CADASIL e Outras Microangiopatias Cerebrais Hereditárias

Arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia, causada por variantes de NOTCH3 que alteram o número de cisteínas nas repetições semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGF), e as restantes doenças monogénicas de pequenos vasos cerebrais que entram no seu diagnóstico diferencial.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Das demências multienfarte familiares à identificação de NOTCH3

A doença hoje designada CADASIL foi reconhecida em retrospetiva em famílias descritas antes de ter nome próprio. Em 1977, Sourander e Wålinder relataram uma «demência multienfarte hereditária» numa família sueca, e no mesmo ano Stevens e colaboradores descreveram uma «encefalopatia vascular familiar crónica» numa família inglesa; durante muitos anos ambas foram apresentadas como as primeiras descrições de CADASIL [25]. Em 2007, Low e colaboradores mostraram que a família inglesa era portadora da variante NOTCH3 p.(Arg141Cys), ao passo que na família sueca não havia variante patogénica em toda a grelha de leitura de NOTCH3, nem ligação ao locus, nem hiperintensidades dos polos temporais anteriores ou da cápsula externa, nem material granular osmiofílico (GOM) ou acumulação do domínio extracelular de NOTCH3; a «demência multienfarte hereditária do tipo sueco» passou a ser considerada uma doença distinta, ainda sem gene conhecido [25]. A família sueca de 1977 não deve, por isso, ser citada como primeira descrição de CADASIL sem essa ressalva.

O nome CADASIL foi proposto em 1993 pelo grupo de Tournier-Lasserve, que descreveu uma arteriopatia não aterosclerótica e não amiloide com enfartes subcorticais recorrentes na ausência de hipertensão, de início no adulto jovem ou na meia-idade e com demência em parte dos doentes, e localizou o gene, por ligação em duas famílias não relacionadas, num intervalo de 14 cM em 19q12, entre os marcadores D19S221 e D19S222 [26]. No mesmo ano, Baudrimont e colaboradores publicaram o estudo clínico-patológico de uma mulher de uma dessas famílias, com uma crise tónico-clónica por volta dos 40 anos, AVC recorrentes desde 1983, depressão, episódios maníacos, demência e tetraplegia com paralisia pseudobulbar grave após o quarto AVC; na autópsia havia múltiplos enfartes profundos, palidez difusa da mielina e uma vasculopatia das pequenas artérias penetrantes com espessamento acentuado da parede e depósito eosinofílico não amiloide na média [27]. Em 1996, Joutel e colaboradores caracterizaram o gene humano Notch3 na região crítica e identificaram nele mutações em doentes, estabelecendo NOTCH3 como a proteína defeituosa [28]. Em 2001, o mesmo grupo mostrou que a imunomarcação de biópsias cutâneas com um anticorpo monoclonal anti-NOTCH3 permitia o diagnóstico com sensibilidade de 96% e especificidade de 100% numa série retrospetiva [29].

As microangiopatias monogénicas que entram no diagnóstico diferencial foram esclarecidas depois. A ligação de COL4A1 à doença de pequenos vasos e ao AVC hemorrágico foi demonstrada em 2005–2006, em modelo murino e em família humana [30, 31]; as variantes C-terminais de TREX1 na vasculopatia retiniana com leucoencefalopatia cerebral foram descritas em 2007 em nove famílias [32]; em 2009, Hara e colaboradores identificaram variantes bialélicas de HTRA1 em cinco famílias com CARASIL [33]; em 2015, Verdura e colaboradores associaram variantes heterozigóticas de HTRA1 a doença de pequenos vasos autossómica dominante [17]; em 2016, foram identificadas a PADMAL, por perda do local de ligação do miR-29 na região 3' não traduzida de COL4A1 [20], e a CARASAL, associada a CTSA [1].

1.2. Nomenclatura e reclassificações

O OMIM designa a doença como «CADASIL1» (OMIM 125310). O sufixo existe porque a doença de pequenos vasos autossómica dominante por variantes heterozigóticas de HTRA1 foi registada como «CADASIL2» (OMIM 616779), uma designação que a AHA já trata como antiga e que o PNDS francês exclui do seu âmbito [1, 10, 12, 34]. A CARASIL clássica (OMIM 600142) teve sinónimos como «leucoencefalopatia arteriosclerótica familiar do adulto jovem com alopecia e lombalgia sem hipertensão arterial», doença de Nemoto e síndrome de Maeda [34]. Com a demonstração de que as variantes de NOTCH3 com alteração de cisteína são relativamente frequentes na população geral, passou a usar-se a expressão «doença de pequenos vasos associada a NOTCH3» para englobar desde a CADASIL clássica até portadores com doença ligeira ou sem manifestações, e foi proposto em 2025 um sistema de estadiamento para todo esse espetro [2, 35]. Algumas obras gerais mantêm formulações imprecisas: o Oxford Desk Reference refere a CADASIL apenas no diagnóstico diferencial da demência familiar, como «associada a mutação do gene NOTCH», quando o gene é NOTCH3 [36].

1.3. Definição das entidades do âmbito

A CADASIL é uma arteriopatia das artérias de pequeno e médio calibre, sobretudo cerebrais, causada por uma variante heterozigótica de NOTCH3 que leva a número ímpar de cisteínas numa das 34 repetições semelhantes ao fator de crescimento epidérmico (EGFr) do domínio extracelular, com acumulação desse domínio e de GOM junto das células musculares lisas vasculares; clinicamente manifesta-se por enxaqueca com aura, eventos isquémicos subcorticais, declínio cognitivo, perturbações do humor e apatia [1, 6]. O artigo trata como diagnóstico diferencial, com secções próprias onde a conduta difere, a CARASIL (HTRA1 bialélico), a doença autossómica dominante associada a HTRA1, a doença de pequenos vasos por COL4A1/COL4A2 e a síndrome HANAC (angiopatia hereditária com nefropatia, aneurismas e cãibras), a PADMAL (microangiopatia pontina autossómica dominante com leucoencefalopatia), a CARASAL (arteriopatia cerebral autossómica dominante com AVC e leucoencefalopatia relacionada com a catepsina A) e a RVCL-S (vasculopatia retiniana com leucoencefalopatia cerebral e manifestações sistémicas), segundo a classificação do consenso da EAN [6]. A doença de Fabry é aqui apenas comparada. As doenças alélicas de NOTCH3 (síndrome de meningocele lateral, forma recessiva de início infantil e outras associações) são descritas na secção 2.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene NOTCH3 e o recetor que codifica

NOTCH3 situa-se em 19p13.12, tem 33 exões e cerca de 7 kb, e codifica um recetor transmembranar de passagem única com 2321 aminoácidos (NP_000426.2) [1]. O domínio extracelular contém 34 EGFr, codificadas pelos exões 2–24, e três repetições Lin/Notch (LNR); o domínio de ligação aos ligandos corresponde às EGFr 10 e 11 [1, 37]. O recetor liga-se aos ligandos Jagged1, Jagged2 e Delta1, e o domínio intracelular libertado após a ativação forma com RBPJ um complexo ativador da transcrição de genes da família enhancer-of-split [4]. A via NOTCH é evolutivamente conservada; NOTCH3 é expresso sobretudo nas células musculares lisas vasculares (CMLV) e nos pericitos capilares, onde participa na diferenciação e maturação das CMLV e no controlo da mecanotransdução vascular [1, 10]. O transcrito de referência MANE Select é NM_000435.3; o GeneReviews de 2019 usa ainda a versão anterior, NM_000435.2, e as variantes fundadoras que cita foram aqui normalizadas para NM_000435.3 [1, 3, 38].

2.2. Mecanismo molecular: cisteína ímpar, agregação e efeito neomórfico

As cisteínas de cada EGFr estabelecem pontes dissulfureto que estabilizam o domínio. Cerca de 95% das variantes causais de CADASIL são missense que acrescentam ou retiram uma cisteína numa EGFr, deixando-a com número ímpar (geralmente cinco ou sete), com uma cisteína não emparelhada que perturba a estrutura terciária do domínio [1, 6]. Algumas variantes de splicing e pequenas inserções ou deleções em fase que resultam em número ímpar de cisteínas numa EGFr também foram associadas a doença [1]. A proteína alterada adquire propriedades pró-agregantes: o domínio extracelular de NOTCH3 (NOTCH3ECD) acumula-se na parede vascular, forma depósitos de GOM visíveis em microscopia eletrónica e sequestra proteínas da matriz extracelular com função relevante, como a vitronectina (VTN) e o inibidor tecidular das metaloproteinases 3 (TIMP3) [1, 12]. Em modelos animais, uma cópia mutante de Notch3, mas não a sua inativação funcional, basta para produzir GOM, o que sustenta um ganho de função tóxico [12]. Entre as proteínas acumuladas contam-se também colagénios e pequenos proteoglicanos ricos em leucina; no ratinho, a acumulação de TIMP3 e VTN compromete a autorregulação e o acoplamento neurovascular através da diminuição da sinalização do recetor do EGF, da redução do fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato e da inibição do canal de potássio Kir2.1 [12]. Descreveram-se ainda disfunção da via autofagia-lisossoma, alteração da via da guanilato-ciclase solúvel e do GMP cíclico e produção insuficiente de peróxido de hidrogénio [12].

A hipótese de que a doença resulte de perda de função foi progressivamente afastada: alelos hipomórficos de NOTCH3 não causam CADASIL em humanos, e a agregação do NOTCH3ECD é hoje considerada o motor principal da patologia [1, 39]. O NOTCH3ECD selvagem coagrega com o mutante, e a eliminação de uma cópia selvagem em ratinhos TgNotch3R169C atenua a acumulação e a patologia arterial [40]; em células, a agregação de recetores mutantes exige a presença de recetores selvagens [41]. Na coorte neerlandesa de 434 doentes, a diferença relativa de frequência de variantes por domínio entre doentes e população associou-se à carga de agregação vascular de NOTCH3 (p=0,006) e não à atividade de sinalização (p=0,88) [37], e numa coorte prospetiva de 212 doentes com 39 variantes distintas a fração da parede vascular cutânea positiva para NOTCH3 associou-se à probabilidade de AVC ao longo da vida e à carga de doença de pequenos vasos na RM, independentemente da idade [42]. Hipóteses complementares descritas no GeneReviews, com evidência indireta, incluem aumento da morte das CMLV, menor proliferação por aumento da expressão de TGF-β (fator de crescimento transformante beta) e sequestro de proteínas da matriz [1].

2.3. Consequências teciduais e fisiológicas

A degenerescência das CMLV das pequenas artérias e arteríolas traduz-se em redução do fluxo sanguíneo cerebral abaixo das necessidades, com aumento da fração de extração de oxigénio já em portadores assintomáticos, diminuição do volume sanguíneo cerebral e do consumo de glicose, vasorreatividade comprometida ao dióxido de carbono e acoplamento neurovascular alterado [1, 12]. A frequência elevada de micro-hemorragias na autópsia e em RM de gradiente-eco sugere fragilidade microvascular [1]. Os depósitos de NOTCH3 mutante existem em pequenas artérias e capilares de todo o corpo, incluindo pele, nervo, retina e rim, mas as manifestações clínicas são quase exclusivamente do sistema nervoso central [6, 12]. Células musculares lisas cerebrais derivadas de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSC), mas não as periféricas, mostram vulnerabilidade seletiva às variantes, com fenótipo sintético, acumulação de matriz, morte por anoikis e sinalização do óxido nítrico comprometida, revertida in vitro por um inibidor da fosfodiesterase 5 [43].

2.4. Padrão de herança

A transmissão é autossómica dominante e a maioria dos doentes tem um progenitor afetado [1]. Variantes bialélicas (homozigotia) foram descritas em várias famílias, incluindo uma grande família saudita com homozigóticos e heterozigóticos, e o fenótipo bialélico situa-se dentro do espetro da CADASIL, sem gravidade sistematicamente superior [1]. Casos de novo são raros: dois publicados e quatro observados pelos autores do GeneReviews [1].

2.5. Espetro de variantes e nomenclatura

As variantes patogénicas concentram-se nos exões 2–24. Entre doentes europeus, as variantes do exão 4 são as mais frequentes em França, no Reino Unido e na Alemanha; na série britânica de 200 doentes, pelo menos 71,4% das variantes familiares estavam no exão 4 [44, 45]. Em doentes asiáticos, os autores de um caso chinês, citando uma revisão de 1401 famílias, referem o exão 11 em 40–85% e o exão 4 em 20–40%, com p.Arg544Cys e p.Arg607Cys como variantes mais comuns, e p.Arg1006Cys e p.Arg141Cys como as mais comuns em caucasianos [45]. A tabela seguinte normaliza as variantes citadas no artigo segundo o transcrito MANE e o ClinVar.

As variantes missense que não alteram cisteínas raramente são causais. O GeneReviews admite poucas exceções, com propriedades pró-agregantes in vitro, e o consenso da EAN considera que a grande maioria não é patogénica, recomendando nesses casos a microscopia eletrónica para procurar GOM [1, 6]. O PNDS francês acrescenta que as variantes sem alteração de cisteína têm sido implicadas noutras doenças de pequenos vasos, raras e distintas [10]. A variante p.(Arg75Pro), registada no ClinVar como patogénica e frequente no Japão e na Coreia, é uma exceção relevante para laboratórios que analisem doentes do Leste Asiático [3, 51].

2.6. Correlações genótipo-fenótipo: localização da EGFr

A localização da variante é o principal determinante conhecido da gravidade. Cerca de 70% dos doentes europeus com diagnóstico clínico têm a variante nas EGFr 1–6, e estas variantes associam-se a início do AVC cerca de 12 anos mais cedo, a maior volume de hiperintensidades da substância branca (WMH) e a sobrevida média de 68,5 anos, contra 76,9 anos nas EGFr 7–34 [1]. Numa coorte britânica de 485 doentes com 76 variantes, as EGFr 1–6 associaram-se, após ajuste para fatores de risco vascular, a AVC mais precoce (hazard ratio, HR, 2,05; intervalo de confiança a 95%, IC95%, 1,43–2,94) e a encefalopatia (HR 2,70; IC95% 1,15–6,37), e as EGFr 10–17 a menor risco de AVC [52]. A AHA admite que as EGFr 18–34 possam também associar-se a AVC mais precoce [12]. O resultado das variantes do domínio de ligação ao ligando (EGFr 10–11) é contraditório em pequenas séries [1].

Em 2023, Hack e colaboradores propuseram uma classificação em três níveis baseada na diferença relativa entre a frequência de variantes por domínio em 2574 doentes e em 1647 indivíduos de bases populacionais [37]. As EGFr de risco elevado são 1–6, 8, 11 e 26; as de risco moderado 9, 10, 12–15, 17, 25, 27 e 32; as de risco baixo 16, 18–20, 23, 24, 28–31 e 33; as EGFr 7, 21, 22 e 34 ficaram indeterminadas por contagens insuficientes [37]. Em 1003 portadores comunitários, o risco de AVC no grupo elevado foi superior ao do grupo baixo (odds ratio, OR, 10,81; IC95% 5,46–21,37), enquanto o grupo moderado não diferiu de forma significativa do baixo (OR 1,81; IC95% 0,84–3,88); entre 434 doentes, 66,1% tinham variante de risco elevado, 31,6% moderado e 2,3% baixo, e as EGFr 8, 11 e 26 comportaram-se como as EGFr 1–6 [37]. A variante p.(Arg544Cys), entre as EGFr 13 e 14, ficou classificada como de risco moderado [37].

A localização influencia sobretudo a idade do primeiro AVC. Numa coorte francesa analisada por emulação de ensaio-alvo, o primeiro AVC ocorreu aos 49,5±7,4 anos nas EGFr 1–6 (n=210) e aos 55,0±7,4 anos nas EGFr 7–34 (n=116), sem diferença na recorrência; o tempo médio de vida restrito a 15 anos foi de 14,0 contra 12,4 anos (p=0,002), uma diferença pequena, e a diferença no tempo passado com incapacidade acima do grau 3 da escala de Rankin modificada (mRS) foi inferior a um ano [53]. Além do domínio, cada variante tem um comportamento próprio: scores de NOTCH3 cutâneo específicos de variante refletem diferenças de gravidade [42]. Para a mesma variante, a variabilidade intrafamiliar é grande e depende de outros determinantes genéticos, comorbilidades e ambiente; há evidência de risco poligénico para WMH também na CADASIL [12].

O skipping natural de exões fornece um modelo de atenuação. Numa família com c.1492G>T p.(Gly498Cys), a variante induz a exclusão do exão 9, restaurando um número par de cisteínas; os cinco portadores tinham WMH mas não lacunas, incapacidade nem défice cognitivo depois dos 60 anos, e a biópsia não mostrou GOM [50]. Este achado é a primeira evidência em humanos de que a correção de cisteína por skipping atenua a doença [50].

2.7. Penetrância, expressividade e frequência populacional

As variantes das EGFr 1–6 parecem ter penetrância completa e associam-se ao fenótipo clássico com gravidade variável, ao passo que as das EGFr 7–34 são muito mais frequentes na população e predispõem, em geral, a doença de pequenos vasos mais ligeira, podendo não ter expressão clínica [1]. É necessário distinguir três grandezas: a prevalência de doença diagnosticada (2–4 por 100 000 em registos europeus), a frequência de portadores em bases populacionais e a penetrância clínica em portadores não selecionados [1, 7]. No ExAC (60 706 exomas), as variantes com alteração de cisteína tinham frequência de 3,4/1000, mais de metade já descritas em doentes, mas com predomínio fora das EGFr 1–6, cem vezes acima do esperado pela prevalência da doença; o ExAC não tem dados fenotípicos [7]. No UK Biobank, entre 50 000 participantes, 108 (2,2/1000) eram portadores, 75% com variantes já descritas em famílias, quase todos nas EGFr 7–34; tinham mais WMH do que os controlos (p=0,006), mas menos do que doentes com as mesmas variantes, e quase metade não tinha anomalias na RM até aos 70 anos [35]. Na análise de 200 632 exomas do UK Biobank, os 443 portadores (cerca de 1/450) tinham risco aumentado de AVC (OR 2,33) e de demência vascular (OR 5,00) e maior volume de WMH [8]. No sistema de saúde Geisinger (EUA; 92 456 exomas), 118 portadores tiveram AVC em 12,6% contra 4,9% em 184 controlos emparelhados, com risco aumentado após os 65 anos (HR 6,0; IC95% 1,4–26,3), sem diferença em demência, défice cognitivo ligeiro, enxaqueca com aura ou depressão e com fenótipo grave de tipo CADASIL raramente observado [54]. Estes números descrevem portadores de bases populacionais, com viés de voluntariado e de idade, e não constituem prevalência de CADASIL; mostram que a penetrância e a expressividade dependem da localização da variante e de modificadores, e que uma variante de EGFr 7–34 encontrada incidentalmente não estabelece CADASIL clássica [4, 8].

2.8. Variantes de perda de função e variantes bialélicas

As variantes monoalélicas de perda de função de NOTCH3 (nonsense, frameshift com decaimento do ARN mensageiro) têm frequência alélica de 0,6/1000 no gnomAD [55]. Em 102 portadores do UK Biobank (mediana de 58 anos) associaram-se a maior volume de WMH normalizado e maior pico de largura da difusividade média (PSMD) do que os controlos, de magnitude comparável às variantes com alteração de cisteína, mas sem aumento do risco de AVC; em 69 casos clínicos havia WMH em 28/32 com RM, lacunas em 12/32 e AVC em 11/69, sobretudo com fatores de risco e idade avançada, e na pele deposição abundante de colagénio em vez de GOM típico [55]. Trata-se de uma doença de pequenos vasos geralmente subclínica, distinta da CADASIL [55]. As variantes bialélicas de perda de função causam uma doença rara de início na infância [55], que corresponde à forma recessiva descrita na secção 2.9.

2.9. Doenças alélicas de NOTCH3

A síndrome de meningocele lateral (síndrome de Lehman; OMIM 130720; ORPHA:2789) resulta de variantes nonsense ou frameshift heterozigóticas no exão 33, o último, que escapam ao decaimento mediado por nonsense e produzem um NOTCH3 truncado sem o domínio PEST responsável pela degradação do domínio intracelular ativado, com maior semivida e ganho de função de sinalização [23]. Caracteriza-se por múltiplos meningocelos espinhais laterais, dismorfia facial, hiperextensibilidade articular, hipotonia, anomalias esqueléticas (escoliose, fusão vertebral, scalloping, ossos wormianos), cardíacas e urogenitais, malformação de Chiari I, siringomielia, atraso do desenvolvimento, hipoacusia mista ou de condução, fenda palatina e dificuldades alimentares; foram descritos 11 doentes, e todos os probandos com pais testados tinham variante de novo [23]. O GeneGuidance refere vigilância por RM anual no início e depois bienal se estável [4]. O mecanismo e os exões envolvidos não se sobrepõem aos da CADASIL [23].

A arteriopatia cerebral com leucoencefalopatia de início infantil, recessiva, figura no OMIM como 621295 segundo o GeneGuidance [4] e no Orphanet como «perturbação de início precoce com leucoencefalopatia, espasticidade, AVC e alteração do neurodesenvolvimento» (ORPHA:729649), autossómica recessiva, com início neonatal a infantil, 30 casos ou famílias descritos e prevalência inferior a 1/1 000 000 [24]. A pesquisa local do Orphanet associa esta entidade ao OMIM 125310, uma discrepância de codificação que não foi resolvida nas fontes consultadas. A miofibromatose infantil tipo 2 (OMIM 615293) é atribuída a uma variante heterozigótica de NOTCH3 numa família com nove afetados; o OMIM classifica a associação como provisória, e o artigo citado pelo GeneReviews para essa variante tem por título a identificação de variantes de PDGFRB na miofibromatose infantil dominante, pelo que a evidência para NOTCH3 é limitada [1, 4, 23]. O GeneGuidance lista ainda a lipodistrofia parcial familiar tipo 1 (OMIM 608600) entre os fenótipos ligados a NOTCH3, associação ausente do GeneReviews de 2019 [4]. Amplificações e rearranjos somáticos de NOTCH3 ocorrem em tumores e não têm relação com a CADASIL [1].

2.10. Genética das microangiopatias do diagnóstico diferencial

HTRA1 (10q26.13) codifica uma serina-protease com função de chaperone, organizada em trímeros, que reprime a sinalização da família do TGF-β [34]. Na CARASIL, as variantes bialélicas reduzem a atividade de protease e a repressão do TGF-β; Hara e colaboradores identificaram duas variantes nonsense e duas missense em cinco famílias, uma delas com decaimento mediado por nonsense, e encontraram aumento da fibronectina EDA e do versicano na íntima das artérias cerebrais [33]. Nos heterozigóticos, algumas variantes missense que comprometem a trimerização ou se localizam nos domínios LD ou L3 têm efeito dominante-negativo e associam-se a fenótipo mais grave do que as variantes de perda de função; a AHA admite também haploinsuficiência [12, 34]. Nem todas as missense raras de HTRA1 são patogénicas, e a EAN recomenda avaliar atividade enzimática, trimerização e segregação [6]. O sinal de associação de 10q26 (ARMS2/HTRA1) na degenerescência macular da idade é uma associação de variantes comuns e não deve ser invocado para interpretar variantes raras de HTRA1 [15].

Em COL4A1 (13q34; 52 exões), a maioria das variantes são missense que substituem glicinas da repetição Gly-X-Y no domínio colagénico (exões 24–49), comprometendo a tripla hélice α1α1α2(IV) das membranas basais; as variantes da síndrome HANAC situam-se nos exões 24–25, e a doença cerebral grave associa-se sobretudo aos exões 25–51 [18]. COL4A2 forma o mesmo heterotrímero e tem uma forma dominante com penetrância reduzida e uma forma bialélica rara e grave [56]. A taxa de variantes de novo foi de 40% em 24 probandos com variantes COL4A1/COL4A2 numa série diagnóstica de 183 [56]. A PADMAL resulta, ao contrário, de variantes no local de ligação do miR-29 na região 3' não traduzida de COL4A1, que causam sobre-expressão do gene; foram identificadas numa família francesa e em cinco probandos não relacionados entre 202, com logarithm of the odds (LOD) cumulativo de 6,03 [20]. Na CARASAL, a variante c.973C>T de CTSA estava presente em 14 dos 19 doentes descritos até 2020 [6]. Na RVCL-S, todas as variantes conhecidas de TREX1 (transcrito NM_033629.5) são frameshift da região C-terminal que preservam a atividade de exonuclease mas alteram a localização no retículo endoplasmático e a regulação do complexo oligossacariltransferase; as variantes que reduzem a atividade de exonuclease causam doenças alélicas distintas, como a síndrome de Aicardi-Goutières e o lúpus chilblain [21, 32].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão de conjunto e sequência temporal

A apresentação, a idade de início e a progressão variam entre famílias e dentro da mesma família [1]. O GeneReviews descreve cinco grupos de manifestações principais: AIT e AVC isquémicos recorrentes, declínio cognitivo, enxaqueca com aura, perturbações do humor e apatia [1]. A sequência típica começa com a enxaqueca com aura entre os 20 e os 40 anos, segue-se o AVC por pequenos enfartes por volta dos 50 anos e, entre os 50 e os 60 anos, tornam-se percetíveis as perturbações do humor, a apatia e o défice cognitivo, que evoluem para demência com perturbações motoras e do equilíbrio na fase final [10]. Na formulação da EAN, o AVC surge classicamente entre os 40 e os 60 anos e a doença progride, em 10 a 20 anos, até um estado de mutismo e acamamento, embora formas mais ligeiras sejam cada vez mais reconhecidas [6]. O início antes dos 20 anos é excecional [10]. As alterações na RM podem ser detetadas na fase pré-sintomática, nomeadamente a partir dos 20 anos [1, 10].

As frequências dependem muito da forma de recrutamento. As coortes de referência europeias recrutam doentes sintomáticos de famílias com diagnóstico, e por isso enriquecem as variantes das EGFr 1–6 e o fenótipo clássico; os portadores identificados em bases populacionais têm um fenótipo muito mais ligeiro (secção 2.7). Os números desta secção referem-se, salvo indicação, a doentes sintomáticos de coortes clínicas e descrevem história natural, porque nenhuma intervenção modificou de forma demonstrada a evolução.

A disparidade nas frequências da enxaqueca merece nota. A declaração da AHA escreve que «cerca de 30%» dos doentes terão enxaqueca, com início médio aos 30 anos [12], valor que corresponde ao limite inferior da síntese do GeneReviews e está muito abaixo dos 75% observados nas coortes britânicas de 200 e de 300 doentes [9, 44]; o PNDS indica 20–50% [10]. A diferença reflete provavelmente a origem das coortes (as séries asiáticas têm menos enxaqueca com aura, secção 9) e o método de recolha, e a percentagem da AHA não deve ser usada isoladamente.

3.2. Enxaqueca com aura

A enxaqueca é frequentemente o primeiro sintoma, e a grande maioria dos doentes que a têm sofre de enxaqueca com aura [1, 9]. A aura é sobretudo visual, seguida da sensitiva, da afásica e da motora [10]. Mais de metade dos doentes com aura tem crises atípicas: aura prolongada, aura de tipo basilar ou hemiplégica, confusão, febre ou coma; numa série citada pelo GeneReviews, 60% dos doentes com aura tinham tido pelo menos uma crise atípica [1, 10]. As auras podem ser confundidas com AIT [1]. Na coorte britânica, os doentes com enxaqueca tiveram menor risco de AVC (HR 0,46; IC95% 0,3–0,6), um achado de uma única coorte ainda sem replicação nas fontes consultadas, e a AHA associa a enxaqueca com aura a menos incapacidade, menos défice cognitivo e menos micro-hemorragias [9, 12]. Cerca de um terço dos doentes tem enxaqueca grave ou refratária [12]. No inquérito internacional coconstruído com a associação cureCADASIL, as cefaleias foram mais graves nos doentes mais jovens [57].

3.3. Encefalopatia aguda reversível

Alguns doentes têm episódios de confusão, cefaleia, febre, convulsões e diminuição da vigília até ao coma, por vezes fatais, designados encefalopatia aguda ou «coma da CADASIL» [1, 12]. Na coorte britânica de 300 doentes, a encefalopatia ocorreu em 11,0%, durou em média 8,1±3,4 dias e associou-se fortemente à enxaqueca com aura (OR 5,4; IC95% 1,6–28,4), sobretudo à aura confusional comparada com outras auras (OR 2,5; IC95% 1,0–5,8) [9]. A AHA refere frequência até 8,5% (6/70) e duração de semanas, com regresso ao estado prévio [12]. O PNDS descreve auras graves com confusão, alteração da vigília, hipertermia e défice visual ou motor que podem exigir internamento, por vezes em cuidados intensivos, e que, bem tratadas, regridem habitualmente sem sequelas [10].

3.4. Eventos isquémicos subcorticais

Os AIT e os AVC isquémicos são a apresentação mais frequente, em cerca de 85% dos doentes sintomáticos de uma série de 102 casos, e a idade média do primeiro evento isquémico foi de 47 anos (intervalo 20–70) numa série retrospetiva de 411 doentes [1]. A AHA indica 49 anos (20–70), frequentemente sem fatores de risco vascular, e sublinha que, quando o doente se apresenta com AVC, já existe pelo menos doença de pequenos vasos moderada na RM [12]. Entre 60 e 85% dos doentes têm pelo menos um evento isquémico [10]. A apresentação típica é uma síndrome lacunar clássica (motora pura, sensitiva pura, sensitivo-motora, hemiparesia atáxica ou disartria-mão desajeitada) ou outra síndrome lacunar do tronco ou hemisférica [1]. A acumulação de eventos leva a incapacidade grave com perturbação da marcha, incontinência urinária e paralisia pseudobulbar (disartria, disfonia, disfagia) [1, 10]. Os AVC de território de grande artéria foram relatados ocasionalmente, sem que se saiba se representam coincidência ou risco aumentado [1]. A maioria dos AVC é isquémica; a hemorragia intracerebral (HIC) é rara nas séries europeias e associa-se sobretudo aos anticoagulantes [6]. Em Taiwan, 15 de 255 doentes (5,9%) tiveram HIC sintomática, uma delas (1/15) associada a anticoagulante, e as micro-hemorragias do tronco e a presença de mais de 10 micro-hemorragias associaram-se de forma independente a HIC [12].

3.5. Declínio cognitivo e demência

O declínio cognitivo pode começar aos 35 anos e, na fase pré-AVC, pode já haver deterioração da memória de trabalho e da função executiva [1]. O perfil inicial é disexecutivo, com lentificação do processamento, défice de atenção, menor fluência verbal e alteração da memória com benefício das pistas, estreitamento dos interesses e relativa preservação da memória de reconhecimento e semântica; o declínio é lentamente progressivo com degraus associados aos AVC [1]. As capacidades visuoespaciais e de raciocínio declinam sobretudo depois dos 60 anos [1]. Afasia, apraxia e agnosia são raras na fase inicial [10]. A demência atinge até 75% dos doentes nas séries do GeneReviews, um terço dos sintomáticos no PNDS e cerca de 60% depois dos 60 anos segundo a AHA; o défice cognitivo isolado, sem outras manifestações, ocorre em cerca de 10% [1, 10, 12]. Na série britânica, o AVC foi fator de risco para demência e incapacidade [44].

3.6. Perturbações psiquiátricas e apatia

As perturbações psiquiátricas atingem cerca de um terço dos doentes na maioria das coortes, desde alterações da personalidade a depressão grave (por vezes melancólica), alternância com episódios maníacos, irritabilidade, ansiedade, agitação e perturbação do sono [1, 10]. Num pequeno estudo de 23 doentes italianos avaliados com entrevista estruturada segundo o Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, 4.ª edição (DSM-IV), o risco ao longo da vida foi de 74% para depressão e de 26% para episódio maníaco, enquanto numa coorte chinesa as manifestações psiquiátricas surgiram em apenas 7% [1]. A apatia, presente em 40%, pode ser sintoma de depressão ou de disfunção cognitiva e deve ser distinguida por avaliação psicométrica [1]. A AHA descreve complicações neuropsiquiátricas em até 30%, a maioria depois da quarta década, incluindo perturbação de adaptação, distimia, apatia e paralisia pseudobulbar, e um humor frequentemente refratário ao tratamento [12]. Uma perturbação psiquiátrica pode ser o sintoma de apresentação [1].

3.7. Epilepsia, marcha, esfíncteres e fadiga

A epilepsia ocorre em cerca de 10% dos doentes, na meia-idade e habitualmente secundária a AVC; numa análise agregada, 3 de 105 doentes tiveram uma crise epilética como primeiro sintoma [1]. As crises respondem bem aos antiepiléticos [10]. Nas fases avançadas surgem síndrome pseudobulbar, retenção ou incontinência urinária e infeções urinárias recorrentes, pneumonia de aspiração e complicações da imobilidade [10]. No inquérito internacional de 226 doentes, a fadiga foi o sintoma mais frequente (86,3%) e o mais incómodo (14,2%), e a lentificação, o «nevoeiro» cognitivo e as queixas de memória agruparam-se [57].

3.8. Envolvimento extracerebral

O envolvimento clínico fora do sistema nervoso central é pouco relevante, e isso distingue a CADASIL de estados de hipercoagulabilidade e vasculites sistémicas [12]. O envolvimento cardíaco é controverso: num estudo neerlandês, quase 25% dos doentes tinham história de enfarte agudo do miocárdio ou ondas Q patológicas, mais do que os controlos, mas outro estudo de 23 doentes não encontrou sinais de enfarte no eletrocardiograma; dois estudos sugeriram maior variabilidade do intervalo QT [1]. As biópsias de nervo mostram dano axonal, desmielinização e alterações dos vasos endoneurais, sem evidência clínica clara de neuropatia periférica [1]. Há lesões retinianas subclínicas e, na tomografia de coerência ótica, redução da espessura coroideia, estreitamento arterial e redução da densidade do plexo profundo [1]; o PNDS não recomenda o exame sistemático das artérias retinianas [10]. Nas artérias renais há acumulação de NOTCH3 e GOM, e foi descrita estenose, sem evidência de alteração da função renal [1].

3.9. Neuroimagem e a sua evolução

A RM evolui com a doença. Entre os 20 e os 30 anos, as WMH surgem frequentemente primeiro nos polos temporais anteriores, com o resto da substância branca normal exceto as «capas» periventriculares; com a evolução, a carga de WMH aumenta e torna-se confluente, simétrica, periventricular e profunda, com maior carga nos lobos frontais, depois temporais e parietais [1]. As WMH do lobo temporal anterior e da cápsula externa são características, mas inconstantes: a EAN considera-as presentes em 90% dos casos, o PNDS refere uma distribuição evocadora em cerca de dois terços dos doentes, sobretudo caucasianos, e o GeneReviews sublinha que não são sensíveis nem específicas [1, 6, 10]. A AHA acrescenta as áreas subinsulares, os giros frontais superiores e a substância branca da alta convexidade, e descreve lesões subcorticais punctiformes temporais em sequência FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) muito específicas, mas só moderadamente sensíveis [12]. As lacunas, presentes em cerca de dois terços na forma clássica, desenvolvem-se sobretudo no bordo das WMH ao longo do trajeto das artérias perfurantes [1, 10]. Os espaços perivasculares dilatados existem em 70–80% [1]. As micro-hemorragias afetam cerca de um terço; num estudo de 125 doentes estavam presentes em 34%, das quais 29% subcorticais profundas (sobretudo talâmicas), 22% lobares (sobretudo temporais) e 18% infratentoriais [1]. O corpo caloso pode estar envolvido, um padrão raro na doença de pequenos vasos esporádica e que levou a diagnósticos errados de esclerose múltipla [6]. A atrofia cerebral resulta da acumulação de lacunas e de alterações microestruturais difusas, e as lacunas e a atrofia são os marcadores de imagem mais correlacionados com a gravidade e o agravamento clínico [1]. A tomografia por emissão de positrões, o Doppler transcraniano e a RM de perfusão mostram redução do fluxo e do volume sanguíneo cerebral e menor vasorreatividade [1]. Nos doentes asiáticos, as hiperintensidades temporais são observadas com menor frequência [10].

3.10. Fatores de risco vascular como modificadores

A hipertensão e o tabagismo modificam a expressão da doença. Na série britânica de 200 doentes, a hipertensão (OR 2,57; p=0,007) e o consumo de tabaco (OR 1,07 por maço-ano; p=0,001) associaram-se a AVC [44]. A AHA resume que a hipertensão se associa a AVC incidente, HIC, demência incidente e incapacidade, que o tabagismo se associa de forma independente a AVC isquémico e a AVC mais precoce, que o controlo glicémico se associa a micro-hemorragias e que a associação com a hiperlipidemia não está estabelecida [12]. Estudos longitudinais sugerem progressão mais rápida da carga lesional com pressão arterial mais alta, sem dados controlados sobre o efeito do tratamento [1]. Cerca de um terço dos doentes tem pelo menos um fator de risco vascular [10]. A prevalência desses fatores nas coortes prospetivas varia muito, como mostra a tabela, e não diferiu pela localização da variante no estudo neerlandês [12].

Fonte: Tabela 2 da declaração da AHA [12]; a idade média na avaliação variou entre 46,9 e 62,6 anos.

3.11. Gravidez como período de risco de sintomas

Num estudo finlandês retrospetivo de portadoras de p.(Arg133Cys), 12 de 25 mães tiveram sintomas neurológicos em 17 das 43 gravidezes, sobretudo no puerpério e depois dos 30 anos: hemiparestesia em 76%, afasia em 65%, perturbações visuais em 47% e hemiparesia em 36%; em 82% foram a primeira manifestação da doença [46]. Numa série italiana de 93 gravidezes em 50 mulheres (oito gravidezes acompanhadas prospetivamente), nenhuma teve início da doença nem evento isquémico cerebral durante a gravidez [58]. A EAN conclui que a gravidez e o parto decorrem geralmente sem complicações, mas que há maior risco de eventos neurológicos transitórios, sobretudo no puerpério e maioritariamente aura de enxaqueca, por vezes com encefalopatia [6]. A conduta na gravidez está na secção 7.

3.12. Manifestações das microangiopatias do diagnóstico diferencial

Na CARASIL clássica, a marcha espástica lentamente progressiva com sinais piramidais nos membros inferiores começa entre os 20 e os 40 anos; alterações do humor e disfunção cognitiva surgem entre os 20 e os 50 anos, a paralisia pseudobulbar entre os 30 e os 50, e 44% têm um episódio de tipo AVC antes dos 40 anos; a espondilose deformante, precedida de lombalgia aguda entre os 10 e os 30 anos, e a alopecia difusa do couro cabeludo antes dos 30 anos são os traços extraneurológicos [34]. O GeneReviews de COL4A1, mais antigo, refere 23% de episódios de tipo AVC antes dos 40 anos e início da marcha espástica aos 20–30 anos; usam-se aqui os valores do GeneReviews de HTRA1 de 2019 [18, 34]. A EAN descreve AVC lacunares recorrentes com início entre os 20 e os 44 anos, demência vascular aos 30–40 anos, alopecia prematura em 90% na adolescência, duração média da doença de 20–30 anos e acamamento na maioria em 10 anos [6]. Na doença AD associada a HTRA1, o início é tipicamente posterior aos 40 anos (AVC por volta dos 60), com episódio de tipo AVC em 63%, espondilose em cerca de 36% e alopecia em cerca de 20% [6, 34]; numa revisão sistemática, a idade média dos heterozigóticos foi de 59 anos e 52% tinham AVC [15].

As perturbações COL4A1/COL4A2 têm um espetro muito amplo, da porencefalia pré-natal à HIC do adulto [18]. Numa agregação de 685 casos, o AVC ocorreu em 29,6%, crises ou epilepsia em 29,0%, défice intelectual ou atraso em 24,5%, porencefalia ou esquizencefalia em 24,5%, défice motor em 23,6%, catarata em 18,1%, hematúria em 9,2% e tortuosidade arterial retiniana em 8,5% [59]. Os AVC hemorrágicos são duas vezes mais frequentes do que os isquémicos, ocorrem em fetos, crianças e adultos e associam-se a atividade física, traumatismo e anticoagulação [6]. A síndrome HANAC associa doença de pequenos vasos geralmente assintomática, aneurismas do sifão carotídeo, hematúria e quistos renais, cãibras desde a infância com creatina-cinase (CK) persistentemente elevada, tortuosidade arteriolar retiniana, fenómeno de Raynaud e arritmia supraventricular [18]. Na PADMAL predominam os enfartes pontinos de início no adulto jovem, com morte precoce e sem manifestações descritas na infância [6]. Na CARASAL observam-se AVC isquémicos ou hemorrágicos, défice cognitivo, cefaleia, vertigem, disfagia, boca e olhos secos, cãibras e hipertensão resistente, com leucoencefalopatia extensa do tronco e por vezes clínica mínima [1, 6]. Na RVCL-S, a vasculopatia retiniana é a apresentação mais comum e surge em todos os portadores; o início é frequentemente entre os 35 e os 50 anos, a idade média ao diagnóstico de 42,9 anos e a idade média de morte de 53,1 anos; os sintomas focais ocorreram em 40 de 72 doentes, o défice cognitivo em 32 de 57, as lesões pseudotumorais captantes em 36 de 51, a doença renal em 22 de 44 e a hepática em 28 de 40 [21].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce habitualmente da combinação de lesões da substância branca sem explicação suficiente com uma história pessoal ou familiar de AVC, demência, enxaqueca com aura ou perturbação do humor. A EAN recomenda considerar CADASIL em qualquer doente com WMH periventriculares simétricas inexplicadas e história familiar de enxaqueca com aura, AVC, perturbações do humor ou demência, e acrescenta que a doença não se exclui pela ausência de enxaqueca com aura, pela presença de fatores de risco cerebrovascular comuns com WMH extensas, nem pela idade: pode apresentar-se com sinais ligeiros depois dos 70 anos, sem AVC e sem história familiar [6]. A AHA sugere testar NOTCH3 em doentes com AVC de pequenos vasos antes dos 55 anos e com poucos fatores de risco (normotensos, não diabéticos e não fumadores) ou com história familiar de CADASIL, e lembra que, mesmo entre os AVC lacunares de início jovem, menos de 2% têm CADASIL confirmada geneticamente [12]. O PNDS identifica três circunstâncias de diagnóstico: os sintomas, o achado fortuito de lesões evocadoras num adulto jovem ou de meia-idade e o teste pré-sintomático de um familiar; acrescenta que a enxaqueca com aura isolada não basta para suspeitar na ausência de história familiar [10].

A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico. Uma revisão de histórias familiares mostrou que as histórias falsamente negativas eram comuns, por familiares mal diagnosticados (por exemplo, com esclerose múltipla ou demência de outra causa), morte precoce de um progenitor antes dos sintomas, início tardio ou forma ligeira, e que restringir a pergunta a «AVC prematuro» é inadequado para identificar famílias com CADASIL [1]. As variantes de novo são raras [1, 6]. Na consulta de demência familiar, a pergunta por AVC ou AIT deve fazer parte da anamnese [36].

4.2. Sinais de alerta de causa monogénica numa doença de pequenos vasos

A EAN definiu, por consenso Delphi, os sinais de alerta de doença monogénica de pequenos vasos: história familiar, idade de início jovem, neuroimagem característica, consanguinidade, manifestações extracerebrais, fenótipo característico de uma doença específica e investigação negativa para outras causas; a presença de fatores de risco vascular tradicionais não afasta a hipótese [6]. A diretriz da European Stroke Organisation (ESO) de 2024 sobre o AVC lacunar retoma estes sinais: lesões da doença de pequenos vasos (WMH, lacunas, espaços perivasculares e micro-hemorragias) piores do que o esperado para a idade e os fatores de risco, manifestações noutros órgãos (olho, pele, coração, ouvido, rim), distribuição lesional sugestiva, início jovem e história familiar [60].

4.3. Sinais de urgência

São sinais de urgência um défice focal súbito (que exige excluir hemorragia e confirmar isquemia por imagem), a aura atípica prolongada e a encefalopatia aguda com confusão, febre, convulsões ou depressão da vigília, que pode exigir cuidados intensivos e deve ser distinguida de encefalite, de estado de mal epilético e de AVC [1, 9, 10]. Em fases avançadas, a disfagia, a desidratação, as infeções e o tromboembolismo venoso são as complicações a detetar [10]. Não existe rastreio neonatal para a CADASIL nem para as outras microangiopatias deste artigo, e o teste de menores assintomáticos não é recomendado (secção 8).

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios e escalas de rastreio

Não existem critérios de diagnóstico clínico consensuais; o diagnóstico é molecular [1, 6]. Foram propostas três ferramentas para selecionar doentes para o teste genético. A escala CADASIL de Pescini atribui de 0 a 25 pontos a elementos clínicos e de imagem, como AVC ou AIT antes dos 50 anos, e considera suspeitos os valores acima de 14; foi construída a partir de séries internacionais e validada em 61 doentes com CADASIL contra 54 doentes sem variante de NOTCH3 e 39 com doença de pequenos vasos esporádica, com sensibilidade de 96,7% e especificidade de 74,2% [12, 61]. Os itens individuais e a sua ponderação não constam das fontes consultadas. Os critérios japoneses de Mizuta e colaboradores foram desenvolvidos porque a escala de Pescini exigiu modificação substancial nessa população; tiveram sensibilidade de 97,3% e especificidade de 80,6% contra doentes com AVC jovem, mas especificidade de apenas 7,5% contra doentes com quadro semelhante sem variante, o que mostra o limite de qualquer ferramenta clínica [12, 62]. No estudo do grupo GENS da Lombardia, em 128 doentes com AVC lacunar ou AIT (idade média de 56,3 anos), 12,5% tinham variante de NOTCH3, e apenas a história familiar de AVC, a demência e as lesões da cápsula externa se associaram ao diagnóstico; a combinação de achados de imagem com a história familiar aumentou o valor preditivo positivo [63].

5.2. Neuroimagem

O protocolo de RM recomendado inclui sequências T1, T2/FLAIR, difusão e T2* ou suscetibilidade magnética (SWI), para avaliar WMH, lacunas recentes e antigas, espaços perivasculares e micro-hemorragias [10, 12]. A EAN recomenda considerar RM cerebral no momento do diagnóstico genético, independentemente dos sintomas [6]. O GeneReviews descreve como sugestivos as WMH simétricas e progressivas, frequentemente nos lobos temporais anteriores e nas cápsulas externas, as lacunas, os enfartes subcorticais recentes, os espaços perivasculares dilatados, a atrofia e as micro-hemorragias [1]. A angiografia por cateter é geralmente normal, pode desencadear complicações neurológicas (11 de 16 doentes numa revisão, de horas a semanas) e é considerada pela AHA uma contraindicação relativa, salvo para tratar uma oclusão aguda sintomática de grande vaso [12].

5.3. Teste genético

O diagnóstico estabelece-se pela identificação de uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em NOTCH3 que altere o número de cisteínas numa EGFr; segundo a EAN, só o teste genético confirma definitivamente a CADASIL e deve ser a primeira linha, deixando a biópsia cutânea para situações selecionadas [1, 6]. Perante um fenótipo sugestivo, pode pedir-se a sequenciação de NOTCH3, cobrindo no mínimo os exões 2–24, ou um painel multigénico de doenças de pequenos vasos que inclua NOTCH3, HTRA1, COL4A1, COL4A2, TREX1 e outros genes do diferencial; quando o fenótipo é indistinguível de outras doenças hereditárias com AVC ou demência, pode recorrer-se ao exoma ou ao genoma [1, 10]. Em França, a análise é habitualmente feita por sequenciação de alto débito, frequentemente em painel com HTRA1 [10]. A AHA descreve uma estratégia por etapas (teste dirigido se a variante familiar for conhecida; caso contrário, os exões mais frequentes, depois o gene completo ou o exoma) e observa que os painéis podem ser mais custo-efetivos quando vários diagnósticos estão em causa [12].

5.4. Limites do teste e interpretação

A proporção de variantes detetáveis em probandos bem caracterizados não equivale à sensibilidade clínica, e um resultado negativo não exclui a doença se a clínica for evocadora: a sequenciação pode não cobrir regiões intrónicas ou não traduzidas, não deteta habitualmente deleções ou duplicações, e um mosaicismo de baixo nível num progenitor pode escapar à análise em leucócitos, como o GeneReviews admite ao discutir o mosaicismo germinativo [1, 10]. A interpretação de uma variante de NOTCH3 assenta em três perguntas. A primeira é se altera o número de cisteínas numa EGFr (exões 2–24); uma missense sem cisteína não deve ser relatada como causal sem evidência adicional, como GOM na biópsia [4, 6]. A segunda é em que domínio se localiza, porque as variantes de risco baixo, frequentes na população, podem corresponder a doença ligeira ou não penetrante [37]. A terceira é o contexto em que foi encontrada: uma variante de EGFr 7–34 detetada como achado incidental ou secundário num exoma não estabelece CADASIL clássica, e a ClinGen classifica a acionabilidade de NOTCH3 em adultos como limitada [4]. Uma variante de significado incerto (VUS) não estabelece nem exclui o diagnóstico; nesse caso, a EAN admite a confirmação pela biópsia cutânea (microscopia eletrónica e/ou imunomarcação NOTCH3) [1, 6], e o estudo de segregação em familiares afetados e não afetados contribui para a reclassificação. As variantes de perda de função de NOTCH3 não causam CADASIL clássica e devem ser descritas como associadas a doença de pequenos vasos geralmente subclínica [55].

O relatório laboratorial deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000435.3 para NOTCH3), a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade, a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), o exão e a EGFr afetada, e, quando aplicável, o grupo de risco do domínio; as variantes publicadas com numeração antiga devem ser convertidas, como a «c.459C>T» do primeiro diagnóstico pré-implantação, que corresponde a c.457C>T p.(Arg153Cys) no transcrito atual [1, 37, 38, 47].

5.5. Biópsia cutânea

A biópsia cutânea (punch) demonstra a arteriopatia sistémica em pequenas arteríolas da derme. A microscopia eletrónica mostra GOM na média vascular junto das CMLV, achado considerado patognomónico, mas com sensibilidade variável entre séries [1]. A imunomarcação com anticorpo anti-NOTCH3 mostra marcação granular aumentada da parede vascular; na série de 2001, a sensibilidade foi de 96% e a especificidade de 100%, numa época anterior à sequenciação completa de rotina [29]. A análise combinada por microscopia eletrónica e imuno-histoquímica, interpretada por um neuropatologista experiente, permite geralmente um diagnóstico conclusivo [1]. O PNDS reserva a biópsia para a dúvida após a sequenciação, quando não se identifica variante ou quando a variante não altera cisteínas [10]. Na CARASIL a biópsia cutânea não é útil, porque as alterações são predominantemente cerebrais e o GOM nunca foi observado; na RVCL-S as biópsias cerebrais, renais ou hepáticas não são necessárias [21, 34].

5.6. Biomarcadores

Não existe biomarcador sérico com valor diagnóstico. O domínio extracelular de NOTCH3 doseado no soro por ELISA não diferiu entre doentes com CADASIL, controlos saudáveis e doentes com AVC esporádico em coortes coreana (n=78) e japonesa (n=64) (p=0,149) e não se associou à RM nem aos desfechos [51]. A cadeia leve dos neurofilamentos no soro acompanha os estádios de gravidade, mas a sua utilização é de investigação [2]. A RM com marcação de spins arteriais (ASL) mede o fluxo sanguíneo cerebral e tem sido usada como desfecho em ensaios [64].

5.7. Algoritmo prático

5.8. Avaliação inicial após o diagnóstico

Após o diagnóstico, o GeneReviews recomenda avaliação neurológica completa com RM incluindo FLAIR e T2 de gradiente-eco como linha de base, avaliação psicométrica com atenção à função executiva, avaliação psiquiátrica das perturbações do humor e da apatia, consulta de genética e apoio familiar [1]. O PNDS acrescenta exame geral (cardíaco, pulmonar, urinário e venoso), hemoglobina glicada, perfil lipídico, funções hepática e renal, marcadores inflamatórios, imagem vascular cervical e intracraniana (eco-Doppler, angiotomografia ou angio-RM) e ecocardiograma transtorácico e eletrocardiograma, que podem ser propostos para excluir outra causa de AVC; nos assintomáticos, hemoglobina glicada, perfil lipídico, hemograma, proteína C reativa e imagem vascular [10]. O diagnóstico pré-natal e pré-implantação é tratado na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Comparação das microangiopatias cerebrais monogénicas

O consenso da EAN comparou as nove doenças monogénicas de pequenos vasos mais relevantes; a tabela reproduz essa comparação, em que X indica a presença da característica [6].

A segunda tabela resume os traços distintivos e o teste discriminante de cada entidade.

6.2. CARASIL e doença autossómica dominante associada a HTRA1

A CARASIL distingue-se da CADASIL pela herança recessiva, pelo início mais precoce, pela ausência de hipertensão e pelos sinais extraneurológicos, que a AHA resume como «dor lombar, calvície e ataque cerebral» [12, 34]. O GeneReviews recomenda considerar a CARASIL clássica em qualquer pessoa jovem com alopecia e múltiplas lesões da substância branca na RM, embora a alopecia seja variável e haja doentes bialélicos sem ela [34]. A RM pode ser semelhante à da CADASIL, com envolvimento temporal anterior e da cápsula externa, mas o envolvimento da ponte e do pedúnculo cerebeloso médio (sinal do «arco») e a relativa preservação das fibras em U são sugestivos [34]. A patologia mostra arteriosclerose com espessamento da íntima, perda de CMLV, degenerescência hialina e multilaminação da lâmina elástica, sem GOM [6, 34]. A doença heterozigótica tem início mais tardio, menos traços extraneurológicos e WMH menos confluentes; numa revisão de 46 heterozigóticos sintomáticos e 28 doentes com CARASIL, o início foi significativamente mais tardio nos primeiros [15]. A forma AD associada a HTRA1 foi encontrada em 4,97% de 201 probandos com doença de pequenos vasos familiar sem causa (OR 15,4; IC95% 4,9–45,5) e corresponde, segundo a AHA, a 5% das doenças hereditárias de pequenos vasos [12, 17]. Uma questão ainda aberta é se os heterozigóticos das famílias com CARASIL são assintomáticos; várias publicações descrevem neles um fenótipo ligeiro [34].

A Tabela 1 da declaração da AHA atribui à CARASIL «cerca de 5000 casos relatados» [12]. Este número é incompatível com a restante literatura: o Orphanet classifica a prevalência como desconhecida, a EAN descreve uma doença sobretudo japonesa, com casos na China e em caucasianos, e uma revisão sistemática de 2022 reuniu 44 homozigóticos e 82 heterozigóticos [6, 14, 15]. Trata-se provavelmente de um erro da tabela, e o número não deve ser reproduzido. Pela mesma razão, os cerca de 100 famílias atribuídos à RVCL-S na mesma tabela divergem das menos de 25 famílias conhecidas segundo o GeneReviews de 2019 [12, 21].

6.3. Doença de pequenos vasos COL4A1/COL4A2, HANAC e PADMAL

As perturbações COL4A1/COL4A2 distinguem-se pela predominância hemorrágica, pela possibilidade de início pré-natal ou infantil com porencefalia, esquizencefalia ou hemiplegia infantil, e pelos sinais oculares (catarata congénita, disgenesia do segmento anterior, anomalia de Axenfeld-Rieger, tortuosidade das artérias retinianas de segunda e terceira ordem com hemorragias retinianas), renais (hematúria, quistos), musculares (cãibras com CK elevada) e vasculares (aneurismas intracranianos) [6, 18]. Nas crianças, a porencefalia e as lesões de aspeto hipóxico-isquémico podem levar a um diagnóstico errado de paralisia cerebral; a catarata, a tortuosidade arterial retiniana e a hematúria microscópica são pistas [65, 66]. Os portadores oligossintomáticos podem ter apenas tortuosidade retiniana (5/13), disgenesia do segmento anterior (4/13) ou catarata (2/13) [59]. A taxa de variantes de novo é elevada (pelo menos 27% no GeneReviews, 40% numa série diagnóstica), pelo que a ausência de história familiar pesa menos do que na CADASIL [18, 56]. A PADMAL, pelo contrário, é uma doença puramente cerebral, com enfartes pontinos e lesões subcorticais e periventriculares, e a AHA nota que as lacunas recorrem na PADMAL e na CARASAL apesar dos antitrombóticos [12, 20]. A porencefalia adquirida (trombocitopenia aloimune neonatal, coagulopatias, varfarina materna, trombofilia) faz parte do diferencial pediátrico [18]. As doenças relacionadas com COL4A1 e COL4A2, incluindo a HANAC e a PADMAL, entram no diferencial.

6.4. RVCL-S

A RVCL-S partilha com a CADASIL os sintomas focais, o declínio cognitivo progressivo, a enxaqueca, as perturbações do humor, as lesões da substância branca e a história familiar dominante [21]. Distingue-se pela retinopatia vascular (telangiectasias, microaneurismas, exsudados algodonosos e, mais tarde, oclusão capilar perifoveal e neovascularização), pelas lesões pseudotumorais captantes com edema e efeito de massa, pelas calcificações da substância branca na tomografia computorizada (52% dos portadores) e pelo envolvimento hepático (fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase ligeiramente elevadas), renal e hematológico [6, 21]. O AVC lacunar não é uma manifestação comum: nenhuma variante de TREX1 foi encontrada em 1000 doentes com AVC lacunar de início jovem [6]. A RVCL-S é frequentemente confundida com esclerose múltipla, tumor cerebral, vasculite do sistema nervoso central ou demência multienfarte; a síndrome de Susac, o lúpus eritematoso sistémico e as retinopatias diabética e hipertensiva também entram no diferencial [21].

6.5. Doença de Fabry, MELAS e outras causas metabólicas

A doença de Fabry, ligada ao X, causa AVC isquémico sobretudo da circulação posterior entre os 20 e os 50 anos, WMH em até 46% dos doentes, dolicoectasia basilar e envolvimento do pulvinar; explica menos de 1% dos AVC isquémicos criptogénicos em adultos jovens [6]. A sua relevância no diferencial é maior do que a frequência sugere, porque é a única microangiopatia monogénica com terapêutica específica (terapêutica de substituição enzimática ou chaperone para variantes elegíveis), embora sem boa evidência de prevenção da recorrência do AVC [6, 12]. A MELAS (encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios de tipo AVC) apresenta episódios de tipo AVC que não respeitam territórios arteriais, com início habitual na infância; a Tabela 3 do GeneReviews de CADASIL indica para os episódios de tipo AVC uma idade «a partir dos ~40 anos», o que parece um erro editorial, dado que o mesmo quadro situa o início da MELAS entre os 2 e os 10 anos [1]. A EAN recomenda pesquisar a variante m.3243A>G em urina e depois POLG, não usar fibrinólise nem antiagregantes nos episódios de tipo AVC e evitar o valproato, sobretudo nas doenças por POLG [6]. Entre os erros inatos do metabolismo com AVC no adulto contam-se a deficiência de cistationina β-sintase (dissecção carotídea, trombose venosa, perturbações psiquiátricas), a deficiência de metilenotetra-hidrofolato redutase (MTHFR) e os defeitos do metabolismo energético [67]. A síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso por variantes de novo de ACTA2 p.Arg179, com WMH periventriculares em 95% e estenose das artérias intracranianas em 77%, é um diferencial raro da infância e do adulto jovem [68].

6.6. Doenças adquiridas e esporádicas

A esclerose múltipla é o erro diagnóstico mais frequente nos adultos jovens: a CADASIL deve estar no diagnóstico diferencial da esclerose múltipla, e as lesões temporopolares, a ausência de envolvimento do nervo ótico e da medula, a ausência de bandas oligoclonais no líquido cefalorraquidiano e a ausência de hipertensão favorecem a CADASIL [1, 6]. A doença de pequenos vasos esporádica, incluindo a doença de Binswanger, associa-se a hipertensão, começa habitualmente depois dos 65 anos e raramente envolve o polo temporal [1]. A angeíte primária do sistema nervoso central causa cefaleia subaguda, défices multifocais e enfartes em territórios diferentes com lesões captantes, por vezes com sinais sistémicos [1].

Fonte: Tabela 2 do GeneReviews [1].

Outros diferenciais com interesse histórico ou recente são a demência multienfarte hereditária do tipo sueco, sem gene conhecido [25], a doença de pequenos vasos familiar de tipo luso-francês, citada pelo GeneReviews de HTRA1 [34], a demência familiar britânica (ITM2B) [34] e a doença de pequenos vasos associada a NIT1, recentemente codificada no Orphanet [19].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e qualidade da evidência

Não existe tratamento com eficácia demonstrada na prevenção do AVC, da demência ou da progressão da CADASIL, e nenhum fármaco tem autorização da Food and Drug Administration (FDA) ou da European Medicines Agency (EMA) para esta indicação [1, 4, 11]. As três fontes de recomendações têm natureza diferente: o consenso da EAN de 2020 resulta de um painel Delphi de 14 peritos europeus, com pesquisa da literatura até novembro de 2018, sem graus GRADE e com «consenso forte» definido por mais de 70% de pontuações iguais ou superiores a 4 e média igual ou superior a 4 numa escala de Likert de 1 a 5 [6]; a publicação da AHA de 2023 é uma declaração científica, sem classes nem níveis de recomendação [12]; o PNDS francês de julho de 2025, publicado no sítio da Haute Autorité de Santé (HAS) mas não validado por ela, é um consenso de peritos do centro de referência CERVCO [10]. A ESO de 2021 excluiu as formas monogénicas do âmbito da sua diretriz sobre doença de pequenos vasos encoberta, remetendo-as para o consenso da EAN [69]. A EAN afirma que os cuidados clínicos padrão, incluindo indicações, contraindicações e monitorização, se mantêm com ou sem defeito genético, e recomenda o seguimento em centros especializados ou por neurologista com experiência [6]; a AHA acrescenta que a incerteza terapêutica não deve traduzir-se em niilismo terapêutico [12]. Todos os fármacos de tratamento sintomático e preventivo são usados na CADASIL por extrapolação de outras doenças cerebrovasculares ou fora de indicação.

7.2. AVC isquémico agudo: trombólise, trombectomia e angiografia

O efeito da trombólise intravenosa na CADASIL é desconhecido; na população geral, a carga de micro-hemorragias e de WMH associa-se a maior risco de HIC após trombólise, e por isso o risco pode estar aumentado nestes doentes [1]. As fontes divergem. A EAN recomenda não fazer trombólise no AVC isquémico agudo; a Tabela 1 do consenso admite a exceção de uma oclusão de grande artéria por causa concomitante, ao passo que o texto diz que estes doentes não devem receber trombólise no AVC isquémico de pequenos vasos, «o que é quase sempre o caso», formulação retomada pela ESO em 2024 [6, 60]. A AHA considera desconhecidas a segurança e a eficácia da trombólise no AVC de pequenos vasos, cita exemplos de trombólise sem hemorragia e recomenda decisões de reperfusão caso a caso; no AVC de grande vaso não relacionado com a CADASIL, a trombectomia sem trombólise pode ser preferível à trombectomia com trombólise [12]. O PNDS considera que o benefício não está demonstrado no enfarte por oclusão de pequena artéria, mas que não há contraindicação formal: a trombólise pode associar-se à trombectomia na oclusão aguda de artéria de grande ou médio calibre e, com precaução e caso a caso, ser usada perante défice agudo importante com suspeita de fenómeno trombótico e sem risco elevado de HIC [10]. O GeneReviews aceita que, no AVC tromboembólico de grande vaso não relacionado com a CADASIL, o benefício supera o risco [1]. Na prática, a decisão depende do mecanismo provável do AVC, da carga de micro-hemorragias e do tempo, e deve ser registada como decisão individual. A angiografia por cateter é uma contraindicação relativa, salvo para tratar uma oclusão aguda sintomática de grande vaso [12]. Depois de um AVC isquémico, sobretudo o primeiro, o PNDS recomenda avaliar os vasos de grande e médio calibre (eco-Doppler, angio-RM ou angiotomografia cervical), eletrocardiograma para fibrilhação auricular, ecocardiograma transtorácico, hemograma, plaquetas e testes de coagulação, para excluir outra causa [10].

7.3. Prevenção secundária: antiagregação e anticoagulação

Não há ensaios de antiagregação na CADASIL. A EAN regista que muitos clínicos prescrevem um antiagregante após AVC isquémico clínico, por analogia com o AVC em geral, e que não há evidência para antiagregar doentes sem AVC isquémico clínico [6]. A AHA recomenda evitar a antiagregação em prevenção primária, considera que o ácido acetilsalicílico (AAS) em baixa dose e em monoterapia comporta provavelmente baixo risco e é frequentemente usado após AVC isquémico, sem demonstração de eficácia, e refere que no Japão cerca de 74% dos doentes recebiam antiagregante [12]. O PNDS recomenda, após enfarte cerebral, AAS em primeira linha ou clopidogrel se houver alergia ao AAS, segundo as recomendações habituais do enfarte cerebral, e admite discutir a antiagregação sem AVC clínico perante enfartes recorrentes na imagem [10]. Nenhuma das fontes sobre CADASIL indica doses nem aborda a dupla antiagregação; as doses da tabela 7.10 vêm dos rótulos gerais dos EUA.

A anticoagulação não é recomendada para profilaxia do AVC, pelo risco de HIC, mas não está contraindicada perante outra indicação formal, como fibrilhação auricular, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda [1, 6, 10]. A AHA lembra que as diretrizes europeias não contraindicam a anticoagulação oral na fibrilhação auricular com CHA2DS2-VASc superior a 2 e propõe a oclusão do apêndice auricular esquerdo como alternativa razoável à anticoagulação prolongada, sobretudo com CHA2DS2-VASc elevado e numerosas micro-hemorragias [12]. O PNDS pede que a indicação e a posologia sejam decididas caso a caso, ponderando os antecedentes hemorrágicos, as micro-hemorragias, a hipertensão mal controlada e a adesão [10]. Os dados de Taiwan (HIC sintomática em 5,9%, associada a micro-hemorragias do tronco e a mais de 10 micro-hemorragias) justificam a avaliação da carga de micro-hemorragias por RM T2*/SWI antes de iniciar antitrombóticos [12].

7.4. Fatores de risco vascular e estilo de vida

O controlo dos fatores de risco é a intervenção com maior plausibilidade de benefício. A EAN recomenda avaliar cuidadosamente o perfil de risco vascular após o diagnóstico genético, aconselhar cessação tabágica, dieta saudável e exercício, e reavaliar esse perfil anualmente [6]. A AHA recomenda controlo intensivo da pressão arterial e evicção do tabaco, admitindo que não há ensaio sobre a gestão dos fatores de risco na CADASIL [12]. O PNDS fixa como alvo uma pressão arterial sistólica inferior a 130 mmHg e diastólica inferior a 80 mmHg, adverte que o intervalo ótimo não está definido e pode variar com o estádio, e pede prudência com os anti-hipertensores pelo risco de hipoperfusão, sobretudo na fase avançada; recomenda a monitorização ambulatória da pressão arterial de 24 horas para o diagnóstico e o controlo da hipertensão e a automedição domiciliária [10]. O tabagismo aumenta o risco de AVC e deve ser evitado [1].

As estatinas dividem as fontes. A EAN não recomenda estatina com colesterol normal, mesmo após AVC, mas não a contraindica se houver outra indicação [6]; a AHA considera desconhecido o valor de tratar a dislipidemia comórbida e nota que a atorvastatina de curta duração não melhorou parâmetros hemodinâmicos num pequeno grupo [12]; o PNDS inclui a dislipidemia entre os fatores a tratar desde o diagnóstico [10]. A diabetes deve ser tratada segundo as regras gerais [10].

7.5. Enxaqueca: tratamento das crises

O PNDS baseia o tratamento das crises no uso transitório de analgésicos habituais sem opioides ou de anti-inflamatórios não esteroides (AINE) [10]. O uso de triptanos é o ponto de maior divergência entre as fontes. Inicialmente, os triptanos eram considerados contraindicados em doentes com doença cerebrovascular como a CADASIL; a coorte britânica de 300 doentes incluiu 24 tratados com triptanos, dos quais 45,5% tiveram resposta consistente ou parcial, sem complicações [6, 9]. Com base sobretudo nesse estudo, a EAN afirma que não há evidência que contraindique os triptanos e a AHA que o tratamento abortivo com triptanos «parece suficientemente seguro»; o GeneReviews diz o mesmo para triptanos e derivados da cravagem do centeio [1, 6, 12]. O PNDS francês de 2025 desaconselha os vasoconstritores, triptanos e derivados da cravagem do centeio, qualquer que seja a via, em primeira linha, pelo risco teórico de redução do fluxo sanguíneo cerebral, sobretudo na fase avançada, e reserva-os para a falência dos outros tratamentos [10]. O rótulo do sumatriptano nos EUA contraindica-o em doentes com antecedentes de AVC ou AIT e de enxaqueca hemiplégica ou basilar, por maior risco de AVC, bem como na hipertensão não controlada e nas 24 horas após ergotamínicos ou outro agonista 5-HT1 [70]. Na CADASIL, onde a aura hemiplégica ou de tipo basilar é frequente, isto significa que o triptano pode ser considerado, segundo a EAN e a AHA, num doente sem AVC, AIT nem aura hemiplégica ou basilar, e que o seu uso depois de um AVC ou AIT contraria o rótulo e constitui uma decisão individual fora das condições autorizadas. Os 24 doentes tratados sem complicações não permitem estimar o risco de eventos raros. Nenhuma das fontes de consenso consultadas recomenda os ergotamínicos, e o rótulo do sumatriptano proíbe a associação a ergotamínicos nas 24 horas anteriores [70]. Os resumos das características do medicamento (RCM) europeus do sumatriptano, autorizado por procedimentos nacionais, não foram consultados.

7.6. Enxaqueca: profilaxia e terapêuticas novas

A profilaxia considera-se segundo a frequência das crises, que são habitualmente pouco frequentes [1, 10]. Não há ensaios aleatorizados. A AHA, apoiada numa meta-análise de profiláticos com resultados maioritariamente equívocos, em que o propranolol pareceu ter efeito deletério, sugere evitar os bloqueadores β e preferir a acetazolamida ou o valproato de sódio, possivelmente benéficos do ponto de vista fisiológico [12]; o PNDS, ao contrário, afirma que os bloqueadores β podem ser usados [10]. A EAN considera que não há evidência para recomendar a acetazolamida e que são necessários ensaios [6]; os dados a favor da acetazolamida na enxaqueca e na perfusão cerebral vêm de casos e pequenos estudos observacionais [1]. A AHA recomenda evitar desencadeantes e cuidar do sono e do exercício, e observa que não há dados robustos sobre toxina onabotulínica A, dispositivos de neuromodulação, acupuntura ou moduladores do péptido relacionado com o gene da calcitonina (CGRP) [12]. O ensaio de fremanezumab na enxaqueca da CADASIL (NCT04334408) foi retirado por falta de financiamento, sem doentes incluídos [71]; um relato descreve uma mulher de 62 anos com CADASIL, enxaqueca crónica e cefaleia unilateral com sintomas autonómicos cranianos que reduziu de forma significativa a frequência das crises sob eptinezumab, uma evidência ao nível de caso isolado [72]. Quando o valproato for considerado, deve recordar-se que está contraindicado nas doenças por POLG do diagnóstico diferencial [6].

7.7. Encefalopatia aguda

Não há tratamento específico estudado. As fontes descrevem uma evolução habitualmente regressiva em dias a semanas, que pode exigir internamento e cuidados intensivos, e recomendam tratar as crises epiléticas e as complicações [9, 10, 12]. A associação à aura confusional justifica informar o doente e a família sobre os sinais que exigem avaliação urgente [9].

7.8. Défice cognitivo e manifestações neuropsiquiátricas

No único ensaio aleatorizado de grande dimensão, 168 doentes (idade média de 54,8 anos) receberam donepezil 10 mg/dia ou placebo durante 18 semanas; a variação do objetivo primário, a escala cognitiva vascular derivada da ADAS-cog (V-ADAS-cog), não diferiu (−0,85 contra −0,81), e houve pequenas melhorias em medidas executivas secundárias, como o Trail Making Test e o EXIT25 [12, 73]. Daqui resultam três leituras: a AHA admite que o donepezil 10 mg/dia pode ser considerado para melhorar a função executiva; a EAN regista o ensaio como negativo; o PNDS considera-o insuficiente para recomendar o fármaco [6, 10, 12]. O uso é fora de indicação. A AHA considera razoável um ensaio de memantina, benéfica na demência vascular não associada à CADASIL, e refere que a reabilitação cognitiva orientada para objetivos, benéfica na demência vascular, não foi estudada na CADASIL [12]. A EAN recomenda monitorizar o défice cognitivo subjetivo e objetivo e oferecer avaliação neuropsicológica e apoio [6].

As perturbações psiquiátricas tratam-se segundo as diretrizes de outras doenças cerebrovasculares [6]. A AHA indica os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) e admite um possível benefício do valproato, por efeitos sobre o recetor NOTCH3 [12]; o PNDS recomenda as moléculas habituais e remete para os guias da HAS para a depressão e para o pós-AVC [10]. Não há estudos de psicofármacos na CADASIL [1]. A apatia deve ser distinguida da depressão por avaliação psicométrica e psiquiátrica [1].

7.9. Outras manifestações e reabilitação

A epilepsia trata-se com antiepiléticos de longo prazo após crises parciais ou generalizadas [10]. Na síndrome pseudobulbar, o PNDS propõe paroxetina para o riso e o choro espasmódicos e escopolamina transdérmica ou subcutânea para a sialorreia, ambas fora da autorização de introdução no mercado (AIM) e com base na experiência do centro, sem dados publicados na CADASIL [10]. A espasticidade pode tratar-se com dantroleno, baclofeno ou outros miorrelaxantes e com toxina botulínica por perito; as perturbações genito-urinárias exigem avaliação urodinâmica, e a obstipação medidas dietéticas e laxantes [10]. A dor crónica beneficia de fisioterapia, ergoterapia e analgésicos adequados [10].

A reabilitação é parte central da gestão. O PNDS recomenda fisioterapia desde o aparecimento de perturbações motoras (equilíbrio, quedas, retrações, transferências, marcha, reforço muscular, atividade física, reabilitação respiratória), com escalas como o teste de marcha de 6 minutos, a Berg Balance Scale, o Mini-BESTest e o Timed Up and Go; terapia da fala e reabilitação cognitiva perante disartria, disfagia ou défice cognitivo com impacto; ergoterapia para ajudas técnicas e adaptação do domicílio; psicomotricidade; psicoterapia para o doente e a família [10]. Na disfagia usam-se espessantes e água gelificada e, se grave, gastrostomia com nutrição entérica; nos doentes acamados ou emagrecidos, suplementos hiperproteicos e hipercalóricos [10]. Os dispositivos incluem canadianas, ortóteses, andarilho, cadeira de rodas, elevador de transferência, cama articulada e superfícies anti-escaras [10]. O apoio social, a formação de cuidadores, o cartão de informação médica e o cartão de urgência do doente completam o plano [1, 10]. O PNDS descreve um programa de educação terapêutica previsto para o fim de 2025 e recursos de fisioterapia em linha da rede BRAIN-TEAM [10].

7.10. Posologia dos fármacos usados

As doses do AAS e do clopidogrel provêm dos rótulos norte-americanos para o AVC em geral e não de estudos na CADASIL; os RCM europeus e o relatório europeu de avaliação pública (EPAR) do clopidogrel não foram consultados, pelo que não se comparam aqui as doses por jurisdição. O sumatriptano é autorizado por procedimentos nacionais na União Europeia.

7.11. Divergências entre as fontes de recomendações

Fontes: [6, 10, 12].

7.12. Situação regulamentar

O PNDS francês sublinha que nenhum tratamento em acesso precoce, compassivo ou fora da AIM é particularmente recomendado na CADASIL, com as exceções da escopolamina e da paroxetina na síndrome pseudobulbar, e que a doença é reconhecida em França como afeção de longa duração com cobertura integral [10]. Os dados de acesso em Portugal e no Brasil não constam das fontes consultadas.

7.13. Ensaios clínicos concluídos e em curso

Estes ensaios não permitem comparações indiretas, porque diferem na população, no estádio, na duração e no desfecho. O ensaio do donepezil é o único aleatorizado com dimensão suficiente para um desfecho cognitivo, e foi negativo no objetivo primário; o T3CAD concluiu pela futilidade, e a sua taxa de falência de 62–68% em 2 anos em doentes com lacunas prévias é um dado útil para o desenho de ensaios futuros [73, 86]. A razão de incidência favorável da lomerizina provém de um estudo sem controlo, com comparação antes-depois sujeita a regressão para a média, e não deve ser lida como eficácia [85]. Ensaios negativos e sem resultados publicados (AMCAD) fazem parte do quadro de evidência. O registo NCT02795052, de células da medula óssea por via intravenosa ou intranasal, é um estudo comercial sem controlo e não constitui evidência [71]. Há registos observacionais de história natural nos EUA (incluindo o consórcio norte-americano coordenado pela Universidade de Wisconsin), na Austrália, na Coreia, em Taiwan, na China, em Itália e em França [71].

7.14. Novidades dos últimos doze meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026, o resultado clínico mais relevante foi a publicação, em março de 2026, do ensaio aleatorizado T3CAD, negativo por futilidade, sem diferença em segurança nem nos desfechos secundários e de RM [86]. No plano observacional, a emulação de ensaio-alvo francesa mostrou que a localização da variante influencia sobretudo a idade do primeiro AVC [53]; o NOTCH3ECD sérico revelou-se sem utilidade diagnóstica [51]; e um inquérito internacional coconstruído com doentes colocou a fadiga como prioridade para os ensaios [57]. Foi registado um novo ensaio de fase 2 de edaravona-dexborneol (NCT07692399) [71]. Foram também divulgados como pré-publicações, sem revisão por pares e não lidos, os dados basais do estudo de história natural do consórcio norte-americano, uma análise dos sintomas neuropsiquiátricos segundo o genótipo e um estudo de p.(Arg1231Cys) em três coortes europeias.

A investigação dirigida ao mecanismo continua em fase pré-clínica. O skipping exónico por oligonucleótidos antissentido, capaz de excluir a EGFr mutante e produzir um recetor funcional, foi demonstrado in vitro em 2016 e tem apoio na observação humana do skipping natural do exão 9 [50, 88]. Um anticorpo agonista de Notch3 preveniu a perda de células murais num modelo murino [89]; o anticorpo 5E1 contra o NOTCH3ECD não reduziu os depósitos nem o GOM, mas protegeu as respostas do fluxo cerebral [90]; a imunização ativa contra agregados reduziu em 38–48% os depósitos capilares de NOTCH3 em ratinhos [48]. A coagregação do recetor selvagem fundamenta estratégias de redução global de NOTCH3, consideradas muito promissoras para desenvolvimento clínico [39, 40]. Em 2026 foram publicados inibidores seletivos da agregação dependente do recetor selvagem, compostos reativos com cisteína (com dissulfiram e auranofina com o espetro mais favorável em 16 mutantes) e a reversão, por inibição da fosfodiesterase 5, das anomalias de CMLV cerebrais derivadas de iPSC, todos in vitro [41, 43, 91]. A AHA refere que o fasudil, inibidor da Rho-cinase, atenua alterações in vitro, e que dois dos autores da declaração eram consultores de uma empresa que desenvolve fasudil oral [12]. Na pesquisa do ClinicalTrials.gov (40 registos) e numa pesquisa na web em outubro de 2026 não se encontrou nenhum ensaio em humanos de oligonucleótido antissentido, anticorpo ou edição génica dirigidos a NOTCH3, o que não exclui registos noutras bases ou programas não registados [71].

7.15. Agentes e circunstâncias a evitar

O tabagismo deve ser evitado [1, 12]. A anticoagulação sem indicação formal e a trombólise no AVC de pequenos vasos são desaconselhadas ou decididas caso a caso (secções 7.2 e 7.3). O PNDS recomenda prudência com fármacos que possam causar hipotensão (anti-hipertensores, neurolépticos), pela perfusão cerebral diminuída, e evitar os vasoconstritores em primeira linha, tanto em doentes sintomáticos como em portadores assintomáticos [10]. A angiografia cerebral por cateter é uma contraindicação relativa [12]. Nas viagens, o PNDS aconselha boa hidratação, para evitar desidratação e hipotensão, medicação suficiente na bagagem de cabine e subida por etapas a altitudes de vários milhares de metros [10]. Foram descritos agravamentos com novas lesões cerebrais extensas durante a COVID-19; o PNDS recomenda a vacinação contra a COVID-19 e considera que nenhuma vacina está contraindicada [10].

7.16. Gravidez, lactação e contraceção

A gravidez não está contraindicada e não requer profilaxia com heparina nem com AAS [6, 12]. Na série italiana de 93 gravidezes houve 16 abortos espontâneos (17,2%), 72 partos vaginais e 5 cesarianas, crescimento fetal e peso ao nascer semelhantes aos da população geral, e apenas 3 mulheres receberam antitrombóticos, uma delas por uma condição protrombótica coexistente [58]. A AHA escreve que «quase metade» das grávidas dessa série estava sob antitrombóticos, uma afirmação que diverge do resumo do artigo original, que aqui prevalece [12, 58]. Não há dados de que o parto vaginal seja inseguro, e os dados sobre complicações em fetos portadores são escassos; o GeneReviews indica que os fetos afetados não têm risco aumentado de complicações intrauterinas ou do parto [1, 12]. A doente e o obstetra devem conhecer o risco de eventos neurológicos transitórios, sobretudo de aura e encefalopatia no puerpério [6, 46]. O PNDS recomenda reavaliar a indicação do AAS de longo prazo após AVC durante a gravidez, dada a ausência de prova de eficácia e o risco eventual na gravidez [10]. Os rótulos dos EUA não identificam aumento de malformações com o sumatriptano (registo prospetivo de 1996 a 2012) nem com o clopidogrel; o sumatriptano passa para o leite após administração subcutânea, e a exposição do lactente pode ser minimizada evitando amamentar durante 12 horas após a toma; para o clopidogrel não há dados no leite humano [70, 75]. As fontes sobre CADASIL não abordam a amamentação.

Quanto à contraceção, a EAN considera que não há evidência que contraindique os contracetivos orais na CADASIL [6]. Esta afirmação deve ser lida em conjunto com os critérios gerais de elegibilidade: os critérios norte-americanos de 2024 classificam os contracetivos hormonais combinados (com estrogénio) na categoria 4, de risco inaceitável, na enxaqueca com aura e após AVC, e na categoria 2 na enxaqueca sem aura [92]. Como a maioria das doentes com enxaqueca tem aura e muitas terão AVC, os métodos combinados ficam, na prática, excluídos para grande parte das mulheres com CADASIL sintomática; as fontes consultadas não detalham as categorias dos métodos só com progestativo nem dos dispositivos intrauterinos.

7.17. Perioperatório e anestesia

Não há estudos sistemáticos, e foram usadas anestesia geral e neuroaxial sem AVC ou delírio pós-operatórios [12]. Dada a autorregulação comprometida, quedas tensionais súbitas e excessivas podem causar lesão isquémica da substância branca; a EAN recomenda anestesia com estabilidade hemodinâmica, evitando a hipotensão [6]. A AHA propõe pressão arterial média intraoperatória superior a 60 mmHg (8 kPa), dióxido de carbono expirado de cerca de 40 mmHg (5,3 kPa) e restrição ou evicção da posição de Trendelenburg [12]. O caso clínico da secção 10 ilustra um AVC multifocal duas semanas após cirurgia da coluna [45].

7.18. Transição e organização de cuidados

A CADASIL é uma doença do adulto, e a transição pediátrica raramente se coloca, exceto para jovens em risco que pedem informação (secção 8). A organização recomendada é o seguimento por neurologista com experiência, em articulação com um centro de referência e com o médico assistente, com neuropsiquiatria, medicina física e reabilitação, genética, fisioterapia, psicologia e serviço social conforme as necessidades [1, 6, 10]. O médico assistente trata os fatores de risco, evita os fármacos hipotensores e vasoconstritores em primeira linha, deteta AVC, AIT, disfagia, desidratação, desnutrição, infeções e tromboembolismo, e identifica e apoia os cuidadores [10].

7.19. Gestão específica das microangiopatias do diagnóstico diferencial

Na CARASIL e na doença AD associada a HTRA1 não há diretrizes de consenso nem ensaios. O GeneReviews propõe avaliação inicial com escalas da marcha e da paralisia pseudobulbar, RM com T2* para micro-hemorragias, avaliação neuropsiquiátrica, estudo da deglutição, RM da coluna e avaliação da alopecia; o tratamento é sintomático (fisioterapia e ajudas para a marcha, baclofeno ou tizanidina na espasticidade, terapia da fala, ortopedia na compressão por espondilose, peruca), e recomenda-se evitar o tabaco e a dieta rica em sal [34]. A antiagregação e os anti-hipertensores podem ser considerados, sem evidência de eficácia, e a EAN considera os dados insuficientes para recomendar antiagregação na CARASIL [6, 34].

Nas perturbações COL4A1/COL4A2, a EAN recomenda uma avaliação multissistémica (RM e angio-RM intra e extracraniana, ecocardiograma, exame oftalmológico com vasos retinianos, acuidade e pressão ocular, ecografia hepática e renal, CK), não recomenda antiagregantes, anticoagulantes nem trombólise intravenosa, aconselha evitar desportos com risco de traumatismo craniano e esforço excessivo e prolongado, e propõe considerar cesariana quando o feto é portador [6]. O GeneReviews acrescenta o tratamento da hipertensão, da arritmia supraventricular sintomática com bloqueadores β, da catarata e do glaucoma, a discussão do tratamento de aneurismas assintomáticos superiores a 10,0 mm, a avaliação clínica anual e a imagem cerebral regular [18]. O consenso internacional eDelphi de 2025 recomenda teste e aconselhamento genético para os doentes e familiares em risco e uma abordagem multidisciplinar com imagem neurológica e oftalmológica e monitorização cardiovascular e renal; as recomendações detalhadas estão no texto integral, que não foi lido [93].

Na RVCL-S, o laser retiniano previne e atrasa a perda visual, o edema macular trata-se com bevacizumab, o edema vasogénico cerebral pode responder a metilprednisolona intravenosa seguida de corticoide oral (que reduz o edema sem tratar a lesão), e a doença renal, a hipertensão, a anemia, o hipotiroidismo e as perturbações psiquiátricas tratam-se segundo as regras gerais; os autores do GeneReviews desaconselham a trombólise intravenosa no AVC isquémico agudo [21]. A vigilância é anual a partir da quarta década, com oftalmologia, pressão arterial, função renal, função tiroideia, hemograma, enzimas hepáticas e albumina, e avaliação cognitiva e psiquiátrica [21]. O GeneReviews referia um estudo piloto com aclarubicina (NCT02723448), cujos resultados as fontes consultadas não descrevem [21]. A EAN não encontrou evidência para antiagregação nem imunossupressão na RVCL-S [6]. Na doença de Fabry, a trombólise não está contraindicada [6]. Na MELAS, os episódios de tipo AVC não se tratam com fibrinólise nem antiagregantes [6].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por cenário

A CADASIL transmite-se de forma autossómica dominante. A maioria dos probandos tem um progenitor afetado, mas a história familiar pode parecer negativa porque a doença não foi reconhecida nos familiares, porque um progenitor morreu antes de ter sintomas ou porque o início foi tardio; as variantes de novo são raras, com dois casos publicados (Joutel 2000 e Coto 2006) e quatro outros observados pelos autores do GeneReviews na sua prática [1]. O consenso da European Academy of Neurology (EAN) lembra que a história familiar pode faltar por curso ligeiro da doença, por diagnóstico errado nos familiares ou, ocasionalmente, por variante de novo [6]. Quando uma variante parece de novo, o GeneReviews recomenda considerar também paternidade ou maternidade alternativa, incluindo a reprodução assistida, e a adoção não revelada [1].

A fração de penetrância clínica de cada portador não decorre destes números. O risco de 50% é o risco de herdar a variante, e a probabilidade de doença sintomática e a sua idade de início dependem da localização da variante, dos fatores de risco vascular e de modificadores ainda mal conhecidos. Nas famílias com variante nos domínios repetidos semelhantes ao EGF (EGFr) 1–6, o PNDS francês considera válidas as recomendações habituais da forma clássica; nas variantes dos EGFr 7–34 descreve evolução mais lenta e variável entre famílias, com algumas variantes frequentes na população geral associadas a formas benignas ou silenciosas e outras por vezes graves [10]. A classificação em três níveis de risco por domínio e o estadiamento descritos nas secções 2 e 11 permitem dar uma informação mais individualizada, mas foram desenvolvidos em coortes neerlandesas, britânicas e internacionais e ainda não foram validados como ferramenta de aconselhamento [2, 37]. Uma variante dos EGFr 7–34 descoberta de forma incidental, sem fenótipo, não estabelece o diagnóstico de CADASIL clássica [4].

8.2. Informação aos familiares e teste em cascata

O consenso da EAN recomenda que os familiares do probando tenham pelo menos uma consulta com um geneticista clínico ou equivalente (média Likert 4,84; 100% de concordância) e que o aconselhamento inclua o planeamento familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (média 4,86; 100%) [6]. A declaração científica da American Heart Association (AHA) de 2023 sublinha que o teste de um indivíduo pode revelar o estado genético de outros membros da família [12]. Em França, antes da colheita o doente deve ser informado da obrigação legal de informar os familiares em risco (artigo L1131-1-2 do Code de la santé publique, lei de bioética de 2011); o doente pode delegar no médico prescritor uma informação indireta e anónima, o médico propõe-na sistematicamente e entrega uma nota informativa normalizada, e é responsável por garantir que o doente conhece essa obrigação [10]. Quando o probando não tem diagnóstico molecular, o GeneReviews recomenda considerar a conservação de ADN [1].

8.3. Teste preditivo em adultos

Depois de identificada a variante familiar, o teste de um adulto assintomático é um teste preditivo, que deve ser feito no contexto de aconselhamento genético formal, com discussão das consequências socioeconómicas, do seguimento a longo prazo e das limitações do resultado; isto aplica-se também aos pais aparentemente assintomáticos de um probando [1]. A AHA pede forte consideração pelo aconselhamento pré-teste, que deve abordar seguros de saúde, de vida, de incapacidade e de cuidados prolongados e a discriminação laboral, mesmo onde existem proteções legais; recomenda distinguir o teste diagnóstico do teste preditivo ou pré-sintomático e prever aconselhamento pós-teste para as variantes de significado incerto (VUS) e para o luto e a culpa [12]. A mesma declaração adverte que, sendo a penetrância incompleta e muito variável, um resultado positivo pode levar a um prognóstico pessimista e a um viés de deteção de lesões assintomáticas na RM, com consequências psicológicas [12].

O PNDS francês exige que o teste pré-sintomático seja discutido em consulta multidisciplinar com pelo menos neurologista, geneticista e psicólogo, após avaliação colegial e um prazo de reflexão de várias semanas, com duas colheitas de sangue distintas para confirmar o resultado, preservação do direito a não saber até ao anúncio e seguimento clínico e psicológico sistemático depois do resultado [10]. O PNDS fundamenta a reserva do teste a maiores de idade na ausência de benefício individual direto, porque não existe tratamento preventivo de eficácia demonstrada [10]. A EAN recomenda apoio psicológico no momento do diagnóstico genético, se necessário (média 4,77; 100%) [6]. O Clinical Genome Resource (ClinGen) concluiu para NOTCH3 uma única avaliação de acionabilidade, no contexto adulto, com a classificação «Limited Actionability» para a CADASIL (documento AC099), e não tem avaliação pediátrica [4]. Esta classificação é útil na discussão dos achados secundários de sequenciação: perante uma variante de NOTCH3 encontrada sem fenótipo, a interpretação depende de alterar ou não uma cisteína num EGFr e do grupo de risco do domínio, e uma variante missense sem alteração de cisteína não deve ser relatada como causal [4, 37].

8.4. Menores

O teste preditivo de menores assintomáticos é considerado inapropriado pelo GeneReviews, que invoca as posições da National Society of Genetic Counselors (NSGC, 2018) e da American Academy of Pediatrics com o American College of Medical Genetics and Genomics (AAP/ACMG, 2013): não há benefício terapêutico do conhecimento precoce, o teste retira à criança a autonomia de decidir em adulta e pode alterar a dinâmica familiar, causar discriminação e ansiedade [1]. A AHA afirma que as crianças, salvo menores emancipados, não devem fazer teste preditivo [12], e em França a lei (artigo R.1131-5 do Code de la santé publique) não permite o teste de menores assintomáticos, que é adiado para a idade adulta [10]. Um menor sintomático pode ser testado em qualquer idade numa família com diagnóstico estabelecido [1]. Como o início antes dos 20 anos é excecional [10], o aconselhamento de jovens adultos em risco é o momento natural para discutir o teste e o planeamento familiar, idealmente antes de uma gravidez [1].

8.5. Planeamento familiar, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI) são possíveis quando a variante familiar é conhecida; o GeneReviews regista diferenças de perspetiva entre profissionais e famílias quanto ao seu uso numa doença de início adulto e a posição da maioria dos centros de que se trata de uma decisão pessoal [1]. O primeiro DGPI publicado para a CADASIL (Grécia, 2007) foi feito num casal em que o pai tinha a variante p.(Arg153Cys), descrita no artigo como «c.459C>T» e que, no transcrito NM_000435.3, corresponde a c.457C>T; a família tinha interrompido uma gravidez anterior após diagnóstico pré-natal [38, 47]. Foram biopsados oito embriões ao dia 3 (um blastómero cada) e a análise combinou a deteção da variante com marcadores microssatélites ligados e um polimorfismo intragénico; três embriões foram classificados como não afetados, a transferência de um blastocisto resultou numa gravidez única e o diagnóstico pré-natal confirmou um feto não afetado [47].

O PNDS francês descreve o enquadramento legal desse país. O diagnóstico pré-natal só é admitido excecionalmente, a pedido explícito dos pais (antecedentes familiares particularmente graves, início precoce ou sofrimento psicológico importante), com aconselhamento genético obrigatório, em centros pluridisciplinares acreditados, e o critério legal é a «forte probabilidade de afeção de particular gravidade reconhecida como incurável» [10]. O DGPI é possível quando um dos progenitores tem uma variante NOTCH3 confirmada, e existe a modalidade de DGPI de exclusão, que seleciona embriões que não herdaram o segmento cromossómico de risco proveniente do avô ou da avó portador sem revelar o estado genético do progenitor em risco [10]. Os passos são o aconselhamento genético, a confirmação laboratorial da variante, a autorização da Agence de la biomédecine, a estimulação ovárica com fertilização in vitro, a análise embrionária e a transferência de um embrião não portador, em cinco centros (Paris-Clamart, Montpellier, Estrasburgo, Nantes e Grenoble) [10]. Os aspetos obstétricos da gravidez numa mulher afetada estão na secção 7.16.

8.6. Aconselhamento nas microangiopatias do diagnóstico diferencial

Na CARASIL, de herança autossómica recessiva, os pais de um doente são heterozigóticos obrigatórios (devem ser testados para o confirmar, porque foram descritas variantes de novo raras), cada irmão tem 25% de probabilidade de ser afetado, 50% de ser heterozigótico e 25% de não ter nenhuma variante, a descendência de um doente é heterozigótica obrigatória e os tios têm 50% de probabilidade de serem heterozigóticos [34]. Não é claro que os heterozigóticos das famílias CARASIL sejam sempre assintomáticos, pois vários relatos sugerem um fenótipo ligeiro, e as variantes heterozigóticas de HTRA1 causam uma doença autossómica dominante própria [17, 34]. Nessa forma dominante, a maioria dos doentes tem um progenitor afetado, não foram descritas variantes de novo, o risco para os irmãos quando a variante não é detetada nos pais é estimado em 1% (mosaicismo germinativo teórico) e a descendência tem 50% de risco; o teste preditivo em adultos e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação seguem os mesmos princípios da CADASIL [34].

Nas perturbações COL4A1, pelo menos 50% dos doentes têm um progenitor afetado e pelo menos 27% têm uma variante de novo (série diagnóstica de 183 probandos, com taxa de novo de 40% entre os 24 positivos para COL4A1 ou COL4A2); os pais devem ser avaliados com teste molecular, registos clínicos, RM e exame oftalmológico, o risco empírico para os irmãos é de cerca de 1% quando a variante está ausente nos pais e a descendência tem 50% de risco [18, 56]. A penetrância é reduzida e há portadores oligossintomáticos identificados apenas por tortuosidade arterial retiniana, disgenesia do segmento anterior ou catarata, o que justifica o exame oftalmológico dos familiares [59]. O consenso eDelphi de 2025 recomenda teste e aconselhamento genético para os doentes sintomáticos e para os familiares em risco [93], e a EAN propõe considerar a cesariana quando o feto é portador de uma variante COL4A1/COL4A2 [6]. Na RVCL-S (vasculopatia retiniana com leucoencefalopatia cerebral e manifestações sistémicas), autossómica dominante, foram descritas variantes de novo em proporção desconhecida, o risco para irmãos é de 1% quando a variante não está nos pais e a descendência tem 50% de risco; ao contrário da CADASIL, o GeneReviews recomenda testar os familiares assintomáticos em risco, para iniciar cedo o tratamento ocular e da hipertensão e evitar biópsias [21]. Na síndrome de meningocele lateral associada a NOTCH3, todos os probandos com pais testados tinham variante de novo e a descendência tem 50% de risco [23].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência de doença diagnosticada

A maior parte da informação epidemiológica publicada sobre a CADASIL provém da Europa, embora a doença tenha sido observada em todos os continentes [1]. Registos nacionais e regionais europeus de pequena dimensão estimaram uma prevalência mínima de 2–4 por 100 000 habitantes: na Finlândia (Kalimo 2002), no oeste da Escócia (Razvi 2005), no nordeste de Inglaterra (Narayan 2012) e na Itália central, onde uma série reuniu 229 doentes (Bianchi 2015) [1]. Estes valores medem doentes diagnosticados numa área de referência e são, por construção, mínimos; o consenso da EAN, que adota a estimativa de 2–4 por 100 000, acrescenta que a prevalência real é provavelmente muito superior [6]. O Orphanet regista para a Europa uma prevalência pontual na classe de 1–9 por 100 000, com valor médio de 3,0, para o Reino Unido 2,0 e para a Finlândia 3,0 por 100 000, todos validados [5]. A AHA indica 2–5 por 100 000 pessoas com apresentação clássica [12], e o PNDS francês refere 1–10 por 100 000 noutros países europeus e cerca de 100 doentes diagnosticados por ano em França, onde a incidência e a prevalência não estão determinadas [10]. As fontes consultadas não apresentam estimativas de incidência.

9.2. Frequência populacional das variantes NOTCH3cys

As bases de dados genómicas populacionais mostraram que as variantes de NOTCH3 que alteram cisteínas num EGFr (NOTCH3cys) são muito mais frequentes do que a doença diagnosticada. Os números da tabela seguinte medem frequência de portadores em bases populacionais, não prevalência de doença nem penetrância; cada base tem critérios de recrutamento e estrutura etária próprios, pelo que os valores não são diretamente comparáveis.

A diferença de cerca de cem vezes entre a frequência de portadores e a prevalência mínima de doença levou a redefinir a CADASIL como um espetro, da forma clássica à doença de pequenos vasos ligeira e à não penetrância [1, 7, 35]. A discrepância explica-se sobretudo pela localização das variantes: nas bases populacionais predominam as variantes fora dos EGFr 1–6, de menor risco, e os portadores com variante de baixo risco podem não ultrapassar os estádios iniciais da doença [2, 7, 37]. A frequência populacional de uma variante não equivale à sua penetrância, e uma variante presente em bases populacionais não deve, só por isso, ser classificada como benigna, nem a sua deteção num portador sem fenótipo deve ser lida como diagnóstico de CADASIL. Os valores de prevalência e de frequência de portadores também não permitem inferir a ausência de doença em países onde não há registos.

9.3. Populações fundadoras e diferenças regionais

Foram descritos efeitos fundadores para p.(Arg133Cys) na Finlândia, p.(Arg544Cys) em Taiwan e no Leste Asiático e p.(Arg1006Cys) na região de Marche, em Itália [1, 3]. A distribuição das variantes por domínio difere entre regiões: nas coortes europeias, as variantes do exão 4 são as mais frequentes em França, no Reino Unido e na Alemanha, e nas coortes asiáticas as do exão 11 (40–85%) e do exão 4 (20–40%); numa compilação de 1401 famílias, p.(Arg544Cys) e p.(Arg607Cys) foram as mais comuns em doentes asiáticos e p.(Arg1006Cys) e p.(Arg141Cys) em doentes de ascendência europeia, segundo a revisão de um caso clínico chinês, que cita outra fonte [45]. A p.(Arg544Cys) pertence a um domínio de risco moderado, e a sua elevada frequência no Leste Asiático contribui para a maior frequência de portadores nessa ascendência [1, 37]. No Sul da Ásia, a p.(Arg1231Cys), situada no EGFr 31 (baixo risco), é cerca de trinta vezes mais frequente do que na Europa ocidental e foi estimada como atribuível a cerca de 2,0% dos AVC hemorrágicos e 1,1% de todos os AVC nessa região, comportando-se como fator de risco populacional de AVC e não como causa de CADASIL clássica [37, 49].

O fenótipo também varia entre regiões. O PNDS francês descreve, nos doentes asiáticos, hemorragia intracerebral mais frequente, enxaqueca com aura mais rara e hiperintensidades dos polos temporais pouco observadas [10]; no estudo de estadiamento, a hemorragia intracerebral foi mais prevalente nas coortes asiáticas do que nas europeias e só surgiu a partir do estádio 2A [2]. As manifestações psiquiátricas variaram de um risco ao longo da vida de depressão de 74% numa pequena série italiana de 23 doentes a 7% de manifestações psiquiátricas numa coorte chinesa, diferença que pode refletir métodos de avaliação distintos e não só a população [1]. Os critérios diagnósticos japoneses e a escala de Pescini adaptada ao Japão exigiram modificação para manter o desempenho, o que mostra que as ferramentas clínicas desenvolvidas em coortes europeias não se transferem sem validação [12, 62].

9.4. Ascendência africana, populações sub-representadas e equidade

A AHA observa que os dados de prevalência por grupo racial ou étnico são incompletos, que a maior parte da informação provém de pessoas de ascendência europeia e asiática e que a CADASIL raramente foi identificada em pessoas de ascendência africana; isto pode refletir diferenças reais, sub-reconhecimento ou subtestagem, e considerar a doença apenas em certas populações agravaria as desigualdades no acesso ao diagnóstico [12]. A ausência de dados numa população não demonstra ausência de doença, e o limiar para teste genético deve ser o mesmo para todos os doentes com fenótipo sugestivo.

9.5. Portugal e Brasil

As fontes consultadas não fornecem dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil. Foi identificada uma carta portuguesa sobre a aplicação do consenso da EAN na prática clínica (Carvalho et al., European Journal of Neurology, 2021), cujo texto não foi acessível; os seus dados não foram extraídos. O GeneReviews de HTRA1 inclui no diagnóstico diferencial uma doença de pequenos vasos familiar do tipo luso-francês, descrita em 2006, sem dados de frequência [34]. Esta lacuna refere-se às fontes lidas e não demonstra a inexistência de séries publicadas nos dois países.

9.6. Populações especiais

O sexo modifica a evolução. Na série alemã de 411 doentes, a sobrevida dos homens foi significativamente mais curta do que a esperada pelas tábuas de vida, ao contrário da das mulheres, e a progressão foi mais rápida nos homens; as hipóteses propostas incluem hormonas sexuais, controlo dos fatores de risco vascular, gestão médica, apoio social e fatores socioeconómicos [1]. No estudo internacional de estadiamento, os homens encontravam-se em estádios mais avançados do que as mulheres [2]. Nos idosos, a doença pode apresentar-se com sinais ligeiros, mesmo depois dos 70 anos e sem AVC nem história familiar [6], e no registo neerlandês havia portadores paucissintomáticos com mais de 70 anos [7]. Nas mulheres em idade fértil, os sintomas neurológicos transitórios na gravidez e no puerpério podem ser a primeira manifestação da doença (secção 7.16) [46]. A presença de fatores de risco vascular comuns não exclui o diagnóstico, e o consenso da EAN recomenda considerar uma causa monogénica de AVC mesmo nesses doentes [6].

9.7. Epidemiologia das microangiopatias do diagnóstico diferencial

As restantes microangiopatias hereditárias são muito mais raras ou têm frequência desconhecida. O Orphanet classifica a prevalência da CARASIL e da RVCL-S como desconhecida e a da doença autossómica dominante associada a HTRA1 como inferior a 1 por 1 000 000, com 21 casos ou famílias validados à data do registo [14, 16, 22]. As variantes heterozigóticas de HTRA1 foram encontradas em 10 de 201 probandos (4,97%) com doença de pequenos vasos familiar sem NOTCH3 [17], e a revisão sistemática de 2022 reuniu 44 homozigóticos e 82 heterozigóticos [15]. A CARASIL foi descrita sobretudo em famílias japonesas e chinesas [18]. Na RVCL-S eram conhecidas menos de 25 famílias em 2019, provavelmente por subdiagnóstico, dado que só nos Países Baixos foram identificadas três famílias não relacionadas quando a doença passou a ser procurada [21]. As perturbações COL4A1 têm prevalência não estabelecida, com menos de 100 famílias descritas em 2016, de origem neerlandesa, italiana, francesa, alemã, americana, chinesa, espanhola e japonesa [18]; numa revisão de 2024 foram reunidos 685 casos [59]. A CARASAL contava 19 doentes descritos até 2020 [6]. A doença de Fabry tem frequência estimada pela AHA entre 1/3100 e 1/11 700 [12].

9.8. Rede Europeia de Referência, centros e associações de doentes

A CADASIL (ORPHA:136) está coberta pela Rede Europeia de Referência para doenças vasculares multissistémicas raras (VASCERN), no grupo de trabalho de doenças neurovasculares (NEUROVASC-WG), que integrou a rede em janeiro de 2022 e é coordenado pelo Prof. Dominique Hervé (CERVCO, Hôpital Lariboisière, Paris) e pela Dr.ª Anna Bersano (Istituto Neurologico Carlo Besta, Milão); o grupo também cobre a doença de Moyamoya e disponibiliza percursos de doentes [13]. O grupo de representantes de doentes do NEUROVASC (ePAG) inclui a Association CADASIL France [13]. Em França, o centro de referência é o CERVCO (Centre de Référence des Maladies Vasculaires Rares du Cerveau et de l'Œil), na fileira BRAIN-TEAM, autor do PNDS de 2025, que indica também a Association CADASIL France, o cartão de informação médica da associação e o cartão de urgência do doente [10]. Nos Estados Unidos, a cureCADASIL coconstruiu o inquérito internacional de resultados relatados pelos doentes [57], e o consórcio norte-americano da Universidade do Wisconsin mantém registos de história natural (NCT05567744 e NCT05677880) [71]. O GeneReviews de 2019 lista ainda a CADASIL Support UK, a CADASIL Together We Have Hope (EUA, com registo), o CADASIL Family Registry, a Stichting Platform CADASIL (Países Baixos) e a United Leukodystrophy Foundation [1]; a atualidade destes endereços não foi verificada nas fontes consultadas, ao contrário dos da Association CADASIL France e da cureCADASIL.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Enfartes subcorticais bilaterais agudos numa mulher com a variante p.(Cys484Tyr)

Uma mulher chinesa de 52 anos foi internada em junho de 2023 num serviço de neurologia de Weifang, na China, por perturbação súbita da fala e disfunção do membro esquerdo com dois dias de evolução, agravada no dia anterior [45]. Tinha tonturas recorrentes desde há 30 anos e tinha sido operada a uma hérnia discal duas semanas antes. A mãe morrera aos 70 anos após um enfarte cerebral, um irmão tinha leucemia, e o pai, uma irmã, o marido e as duas filhas eram descritos como saudáveis [45]. Ao exame estava vígil, com afasia motora, parésia facial central esquerda e força de grau 4 nos membros esquerdos, e teve febre baixa durante o internamento [45].

A avaliação laboratorial mostrou um padrão inflamatório: proteína C reativa de 43,85 mg/L, leucócitos 15,87 × 10⁹/L com 86,8% de neutrófilos, amiloide A sérica de 198,01 mg/L, interleucina 6 de 15,36 pg/mL, fibrinogénio de 6,93 g/L, D-dímeros de 0,89 mg/L, plaquetas de 410 × 10⁹/L, hemoglobina de 113 g/L e triglicéridos de 2,85 mmol/L [45]. O estudo imunológico, os anticorpos antifosfolipídicos, os anticorpos antinucleares e anticitoplasma de neutrófilos, os marcadores tumorais e as hemoculturas foram normais, tal como a angiotomografia, o Doppler transcraniano com contraste de microbolhas, o ecocardiograma, o eco-Doppler venoso, o Holter, o eletroencefalograma e a tomografia torácica [45]. A pontuação na escala CADASIL de Pescini foi de 13, o Mini-Mental State Examination (MMSE) de 28 e a Montreal Cognitive Assessment (MoCA) de 27 [45].

A RM mostrou múltiplos enfartes recentes bilaterais nas regiões frontais, nos trígonos periventriculares, na coroa radiada e no joelho do corpo caloso, múltiplos enfartes lacunares antigos (frontais, parietais, temporais, na coroa radiada, nos gânglios da base e no hemisfério cerebeloso esquerdo) e desmielinização periventricular; a sequência ponderada em suscetibilidade (SWI) não mostrou micro-hemorragias (Figura 1 do artigo original, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10895806/figure/Fig1/, painéis a, b, e, f para os enfartes agudos, c, d para a desmielinização, g para a angiotomografia e h para a SWI) [45]. A sequenciação identificou em heterozigotia a variante NM_000435.3(NOTCH3):c.1451G>A p.(Cys484Tyr), no exão 9, que remove uma cisteína e estava também presente nas duas filhas, assintomáticas (Figura 2 do artigo original, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10895806/figure/Fig2/, painel a para a probanda e b, c para as filhas) [38, 45]. Os autores descreveram a variante como nova, ausente das bases de dados do Leste Asiático por eles consultadas, e atribuíram os enfartes bilaterais simultâneos às alterações hemodinâmicas pós-operatórias e à hipercoagulabilidade inflamatória [45]. A doente foi tratada com ácido acetilsalicílico, uma estatina e medidas gerais; os sintomas desapareceram depois da alta e, aos 3 e 6 meses, mantinha apenas tonturas episódicas ocasionais [45].

10.2. Ensinamentos e limites do caso

O caso ilustra quatro pontos discutidos nas secções anteriores. Primeiro, a história familiar foi pouco informativa (uma mãe com enfarte cerebral aos 70 anos), o que é compatível com a variabilidade da expressão e com o reconhecimento incompleto da doença nos familiares (secções 4 e 8) [6]. Segundo, a pontuação de 13 na escala de Pescini ficou abaixo do limiar de suspeição indicado pela AHA (mais de 14 em 25 pontos), o que mostra que a escala orienta mas não exclui o diagnóstico [12, 45]. Terceiro, o fator precipitante proposto (cirurgia recente) relaciona-se com a recomendação de manter a estabilidade hemodinâmica no perioperatório e evitar a hipotensão (secção 7.17) [6, 12]. Quarto, o resultado positivo das filhas assintomáticas coloca as questões do teste preditivo descritas na secção 8; o artigo não descreve o aconselhamento que precedeu esses testes [45].

As condutas do relato não devem ser lidas como rotina. A prescrição de estatina contrasta com o consenso da EAN, que não a recomenda com colesterol normal, mesmo após AVC, mas não a contraindica quando há outra indicação; a doente tinha hipertrigliceridemia [6, 45]. A variante não foi validada por biópsia cutânea, que a doente recusou, nem por estudo funcional, e a genealogia ficou incompleta; o seguimento publicado foi curto [45]. A alteração de uma cisteína num domínio EGF é o tipo de variante associado à CADASIL [6], mas o artigo não indica o EGFr afetado nem o grupo de risco do domínio, pelo que não é possível estimar a partir dele o prognóstico das filhas [37, 45].

10.3. Um caso histórico: a doente de 1993

O estudo clinicopatológico publicado em 1993 pelo grupo francês que nesse ano mapeou o locus, numa família com uma síndrome autossómica dominante de AVC recorrentes e leucoencefalopatia, descreve uma mulher com uma crise tónico-clónica em 1971, por volta dos 40 anos, AVC recorrentes desde 1983, crises epilépticas, depressão, episódios maníacos e demência, que ficou tetraplégica com paralisia pseudobulbar grave depois de um quarto AVC em 1988 e morreu em 1990 [27]. A autópsia mostrou um hematoma capsulolenticular recente, múltiplos enfartes profundos, perda difusa de mielina e uma vasculopatia das pequenas artérias perfurantes com espessamento acentuado da parede, depósito eosinofílico não amiloide na média e reduplicação da lâmina elástica interna, distinta da arteriosclerose e da angiopatia amiloide [27]. O caso reúne, numa só doente, a sequência de crises, AVC subcorticais recorrentes, perturbação do humor e demência que definiu a doença antes da era molecular (secção 1).

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. História natural e sobrevida

Os dados clássicos de prognóstico provêm de um estudo retrospetivo alemão de 411 doentes publicado em 2004: a idade mediana em que os doentes deixaram de andar sem ajuda foi de cerca de 60 anos, a idade mediana de acamamento de 64 anos e a idade mediana de morte de 68 anos, com progressão mais rápida nos homens [1]. A pneumonia foi a causa de morte mais frequente, seguida da morte súbita inesperada e da asfixia, e na fase final 78% dos doentes estavam completamente dependentes e 63% acamados [1]. O consenso da EAN descreve, na forma clássica, o início dos AVC entre os 40 e os 60 anos e a progressão até um estado de mutismo e acamamento 10–20 anos depois, e regista que as formas mais ligeiras são cada vez mais reconhecidas [6]. Estes números descrevem doentes diagnosticados em centros de referência no fim do século XX, com predomínio de variantes de alto risco, e não se aplicam aos portadores identificados em bases populacionais, em que a maioria não tem doença clinicamente evidente (secção 9.2) [2, 35].

A localização da variante altera a sobrevida. Numa grande coorte europeia, a sobrevida média foi de 68,5 anos nos portadores de variantes dos EGFr 1–6 e de 76,9 anos nos dos EGFr 7–34 [1]. Na coorte francesa do CERVCO analisada em 2026 com emulação de ensaio-alvo e pontuação de propensão (210 doentes com variante nos EGFr 1–6 e 116 nos EGFr 7–34), a idade do primeiro AVC foi de 49,5 ± 7,4 anos contra 55,0 ± 7,4 anos, mas depois do primeiro AVC a recorrência não diferiu e as diferenças de mortalidade e de tempo acima de uma pontuação 3 na escala de Rankin modificada (mRS) foram pequenas: o tempo médio de sobrevida restrito a 10 anos foi de 9,11 anos contra 9,63 anos (p=0,04) e a 15 anos de 12,4 contra 14,0 anos (p=0,002) [53]. A localização influencia sobretudo a idade em que a doença se torna sintomática, e muito menos a evolução depois do primeiro AVC [53].

A história natural sob tratamento não difere de forma demonstrada da história natural sem tratamento, porque nenhuma intervenção modificou a progressão em ensaios (secção 7.13). O braço placebo do ensaio T3CAD fornece uma referência atual de doença tratada segundo as recomendações gerais: em doentes de 45–75 anos com pelo menos uma lacuna, a falência terapêutica (qualquer AVC, progressão da incapacidade ou declínio cognitivo) atingiu 62% em 24 meses, acima dos 40% previstos no desenho, e em ambos os braços a fração de parênquima cerebral diminuiu e o volume das hiperintensidades e as lacunas incidentes aumentaram ao longo desse período [86].

11.2. Estadiamento da doença de pequenos vasos associada a NOTCH3

Em 2025 foi proposto um sistema de estadiamento para todo o espetro NOTCH3-SVD, desenvolvido em 195 casos de famílias CADASIL e validado em 1713 casos de 23 coortes de 15 países e em 101 portadores do UK Biobank [2].

A sequência de eventos foi seguida por 1789 de 1908 casos (94%), e os estádios associaram-se à prevalência de AVC isquémico, à cognição, à cadeia leve dos neurofilamentos no soro, ao volume cerebral, ao índice de difusão da substância branca (PSMD) e à sobrevida a 18 anos (log-rank χ² 17,9; p<0,001) [2]. Aos 40 anos, estimou-se que 95% dos casos das coortes CADASIL cumpriam o critério do estádio 1A, 51% o do 2A e 6% o do 3A, contra 77%, 9% e 1% (estádio 2B) nos portadores do UK Biobank; 85% dos portadores populacionais estavam nos estádios 0–1B, contra 28% nas coortes clínicas [2]. Num seguimento de 2 anos de 135 casos, 76% mantiveram o estádio, 17% progrediram um estádio e 7% mais de um; numa coorte neerlandesa de 41 doentes seguida 7 e 18 anos, 8 de 9 doentes em estádio ≥3A progrediram, e dos 12 em estádios 0–1B progrediram pelo menos um estádio 7 (58%) aos 7 anos e 10 (83%) aos 18 anos [2]. As variantes de alto risco atingem cada estádio mais cedo, e alguns portadores de variantes de baixo risco podem não ultrapassar o estádio 1B [2]. O estadiamento é uma ferramenta de investigação e de comunicação; as fontes consultadas não descrevem a sua validação como instrumento de decisão clínica individual.

11.3. Fatores de prognóstico

A localização da variante é o principal determinante genético conhecido. A classificação em três níveis distingue domínios de alto risco (EGFr 1–6, 8, 11 e 26), de risco moderado e de baixo risco, e na validação populacional o AVC foi cerca de dez vezes mais frequente nos portadores de alto risco do que nos de baixo risco (OR 10,81; IC95% 5,46–21,37) [37]. Na coorte britânica de 485 doentes, as variantes dos EGFr 1–6 associaram-se a AVC mais precoce (HR 2,05; IC95% 1,43–2,94) e a encefalopatia (HR 2,70; IC95% 1,15–6,37), ajustando para os fatores de risco vascular [52]. A fração da parede vascular cutânea com depósitos de NOTCH3 associou-se, numa coorte neerlandesa de 212 doentes, à probabilidade de AVC ao longo da vida e à carga lesional na RM, independentemente da idade, e as pontuações por variante refletiram diferenças de gravidade entre variantes [42]. A hipertensão e o tabagismo associam-se a AVC mais precoce e a maior gravidade (secção 3.10) [12, 44]. Na imagem, as lacunas e a atrofia cerebral são os marcadores mais correlacionados com a gravidade clínica e o agravamento [1]. A curto prazo, o PNDS francês considera que o prognóstico depende sobretudo do estado clínico e da carga lesional na RM, com impacto negativo a 2 anos de um AVC ou de enfartes extensos, e que o prognóstico a longo prazo é difícil de prever numa fase inicial e em doentes jovens, sobretudo com variantes dos EGFr 7–34 [10]. A enxaqueca com aura associou-se, segundo a AHA, a menor risco de AVC, menos incapacidade, menos défice cognitivo e menos micro-hemorragias [12].

11.4. Organização do seguimento

Não existem diretrizes internacionais com intervalos de vigilância baseados em evidência. O GeneReviews não fixa intervalos e faz depender a frequência das consultas da gravidade, do tipo de sintomas e das necessidades dos doentes e cuidadores, com seguimento por neurologista com experiência na doença desde o diagnóstico [1]. A EAN recomenda seguimento em centros especializados ou por neurologista perito (média 4,77; 100%), avaliação anual do perfil de risco vascular (média 4,92; 100%), monitorização do défice cognitivo subjetivo ou objetivo com avaliação neuropsicológica e apoio quando presente (média 4,77; 100%) e não repetir a RM salvo novos sinais ou sintomas (média 4,85; 100%) [6]. O PNDS francês propõe consulta pelo menos de 2 em 2 anos nos doentes sintomáticos, ajustada à gravidade, com RM de 2 em 2 anos para vigiar a evolução lesional, e admite que nos assintomáticos com diagnóstico genético se proponha seguimento neurológico de 2 em 2 anos, sem fixar a frequência da RM [10]. A EAN e o PNDS divergem, portanto, quanto à RM de rotina (secção 7.11); a carga de lacunas e a atrofia têm valor prognóstico, mas nenhuma das fontes demonstra que a RM periódica altere a conduta em doentes sem sintomas novos [1, 6].

11.5. Seguimento das microangiopatias do diagnóstico diferencial

Na RVCL-S, o GeneReviews recomenda vigilância anual a partir da quarta década, com exame oftalmológico, pressão arterial, função renal, função tiroideia, hemograma, enzimas hepáticas e albumina e avaliação cognitiva e psiquiátrica; a idade média de morte na maior série (11 famílias) foi de 53,1 anos (DP ±9,6; intervalo 32–72), frequentemente por pneumonia ou sépsis num doente debilitado [21]. Nas perturbações COL4A1, o GeneReviews propõe avaliação clínica anual e imagem cerebral regular, sem fixar o intervalo da imagem, e o consenso eDelphi de 2025 recomenda monitorização neurológica, oftalmológica, cardiovascular e renal [18, 93]; foi proposta uma vigilância multiorgânica individualizada a partir de uma série de 685 casos [59]. Na CARASIL e na doença associada a HTRA1, não há intervalos definidos; o GeneReviews sugere reavaliação neurológica, da marcha, da deglutição e da coluna conforme a evolução [34]. Na síndrome de meningocele lateral associada a NOTCH3, o GeneGuidance refere RM anual no início e depois de 2 em 2 anos se estável [4].

11.6. Resultados relatados pelos doentes e qualidade de vida

Num inquérito internacional coconstruído com a cureCADASIL, com 226 respostas de 25 países recolhidas entre novembro de 2023 e março de 2025 (idade média 52 anos; 69,9% mulheres), a fadiga foi o sintoma mais frequente (86,3%) e o mais incómodo (14,2%), as cefaleias foram mais graves nos inquiridos mais jovens, e a lentificação, o «nevoeiro» cognitivo e as queixas de memória agruparam-se [57]. Estes dados, recolhidos numa amostra autosselecionada, orientam a escolha de desfechos para ensaios e lembram que a fadiga e as queixas cognitivas subjetivas fazem parte da carga da doença mesmo antes da incapacidade motora [57]. As revisões clínicas recentes mantêm a gestão de suporte como único tratamento disponível e classificam as estratégias dirigidas a NOTCH3 como pré-clínicas [94]. Estão registados vários estudos observacionais de história natural e registos de doentes: o estudo do National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) dos EUA (NCT05072483, 155 participantes), os registos do consórcio norte-americano da Universidade do Wisconsin (NCT05677880 e NCT05567744, 660 e 2500 participantes previstos), o AusCADASIL australiano (NCT06148051, 300), coortes prospetivas coreana (NCT07497867, 500) e taiwanesa (NCT05473637, 500), um registo chinês (NCT04310098, 1000), estudos do Istituto Carlo Besta em Itália (NCT06938100 e NCT06935578) e uma biocoleção da Assistance Publique–Hôpitais de Paris (AP-HP) para doenças raras dos vasos do cérebro e do olho (NCT07650110, 600, iniciada em 2026) [71]. Os primeiros resultados de base do consórcio dos EUA foram divulgados em 2026 como pré-publicação não revista por pares, que não foi lida.

12. Resumo e Considerações Finais

A CADASIL é a doença monogénica de pequenos vasos cerebrais mais frequente que se conhece. É causada por variantes heterozigóticas de NOTCH3 que deixam um número ímpar de cisteínas num dos 34 domínios repetidos semelhantes ao EGF do domínio extracelular do recetor, o que leva à agregação desse domínio nas células murais das pequenas artérias e capilares, ao depósito de material granular osmiofílico e a uma arteriopatia sistémica cuja expressão clínica é quase exclusivamente cerebral [1, 6]. O quadro clássico associa enxaqueca com aura no adulto jovem, encefalopatia aguda reversível em alguns doentes, AVC lacunares recorrentes a partir da quarta e quinta décadas, perturbações do humor e apatia, e um declínio cognitivo de tipo executivo que evolui para demência e dependência [1, 10]. A RM mostra hiperintensidades simétricas da substância branca, com o envolvimento dos polos temporais anteriores e das cápsulas externas como pista mais sugestiva, lacunas, espaços perivasculares alargados e micro-hemorragias, e as alterações precedem os sintomas em muitos anos [1, 6].

O diagnóstico confirma-se pelo teste genético, que é a primeira linha; a biópsia cutânea, com microscopia eletrónica ou imunomarcação de NOTCH3, fica para as variantes de significado incerto ou para os casos com forte suspeita e teste negativo [6, 10]. A interpretação exige rigor: só as variantes que alteram cisteínas num domínio EGF causam CADASIL, a nomenclatura deve usar o transcrito NM_000435.3 e as variantes históricas devem ser convertidas, como a c.459C>T do primeiro diagnóstico pré-implantação, que corresponde a c.457C>T p.(Arg153Cys) [4, 38, 47]. As bases populacionais mostraram que as variantes NOTCH3cys são cerca de cem vezes mais frequentes do que a doença diagnosticada; esta frequência de portadores não é prevalência nem penetrância, e a localização da variante, em domínios de alto, moderado ou baixo risco, é o principal determinante conhecido da idade de início e da gravidade [7, 8, 37]. O estadiamento proposto em 2025 descreve a doença como um contínuo que vai do portador sem lesões à dependência e à morte [2].

Não existe tratamento modificador da doença. Os ensaios aleatorizados do donepezil e dos tocotrienóis foram negativos, o segundo por futilidade, e as estratégias dirigidas a NOTCH3 (exon skipping, oligonucleótidos antisense, anticorpos e imunização ativa) permanecem em fase pré-clínica nas fontes consultadas [39, 73, 86]. A gestão assenta no controlo dos fatores de risco vascular, com cessação tabágica e controlo da pressão arterial sem hipotensão, na antiagregação depois de um AVC isquémico, na reabilitação e no tratamento sintomático da enxaqueca, do humor, das crises e das complicações da incapacidade [6, 10, 12]. As três fontes de recomendações principais (consenso da EAN de 2020, declaração científica da AHA de 2023 e PNDS francês de 2025) são consensos de peritos e divergem em pontos práticos: triptanos, β-bloqueantes, trombólise, RM de seguimento e donepezil; o rótulo norte-americano do sumatriptano contraindica-o depois de AVC ou AIT e na enxaqueca hemiplégica, independentemente dos consensos [6, 10, 12, 70]. A anticoagulação sem indicação formal, as quedas tensionais no perioperatório e a angiografia por cateter fora da oclusão aguda de grande vaso são situações a evitar [6, 12].

O aconselhamento genético é parte central do cuidado. A transmissão é autossómica dominante, o teste preditivo de adultos exige aconselhamento formal e apoio psicológico, o teste de menores assintomáticos não é recomendado, e o diagnóstico pré-natal e pré-implantação devem ser discutidos no planeamento familiar [1, 6, 10]. No diagnóstico diferencial, a CARASIL e a doença autossómica dominante associada a HTRA1, as perturbações COL4A1/COL4A2, incluindo a PADMAL, a CARASAL, a RVCL-S, a doença de Fabry e a MELAS distinguem-se pela herança, pelas manifestações extracerebrais e pelo padrão de imagem, e várias exigem condutas próprias, como evitar antitrombóticos e trombólise nas perturbações COL4A1/COL4A2 e iniciar cedo o tratamento ocular na RVCL-S [6, 12, 21]. O seguimento organiza-se num centro com experiência, ligado à rede europeia VASCERN e às associações de doentes, com avaliação anual do risco vascular e consulta neurológica pelo menos bienal nos doentes sintomáticos [6, 10, 13]. Os dados de Portugal e do Brasil não constam das fontes consultadas, e a quase ausência de dados em populações de ascendência africana é uma limitação reconhecida da literatura [12].

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