Cardiopatias Congénitas: Genética e Abordagem Geral

Contributo das aneuploidias, das variantes do número de cópias e das variantes monogénicas; estratégia de teste, riscos de recorrência e exemplos de síndromes cardíacas

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

As cardiopatias congénitas constituem a anomalia congénita mais frequente e a principal causa de mortalidade atribuível a defeitos congénitos [6, 7]. A meta-análise de van der Linde e colaboradores, que reuniu 114 estudos com 24 091 867 nados-vivos, mostrou que a prevalência ao nascimento comunicada aumentou de 0,6 por 1000 em 1930–1934 para 9,1 por 1000 após 1995, estabilizando nos últimos quinze anos do período analisado, o que corresponde a cerca de 1,35 milhões de recém-nascidos com CC por ano; esse aumento reflete sobretudo a melhoria do diagnóstico, e as diferenças entre continentes podem ter origem no acesso aos cuidados, em fatores ambientais, socioeconómicos ou genéticos [5]. Estas estimativas não incluem a válvula aórtica bicúspide isolada, com prevalência populacional de 1% a 2%; quando esta é considerada, a prevalência total de CC aproxima-se de 2% a 3% [6].

A conceção genética das cardiopatias congénitas evoluiu em três fases. Na primeira, a observação de agregação familiar e a ausência de padrões mendelianos simples na maioria das famílias levaram Nora a propor, em 1968, a hipótese de herança multifatorial, entendida como interação entre predisposição genética e ambiente [18]. Na segunda, a descrição de síndromes com cardiopatia característica permitiu reconhecer associações clínicas: Holt e Oram descreveram em 1960 uma doença cardíaca familiar associada a malformações esqueléticas dos membros superiores [19, 20], e a deleção 22q11.2, a trissomia 21 e a síndrome de Williams tornaram-se causas de referência de lesões específicas [6]. Na terceira fase, o mapeamento genético identificou os primeiros genes de cardiopatia não sindrómica: em 1998, Schott e colaboradores mapearam em 5q35 um locus dominante de malformação cardíaca com perturbação da condução auriculoventricular e identificaram variantes em NKX2-5, o homólogo humano do gene tinman de Drosophila [21]; em 1997 tinham sido descritas as primeiras variantes de TBX5 na síndrome de Holt-Oram [22]; em 2003, uma variante missense de GATA4 foi associada a defeitos septais familiares e à perda de interação com TBX5 [23]; e em 2005, variantes de perda de função em NOTCH1 foram associadas a doença valvular aórtica com calcificação precoce [24].

A AHA publicou em 2007 a primeira declaração científica sobre a base genética das CC, com algoritmos de avaliação e tabelas de apoio ao clínico [25]. A revisão de 2018, centrada nos defeitos estruturais e excluindo aortopatias, canalopatias e cardiomiopatias isoladas, foi escrita depois da difusão do microarray cromossómico e da sequenciação de nova geração (NGS) e integra a descoberta de numerosas CNV patogénicas e de genes com variantes de novo [6]. Os estudos de exoma em trios do Pediatric Cardiac Genomics Consortium (PCGC) e de consórcios europeus demonstraram que as variantes de novo explicam uma fração relevante das formas sindrómicas e que as formas isoladas têm arquitetura distinta, com maior contributo de variantes herdadas de penetrância incompleta [7, 8, 26, 27].

A identificação da causa genética tem quatro aplicações clínicas enunciadas pela AHA: estimar o risco de recorrência para a descendência do sobrevivente, para os irmãos ou para outros familiares; procurar envolvimento extracardíaco; antecipar o risco de atraso do neurodesenvolvimento; e refinar o prognóstico cardíaco e dos resultados das intervenções [6]. A relevância destas aplicações cresceu com a sobrevivência: segundo uma estimativa canadiana citada pela AHA, a prevalência global é de 13,1 por 1000 crianças e 6,1 por 1000 adultos, com aumento de 11% nas crianças e de 57% nos adultos entre 2000 e 2010 [6].

Este artigo trata a CC como achado geral e como ponto de partida da investigação genética. A trissomia 21, a deleção e a duplicação 22q11.2, a síndrome de Noonan e as RASopatias e a deleção 7q11.23 de Williams-Beuren são aqui referidas sobretudo no que respeita ao diagnóstico diferencial e à estratégia de teste. As síndromes de Holt-Oram e de Alagille e a heterotaxia são apresentadas como exemplos de mecanismos distintos — fator de transcrição, via Notch e lateralidade ciliar.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética global

A AHA estima que em 20% a 30% das CC se identifica uma causa genética ou ambiental: doenças monogénicas em 3% a 5%, aneuploidias ou anomalias cromossómicas grosseiras em 8% a 10%, CNV patogénicas em 3% a 25% dos doentes sindrómicos e em 3% a 10% dos isolados, e causas ambientais em 2%; o restante é presumido multifatorial, oligogénico ou resultante de combinação de fatores genéticos e ambientais [6]. O consenso europeu do grupo de trabalho de cardiopatias congénitas do adulto da European Society of Cardiology (ESC), do grupo de aorta e da European Society of Human Genetics (ESHG) apresenta números da mesma ordem: aneuploidias em cerca de 10%, CNV raras em 15% a 20% das formas sindrómicas e 5% das não sindrómicas, e variantes de nucleótido único, sobretudo de novo, em várias centenas de genes, em cerca de 10%; admite que a estimativa de até um terço de casos com causa genética sobrestima a fração não sindrómica e subestima a sindrómica [9].

Os estudos de exoma em trios quantificaram o contributo das variantes pontuais. Zaidi e colaboradores compararam 362 casos de CC grave com 264 controlos e encontraram excesso de variantes de novo que alteram a proteína em genes expressos no coração em desenvolvimento, com odds ratio de 7,5 para variantes de truncagem, de splicing ou de desvio da grelha de leitura, enriquecimento em genes que produzem, removem ou leem a metilação da lisina 4 da histona H3 (H3K4) e duas variantes de novo em SMAD2; estimaram que variantes de novo em várias centenas de genes contribuem para cerca de 10% das CC graves [26]. Homsy e colaboradores, em 1213 trios, mostraram que as variantes de novo danosas explicam 20% dos doentes com CC, perturbação do neurodesenvolvimento e outras anomalias congénitas, mas apenas 2% das CC isoladas, com enriquecimento em genes de morfogénese, modificação da cromatina e regulação transcricional, incluindo várias variantes em RBFOX2 [27]. Jin e colaboradores, numa coorte de 2871 probandos com 2645 trios, atribuíram 8% dos casos a variantes de novo (cerca de 3% das CC isoladas e cerca de 28% dos casos com anomalias extracardíacas e do neurodesenvolvimento) e 1,8% a variantes raras herdadas, estimando que variantes de novo em cerca de 440 genes contribuem para a doença e observando sobreposição com os genes do autismo [7].

Sifrim e colaboradores sequenciaram 1891 probandos, 610 com CC sindrómica e 1281 com CC não sindrómica, e demonstraram duas arquiteturas distintas: nas formas sindrómicas há enriquecimento de variantes de novo de truncagem proteica (PTV) em genes conhecidos, sem enriquecimento de PTV herdadas; nas formas não sindrómicas há enriquecimento de PTV herdadas de progenitores não afetados, o que traduz penetrância incompleta; o estudo identificou ainda três doenças sindrómicas com significado genómico causadas por variantes de novo em CHD4, CDK13 e PRKD1 [8]. O risco absoluto de recorrência em irmãos, de cerca de 2,7%, é baixo para um grupo de doenças com tantos exemplos monogénicos, e esta diferença de arquitetura explica-o: nas formas sindrómicas o mecanismo dominante é de novo, e nas não sindrómicas a penetrância incompleta atenua a transmissão [8].

Os estudos mais recentes ampliaram o número de genes e de mecanismos. Uma análise caso-controlo de 4747 exomas de doentes e 52 881 controlos, publicada em 2026, identificou 14 genes com significado genómico para uma taxa de falsas descobertas de 5%, dez já associados a CC e quatro (PBX1, KAT6B, SHOX2, HCAR1) sem significado genómico prévio, e integrou dados de transcriptómica unicelular de corações embrionários que apontam para células da crista neural e células endoteliais [28]. A análise digénica de 3910 trios com CC e 3644 trios controlo priorizou dez pares de genes com variantes presentes no filho mas não num único progenitor, o que sugere que interações oligogénicas contribuem para os cerca de 55% de casos sem diagnóstico molecular [29]. A avaliação funcional de 6590 variantes de novo não codificantes prioritizadas a partir de 750 genomas de trios identificou 403 com efeito na atividade de elementos reguladores cardíacos em cardiomiócitos derivados de células estaminais pluripotentes induzidas, a maioria com aumento de atividade de enhancers [30]. Estas três linhas de evidência são de investigação e ainda não se traduzem em critérios de interpretação clínica de variantes individuais.

2.2. Aneuploidias

As aneuploidias que sobrevivem até ao termo com maior frequência são as trissomias 21, 18 e 13 e as aneuploidias dos cromossomas sexuais; a trissomia 21 é a anomalia cromossómica mais frequentemente associada a CC [6]. A Tabela 1 reúne as frequências de CC e as lesões descritas nas duas fontes de base, que usam intervalos diferentes.

Tabela 1. Frequência de CC nas aneuploidias segundo duas fontes de base.

Na trissomia 21, as CC e as complicações cardíacas contribuem para 13% das mortes na infância e 23% das mortes na idade adulta, e a hipertensão pulmonar, as anomalias das vias respiratórias e a hipotonia agravam os resultados cirúrgicos; nos doentes submetidos a paliação univentricular por etapas, a mortalidade hospitalar é superior [6]. A fonte de Oxford acrescenta que 60% dos doentes com DSAV têm síndrome de Down [2]. A trissomia 21 tem tratamento e vigilância próprios, segundo as recomendações específicas da síndrome. Na síndrome de Turner, as lesões envolvem sobretudo o coração esquerdo, a dilatação da raiz aórtica ocorre em 3% a 8% e a prevalência de anomalias cardiovasculares é maior na monossomia X do que nas anomalias estruturais do cromossoma X [6].

2.3. Variantes do número de cópias

As CNV variam entre um único gene e segmentos de vários milhões de pares de bases; em geral, as deleções são mais deletérias do que as duplicações, porque muitos genes não toleram haploinsuficiência [6]. A maioria das CNV associadas a CC é flanqueada por sequências repetidas que favorecem a recombinação homóloga não alélica e deleções ou duplicações recorrentes de novo; a CC associada a cada CNV tem penetrância incompleta, e a maior parte das CNV associa-se também a efeitos sobre o comportamento, a cognição e o crescimento [6].

O significado prognóstico das CNV como classe foi demonstrado em séries pediátricas. Em 58 doentes com CC e outras anomalias, 20,7% tinham CNV potencialmente patogénicas entre 240 kb e 9,6 Mb; em 422 crianças com CC isolada seguidas prospetivamente desde antes da primeira cirurgia, a frequência de CNV potencialmente patogénicas foi de 12,1% contra 5% nos controlos e associou-se a menor sobrevivência livre de transplante, com risco ajustado de morte ou transplante 2,6 vezes superior; nas CC com fisiologia univentricular, CNV mais frequentes nos doentes (13,9% de 223) do que nos controlos (4,4%) associaram-se a pior crescimento linear e pior desempenho neurocognitivo [6].

Tabela 2. CNV selecionadas do apêndice e do texto da declaração da AHA.

A deleção 22q11.2 é a síndrome de microdeleção mais frequente, com prevalência estimada em 1 por 5950 nados-vivos; as malformações conotruncais representam 70% das cardiopatias associadas, com tetralogia de Fallot (20%), truncus arteriosus (6%), CIV conoventricular (14%) e interrupção do arco aórtico tipo B e outras anomalias do arco (13%) [6]. A deleção é de novo na maioria dos casos e herdada de forma autossómica dominante em 6% a 28%; 97% dos doentes têm a deleção recorrente de cerca de 3 Mb ou a deleção aninhada de cerca de 1,5 Mb [6]. A síndrome de Williams-Beuren resulta de deleção recorrente de 1,5 a 1,8 Mb em 7q11.23 que inclui ELN; variantes pontuais ou pequenas deleções intragénicas de ELN causam EASV familiar não sindrómica, com doença vascular indistinguível da observada na síndrome [6]. Na síndrome de Jacobsen, ETS1 foi identificado como o gene responsável pela CC e FLI1 pela trombocitopenia e disfunção plaquetária de Paris-Trousseau [6].

2.4. Síndromes monogénicas com cardiopatia frequente

A declaração da AHA agrupa as síndromes monogénicas segundo a frequência de CC (Tabela 3) e sublinha a heterogeneidade genética: variantes em mais de um gene podem produzir o mesmo quadro [6].

Tabela 3. Síndromes monogénicas com CC (seleção da Tabela 5 da AHA).

Fora da seleção da AHA, a haploinsuficiência de TAB2 (6q25.1, incluindo as microdeleções 6q25.1) associa cardiopatia congénita, valvulopatia mixomatosa, cardiomiopatia, baixa estatura e hipermobilidade articular, e entra no diferencial das RASopatias com painel negativo.

As frequências variam entre fontes e séries: para a síndrome de Holt-Oram, a tabela da AHA indica 50%, o texto da mesma declaração indica três quartos, o GeneReviews indica 90% e a fonte de Oxford 95% quando se incluem alterações eletrocardiográficas mínimas [2, 6, 31]; para a síndrome de Kabuki, o texto da AHA indica 40% a 70% e a fonte de Oxford cerca de 42% [2, 6]; para CHARGE, a AHA indica três quartos e a fonte de Oxford 50% [2, 6]. Estas diferenças dependem dos critérios de inclusão, da idade de avaliação e de a série ser clínica ou molecular.

A síndrome de Noonan e as RASopatias têm genética cardiovascular própria (estenose pulmonar em cerca de 40%, cardiomiopatia hipertrófica em até 20%, com 95% dos portadores de variantes em RAF1 e 75% dos de RIT1 afetados por cardiomiopatia hipertrófica) [6]. Na síndrome de Kabuki, as variantes truncantes de KMT2D explicam cerca de 75% dos casos e as de KDM6A cerca de 5%, com predomínio de lesões obstrutivas esquerdas no sexo masculino nos portadores de KMT2D e de lesões direitas nos de KDM6A [6]. O consenso europeu de 2020 escreve que as variantes patogénicas de «KMT2A» e KDM6A se associam à síndrome de Kabuki, mas a referência que cita para essa afirmação trata de variantes missense de KMT2D e não foi encontrada errata; neste artigo mantém-se KMT2D, segundo a AHA [6, 9]. Na síndrome CHARGE, a CC é mais frequente com variantes truncantes de CHD7 (80%) do que com variantes missense ou de splicing (58%) [6].

2.5. Genes de cardiopatia não sindrómica

Os genes associados a CC isolada codificam fatores de transcrição, moléculas de sinalização e adesão e proteínas estruturais [6]. A Tabela 4 resume os genes com evidência mais consistente.

Tabela 4. Genes de CC não sindrómica (Tabela 8 da AHA, GeneGuidance e fontes primárias); transcritos MANE confirmados no VariantValidator [42].

O NKX2-5 é o paradigma do gene que associa defeito estrutural e doença do sistema de condução. Os três primeiros alelos descritos incluíam duas variantes com perda de ligação ao ADN, compatíveis com haploinsuficiência, e uma que potencialmente aumentava a ligação, e o estudo concluiu que o gene regula a septação durante a morfogénese e a maturação e manutenção da função do nódulo auriculoventricular ao longo da vida [21]. Em 26 indivíduos com sete novas variantes, o BAV foi a manifestação primária de doença cardíaca em quase um quarto, e foram observadas também CIV com tetralogia ou dupla saída do ventrículo direito e anomalia de Ebstein [32]. Os portadores podem apresentar BAV sem defeito estrutural, e a curadoria do GeneGuidance destaca que uma deleção 5q35 que inclua NKX2-5 deve ser interpretada como causal, dado que o ClinGen atribui pontuação 3 de haploinsuficiência, enquanto a duplicação não tem efeito de dosagem estabelecido [33]. O capítulo de doenças hereditárias da condução do livro Clinical Cardiogenetics recomenda que doentes com doença da condução e cardiopatia congénita, como CIA, sejam estudados para NKX2-5 e TBX5 [43]. Na infância, a não compactação do ventrículo esquerdo associa-se com frequência a CC; entre os genes de miogénese cardíaca cuja inativação causa não compactação congénita no ratinho, o NKX2-5 é o único com variantes descritas na não compactação humana, e o mesmo gene associa-se a síndrome de hipoplasia do coração esquerdo, CIV, CIA e tetralogia de Fallot [44]. A cardiopatia relacionada com o NKX2-5 e a anomalia de Ebstein entram no diagnóstico diferencial.

O GATA4 coopera com TBX5 e com NKX2-5: o artigo fundador mostrou que a variante missense descrita como G296S (numeração histórica, = NM_001308093.3:c.889G>A p.(Gly297Ser)) reduzia a ligação ao ADN e a atividade transcricional e abolia a interação física com TBX5, e que variantes missense de TBX5 que causam defeitos septais também perturbavam essa interação [23]. Os defeitos septais de GATA4 não se acompanham, por regra, de doença da condução nem de anomalias extracardíacas, ao contrário de NKX2-5, mas o gene associa-se a diabetes neonatal ou da infância e a anomalias do desenvolvimento testicular, e a deleção 8p23.1 acrescenta hérnia diafragmática e atraso do desenvolvimento [6, 34].

O NOTCH1 é o gene mais firmemente associado à válvula aórtica bicúspide: variantes de perda de função foram descritas em 2005 em duas famílias com calcificação valvular precoce, e variantes missense, de splicing, nonsense e de desvio da grelha de leitura foram encontradas em até 13% dos casos familiares e 4% dos esporádicos de bicúspide, estenose aórtica ou ambas, com penetrância reduzida (cerca de 16%) [39]. O mecanismo proposto envolve perturbação da transição endotélio-mesenquimatosa e perda da repressão de Runx2, regulador da diferenciação osteoblástica, o que explica a calcificação valvular [24, 39]. Variantes de NOTCH1 causam ocasionalmente coarctação ou SCEH, e a forma familiar com doença valvular aórtica pode incluir tetralogia de Fallot [6, 39].

2.6. Lateralidade, cílios e heterotaxia

O eixo esquerdo-direito do embrião é definido logo após os eixos rostrocaudal e dorsoventral, e a curvatura da ansa cardíaca para a direita é o primeiro sinal morfológico de assimetria [45]. Os cílios móveis do organizador esquerdo-direito, com arranjo 9+0, geram fluxo direcional de líquido extraembrionário; a deteção deste fluxo requer canais de policistina dos cílios sensoriais, e a ativação origina expressão assimétrica de genes como cerl2, nodal, lefty e pitx2, restringida por uma barreira na linha média [6]. Os cílios intervêm também na sinalização hedgehog do segundo campo cardíaco, e variantes em genes de ciliopatias sindrómicas como MKS1, MKKS, EVC e EVC2 causam defeitos do canal auriculoventricular sem defeito de lateralidade [6].

Na discinesia ciliar primária, a ausência de motilidade com sensação e propagação de sinal preservadas origina aleatorização da lateralidade, com situs inversus ou solitus e, raramente, heterotaxia [6]. Na heterotaxia, a perda de sinalização assimétrica produz isomerismo: no isomerismo direito (sequência de asplenia, síndrome de Ivemark) a CC é praticamente constante e complexa, com aurícula comum ou duas aurículas morfologicamente direitas, ventrículo único, DSAV, TGA e drenagem venosa pulmonar anómala; no isomerismo esquerdo (poliesplenia), a ausência do nódulo sinusal pode causar BAV completo e os defeitos tendem a ser menos graves [45, 46]. Os genes associados incluem ZIC3 (ligado ao X), NODAL, CFC1, LEFTY2, GDF1, ACVR2B, SMAD2, MMP21 (bialélico) e, raramente, CCDC11, CRELD1, MED13B, SHROOM3, MEGF8, NKX2-5, NPHP4, PKD2 e PKD1L1 [6, 45, 46]. Em 323 casos de defeitos de lateralidade sequenciados por exoma, 28 variantes candidatas — em genes conhecidos de heterotaxia e de discinesia ciliar primária e em genes sem associação humana prévia — explicaram, no conjunto, 7,1% dos casos, e os autores indicam que as variantes em genes estabelecidos explicam menos de 20% dos casos de defeitos de lateralidade [47]. A heterotaxia é a classe de CC com maior risco relativo de recorrência, mas, ao contrário de outras CC, as variantes de novo não são contribuintes principais [6].

O ZIC3, localizado no braço longo do cromossoma X (Xq26.3 segundo o GeneGuidance e Xq26.2 segundo a fonte de Smith; a fonte de Oxford refere Xq28), foi o primeiro gene associado inequivocamente a anomalias de situs em humanos; o alelo de desvio da grelha de leitura do artigo original associou-se a situs inversus em algumas mulheres heterozigotas [45, 46, 48, 49]. O rastreio de 194 doentes mostrou que as variantes de ZIC3 explicam cerca de 1% da heterotaxia esporádica e que o espetro inclui mulheres afetadas e CC não típicas de heterotaxia [50]; a AHA indica até 5% dos homens com heterotaxia e cerca de 75% das genealogias com possível herança ligada ao X [6].

2.7. Mecanismos gerais e interação com o ambiente

As CC monogénicas resultam sobretudo de haploinsuficiência de fatores de transcrição ou de componentes de vias de sinalização, com penetrância incompleta e expressividade variável; a discordância de fenótipo entre familiares é a regra — num estudo nacional dinamarquês, apenas 50% dos irmãos tinham o mesmo tipo de CC do probando — e a segregação incompleta pode refletir penetrância reduzida ou etiologia oligogénica [6]. A transposição de dados de modelos animais exige cautela: a haploinsuficiência de TBX1 contribui para a CC na deleção 22q11.2, mas é tolerada no ratinho, que requer redução mais acentuada da dosagem para desenvolver defeitos [6].

Os gémeos monozigóticos têm um excesso de risco de CC de cerca de três vezes em relação aos nascimentos únicos e os dizigóticos de cerca de 1,3 vezes [2]; no contexto da recorrência familiar do estudo dinamarquês de Øyen e colaboradores, a mesma fonte refere riscos relativos aproximados de 15,17 para gémeos monozigóticos e 3,33 para dizigóticos [2]. Fatores maternos como diabetes e gemelaridade monozigótica são modificadores ambientais reconhecidos da heterotaxia [6], e as causas teratogénicas e de doença materna estão descritas na secção 6.

2.8. Genética do canal auriculoventricular e das cardiopatias univentriculares (PNDS HAS, 2022)

Os PNDS do centro de referência M3C sobre o canal auriculoventricular e sobre as cardiopatias univentriculares, redigidos em novembro de 2021 e publicados pela HAS em fevereiro e março de 2022, tratam duas famílias de lesões com contributos genéticos muito diferentes [13, 14]. O DSAV resulta sobretudo de uma protrusão insuficiente da espinha vestibular, estrutura mesenquimatosa derivada do mesocárdio dorsal (segundo campo cardíaco posterior), que deixa uma junção auriculoventricular comum aos dois ventrículos. As variantes descritas concentram-se em genes da função ciliar e da via Sonic Hedgehog (SHH), que intervém na progressão da espinha vestibular e no encerramento do ostium primum e também na lateralização; esta sobreposição explica a frequência do DSAV nas heterotaxias [13].

Segundo o PNDS, o DSAV representa 7% a 8% das CC e associa-se a malformações extracardíacas e a anomalias genéticas em cerca de 75% dos casos; a síntese para o médico assistente do mesmo documento indica cerca de dois terços. A trissomia 21 é a anomalia mais frequente, presente em 45% dos doentes com DSAV. Só 25% dos doentes com DSAV não têm síndrome nem heterotaxia, e nestes a prevalência ao nascimento desce para cerca de 1 por 10 000, com origem provavelmente multigénica [13].

Na trissomia 21, o DSAV completo surge em 40% a 50% dos doentes, quase sempre na forma «simples», equilibrada e sem outra lesão associada além, por vezes, da tetralogia de Fallot; a reparação cirúrgica destes doentes tem menor morbilidade e mortalidade do que nas crianças sem trissomia [13]. O PNDS enumera genes candidatos à CC na trissomia 21: DSCAM, COL6A1, COL6A2 e DSCR1 (RCAN1), situados no cromossoma 21, e CRELD1, FBLN2, FRZB e GATA5, localizados noutros cromossomas, além de modelos murinos que implicam a via SHH; o documento não lhes atribui uso diagnóstico [13].

A deleção 8p23 é, no PNDS, a segunda anomalia cromossómica associada ao DSAV. Dois terços das crianças com a deleção têm CC, e em 40% destas trata-se de um DSAV, em regra completo e frequentemente associado a tetralogia de Fallot ou estenose pulmonar valvular. Foram também descritas dextrocardia, anomalias das drenagens venosas sistémica ou pulmonar, aurícula comum, ventrículo único e malposição dos grandes vasos, que lembram os defeitos de lateralidade. O gene implicado é o GATA4, que coopera com outros fatores de transcrição na via SHH [13]. A frequência de CC de dois terços cabe no intervalo de 50% a 75% da AHA (Tabela 2) [6]. Na deleção 3p25, um terço dos doentes tem malformação cardíaca, em regra DSAV completo; o gene crítico é o CRELD1, no qual foram também encontradas variantes pontuais em doentes eusómicos com DSAV [13].

As síndromes monogénicas e as associações que o PNDS relaciona com o DSAV estão resumidas na Tabela 6a.

Tabela 6a. Síndromes e associações com DSAV segundo o PNDS francês de 2021.

As formas familiares representam 3% a 5% dos DSAV em doentes sem síndrome, com risco de recorrência em irmãos de 2% a 4%. Os DSAV dos doentes eusómicos são mais vezes complexos (formas parciais, desequilibradas ou com anomalias da válvula auriculoventricular esquerda), têm pior prognóstico cirúrgico e mais reintervenções do que os dos doentes com trissomia 21 [13]. O fenótipo varia também com a população: nas populações asiáticas e nos nativos americanos predomina a forma com CIV de entrada sem ostium primum, e nas populações caucasianas o DSAV completo com ostium primum e CIV de entrada [13]. Os valores do PNDS para o DSAV nas heterotaxias são próximos dos 93% (isomerismo direito) e 68% (isomerismo esquerdo) da Tabela 6 [45].

A proporção de DSAV atribuída à trissomia 21 difere entre fontes: 45% no PNDS [13], 60% na fonte de Oxford [2] e, segundo a diretriz europeia de 2020, mais de 75% dos DSAV completos, ao passo que mais de 90% dos DSAV parciais ocorrem em doentes sem trissomia 21 [51]. A diferença depende sobretudo do denominador, que pode incluir todos os DSAV ou só as formas completas, e da inclusão das heterotaxias e das formas eusómicas complexas; o PNDS, que incorpora as heterotaxias (25% dos DSAV), dá o valor mais baixo. O PNDS afirma que a associação VACTERL parece transmitir-se de forma autossómica recessiva; a fonte de Oxford descreve-a como associação habitualmente esporádica, com recorrência de 2% a 3% (Tabela 11) [2], valor que se usa no aconselhamento.

Nas cardiopatias funcionalmente univentriculares, o PNDS indica anomalias cromossómicas em 16% e malformações extracardíacas major em pouco mais de 20% dos casos, por vezes não reconhecidas no período pré-natal; numa estimativa do mesmo documento, cerca de 25% dos doentes têm uma síndrome ou anomalia genética [14]. O perfil difere conforme a lesão (Tabela 6b).

Tabela 6b. Associações genéticas e extracardíacas das principais cardiopatias univentriculares segundo o PNDS francês de 2021.

A afirmação do PNDS de que a heterotaxia quase não tem anomalias cromossómicas não altera a indicação de CMA em todos os doentes com heterotaxia recomendada pela AHA, porque as CNV patogénicas contribuem para estes fenótipos (Tabela 9) [6, 14]; a citobanda de ZIC3 varia entre fontes (secção 2.6).

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Classificação anatómica e apresentação

As cardiopatias congénitas classificam-se clinicamente em acianogénicas e cianogénicas [1]. A nomenclatura usada na genética clínica distingue CIA, DSAV (completo, com septo auricular inferior e septo ventricular superior subdesenvolvidos e válvula auriculoventricular comum; parcial ou ostium primum), coarctação, dupla saída do ventrículo direito, tetralogia de Fallot (aorta a cavalgar uma CIV com obstrução da câmara de saída do ventrículo direito e hipertrofia ventricular direita), SCEH, prolapso mitral, PCA, foramen ovale patente, obstrução da câmara de saída direita, EASV, drenagem venosa pulmonar anómala total, TGA e CIV [2]. A fonte brasileira apresenta as proporções relativas de cada lesão e o predomínio por sexo (Tabela 5).

Tabela 5. Proporção relativa das principais lesões, segundo o Quadro 7.5.1 da fonte brasileira (lido na imagem da página original) [1].

A apresentação depende da lesão. Na CIA, os doentes são assintomáticos no início da vida e podem desenvolver na idade adulta arritmias auriculares, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca e tromboembolismo; na CIV moderada a grande, a insuficiência cardíaca congestiva surge nas primeiras semanas com dificuldade alimentar, taquipneia, sudorese e baixo ganho ponderal; na coarctação, o recém-nascido pode apresentar insuficiência cardíaca, acidose metabólica e choque, e o adulto hipertensão com pulsos femorais fracos ou ausentes; na tetralogia de Fallot, a cianose depende do grau de obstrução da câmara de saída direita; e na TGA, a insuficiência cardíaca, a cianose e a taquipneia predominam no período neonatal [1]. A TGA é frequente em filhos de mães diabéticas e raramente se associa a anomalias extracardíacas ou síndromes genéticas, ao passo que a tetralogia de Fallot se associa a doenças como a síndrome de Alagille e a síndrome de Down [1].

Os dois PNDS franceses de 2008 descrevem com mais pormenor duas lesões conotruncais de apresentação neonatal com perfis genéticos opostos. A transposição simples das grandes artérias (aorta com origem no ventrículo direito e artéria pulmonar com origem no ventrículo esquerdo) é, segundo o PNDS, a cardiopatia mais frequentemente descoberta no período neonatal: 20% das cardiopatias admitidas antes dos seis dias de vida e 8% a 9% das CC, com prevalência de 32,5 por 100 000 (o mesmo parágrafo converte esta fração em «0,7 a 0,8 por 1000 nascimentos», valor duas a três vezes superior à prevalência ao nascimento de cerca de 0,25 por 1000 registada pelo Orphanet [52]); associa-se a CIV em 30% a 35% e a estenose pulmonar em 10% a 15%, e um terço das formas com CIV tem coarctação ou interrupção do arco; a associação a anomalia cromossómica ou síndrome malformativa é excecional [11]. A proporção de 8% a 9% das CC difere da de 3% da fonte brasileira (Tabela 5), diferença que pode refletir o denominador (todas as CC ou apenas as diagnosticadas em séries clínicas) e a época; as duas fontes concordam no predomínio cianótico neonatal [1, 11]. Com circulações em paralelo, a sobrevivência depende da mistura pelo canal arterial e pelo foramen ovale, e sem tratamento a TGA simples é letal em 90% dos casos no primeiro ano [11]. O truncus arteriosus (um vaso único, a cavalgar uma CIV, que origina a aorta e as artérias pulmonares) representa 2% das CC, com incidência de 0,03 a 0,056 por 1000 nados-vivos; a queda da resistência pulmonar produz hiperdébit pulmonar com insuficiência cardíaca no primeiro mês, cianose discreta, pulsos amplos e, quando a válvula troncal é insuficiente, sopro diastólico; só as formas com interrupção do arco são dependentes do canal arterial; e a deleção 22q11.2 é encontrada em 35% a 40% dos casos [12].

3.2. Manifestações extracardíacas como marcadores genéticos

A presença de uma segunda anomalia aumenta a probabilidade de um diagnóstico específico [2]. As manifestações extracardíacas que se associaram a teste genético anormal em lactentes com CC crítica foram as anomalias otorrinolaringológicas e cerebrais, a restrição do crescimento intrauterino ou o baixo peso para a idade gestacional e a dismorfia, com odds ratio de 3,5 para esta última [53]. As crianças com CC sem dismorfia, isoladas ou com anomalias múltiplas, tiveram frequências semelhantes de teste anormal [53], e em 1013 lactentes de cuidados intensivos com CC, um terço dos diagnósticos genéticos (32%, 78 de 244) ocorreu em doentes sem anomalia extracardíaca [54].

O neurodesenvolvimento é um domínio clínico central. As variantes de novo danosas concentram-se nos doentes com CC, perturbação do neurodesenvolvimento e anomalias congénitas [27], e há sobreposição entre os genes com variantes de novo nas CC e no autismo [7]. O consenso norte-americano de 2026 sobre genética e saúde cerebral em adultos com CC identificou cinco lacunas de conhecimento no domínio genético — protocolo de neuroimagem padronizado, correlações neurorradiológicas, patológicas e neuropsicológicas, interação gene-ambiente, modelos de risco de outras populações e efeito das abordagens multimodais na resiliência — e defendeu a avaliação de rotina da saúde cerebral nestes adultos [55].

3.3. Doença do sistema de condução e cardiomiopatia associadas

A coexistência de CC e doença da condução sugere NKX2-5 ou TBX5; esta última associa-se invariavelmente a anomalias esqueléticas do membro superior [43]. Nas famílias de Schott e colaboradores, 27 dos 33 casos tinham CIA secundum, todos os afetados tinham BAV de grau variável localizado no nódulo auriculoventricular e a doença da condução progrediu durante o seguimento [43]. A revisão de Ellesøe e colaboradores reuniu 60 variantes de NKX2-5 em 208 doentes: 70% tinham CIA e 54% CIA com doença da condução ou arritmia; não houve doença da condução nos três doentes com SCEH nem nos treze com tetralogia; e 11 tinham cardiomiopatia (não compactação, hipertrofia ou dilatação ventricular esquerda) [56]. Na Islândia, a variante p.Phe145Leu de NKX2-5, presente em 1 em 7100 habitantes, associou-se a cardiomiopatia dilatada, insuficiência cardíaca, morte súbita, BAV de grau elevado e CIA [57]. A doença da condução também acompanha lesões estruturais como a TGA congenitamente corrigida e o DSAV, este último frequente na síndrome de Down, e o BAV congénito por lúpus materno, com anticorpos anti-Ro/SSA e anti-La/SSB, pode recorrer entre irmãos e simular etiologia hereditária [43]. Na deleção 1p36, 27% dos doentes têm cardiomiopatia (23% não compactação e 4% dilatada) [6], e as variantes truncantes de TBX20 associam-se a cardiomiopatia dilatada e não compactação [36].

3.4. Exemplos clínicos de mecanismos distintos

Síndrome de Holt-Oram (TBX5). É a síndrome coração-mão mais frequente, com prevalência estimada entre 0,7 e 1 por 100 000 nascimentos [31]. As malformações do membro superior afetam o raio radial, são habitualmente bilaterais e assimétricas, mais acentuadas à esquerda, e variam desde hipoplasia tenar, polegar trifalângico ou ausente até agenesia ou hipoplasia do rádio e focomelia; o polegar bífido não foi descrito em doentes com confirmação molecular [20, 31]. A CC está presente em 90% e envolve sobretudo o septo, com CIA e CIV de número, tamanho e localização variáveis, por vezes aurícula comum com isomerismo das câmaras; cerca de 30% têm doença da condução, com bradicardia sinusal e BAV de primeiro grau desde o nascimento e progressão imprevisível até BAV completo, com ou sem fibrilhação auricular [31]. A fonte de Oxford indica CIA em 34%, CIV em 25%, prolapso mitral em 7%, alterações eletrocardiográficas isoladas em 39% (PR longo, bradicardia e desvio do eixo), pectus em 40% e defeitos graves de redução do braço em 4,5% [2]. No registo europeu EUROCAT (1990–2011), em 73 casos, todas as crianças tinham anomalia do polegar, 78,7% tinham CC, 54,2% destas com defeitos septais isolados e 25% com CC complexa ou grave [58]. Variantes de ganho de função de TBX5 associam-se a luxação da cabeça do rádio sem envolvimento do polegar, displasia escapular e fibrilhação auricular paroxística [31].

Síndrome de Alagille (JAG1, NOTCH2). A vasculatura pulmonar (válvula, artéria pulmonar e ramos) é afetada em até 94%; a estenose pulmonar periférica e de ramos é o achado mais comum (67%) e a tetralogia de Fallot a CC complexa mais frequente (7% a 16%), seguida por CIV, CIA, estenose aórtica e coarctação [40]. Os outros critérios incluem escassez de ductos biliares interlobulares, colestase, vértebras em borboleta, embriotóxon posterior e face característica [40, 59]. Há variantes de JAG1 com doença cardíaca sem doença hepática, e variantes de JAG1 foram encontradas em um terço dos doentes com apenas uma ou duas características, sobretudo cardíacas ou hepáticas [6, 59]; por isso, a AHA recomenda considerar o diagnóstico perante achados cardiovasculares característicos, mesmo sem doença hepática evidente [6].

Heterotaxia. Ocorre em cerca de 1 por 10 000 nados-vivos e representa cerca de 3% das CC, com CC em 50% a 95% dos casos, sem padrão fixo de combinação de defeitos; o DSAV, frequentemente desequilibrado, e a malposição dos grandes vasos são os achados mais proeminentes, a obstrução direita e a drenagem venosa pulmonar anómala predominam no isomerismo direito e a obstrução esquerda, a interrupção da veia cava inferior e as perturbações de ritmo por ausência do nódulo sinusal no isomerismo esquerdo [6]. As manifestações extracardíacas incluem asplenia ou poliesplenia com asplenia funcional, má rotação intestinal com risco de volvo, atresia biliar extra-hepática e anomalias do sistema nervoso central [6]. A Tabela 6 mostra a frequência das lesões na fonte de Oxford, derivada de Burn e Goodship.

Tabela 6. Defeitos cardíacos no isomerismo [45].

A sequência de bilateralidade direita é duas a três vezes mais frequente no sexo masculino, e os rins estão afetados em 25%; os sobreviventes têm mais infeções cutâneas, respiratórias e outras, possivelmente relacionadas com a asplenia, que pode ser rastreada pela pesquisa de corpos de Howell-Jolly e de Heinz [46]. Na discinesia ciliar primária, o situs inversus totalis ocorre em 40% a 50% e a heterotaxia em pelo menos 12,1% [6].

3.5. Canal auriculoventricular e cardiopatias univentriculares: anatomia, apresentação e história natural (PNDS HAS, 2022)

Formas anatómicas do DSAV. Todas as formas partilham uma junção auriculoventricular comum com uma válvula de cinco folhetos, dos quais dois são folhetos-ponte, anterossuperior e posteroinferior. O grau de fusão destes folhetos com as cristas dos septos define o tipo [13]:

• DSAV completo: um único anel e uma única válvula, sem fusão com os septos, com CIA ostium primum e CIV de entrada grande;
• DSAV parcial: folhetos fundidos entre si e com a crista do septo interventricular, com shunt só auricular (ostium primum) e «fenda» do componente esquerdo, que fica trifoliado;
• DSAV intermédio: pequenos defeitos de fusão com a crista septal e CIV parcialmente encerradas pelo aparelho subvalvular;
• DSAV com shunt só ventricular (CIV de entrada) e junção comum, por fusão dos folhetos com o septo interauricular;
• DSAV sem shunt: fenda isolada da válvula esquerda, perpendicular ao septo, ou simples inserção linear das válvulas auriculoventriculares com válvula esquerda bicúspide, forma fruste da anomalia da junção;
• aurícula comum, quando o septo interauricular é rudimentar ou ausente.

Em todas as formas, a câmara de saída ventricular esquerda é alongada e estreita, a deformação em «pescoço de cisne», porque a válvula aórtica não se encaixa entre os orifícios auriculoventriculares e o septo de entrada é escavado. O risco teórico de estenose subaórtica é por isso elevado, mas o risco observado antes e depois da cirurgia é relativamente baixo [13]. O nódulo auriculoventricular está deslocado para trás e para baixo em relação ao seio coronário, e o feixe de His, alongado, percorre o bordo inferior da CIV; daí resultam o PR longo e o desvio esquerdo do eixo característicos do ECG, e a necessidade de conhecer este trajeto antes de qualquer cirurgia ou ablação [13, 51]. As formas complexas são mais frequentes nos doentes eusómicos e associam CIV múltiplas, tetralogia de Fallot (com ou sem atresia pulmonar), dupla saída do ventrículo direito, drenagens venosas pulmonares ou sistémicas anómalas (sobretudo nas heterotaxias), desequilíbrio à custa das cavidades esquerdas (ventrículo esquerdo pequeno, válvula esquerda hipoplásica, câmara subaórtica e arco hipoplásicos, coarctação) ou direitas, anomalias da válvula esquerda (músculos papilares próximos ou único, cordas curtas, duplo orifício, inserções na câmara de saída), aspeto ebsteinoide da válvula direita e, raramente, atresia de um componente valvular, TGA ou truncus [13].

Apresentação do DSAV. A tolerância neonatal das formas equilibradas é a regra, e uma cianose moderada na fase de transição, por shunts bidirecionais, não é sinal de gravidade [13]. No DSAV completo, a descida das resistências vasculares pulmonares nas primeiras semanas instala progressivamente insuficiência cardíaca por hiperdébito pulmonar: polipneia, sinais de luta, sudorese, hepatomegalia, dificuldades alimentares e má progressão ponderal. O DSAV parcial é mais fruste, por vezes com infeções respiratórias de repetição ou cansaço de esforço, e é frequentemente diagnosticado na infância, na adolescência ou no adulto, por limitação ao esforço, palpitações, sopro de hiperdébito pulmonar ou de insuficiência mitral; a maioria dos adultos com DSAV parcial não reparado tem sintomas a partir dos 40 anos, como refere também a diretriz europeia [13, 51]. Com coarctação, a falência hemodinâmica e a abolição dos pulsos femorais surgem com o encerramento do canal arterial; com tetralogia, a cianose depende da obstrução pulmonar [13].

História natural do DSAV. No DSAV completo não reparado antes dos 6 meses, o hiperdébito pulmonar crónico leva a doença vascular pulmonar fixa e a síndrome de Eisenmenger, com esperança de vida sem tratamento de cerca de 40 anos em média; neste estádio a reparação está contraindicada [13]. As complicações cardíacas da síndrome de Eisenmenger são a insuficiência cardíaca direita e esquerda, as arritmias e a morte súbita; as extracardíacas incluem acidentes vasculares e abcessos cerebrais, osteoartropatia hipertrófica, ferropenia, nefropatia glomerular, tromboses e dissecções arteriais pulmonares, hemoptises e pneumonias [13]. Depois da reparação, as arritmias auriculares foram documentadas em quase 50% dos doentes aos 60 anos; numa série francesa de 391 doentes seguidos em média até aos 36 anos houve 2 mortes súbitas e 7 doentes com arritmia ventricular sustentada; cerca de 15% a 20% dos adultos precisaram de pacemaker definitivo [13]. A insuficiência residual da válvula esquerda motivou reoperação em 3% a 18% dos DSAV parciais e em 4% a 16% dos completos, 5 a 40 anos depois da cirurgia, e a obstrução subaórtica em cerca de 10% [13].

Cardiopatias univentriculares. O termo abrange cardiopatias anatomicamente diferentes, sem possibilidade de reparação biventricular, que correspondem a cerca de 5% das CC [14]. O PNDS distingue:

• SCEH: hipoplasia constante do ventrículo esquerdo e da aorta ascendente, com estenose ou atresia mitral e aórtica num contínuo de gravidade; predomínio masculino (razão 1,5:1), sem predisposição étnica ou geográfica, prevalência de 0,016% a 0,036% dos nados-vivos; a CIA tem de ser ampla e a perfusão sistémica depende do canal arterial;
• atresia mitral, próxima da SCEH quando há dois ventrículos, com o foramen ovale como saída habitual da aurícula esquerda;
• atresia tricúspide, com ventrículo direito hipoplásico e CIV muscular que pode tornar-se restritiva; grandes vasos normorrelacionados em 70% (cianose) e transpostos em 30% (hiperdébito pulmonar), atresia pulmonar em 2%; 2% das CC e cerca de 0,016% dos nados-vivos em França;
• atresia pulmonar com septo intacto (1% a 3% das CC), dependente do canal, com ventrículo direito uni, bi ou tripartido e, nas formas graves, sinusoides coronários; a circulação coronária dependente do ventrículo direito tem prognóstico sombrio;
• ventrículo único de dupla entrada (1% das CC), quase sempre de morfologia esquerda com grandes vasos transpostos (cerca de 90%) em configuração {S,L,L}, e mais raramente de morfologia direita {S,D,D} com dupla saída, frequente nas heterotaxias;
• formas com CIV não encerráveis, DSAV desequilibrados e duplas saídas complexas.

Fora do diagnóstico pré-natal, o quadro surge na primeira semana de vida em três formas que se podem combinar. A falência hemodinâmica da circulação sistémica dependente do canal (SCEH, atresia aórtica, obstrução subaórtica) dá taquicardia, palidez, tempo de recoloração superior a 3 segundos, oligoanúria, pulsos femorais ou todos os pulsos ausentes e acidose. A cianose é quase constante e torna-se profunda quando o fluxo pulmonar depende do canal. A insuficiência cardíaca por hiperdébito pulmonar surge quando não há obstrução pulmonar [14]. Na heterotaxia podem coexistir oclusão por má rotação intestinal e icterícia colestática por atresia das vias biliares [14]. O ECG orienta a anatomia: dois nódulos sinusais com eixo de P variável no isomerismo direito; ausência de nódulo sinusal identificável, ritmo auricular lento ou de escape juncional no isomerismo esquerdo; condução deslocada e risco de BAV de grau elevado nos ventrículos únicos em ansa L e nos DSAV desequilibrados; desvio esquerdo do eixo, P amplas e predomínio esquerdo na atresia tricúspide; PR longo ou BAV no ventrículo esquerdo de dupla entrada [14].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

A tarefa do geneticista é determinar se a CC é isolada, isolada com história familiar significativa, sindrómica, cromossómica ou resultante de exposição teratogénica ou doença materna [2]. A anamnese deve incluir genealogia de três gerações com registo de CC e de mortes neonatais ou infantis, gemelaridade, exposição a álcool ou fármacos (por exemplo anticonvulsivantes), doença materna crónica (diabetes, fenilcetonúria, lúpus eritematoso sistémico), infeção materna (por exemplo rubéola), prematuridade e desenvolvimento [2]. O exame deve avaliar o crescimento — cuja alteração sugere CC não isolada se o lactente não estiver em insuficiência cardíaca ou cianosado —, a dismorfia sugestiva de Noonan, Williams, Turner, deleção 22q11 ou trissomias, a voz nasal e o palato submucoso, as anomalias dos membros (hipoplasia do polegar e da eminência tenar na síndrome de Holt-Oram, defeitos do raio radial na associação VACTERL e na anemia de Fanconi, polidactilia na síndrome de Ellis-van Creveld) e o sistema cardiovascular de ambos os progenitores [2]. Deve investigar-se consanguinidade, porque a frequência de CC é maior em populações consanguíneas, atribuída a variantes autossómicas recessivas [6, 9].

Na consulta de transição de adolescentes não testados, o consenso europeu recomenda teste genético perante fenótipo de síndrome cromossómica reconhecível ou CC combinada com dismorfia facial, defeitos esqueléticos, malformações viscerais, atraso do crescimento, atraso do desenvolvimento, dificuldades de aprendizagem ou perturbações comportamentais ou psiquiátricas, e perante história familiar com um ou mais familiares de primeiro grau com CC, abortos múltiplos ou irmãos com defeitos congénitos; algumas lesões devem levantar maior suspeição: tetralogia de Fallot, interrupção do arco aórtico, truncus arteriosus, CIV com aneurisma da aorta ascendente e anomalias dos ramos pulmonares [9]. A AHA enumera as indicações de consulta com profissionais de genética: teste para variante familiar conhecida, aconselhamento antes ou depois de um teste, aconselhamento pré-concecional ou pré-natal sobre recorrência, anomalia fetal, história familiar de CC, outras malformações, dificuldades de aprendizagem ou abortos múltiplos, CC isolada altamente associada a síndromes específicas (por exemplo interrupção do arco aórtico ou truncus arteriosus) e suspeita de síndrome subjacente (défice intelectual, autismo, dismorfia, baixa estatura, anomalias congénitas, endocrinopatias, défices sensoriais ou neurológicos) [6].

Determinadas lesões têm associações que justificam teste dirigido mesmo sem outros sinais (Tabela 7).

Tabela 7. Lesões com associações genéticas que justificam teste dirigido.

Os PNDS franceses fixam o reconhecimento neonatal das CC cianogénicas: a possibilidade de dependência do canal arterial justifica procurar cianose ou hipoxemia em todo o recém-nascido, com oximetria de pulso em caso de dúvida; a ausência ou fraca subida da saturação com oxigénio, ou uma pressão parcial arterial de oxigénio inferior a 150 mmHg com fração inspirada de 100% (teste de hiperóxia), define cianose refratária e obriga a ecocardiograma urgente [11]. Na TGA, a cianose isolada e refratária surge nas primeiras horas, pode ser moderada quando a mistura é boa e, com foramen ovale restritivo, manifesta-se em minutos por hipoxemia profunda com acidose que simula dificuldade respiratória ou choque [11]. No truncus, a suspeita de CC neonatal deve conduzir a ecocardiograma em menos de 24 horas, e a ausência de pulsos femorais sugere interrupção do arco aórtico associada, com risco de choque cardiogénico [12]. O exame geral inclui crescimento, desenvolvimento psicomotor, malformações extracardíacas e, no truncus, a procura de dismorfia sugestiva de deleção 22q11.2, a par da avaliação do contexto familiar e do impacto psicológico [11, 12].

O rastreio neonatal de CC crítica por oximetria de pulso tornou-se obrigatório nos Estados Unidos sete anos depois da sua inclusão no painel uniforme recomendado e reduz a morbilidade e a mortalidade; o painel de peritos de 2018, publicado em 2020, recomendou alterar o algoritmo da American Academy of Pediatrics para exigir saturação de oxigénio de pelo menos 95% no membro superior e no membro inferior para considerar o rastreio negativo, e uma única repetição, em vez de duas, quando o resultado inicial não é nem positivo nem negativo [60].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Diagnóstico anatómico

O ecocardiograma é a investigação isolada mais útil para definir a anatomia cardíaca [2]. Nos PNDS, a radiografia do tórax e o ecocardiograma com Doppler são os exames sistemáticos: na TGA, o ecocardiograma confirma sempre o diagnóstico (vaso posterior bifurcado com origem no ventrículo esquerdo; vaso anterior em crossa com origem no ventrículo direito) e procura coarctação, estenose pulmonar, CIV e variações coronárias; no truncus, analisa a válvula troncal (insuficiência, estenose, número de folhetos), a origem das artérias pulmonares, CIV adicionais, a posição do arco e as coronárias, e a angiotomografia é muitas vezes necessária para as artérias pulmonares, as coronárias e o arco, ficando o cateterismo para o diagnóstico tardio com avaliação da resistência pulmonar [11, 12]. A gravidade avalia-se pela tolerância (cianose e acidose na TGA; insuficiência cardíaca e dificuldade respiratória no truncus), pelo tamanho do foramen ovale e do canal, pela interrupção do arco, pela disfunção da válvula troncal, pela anatomia pulmonar e coronária, pela prematuridade, restrição de crescimento, sofrimento fetal ou infeção materno-fetal e pelas malformações extracardíacas [11, 12]. O ecocardiograma transtorácico define a anatomia, a repercussão hemodinâmica e os defeitos associados; o transesofágico é indicado no planeamento do encerramento percutâneo; e a angiotomografia e a ressonância magnética têm substituído o cateterismo diagnóstico, que fica reservado à avaliação da resistência vascular pulmonar e a procedimentos como a atriosseptostomia por balão [1]. Na válvula aórtica bicúspide, o ecocardiograma transesofágico atinge sensibilidade e especificidade de até 92% e 96%, e a diferenciação entre válvula bicúspide e tricúspide em estenose moderada a grave ou calcificada tem exatidão de cerca de 70% no ecocardiograma e superior a 90% na ressonância magnética, mais sensível mas menos específica [39].

5.2. Testes genéticos disponíveis

A AHA distingue testes genómicos, que captam um ou mais tipos de variação em todo o genoma, de testes dirigidos a genes ou loci selecionados (Tabela 8) [6].

Tabela 8. Sensibilidade dos testes para cada tipo de variação (− não deteta; + baixa; ++ média; +++ alta) [6].

O CMA, por hibridação comparativa ou por genotipagem de polimorfismos de nucleótido único, deteta aneuploidias e CNV com limite inferior de cerca de 100 000 nucleótidos segundo a AHA e de 25 kb segundo o consenso europeu, não deteta inversões nem translocações equilibradas, e os polimorfismos permitem identificar dissomia uniparental [6, 9]. A NGS de painéis, exoma ou genoma exige análise bioinformática subsequente; os painéis oferecem com frequência deteção concomitante de deleções e duplicações dos genes incluídos, oferta emergente em alguns exomas clínicos [6]. O exoma capta as regiões codificantes de cerca de 18 000 genes (aproximadamente 1,5% do genoma) e, embora o genoma não necessite de captura, a análise clínica limita-se habitualmente às regiões codificantes [6]. A sequenciação de leituras longas (habitualmente superiores a 10 000 nucleótidos, contra 100 a 250 na NGS atual) deteta melhor a variação estrutural [6].

5.3. Rendimento diagnóstico

O rendimento depende da população e do teste. Em 293 lactentes com CC crítica avaliados por um serviço de genética cardiovascular em cuidados intensivos (2010–2015), o teste foi anormal em 26%, com 39% nos casos com anomalias múltiplas e 20% nos isolados (odds ratio 2,7) [53]. Em 1013 lactentes de cuidados intensivos, 24% tiveram diagnóstico genético, a presença de anomalia extracardíaca quadruplicou o risco, mas o seu desempenho como filtro foi baixo a moderado, e uma estratégia que testasse apenas doentes com anomalias múltiplas deixaria por diagnosticar 13,4% (78 de 580) das CC isoladas com causa identificável; os autores concluíram a favor do teste universal em cuidados intensivos [54]. Num estudo transversal de cinco hospitais pediátricos norte-americanos com 2899 crianças até 14 meses operadas entre 2013 e 2016, 55% foram testadas (42% a 78% conforme o centro), o teste foi anormal em 44% dos testados, nenhuma característica fenotípica isolada determinou o rendimento e a observação por geneticista associou-se a maior rendimento (odds ratio 5,7) [61]. Na mesma rede, em 421 lactentes hospitalizados, a substituição do CMA pela sequenciação rápida do genoma como teste preferencial fez passar a taxa de resultados diagnósticos de 14,3% (CMA, 2018) para 16,9% (genoma rápido, 2022–2023), com 44% mais diagnósticos únicos [62].

Uma meta-análise de 14 estudos (933 doentes) estimou em 17,83% o rendimento do genoma para variantes de nucleótido único patogénicas ou provavelmente patogénicas, 9,83% nas CC isoladas e 22,36% nas sindrómicas, com rendimento incremental de 20% após CMA negativo em 105 doentes [63]. Em 853 probandos de três centros universitários da Bélgica e dos Países Baixos estudados por painéis virtuais sobre exoma, o rendimento global foi de 8,6% (9,9% em Gante com 471 genes, 7,2% em Groningen com 345 genes e 5,3% em Utrecht com 55 genes), maior nos quadros sindrómicos, sem diferença entre casos esporádicos e familiares; 1,7% dos 536 não sindrómicos tinham uma causa habitualmente sindrómica e doze genes explicaram 56,2% das causas identificadas, o que levou os autores a propor um painel nuclear mínimo para CC isolada [64]. No contexto pré-natal, o estudo CODE e a sua revisão sistemática estimaram rendimentos incrementais do exoma sobre o CMA ou cariótipo de 21% em todas as CC, 11% nas isoladas e 37% nas associadas a anomalias extracardíacas, sobretudo por variantes de novo em genes autossómicos dominantes, com a síndrome de Kabuki como diagnóstico monogénico mais frequente [65]; uma meta-análise posterior de 21 estudos (1957 casos) estimou 17,4%, 9,3% e 35,9%, com 35,2% nas lesões complexas e na heterotaxia [66].

5.4. Recomendações e algoritmo

As recomendações convergem num algoritmo em etapas, cujos ramos diferem entre fontes conforme a população (Tabela 9).

Tabela 9. Indicações de teste genético segundo as fontes consultadas.

As fontes norte-americanas e europeias diferem na amplitude: a diretriz europeia de 2020 propõe considerar aconselhamento genético para todos os adultos com CC [51], ao passo que a diretriz norte-americana de 2025 limita a recomendação de classe 2a a adultos com história familiar ou sinais sindrómicos e, no texto de apoio, considera razoável a referenciação para avaliação e rastreio genético de adultos com anomalias conotruncais, nos quais a deleção 22q11.2 pode não ser fenotipicamente aparente [67]. O consenso europeu acrescenta que a maioria dos adultos com CC não recebeu aconselhamento, que doentes com teste negativo na infância podem beneficiar de novo teste e que o aconselhamento deve incluir a possibilidade de reanálise ou nova testagem em intervalos predefinidos [9]. Os testes diretos ao consumidor não são recomendados no contexto das CC [9].

Os PNDS de 2008 divergem das recomendações posteriores em três pontos. No truncus, condicionam a pesquisa pós-natal da deleção 22q11.2 à presença de um sinal extracardíaco, ao passo que a AHA recomenda testar todas as lesões conotruncais, incluindo o truncus isolado, porque a avaliação clínica não identifica de forma consistente o lactente portador [6, 12]; a recomendação da AHA, mais recente e apoiada nas séries de rendimento diagnóstico (secção 5.3), prevalece na prática atual. A técnica indicada nos PNDS (FISH) foi substituída pelo CMA como primeira linha, que deteta a deleção típica e as deleções atípicas ou distais que a sonda de FISH pode não cobrir [6, 9]. A frequência da deleção no truncus é de 35% a 40% no PNDS e de 12% a 35% na declaração da AHA [6, 12], diferença compatível com a seleção de séries de centros de referência. Na TGA simples, os PNDS e as fontes de genética concordam na raridade da causa sindrómica, e o teste genético depende dos sinais extracardíacos [1, 11].

5.5. Limites dos testes e conteúdo do relatório

Cada técnica tem resultados falsos positivos e falsos negativos para tipos específicos de variação, ligados à química de sequenciação e à bioinformática [6]. O CMA não deteta rearranjos equilibrados nem variantes pontuais; o exoma não deteta, em regra, CNV de exões ou genes inteiros nem variantes profundas intrónicas ou reguladoras; e um resultado negativo não exclui risco de recorrência, porque a heritabilidade continua parcialmente inexplicada [9]. A síndrome de Holt-Oram ilustra estes limites: a sequenciação identifica variante de TBX5 em mais de 70% dos doentes que cumprem critérios clínicos estritos, a análise de deleções e duplicações dirigida ao gene acrescenta menos de 1% (cerca de 2% dos doentes sem variante na sequenciação), rearranjos de 12q24 são raros e até 30% permanecem sem variante identificada, o que sugere variantes não codificantes ou reguladoras — detetáveis por genoma, incluindo variantes intrónicas profundas que alteram o splicing — ou diagnóstico alternativo [31]; a fonte de Oxford indica deteção em cerca de 25% dos casos esporádicos e 53% dos familiares numa série de 2003 e refere que microdeleções e duplicações de TBX5 e TBX3 podem ser detetadas por CMA [68]. Na síndrome de Alagille, 94,3% dos casos são atribuídos a JAG1 (88% detetados por sequenciação e 12% por análise de deleções e duplicações) e 2,5% a NOTCH2; uma deleção de todo o JAG1 deve motivar estudo citogenético para excluir translocação ou inversão, e a presença de atraso do desenvolvimento ou surdez sugere deleção cromossómica maior, a investigar por CMA [40]. O mosaicismo é uma limitação adicional: o teste em leucócitos dos progenitores pode não detetar mosaicismo somático nem o que se restringe à linha germinativa [31].

A interpretação deve seguir os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), e o consenso europeu desaconselha a comunicação rotineira de variantes de significado incerto (VUS) [9]; uma VUS heterozigótica em TBX5 ou em JAG1 não estabelece nem exclui o diagnóstico [31, 40]. O relatório deve indicar gene, transcrito de referência com versão, nomenclatura HGVS, zigotia, classificação ACMG/AMP e limitações técnicas. A normalização é necessária porque a literatura histórica usa numerações diferentes: a variante de GATA4 descrita como G296S no artigo fundador corresponde, no registo ClinVar 9030, a NM_001308093.3(GATA4):c.889G>A p.(Gly297Ser), classificada como patogénica/provavelmente patogénica com múltiplos submissores [23, 69]; e a variante islandesa de NKX2-5 descrita como p.Phe145Leu [57] pode resultar de três alterações nucleotídicas distintas no transcrito NM_004387.4 (c.433T>C, c.435C>A e c.435C>G), com classificações diferentes no ClinVar, pelo que a designação proteica isolada não identifica o alelo [70]. Os transcritos MANE Select dos genes principais estão indicados na Tabela 4 [42].

O teste genético deve ser acompanhado de aconselhamento antes e depois do teste, incluindo a possibilidade de achados secundários não relacionados com a CC e a opção de não os receber; nas crianças, o teste deve oferecer benefício clínico direto durante a infância, embora a sequenciação genómica possa revelar variantes de doenças do adulto com benefício para os familiares [6].

5.6. Avaliação diagnóstica do DSAV e das cardiopatias univentriculares (PNDS HAS, 2022)

Diagnóstico pré-natal do DSAV. O ecocardiograma fetal pode fazer-se a partir das 14–15 semanas de amenorreia em casos selecionados, mas habitualmente ocorre na ecografia morfológica das 16 às 22 semanas, e um exame muito precoce exige em regra um segundo no segundo trimestre [13]. O PNDS indica avaliação cardiológica fetal perante CC num familiar de primeiro grau, diabetes insulinotratada prévia ou fenilcetonúria maternas, exposição a tóxicos ou fármacos teratogénicos, risco de fetopatia infeciosa, forte suspeita de anomalia cromossómica (translucência da nuca aumentada, restrição do crescimento, alteração do volume de líquido amniótico, marcadores precoces alterados), malformação extracardíaca, anomalia cromossómica confirmada e suspeita de CC [13]. No corte de quatro cavidades, o alinhamento das válvulas auriculoventriculares, sem o desnível habitual, sugere o DSAV; o diagnóstico é fácil nas formas com CIV ou ostium primum grandes, difícil nas formas com defeitos pequenos e muito difícil na fenda isolada [13]. O exame fetal procura identificar a forma anatómica, que determina o calendário cirúrgico e o conteúdo do aconselhamento, e os elementos que alteram o prognóstico: situs, drenagens venosas, equilíbrio ventricular, anatomia desfavorável do componente esquerdo, dimensão da CIV ou CIV múltiplas e equilíbrio e posição dos grandes vasos [13]. Nos DSAV sindrómicos a gravidade vem sobretudo das anomalias extracardíacas, e nos não sindrómicos da anatomia cardíaca, mais vezes complexa [13].

O PNDS exige avaliação extracardíaca num centro pluridisciplinar de diagnóstico pré-natal (CPDPN) e proposta sistemática de análises genéticas: biópsia das vilosidades coriónicas entre as 11 e as 14 semanas, sobretudo com nuca espessa ou risco elevado de trissomia 21 nos marcadores do primeiro trimestre, e amniocentese a partir das 14 semanas, com cariótipo, FISH e CMA; o aconselhamento pré-natal deve mencionar a grande heterogeneidade genética do DSAV e os limites dos testes pré-natais [13]. A interrupção médica da gravidez pode, segundo o enquadramento francês, ser aceite em qualquer fase perante mau prognóstico cardíaco ou associação sindrómica, e o exame fetopatológico é sempre desejável. Sem anomalia associada, não há razão para transferência in utero, e o nascimento pode ocorrer na maternidade de origem [13].

Diagnóstico pós-natal do DSAV. O ecocardiograma com Doppler é o exame-chave em qualquer idade. Confirma a junção comum e o defeito septal e inclui a análise segmentar sistemática, porque o DSAV pode integrar uma heterotaxia [13]. Avalia ainda o mau alinhamento dos septos, a função de cada componente valvular e os shunts cruzados, as inserções na crista septal (classificação de Rastelli), o aparelho subvalvular esquerdo, o desequilíbrio entre ventrículos e componentes valvulares, a estenose subaórtica, a coarctação, a obstrução direita e a hemodinâmica (shunt ventricular, pressões pulmonares, fluxo ístmico e do canal) [13]. A ecocardiografia tridimensional ajuda na válvula esquerda e na câmara subaórtica. A TC é útil sobretudo no adulto, nas drenagens venosas das heterotaxias, nas artérias pulmonares e no arco. A RM serve no adulto para volumes, shunts e regurgitação e, no lactente, para estimar o volume real do ventrículo esquerdo nos DSAV desequilibrados à custa das cavidades esquerdas, em centros acreditados [13]. O cateterismo raramente é necessário no início. Está indicado com pressão sistólica pulmonar estimada superior a 40 mmHg sem shunt ventricular largo ou com sinais indiretos de resistências elevadas, limiar idêntico ao da diretriz europeia [13, 51]. Nas formas parciais, o shunt ventrículo esquerdo–aurícula direita pode simular hipertensão pulmonar no fluxo de insuficiência tricúspide. Com resistências elevadas e sem obstrução venosa pulmonar, estenose mitral ou disfunção ventricular esquerda, o teste de vasorreatividade com oxigénio e óxido nítrico é indispensável [13]. Os critérios de gravidade são a tolerância (cianose, falência com canal dependente), o grau de insuficiência cardíaca, as pressões e resistências pulmonares, a prematuridade, o sofrimento fetal ou a hipotrofia, a infeção materno-fetal e a anomalia genética suspeita ou confirmada [13].

Cardiopatias univentriculares. Em França, o diagnóstico é pré-natal em mais de 90% dos casos, habitualmente na ecografia morfológica do segundo trimestre e por vezes suspeitado desde as 14 semanas. A consulta pré-natal apresenta três opções: interrupção médica da gravidez, nascimento com acompanhamento paliativo nas cardiopatias dependentes do canal, ou nascimento com o programa de intervenções paliativas por etapas. Cerca de 70% dos casais escolhem a interrupção [14]. Sem diagnóstico pré-natal, uma cianose neonatal refratária ao oxigénio, sobretudo isolada, faz suspeitar de cardiopatia cianogénica dependente do canal. O teste de hiperoxia é positivo quando a saturação melhora pouco ou nada ou quando a PaO2 fica abaixo de 150 mmHg sob oxigénio a 100%. A diferença de saturação entre membros superiores e inferiores orienta para coarctação ou interrupção do arco. Qualquer suspeita obriga a ecocardiograma urgente [14]. A radiografia do tórax e o ecocardiograma são sistemáticos. Nas formas-limite de SCEH, os scores morfométricos de Rhodes, o score discriminante e os scores do Congenital Heart Surgeons' Society ajudam a decidir entre reparação biventricular e univentricular. O exame pesquisa também contraindicações à paliação: disfunção ventricular direita, insuficiência tricúspide ou pulmonar e fístulas coronário-cavitárias significativas [14]. A angio-TC ou a RM completam o estudo das drenagens venosas, das artérias pulmonares, do arco e, na heterotaxia, dos brônquios, do baço e da rotação mesentérica. O cateterismo inicial fica reservado à anatomia não esclarecida, às fístulas coronárias da SCEH, à atriosseptostomia na CIA restritiva e ao estudo coronário da atresia pulmonar com septo intacto [14]. A gravidade depende do grau de cianose e da falência hemodinâmica, da dependência do canal, da hipoplasia da aorta ascendente, da morfologia direita do ventrículo funcional, de artérias pulmonares pouco desenvolvidas, da regurgitação auriculoventricular, da prematuridade e da presença de síndrome genética [14].

Investigação genética. Nos dois PNDS, a suspeita de síndrome nasce do exame (dismorfia, anomalias das extremidades, atraso do desenvolvimento) e de exames dirigidos (radiografia do esqueleto, ecografia abdominopélvica e transfontanelar, TC, RM cerebral). A consulta de genética precede o estudo citogenético, e o diagnóstico precoce e preciso melhora a vivência parental [13, 14]. No diagnóstico pré-natal, a pesquisa de anomalia cromossómica é proposta de forma sistemática; quando a anomalia é conhecida, estuda-se nos progenitores para definir o risco de recorrência; o diagnóstico molecular do caso índice permite testar os familiares nas formas familiares [13, 14].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Causas teratogénicas e doença materna

As exposições teratogénicas e a doença materna devem ser excluídas antes de atribuir a CC a uma causa genética (Tabela 10).

Tabela 10. Teratogénios e doença materna (Tabelas 2.5 e 2.6 da fonte de Oxford) [2].

Na série de Splitt e colaboradores, 50% dos casos de isomerismo esquerdo ocorreram em filhos de mães diabéticas [45], e no registo de defeitos congénitos do Texas as mães diabéticas tiveram três vezes mais probabilidade de ter um filho com heterotaxia [71]. A exposição ao valproato e à talidomida pode simular a síndrome de Holt-Oram, mas acompanha-se de malformações (polidactilia, espinha bífida, defeitos dos membros inferiores, anomalias renais, oculares, auditivas, gastrointestinais e craniofaciais) que não pertencem ao espetro desta síndrome [31].

6.2. Diferencial entre síndromes

Tabela 11. Diagnóstico diferencial sindrómico por quadro de apresentação.

Para a síndrome de Smith-Lemli-Opitz, a fonte de Oxford indica cardiopatia em pouco menos de 40%, sobretudo DSAV e drenagem venosa pulmonar anómala total, acompanhada de atraso de crescimento, fenda palatina (37%–52%), hipospádias ou criptorquidia (90%–100% dos rapazes), sindactilia em Y dos 2.º e 3.º dedos dos pés (>95%) e polidactilia pós-axial (~50%) [2].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios

Não existe tratamento dirigido à causa genética das CC; o tratamento é o da lesão cardíaca, segundo a prática da cardiologia e cirurgia cardíaca congénitas, e o diagnóstico genético altera sobretudo a vigilância, a preparação perioperatória e o aconselhamento [34]. A fonte brasileira resume a abordagem das lesões frequentes: encerramento eletivo da CIA após confirmação diagnóstica, cirúrgico nos defeitos de tipo seio venoso, ostium primum e seio coronário e cirúrgico ou percutâneo com prótese no ostium secundum; vigilância ambulatória da CIV pequena e medidas anticongestivas com diuréticos e inibidores da enzima de conversão na CIV moderada a grande, com encerramento cirúrgico nas CIV grandes com sobrecarga de volume esquerda sem doença vascular pulmonar grave e na endocardite ou prolapso da válvula aórtica; tratamento cirúrgico ou percutâneo (angioplastia com balão e stent) da coarctação, que, sem reparação, pode complicar-se de doença coronária prematura, disfunção ventricular, dissecção aórtica e doença vascular na terceira ou quarta década; e cirurgia em todos os casos de tetralogia de Fallot, total ou paliativa, com alternativas percutâneas por stent no canal arterial ou na câmara de saída direita [1]. Os pormenores hemodinâmicos e cirúrgicos ultrapassam o âmbito deste artigo.

7.2. Gestão orientada pelo diagnóstico genético

O conhecimento do diagnóstico genético antes da cirurgia modifica a preparação e o seguimento (Tabela 12).

Tabela 12. Medidas de gestão determinadas pelo diagnóstico genético.

A fonte de Oxford recomenda armazenar ADN antes da cirurgia de coração aberto ou da oxigenação por membrana extracorporal [2], e o consenso europeu sublinha que os genes das RASopatias se associam a hipertrofia ventricular de aparecimento posterior e que a deleção 22q11.2 aumenta a mortalidade pós-operatória [9].

7.3. Fármacos com indicação específica em lactentes com CC

Dois grupos de fármacos têm indicação aprovada que menciona expressamente doentes com CC: a prostaglandina E1 (alprostadil) para manter a permeabilidade do canal arterial nas lesões dependentes do canal e os anticorpos monoclonais anti-vírus sincicial respiratório (VSR) para prevenção de infeção respiratória baixa (Tabela 13). O pormenor da fonte de Oxford sobre o SCEH, que refere perfusão de «prostaglandina E2» [72], não coincide com o produto rotulado nos Estados Unidos para esta indicação, que é o alprostadil (prostaglandina E1) [73].

Tabela 13. Fármacos com indicação que inclui doentes com CC. IM, intramuscular; RCM, resumo das características do medicamento.

A dose inicial de alprostadil do PNDS francês (0,01–0,025 µg/kg/min) é inferior à do rótulo norte-americano (0,05–0,1 µg/kg/min); segue-se a regra de que a diretriz é a referência e o rótulo a comparação, e as duas fontes coincidem na titulação descendente até à dose mínima eficaz [11, 73]. A posologia indicada para o palivizumab provém do RCM europeu; o registo Drugs@FDA mantém o produto como medicamento sujeito a receita, sem rótulo atual disponível nas bases openFDA e DailyMed [74, 80]. A decisão sobre o anticorpo a usar, a sua coordenação com a vacinação materna e os critérios de «CC hemodinamicamente significativa» dependem das recomendações oficiais de cada país, que os RCM remetem para as autoridades nacionais [77, 79]. Os PNDS franceses de 2008 reproduzem os critérios da Société française de cardiologie de 2004 para o palivizumab: crianças com menos de 1 ano com CC hemodinamicamente significativa não operada, paliada ou parcialmente reparada (shunt esquerdo-direito com insuficiência cardíaca ou hipertensão pulmonar, shunt direito-esquerdo com saturação transcutânea inferior a 80% em repouso, shunt misto como na TGA complexa ou no truncus, e valvulopatias graves com disfunção ventricular), lactentes de alto risco respiratório, crianças com menos de 1 ano que possam ser hospitalizadas para cirurgia ou cateterismo durante a época e algumas crianças com mais de 1 ano com cardiopatia complexa mal tolerada; excluem as cardiopatias minor ou bem toleradas e as reparadas com bom resultado, e a decisão cabe ao cardiologista pediátrico [11, 12]. Estes critérios são anteriores aos anticorpos de semivida prolongada e à vacinação materna, cujas indicações atuais constam dos RCM (Tabela 13) [77, 79]; o PNDS da TGA não aconselha as vacinas antigripal e antipneumocócica, reservadas às formas complicadas de insuficiência cardíaca, e o do truncus aconselha-as na cardiopatia não reparada [11, 12].

7.4. Situação regulamentar nos Estados Unidos e na União Europeia

Tabela 14. Estado regulamentar comparado. A autorização não garante comercialização nem comparticipação em cada país; não foram identificadas nas fontes consultadas decisões do INFARMED ou da ANVISA/CONITEC sobre estes produtos.

7.5. Ensaios e estudos pivotais

Tabela 15. Ensaios com dados em lactentes com CC.

Estes ensaios não permitem ordenar os anticorpos por comparação indireta. O ensaio do palivizumab foi controlado por placebo e mediu hospitalização, enquanto os ensaios do nirsevimab e do clesrovimab em populações de risco usaram o palivizumab como comparador com objetivos de segurança e farmacocinética, e a eficácia nestes subgrupos foi extrapolada de ensaios em lactentes sem CC hemodinamicamente significativa, que excluíram esses doentes (exceto CC não complicada) [77, 79]. A redução relativa de 45% no ensaio de Feltes corresponde a uma diferença absoluta de 4,4 pontos percentuais em 150 dias (9,7% para 5,3%) [75].

7.6. Novidades dos últimos 12 meses

No plano regulamentar, o clesrovimab obteve autorização de comercialização na UE em abril de 2026, com indicação limitada à primeira época de VSR e dose adicional após bypass cardiopulmonar [79, 81]. No plano das diretrizes, a diretriz norte-americana de 2025 para adultos com CC, publicada no início de 2026 e com correção em abril de 2026, incluiu entre as recomendações novas, na secção sobre rastreio de síndromes genéticas, uma recomendação de classe 2a para referenciação genética de adultos com história familiar ou sinais sindrómicos, e listou entre as lacunas de conhecimento a definição dos adultos a quem oferecer rastreio genético [67]. No plano da evidência publicada em revistas com revisão por pares, foram publicados em 2026 o estudo multicêntrico de sequenciação rápida do genoma em lactentes com CC [62], a meta-análise do rendimento do genoma [63], o estudo europeu de painéis virtuais sobre exoma com proposta de painel nuclear [64], a análise caso-controlo de 4747 exomas com quatro genes novos [28] e o consenso sobre genética e saúde cerebral em adultos com CC [55]. Não foram identificados, nas pesquisas efetuadas no ClinicalTrials.gov, ensaios de terapêutica dirigida a genes de CC estrutural; esta ausência nas pesquisas não demonstra que não existam estudos em curso.

7.7. Protocolos franceses para a TGA simples e o truncus arteriosus (PNDS HAS, 2008)

Os dois PNDS, elaborados pelo centro de referência M3C (hospital Necker-Enfants Malades) e validados pela HAS em junho de 2008, organizam o percurso desde o diagnóstico pré-natal até ao adulto e atribuem o diagnóstico, as intervenções e o seguimento ao centro de referência, aos centros de competência ou a estruturas a eles ligadas; a cirurgia é da competência de cirurgiões de cardiopatias congénitas, em qualquer idade, e o cateterismo de intervenção de cardiologistas de intervenção congénita [11, 12]. Na TGA, o diagnóstico pré-natal leva a transferência in utero e parto em maternidade de nível III com cardiologista pediátrico próximo; perante suspeita longe de um centro, a prostaglandina E1 pode ser iniciada antes da confirmação, em acordo com o centro; a cianose mal tolerada é tratada com ventilação (sem procurar subir a saturação), acesso venoso e correção iónica, ácido-base e hemodinâmica; e, com foramen ovale restritivo, a atriosseptostomia de Rashkind é feita com urgência, na sala de cateterismo ou na incubadora sob ecocardiografia, por via femoral ou umbilical [11]. A correção é o switch arterial (translocação coronária, manobra de Lecompte e detransposição), idealmente na primeira semana e até 1 mês, depois do qual o descondicionamento do ventrículo esquerdo se avalia pela massa e pelo volume ventriculares; nenhuma variante coronária o contraindica; no diagnóstico tardio, até 2 a 6 meses, as opções são o switch com assistência circulatória pós-operatória, a preparação do ventrículo esquerdo por cerclagem da artéria pulmonar com anastomose sistémico-pulmonar seguida de switch uma a duas semanas depois (com morbimortalidade elevada) ou a correção auricular [11]. As operações de Senning (túneis de tecido autólogo) e de Mustard (túneis sintéticos), praticadas até meados dos anos 1980, deixam o ventrículo direito como ventrículo sistémico e complicam-se de arritmias auriculares e de disfunção sinusal, o que define duas populações de adultos com complicações diferentes [11, 51].

No truncus, o parto ocorre em maternidade de nível II ou III, o tratamento inicial é o da insuficiência cardíaca por hiperdébit pulmonar, com alimentação hipercalórica e, se necessário, por sonda, evitando o oxigénio fora das crises de hipertensão pulmonar porque agrava o shunt, e a prostaglandina reserva-se à interrupção do arco [12]. A cirurgia, sob circulação extracorporal e sempre reparadora, é neonatal na interrupção do arco, ocorre às poucas semanas sem lesão associada e por vezes mais tarde na estenose dos ramos pulmonares; inclui a continuidade ventrículo direito–artéria pulmonar, em regra por conduto (com substituições previsíveis durante o crescimento), plastia das artérias pulmonares, encerramento da CIV, plastia da válvula troncal e reconstrução do arco [12]. A Tabela 16 reúne os fármacos e as doses dos PNDS.

Tabela 16. Fármacos e doses dos PNDS franceses de 2008 para a TGA simples e o truncus arteriosus. HBPM, heparina de baixo peso molecular; TTPa, tempo de tromboplastina parcial ativada; VD-AP, ventrículo direito–artéria pulmonar.

Depois da cirurgia, os PNDS definem um programa comum. A educação terapêutica começa no primeiro contacto e é reforçada em cada visita: compreensão da cardiopatia, calendário de intervenções, sinais de alarme, gestão do tratamento e, nos adolescentes, risco de gravidez, contraceção e prevenção da endocardite (evitar piercings e tatuagens), com cartão de profilaxia da endocardite da Fédération française de cardiologie; a febre que dura mais de oito dias motiva consulta no centro; a educação para a antivitamina K inclui objetivo de INR, interações, alimentação, sinais de sobredosagem e caderneta, e pode evoluir para automedição e autoajuste do INR, cuja comparticipação para crianças em tratamento prolongado foi aprovada em 2007 [11, 12]. O estimulador cardíaco está indicado no BAV pós-operatório de grau elevado que persiste mais de sete dias ou na lesão intra- ou infra-hissiana, devendo discutir-se o estudo eletrofisiológico se o BAV completo durou mais de 48 horas; evita-se a via endocavitária abaixo de 10 kg para preservar o capital venoso, e após correção auricular exclui-se previamente deiscência ou obstrução dos túneis; o desfibrilhador implantável segue as indicações da população geral, com avaliação hemodinâmica prévia no centro, e a ressincronização no ventrículo direito sistémico era considerada experimental [11, 12].

As lesões residuais seguem limiares explícitos: estenose dos ramos pulmonares com gradiente superior a 20 mmHg no cateterismo tratada por via percutânea, com stent pouco recomendado abaixo de 20 kg; reparação da câmara de saída direita quando a pressão sistólica do ventrículo direito se aproxima da sistémica; encerramento de CIV residual com Qp/Qs superior a 1,5, endocardite ou reintervenção por outro motivo; valvulação pulmonar por sintomas, volumes ventriculares direitos e fração de regurgitação na ressonância, arritmias ou insuficiência tricúspide; revascularização coronária na lesão com isquemia após switch; e substituição da raiz ou da válvula neoaórtica quando necessário [11, 12]. Após correção auricular, as taquiarritmias auriculares (sobretudo flutter de reentrada cicatricial) são frequentes e podem causar morte súbita tardia; a cardioversão exige ecocardiograma prévio para excluir trombo e anticoagulação com heparina, os antiarrítmicos intravenosos na criança ficam reservados ao centro, e a prevenção usa antiarrítmicos ou ablação; os bloqueadores beta exigem prudência pela disfunção sinusal; e o transplante é a opção na insuficiência refratária ou nas arritmias ventriculares refratárias, com transplante cardiopulmonar na síndrome de Eisenmenger [11, 12].

Os anexos comuns aos dois PNDS tratam também do desporto, da cirurgia não cardíaca e da policitemia. A atividade física é recomendada para evitar a sobreproteção e escolhe-se com o centro segundo a classificação de Mitchell: após switch com função ventricular esquerda e prova de esforço normais e sem arritmia, todos os desportos; com anomalias moderadas, desportos IA, IB, IC e IIA se a prova de esforço for normal; após correção auricular, alguns doentes podem praticar IA e IIA sem dilatação das cavidades, arritmia nem síncope; após reparação do truncus, sem contraindicação se a pressão direita for normal ou subnormal, sem sobrecarga de volume direita, shunt residual nem arritmia e com função ventricular esquerda normal; e, sob antivitamina K, excluem-se desportos de contacto [11, 12]. Na cirurgia não cardíaca, a decisão é multidisciplinar e os doentes de maior risco (hipertensão pulmonar, cianose, insuficiência ventricular, shunt) são operados em ligação ao centro; a anestesia evita subir a resistência sistémica nos shunts esquerdo-direitos e baixá-la nas anastomoses sistémico-pulmonares, na tetralogia não operada, na coarctação e na síndrome de Eisenmenger, em que a celioscopia está contraindicada; e há risco de embolia paradoxal na CIA em cirurgia neurológica em posição semissentada e em ortopedia [11]. A escolaridade e o emprego apoiam-se num projeto de acolhimento individualizado (PAI) e na informação ao médico do trabalho [11, 12].

As recomendações de 2008 divergem das diretrizes posteriores em pontos concretos (Tabela 17).

Tabela 17. Divergências entre os PNDS de 2008 e diretrizes ou rótulos posteriores.

Os PNDS de 2008 não foram atualizados depois da publicação, apesar do ciclo de revisão trienal previsto, e as suas recomendações de profilaxia, contraceção e policitemia refletem os consensos franceses de 1999 a 2004 [11].

7.8. Canal auriculoventricular: protocolo francês de 2021 (PNDS HAS, 2022)

Organização e período pré-operatório. O seguimento antes e depois da cirurgia faz-se num centro de referência ou de competência, ou numa estrutura ligada a estes. A cirurgia cabe a cirurgiões de cardiopatias congénitas em qualquer idade, e o cateterismo e a eletrofisiologia a equipas especializadas, pela necessidade de conhecer o trajeto do tecido de condução [13]. Sem malformação que justifique nascimento em meio especializado, o recém-nascido pode nascer em maternidade de nível 2 ou 3 e ter alta no prazo habitual. As famílias recebem informação sobre o VSR (lavagem das mãos, evicção de contactos com crianças infetadas), e a profilaxia com palivizumab decide-se caso a caso com o cardiologista pediátrico. É preconizada nos DSAV completos, equilibrados ou não, e dispensada no DSAV parcial «simples» que se comporta como CIA sem hiperdébito [13]. Posteriormente, o nirsevimab e o clesrovimab obtiveram indicação na primeira época de VSR, e o nirsevimab também na segunda época das crianças até aos 24 meses que continuam vulneráveis (Tabela 13) [76–79]. Na insuficiência cardíaca usam-se diuréticos, alimentação hipercalórica, por sonda se necessário, e suplemento de ferro, porque a ferropenia agrava o shunt; o oxigénio deve evitar-se, porque também o agrava (Tabela 17a). Na coarctação que se manifesta com o encerramento do canal, inicia-se prostaglandina E1, com os esquemas e precauções da Tabela 13 [13].

Cirurgia. Os objetivos são válvulas esquerda e direita continentes e sem estenose, ausência de CIV residual e de obstrução subaórtica, boa função dos dois ventrículos, ausência de BAV e tratamento das lesões associadas [13]. O calendário depende da forma:

• coarctação: reparação neonatal (técnica de Crafoord modificada), muitas vezes com cerclagem pulmonar para limitar o hiperdébito e favorecer o crescimento das cavidades esquerdas ou para preparar a via univentricular;
• DSAV completo mal tolerado nas primeiras semanas: escolha entre cerclagem pulmonar paliativa e reparação completa precoce, ponderando prematuridade, baixo peso e malformações extracardíacas; uma regurgitação importante da válvula comum desaconselha a cerclagem, e a literatura recente favorece a reparação completa precoce, mesmo antes dos 3 meses e em lactentes de baixo peso, sem excesso significativo de morbimortalidade;
• DSAV completo bem tolerado: reparação completa idealmente entre os 3 e os 6 meses (antes dos 6 meses na síntese), sob circulação extracorporal em normotermia e por abordagem auricular;
• formas parciais e intermédias equilibradas: reparação entre os 2 e os 5 anos (3 a 5 anos na síntese), com encerramento do ostium primum por patch e plastia das duas válvulas;
• formas complexas: tetralogia de Fallot reparada no mesmo tempo se a árvore pulmonar o permitir; encerramento da extensão da CIV na dupla saída; drenagem venosa pulmonar anómala total obstruída reparada nas primeiras horas de vida e não obstruída ou parcial no mesmo tempo do DSAV; técnicas adaptadas à válvula esquerda (encerramento incompleto da fenda, ressecção de cordas, encerramento de orifício acessório, anuloplastia e, em último caso, prótese mecânica); ressecção de inserções septais na obstrução subaórtica ou cirurgia de Ross-Konno no túnel fibroso;
• formas desequilibradas: estratégia biventricular por etapas, com paliação inicial e reavaliação, de morbimortalidade nitidamente superior, ou via univentricular (secção 7.9) [13].

A reparação começa pela análise da válvula esquerda: comissuras, duplo orifício, fendas acessórias, tecido, cordas e músculos papilares, estes últimos para prever estenose subaórtica. Segue-se em quatro tempos: patch da CIV na crista septal, separando a válvula comum em dois orifícios e deixando o máximo de tecido à esquerda; plastia da fenda esquerda (encerramento completo, parcial ou nenhum, conforme o risco de estenose); patch do ostium primum sem lesar as vias de condução; e plastia da válvula direita [13]. As técnicas de patch único, de patch único modificado (com rebaixamento da válvula sobre a crista) e de dois patches dão resultados satisfatórios quando a válvula esquerda é favorável. O seio coronário fica de preferência à direita, salvo quando o risco de bloqueio é elevado e não há veia cava superior esquerda para o seio coronário. O ecocardiograma transesofágico intraoperatório verifica a ausência de shunt residual, a continência e a abertura das válvulas e a ausência de obstrução subaórtica, e orienta uma segunda plastia se necessário [13].

Tratamento depois da cirurgia. O tratamento medicamentoso raramente é necessário quando o resultado é bom; no pós-operatório pode incluir diuréticos, inibidores da enzima de conversão, antagonistas dos recetores da angiotensina, bloqueadores beta e amiodarona (Tabela 17a). À distância, a maioria dos doentes não precisa de tratamento; a disfunção ventricular trata-se com inibidores da enzima de conversão, bloqueadores beta, espironolactona em classe III da NYHA e diuréticos de ansa [13]. A hipertensão arterial pulmonar tardia trata-se com inibidores da fosfodiesterase 5 (sildenafil, tadalafil), antagonistas dos recetores da endotelina (bosentano, macitentano) e prostaciclinas (treprostinil subcutâneo, epoprostenol intravenoso contínuo). Na síndrome de Eisenmenger, os antagonistas da endotelina (bosentano, ambrisentano, macitentano) e os inibidores da fosfodiesterase 5 melhoram a capacidade funcional e a hemodinâmica, em monoterapia ou associação [13]. A vacinação antipneumocócica e antigripal é recomendada no DSAV não reparado ou com lesões residuais significativas [13].

Arritmias e condução. As arritmias auriculares são as mais frequentes; os fatores de risco são a idade, a dilatação auricular, a regurgitação esquerda e o número de cirurgias. O mecanismo dominante é o flutter comum em torno da válvula direita, e a fibrilhação auricular torna-se mais frequente do que o flutter depois dos 45 anos [13]. Uma arritmia num doente com lesões residuais importantes ou anatomia complexa é uma urgência. A ablação por cateter, em centro especializado, é o tratamento de primeira linha: o deslocamento posterior das vias de condução obriga a uma linha mais lateral no istmo cavotricúspide para evitar BAV iatrogénico, a punção transeptal pode ser difícil com patch largo, e o eletrofisiologista precisa dos relatórios operatórios e de saber de que lado ficou o seio coronário [13]. Se a ablação não puder ser imediata ou houver má tolerância, faz-se redução urgente (cardioversão elétrica ou farmacológica, ou estimulação auricular rápida), depois de excluir trombo por ecocardiograma transesofágico ou TC. O objetivo é o ritmo sinusal, ficando o controlo da frequência como último recurso. Os antiarrítmicos de classe I desaconselham-se, a amiodarona prolongada evita-se em doentes jovens, e a anticoagulação curativa acompanha a arritmia auricular; a sua suspensão depois de ablação sem recidiva discute-se em centro especializado [13]. As arritmias ventriculares são raras. Deve considerar-se coronariografia depois dos 40 anos ou com fatores de risco coronário, e o desfibrilhador está indicado, por extrapolação das cardiopatias adquiridas, na paragem por taquicardia ou fibrilhação ventricular sem causa reversível, na taquicardia ventricular sustentada sintomática e na fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≤35% em classe II ou III da NYHA (classe I), e na síncope inexplicada com disfunção grave ou arritmia sustentada indutível (classe IIa) [13].

A disfunção sinusal é frequente a longo prazo, por anatomia (ausência de nódulo sinusal na heterotaxia) ou lesão cirúrgica [13]. O BAV de grau elevado pós-operatório ocorre hoje em 1% a 3%, e metade dos doentes recupera em 7 a 10 dias. O pacemaker implanta-se no BAV completo que não regride. Pode também estar indicado no BAV de segundo grau sintomático e na disfunção sinusal sintomática, e discute-se no BAV completo transitório com bloqueio bifascicular residual, sobretudo com síncope, na síndrome bradicardia-taquicardia e na disfunção sinusal acentuada assintomática (frequência inferior a 40/min ou pausas superiores a 3 segundos) [13]. Nas crianças prefere-se a via epicárdica, para preservar o capital venoso, e as sondas endocavitárias evitam-se quando persiste mistura sanguínea; a estimulação é de dupla câmara, com função de estimulação auricular rápida se houver risco de arritmia. A ressincronização pode propor-se com disfunção esquerda grave e QRS superior a 120 ms, com sonda esquerda epicárdica se o seio coronário drenar para a aurícula esquerda [13].

Adulto. No DSAV parcial descoberto no adulto (arritmia auricular, sopro de regurgitação esquerda, limitação ao esforço, hipertensão pulmonar, insuficiência direita), repara-se a cardiopatia se as resistências pulmonares o permitirem, com avaliação eletrofisiológica pré-operatória se houver arritmia [13]. Depois da reparação sem lesões residuais, a vigilância centra-se no ritmo (disfunção sinusal, BAV progressivo, taquiarritmias auriculares). A insuficiência residual da válvula esquerda é a principal causa de reoperação, sobretudo quando a regurgitação era importante antes da reparação. As indicações extrapolam-se da insuficiência mitral: cirurgia no doente assintomático com regurgitação grave e diâmetro telessistólico do ventrículo esquerdo ≥45 mm ou fração de ejeção inferior a 60%, excluídas outras causas de disfunção. Com função preservada, a cirurgia pode indicar-se se a probabilidade de reparação for elevada e o risco baixo, e na fibrilhação auricular ou pressão sistólica pulmonar superior a 50 mmHg [13]. A reparação prefere-se à prótese mecânica, de morbimortalidade superior nesta malformação (BAV de grau elevado, estenose subaórtica, anticoagulação). A obstrução subaórtica segue os critérios das outras estenoses subaórticas [13]. O cateterismo de intervenção tem pouco papel nas lesões residuais do DSAV. A reparação percutânea bordo a bordo poderá vir a ser opção para a regurgitação esquerda. Na tetralogia associada tratam-se assim as estenoses dos ramos pulmonares e a regurgitação pulmonar (valvulação percutânea). Na recoarctação usa-se stent no adolescente e no adulto, com decisão multidisciplinar abaixo dos 10 anos [13].

Vida diária, desporto e escola. A atividade física é recomendada e não deve ser restringida sem justificação. Na escola, emite-se, quando justificado, atestado de aptidão parcial ou de inaptidão, e não atestado de aptidão [13]. A avaliação desportiva segue as cinco etapas da diretriz europeia de 2020 de cardiologia do desporto, adotadas pelo PNDS: anamnese e exame; função ventricular, pressão pulmonar, dimensão da aorta, ritmo e saturação; prova de esforço, idealmente cardiorrespiratória; prescrição por nível de intensidade; seguimento [13]. Como a lesão residual mais frequente é a valvulopatia esquerda, aplicam-se os critérios da valvulopatia mitral nativa, resumidos pelo PNDS. Na regurgitação mitral ligeira, todos os desportos de competição são permitidos. Na moderada são-no, e na grave os de baixa intensidade, se o diâmetro telediastólico for inferior a 60 mm (ou inferior a 35,3 mm/m² no homem e 40 mm/m² na mulher), a fração de ejeção ≥60%, a pressão sistólica pulmonar em repouso inferior a 50 mmHg e a prova de esforço normal; com fração de ejeção inferior a 60%, a competição não é recomendada. Na estenose mitral, os desportos recreativos são permitidos na forma ligeira (área de 1,5 a 2 cm²) e, se de intensidade baixa a moderada, na moderada (1 a 1,5 cm²), com pressão sistólica pulmonar inferior a 40 mmHg e prova de esforço normal; não se recomendam na grave (inferior a 1 cm²) [13]. Os desportos de contacto contraindicam-se sob anticoagulação. A atividade física merece atenção particular na trissomia 21 [13]. Em mais de 75% dos doentes, a incapacidade decorre da anomalia citogenética associada, e o atraso motor e cognitivo deve ser tratado cedo. A integração na creche e na escola apoia-se no projeto de acolhimento individualizado (PAI) [13].

7.9. Cardiopatias univentriculares e circulação de Fontan: protocolo francês de 2021 (PNDS HAS, 2022)

Tratamento inicial. Com diagnóstico pré-natal, o ecocardiograma confirma a cardiopatia nas primeiras horas. Nas formas dependentes do canal, inicia-se prostaglandina E1 intravenosa logo que o diagnóstico é confirmado e programa-se a primeira intervenção para os primeiros dias de vida (doses na Tabela 13) [14]. Sem dependência do canal e sem suspeita genética ou extracardíaca, o recém-nascido pode ficar com a mãe na maternidade. Fora do diagnóstico pré-natal, a prostaglandina pode iniciar-se durante o transporte, com parecer do centro, e acompanha-se de medidas de reanimação: ventilação, acesso venoso de qualidade, correção iónica e ácido-base, expansão volémica e inotrópicos [14]. Na obstrução pulmonar grave com crises hipoxémicas por obstrução subvalvular dinâmica, o tratamento é sintomático em cuidados intensivos, com ventilação sem procurar subir a saturação ou a PaO2 e com hidratação adequada. No hiperdébito pulmonar aplicam-se as mesmas medidas do DSAV (Tabela 17a). Nos três quadros, a criança fica internada até à primeira etapa, que se programa sem demora [14].

Na SCEH, a cardiopatia univentricular de pior prognóstico, a família é informada e há discussão colegial antes de qualquer gesto invasivo. Pode propor-se a suspensão dos cuidados ativos, com interrupção da prostaglandina e acompanhamento paliativo. Se a família optar pelo tratamento e não houver contraindicação médica, a prostaglandina mantém-se até à cirurgia; as contraindicações são insuficiência tricúspide importante, disfunção ventricular direita grave, fístulas coronárias significativas e morbilidade extracardíaca significativa [14]. Em cerca de 5% dos casos, a CIA é muito restritiva e exige atriosseptostomia de Rashkind nas primeiras horas ou dias [14].

Programa cirúrgico. A cirurgia é paliativa e deriva da operação de Fontan, realizada pela primeira vez em 1968 numa atresia tricúspide. O seu princípio é separar as circulações sistémica e pulmonar sem ventrículo subpulmonar, ligando as veias cavas às artérias pulmonares, o que exige pressões pulmonares muito baixas [14]. As etapas são:

• primeira etapa, no primeiro mês: garantir ausência de obstrução à ejeção sistémica e às drenagens venosas e calibrar o fluxo pulmonar. Com obstrução pulmonar grave ou atresia, usa-se anastomose de Blalock-Taussig modificada (tubo calibrado entre um tronco supra-aórtico e a artéria pulmonar) ou stent do canal. Com obstrução insuficiente, faz-se cerclagem pulmonar por volta de 1 mês. Com obstrução subaórtica ou aorta hipoplásica, faz-se anastomose de Damus-Kaye-Stansel ou operação de Norwood, com anastomose sistémico-pulmonar ou tubo ventrículo–artéria pulmonar de Sano. Os doentes «equilibrados» (Qp/Qs ≈ 2) não precisam de intervenção neonatal;
• derivação cavopulmonar parcial (ligação da veia cava superior às artérias pulmonares) por volta dos 6 meses, entre os 3 e os 6 meses depois de Norwood;
• derivação cavopulmonar total por tubo extracardíaco entre os 18 meses e os 4 anos (a partir dos 2 anos depois de Norwood), por vezes com fenestração que facilita o pós-operatório à custa de cianose e se encerra em regra no ano seguinte, sob anticoagulação até ao encerramento [14].

Na SCEH, a operação de Norwood faz-se idealmente nos primeiros 7 dias. A estratégia híbrida, com cerclagem dos dois ramos pulmonares, stent do canal e atriosseptostomia, evita a circulação extracorporal nos recém-nascidos de alto risco. Neste caso, o arco reconstrói-se na segunda etapa, e a mortalidade entre etapas é elevada e exige vigilância apertada [14]. O período entre a primeira e a segunda etapa é o único em que as artérias pulmonares crescem, e esse crescimento é determinante para o prognóstico [14]. Um cateterismo precede habitualmente as duas derivações e exclui contraindicações. São elas resistências vasculares pulmonares superiores a 2 UW·m² (4 UW·m² para algumas equipas) ou pressão pulmonar média superior a 15 mmHg sem anestesia geral, artérias pulmonares hipoplásicas, fração de ejeção do ventrículo único inferior a 40% e regurgitação auriculoventricular significativa (grau ≥3) [14]. Na heterotaxia, a drenagem venosa pulmonar anómala só se corrige se drenar para o sistema cava ou estiver obstruída. A interrupção da veia cava inferior com continuação ázigos dá uma derivação subtotal que exclui o sangue venoso hepático dos pulmões e leva a fístulas arteriovenosas pulmonares; trata-se redirecionando as veias supra-hepáticas para a artéria pulmonar por tubo extracardíaco [14].

O cateterismo de intervenção tem várias indicações [14]:

• atriosseptostomia;
• dilatação ou stent de anastomose sistémico-pulmonar trombosada, uma urgência quando é a única fonte de fluxo pulmonar;
• embolização de colaterais venovenosas, venocardíacas e aortopulmonares;
• dilatação ou stent dos ramos pulmonares e da montagem;
• encerramento da fenestração, no mínimo 6 meses depois da derivação total, com cianose modesta e pressões baixas, por vezes depois de teste de oclusão;
• criação ou alargamento da fenestração no Fontan disfuncionante, por punção com agulha, sem radiofrequência nos condutos protésicos.

Tratamento médico de longo prazo. As doses estão na Tabela 17a. A diretriz europeia de 2020 reconhece que não há evidência de benefício da anticoagulação vitalícia de rotina e que a prática varia entre centros; a anticoagulação está indicada com trombo auricular, presente ou prévio, arritmia auricular ou evento tromboembólico, e os anticoagulantes orais diretos ainda não podem ser recomendados como tratamento padrão [51]. Esta é a referência adotada (Tabela 17b). O PNDS francês, mais abrangente, indica tratamento antitrombótico em todos os doentes depois da derivação total, de preferência antivitamina K com INR-alvo de 2 (1,5 a 2,5), pelo menos até ao encerramento da fenestração, ou ácido acetilsalicílico 100 mg/dia, reconhecendo que não se demonstrou superioridade da antivitamina K [14]. Muitas equipas anticoagulam 6 meses a 1 ano, ou até ao encerramento da fenestração, e passam depois a ácido acetilsalicílico. Regressam à antivitamina K na puberdade, na idade adulta ou ao primeiro sinal de disfunção do Fontan. A anticoagulação é obrigatória com trombo prévio, evento tromboembólico ou arritmia auricular [14]. A trombose, uma das principais causas de morte tardia, resulta dos três elementos da tríade de Virchow e de défices de proteínas C e S e dos fatores II, V, VII e X. A enteropatia exsudativa, as arritmias auriculares e a disfunção do Fontan agravam o risco [14]. Sobre os anticoagulantes orais diretos, o PNDS cita uma revisão e um estudo prospetivo de 74 doentes com eficácia e tolerância satisfatórias. Os dados não bastam para os recomendar, mas permitem usá-los quando a anticoagulação está indicada e a antivitamina K é contraindicada ou difícil de equilibrar [14]. Os inibidores da fosfodiesterase 5 e os antagonistas da endotelina podem discutir-se com resistências pulmonares elevadas, com dados limitados (melhoria da capacidade de esforço), tal como os inibidores da enzima de conversão na regurgitação auriculoventricular ou na disfunção ventricular. A sua prescrição decide-se caso a caso no centro [14]. A policitemia da cianose residual segue a Tabela 17 e o anexo do PNDS, que acrescenta a limitação dos mielossupressores pela trombocitopenia habitual [14]. No adulto, a derivação total é de alto risco, sobretudo renal, com diálise frequentemente transitória, e a anticoagulação pós-operatória mantém-se pelo menos 6 meses [14].

Arritmias e dispositivos. Mais de metade dos doentes com Fontan terá uma arritmia, com risco de morte súbita estimado em 0,1% a 0,2% por ano [14]. Uma arritmia em qualquer fase, sobretudo depois da derivação total, é uma urgência e obriga a procurar causa hemodinâmica. As taquiarritmias auriculares predominam; surgiam tipicamente 15 a 20 anos depois do Fontan auriculopulmonar e parecem menos frequentes com túnel lateral ou tubo extracardíaco [14]. A redução exige ecocardiograma prévio para excluir trombo, salvo instabilidade, e a escolha entre cardioversão elétrica sincronizada e farmacológica faz-se com o centro, pelo risco de bradicardia grave ou paragem por disfunção sinusal [14]. O objetivo é o ritmo sinusal, porque o controlo da frequência é mal tolerado (insuficiência cardíaca, trombo, acidente vascular cerebral). Os antiarrítmicos de classe I desaconselham-se. A diretriz europeia considera a cardioversão elétrica o tratamento principal, porque os fármacos são frequentemente ineficazes, admite a amiodarona para prevenir recidivas apesar da toxicidade prolongada, propõe o sotalol como alternativa e recomenda limiar baixo para ablação [51]; o PNDS indica em primeira linha os bloqueadores beta, a amiodarona e o dofetilide [14]. A tireotoxicose induzida pela amiodarona é particularmente frequente nas mulheres com cardiopatia cianogénica ou Fontan e índice de massa corporal inferior a 21 kg/m². A ablação considera-se cedo, com punção transconduto se necessário. Na arritmia refratária após Fontan auriculopulmonar, a conversão para tubo extracardíaco com cirurgia de Maze é opção se a hemodinâmica for favorável [14].

A disfunção sinusal é frequente (isomerismo esquerdo, lesão cirúrgica) e reduz o débito; o BAV pós-operatório de grau elevado ocorre em 1% a 3%, com recuperação em metade dos casos em 7 a 10 dias [14]. O pacemaker considera-se perante [14]:

• disfunção sinusal sintomática, ou grave ou com insuficiência cronotrópica sob antiarrítmicos que a agravem;
• BAV completo congénito com escape de QRS largo, ectopia complexa, disfunção ventricular, frequência média inferior a 50/min, frequência diurna em repouso inferior a 40/min ou pausas superiores a 3 segundos;
• BAV pós-operatório de grau elevado não resolvido 10 dias depois da cirurgia;
• sintomas por perturbação paroxística da condução;
• BAV intra ou infra-hissiano no estudo eletrofisiológico, que se discute quando o BAV completo pós-operatório durou mais de 48 horas e persistem perturbações de grau elevado.

A implantação faz-se em centro habilitado, em regra por via epicárdica, com estimulação de dupla câmara [14]. O desfibrilhador é sobretudo de prevenção secundária. Em prevenção primária (nível IIb), retém-se a fração de ejeção inferior a 35% associada a outros fatores: classe II/III da NYHA, QRS ≥140 ms, síncope inexplicada, arritmias ventriculares complexas no Holter ou regurgitação grave da válvula sistémica. O dispositivo subcutâneo pode servir quando o acesso venoso é difícil [14]. A ressincronização do ventrículo único está em estudo, e o tratamento clássico da insuficiência cardíaca não demonstrou eficácia nesta população. O transplante propõe-se na falência ventricular ou do Fontan refratária [14].

Lesões residuais e complicações da circulação de Fontan. As lesões residuais tratam-se assim [14]:

• estenose dos ramos pulmonares: plastia na derivação ou tratamento percutâneo, com stent ponderado abaixo de 20 kg por falta de dados de longo prazo e necessidade de reintervenções; anastomose sistémico-pulmonar no ramo ocluído ou muito hipoplásico;
• regurgitação auriculoventricular ≥3, que contraindica a derivação: plastia, de resultado frequentemente medíocre, ou prótese mecânica;
• estenose das anastomoses cavopulmonares: dilatação ou stent;
• fístulas arteriovenosas pulmonares: redireção do sangue hepático e, em segunda linha, embolização;
• colaterais venovenosas e aortopulmonares: embolização.

A enteropatia exsudativa tem incidência de 5% a 12%, com sobrevivência de 88% aos 5 anos e de 72% aos 10 anos e risco de transplante ou morte 5 a 6 vezes superior [14]. Os fatores de risco são resistências pulmonares elevadas, ventrículo de morfologia direita, circulação extracorporal longa, cirurgias adicionais, plicatura diafragmática e quilotórax ou derrames prolongados. O mecanismo combina hipertensão linfática, baixo débito mesentérico e inflamação. Manifesta-se por edemas, diarreia, dor abdominal, má absorção, ascite e derrames, e confirma-se por hipoalbuminemia e aumento da depuração fecal da alfa-1-antitripsina [14]. O cateterismo faz-se logo no diagnóstico, e o tratamento associa várias medidas [14]:

• albumina e dieta hipolipídica e hiperproteica;
• diuréticos e inibidores da enzima de conversão (por vezes mal tolerados);
• vasodilatadores pulmonares e tratamento das arritmias;
• heparina não fracionada subcutânea e budesonido;
• criação ou alargamento da fenestração e embolização linfática periportal, disponível em poucos centros;
• correção de anemia, disfunção tiroideia ou apneia do sono;
• cirurgia de otimização do Fontan e transplante, este a considerar cedo na ausência de melhoria.

A diretriz europeia de 2020 descreve um tratamento semelhante, refere sobrevivência a 5 anos historicamente inferior a 50% e de 88% numa série recente, e pede a depuração da alfa-1-antitripsina perante suspeita [51]. A bronquite plástica, mais rara e também linfática, manifesta-se por hipoxia e tosse com moldes brônquicos acelulares e pode causar insuficiência respiratória e morte. Trata-se em cuidados intensivos, com mucolíticos, nebulização de ativador tecidular do plasminogénio, extrações broncoscópicas, medidas que baixam a pressão venosa, embolização linfática e inscrição urgente para transplante se não houver melhoria [14].

A doença hepática associada ao Fontan resulta da congestão crónica com fluxo não pulsátil, da hipoxemia e do estado protrombótico; o tempo desde o Fontan e a pressão na montagem associam-se à fibrose [14]. A vigilância pode ser não invasiva e espaçada nos primeiros 10 anos e, depois, especializada com hepatologista (Tabela 20b). A biópsia, de preferência transjugular e no mesmo tempo do cateterismo direito, é a referência para a fibrose. No adulto, mais de 10 anos depois da cirurgia, uma elasticidade hepática inferior a 15 kPa parece excluir cirrose em mais de 90% dos casos [14]. Os nódulos hipervasculares são frequentes depois de 10 anos e quase sempre benignos, mas há risco de carcinoma hepatocelular, pelo que se caracterizam por ecografia de contraste e RM em centro especializado. Antes da inscrição para transplante cardíaco faz-se avaliação hepática completa com histologia recente, para discutir transplante coração-fígado [14]. A lesão renal aguda ocorre em 40% depois do Fontan, e cerca de um terço dos adolescentes e adultos tem proteinúria ou microalbuminúria. Recomendam-se medidas de proteção renal (hidratação, controlo tensional e glicémico, evicção do tabaco, sal moderado, prevenção da obesidade), e os inibidores da enzima de conversão poderão reduzir a proteinúria [14]. O neurodesenvolvimento está alterado em cerca de 45% a 50%, com RM cerebral frequentemente anormal, quociente intelectual inferior à média e défices executivos, numéricos, visuoespaciais e de leitura. Dois terços dos adolescentes têm um diagnóstico psiquiátrico (perturbação do humor, ansiedade ou défice de atenção com hiperatividade), o que justifica rastreio precoce, sobretudo pré-escolar, e programas dedicados [14].

Educação e vida diária. A educação terapêutica começa no primeiro contacto: cardiopatia, calendário das intervenções, sinais de alarme, tratamento e, na adolescência, gravidez, contraceção e prevenção da endocardite [14]. O risco de endocardite é elevado enquanto houver cianose, material protésico, shunt ou regurgitação residual, ou endocardite prévia. Contraindicam-se piercings e tatuagens, e o doente usa cartão de profilaxia da Fédération française de cardiologie [14]. Recomenda-se vacinação contra a gripe e as hepatites virais e, no adulto, vigilância por hepatologista [14]. O desporto não está contraindicado com montagem funcionante, cianose moderada e sem arritmia de esforço. Privilegia-se a endurance moderada ao limiar ventilatório da prova cardiorrespiratória, com hidratação e marcha rápida nos doentes cianosados. A competição limita-se habitualmente aos desportos de destreza (golfe, ténis de mesa, curling, bowling, vela, equitação). Os desportos com risco de traumatismo contraindicam-se sob antivitamina K ou com pacemaker ou desfibrilhador [14]. A diretriz europeia de cardiologia do desporto, citada pelo PNDS, recomenda atividade moderada regular para todos (I B), discussão e prescrição individual em cada visita (I B) e competição em classe I–II da NYHA sem arritmias graves (IIa C), e não a recomenda em classe III–IV (III C) [14]. Os voos comerciais, com cabina pressurizada a cerca de 2500 m, são em regra possíveis. Exigem avaliação prévia quando a saturação é inferior a 80%–85%, a pressão sistólica pulmonar ≥60 mmHg ou a classe NYHA ≥III, e as estadias acima de 2500 m evitam-se nas formas graves [14]. Na cirurgia não cardíaca há que evitar a queda das resistências sistémicas com anastomose sistémico-pulmonar, ter em conta que a anestesia do neuroeixo pode reduzir o fluxo da anastomose e que a laparoscopia está contraindicada na síndrome de Eisenmenger, e controlar o hematócrito e a hidratação na policitemia [14].

Tabela 17a. Fármacos e doses dos PNDS franceses de 2021 para o DSAV e as cardiopatias univentriculares, com comparação com rótulos e séries publicadas. VD-AP, ventrículo direito–artéria pulmonar.

Tabela 17b. Divergências entre os PNDS de 2021 e diretrizes, rótulos ou séries publicadas.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos empíricos nas formas isoladas

As malformações cardíacas isoladas são habitualmente esporádicas, mas alguns defeitos transmitem-se como traço mendeliano; nesses casos, os riscos empíricos não se aplicam e o aconselhamento deve seguir o padrão de herança observado na família [2]. Embora todos os padrões mendelianos tenham sido descritos em famílias com CC, o risco empírico de recorrência em irmãos ou descendência para o conjunto das CC, de 1% a 4%, indica que a maioria tem patogénese multifatorial [6]. O risco global para qualquer CC é de cerca de 3% com um filho afetado e de 5% a 10% quando um progenitor ou mais de dois irmãos são afetados (formulação do texto da AHA; a Tabela 18 apresenta os riscos com dois irmãos afetados), com riscos para defeitos individuais geralmente entre 2% e 6% e maiores quando a mãe é afetada (Tabela 18) [6].

Tabela 18. Riscos de recorrência para CC isoladas (Tabela 10 da AHA, reproduzida de Cowan e Ware); NR, não reportado. As células com «um progenitor» correspondem a células fundidas no original, usadas na ausência de riscos estratificados por sexo [6].

A diretriz europeia de 2020 reproduz estes valores por sexo do progenitor, estima a recorrência na descendência entre 2% e 50% conforme a presença de doença monogénica ou cromossómica e entre 1% e 21% nas CC isoladas não familiares, e acrescenta 8% a 18% (mãe) e 3% a 4% (pai) para as obstruções da câmara de saída esquerda e 6% para a síndrome de Eisenmenger [51]. A fonte de Oxford, baseada em Burn e Goodship, apresenta riscos para irmãos entre 1% e 3% na maioria das lesões, 5% a 10% na sequência de isomerismo não sindrómica e 3% no situs inversus; para a descendência, apresenta riscos globais de 6,5% com mãe afetada e 2,2% com pai afetado, cerca de 8% com qualquer progenitor afetado de DSAV, e 1,6% (pai) e 4,5% (mãe) na tetralogia de Fallot no texto, valor que a tabela da mesma fonte indica como 4,7% [2]. No estudo nacional dinamarquês resumido nessa fonte, o risco de recorrência em irmãos foi de 1,4% para o mesmo defeito e 1% para um defeito diferente [2].

O estudo de Øyen e colaboradores, com 1 763 591 pessoas nascidas na Dinamarca entre 1977 e 2005, das quais 18 708 com CC, quantificou o risco relativo de recorrência em familiares de primeiro grau: 79,1 (intervalo de confiança [IC] 95% 32,9–190) para heterotaxia, 48,6 (27,5–85,6) para obstrução da câmara de saída direita, 24,3 (12,2–48,7) para DSAV, 12,9 (7,48–22,2) para obstrução da câmara de saída esquerda, 11,7 (8,0–17,0) para defeitos conotruncais, 7,1 (4,5–11,1) para CIA isolada e 3,4 (2,2–5,3) para CIV isolada; o risco relativo foi de 8,15 para o mesmo defeito e 2,68 para defeitos diferentes, e apenas 2,2% dos casos da população (4,2% após exclusão das anomalias cromossómicas) foram atribuíveis a história familiar de CC em familiares de primeiro grau [92]. A heritabilidade de 70% a 90% descrita para alguns tipos de CC contrasta com o facto de a maioria dos casos ocorrer sem história familiar, porque as CC são frequentes [6]. Na obstrução da câmara de saída esquerda, a agregação familiar justifica rastreio ecocardiográfico dos familiares [6, 9].

8.2. Riscos em situações específicas

No SCEH, a fonte de Oxford refere CC em 13% dos familiares de primeiro grau de doentes com SCEH, recorrência de SCEH em 2% a 4% em algumas séries, recorrência em irmãos de 8% e de malformação cardiovascular (incluindo bicúspide) de 22% num estudo de 38 probandos, e 7,7% de malformações da câmara de saída esquerda ou CC significativa em familiares de doentes com SCEH, contra 0,8% de válvula bicúspide na população geral; recomenda oferecer ecocardiograma fetal especializado nas gestações seguintes e considerar ecocardiograma dos progenitores [72]. Na heterotaxia sem diagnóstico específico, a fonte de Oxford usa risco empírico de 5% para irmãos na ausência de história familiar e de consanguinidade, e de 25% quando há consanguinidade [45]. Na associação VACTERL, a recorrência é de 2% a 3% [2].

Nas formas monogénicas, o risco segue o padrão de herança. Na síndrome de Holt-Oram, a descendência de um afetado tem 50% de risco; até 60% dos casos são simples, e um progenitor aparentemente não afetado pode ter mosaicismo gonadal ou somático, penetrância reduzida ou manifestações tardias, pelo que se recomenda avaliar os progenitores com ecocardiograma, ECG e radiografia das mãos e, se a variante for conhecida, com teste molecular [31]; a fonte de Oxford acrescenta que o filho que herda a variante tem 1 em 3 de probabilidade de defeito grave de redução do membro superior e 5% de focomelia [68]. Na síndrome de Alagille, cerca de 40% herdam a variante e 60% têm variante de novo, a penetrância de JAG1 foi estimada em 96% em 53 familiares portadores e foi descrito mosaicismo parental para deleções 20p [40]. Na heterotaxia por ZIC3, ligada ao X, uma mãe heterozigótica transmite a variante a 50% dos filhos, as mulheres heterozigóticas podem ter manifestações e foi descrito pelo menos um caso de não penetrância [6, 49]. Na deleção 22q11.2, a herança autossómica dominante explica 6% a 28% dos casos e é frequente o diagnóstico do progenitor só depois do filho [6].

Os PNDS franceses dão orientações por lesão. Na TGA simples sem síndrome, o risco de recorrência para o casal é muito baixo e o aconselhamento deve ser tranquilizador, com ecocardiograma fetal às 18 semanas por operador treinado nas gestações seguintes [11], o que é coerente com os riscos de 1,5% (um irmão) e 2% (um progenitor) da Tabela 18 [6]. No truncus sem síndrome, o PNDS estima a recorrência em cerca de 3%, próxima da das CC em geral, e aconselha ecocardiograma fetal a partir das 18 semanas [12]; a Tabela 18 indica 1% com um irmão afetado e 3% com dois [6], e o valor de 3% do PNDS deve ler-se como estimativa global para CC de qualquer tipo. Perante deleção 22q11.2, o PNDS propõe sistematicamente o estudo dos progenitores, refere 80% a 90% de casos de novo, com risco muito baixo de recorrência, e 10% a 20% com progenitor portador, com risco de transmissão de 50%; o diagnóstico pré-natal em amniócitos pode ser proposto quando um progenitor é portador ou quando surge uma cardiopatia fetal sugestiva, e a grande variabilidade clínica dificulta o aconselhamento [12]. A proporção de casos herdados do PNDS (10% a 20%) está dentro do intervalo da AHA (6% a 28%) [6, 12], e um progenitor com deleção, mesmo pouco sintomático, transmite-a a cada filho com 50% de probabilidade, com expressividade imprevisível. O aconselhamento genético é dado por um geneticista e, nas outras síndromes, procura-se nos progenitores a anomalia conhecida no filho [11, 12].

No DSAV, o PNDS de 2021 dá um risco de recorrência em irmãos de 2% a 4% nas formas não sindrómicas e de 5% a 13% para o feto quando a mãe tem CC, variável conforme a lesão. Quando é o pai, o risco é de 2% a 4%, contra cerca de 1% na população geral; a mortalidade fetal, estimada em 6%, deve-se sobretudo à recorrência de CC [13]. Estes valores genéricos são inferiores aos da Tabela 18 para a mãe com DSAV (11,5% a 14%) e semelhantes para o pai (1% a 4,5%) [6], e no aconselhamento usam-se os valores específicos da lesão. Nas cardiopatias univentriculares, o PNDS indica transmissão materna de 5% a 13% e paterna de 1% a 3% [14]. Na SCEH sem síndrome, a recorrência familiar pode chegar a 6% a 8%, valor dentro do intervalo de 2% a 9% em irmãos da Tabela 18, e justifica pesquisar válvula aórtica bicúspide nos familiares, pelo risco de dilatação da aorta ascendente no adulto [6, 14]. Na heterotaxia, a recorrência estimada é de cerca de 12%, acima dos 5% a 10% da fonte de Oxford para a sequência de isomerismo não sindrómica [2, 14]. Quando há síndrome com anomalia conhecida, esta estuda-se nos progenitores. Em todas as gestações seguintes recomenda-se ecocardiograma fetal por operador treinado, possível desde as 14 semanas em casos selecionados e com melhores condições entre as 16 e as 22 semanas [13, 14].

8.3. Diagnóstico pré-natal e opções reprodutivas

A AHA atribui indicação de classe I e nível de evidência B ao ecocardiograma fetal quando a mãe, o pai ou um irmão tem CC; classe IIb quando o familiar afetado mais próximo é de segundo grau; e classe III quando é de terceiro grau ou mais distante; deve também ser realizado quando um familiar de primeiro grau tem doença hereditária associada a CC, como a síndrome de Noonan, mesmo sem cardiopatia, e perante anomalias extracardíacas fetais, restrição do crescimento ou translucência da nuca aumentada, mesmo com rastreio em ADN fetal livre normal; cerca de 10% dos fetos com translucência da nuca aumentada e cariótipo normal tiveram teste positivo para síndrome de Noonan [6]. O calendário difere entre fontes: a fonte de Oxford refere exames às 14, 19 e 22 semanas para as CC complexas, com a ressalva de que a TGA pode não ser detetada [2]; a diretriz europeia recomenda 19 a 22 semanas, possível desde as 15 a 16 semanas [51]; o consenso europeu refere 18 a 22 semanas [9]; e a diretriz norte-americana para adultos refere o segundo trimestre [67].

O rastreio de aneuploidias por ADN fetal livre tem sensibilidades combinadas de 99,3% para a trissomia 21, 97,4% para a 18 e 97,4% para a 13, e um resultado positivo exige teste diagnóstico; a deteção de CNV por este método tem valor preditivo positivo muito inferior e exige confirmação invasiva [6]. Perante ecografia ou ecocardiograma fetal anormais com teste invasivo, o American College of Obstetricians and Gynecologists e a Society for Maternal-Fetal Medicine recomendam CMA [6], e o exoma pré-natal acrescenta rendimento, sobretudo com anomalias extracardíacas (secção 5.3) [65, 66]. Os testes invasivos têm risco de perda fetal de 0,3% a 0,5% [9]. O diagnóstico genético pré-implantação exige o conhecimento da causa na família e tem sido usado em mais de 100 doenças, incluindo doenças cardíacas hereditárias [6].

Na mulher com CC que planeia gravidez, deve confirmar-se o seguimento em consulta de CC do adulto, avaliar o efeito da gravidez na sua saúde e oferecer ecocardiograma fetal; a frequência de aborto foi de 20% com probando materno contra 10% com probando paterno [2]. A diretriz europeia recomenda aconselhamento pré-gravidez para todas as mulheres com CC, por uma equipa multidisciplinar que pode incluir geneticistas clínicos [51], e a norte-americana recomenda que o aconselhamento pré-concecional sobre o risco de CC na descendência inclua referenciação a aconselhadores genéticos, com possibilidade de teste genético e de diagnóstico pré-implantação [67]. Os PNDS franceses detalham a avaliação materna. Toda a mulher com CC, reparada ou não, deve consultar um cardiologista antes da conceção e ser seguida na gravidez por um cardiologista de CC do adulto, com ecocardiograma, prova de esforço e Holter prévios, revisão dos fármacos potencialmente fetotóxicos (inibidores da enzima de conversão, amiodarona), informação sobre o risco de recorrência e sobre a prematuridade e a restrição de crescimento, ecocardiograma materno no terceiro trimestre e ecocardiograma fetal às 18 semanas [11]. A gravidez é desaconselhada nas classes funcionais III e IV da New York Heart Association, na hipertensão pulmonar (mortalidade materna de 30% a 50%), na obstrução esquerda grave, na disfunção ventricular sistémica sintomática ou com fração de ejeção inferior a 40% e na dilatação da aorta ascendente acima de 45 mm; nas cardiopatias cianogénicas, a mortalidade materna é de cerca de 2%, com 50% de abortos espontâneos e 30% a 50% de prematuridade, e o risco aumenta com saturação inferior a 85% [11, 12]. Após switch arterial, a gravidez é possível na grande maioria das situações; após correção auricular, o risco depende do ritmo, da função do ventrículo direito sistémico e do tratamento; e o truncus bem reparado não contraindica a gravidez, salvo lesões residuais significativas (pressão ventricular direita elevada, disfunção direita por insuficiência pulmonar, insuficiência neoaórtica importante, hipertensão pulmonar) [11, 12]. Com prótese mecânica, a antivitamina K associa-se a embriopatia em cerca de 5% entre as 6 e as 9 semanas e a fetopatia cerebral em 1% a 2% depois, mas protege melhor a mãe; as heparinas associam-se a mais tromboses quando a dose ou a monitorização são inadequadas; e o PNDS aconselha antivitamina K no segundo e terceiro trimestres até às 36 semanas, com escolha individual no primeiro trimestre e diagnóstico pré-natal adaptado à exposição [11, 12]. A via vaginal é preferida, com cesariana na doença do tecido conjuntivo com aorta superior a 40 mm, na obstrução esquerda grave, na prematuridade sob antivitamina K e na insuficiência cardíaca recente; a amamentação não está contraindicada se o tratamento materno não for nocivo para a criança [11]. Na contraceção, o PNDS contraindica o DIU de cobre nas CC complexas, nos shunts, na cianose e na endocardite prévia, evita os estroprogestativos com risco tromboembólico elevado e privilegia o microprogestativo de desogestrel, o implante de etonogestrel e o DIU de levonorgestrel, com indicações graduadas por tipo de cardiopatia; a diretriz europeia de 2020 converge nos progestativos e acrescenta a colocação do DIU em ambiente especializado nas fisiologias frágeis (Tabela 17) [11, 51]. A interrupção da gravidez pode ser discutida em doença complexa de mau prognóstico [9]; no SCEH, a fonte de Oxford enumera interrupção, cuidados de conforto e reconstrução univentricular de Norwood [72].

Os PNDS de 2021 tratam a gravidez da mulher com DSAV ou com cardiopatia univentricular [13, 14]. O DSAV reparado sem lesões residuais significativas é bem tolerado, com risco moderado (classe II da OMS modificada). Foram descritas arritmias e agravamento das regurgitações, e a insuficiência cardíaca limita-se às mulheres com regurgitação grave ou função ventricular alterada. A vigilância cardiológica é pelo menos trimestral, e mensal ou bimensal nessas mulheres [13]. O PNDS considera bem tolerado o DSAV parcial não reparado sem valvulopatia grave, e a diretriz europeia acrescenta que aumenta o risco de embolia paradoxal [13, 51]. A avaliação pré-concecional procura reduzir o risco individual: rever a teratogenicidade dos fármacos, tratar as lesões residuais e as arritmias antes da gravidez, reavaliar a capacidade de esforço e propor consulta de genética quando a cardiopatia é sindrómica [13].

A gravidez com circulação de Fontan tem risco moderado a elevado (classe III da OMS modificada). Passa para a classe IV, em que se desaconselha a gravidez, em várias situações: complicação do Fontan (arritmia ou tromboembolismo prévios, cianose, descompensação, enteropatia, cirrose cardíaca, bronquite plástica), disfunção moderada a grave do ventrículo único, regurgitação auriculoventricular moderada a grave, hipertensão pulmonar, saturação inferior a 85%, obstrução subaórtica apertada ou aorta superior a 55 mm [14]. A diretriz europeia desaconselha igualmente a gravidez no Fontan com qualquer complicação [51]. A mortalidade materna pode atingir 10% com hipertensão pulmonar. Os riscos fetais são aborto espontâneo em mais de 30% das gestações (27% a 55% na diretriz europeia), prematuridade até 60% e restrição do crescimento em 30%; a arritmia materna ocorre em cerca de 15% e a hemorragia em cerca de 25% [14, 51]. A vigilância é pelo menos mensal e repete-se nas semanas seguintes ao parto [14].

Na gravidez com Fontan, o PNDS refere que não há consenso sobre a anticoagulação curativa. Considera-a justificada com tromboembolismo ou arritmia auricular prévios e indispensável com prótese mecânica, e propõe anticoagulação profilática no pós-parto do Fontan não complicado e da paliação incompleta com cianose [14]. Conforme a dose prévia de antivitamina K, a passagem para heparina faz-se antes das 6 semanas, em meio hospitalar, com risco de fetopatia considerado baixo para varfarina inferior a 5 mg/dia. A antivitamina K evita-se no primeiro trimestre e usa-se com prudência no segundo e terceiro, com regresso à heparina às 36 semanas e controlo semanal ou quinzenal (alvo anti-Xa na Tabela 17b) [14]. O score CHA2DS2-VASc não se aplica a estas cardiopatias. Os inibidores da enzima de conversão suspendem-se, e a arritmia supraventricular reduz-se prontamente, em regra por cardioversão elétrica, pelo risco de hipoperfusão placentária. A ablação, se necessária, adia-se para o segundo trimestre, e a HBPM curativa mantém-se toda a gravidez depois de uma arritmia [14].

O parto programa-se idealmente às 39 semanas, e às 34–36 semanas com cianose ou hipertensão pulmonar. Prefere-se o trabalho de parto espontâneo e, se for preciso induzir, o método mecânico (cateter de Foley); o misoprostol e a dinoprostona usam-se com prudência, sobretudo esta última nas mulheres instáveis ou cianosadas [14]. O parto vaginal é a regra. A cesariana reserva-se às indicações obstétricas, à disfunção grave, à hipertensão pulmonar, à obstrução subaórtica sintomática, à aorta superior a 50 mm e ao trabalho de parto prematuro sob antivitamina K com prótese mecânica [14]. Durante o parto evita-se a hipovolemia e prefere-se o decúbito lateral esquerdo. A autotransfusão da dequitadura pode descompensar a doente nas 48 a 72 horas seguintes, e os uterotónicos são seguros [14].

Na contraceção, os estroprogestativos estão contraindicados com risco tromboembólico, no Fontan e na cianose. O progestativo oral isolado e o implante subcutâneo são os métodos mais adequados às cardiopatias mais complexas, e o DIU de levonorgestrel é seguro e eficaz. A colocação do DIU faz-se em meio hospitalar, porque se descreveram reações vasovagais em 5% [13, 14]. O DIU de levonorgestrel é preferível ao de cobre, que provoca mais menorragias sob anticoagulantes. O DIU de cobre só se recomenda sem cianose ou com cianose ligeira, e os DIU contraindicam-se com hematócrito superior a 55%. A medroxiprogesterona injetável não é adequada no Fontan, pela retenção hídrica, e a laqueação (salpingectomia bilateral) pondera-se contra o risco anestésico nas mulheres da classe IV [13, 14].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A meta-análise mundial encontrou prevalência de CC ao nascimento significativamente mais alta na Europa do que na América do Norte (8,2 contra 6,9 por 1000), a mais alta na Ásia (9,3 por 1000, com mais obstruções da câmara de saída pulmonar e menos obstruções esquerdas) e diferenças entre países de rendimento alto e baixo atribuíveis, em parte, ao acesso ao diagnóstico [5]. A AHA nota que a incidência de CC parece semelhante na maioria das populações, com diferenças em tipos específicos, e que a frequência é maior em populações com consanguinidade elevada [6]. Para a entidade Orphanet de cardiopatia congénita rara (ORPHA:88991), a Orphadata regista prevalência ao nascimento de 7,8 por 100 000 na Europa (não validada) e de 223 por 100 000 no Canadá (validada), valores que se referem a esse agrupamento e não ao conjunto das CC [3]; para a CIA (ORPHA:1478), regista prevalência pontual mundial de 3 por 10 000, não validada [4].

As populações fundadoras e as séries de base populacional fornecem exemplos de variantes com efeito populacional: uma variante fundadora recessiva em GDF1 explicou cerca de 5% das CC graves em judeus asquenazes no estudo do PCGC, onde genótipos recessivos de MYH6 explicaram cerca de 11% do complexo de Shone e variantes dominantes de FLT4 2,3% das tetralogias de Fallot [7]; a variante p.Phe145Leu de NKX2-5 está presente em 1 em 7100 islandeses [57]; há uma variante fundadora de Ellis-van Creveld entre os Amish e grandes famílias descritas no México, no Equador e no Brasil [6]; e a incidência de Meckel-Gruber atinge 1 em 9000 em algumas populações, como a finlandesa [6]. No registo de defeitos congénitos do Texas (1999–2006), a prevalência de heterotaxia foi de 1,18 por 10 000 nados-vivos, cerca de 70% superior nos filhos de mães hispânicas e negras não hispânicas e 28% superior no sexo feminino, com mortalidade no primeiro ano de 30,9% [71]. No registo europeu EUROCAT (34 registos, 1990–2011), a prevalência média da síndrome de Holt-Oram foi de 0,7 por 100 000 nascimentos, com deteção pré-natal de 39,2% e interrupção da gravidez em 55% dos casos detetados no período pré-natal [58]. A síndrome de Kabuki tem prevalência estimada de 1 em 32 000 no Japão e incidência mínima de 1 em 86 000 na Austrália e Nova Zelândia [6].

Os PNDS franceses de 2008 indicam, para a TGA simples, 8% a 9% das CC e prevalência de 32,5 por 100 000, e, para o truncus, 2% das CC e 0,03 a 0,056 por 1000 nados-vivos, sem descrição do método nem do período das séries [11, 12]. Os valores absolutos não são coerentes com as frações: o PNDS da TGA converte os 8% a 9% em «0,7 a 0,8 por 1000 nascimentos por ano», mais do dobro da prevalência ao nascimento de cerca de 25 por 100 000 (0,25 por 1000) registada pelo Orphanet e próxima dos 32,5 por 100 000 do próprio PNDS [52]; no truncus, 0,03 a 0,056 por 1000 concorda com os 4,3 por 100 000 (4,8 na Europa, EUROCAT) do Orphanet, mas corresponde a menos de 1% de uma prevalência de CC de 8 por 1000, e não a 2% [12, 93]. A fonte brasileira indica incidência geral de 8 por 1000 recém-nascidos vivos [1]. Nas fontes consultadas não foram encontrados dados de prevalência de CC ou de contributo genético específicos de Portugal; esta ausência não demonstra que não existam estudos publicados. Na rede europeia, a avaliação de 853 probandos em Gante, Groningen e Utrecht mostra que o rendimento depende da composição dos painéis e das práticas locais [64].

Os PNDS franceses de 2021 acrescentam dados para o DSAV e para o coração univentricular, também sem descrição detalhada do método das séries [13, 14]. O DSAV representa 7% a 8% das CC. Os DSAV sem síndrome nem heterotaxia correspondem a cerca de 1 por 10 000 nascimentos, e as cardiopatias com anomalia de lateralidade a 1 por 10 000 a 15 000 nados-vivos [13]. As cardiopatias univentriculares representam cerca de 5% das CC. A SCEH ocorre em 0,016% a 0,036% dos nados-vivos, com predomínio masculino de 1,5:1, e a atresia tricúspide em cerca de 0,016% em França. Em França, mais de 90% destas cardiopatias têm diagnóstico pré-natal, e cerca de 70% das gestações são interrompidas depois do diagnóstico, o que altera a prevalência ao nascimento e a composição das coortes pós-natais [14]. A variação do fenótipo do DSAV entre populações asiáticas, nativas americanas e caucasianas está descrita na secção 2.8 [13].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Ellesøe e colaboradores descreveram uma família dinamarquesa com CC de transmissão autossómica dominante em três gerações, identificada no rastreio de NKX2-5 em 39 famílias com CC (Figura 1 do artigo: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5019245/figure/chd12317-fig-0001/) [56]. Na primeira geração, uma mulher (I:2) foi submetida aos 37 anos a encerramento cirúrgico de CIA ostium secundum e tinha BAV de primeiro grau. Na segunda geração, três irmãos foram operados a CIA secundum na infância: II:2 aos 6 anos, que aos 20 anos teve dois episódios de dispneia, dor retroesternal e vertigem, com ritmo juncional a 49 batimentos por minuto; II:3 aos 5 anos; e II:5 aos 6 anos, com BAV de primeiro e de segundo grau Wenckebach intermitente no pós-operatório. Na terceira geração, III:1 tinha CC complexa — dupla saída do ventrículo direito de tipo Fallot, coarctação da aorta, veia cava superior esquerda persistente e CIA — e morreu aos 8 meses de insuficiência respiratória depois de cirurgia por etapas complicada, sem BAV ou arritmia observados; III:2 tinha CIV muscular sem significado e pequena CIA secundum ao nascimento; e III:4 era portadora sem ecocardiograma, por vontade dos pais [56].

O estudo identificou uma deleção de um nucleótido na posição 112 do exão 1 (descrita como 112delG), ausente em 100 controlos dinamarqueses e na base ExAC, que desloca a grelha de leitura a partir do aminoácido 37 e cria codão de terminação prematuro no aminoácido 175 (Figura 1B) [56]. No transcrito MANE Select, a variante normaliza-se como NM_004387.4(NKX2-5):c.112del, com consequência proteica prevista p.(Glu38ArgfsTer138) e coordenada genómica NC_000005.10:g.173234973del (GRCh38), o que é coerente com o codão de terminação no aminoácido 175 descrito pelos autores [42]. A variante segregou com a CC nos cinco afetados com amostra disponível e numa portadora aparentemente saudável não avaliada, e os autores admitem uma CIA pequena encerrada precocemente, um BAV de início adulto futuro ou não penetrância [56].

A revisão da literatura associada ao caso mostrou que as variantes de NKX2-5 eram significativamente mais frequentes em CC familiares (18 de 198 probandos, 9,1%) do que em não familiares (17 de 1037, 1,6%; p = 7,1 × 10⁻⁹), que 94% dos portadores com CIA e doença da condução eram casos familiares e que, em 120 doentes com CIA familiar e doença da condução, ocorreram 19 mortes súbitas antes dos 50 anos (8% em portadores confirmados ou obrigatórios e 15% incluindo possíveis portadores), duas delas com pacemaker funcionante (Figura 2: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5019245/figure/chd12317-fig-0002/) [56]. Os autores incluíram a família em avaliações quinquenais do ritmo, na ausência de diretrizes, e sugeriram o rastreio de NKX2-5 na CIA familiar e a consideração de desfibrilhador implantável nos portadores, sobretudo com história familiar de cardiomiopatia [56]. Estas condutas são propostas de um estudo retrospetivo com pressupostos sobre portadores possíveis, não recomendações de diretriz, e o capítulo de doenças da condução do livro Clinical Cardiogenetics limita-se a recomendar o estudo de NKX2-5 e TBX5 em doentes com doença da condução e CC [43]. O caso ilustra três princípios: a reparação do defeito septal não elimina o risco elétrico, a expressividade varia desde CIV trivial até CC complexa dentro da mesma família, e o aconselhamento deve contemplar a penetrância incompleta.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende da gravidade das lesões, das comorbilidades e das intercorrências, sobretudo as relacionadas com o tratamento [1], e a causa genética modula-o de forma independente. As CNV patogénicas associam-se, como grupo, a pior sobrevivência livre de transplante após cirurgia, pior crescimento e pior desempenho neurocognitivo, em parte por manifestações extracardíacas [6]. Na trissomia 21, as CC contribuem para 13% das mortes na infância e 23% na idade adulta [6]. Na heterotaxia, a mortalidade no primeiro ano foi de 30,9% no registo do Texas [71], e os adultos com CC e heterotaxia têm em séries de um centro elevadas taxas de comorbilidades, transplante cardíaco e morte precoce [67]. No SCEH, segundo os dados resumidos na fonte de Oxford, a probabilidade de sobrevivência global aumentou de 0% (1979–1984) para 42% (1999–2005), a sobrevivência a longo prazo dos que sobreviveram ao primeiro ano foi de cerca de 90% e a literatura sugere 60% a 80% de sobrevivência aos 5 a 10 anos após reconstrução de Norwood; na série de Birmingham com cuidados de conforto, 7 de 11 crianças morreram na primeira semana e outras 3 nos primeiros 28 dias [72]. Estes números referem-se a coortes de épocas diferentes e não devem ser aplicados como estimativas individuais atuais. Na TGA, a mortalidade de 90% no primeiro ano sem tratamento [11] contrasta com a sobrevivência superior a 90% aos 30 anos nos sobreviventes hospitalares do switch arterial, com sobrevivência sem eventos de 60% a 80%, e com sobrevivência de 60% a 75% em séries de até 40 anos após correção auricular, com sobrevivência sem eventos de apenas 20% [51].

Nos portadores de variantes de NKX2-5, a doença da condução é progressiva e pós-natal, a morte súbita foi documentada em famílias com CIA e doença da condução [56] e a variante islandesa p.Phe145Leu associou-se a penetrância elevada de doença cardíaca grave [57]. Na síndrome de Holt-Oram, a história natural depende sobretudo da gravidade da malformação cardíaca, e as complicações potenciais incluem insuficiência cardíaca, hipertensão pulmonar, arritmias, BAV, fibrilhação auricular, endocardite e cardiomiopatia; doentes com malformações ligeiras podem só ser diagnosticados na meia-idade, quando surgem hipertensão pulmonar, BAV de grau elevado ou fibrilhação auricular [31]. Na síndrome de Alagille, a mortalidade global recente foi de 8,5%, sobretudo nos primeiros cinco anos, com causas relacionadas com o transplante hepático, a doença cardíaca, a doença hepática grave e a hemorragia intracraniana [40].

O seguimento a longo prazo integra a vigilância cardiológica específica da lesão, a vigilância determinada pelo diagnóstico genético (Tabela 12) e a reavaliação genética periódica (Tabela 19).

Tabela 19. Seguimento a longo prazo com componente genético.

Os PNDS franceses fixam o seguimento das duas lesões (Tabela 20): consultas especializadas próximas no primeiro ano de vida e no ano seguinte a cada cirurgia ou cateterismo, depois em regra anuais, no centro de referência ou de competência, coordenadas com o médico assistente; em cada consulta, classe funcional, palpitações, dor torácica, síncope, febre, sopro, sinais de insuficiência cardíaca, eventos tromboembólicos, pressão arterial, pulsos e oximetria [11, 12].

Tabela 20. Vigilância da TGA simples e do truncus arteriosus segundo os PNDS franceses de 2008, com a divergência da diretriz europeia de 2020.

Os PNDS de 2021 dão o prognóstico das duas famílias de lesões. Nas cardiopatias univentriculares, a sobrevivência a 10 anos ultrapassa 80% nas coortes mais recentes (cerca de 90% na diretriz europeia), mas menos de 30% dos doentes chegam aos 25 anos depois da cirurgia sem complicações, sendo as arritmias a mais frequente [14, 51]. Mais de 70% atingem a idade adulta, e o PNDS estima em cerca de 70 000 as crianças que beneficiaram do programa de Fontan. A diretriz europeia acrescenta que cerca de 20% têm taquiarritmia supraventricular 10 anos depois do Fontan [14, 51]. No DSAV reparado, as arritmias auriculares chegam a quase 50% aos 60 anos, e 15% a 20% dos adultos precisam de pacemaker (secção 3.5) [13]. Qualquer degradação funcional num doente univentricular, paliado ou não, motiva avaliação urgente em centro de referência ou de competência [14].

Os dois PNDS organizam o seguimento por estádio fisiológico, adaptado da diretriz norte-americana [13, 14]:

• estádio A: classe I da NYHA, sem lesões residuais nem arritmia, capacidade de esforço normal e função renal, hepática e pulmonar normal;
• estádio B: classe II, lesões residuais moderadas (dilatação mínima da aorta, disfunção ventricular mínima, regurgitação moderada, shunt residual trivial), arritmia sem necessidade de tratamento e limitação moderada ao esforço;
• estádio C: classe III, lesões residuais significativas, arritmia controlada sob tratamento, hipertensão pulmonar pouco grave ou disfunção de um órgão;
• estádio D: classe IV, dilatação aórtica grave, arritmias refratárias, hipoxemia ou cianose grave, hipertensão pulmonar grave ou síndrome de Eisenmenger, ou disfunção terminal de outro órgão.

O seguimento é próximo no primeiro ano de vida e no ano seguinte a cada intervenção. Em cada consulta inclui exame clínico, ECG de 12 derivações e ecocardiograma; a oximetria faz-se no DSAV não reparado e em todos os doentes univentriculares, e procuram-se sinais de síndrome cava superior depois do Glenn e de estase cava inferior depois do Fontan [13, 14].

Tabela 20a. Vigilância do DSAV por estádio fisiológico segundo o PNDS francês de 2021.

Tabela 20b. Vigilância das cardiopatias univentriculares por estádio fisiológico e vigilância hepática depois do Fontan segundo o PNDS francês de 2021, com a comparação da diretriz europeia de 2020. As linhas hepáticas aplicam-se a todos os estádios.

Os recursos para doentes e famílias incluem, na Europa, a ERN GUARD-Heart, cuja área temática 4 abrange as cardiopatias congénitas em crianças e adultos [15], a ERN ITHACA para síndromes malformativas raras e perturbações do neurodesenvolvimento [16] e a European Congenital Heart Disease Organisation, que reúne associações de pais e de adultos com CC [17]; no Reino Unido, a Children's Heart Federation e a Little Hearts Matter (corações univentriculares), indicadas pela fonte de Oxford [2, 72, 94, 95]; e, nos Estados Unidos, a American Heart Association, indicada pelo GeneReviews [31], e a Mended Hearts, com o programa Mended Little Hearts [96]. Em França, os PNDS de 2008 organizam os cuidados em torno do centro de referência M3C, distribuído pelo hospital Necker-Enfants Malades, pelo centro cirúrgico Marie-Lannelongue e pelo hospital europeu Georges-Pompidou (cardiologia congénita do adulto), e de cerca de vinte centros de competência regionais, incluindo os departamentos ultramarinos; os doentes beneficiam do regime de afeção de longa duração n.º 5, e os PNDS remetem para as associações de doentes através dos centros de referência e do Orphanet, para o sítio Intégrascol sobre a escolaridade de crianças com doença crónica e para a associação SAIS 92, tendo as associações de doentes AFDOC e ANCC participado no grupo de trabalho [11, 12].

Em França, os PNDS indicam o sítio do centro de referência M3C e da sua rede de centros de competência (https://www.carpedemm3c.com), as associações Petit Cœur de Beurre e France Cardiopathies Congénitales, o Orphanet e os recursos de integração escolar Integrascol e SAIS 92 [13, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

As cardiopatias congénitas afetam cerca de 1% dos nados-vivos, valor que se aproxima de 2% a 3% quando se inclui a válvula aórtica bicúspide, e são hoje uma doença de toda a vida, com populações crescentes de adultos [5, 6]. A causa é identificável em 20% a 30%: aneuploidias em 8% a 10%, CNV em proporção variável conforme o fenótipo, variantes de novo em cerca de 8% (com forte concentração nas formas sindrómicas e com perturbação do neurodesenvolvimento) e variantes herdadas de penetrância incompleta nas formas isoladas [6–8]. Os genes que definiram o campo — NKX2-5, GATA4, TBX5 e NOTCH1 — mostram o paradigma de fatores de transcrição e vias de sinalização sensíveis à dosagem, com fenótipos variáveis dentro da mesma família e com consequências que ultrapassam a malformação, como a doença da condução progressiva [21, 23, 24, 31].

A estratégia de teste começa na anamnese e no exame dirigidos, passa pelo CMA como primeira linha para aneuploidias e CNV e pelo exoma ou genoma como teste precoce ou de segunda linha, e é complementada por testes dirigidos quando a lesão o indica, como a deleção 22q11.2 nas anomalias conotruncais e da crossa, a síndrome de Williams na EASV e ZIC3 na heterotaxia [6, 9, 10]. Os rendimentos diagnósticos em lactentes de cuidados intensivos (cerca de um quarto) e a proporção de diagnósticos em CC sem anomalia extracardíaca sustentam o teste alargado nestes doentes [53, 54, 61], e a sequenciação rápida do genoma acrescentou diagnósticos em relação ao CMA [62]. Nos adultos, as diretrizes europeias propõem considerar aconselhamento genético para todos, e as norte-americanas recomendam referenciação nos casos com história familiar ou sinais sindrómicos [51, 67].

O aconselhamento usa riscos empíricos dependentes da lesão e do sexo do progenitor afetado, mais elevados na heterotaxia, nas obstruções das câmaras de saída e no DSAV, e riscos mendelianos quando há diagnóstico molecular [6, 92]. Um resultado negativo não elimina o risco de recorrência, as variantes de significado incerto não devem orientar decisões clínicas, e a nomenclatura histórica das variantes tem de ser convertida para o transcrito de referência atual [9, 69]. As decisões terapêuticas dirigidas por fármacos neste contexto limitam-se à manutenção do canal arterial e à prevenção da infeção por VSR, cujas indicações abrangem lactentes com CC hemodinamicamente significativa [73, 74, 77, 79].

Os PNDS franceses de 2021 sobre o DSAV e as cardiopatias univentriculares mostram duas situações opostas. No DSAV, cerca de três quartos dos doentes têm anomalia genética ou extracardíaca, sobretudo a trissomia 21, e o pré-natal inclui proposta sistemática de estudo genético. No coração univentricular, a anomalia cromossómica é menos frequente (16%), mas a recorrência familiar é elevada na SCEH e na heterotaxia. O seguimento é vitalício e estratificado por estádio fisiológico, com vigilância hepática depois do Fontan [13, 14, 51].

13. Referências Bibliográficas

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