, uma família da Nova Zelândia publicada em 1998 e reestudada em 2004 [13], associava défice intelectual, comportamento autista, degenerescência retiniana e encefalocele; a sequenciação do exoma dos dois irmãos e dos pais identificou a variante PAK2 p.(Glu435Lys) (NM_002577.4:c.1303G>A segundo a OMIM), monoalélica e aparentemente de novo em ambos, o que sugere mosaicismo germinativo num progenitor, não detetado no sangue por sequenciação profunda [4]. A proteína PAK2 é uma cinase de serina e treonina ativada por p21; a variante localiza-se no domínio cinase e reduz parcialmente a atividade em células HEK293T [4]. Um segundo doente, com variante de novo NM_002577.4:c.1273G>A p.(Asp425Asn) identificada por genoma, tinha atraso global, descolamento de retina congénito, ventriculomegalia ligeira, hipotonia, estenose pilórica e persistência do canal arterial; a variante não fora relatada num teste anterior por o significado de PAK2 ser então desconhecido, o que ilustra o valor da reanálise [19]. A notação desta variante foi confirmada no VariantValidator (NC_000003.12:g.196820490G>A; transcrito MANE NM_002577.4) [59].

2.5. Ciliopatias: síndrome de Meckel-Gruber e espetro de Joubert

As proteínas codificadas pelos genes da síndrome de Meckel-Gruber localizam-se no centrossoma, na região pericentriolar ou no cílio primário, e o Smith enumera 17 genes (MKS1, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231, CEP290, CC2D2A, RPGRIP1L, B9D1, B9D2, NPHP3, TCTN2, C5orf42/CPLANE1, CSPP1, KIF14, TXNDC15 e CEP55), que explicam 50–60% dos casos [33]. Os mesmos genes causam formas da síndrome de Joubert e de outras ciliopatias, e variantes hipomórficas em genes de encefalocele sindrómica foram associadas à síndrome de Bardet-Biedl [60, 61]. Em doentes com cefalocele occipital atrésica, a RM pode revelar uma síndrome de Joubert associada a malformação de Dandy-Walker («Joubert-plus»); foram descritos dois doentes normocefálicos, sem dismorfia, com variante patogénica em CPLANE1 [34]. As entradas OMIM destes genes ilustram três pontos relevantes para a cefalocele: a síndrome de Meckel é descrita como doença fetal autossómica recessiva cujos sinais cardinais são a meningoencefalocele occipital, a displasia renal quística, a fibrose hepática e a polidactilia [62]; existem variantes fundadoras, como a variante de splicing de CC2D2A encontrada em homozigotia em 11 de 17 fetos finlandeses não aparentados com Meckel tipo 6 [63] ou a deleção de 1 pb de CEP290 em fetos de duas famílias consanguíneas do Kosovo [64]; e o mesmo genótipo pode causar Meckel num feto e Joubert num irmão, como a variante homozigótica NM_001173990.3:c.218G>A p.(Arg73His) de TMEM216 em dois irmãos turcos [65]. A arquitetura genética completa, as restantes variantes fundadoras e as correlações genótipo-fenótipo destas ciliopatias são específicas da síndrome de Meckel-Gruber e da síndrome de Joubert.

2.6. Distroglicanopatias

Na síndrome de Walker-Warburg, as variantes bialélicas afetam pelo menos 15 genes envolvidos na O-manosilação da α-distroglicana (POMT1, POMT2, POMGNT1, FKTN, FKRP, LARGE1, ISPD/CRPPA), que explicam 35–40% dos casos; o gene do colagénio IV α1 (COL4A1), componente da membrana basal, é outro mecanismo descrito [35]. A OMIM agrupa a síndrome de Walker-Warburg e a doença músculo-olho-cérebro na distrofia muscular-distroglicanopatia congénita com anomalias cerebrais e oculares (tipo A), autossómica recessiva e geneticamente heterogénea, e regista a designação HARD ± E (hidrocefalia, agiria, displasia retiniana, com ou sem encefalocele) [66]. O fenótipo resultante associa lisencefalia em pedras de calçada (tipo II), displasia retiniana e distrofia muscular congénita [35, 67]. A classe das distroglicanopatias entra no diferencial.

2.7. Dandy-Walker com cefalocele occipital autossómica dominante e NID1

A forma familiar autossómica dominante de malformação de Dandy-Walker com cefalocele occipital (ADDWOC, OMIM 609222) foi descrita inicialmente como cefalocele occipital atrésica autossómica dominante numa família vietnamita-americana com 7 afetados em 3 gerações, reclassificada depois da RM de outros familiares, que mostrou alterações da fossa posterior e do cerebelo em 7 indivíduos sem cefalocele aparente; só 2 indivíduos da terceira geração tinham manifestações neurológicas [68]. Foram também descritas uma família brasileira não consanguínea com cefalocele occipital atrésica em 6 pessoas de 4 gerações e expressividade variável, incluindo dois irmãos com epilepsia desde o 1.º ano, marcha espástica e défice intelectual grave, e uma família indiana em que o pai de um feto com cefalocele tinha apenas uma pequena lesão occipital com alopecia [68]. Esta forma foi mapeada para 2q36.1 na mesma família vietnamita-americana (LOD multipontual 3,3; intervalo de 1,1 Mb), sem variantes nos cinco genes do intervalo; uma família brasileira semelhante não mostrou ligação a esse locus, o que demonstra heterogeneidade [37]. Posteriormente, a variante NID1 NM_002508.3:c.1162C>T p.(Gln388Ter) (NC_000001.11:g.236038227G>A, confirmada no VariantValidator) foi encontrada em duas famílias independentes de três gerações, com penetrância incompleta e expressividade que vai do quisto aracnoideu ao pequeno defeito ósseo occipital e à cefalocele; os autores propuseram a designação «anomalias da fossa posterior com cefaloceles occipitais, autossómica dominante» [36, 59]. O nidogénio 1, codificado por NID1, é outra proteína da membrana basal, tal como o colagénio XVIII e o colagénio IV [36]. Segundo a OMIM, a mesma variante p.(Gln388Ter) foi identificada por Darbro e colaboradores (2013) em 14 afetados da grande família vietnamita de três gerações, a mesma família da análise de ligação, com previsão de perda dos domínios G2 e G3 que incluem a hélice beta de ligação à laminina γ1 (LAMC1); a OMIM mantém a variante classificada como de significado incerto para a ADDWOC, por a sua contribuição não estar confirmada, e o título do trabalho de Darbro atribui também a doença a variantes de LAMC1 [69]. A relação entre o locus 2q36.1 e NID1, situado no cromossoma 1, não é esclarecida nas fontes consultadas, e o diagnóstico molecular da ADDWOC deve, por isso, ser interpretado com prudência.

2.8. Displasias frontonasais e outras formas monogénicas

As displasias frontonasais relacionadas com os genes ALX são autossómicas recessivas: ALX3 causa a frontorrinia (FND1), ALX4 bialélico causa FND2 com alopecia e anomalias genitais, e ALX1 causa FND3, com microftalmia extrema e fendas faciais oblíquas, descrita em duas famílias consanguíneas com deleção homozigótica de 3,7 Mb ou variante de splicing homozigótica [39]. Em heterozigotia, ALX4 (e MSX2) causa foramina parietais alargados, defeitos simétricos de ossificação parietal habitualmente assintomáticos [39]. A displasia frontonasal foi definida por Sedano e colaboradores (1970) pela presença de dois ou mais de: hipertelorismo ocular verdadeiro, alargamento da raiz nasal, fenda facial mediana do nariz e/ou do lábio superior e palato, fenda uni ou bilateral das asas do nariz, ausência de ponta nasal, cranium bifidum occultum anterior e implantação frontal do cabelo em V; o cranium bifidum anterior é o ponto de contacto com as cefaloceles frontais [70]. A disostose frontonasal acromélica deve-se a uma única variante ativadora heterozigótica de ZSWIM6 (NM_020928.2:c.3487C>T p.(Arg1163Trp)), presente em todos os casos genotipados, e cursa com défice intelectual grave [38]. A displasia frontonasal com anomalias do disco ótico, encefalocele basal, agenesia do corpo caloso, diabetes insípida e défice hipofisário só foi descrita em casos esporádicos [38, 71]. Outras doenças monogénicas em que a encefalocele é ocasional incluem a síndrome de Pallister-Hall (GLI3), a síndrome de Fraser, a síndrome de Roberts (encefalocele frontal), a síndrome de Adams-Oliver, a acondrogénese IA (TRIP11), a displasia tanatofórica tipo II (FGFR3; um feto com encefalocele occipital e variante NM_000142.5:c.1948A>G p.(Lys650Glu) foi descrito como o segundo caso publicado [72]), a displasia dissegmentar, a displasia boomerang (FLNB) e a sinostose com fusões radio-umerais (CYP26B1), que a Orphanet designa «síndrome letal de encefalocele occipital e displasia esquelética» [73–80]. A encefalocele foi ainda descrita, como achado ocasional, no espetro óculo-aurículo-vertebral, na associação MURCS (aplasia mülleriana, aplasia renal e displasia dos somitos cervicotorácicos), na sequência de extrofia da cloaca e num caso letal de displasia mesomélica tipo Werner [81–84].

2.9. Causas ambientais e disruptivas

Mães diabéticas e mães epiléticas tratadas com valproato de sódio têm um risco relativo de DTN cerca de 10 vezes superior, e a obesidade materna grave antes da gravidez cerca de 3 vezes [14]. Em estudos retrospetivos de mais de 170 casos de DTN, incluindo encefaloceles occipitais, cerca de 10% das mães referiam hipertermia na semana de encerramento do tubo neural (dias 21 a 28), contra nenhuma das mães de controlo [85]. Nas cefaloceles frontoetmoidais da Birmânia, a menor proporção de conceções na estação fria, o intervalo maior desde a gestação anterior e a ausência de familiares de primeiro grau afetados apontam para um fator ambiental [45]. As encefaloceles anteriores, muitas vezes múltiplas e por vezes aderentes ao âmnio, do complexo membros-parede corporal resultam de um mecanismo disruptivo diferente da sequência de rutura amniótica, à qual foram atribuídas por engano [40, 86].

2.10. Variantes citadas, normalizadas

A segunda variante de Corbett e colaboradores (NM_030582.3:c.3690G>A) não é compatível com a sequência de referência indicada (o nucleótido na posição é C), pelo que não foi possível normalizá-la tal como publicada [57, 59]. A variante PAK2 p.(Glu435Lys) da família KNO2 é descrita pela OMIM como NM_002577.4:c.1303G>A; a notação coincide com o transcrito MANE, com consequência p.(Glu435Lys) [13]. A OMIM classifica a relação entre PAK2 e a síndrome de Knobloch 2 como provisória [13].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Apresentação da cefalocele occipital

A cefalocele occipital apresenta-se como tumefação mediana de tamanho variável sobre o osso occipital, coberta por pele íntegra, por pele displásica ou por uma membrana fina; o defeito ósseo pode medir desde alguns milímetros até mais de 20 cm, e numa série citada na revisão de Markovic 16% das crianças tinham lesões com mais de 20 cm [1]. A cabeça é muitas vezes pequena, e a lesão é mais frequente no sexo feminino, com cerca de 70% de raparigas nas séries resumidas pela mesma revisão [1]. Na série de Los Angeles (1994–2012, 70 crianças operadas), 80% das lesões eram posteriores à sutura coronal, o diâmetro máximo médio foi de 4 cm (mediana 3,1 cm; intervalo 0,5–23 cm), 67% continham tecido neural e 8 recém-nascidos tinham fuga de LCR ao nascer, uma delas infetada [25]. Na série tunisina de 40 crianças tratadas por cefalocele occipital ao longo de 23 anos, a razão masculino/feminino foi de 0,38 e a hidrocefalia foi a anomalia associada mais frequente (40%) [87].

As manifestações neurológicas dependem do tamanho, da localização, da quantidade e do tipo de tecido herniado, da circulação do LCR e das anomalias associadas; algumas crianças têm exame normal, outras apresentam atraso dos marcos do desenvolvimento, défice intelectual, dificuldades de aprendizagem, atraso de crescimento, epilepsia, défice visual, ataxia, hidrocefalia, paraparesia ou tetraparesia espásticas e microcefalia [1, 11]. A epilepsia ocorre em pelo menos 15% dos casos [1]. As anomalias intracranianas associadas incluem malformação de Chiari tipo II ou III, malformação de Dandy-Walker, holoprosencefalia, estenose do aqueduto, agenesia do corpo caloso, heterotopia subependimária, craniossinostose e siringomielia, e a angio-RM venosa mostra muitas vezes seios venosos deslocados ou estirados para o saco, por vezes com seio falcino persistente [1].

3.2. Hidrocefalia

A hidrocefalia é a complicação que mais condiciona o prognóstico. A revisão de Markovic refere hidrocefalia em cerca de 60% dos recém-nascidos com cefalocele occipital e um risco de 60–70%, sobretudo depois da reparação, atribuída a torção ou estenose do aqueduto de Sylvius e à alteração da dinâmica do LCR após o encerramento do saco [1]. As séries cirúrgicas recentes dão números mais baixos: na série de Los Angeles, 17 de 70 crianças (24%) tiveram hidrocefalia, 6 já antes da cirurgia e 11 de forma progressiva depois dela, e 15 receberam derivação [25]; em Tunes, a hidrocefalia secundária pós-operatória ocorreu em 37,5% [87]. A presença de tecido neural no saco associou-se a hidrocefalia com significado limiar na análise multivariada (razão de probabilidades 5,8; intervalo de confiança a 95% 0,8–74,0) [25]. A diferença entre lesões anteriores (14%) e posteriores (27%) não foi significativa (p = 0,49) [25].

3.3. Neurodesenvolvimento

Na série de Los Angeles, com seguimento médio de 3,7 anos, 40% das crianças eram neurologicamente normais, 40% tinham atraso ligeiro a moderado e 20% atraso grave; nenhuma das 17 crianças com hidrocefalia teve desenvolvimento normal, e a hidrocefalia foi o único fator significativo de défice neurológico no modelo multivariado (razão de probabilidades 17,2; intervalo de confiança 1,7–infinito) [25]. Em Murcia (46 crianças, seguimento médio de 7 anos), 20 dos 29 sobreviventes não tinham sequelas neurológicas e 18 tinham nível intelectual considerado competitivo; o bom resultado correlacionou-se com perímetro cefálico normal ao nascer, estado neurológico inicial normal, lesão operável e ausência de perturbação da migração neuronal, e o nível intelectual relacionou-se sobretudo com a ausência de tecido cerebral no saco [2]. Em Tunes, 67,6% das crianças tinham atraso psicomotor e 10% agnosia visual, com a hidrocefalia pré-operatória, a herniação de tecido cerebral funcional e a cirurgia tardia como fatores adversos na análise univariada [87].

3.4. Sobrevivência

A coorte populacional de Atlanta (1979–1998) incluiu 83 nados-vivos com encefalocele: 76% das mortes ocorreram no primeiro dia de vida, e a probabilidade de sobrevivência foi de 70,8% ao primeiro ano (intervalo de confiança 60,9–80,7) e de 67,3% aos 20 anos (55,7–78,8) [52]. A sobrevivência foi de 74,3% nos casos isolados e de 41,2% nos casos com defeitos múltiplos; o baixo peso ao nascer (<2500 g; risco relativo 5,18), os defeitos múltiplos (risco relativo 2,82) e a etnia negra (risco relativo 2,36, intervalo de confiança 0,95–5,85) associaram-se a mortalidade mais elevada [52]. Estes valores referem-se a nados-vivos e não incluem perdas fetais nem interrupções da gravidez, pelo que não descrevem o desfecho de todos os fetos diagnosticados. Na série de Murcia, a mortalidade global foi de 36% (17 de 46), sem mortes operatórias em 35 reparações [2]; em Tunes, de 10% [87]. A revisão de Markovic cita intervalos de morbimortalidade global de 55–83% e mortalidade de 2% em séries selecionadas que excluíram malformações associadas, lesões grandes com muito tecido cerebral e microcefalia, o que mostra o peso da seleção nos números publicados [1].

3.5. Diagnóstico no primeiro trimestre e evolução fetal

Numa série de quatro centros de medicina fetal, 35 fetos tiveram cefalocele diagnosticada no 1.º trimestre: 13 (37%) meningoceles cranianas e 22 (63%) encefaloceles; o defeito era occipital em 77%, frontal em 9%, parietal em 9% e não classificável em 6%, com tamanhos pequeno, médio e grande em proporções semelhantes [20]. Houve perda de seguimento em 23%; dos 27 restantes, os pais optaram pela interrupção da gravidez em 21, e das 6 gestações em curso houve 4 abortos ou mortes fetais no 2.º trimestre, uma morte neonatal e um único sobrevivente, operado no período neonatal por meningocele isolada e com evolução favorável [20].

3.6. Cefaloceles frontoetmoidais

As cefaloceles frontoetmoidais manifestam-se por massa na raiz do nariz ou no ângulo interno do olho, com hipertelorismo e alargamento da pirâmide nasal; numa série prospetiva de 30 doentes, todos tinham hipertelorismo interorbitário e nariz desenvolvido [49]. Na série cambojana de 200 doentes operados, 46% tinham problemas oftalmológicos associados, e o questionário às famílias documentou consequências sociais e escolares relevantes, em parte corrigidas pela cirurgia [42].

3.7. Cefalocele atrésica

A cefalocele atrésica é uma lesão pequena, nodular ou plana, da linha média parietal ou occipital, sem LCR, constituída por tecido fibroso, dura-máter e restos de tecido cerebral degenerado [1, 25]. Na série de Murcia, foi a forma mais frequente (26 de 46), o que os autores interpretaram como variação geográfica [2]. A associação a malformações cerebrais pode não ser evidente no exame: dois doentes com tumefação suboccipital, normocefálicos e sem dismorfia, tinham síndrome de Joubert com Dandy-Walker e variante patogénica em CPLANE1 [34]. Duas publicações de imagem de 2025 e 2026 em revistas gerais documentaram a cefalocele atrésica como causa de tumefação craniana do lactente [88, 89].

3.8. Síndrome de Knobloch

Knobloch e Layer descreveram, em 1971, uma fratria em que 5 de 10 irmãos tinham miopia elevada, degenerescência vitreorretiniana com descolamento e encefalocele occipital, todos com inteligência normal; na família brasileira consanguínea de 1994, com 12 doentes, a lesão occipital de um deles era um nódulo extracraniano não quístico, coberto por pele fina, sobre um defeito ósseo mediano de 6 mm [90]. Alguns autores consideraram que os defeitos do couro cabeludo com tecido neuronal heterotópico, e não verdadeiras encefaloceles, acompanham parte dos casos [90]. O fenótipo ocular define a síndrome e está presente desde a primeira infância. Na série de Moorfields, Portland e Houston (12 doentes de 7 famílias, idade média na última avaliação 16 anos), todos tinham miopia elevada em pelo menos um olho e visão muito reduzida; havia ausência de criptas da íris, transiluminação da íris, subluxação do cristalino, catarata, vítreo colapsado, atrofia macular e fundo tesselado; o eletrorretinograma mostrou disfunção cone-bastonete em 8, respostas muito reduzidas ou indetetáveis em 2 e assimetria entre olhos em 2; dois doentes com transiluminação da íris tinham glaucoma [22]. A biometria de 12 olhos mostrou que a miopia é axial (comprimento axial 26,58–30,27 mm, média 28,16; razão comprimento axial/raio corneano 3,23–3,77), com equivalentes esféricos de −10,00 a −18,50 dioptrias, acuidade corrigida habitualmente de 20/300 ou pior, e a tomografia de coerência ótica (OCT) mostrou ausência de coriocapilar, desorganização da retina externa e fosseta foveal ausente ou rudimentar, isto é, uma coroidopatia que faz parte do fenótipo [91]. Uma criança com transiluminação da íris e fundo albinótico foi inicialmente diagnosticada como albinismo [55].

O descolamento de retina é a complicação definidora e surge cedo. Afetou 48 de 100 olhos (48%), com idade média de 6,5 anos, numa coorte saudita de 50 doentes (1983–2023) [23]; 50% dos 68 olhos, com mediana de 2,5 anos, numa coorte turca e dos Emirados de 34 doentes [21]; e 23 de 72 olhos (31,9%), com idade média de 6,24 anos e 12 já presentes à primeira observação, numa coorte norte-americana de 36 doentes geneticamente confirmados [26]. O descolamento associado a buraco macular correspondeu a 33% dos descolamentos na coorte saudita e a 57% na coorte turca, com mediana de 11 meses; os buracos são pequenos, em retalho, e podem ser visíveis apenas na OCT, e em lactentes manifestam-se só por má fixação e nistagmo [21, 23, 92].

O defeito occipital é variável e pode faltar. Na série de Hull, 3 doentes tinham encefalocele ou meningocele, 4 defeito ósseo occipital, 2 alterações occipitais menores e 2 imagem normal, e 5 tinham alterações cutâneas do couro cabeludo [22]; 44% da coorte saudita tinham defeito ósseo occipital ou lesão do couro cabeludo documentados [23], e 47,2% da coorte norte-americana tinham defeito occipital [26]. As anomalias intracranianas surgiram em 27,8% da coorte norte-americana (polimicrogiria, displasia cortical, encefalomalácia, heterotopia periventricular) [26]; a série de Hull registou dificuldades de aprendizagem, epilepsia e anomalias renais congénitas em 8 de 12 doentes [22], e uma série de West Virginia descreveu epilepsia, aplasia cutânea congénita, anomalias renais, encefalocele occipital e atraso global [93]. A coorte norte-americana registou ainda cataratas em 25,0% dos olhos, defeitos da íris em 20,0%, vítreo opticamente vazio ou com condensações em 57,1% e anomalias maculares em 91,4% [26]. Foram descritos casos de encerramento angular agudo em irmãos homozigóticos [56].

3.9. Síndrome de Knobloch tipo 2

Os doentes com variantes de PAK2 descritos até agora associam envolvimento ocular (degenerescência ou descolamento de retina congénito), défice intelectual ou atraso global, comportamento autista na família original e encefalocele nessa família; o segundo doente não tinha encefalocele descrita e apresentava hipotonia, má progressão ponderal, estenose pilórica, persistência do canal arterial e dismorfia ligeira [4, 19]. A OMIM descreve a KNO2 como degenerescência vitreorretiniana grave com defeitos occipitais que vão da encefalocele ligeira a cabelo com pigmentação anómala, e atraso do desenvolvimento ligeiro ou grave; na família neozelandesa, os dois irmãos tinham miopia elevada, degenerescência vitreorretiniana, descolamento de retina e encefalocele occipital ou lesão do couro cabeludo, e um deles persistência do canal arterial, artéria umbilical única e estenose pilórica [16]. Com apenas duas famílias, o espetro clínico não está delimitado.

3.10. Outras síndromes com cefalocele

Na síndrome de Walker-Warburg, a lisencefalia tipo II e a malformação cerebelosa estão presentes em todos os casos, a encefalocele occipital, por vezes pequena, em 24%, a malformação de Dandy-Walker em 53%, a hidrocefalia em 53%, a malformação da câmara anterior em 91%, as alterações retinianas em todos e a distrofia muscular congénita em todos; a maioria morre no primeiro ano e 5–10% sobrevivem mais de 5 anos [35]. Na síndrome de Meckel-Gruber, a encefalocele occipital coexiste com displasia renal quística, fibrose hepática e polidactilia pós-axial, e a sobrevivência raramente ultrapassa dias ou semanas [33]. Numa compilação de casos publicados citada pela OMIM, 57% tinham a tríade encefalocele, rins poliquísticos e polidactilia, e 16% apenas encefalocele e rins poliquísticos [53]. Na ADDWOC, McNiven e colaboradores descrevem desenvolvimento neurológico habitualmente normal [36], mas a expressividade é variável: na família vietnamita só 2 de vários afetados tinham manifestações neurológicas, e numa família brasileira dois irmãos tinham epilepsia, espasticidade e défice intelectual grave [68]. Na série de Lucknow, a associação de malformação de Dandy-Walker com encefalocele occipital ocorreu em 5 de 128 doentes com Dandy-Walker (3,9%), com encefaloceles gigantes em 4 e desenvolvimento adequado posterior em 2 [94].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Período pré-natal

A cefalocele é visível desde o fim do 1.º trimestre; a ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) refere que os defeitos de indução dorsal e rombencefálica podem ser reconhecidos nessa fase e que a avaliação às 12–15 semanas beneficia da espessura reduzida dos ossos [95]. Na série de Sepulveda, o diagnóstico foi feito durante a observação do contorno craniano nos cortes axial (diâmetro biparietal) e sagital (translucência da nuca) da ecografia de rastreio de aneuploidias [20]. No 2.º trimestre, o exame de rastreio do SNC deve incluir a forma da cabeça e a coluna [95]. Achados que devem orientar para uma síndrome são rins aumentados e hiperecogénicos ou quísticos, polidactilia, oligoâmnio (Meckel-Gruber), ventriculomegalia e anomalias da fossa posterior (Joubert, Meckel, Dandy-Walker), microftalmia, catarata ou displasia retiniana (Walker-Warburg, Knobloch), fendas faciais, defeitos dos membros ou da parede abdominal (complexo membros-parede corporal) e encurtamento dos membros (displasias esqueléticas) [40, 44, 60, 96, 97].

4.2. Recém-nascido e lactente

No recém-nascido, a pele que cobre a lesão determina a urgência: uma lesão sem cobertura cutânea, com fuga de LCR ou com risco de rutura deve ser operada o mais cedo possível, enquanto uma lesão bem coberta permite planear a cirurgia [1, 25]. Sinais de alerta no seguimento são o crescimento rápido do perímetro cefálico, a tensão da fontanela, a irritabilidade ou os vómitos (hidrocefalia), as crises epiléticas e a febre (meningite) [25, 87]. A encefalocele nasal suspeita-se perante massa azulada, pulsátil e compressível na raiz do nariz que aumenta com o choro ou com a compressão das jugulares, ou perante massa intranasal com origem na lâmina crivosa que causa obstrução nasal ou dificuldade respiratória [9]. Uma revisão do manual brasileiro lista as massas frontonasais congénitas (quisto dermoide, heterotopia glial e encefalocele) como diagnóstico diferencial por imagem [47].

4.3. Criança com miopia elevada precoce

Uma criança com nistagmo, miopia elevada, fundo tesselado e atrofia macular, sobretudo com lesão do couro cabeludo occipital, aplasia cutânea ou cefalocele, deve ser avaliada para síndrome de Knobloch, mesmo que a imagem cerebral seja normal [22, 93]. Numa criança com o diagnóstico, qualquer alteração súbita da fixação, nistagmo novo ou mudança de comportamento visual é um possível descolamento de retina e exige observação urgente [39, 92].

4.4. Contexto familiar

A história familiar deve incluir três gerações, nados-mortos e mortes neonatais, consanguinidade, diabetes (incluindo gestacional), exposição a anticonvulsivantes e a antagonistas dos folatos e uso de ácido fólico antes da conceção [14]. A identificação de pequenos defeitos ósseos occipitais ou de quistos aracnoideus noutros familiares sugere ADDWOC [36], e a de miopia elevada com descolamento de retina na fratria sugere síndrome de Knobloch [21].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios

Não existem critérios formais para a cefalocele isolada além da demonstração imagiológica do defeito ósseo e dural com conteúdo herniado; o diagnóstico etiológico baseia-se na caracterização do conteúdo, na procura de anomalias associadas e na investigação genética dirigida [1, 14]. Para a síndrome de Knobloch não há critérios de consenso nem diretriz de sociedade científica; o fenótipo ocular é descrito como muitas vezes patognomónico, mas a confirmação é molecular [21, 39].

5.2. Imagem pré-natal

A ecografia demonstra o defeito ósseo em cerca de 80% dos fetos com cefalocele occipital, segundo a revisão de Markovic, com limitações devidas ao habitus materno, à posição fetal e ao volume de líquido amniótico [1]. A ISUOG recomenda que, perante suspeita de anomalia do SNC na ecografia de rastreio ou na da translucência da nuca, a grávida seja referenciada para neurossonografia dirigida, exame multiplanar feito por operador com experiência; as indicações incluem também história familiar de malformação hereditária do SNC, gestação anterior afetada, exposição a teratogénios e variante de número de cópias de significado incerto no microarray [95, 98]. A RM fetal deve ser pedida pelo perito depois da neurossonografia e não diretamente a partir de um rastreio suspeito (ponto de boa prática), porque os pedidos fora deste circuito aumentaram os falsos positivos e sobrestimaram o rendimento da RM [95]. A parte 2 da diretriz, que descreve a execução da neurossonografia dirigida, reforça este circuito: a RM fetal é complementar e responde a perguntas concretas do neurossonografista; quando a neurossonografia é feita por operador experiente segundo os critérios técnicos da diretriz, a RM só é necessária em 7–15% dos casos; e só substitui a neurossonografia como exame de segunda linha quando esta não está disponível ou é inadequada, desde que o operador de RM tenha formação em neuroimagem fetal (ponto de boa prática) [98].

A técnica recomendada tem pormenores úteis na cefalocele occipital [98]. A via transvaginal é a preferida sempre que o feto está em apresentação cefálica; quando não é exequível (apresentação pélvica, gravidez gemelar), usa-se a via abdominal com sondas lineares ou microconvexas de alta frequência (emissão até 8–9 MHz), a abordagem transfúndica na apresentação pélvica e, até ao início do 3.º trimestre, a versão externa suave quando tecnicamente possível (pontos de boa prática). O exame sistemático inclui quatro planos coronais (transfrontal, transcaudado, transtalâmico e transcerebeloso) e três sagitais, com as mesmas medidas do exame básico (diâmetro biparietal, perímetro cefálico, largura do átrio ventricular e diâmetro transverso do cerebelo); o diâmetro anteroposterior da cisterna magna só se mede se houver suspeita de megacisterna magna. O plano sagital mediano posterior, obtido pela fontanela posterior ou pela sutura sagital, é o melhor para a fossa posterior (vérmis com fastígio e fissura primária, 4.º ventrículo, cisterna magna, tentório e tronco cerebral), mas a sombra acústica do osso occipital pode limitar ou impedir a interpretação, e o plano coronal transcerebeloso é o único obtido pela fontanela posterior. A ecografia tridimensional é recomendada, sobretudo quando a imagem bidimensional é difícil, pela correlação multiplanar dos três planos ortogonais e pelo melhor contraste dos cortes espessos; na coluna, a visualização do cone medular junto à face ventral do canal, normalmente em L2–L3 depois das 20 semanas, apoia a normalidade da coluna lombossagrada, o que é relevante na procura de disrafismo associado (síndrome de Meckel-Gruber) [98].

Entre as 13 e as 17 semanas, a diretriz recomenda a via transvaginal com sondas de 6–12 MHz; a via abdominal de alta frequência pode bastar com índice de massa corporal materno ≤25 kg/m² e se o foco não for a fossa posterior [98]. Às 13–14 semanas o exame combina os planos axiais transventricular e transtalâmico com os planos sagital mediano e coronal posterior reconstruídos a partir de volumes 3D, e a avaliação de anomalias quísticas da fossa posterior nesta idade deve ser cautelosa pelo risco de falsos positivos; para a maioria das anomalias do SNC detetadas às 13–17 semanas está indicada uma neurossonografia de controlo depois das 20 semanas, com exceção das anomalias letais ou quase letais de diagnóstico inequívoco, entre as quais a diretriz inclui a exencefalia-anencefalia, a cefalocele volumosa e a holoprosencefalia [98]. A RM fetal define o conteúdo do saco, a fossa posterior e as anomalias corticais associadas; no caso de Knobloch pré-natal de Toronto, mostrou rotação e displasia do vérmis, membrana entre o 4.º ventrículo e o defeito ósseo, globos oculares alongados e polimicrogiria frontal [44]. A tomografia computorizada (TC) não se usa no feto [1].

A alfafetoproteína sérica materna, com limiar de 2,5 múltiplos da mediana às 16 semanas, deteta 82% das espinhas bífidas com 1,9% de falsos positivos, mas não deteta os DTN fechados cobertos por pele, que incluem a maioria das cefaloceles; por isso o rastreio bioquímico não substitui a ecografia [14]. Para os DTN, a sensibilidade da ecografia numa população não selecionada foi de 98% para a anencefalia e de 75% para a espinha bífida (Boyd e colaboradores, segundo Firth e Hurst), e a amniocentese raramente é usada apenas para o diagnóstico de DTN [14].

5.3. Imagem pós-natal

A RM é o exame de escolha após o nascimento: em sequências ponderadas em T1 e T2 mostra o defeito, a extensão do tecido herniado e as anomalias associadas (Chiari, holoprosencefalia, complexo de Dandy-Walker, estenose do aqueduto, agenesia do corpo caloso), e a venografia por RM e a angio-RM mostram a relação do saco com a tórcula e os seios transversos, informação necessária ao planeamento cirúrgico [1]. A TC caracteriza melhor o defeito ósseo e, com contraste hidrossolúvel (cisternografia), demonstra a comunicação com o espaço subaracnoideu [1]. Na síndrome de Knobloch, a neuroimagem documenta o espetro occipital e as malformações corticais e deve ser feita mesmo sem encefalocele [26, 58].

5.4. Avaliação clínica e genética

Firth e Hurst propõem examinar o afetado ou obter o relatório de autópsia para confirmar o tipo de DTN e verificar se é isolado; anomalias adicionais existem em mais de 20% dos casos e devem levar a reconsiderar uma síndrome ou anomalia cromossómica, e há associação com cardiopatia congénita, aplasia diafragmática e atresia esofágica [14]. Se o DTN for a única anomalia, o cariótipo não é rotineiro; perante traços sindrómicos ou cromossómicos indicam-se microarray cromossómico, painel de genes, exoma ou genoma [14]. O Colégio Americano de Genética Médica e Genómica (ACMG) recomenda considerar a sequenciação do exoma ou do genoma como teste de primeira ou segunda linha em crianças com anomalias congénitas com início antes de 1 ano ou com atraso do desenvolvimento ou défice intelectual, pelo rendimento superior aos testes convencionais [24]. As pesquisas na Europe PMC não identificaram uma coorte que meça o rendimento do exoma especificamente na cefalocele isolada; os dados disponíveis são casos e séries de síndromes [19, 36, 44].

Na prática, a investigação de um feto ou recém-nascido com cefalocele ordena-se em quatro passos: imagem completa (neurossonografia, RM, ecografia renal, avaliação oftalmológica pós-natal); exame dismorfológico e autópsia quando há perda fetal ou interrupção, com armazenamento de DNA [99]; reação em cadeia da polimerase quantitativa fluorescente (QF-PCR) e microarray; e exoma ou genoma, de preferência em trio, quando há anomalias associadas, consanguinidade, recorrência familiar ou achados oculares, renais ou corticais [14, 24, 44]. Na avaliação dos progenitores, o exame do occipital, do couro cabeludo e da região lombossagrada e, se houver sinais, a imagem identificam formas dominantes de expressão mínima (ADDWOC) ou disrafismo oculto [14, 36].

5.5. Testes na síndrome de Knobloch

A avaliação inclui refração sob cicloplegia, biometria, fundoscopia sob dilatação (sob anestesia nas crianças pequenas), OCT macular, eletrorretinograma, medição da pressão intraocular e avaliação do ângulo, neuroimagem, eletroencefalograma se houver crises e ecografia renal [22, 39, 91]. A sequenciação de COL18A1 confirma o diagnóstico; um resultado negativo ou com uma só variante num doente com vitreorretinopatia típica deve levar à pesquisa do segundo alelo (CNV, regiões não codificantes) e à consideração de PAK2 e de heterogeneidade de locus, dado que 26% da coorte saudita não tinha confirmação molecular [4, 22, 23].

5.6. Limites dos testes e conteúdo do relatório

O microarray não deteta variantes pontuais; o exoma tem cobertura limitada de regiões intrónicas profundas, de variantes estruturais e de mosaicismo de baixo grau, e um resultado negativo não exclui causa genética, sobretudo numa cefalocele isolada de provável causa multifatorial [24]. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência o MANE), a notação HGVS no ADN e na proteína, a zigosidade, a origem parental quando se testa em trio e a classe segundo os critérios ACMG/AMP; no caso de Toronto, as duas variantes de COL18A1 foram classificadas como patogénicas com os critérios PVS1, PM3 e PP4 (mais PM2 numa delas) e confirmadas por Sanger [44]. A reanálise periódica de exomas negativos pode alterar o diagnóstico, como no doente com PAK2 cuja variante não fora relatada [19].

5.7. Algoritmo

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Diferencial etiológico

6.2. Diferencial morfológico

Algumas lesões simulam uma cefalocele. Na região frontonasal, o quisto dermoide e a heterotopia glial («glioma nasal») apresentam-se como massas congénitas da linha média, e a RM distingue-as pela ausência de comunicação intracraniana [47]. Na região occipital, tumores raros como o teratoma maduro foram descritos como simuladores de encefalocele no lactente [110]. Os foramina parietais alargados são defeitos ósseos sem conteúdo herniado [39]. A iniencefalia, defeito grave da coluna cervical com retroflexão da cabeça, coexiste muitas vezes com encefalocele occipital e deve ser identificada porque altera o prognóstico [14]. As cefaloceles adquiridas do adulto (temporais e esfenoidais espontâneas, associadas a hipertensão intracraniana idiopática ou a epilepsia, e as pós-traumáticas) não pertencem a este artigo e distinguem-se pela idade de apresentação e pelo contexto.

6.3. Pontos práticos

A combinação de cefalocele occipital e rins aumentados e hiperecogénicos no feto aponta para a síndrome de Meckel-Gruber; a de cefalocele, ventriculomegalia e anomalias oculares aponta para a síndrome de Walker-Warburg; a de cefalocele pequena, polimicrogiria, displasia do vérmis e globos oculares alongados aponta para a síndrome de Knobloch [33, 35, 44]. Uma cefalocele numa criança com desenvolvimento normal e familiares com defeitos occipitais mínimos sugere ADDWOC [36]. As encefaloceles múltiplas, assimétricas e anteriores, com defeitos da parede corporal, sugerem um mecanismo disruptivo de baixo risco de recorrência [40].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento farmacológico da cefalocele nem de qualquer das síndromes deste artigo; a gestão é neurocirúrgica, craniofacial, oftalmológica e de reabilitação, e as fontes consultadas não identificaram diretriz de sociedade científica dedicada à cefalocele ou à síndrome de Knobloch, pelo que as recomendações assentam em séries de casos e coortes retrospetivas [1, 25, 39]. As decisões dependem da quantidade de tecido cerebral no saco, do estado das vias do LCR, do défice neurológico e das malformações associadas [1].

7.2. Cuidados no período neonatal

Em geral, o manual brasileiro preconiza estabilização cardiorrespiratória do recém-nascido, medição frequente do perímetro cefálico antes e depois da cirurgia, derivação ventriculoperitoneal se houver hidrocefalia e tratamento das comorbilidades por equipa multidisciplinar [47]. O mesmo manual indica cesariana eletiva para os DTN em geral [47]; para a espinha bífida aberta, a vantagem neurológica da cesariana foi defendida e depois contestada, segundo Firth e Hurst, e as fontes consultadas não trazem dados específicos sobre a via de parto na cefalocele [14]. Uma lesão sem cobertura cutânea, com fuga de LCR ou em risco de rutura é protegida e operada com prioridade, porque a infeção do saco e a meningite são complicações reconhecidas: na série de Los Angeles, um dos oito recém-nascidos com fuga de LCR ao nascer tinha infeção [1, 25].

7.3. Reparação neurocirúrgica da cefalocele occipital e parietal

A revisão de Markovic situa a janela cirúrgica preferencial entre o nascimento e os 4 meses; se a pele cobre a lesão, a cirurgia pode ser adiada alguns meses, mas sem cobertura cutânea deve fazer-se o mais cedo possível [1]. As indicações incluem risco de rutura, fuga de LCR, meningite, presença de tecido cerebral, seio venoso no saco, hidrocefalia, anomalias associadas e razões estéticas [1]. Os objetivos são reposicionar o tecido cerebral viável, as meninges e o LCR no interior do crânio sem provocar défice, encerrar a dura-máter e reconstruir o crânio; o tecido displásico, gliótico e não funcional é excisado, preservando as estruturas vasculares e cerebrais essenciais, e a lesão da tórcula pode causar trombose venosa profunda [1]. A cranioplastia nem sempre é necessária, pela capacidade osteogénica da dura, e nas lesões gigantes com microcefalia pode recorrer-se a cranioplastia expansiva [1]. A cirurgia não recupera os défices neurológicos congénitos [1]. Na série de Los Angeles, a mediana de idade à cirurgia foi de 2 meses e houve 2 fugas de LCR pós-operatórias, uma infetada [25]; em Tunes, com mediana de 11,8 meses, a meningite pós-operatória ocorreu em 12,5% e a mortalidade foi de 10%, e a cirurgia tardia associou-se a pior desenvolvimento [87]. Numa série nigeriana de 12 crianças, com idade média de 29,8 dias à cirurgia, todas as que tinham hidrocefalia receberam derivação de LCR no mesmo tempo operatório e não houve mortes aos 30 dias [111].

7.4. Hidrocefalia

A hidrocefalia trata-se com derivação ventriculoperitoneal, e o seguimento após a reparação é necessário porque a maioria surge depois da cirurgia [1, 25]. Na revisão sistemática de Lucknow sobre a associação de Dandy-Walker com encefalocele occipital (79 casos da literatura e 5 próprios), os doentes com derivação ventriculoperitoneal ou cistoperitoneal, com ou sem reparação, tiveram melhor evolução do que os submetidos só a reparação (p = 0,03) [94].

7.5. Cefaloceles gigantes e decisões de limitação terapêutica

As cefaloceles gigantes com cérebro, cerebelo e tronco cerebral no saco e microcefalia têm mau prognóstico mesmo com cirurgia, e a reparação pode ainda assim facilitar os cuidados e a alimentação [1]. Na série de Los Angeles, um recém-nascido com desorganização maciça do SNC não foi operado, por acordo com os pais, e morreu; outro, inicialmente não tratado, sobreviveu e foi operado aos 6 meses com derivação ventriculoperitoneal [25]. Um caso de Roterdão de cefalocele gigante parieto-occipital, com parte dos lobos occipitais e parietais e do cerebelo e com hipoplasia venosa, inicialmente orientado para cuidados paliativos, foi reconstruído às 4 semanas e aos 4 anos tinha progressos de linguagem e motores; os autores sublinham a necessidade de reavaliar as expectativas caso a caso [112].

7.6. Cefaloceles frontoetmoidais

A reparação combina tempo neurocirúrgico (encerramento dural e da base anterior) e reconstrução facial (correção do hipertelorismo e do nariz); na série cambojana de 200 doentes, uma abordagem neurocirúrgica evitou a incisão facial em 42 casos, as complicações mais frequentes foram fístula de LCR transitória (12%) e infeção (14%), houve 3 mortes ligadas à cirurgia e o resultado estético foi bom em 145, médio em 27, mau em 7 e pior que antes em 6 [42]. A série mostrou também que cirurgiões locais formados podem tratar estas lesões com recursos limitados [42]. Técnicas de reparação extracraniana num tempo foram desenvolvidas em centros tailandeses [113]. Nas displasias frontonasais, a cirurgia craniofacial é estadiada (bipartição facial, osteotomias em caixa, avanço fronto-orbitário, reconstrução nasal, correção de fendas) [39].

7.7. Gestão ocular na síndrome de Knobloch

O tratamento do descolamento de retina é cirúrgico, por vitrectomia via pars plana, com ou sem indentação escleral e tamponamento com óleo de silicone. Na coorte saudita, o sucesso com uma só cirurgia foi de 36% e o sucesso anatómico final de 70% (58% nos descolamentos por buraco macular), e a vitrectomia com indentação e óleo de silicone teve o maior sucesso com cirurgia única (62,2%); a acuidade média foi de 20/320 antes e de 20/500 depois da reparação bem-sucedida [23]. Na coorte turca, o sucesso foi de 54% após a primeira cirurgia e de 69% após reoperação, e os enxertos de cápsula de Tenon ou de membrana amniótica nos buracos maculares aumentaram a reaplicação de 40% para 82% [21]. Na coorte norte-americana, 20 dos 23 olhos com descolamento foram operados (laser, indentação, vitrectomia ou combinação), com sucesso de 60% com cirurgia única e de 85% no final [26]. Numa série de 9 olhos de 5 crianças (2 meses a 5 anos) com descolamento por buraco macular, a reaplicação com encerramento do buraco foi obtida em 5 dos 7 olhos operados, com melhoria da fixação [92].

A profilaxia do descolamento é a questão terapêutica em aberto. Na coorte norte-americana, 21 de 72 olhos (29,2%) receberam laser ou indentação profilática e só 2 descolaram; num modelo ajustado à idade, a profilaxia associou-se a menor probabilidade de descolamento (razão de probabilidades 0,20; p = 0,022), sem diferença significativa nos olhos adelfos (0,42; p = 0,41) [26]. O estudo é retrospetivo e não aleatorizado, e um caso publicado em 2026 descreveu descolamento bilateral 7 dias após laser profilático bilateral numa só sessão numa menina de 8 anos, tratado com indentação escleral sequencial e com recuperação da acuidade basal; os autores concluem que a evidência a favor do laser profilático é limitada e que a decisão deve ser individualizada [114]. O restante cuidado ocular inclui correção ótica da miopia, tratamento da ambliopia e apoio de baixa visão, cirurgia da catarata e da subluxação do cristalino com atenção à fraqueza zonular, e vigilância da pressão intraocular; o encerramento angular agudo em dois irmãos foi controlado com ciclofotocoagulação [39, 56]. A gestão não ocular inclui reparação da cefalocele quando presente, tratamento da epilepsia, que pode ser refratária quando há polimicrogiria, apoio ao desenvolvimento e imagem renal [39, 57].

7.8. Situação regulamentar

7.9. Estudos de intervenção e novidades

Nenhum destes estudos é aleatorizado. A série de cirurgia fetal tem 6 doentes, sem grupo de comparação e com seguimento de 12 meses, e foi publicada em linha em junho de 2026; os critérios de seleção excluíram as formas sindrómicas, e os resultados não permitem estimar benefício nem risco materno, pelo que a intervenção é experimental [115]. O ensaio MOMS de cirurgia fetal da mielomeningocele, citado por Firth e Hurst, não se aplica à cefalocele [14]. Na síndrome de Knobloch, a comparação entre olhos com e sem profilaxia está sujeita a viés de seleção, e o caso de descolamento após laser mostra que a intervenção tem risco [26, 114]. Em 2025 e 2026 foram ainda publicadas a primeira descrição de síndrome de Knobloch diagnosticada no período pré-natal por exoma em trio [44], a segunda família com variante de PAK2 [19] e séries de neuroimagem da síndrome de Knobloch na infância [116].

7.10. Exposições a evitar, gravidez e transição

A prevenção na mulher em idade fértil inclui ácido fólico periconcecional, revisão da terapêutica antiepilética antes da conceção (o valproato é o fármaco com maior risco de DTN, e a carbamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e a primidona também foram implicados), atenção aos antagonistas dos folatos (sulfassalazina, triamtereno, trimetoprim), controlo da diabetes e da obesidade e prevenção da hipertermia no 1.º mês, com limite de 15 minutos de imersão a 39 °C e de 10 minutos a 40 °C segundo o Smith [14, 47, 85]. Os adolescentes com cefalocele operada, derivação ventriculoperitoneal ou síndrome de Knobloch precisam de transição organizada para neurocirurgia, neurologia e oftalmologia de adultos, porque a disfunção da derivação, a epilepsia e o descolamento de retina se mantêm como riscos [25, 26].

7.11. Recomendações de diretrizes e documentos de consenso

As fontes divergem na dose de ácido fólico a recomendar após um filho afetado: 5 mg/dia segundo a prática britânica descrita por Firth e Hurst, na mulher que planeia engravidar, desde pelo menos 1 mês antes da conceção até à 12.ª semana, 4 mg/dia segundo o manual brasileiro, dose igual à usada no ensaio do Medical Research Council (MRC), que preveniu cerca de 70% das recorrências [14, 47]. Sem dose máxima definida nas fontes; Firth e Hurst não registam efeitos adversos a 5 mg/dia [14]. A diretriz norte-americana consultada aborda apenas a população geral [27].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Princípio: o risco depende da causa

O risco de recorrência de uma cefalocele depende da etiologia, e a primeira tarefa do aconselhamento é distinguir uma forma isolada de uma forma sindrómica, cromossómica, disruptiva ou teratogénica [14, 47]. A investigação etiológica completa, incluindo autópsia e armazenamento de DNA quando há perda fetal ou interrupção da gravidez, é o que permite oferecer um risco preciso e, se houver diagnóstico molecular, diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [44, 99].

8.2. Cefalocele isolada

Para as formas isoladas aplicam-se os riscos empíricos dos DTN, que Firth e Hurst tabulam para a anencefalia e a espinha bífida sem suplementação de folatos; nos DTN não sindrómicos, o local do defeito não tende a repetir-se nas gestações seguintes, o que justifica usar os mesmos valores perante uma encefalocele isolada [14].

Fonte: Firth e Hurst, tabela 3.31, valores sem suplementação de folato [14]. O manual brasileiro indica, com uso de ácido fólico, incidência populacional de 1/2000, risco de 1/100 (1%) após um filho afetado, de 1/4 após três descendentes afetados e até 1/25 quando há vários parentes de 2.º e 3.º graus afetados, situação em que se deve considerar herança ligada ao X [47]. A evidência de que o ácido fólico previne a encefalocele é menos direta do que para a espinha bífida: a fortificação obrigatória nos EUA não reduziu significativamente a encefalocele em Atlanta, enquanto na Austrália Ocidental a promoção de suplementos e a fortificação voluntária se associaram a uma redução de 34% [50, 51].

8.3. Prevenção da recorrência com ácido fólico

Para prevenir a primeira ocorrência de DTN, Firth e Hurst indicam 400 μg de ácido fólico por dia desde pelo menos um mês antes da conceção até à 12.ª semana, e a USPSTF (US Preventive Services Task Force) recomenda 0,4–0,8 mg por dia a todas as pessoas que planeiam ou podem engravidar [14, 27]. Após um filho com DTN, a dose recomendada por Firth e Hurst é de 5 mg por dia, no mesmo período; no ensaio do MRC, 4 mg por dia preveniram cerca de 70% das recorrências [14]. A dose de 5 mg por dia é também indicada quando um progenitor tem disrafismo espinhal (tufo piloso ou pele anómala lombossagrada com dois ou mais arcos vertebrais incompletos), quando a mãe mantém terapêutica antiepilética, é diabética, tem doença celíaca ou outra má absorção ou drepanocitose, e nos parentes de 2.º grau, em quem a dose alta reduziria em cerca de 85% um risco absoluto de 1–2% (contra cerca de 36% com 400 μg) [14]. Os autores não conhecem efeitos adversos a 5 mg nem contraindicações, mas recomendam rever a terapêutica antiepilética [14]. O manual brasileiro indica 4 mg por dia, apesar da fortificação das farinhas de trigo, milho e mandioca [47]. Se houver recorrência sob dose alta, deve reconsiderar-se uma causa sindrómica; a prática dos autores britânicos é manter a dose alta, com um risco de recorrência estimado de 10% [14]. O inositol foi estudado num ensaio piloto aleatorizado como adjuvante nos DTN resistentes aos folatos, segundo os mesmos autores [14].

8.4. Formas monogénicas

Nas formas autossómicas recessivas (síndrome de Meckel-Gruber, síndrome de Knobloch 1, distroglicanopatias, displasias frontonasais ALX), o risco para cada gestação dos mesmos pais é de 25%, os irmãos não afetados têm dois terços de probabilidade de serem portadores e, conhecidas as variantes, é possível o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese e o teste genético pré-implantação [12, 33, 35, 44]. A consanguinidade é frequente na síndrome de Knobloch (76% na coorte turca), o que justifica oferecer o estudo de portadores ao casal e à família alargada [21]. Na ADDWOC associada a NID1, autossómica dominante com penetrância incompleta, cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante, mas a expressão vai de nenhuma a cefalocele, e familiares aparentemente saudáveis podem ser portadores com pequenos defeitos ósseos ou quistos aracnoideus [36]. Na síndrome de Knobloch 2, a variante PAK2 surgiu de novo em dois irmãos, o que indica mosaicismo germinativo parental e risco de recorrência acima do populacional mesmo com pais negativos no sangue [4]. Recomenda-se oferecer exame oftalmológico com avaliação do ângulo aos familiares de doentes com síndrome de Knobloch, dada a associação proposta entre variantes heterozigóticas de COL18A1 e encerramento angular [39, 56].

8.5. Diagnóstico pré-natal numa gestação seguinte

Após uma gestação com cefalocele, a ISUOG inclui a gestação anterior afetada e a história familiar de malformação hereditária do SNC nas indicações para neurossonografia dirigida, que pode começar no fim do 1.º trimestre [95]. O manual brasileiro aconselha exames de diagnóstico pré-natal de risco a todas as grávidas com um filho anterior afetado [47]. A alfafetoproteína não deteta lesões cobertas por pele [14]. A legislação sobre interrupção da gravidez varia entre países; o manual brasileiro refere que a lei brasileira a permite na anencefalia [47], e no caso canadiano de Knobloch a interrupção depois das 24 semanas exigiu revisão ética institucional [44].

8.6. Menores e familiares

Na síndrome de Knobloch, os irmãos com nistagmo, má fixação ou miopia elevada devem ter avaliação oftalmológica e teste diagnóstico sem demora, porque o descolamento por buraco macular pode surgir no primeiro ano de vida [21, 92]. O teste de portador em irmãos assintomáticos não tem consequência médica para eles na infância e é uma decisão de aconselhamento genético.

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Estados Unidos

Os dados da Rede Nacional de Prevenção de Defeitos Congénitos (NBDPN), que agregou 13 programas populacionais com 4 141 961 nados-vivos entre 2016 e 2020 (22% dos nascimentos do país), registaram 432 casos de encefalocele, com prevalência de 1,04 por 10 000 nados-vivos (intervalo de confiança 0,95–1,15) [17]. A prevalência foi de 0,87 em filhos de mães brancas não hispânicas, 1,54 em filhos de mães negras não hispânicas (a mais elevada), 0,97 em filhos de mães hispânicas, 0,45 em filhos de mães asiáticas ou das ilhas do Pacífico (a mais baixa) e 0,66 em filhos de mães ameríndias ou do Alasca, e foi mais alta em mães com menos de 20 anos [17]. A prevalência nacional ajustada manteve-se estável entre 1999–2001 (0,93) e 2016–2020 (0,95 por 10 000), o que corresponde a cerca de 1 em 10 365 nados-vivos e a cerca de 354 casos por ano [17]. No Texas (1999–2002, 125 casos sem anomalia cromossómica em 1 449 943 nados-vivos), os filhos de mães hispânicas tiveram prevalência 1,91 vezes superior à dos filhos de mães brancas, e os de mães com 20–24 anos 1,52 vezes superior à dos de mães com 25–29 anos [117]. Em Atlanta (1968–2002), a prevalência foi de 1,4 por 10 000 nados-vivos [50]. Os números da NBDPN referem-se a nados-vivos e não medem a frequência total, que inclui perdas fetais e interrupções.

9.2. Europa, Portugal e Brasil

Na rede EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies), 28 registos de 19 países com cerca de 12,5 milhões de nascimentos entre 1991 e 2011 registaram 11 353 DTN não cromossómicos, dos quais 1415 encefaloceles, 4162 anencefalias e 5776 espinhas bífidas; a prevalência total de DTN (nados-vivos, mortes fetais a partir das 20 semanas e interrupções) foi de 9,1 por 10 000 nascimentos, sem tendência descendente ao longo do período, na ausência de fortificação obrigatória [18]. O registo do sul de Portugal (1991–2010, 316 853 nascimentos) teve prevalência total de DTN de 4,73 por 10 000, com anencefalia de 1,96 e espinha bífida de 2,40; o artigo não discrimina a encefalocele por registo [18]. Firth e Hurst citam uma prevalência de DTN de 0,94 por 1000 na Europa, de 1,3 na Austrália, de 2,0 no Peru e de 4,5 na China, e estimam a encefalocele em cerca de 1 por 10 000 gestações estabelecidas [14]. O manual brasileiro indica uma prevalência de DTN de 1–5 por 1000 nados-vivos, mais frequentes no sexo feminino e em filhos de mães de 20–24 anos, e refere estudos brasileiros sobre o efeito da fortificação das farinhas; as fontes consultadas não trazem a prevalência da encefalocele no Brasil [47]. A família em que se identificou COL18A1 e uma das famílias com ADDWOC são brasileiras [12, 37].

9.3. Sudeste Asiático e outras regiões

As cefaloceles frontoetmoidais são frequentes no Sudeste Asiático, onde Firth e Hurst registam frequências elevadas e Richards as descreve como anomalia comum e grave [14, 46]. No Camboja, em 257 doentes observados num só centro em 5 anos, 87% dos pais eram agricultores de arroz e só houve um caso familiar [42]. Na Birmânia predominaram as encefalomeningoceles frontais, sem familiares de 1.º grau afetados [45]. Na Austrália Ocidental, as crianças aborígenes tiveram taxas mais elevadas de todos os DTN e não mostraram a descida observada nas restantes (razão de prevalências 0,90 contra 0,70) [51]. Numa série nigeriana, nenhuma mãe tomara ácido fólico antes da conceção [111].

9.4. Síndromes raras e populações com consanguinidade

A síndrome de Knobloch tem prevalência inferior a 1 por milhão, com 119 casos ou famílias descritos segundo a Orphanet; a maior parte das coortes provém da Arábia Saudita e da Turquia, com consanguinidade elevada, e uma coorte norte-americana de 36 doentes foi publicada em 2026 [3, 21, 23, 26]. Num centro de distrofias retinianas hereditárias dos EUA, a síndrome correspondeu a 0,64% dos 627 doentes [93].

9.5. Redes e associações

A ERN ITHACA (síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento) é a rede europeia de referência para as formas sindrómicas; a ERN CRANIO cobre as anomalias craniofaciais e a ERN-EYE as doenças oculares raras, incluindo a síndrome de Knobloch [28, 29, 32]. Entre as associações de doentes contam-se a International Federation for Spina Bifida and Hydrocephalus (IF SBH), a Associação Spina Bífida e Hidrocefalia de Portugal (ASBIHP) e a associação britânica SHINE [14, 30, 31].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Carmant e colaboradores descreveram, em 2025, a primeira síndrome de Knobloch diagnosticada no período pré-natal [44]. Uma grávida de 36 anos, G3P1A1, foi referenciada às 23 semanas e 4 dias por não visualização do cavum septi pellucidi e por um quisto da bolsa de Blake na ecografia morfológica; o rastreio do 1.º trimestre, com translucência da nuca às 12 semanas, tinha sido normal. A neurossonografia dirigida mostrou uma pequena cefalocele occipital, displasia do vérmis e polimicrogiria bilateral difusa, predominantemente frontal, e fez-se amniocentese no mesmo dia. A RM fetal, feita às 27 semanas e 4 dias por ambivalência da grávida e pela distância ao centro, confirmou hipoplasia e displasia do vérmis com rotação cefálica, fossa posterior aumentada, uma membrana do 4.º ventrículo até a um defeito ósseo occipital mediano com líquido no tecido subcutâneo, globos oculares alongados e polimicrogiria frontal simétrica. O QF-PCR e o microarray foram normais (feto masculino). O exoma em trio identificou duas variantes truncantes de COL18A1 em heterozigotia composta, NM_130445.2:c.3024_3042del p.(Pro1009LeufsTer13), de origem materna, e NM_130445.2:c.2823dup p.(Gly942ArgfsTer142), de origem paterna, ambas classificadas como patogénicas; no transcrito MANE, a primeira corresponde a NM_001379500.1:c.3033_3051del p.(Pro1012LeufsTer13) [44, 59]. Após aconselhamento por medicina materno-fetal, pediatria e genética, os pais optaram pela interrupção da gravidez, aprovada após revisão ética por ter ultrapassado as 24 semanas, e realizada às 28 semanas e 2 dias; não houve autópsia, e o exame externo mostrou apenas a massa occipital [44]. A figura 1 do artigo (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12254427/figure/pd6838-fig-0001/) reúne as imagens ecográficas às 23+4 e 27+4 semanas e as imagens de RM em T2 com o defeito ósseo, os globos oculares alongados e a polimicrogiria. Os autores concluem que a associação pré-natal de cefalocele occipital, polimicrogiria e anomalia do vérmis deve levar a considerar a síndrome de Knobloch e a pedir exoma [44]. O caso ilustra a sequência de exames da secção 5; a decisão reprodutiva tomada pertence ao contexto legal e institucional canadiano e não representa uma conduta de rotina.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico da cefalocele isolada depende sobretudo da hidrocefalia, do tecido cerebral no saco, do tamanho da lesão, da microcefalia e das anomalias associadas [1, 2, 25]. Entre crianças operadas, cerca de 40% têm desenvolvimento normal na série de Los Angeles, e nenhuma com hidrocefalia o teve [25]; em Tunes, 67,6% tinham atraso psicomotor [87]. A sobrevivência dos nados-vivos foi de 70,8% ao ano e de 67,3% aos 20 anos em Atlanta, com 74,3% nos isolados e 41,2% com defeitos múltiplos [52]. Os fetos com diagnóstico no 1.º trimestre têm evolução pior, pela frequência de síndromes e de perdas fetais [20]. Nas formas sindrómicas, o prognóstico é o da síndrome: letal na de Meckel-Gruber, mortalidade no 1.º ano na maioria dos doentes com Walker-Warburg, desenvolvimento habitualmente normal na ADDWOC, com exceções familiares e visão reduzida com risco de cegueira por descolamento na de Knobloch [23, 33, 35, 36].

11.2. Vigilância

As fontes consultadas não definem intervalos de vigilância para a cefalocele operada nem para a síndrome de Knobloch; os intervalos dependem do centro e da evolução clínica [1, 39].

12. Resumo e Considerações Finais

A cefalocele é a herniação de meninges, com ou sem tecido cerebral, por um defeito do crânio; a forma occipital representa 77–90% dos casos nas séries consultadas, e as formas frontoetmoidais predominam no Sudeste Asiático. A prevalência ao nascimento é de cerca de 1 por 10 000 nados-vivos nos EUA e de ordem semelhante na Europa. Apesar de classificada entre os DTN e de partilhar com eles fatores de risco e, provavelmente, causas genéticas, a patogénese das formas occipitais parece posterior ao encerramento do tubo neural, e a proteção pelo ácido fólico está menos demonstrada do que na espinha bífida. A maioria das cefaloceles isoladas é multifatorial, mas uma fração é sindrómica, e a cefalocele pode ser o sinal que conduz à síndrome de Meckel-Gruber, à síndrome de Joubert, às distroglicanopatias, às displasias frontonasais, à ADDWOC por NID1 e à síndrome de Knobloch. A investigação combina neurossonografia, RM, exame dismorfológico e oftalmológico, microarray e exoma ou genoma, e a autópsia com armazenamento de DNA quando há perda fetal. O tratamento é cirúrgico, com reparação precoce e vigilância da hidrocefalia, que é o principal determinante do desenvolvimento. Na síndrome de Knobloch, a vigilância retiniana desde a infância, com OCT macular, e a cirurgia vitreorretiniana experiente são as intervenções que preservam a visão; a profilaxia do descolamento associou-se a menos descolamentos numa coorte retrospetiva e continua em discussão. O aconselhamento depende do diagnóstico etiológico: riscos empíricos de DTN e ácido fólico em dose alta nas formas isoladas, 25% nas formas recessivas e risco por penetrância incompleta ou mosaicismo germinativo nas dominantes. A cirurgia fetal da encefalocele occipital isolada foi descrita numa série de seis fetos e mantém-se experimental.

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