Atrofia Muscular Espinhal e Bulbar (Doença de Kennedy)

Doença do neurónio motor inferior e dos gânglios sensitivos, de início no adulto e expressão limitada ao sexo masculino, causada pela expansão de um trato de repetições CAG (poliglutamina) no exão 1 do gene do recetor de androgénio, com insensibilidade androgénica parcial e envolvimento endócrino, metabólico e cardíaco.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Descrição clínica original e epónimo

A atrofia muscular espinhal e bulbar (SBMA, do inglês spinal and bulbar muscular atrophy) foi caracterizada como entidade clínica em 1968 por William R. Kennedy, Milton Alter e Joo Ho Sung, no artigo «Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait», publicado na revista Neurology [21]. O título resume os traços que ainda hoje orientam o reconhecimento da doença: fraqueza de predomínio proximal, envolvimento dos núcleos motores do tronco cerebral (bulbar), início tardio e transmissão ligada ao sexo. O epónimo «doença de Kennedy» homenageia o neurologista que publicou essa descrição clínica inicial; na literatura mais antiga a doença surge também como atrofia muscular espinhal ligada ao X, e na literatura japonesa das décadas de 1980 e 1990 como neuronopatia bulboespinhal recessiva ligada ao X (X-linked recessive bulbospinal neuronopathy) [1, 2].

1.2. Descoberta molecular

Em 1991, La Spada, Wilson, Lubahn, Harding e Fischbeck mostraram que os doentes tinham um aumento do tamanho de uma repetição CAG polimórfica situada na região codificante do gene do recetor de androgénio (AR). A expansão foi encontrada em 35 doentes não aparentados e em nenhum de 75 controlos, cossegregou com a doença em 15 famílias sem qualquer recombinação em 61 meioses (pontuação lod máxima de 13,2 com fração de recombinação zero), e os 11 alelos de doença diferentes então observados tornavam improvável que a associação resultasse de desequilíbrio de ligação [22]. A expansão produz uma proteína AR com um trato de poliglutamina anormalmente longo na região aminoterminal [1]. No ano seguinte, o mesmo grupo descreveu a estabilidade meiótica relativa da repetição e a correlação inversa entre o número de repetições e a idade de início [23]. A SBMA foi assim a primeira doença atribuída a uma expansão de poliglutamina, e é a única doença dessa família com herança ligada ao X; as restantes incluem a doença de Huntington, a atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana (DRPLA) e seis ataxias espinocerebelosas (SCA) [13].

1.3. Revisões de referência e diretrizes

O capítulo GeneReviews dedicado à doença foi publicado em 1999 e teve atualizações completas em 2002, 2004, 2006, 2011, 2014, 2017 e 2022, com uma revisão em 8 de janeiro de 2026 que alterou as secções de prevalência, de agentes a evitar e de terapias em investigação [1]. Existem duas diretrizes clínicas específicas: o protocolo nacional de diagnóstico e cuidados (PNDS, protocole national de diagnostic et de soins) francês, elaborado pela fileira FILSLAN (Filière Santé Maladies Rares SLA et maladies du motoneurone) sob a égide da Haute Autorité de Santé (HAS) e publicado em 2020 [13], e as recomendações canadianas de boa prática publicadas no Canadian Medical Association Journal (CMAJ) em setembro de 2025, que adaptaram o PNDS e a diretriz canadiana de esclerose lateral amiotrófica (ELA) com a metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) [8]. Em 2020, o PNDS registava que não havia recomendações de boa prática para a doença a nível nacional, europeu ou internacional [13]; a diretriz canadiana confirmou que o PNDS era a única diretriz anterior [8].

1.4. Definição e âmbito

A SBMA define-se, num homem, pela presença de uma doença lentamente progressiva do neurónio motor inferior espinhal e bulbar, com ou sem sinais de insensibilidade androgénica, associada a uma expansão hemizigótica da repetição CAG do exão 1 de AR em número patogénico. As diretrizes fixam esse número em 38 ou mais repetições [8, 13]; o GeneReviews define o diagnóstico pela presença de mais de 35 repetições e classifica 38 ou mais como alelos de penetrância completa, sendo os valores intermédios discutidos na secção 2 [1]. A doença é sistémica: além dos neurónios motores do corno anterior e do tronco cerebral, atinge os neurónios dos gânglios das raízes dorsais, o músculo esquelético, o eixo gonadal, o fígado e o metabolismo glicídico e lipídico, e o sistema de condução cardíaco [1, 8]. As variantes de sequência com perda de função do mesmo gene causam a síndrome de insensibilidade aos androgénios, uma diferença do desenvolvimento sexual que surge aqui apenas como doença alélica e diagnóstico diferencial [1, 3]. As outras doenças por expansão CAG e poliglutamina, que partilham parte do mecanismo (doença de Huntington e ataxias espinocerebelosas por expansão CAG), são referidas apenas para comparação.

Uma nota de nomenclatura é necessária: neste artigo, «AR» designa sempre o gene e «AR» a proteína do recetor de androgénio. Nas tabelas de diagnóstico diferencial, os modos de herança autossómicos são escritos por extenso (autossómica dominante, autossómica recessiva) para evitar a confusão, presente no GeneReviews, entre a sigla do gene e a abreviatura inglesa de herança autossómica recessiva [1].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene AR e o recetor de androgénio

O gene AR localiza-se em Xq12 e tem nove exões. Toda a porção aminoterminal da proteína, com cerca de 538 aminoácidos e o domínio de transativação, é codificada pelo exão 1; o domínio de ligação ao ADN (resíduos 558–617) é codificado pelos exões 2 e 3, o sinal bipartido de localização nuclear (resíduos 618–637) pelos exões 3 e 4, e o domínio de ligação ao androgénio (resíduos 646–920) pelos exões 4 a 8. Existem duas isoformas proteicas (A e B), correspondendo a isoforma B provavelmente a uma iniciação interna em p.Met190 (designação publicada no GeneReviews, sem conversão para o transcrito MANE) [3]. O recetor é um fator de transcrição nuclear ativado por ligando: a testosterona e a di-hidrotestosterona (DHT) libertam-no das proteínas acessórias citoplasmáticas, após o que entra no núcleo, dimeriza, se liga aos elementos de resposta aos androgénios e dirige a transcrição dos genes da diferenciação sexual masculina e da virilização [5]. A proteína expressa-se no cérebro, na medula espinhal e no músculo esquelético [1]. Os sinónimos do gene incluem NR3C4, SMAX1, HUMARA, DHTR, AIS e SBMA [5].

2.2. A repetição CAG: polimorfismo normal e classes alélicas

A repetição CAG começa no codão 58 da região codificante e é altamente polimórfica [1]. O trato é descrito como (CAG)nCAA, sendo ambos os codões traduzidos em glutamina [3]. Cerca de 98% das mulheres têm alelos com números diferentes de repetições nos dois cromossomas X, o que torna a repetição um marcador útil para estudar a inativação do X (ensaio HUMARA, que compara a razão dos dois alelos num ensaio sensível à metilação e noutro insensível, sendo normal uma razão próxima de 50%) [1, 24]. Os alelos mais comuns têm 18 a 25 repetições, e o comprimento médio varia entre populações: é menor em populações de ascendência africana, maior em populações asiáticas e intermédio em europeus [1]. O comprimento da repetição na faixa normal tem sido estudado como modulador da atividade do recetor: uma meta-análise de 2013 sugeriu que repetições mais curtas se associam a risco ligeiramente maior de cancro da próstata, sobretudo em populações caucasianas e asiáticas [1, 25], e repetições mais curtas parecem associar-se a melhor resposta à testosterona na PAIS, sem utilidade clínica estabelecida como marcador [3].

A interpretação do número de repetições segue as classes do GeneReviews, que as diretrizes francesa e canadiana adotam com o limiar diagnóstico de 38 [1, 8, 13].

A fonte de base contém imprecisões internas que convém conhecer: a classe normal começa em 5 no texto e em 7 na tabela de variantes; o diagnóstico é estabelecido com «mais de 35» repetições, mas a penetrância completa só se atribui a partir de 38; para mulheres refere-se «mais de 36»; e indica-se uma média de 37 repetições em homens afetados, valor que seria inferior ao próprio limiar de penetrância completa [1]. O GeneReviews de insensibilidade aos androgénios, atualizado em 2017, refere expansões «acima de 38» [3], e a revisão latino-americana de casos moleculares encontrou uma mediana de 46,5 repetições [27]. A prática adotada neste artigo segue as diretrizes: diagnóstico confirmado com 38 ou mais repetições; 35 a 37 repetições como zona de expressão incerta, a interpretar no contexto clínico e familiar [8, 13]. Um relato de caso de 2026 refere um limiar de 35 atribuído à Federação Europeia das Sociedades de Neurologia (EFNS) [28], mas esse limiar diverge das duas diretrizes e não foi encontrado em fonte primária na recolha deste artigo. Os ensaios clínicos recentes exigem 38 ou mais repetições como critério de inclusão [29, 30], com a exceção do ensaio de fase 1/2a do AJ201, que aceitou 36 ou mais [31].

2.3. Nomenclatura HGVS e nomenclatura histórica

O transcrito de referência MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) de AR é o NM_000044.6, equivalente a ENST00000374690.9 (GRCh38, chrX:67 544 021–67 730 619, cadeia positiva) [4]. O GeneReviews descreve as classes alélicas sobre NM_000044.3 com uma notação de intervalo do codão repetido, c.172_174CAG(n): c.172_174CAG(7_34) benigna, c.172_174CAG(35) de significado desconhecido, c.172_174CAG(36_37) de penetrância reduzida e c.172_174CAG(38_68) patogénica [1]. A base ClinVar normaliza o trato segundo a regra de alinhamento 3′ da HGVS (Human Genome Variation Society), o que desloca o enquadramento da unidade repetida para GCA: as variantes surgem como NM_000044.6(AR):c.171GCA[n]. Assim, c.171GCA[22] (p.Gln80del) e c.171GCA[24] (p.Gln80dup) estão classificadas como benignas ou provavelmente benignas, c.171GCA[35] como provavelmente benigna, c.171GCA[36] como de significado incerto (um submissor) e c.171GCA[46] como patogénica (um submissor); os registos antigos com a notação do GeneReviews classificam 36–37 como «fator de risco» e 38–68 como patogénicos, sem critérios de asserção [32]. Os nomes atribuídos pelo ClinVar indicam que o alelo de referência tem 23 unidades GCA no enquadramento HGVS, mas a contagem «número de CAG» usada pelos laboratórios, pela literatura e pelas diretrizes resulta de outra definição do trato. Por isso, os limiares clínicos (≤34, 35, 36–37, ≥38) referem-se sempre à contagem histórica de CAG e não devem ser convertidos manualmente na notação c.171GCA[n]; um relatório deve indicar o transcrito, o método e o número de CAG, acrescentando a notação HGVS normalizada quando o laboratório a fornecer [1, 32]. A numeração nucleotídica de AR é ainda complicada pelos comprimentos variáveis dos tratos de poliglutamina e de poliglicina, o que obriga a especificar sempre a sequência de referência [3].

2.4. Mecanismo molecular: ganho de função tóxico dependente de androgénio

A expansão do trato de poliglutamina altera a conformação da AR, ou de um fragmento aminoterminal, e causa neurodegeneração por ganho de função [1]. O modelo aceite descreve a AR em complexo com coativadores e chaperonas no citosol; depois da ligação à testosterona ou aos seus metabolitos, o recetor entra no núcleo e atua como fator de transcrição. A AR expandida enrola-se de forma anómala, interfere com a regulação transcricional e, no núcleo, pode sequestrar coativadores como a proteína de ligação ao CREB (CBP) [1]. A região de poliglutamina é processada por proteólise, e o fragmento que a contém é retido no núcleo, onde forma inclusões intranucleares neuronais encontradas post mortem na medula espinhal e no músculo esquelético [1]. Para além da proteotoxicidade, a alteração das interações normais com coativadores e correpressores pode explicar a especificidade celular da lesão [1]. Os mecanismos descritos a jusante incluem desregulação transcricional, disfunção mitocondrial, alteração da proteostase e da autofagia e perturbação de vias de sinalização [13, 33].

A dependência do ligando é o traço central da patogénese. A translocação nuclear induzida pela testosterona ou pela DHT é necessária à toxicidade: em ratinhos, a deleção do sinal de localização nuclear limita a doença, e nos modelos animais a presença de androgénios é necessária para a lesão dos neurónios motores [8, 13]. Esta dependência explica que a doença seja limitada ao sexo: nas mulheres heterozigóticas, os níveis baixos de testosterona circulante impedem a entrada nuclear da AR mutante, e mesmo mulheres com dois alelos de penetrância completa têm sintomas ausentes ou limitados; a inativação do X reduz a fração de alelos expandidos transcritos, mas é o nível de androgénio que melhor explica a proteção [1]. Explica também a razão pela qual a testosterona deverá agravar a doença e as terapêuticas de privação androgénica foram ensaiadas [1, 5].

2.5. O músculo esquelético como alvo primário

A SBMA deixou de ser vista como doença exclusiva do neurónio motor. Em biópsias de doentes há alterações miopáticas a par da atrofia neurogénica, e a creatina cinase (CK) está frequentemente muito elevada [1, 13]. No modelo murino BAC fxAR121, que expressa AR humana com 121 CAG a partir de um primeiro exão flanqueado por locais loxP, os machos desenvolvem perda de peso, défices motores, atrofia, miopatia e sobrevida reduzida; a excisão seletiva da AR mutante no músculo esquelético resgata o fenótipo sistémico e motor [34]. Num modelo diferente, a sobre-expressão de AR selvagem apenas no músculo basta para causar atrofia neuromuscular dependente de androgénio e morte precoce [13]. A supressão periférica de AR com oligonucleótidos antissentido em dois modelos murinos restaurou o peso muscular, o calibre das fibras, a força de preensão e a expressão génica muscular e prolongou a sobrevida, enquanto a administração no sistema nervoso central produziu apenas melhoria modesta [35]. Estes dados sustentam as estratégias terapêuticas dirigidas ao músculo descritas na secção 7. Nos modelos com 65 repetições o fenótipo é ligeiro, e nos modelos com 120 repetições há sintomas motores e comportamentais com degeneração dos neurónios motores alfa sem alterações cerebrais [13].

2.6. Insensibilidade androgénica parcial

A AR com trato de poliglutamina longo tem menor capacidade de transativação, o que explica os sinais de insensibilidade androgénica ligeira (ginecomastia, atrofia testicular, oligospermia ou azoospermia) que acompanham a SBMA [1, 3]. A doença combina, assim, dois mecanismos de sentido oposto no mesmo gene: uma perda parcial de função do recetor, partilhada com a síndrome de insensibilidade aos androgénios, e uma propriedade tóxica adquirida, exclusiva da expansão [5]. A mesma lógica explica a falta de efeito dos androgénios exógenos sobre a insensibilidade e o seu potencial de agravar a doença do neurónio motor [1].

2.7. Instabilidade da repetição e ausência de antecipação

Os alelos patogénicos são relativamente estáveis: há uma ligeira tendência à expansão, com pequenos aumentos e contrações frequentes, e foi descrita instabilidade na transmissão masculina [1]. Num estudo de espermatozoides de um homem afetado, 20% tinham o mesmo número de repetições que o tecido somático, 56% uma expansão adicional e 24% uma contração, quase sempre de 1 a 3 repetições; não foi possível estudar oócitos [1]. Ao contrário da doença de Huntington, a expansão é mitótica e meioticamente estável o suficiente para não haver antecipação clínica [13]. O curso de um doente não pode ser previsto a partir do número de repetições medido [1].

2.8. Correlação genótipo-fenótipo, penetrância e expressividade

O número de repetições correlaciona-se inversamente com a idade de início da fraqueza, da dificuldade em subir escadas e da dependência de cadeira de rodas, e alelos maiores associam-se a início mais precoce [1, 23]. Na série japonesa de 223 doentes, as idades dos marcos clínicos correlacionaram-se fortemente com o número de repetições, mas os intervalos entre marcos não: o número de repetições determina o início, não a velocidade de progressão [36]. Uma coorte de 34 doentes não encontrou influência do número de repetições na progressão, e uma coorte multicêntrica de 159 doentes não encontrou correlação com a função motora [13]. A correlação explica cerca de 60% da variabilidade da incapacidade motora, e familiares com o mesmo número de repetições podem ter cursos muito diferentes [1, 13]. Não é evidente para as manifestações não motoras; nas correlações eletrofisiológicas, os resultados são inconsistentes, com estudos a associar repetições maiores a amplitudes motoras menores mas não sensitivas, e uma coorte chinesa de 155 doentes a encontrar correlação com índices motores e sensitivos [13]. Nos extremos do espetro, uma família com alelos de 50 a 54 repetições teve início entre os 8 e os 15 anos e progressão rápida, e a maior expansão descrita, de 68 repetições, associou-se a início precoce e a manifestações invulgares, incluindo hipotensão ortostática [13, 37, 38].

2.9. Origem das expansões e efeito fundador

Um estudo de haplótipos em 123 doentes mostrou que as expansões surgiram de forma independente em várias regiões, sem um evento fundador único; no Veneto (Itália), 68 doentes distribuíam-se por cinco haplótipos, compatíveis com múltiplos efeitos fundadores [13]. Foram descritos efeitos fundadores no Japão, na Escandinávia e nas comunidades indígenas do oeste do Canadá [11, 39, 40]. A incidência real de expansões de novo é desconhecida e nenhuma foi descrita [1].

2.10. Doenças alélicas e outras associações do gene AR

As variantes germinativas de nucleótido único e as deleções de AR com perda de função causam a síndrome de insensibilidade aos androgénios, com três graus fenotípicos (completa, parcial e ligeira) [1, 3]. As variantes do domínio de ligação ao androgénio reduzem a afinidade, aceleram a dissociação ou tornam o recetor termolábil, e as variantes nos dedos de zinco ou hélices do domínio de ligação ao ADN impedem a ligação ao elemento de resposta [5]. A forma ligeira (MAIS) por variantes de sequência pode ser clinicamente indistinguível da insensibilidade ligeira da SBMA [3]. O OMIM regista ainda, ligados a AR, a hipospadias ligada ao X tipo 1 (300633) e a suscetibilidade ao cancro da próstata (176807); alterações somáticas de ganho de função de AR ocorrem no cancro da próstata, da mama masculina e de outros órgãos e não devem ser confundidas com variantes germinativas [5]. A haploinsuficiência de AR tem pontuação 3 no ClinGen, o que é relevante para a insensibilidade aos androgénios e não para a SBMA [5]. O tema é comparado na secção 6.

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e história natural

A SBMA é uma doença neuromuscular gradualmente progressiva por degeneração do neurónio motor inferior, com fraqueza, atrofia e fasciculações nos homens afetados, frequentemente acompanhadas de ginecomastia, atrofia testicular e fertilidade reduzida [1]. Os sintomas neurológicos começam tipicamente entre os 30 e os 50 anos e raramente na infância ou adolescência [1, 41]; o PNDS situa o início típico em meados da quarta década, com casos publicados dos 4 aos 78 anos [13]. As manifestações endócrinas e metabólicas precedem frequentemente as neurológicas [8].

A descrição mais completa da história natural vem de 223 doentes japoneses com diagnóstico genético, com idade média de 55,2 anos (30–87) à data da recolha e seguidos entre 1 e 20 anos [36]. A tabela resume as idades medianas dos marcos clínicos nessa coorte.

Fonte: [36]. As idades referem-se a doentes que atingiram cada marco; a coorte não recebia terapêutica modificadora, e a causa de morte mais frequente foi pneumonia e insuficiência respiratória.

Segundo o GeneReviews, após uma a duas décadas de sintomas a maioria dos doentes tem dificuldade em subir escadas, com atrofia proximal e distal, e cerca de um terço necessita de cadeira de rodas 20 anos depois do início dos sintomas; a fonte não indica a coorte nem o denominador deste último número [1]. A maioria dos doentes tem esperança de vida normal e não morre de complicações diretas da doença; a pneumonia de aspiração e a insuficiência ventilatória, em doentes graves e muitas vezes não ambulatórios, constituem a principal ameaça vital e afetam provavelmente uma minoria [1]. Num estudo caso-controlo dos Estados Unidos com 39 doentes e 70 controlos, a sobrevida a 10 anos foi de 82% contra 95%, diferença não significativa (p=0,053); a função manteve-se relativamente preservada, todos tinham sintomas bulbares mas nenhum precisou de gastrostomia, e só um usava ventilação não invasiva [13]. Na província de Reggio Emilia, a sobrevida média desde o início foi de 27,3 anos e a idade média à morte de 71,3 anos, em 11 doentes [9]. Numa série dos Estados Unidos com 57 doentes, o atraso diagnóstico médio foi de cinco anos, e os erros diagnósticos levaram a laminectomias e a tratamentos com imunoglobulina intravenosa desnecessários [13, 42].

3.2. Manifestações neuromusculares dos membros

A fraqueza está presente em 97% dos doentes e começa habitualmente entre os 35 e os 40 anos; o défice motor inicial atinge os membros inferiores em 70%, os superiores em 31%, a região bulbar em 11% e a face em 2%, com sobreposição possível [13]. Nos membros inferiores, a fraqueza é proximal, bilateral e simétrica, com reflexos diminuídos ou abolidos, embora a fraqueza distal precoce também esteja descrita [13]. Os primeiros sinais são frequentemente dificuldade na marcha, tendência a quedas, cãibras e fatigabilidade, por vezes flutuante [1, 13]. As cãibras, as mialgias e as fasciculações são muito comuns, e há intolerância ao esforço [13].

O tremor é muitas vezes o primeiro sintoma: um tremor postural ligeiro das mãos por volta dos 33 anos, que pode envolver a cabeça, a voz e os membros inferiores e responde frequentemente ao álcool [13, 36]. Assemelha-se ao tremor essencial, mas presume-se de origem periférica [8]. Numa revisão de 23 casos latino-americanos com confirmação molecular, o tremor esteve presente em 65,2% [27].

As quedas são frequentes e potencialmente graves. Num inquérito transversal numa clínica especializada do Reino Unido (University College London/Queen Square), 61 de 83 doentes responderam: 90% tinham caído pelo menos uma vez em 12 meses, 69% caíam pelo menos uma vez por mês e 84% tinham quase-quedas; dos 153 eventos descritos, 58% ocorreram no interior, ao andar, ao alcançar ou curvar-se e ao rodar, e as causas atribuídas foram fraqueza (44%), tropeção (18%) e perda de equilíbrio (17%), com fraturas em 2% dos eventos [43]. O défice sensitivo contribui para o desequilíbrio e para o risco de quedas, que podem causar lesões graves ou morte [1, 8].

3.3. Manifestações bulbares e respiratórias

A maioria dos doentes acaba por ter envolvimento bulbar, com disartria e disfagia [1]. Os sintomas bulbares seguem os dos membros, com disartria e disfonia antes da disfagia, embora haja formas de início bulbar puro [13]. As fasciculações linguais são quase constantes e estendem-se frequentemente aos lábios, ao mento e à região perioral, onde têm aspeto de mioquimia e se tornam evidentes ao assobiar ou protruir os lábios [13]. A atrofia lingual surge tardiamente, com mobilidade relativamente preservada e uma forma invulgar da língua por desnervação e reinervação; o contraste entre sintomas bulbares ligeiros e atrofia e fasciculações linguais marcadas é um sinal clínico chave [13]. A voz pode ser discretamente nasalada; a hipernasalidade é comum, a disartria pode tornar-se substancial em fases tardias, mas raramente leva à perda da comunicação oral, e a sialorreia é rara e ligeira [8, 13]. Na revisão latino-americana, a disartria e a disfagia estavam presentes em 95,6% e 91,3% dos casos [27]. O engasgamento é raro, mas pode haver pneumonias de aspiração recorrentes [13].

O laringospasmo ocorre em cerca de metade dos doentes (47% numa coorte de 49), é assustador mas raramente prolongado ou grave, e o tratamento do refluxo gastroesofágico pode reduzi-lo [8, 13]. As perturbações do sono são frequentes, incluindo síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS) sem os fatores de risco habituais [8]. O envolvimento respiratório é geralmente ligeiro até fases tardias e a ventilação raramente é necessária [8], mas é frequentemente subclínico, com fraqueza inspiratória ou tosse ineficaz por envolvimento da parede abdominal, e pode revelar-se depois de uma infeção respiratória ou de uma cirurgia [13]. Pode existir disfunção oculomotora subclínica [13].

3.4. Sistema sensitivo

A degeneração dos gânglios das raízes dorsais produz alterações sensitivas ligeiras a moderadas nas extremidades distais [1]. O envolvimento sensitivo é difuso, com diminuição da sensibilidade vibratória, e geralmente subclínico [13]. Não há défice térmico ou álgico clínico, apesar de a histologia mostrar degeneração de fibras finas [13]. A redução da amplitude dos potenciais sensitivos, descrita na secção 5, é um dos dados que mais ajudam a distinguir a SBMA da esclerose lateral amiotrófica. A fadiga é substancial e exige estratégias de conservação de energia [8].

3.5. Insensibilidade androgénica e manifestações genito-urinárias

Os sinais de insensibilidade androgénica começam tipicamente na adolescência e precedem muitas vezes o quadro neurológico [1, 13]. A ginecomastia, habitualmente bilateral e simétrica e surgida depois da puberdade, ocorre em 73–78% dos doentes; a disfunção erétil e a diminuição da libido em 40–50%; e a infertilidade ou atrofia testicular em cerca de 60% [13]. Na revisão latino-americana, a ginecomastia esteve presente em 73,9% e a disfunção sexual em 56,5% [27]. Há variabilidade intra e interfamiliar, sobretudo na atrofia testicular e na oligospermia ou azoospermia; alguns doentes não conseguem ter barba espessa e têm dificuldade em conceber, e a insensibilidade androgénica pode preocupar mais os doentes do que a doença do neurónio motor, sobretudo no início [1]. Foi sugerida associação com hipospadias e micropénis, sem demonstração firme (quatro casos num registo nacional) [13].

O perfil hormonal é variável. A testosterona basal pode ser alta, normal ou baixa, a hormona luteinizante (LH) e a hormona foliculoestimulante (FSH) são normais ou altas e raramente baixas, e a resposta da LH ao teste da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) ultrapassa cinco vezes o valor basal em 36% [13]. O índice de sensibilidade androgénica (ASI, produto da LH em mUI/mL pela testosterona em ng/mL) está elevado em 64%, e uma LH alta com testosterona normal ou alta indica resistência androgénica parcial; o estradiol está elevado em 39% numa série e em 9% noutra [13]. A testosterona sérica não é útil como marcador diagnóstico, porque a maioria dos doentes tem níveis normais [8], e mantém-se relativamente alta mesmo em idades avançadas [36].

Os sintomas do trato urinário inferior são frequentes: em 73 doentes avaliados com o índice internacional de sintomas prostáticos (IPSS), 30% tinham disúria moderada e 10% grave, e três precisaram de cateter suprapúbico; as hipóteses incluem obstrução desmascarada pela insensibilidade androgénica, disfunção do detrusor ou perineal e disautonomia [13].

3.6. Manifestações metabólicas, hepáticas e ósseas

A maioria dos doentes tem hiperlipidemia e resistência à insulina, e as alterações metabólicas satisfazem frequentemente os critérios de doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) [1, 44, 45]. A diretriz canadiana descreve esteatose hepática em quase todos os doentes, além de dislipidemia, resistência à insulina ou diabetes e densidade mineral óssea (DMO) reduzida [8]. As séries descritivas do PNDS quantificam estas alterações.

Fonte: tabela 1 e texto do PNDS [13], com atribuição aos estudos primários; a série de Francini-Pesenti está também em [45]. LDL: lipoproteínas de baixa densidade.

A preocupação clínica é o risco cardiovascular com o envelhecimento, agravado pela redução da atividade física, o que justifica a vigilância anual dos lípidos e da glicemia [1]. As enzimas hepáticas estão moderadamente elevadas: na coorte japonesa, a aspartato aminotransferase (AST) variou entre 17 e 238 U/L (média 44,3) e a alanina aminotransferase (ALT) entre 12 e 248 U/L (média 52,6) [8].

No osso, uma série encontrou osteoporose femoral em 5% e osteopenia lombar ou femoral em 36%, com DMO média mais baixa no fémur e preservada na coluna lombar, e défice de vitamina D em até 65% [13]. Uma coorte japonesa de Nagoya, com 109 doentes e 21 controlos, mostrou fraturas de fragilidade sobretudo em regiões de osso cortical, DMO dos membros inferiores de 1,10 contra 1,19 g/cm² (p<0,05) e a diminuir com o tempo, marcadores de reabsorção baixos sem diferença nos de formação (osteoporose de baixo turnover), 25-hidroxivitamina D de 15,4 contra 19,4 ng/mL (p<0,01) e incidência de fraturas de fragilidade superior à dos controlos; a primeira fratura ocorreu cerca de 10 anos depois do início da fraqueza, e a DMO basal baixa foi preditora independente (razão de probabilidades ajustada 0,32; intervalo de confiança a 95% [IC95%] 0,17–0,60) [46].

3.7. Manifestações cardíacas

A perturbação do ritmo mais associada à SBMA é a síndrome de Brugada [8]. Numa série japonesa de 144 doentes consecutivos, com eletrocardiogramas (ECG) revistos por dois cardiologistas, 70 (48,6%) tinham ECG anómalo, com alterações do segmento ST em V1–V3 em 19,4% e em V5–V6 em 18,1%; 17 dos 28 doentes com alterações em V1–V3 tinham ECG de tipo Brugada (17/144, cerca de 12%). Um doente com síncope recebeu um cardioversor-desfibrilhador implantável e acabou por morrer subitamente, e outro morreu subitamente; nenhum doente com padrão de Brugada tinha variantes em SCN5A, CACNA1C ou CACNB2, e a autópsia mostrou acumulação nuclear de AR mutante e expressão reduzida de SCN5A no miocárdio [47]. O texto do PNDS indica uma prevalência de 4% para esta série, valor incoerente com a fonte primária e com a própria tabela do PNDS, que indica 12% [13, 47]. Num estudo europeu de 30 doentes, o ECG era anómalo em 21 (70%), sobretudo por repolarização precoce ou QRS fragmentado, e apenas dois tinham padrão de Brugada [8, 48]. Foi proposta uma expressão anómala do canal de sódio Nav1.5 como mecanismo [13].

Quanto à miocardiopatia, o PNDS de 2020 afirmava não haver descrições na doença de Kennedy [13], enquanto a diretriz canadiana de 2025 refere casos isolados e resultados contraditórios em ressonância magnética (RM) cardíaca, com uma série sem miocardiopatia além da atribuível à idade e à hipertensão e outra com fibrose difusa na maioria dos doentes [8]. O GeneReviews descreve ocasionalmente alterações de tipo miocardiopatia hipertrófica e considera incerto o significado das alterações cardíacas [1]. Pode haver disautonomia subclínica, e a hipotensão ortostática só foi descrita com repetições muito longas (68) [13].

3.8. Cognição e comportamento

A relação com défice cognitivo não está estabelecida. A AR mutante está presente em regiões cerebrais não motoras, e foram descritos défices executivos e de memória subclínicos, falta de autoconfiança, embotamento emocional, dificuldade de concentração e, num estudo, défice de cognição social; um estudo caso-controlo de 20 doentes mostrou défice frontal e temporal subclínico, mas uma coorte de 64 doentes não encontrou alterações, e um estudo de RM cerebral de 25 doentes não mostrou alterações de substância cinzenta ou branca [13]. Uma revisão sistemática de 2026, com 11 estudos e 151 doentes, encontrou envolvimento neuropsicológico em 6 de 10 doentes descritos em casos e séries, dois com quadro semelhante à demência frontotemporal variante comportamental, e ausência de diferenças em 3 de 6 estudos caso-controlo; os défices descritos foram sobretudo executivos, atencionais, mnésicos e visuoespaciais, e a evidência foi considerada escassa e contraditória [49]. O afeto pseudobulbar não é característico [13].

3.9. Mulheres heterozigóticas e homozigóticas

As mulheres heterozigóticas são habitualmente assintomáticas; algumas têm cãibras ou tremor ocasionais, fasciculações ou défice motor distal subtil, sem doença do neurónio motor significativa [1, 13]. As mulheres sintomáticas podem ter eletromiografia (EMG) anómala [2]. Achados bulbares raros foram descritos em idade avançada [8]. As mulheres homozigóticas têm fenótipo mal definido, aparentemente mais marcado, mas mesmo com dois alelos de penetrância completa os sintomas são limitados ou ausentes [1, 8].

3.10. Comorbilidades descritas

O decremento à estimulação nervosa repetitiva é universal na SBMA (secção 5) e não basta para diagnosticar miastenia, mas a miastenia gravis pode coexistir: foi descrito um homem de 44 anos com SBMA e tumor mediastínico anterior que desenvolveu ptose e diplopia flutuantes, agravamento bulbar e insuficiência respiratória, com anticorpos contra o recetor de acetilcolina, e que melhorou com imunoterapia [50]. Foi também descrito cancro da próstata resistente à castração num doente tratado com leuprorrelina (secção 7) [51]. A candidíase oral é frequente, favorecida pela atrofia lingual e pela resistência à insulina [13].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita clínica surge tipicamente num homem adulto com sintomas lentamente progressivos de neurónio motor inferior associados a sinais de disfunção androgénica, sobretudo ginecomastia [13]. O GeneReviews enumera os achados sugestivos: sinais de insensibilidade androgénica de início na adolescência; depois da adolescência, doença do neurónio motor inferior espinhal com fraqueza dos membros ou cãibras; doença do neurónio motor inferior bulbar com fasciculações da língua, dos lábios ou da região perioral, disartria e dificuldade em deglutir; ausência de sinais de neurónio motor superior, como hiper-reflexia e espasticidade; e história familiar compatível com herança ligada ao X, sem transmissão de homem para homem [1]. A ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1, 8]; no PNDS, a história familiar está presente em cerca de dois terços dos doentes [13].

A apresentação mais comum descrita pelo PNDS é a de um homem de cerca de 40 anos com défice motor progressivo, proximal, dos membros inferiores, fatigabilidade na marcha, dificuldade em subir escadas, cãibras e fasciculações; o tremor postural dos membros superiores pode precedê-la. Os sinais bulbares (disartria, disfonia, disfagia, laringospasmo) são tardios, mas sugestivos quando associados a fraqueza dos membros [13]. A ginecomastia é uma pista precoce frequente, enquanto a disfunção erétil ou a infertilidade só levantam suspeita quando associadas a défice neurológico [13].

Fonte: [13].

4.2. Contextos clínicos que devem levar a pedir o teste

O ponto prático mais importante é que o diagnóstico exige um teste dirigido que dimensione a repetição CAG; a sequenciação de AR e os painéis multigénicos de neuropatia ou de doença do neurónio motor não detetam a expansão. O teste deve ser pedido nominalmente em qualquer homem com doença do neurónio motor inferior de início adulto, sinais bulbares e ginecomastia [5]. Os contextos seguintes justificam esse pedido.

Num homem com diagnóstico de esclerose lateral amiotrófica (ELA) atípica, de evolução lenta, sem sinais de neurónio motor superior, com potenciais sensitivos reduzidos ou com ginecomastia, a SBMA deve ser excluída: cerca de 1 em 25 pessoas com diagnóstico de ELA tinha SBMA numa série de 1997, e o PNDS estima que até 2% dos doentes diagnosticados como ELA têm SBMA [1, 13, 52]. Os erros diagnósticos diminuíram com a maior familiaridade com a doença [1, 41]. Na região de Vaasa, na Finlândia, nenhum doente tinha diagnóstico correto antes de 1995 [10].

Num homem com suspeita de miopatia inflamatória, polineuropatia desmielinizante inflamatória crónica (CIDP), miopatia metabólica ou miastenia gravis, a CK elevada, as alterações neurogénicas difusas, a redução dos potenciais sensitivos, a ginecomastia e a atrofia lingual devem levar ao teste antes de iniciar ou prolongar a imunossupressão [1, 28]. O caso clínico da secção 10 ilustra as consequências desse erro.

Num homem com ginecomastia ou infertilidade e cãibras, tremor ou fasciculações, mesmo sem fraqueza, e num homem com CK persistentemente elevada sem causa, a doença deve ser considerada [13].

4.3. Sinais de alerta e de urgência

Os sinais seguintes exigem avaliação dirigida, alguns com urgência. A síncope inexplicada num doente com SBMA exige avaliação urgente por cardiologista ou eletrofisiologista, para pesquisar arritmias ventriculares e síndrome de Brugada (recomendação forte, certeza moderada) [8]. A febre num doente com padrão de Brugada deve ser tratada prontamente com antipiréticos [8]. A tosse ineficaz, as infeções respiratórias de repetição, a ortopneia e a perda de peso por disfagia anunciam risco de pneumonia de aspiração e de insuficiência respiratória, que pode manifestar-se depois de uma infeção respiratória baixa ou de uma cirurgia [1, 13]. Os episódios de laringospasmo devem ser explicados ao doente, porque são assustadores mas raramente graves [8, 13]. As quedas frequentes indicam necessidade de avaliação de reabilitação e de prevenção [8, 43]. A alteração recente de uma ginecomastia, sobretudo unilateral, ou o aparecimento de uma massa mamária exigem mamografia ou ecografia urgentes [13]. Num doente com SBMA que desenvolve ptose ou diplopia flutuantes, deve pesquisar-se uma miastenia gravis coexistente [50].

4.4. Rastreio neonatal e populacional

Não existe rastreio neonatal para a SBMA, doença de início adulto sem tratamento com benefício demonstrado quando iniciado antes dos sintomas, e o teste preditivo de menores assintomáticos é considerado inapropriado (secção 8) [1]. Os estudos de sequenciação do genoma em grandes coortes populacionais, descritos na secção 9, mostraram que a expansão patogénica é mais frequente do que a doença diagnosticada [12].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico confirma-se num homem pela identificação de uma expansão hemizigótica da repetição CAG do exão 1 de AR com 38 ou mais repetições; esta é a primeira recomendação da diretriz canadiana, com força forte e certeza alta [8]. O PNDS estabelece o diagnóstico acima de 38 repetições, e o GeneReviews define-o pela presença de mais de 35 repetições, atribuindo penetrância completa a partir de 38 [1, 13]. Todas as pessoas com SBMA têm uma expansão no exão 1 de AR; não há outra classe de variante causal conhecida [1]. Não existe teste confirmatório não molecular [5]. Os resultados entre 35 e 37 repetições exigem interpretação no contexto clínico e familiar, discutida na secção 2.2.

5.2. Teste molecular: método, desempenho e limites

O número de repetições determina-se por análise dirigida da região CAG: amplificação por reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida de análise do comprimento dos fragmentos. O GeneReviews indica que este método identifica 100% das variantes patogénicas [1]; esta percentagem refere-se à proporção de variantes causais detetáveis pelo método (todas as SBMA se devem à expansão), e não à sensibilidade clínica de um pedido mal dirigido. Os limites práticos são os seguintes. A sequenciação de AR, com ou sem pesquisa de deleções e duplicações, serve a síndrome de insensibilidade aos androgénios e não a SBMA, e um painel multigénico de neuropatia ou de doença do neurónio motor normal não exclui a doença [5]. Um exoma ou genoma analisado apenas para variantes de nucleótido único também não a exclui, como sucedeu no caso clínico da secção 10, em que um primeiro teste foi não informativo [28].

As ferramentas bioinformáticas de deteção de expansões podem identificar a expansão a partir de dados de sequenciação de leitura curta. Num estudo de validação com o ExpansionHunter e inspeção visual das leituras em dados de genoma completo, comparado com a PCR de fragmentos, a sensibilidade foi de 100% (IC95% 90,8–100), a especificidade de 99% (94,2–99,7) e o valor preditivo positivo de 97,4% (84,4–99,6) [12]. Estas estimativas dão um intervalo: no caso vietnamita, o exoma estimou 51 repetições, com intervalo de 50 a 53 [28]. Perto do limiar de 35–38 repetições, uma estimativa por sequenciação deve ser confirmada por PCR e análise de fragmentos, confirmação ortogonal que os autores desse caso reconheceram não ter feito [28]. A avaliação do mosaicismo somático não tem papel diagnóstico estabelecido nas fontes consultadas; a variação do número de repetições entre tecidos e no esperma está descrita na secção 2.7 [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência e a sua versão (NM_000044.6 no MANE Select), o método, o número de repetições de cada alelo (hemizigótico no homem; dois alelos na mulher), a classe interpretativa e, quando o laboratório a fornecer, a notação HGVS normalizada com a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) [1, 4, 32]. O PNDS recomenda colheita de sangue acompanhada do pedido, do heredograma e do consentimento assinado, realização num laboratório certificado e comunicação do resultado numa consulta formal, com discussão clara do risco de transmissão aos homens da família [13].

5.3. Eletrofisiologia

A eletroneuromiografia (ENMG) é essencial [13]. Mostra alterações neurogénicas crónicas difusas e fasciculações, com envolvimento subclínico para além das regiões clinicamente afetadas, e uma neuronopatia sensitiva com redução das amplitudes dos potenciais de ação sensitivos (SNAP) em 72–100% dos doentes, de predomínio nos membros superiores e com padrão que não depende do comprimento das fibras; este achado distingue a SBMA da ELA [1, 13]. As ondas F gigantes são mais comuns do que na ELA; há bloqueios de condução dependentes da atividade em fibras isoladas, associados à fatigabilidade; e as técnicas de estimativa do número de unidades motoras (MUNE) e o cluttering index têm sido usados em ensaios [13]. O decremento à estimulação nervosa repetitiva não é invulgar [13]: num estudo de 40 doentes com estimulação a 3 Hz, todos tinham decremento superior a 5% em pelo menos um músculo (deltoide 86%, trapézio 70%, músculos faciais 44%, abdutor curto do polegar 37%, abdutor do 5.º dedo 25%), um padrão semelhante ao da ELA, pelo que este achado não sustenta por si o diagnóstico de miastenia [53].

5.4. Bioquímica e biomarcadores

A CK está elevada em 80–94% dos doentes, frequentemente duas a quatro vezes acima do limite superior, com transaminases moderadamente elevadas; na coorte japonesa, a CK variou entre 31 e 4955 U/L, com média de 863 U/L (normal inferior a 200 U/L) [8, 13]. A elevação da CK é pouco específica [13]. A creatinina sérica está diminuída, correlaciona-se com a incapacidade e pode baixar na fase pré-clínica; por isso não serve para rastrear insuficiência renal, sendo a cistatina C preferível para avaliar a função renal [13]. A testosterona sérica não é um marcador diagnóstico útil [8].

Num estudo dos National Institutes of Health (NIH), com 32 doentes, 7 doentes com ELA tipo 4 e 17 controlos, a proteína ácida fibrilhar glial (GFAP) no líquido cefalorraquidiano (LCR) teve mediana de 8840 pg/mL contra 5315 pg/mL nos controlos (p=0,029), e a cadeia leve dos neurofilamentos (NfL) no LCR teve mediana de 719 pg/mL, superior à da ELA tipo 4 (307; p=0,034) e à dos controlos (395; p=0,024); os níveis séricos não diferiram, os níveis no LCR correlacionaram-se inversamente com a escala funcional da SBMA (SBMAFRS) (r=−0,49 e −0,42), e em 24 meses a GFAP e a NfL do LCR aumentaram 1,4 e 1,3 vezes [54]. Estes biomarcadores são de investigação.

5.5. Imagem e histologia

Não há assinatura de imagem cerebral; um estudo de RM não mostrou diferenças face a controlos, e a tomografia por emissão de positrões (PET) mostrou hipometabolismo frontal sem perda neuronal [13]. A RM muscular distingue a SBMA da ELA e correlaciona-se com a gravidade [13]. Num estudo longitudinal de RM de corpo inteiro (sequências Dixon) em 26 doentes (idade 57,6 ± 7,1 anos), avaliados a cada 6 meses até 18 meses, o volume muscular magro diminuiu 4,38 ± 2,48% em 12 meses e a fração de gordura muscular aumentou 2,49 ± 1,38 pontos percentuais, com respostas padronizadas superiores às das medidas funcionais e correlação com o teste de marcha de 2 minutos (r=0,73 para o volume da coxa) [55]. A tabela 1.27 de um tratado de doenças metabólicas pediátricas inclui a SBMA entre as causas de atrofia cerebelosa progressiva na RM [56]; esta menção isolada não tem correspondência nas fontes clínicas de base e não deve orientar o diagnóstico. A biópsia muscular raramente é necessária; mostra alterações neurogénicas (fibras angulares, agrupamento por tipo) e miopáticas (centralização nuclear, desorganização miofibrilhar) e, em imuno-histoquímica, inclusões de AR mutante [1, 13]. Uma biópsia de quadricípite sem achados significativos foi um dos elementos que conduziram ao diagnóstico erróneo de polimiosite no caso da secção 10 [28].

5.6. Escalas e medidas de resultado

A escala mais usada é a SBMA-FRS (SBMA functional rating scale), a par da escala do Medical Research Council (MRC); a força isolada subestima a incapacidade e a fatigabilidade, e a SBMA-FRS é pouco sensível ao declínio subtil [13]. Numa coorte de 34 doentes, a prova de marcha de 6 minutos (6MWT), a força de preensão e a creatinina sérica foram mais sensíveis do que as escalas funcionais na fase precoce [13]. Um estudo italiano de 2026 estimou a diferença mínima clinicamente importante (MCID) para agravamento, ancorada na perceção do doente: −1,13 a −1,46 pontos na SBMAFRS total, −0,53 a −1,09 na SBMAFRS modificada (mSBMAFRS, a mais consistente) e −34,5 a −32,4 m na 6MWT; idade, duração da doença e número de repetições não previram o agravamento percebido [57]. Foi validado um índice de saúde específico relatado pelo doente (SBMA-HI), com 14 subescalas e uma suplementar, num estudo internacional de 232 participantes [58]. Outras medidas usadas em ensaios são a avaliação de músculos e atividade (AMAT), a escala revista de avaliação funcional da ELA (ALSFRS-R) e as escalas de Norris [59–61].

5.7. Avaliação inicial após o diagnóstico

A avaliação inicial pretende caracterizar a extensão da doença e as manifestações sistémicas. A tabela integra as recomendações do GeneReviews, do PNDS e da diretriz canadiana.

5.8. Algoritmo prático

O algoritmo seguinte resume a sequência proposta pelas fontes. Perante um homem com fraqueza proximal lentamente progressiva, cãibras, fasciculações ou tremor, com ou sem sinais bulbares, o primeiro passo é procurar sinais de neurónio motor superior (que apontam para ELA), sinais de insensibilidade androgénica (ginecomastia, atrofia testicular, infertilidade) e fasciculações periorais e linguais [1, 13]. O segundo passo é a ENMG, com atenção à redução dos SNAP e às alterações neurogénicas difusas, e o doseamento da CK e das transaminases [13]. O terceiro é o pedido explícito do dimensionamento da repetição CAG de AR por PCR e análise de fragmentos, que deve ser feito mesmo que um painel ou exoma anterior tenha sido normal [5, 8]. Com 38 ou mais repetições, o diagnóstico está confirmado e inicia-se a avaliação sistémica da secção 5.7 e o aconselhamento genético; com 35 a 37 repetições, a interpretação depende da clínica e dos familiares, e outros diagnósticos devem continuar a ser considerados; com 34 ou menos repetições, a SBMA está excluída e o diferencial da secção 6 deve ser prosseguido [1, 8, 13].

5.9. Diagnóstico de portadoras, preditivo, pré-natal e pré-implantação

O teste de portadoras e o teste preditivo em homens assintomáticos usam o mesmo dimensionamento da repetição e devem ser precedidos de aconselhamento, de preferência por especialistas em genética [8]. O teste preditivo não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas nem a velocidade de progressão [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a expansão familiar é conhecida (secção 8) [1, 13].

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Esclerose lateral amiotrófica

Várias doenças neuromusculares hereditárias e adquiridas causam fraqueza progressiva, mas a mais confundida com a SBMA é a ELA [1]. A ELA envolve o neurónio motor superior e o inferior, atinge um leque mais amplo de músculos e progride mais depressa; cerca de 10% dos doentes têm pelo menos um familiar afetado, e cerca de 30 genes estão implicados, os mais comuns C9orf72, FUS, SOD1 e TARDBP, que explicam pelo menos metade da ELA familiar [1]. Uma característica importante da SBMA é a insensibilidade androgénica, pelo que a ginecomastia deve ser procurada em todos os homens com doença do neurónio motor [1]. O PNDS compara as duas doenças em pormenor.

Fonte: tabela 2 do PNDS, adaptada de Pradat 2014 [13].

6.2. Outras doenças do neurónio motor inferior e neuropatias hereditárias

A atrofia muscular espinhal de início adulto (tipo IV), por variantes bialélicas de SMN1, causa fraqueza na segunda ou terceira década, com atingimento desproporcionado dos deltoides, dos tricípites e dos quadricípites, coração e cognição normais e perda da marcha, se ocorrer, depois da quinta década; ao contrário da SBMA, não tem ginecomastia, atrofia testicular ou fertilidade reduzida, e corresponde a menos de 5% das atrofias musculares espinhais [1]. A doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT), com mais de 80 genes (incluindo GDAP1, GJB1, HINT1, MFN2, MPZ, PMP22, SH3TC2 e SORD), tem achados sensitivos proeminentes, mas não tem sinais de neurónio motor inferior como tremor e fasciculações nem insensibilidade androgénica [1]. Outras doenças hereditárias com atrofia por perda de neurónios motores, mas com quadro global diferente, são a ataxia espinocerebelosa tipo 3, a ataxia de Friedreich, as doenças por défice de hexosaminidase A (Tay-Sachs de início tardio) e a adrenomieloneuropatia da adrenoleucodistrofia ligada ao X [1]. Foram descritas raras amiotrofias bulboespinhais sem expansão em AR, incluindo uma forma autossómica dominante com envolvimento espinhal e bulbar e ginecomastia [13].

6.3. Diferencial por apresentação

Fonte: tabela 3 e texto do PNDS [13].

6.4. Causas adquiridas e erros diagnósticos frequentes

As causas não genéticas de doença do neurónio motor incluem lesões estruturais (malformação arteriovenosa medular), infeções (sobretudo poliomielite), tóxicos (intoxicação crónica por chumbo), doenças metabólicas (tirotoxicose) e síndromes paraneoplásicas [1]. Doentes com SBMA foram erradamente diagnosticados com neuropatia inflamatória crónica, miopatia metabólica, polimiosite e miastenia gravis [1]. O decremento à estimulação repetitiva, presente em todos os doentes de uma série de 40, e a melhoria descrita com anticolinesterásicos explicam a confusão com miastenia [13, 53]; a CK elevada e a biópsia com alterações miopáticas explicam a confusão com polimiosite, e a redução das amplitudes sensitivas interpretada como desmielinização explica a confusão com CIDP [28]. A coexistência real de miastenia gravis seropositiva está documentada, pelo que um decremento não exclui miastenia quando há sinais oculares flutuantes e anticorpos [50].

6.5. Síndrome de insensibilidade aos androgénios (doença alélica)

As variantes de sequência de AR com perda de função causam a síndrome de insensibilidade aos androgénios. A forma ligeira (MAIS, ou síndrome do homem subvirilizado) apresenta genitais externos inequivocamente masculinos, ginecomastia na puberdade, pelos faciais e corporais escassos, pénis pequeno, impotência e espermatogénese comprometida ou não, por vezes apenas infertilidade; tende a reproduzir-se de forma semelhante dentro de cada família [3]. A MAIS por variantes de sequência pode ser clinicamente indistinguível da insensibilidade ligeira causada pela expansão CAG, o que significa que um homem com ginecomastia ou infertilidade isoladas pode ter qualquer das duas, e só a ausência de doença do neurónio motor e o teste molecular as separam [3]. A forma completa (CAIS) ocorre em 2–5 por 100 000 nas estimativas clássicas e com incidência mínima de 1:99 000 num inquérito de 10 anos nos Países Baixos; a forma parcial é pelo menos tão comum, e a prevalência da MAIS não está determinada [3]. Um tratado de genética clínica estima a síndrome em cerca de 1 em 20 000 nados-vivos e descreve variantes de novo frequentes e mosaicismo germinativo e gonossomático em mães de casos esporádicos [62]. Nas portadoras 46,XX de variantes de perda de função, cerca de 10% têm pelos púbicos ou axilares escassos ou assimétricos, e nos indivíduos com CAIS e PAIS há risco de gonadoblastoma e DMO reduzida [5]. A diferença terapêutica é a mais importante: na MAIS recomenda-se um ensaio de farmacoterapia androgénica para melhorar a virilização, enquanto na SBMA os androgénios não ultrapassam a insensibilidade e podem agravar a doença do neurónio motor [1, 3].

6.6. Tabela comparativa dos diferenciais principais

Fontes: [1, 3, 5, 13, 28, 50].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais e organização dos cuidados

À data desta atualização, nenhum tratamento modificador da doença está autorizado nos Estados Unidos, na União Europeia ou no Canadá; a única autorização mundial é a do acetato de leuprorrelina no Japão, desde 2017 [8, 14, 15]. Nenhuma intervenção farmacológica pode ser recomendada com confiança para atrasar a progressão da fraqueza [8]. O tratamento é, por isso, sobretudo sintomático e de suporte, com o objetivo de melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir as complicações [1].

As duas diretrizes recomendam cuidados por equipa multidisciplinar. O PNDS propõe uma avaliação inicial em neurologia, idealmente num centro terciário de doenças do neurónio motor, com endocrinologia, genética, otorrinolaringologia, pneumologia, cardiologia, nutrição, reabilitação, psicologia ou neuropsicologia, fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala e serviço social, com coordenação entre o neurologista do centro e o médico de família [13]. A diretriz canadiana recomenda equipas multidisciplinares com composição semelhante, acrescida de terapia respiratória, enfermagem e, no contexto canadiano, navegadores indígenas (forte, certeza muito baixa), teleconsulta quando houver limitações de deslocação (forte, baixa) e avaliação pela equipa anual ou conforme a clínica (forte, baixa) [8]. O PNDS recomenda consultas a cada 6 meses na ausência de novos sintomas [13]. A comunicação do diagnóstico deve ser feita num ambiente calmo, por um médico experiente, com tempo suficiente, relatório ao médico de família e consulta posterior para dúvidas, com discussão equilibrada da incapacidade previsível, da progressão, das opções e da ausência de terapêutica eficaz [13]. Os cuidados paliativos especializados raramente são necessários [13].

7.2. Reabilitação, mobilidade e prevenção de quedas

A fisioterapia deve começar no diagnóstico, sem dor e com pausas; o PNDS contraindica a mecanoterapia (movimentos passivos com aparelhos motorizados) e a eletroestimulação motora [13]. A terapia ocupacional avalia a autonomia nas atividades de vida diária e a condução, faz visitas domiciliárias e propõe ajudas técnicas [13]. A diretriz canadiana recomenda estratégias de independência funcional, prevenção de quedas e segurança, com avaliação domiciliária e laboral, rampas, elevadores, adaptações da casa de banho e do quarto, cadeira de rodas, auxiliares de marcha e ortóteses (forte, muito baixa), e uma prevenção de quedas que considere tanto o componente motor como o sensitivo (forte, muito baixa) [8]. O GeneReviews enumera ortóteses tornozelo-pé, andarilhos, cadeiras de rodas, camas articuladas, equipamento sanitário e elevadores de transferência, e aconselha evitar superfícies escorregadias ou irregulares nos doentes com tendência a quedas [1]. A frequência das quedas descrita no inquérito britânico (90% com pelo menos uma queda em 12 meses, a maioria no interior) justifica abordar o tema em todas as consultas [43].

O exercício não deve ser desencorajado; deve ser individualizado e ajustado se agravar a fadiga, a dor ou a fraqueza (condicional, muito baixa) [8]. A evidência é contraditória. Um ensaio não aleatorizado pequeno com exercício aeróbio moderado foi ineficaz e sugeriu possível lesão muscular [8]. Num ensaio aleatorizado dos NIH, 12 semanas de exercício funcional domiciliário não melhoraram a AMAT face a alongamentos, embora uma análise post hoc sugerisse benefício nos doentes com função basal baixa [59]. Num ensaio dinamarquês de 10 doentes, o treino intervalado de alta intensidade em cicloergómetro foi bem tolerado e aumentou o consumo máximo de oxigénio [63]. Os pormenores destes ensaios estão na tabela da secção 7.11.

7.3. Tratamento sintomático neuromuscular

As recomendações sobre fármacos sintomáticos derivam de evidência de certeza muito baixa e, salvo a leuprorrelina no Japão, correspondem a uso fora de indicação na SBMA. As diretrizes não indicam doses para nenhum destes fármacos; a posologia deve seguir o resumo das características do medicamento (RCM) de cada um, com a ressalva cardíaca descrita na secção 7.6.

Os antidepressivos tricíclicos e a mexiletina constam da lista canadiana de fármacos a evitar na síndrome de Brugada [8]; num doente com padrão de Brugada ou alteração da repolarização, a escolha de analgésicos e antiálgicos deve ser discutida com cardiologia (secção 7.6).

7.4. Fala, deglutição e nutrição

O terapeuta da fala deve intervir desde o primeiro sintoma bulbar, com consideração de comunicação aumentativa e alternativa (forte, baixa) [8, 13]. A deglutição deve ser avaliada clinicamente ou por videofluoroscopia, com modificações comportamentais ou gastrostomia conforme a indicação (forte, muito baixa) [8]. As estratégias compensatórias incluem postura de segurança, deglutição lenta, bolos pequenos, não falar enquanto se come, cortar os alimentos em pedaços pequenos, evitar alimentos secos, quebradiços ou difíceis de mastigar, adaptar texturas e usar espessantes ou água gelificada [1, 13]. A leuprorrelina não mostrou benefício claro na videofluoroscopia nem os exercícios de elevação da cabeça na deglutição funcional [8].

O peso e o IMC devem ser registados anualmente ou conforme a clínica segundo a diretriz canadiana (forte, muito baixa), e mensalmente segundo o PNDS [8, 13]. O nutricionista revê a dieta e os líquidos, propõe suplementos calóricos, proteicos e vitamínicos e tem em conta a doença metabólica concomitante (fígado gordo, diabetes, osso) (forte, muito baixa) [8, 13]. Os cuidados dentários e a higiene oral, com antissépticos e antifúngicos quando necessário, previnem a candidíase oral [13]. A sialorreia habitualmente não necessita de tratamento; se necessário, os anticolinérgicos sistémicos devem ser usados com cautela pelo risco de perturbações da condução (condicional, baixa), e a atropina sublingual é por vezes usada sem literatura de suporte [8].

A gastrostomia raramente é necessária [13]. As duas diretrizes adotam os mesmos critérios para a considerar: perda de 10% do peso basal; IMC inferior a 18,5 kg/m² entre os 18 e os 70 anos ou inferior a 21 kg/m² acima dos 70 anos; risco alto de pneumonia de aspiração; tempo excessivo para terminar as refeições, com impacto social (forte, muito baixa) [8, 13]. Com capacidade vital forçada (CVF) inferior a 50%, a gastrostomia radiológica é preferível à endoscópica, por exigir menos sedação [8, 13]. Os riscos incluem celulite local, necessidade de trocas de sonda e, raramente, peritonite [13].

7.5. Gestão respiratória

A diretriz canadiana recomenda avaliação anual da fraqueza respiratória, dos distúrbios respiratórios do sono e da eficácia da tosse, com CVF sentado e deitado, capacidade vital lenta, PImáx, PEmáx, SNIP, pico de fluxo da tosse e oximetria noturna (forte, muito baixa) [8]. O PNDS recomenda espirometria anual no doente assintomático, gasometria arterial se a PImáx ou a SNIP forem inferiores a 60% do previsto e polissonografia se houver suspeita de apneia, fadiga ou sonolência inexplicada [13]. A ortopneia pode ser pouco fiável, porque a fraqueza faríngea provoca sensação de fecho da garganta em decúbito, e a SNIP é preferível quando a fraqueza facial impede a selagem labial [8].

O doente deve ser aconselhado sobre os sinais, os sintomas e a gestão do laringospasmo (forte, muito baixa), e o refluxo gastroesofágico deve ser tratado de forma decidida com antiácidos [8, 13]. As técnicas de limpeza das vias aéreas, como a tosse assistida, o empilhamento de respirações (breath stacking) e o insuflador-exsuflador, estão indicadas se o pico de fluxo da tosse for inferior a 270 L/min, com treino por profissional experiente (forte, muito baixa) [8, 13]. Para as secreções brônquicas, a diretriz canadiana, adaptando a diretriz de ELA, admite mucolíticos (guaifenesina ou N-acetilcisteína), um bloqueador beta (metoprolol ou propranolol), soro fisiológico nebulizado ou ipratrópio nebulizado (forte, muito baixa), sem indicar doses [8].

A ventilação não invasiva (VNI) está indicada na insuficiência respiratória crónica (forte, muito baixa) [8]. Não há critérios próprios da SBMA; a diretriz de ELA canadiana propõe considerá-la se a CVF sentado for inferior a 50%, a pressão parcial arterial de dióxido de carbono diurna superior a 45 mmHg, a SNIP ou a PImáx inferiores a 40 cmH2O, ou se a oximetria noturna sugerir hipoventilação [8]. O PNDS recomenda iniciar a VNI após consulta conjunta de neurologia e pneumologia, com oximetria noturna e gasometria matinal, e reserva o oxigénio para o contexto paliativo, porque sem pressão de suporte pode reduzir o estímulo respiratório [13].

7.6. Gestão cardíaca

A diretriz canadiana recomenda, para todos os doentes, avaliação inicial com consulta de cardiologia, ECG de 12 derivações, Holter e ecocardiograma, e seguimento a cada 1–2 anos com ECG de 12 derivações, Holter e outros exames se indicado (forte, baixa) [8]. O PNDS recomenda ECG de 12 derivações em todos os doentes recém-diagnosticados, revisto por cardiologista, e ECG anual arquivado para comparação, com Holter, monitores de eventos, registadores implantáveis ou ecocardiograma quando necessário [13]. As arritmias devem ser tratadas segundo as diretrizes de cardiologia, com eletrofisiologista (forte, moderada) [8].

Na síndrome de Brugada, o doente deve evitar fármacos que induzam supradesnivelamento do segmento ST em V1–V2 (como antidepressivos tricíclicos e mexiletina), cocaína, canábis e álcool em excesso, e a febre deve ser tratada com antipiréticos (forte, moderada) [8]; o PNDS acrescenta evitar exercício extenuante e certos fármacos, entre os quais menciona o paracetamol em dose alta [13]. A síncope inexplicada exige avaliação urgente (forte, moderada), e os doentes com síndrome de Brugada e síncope ou arritmia devem ter restrições de condução automóvel segundo as normas locais (forte, moderada) [8]. A estratificação do risco de fibrilhação ventricular ou taquicardia ventricular polimórfica cabe a uma equipa de arritmologia, que considera o cardioversor-desfibrilhador implantável; a quinidina é usada só em casos selecionados com desfibrilhador, e a ablação por radiofrequência é uma opção nos doentes de alto risco com choques repetidos [13]. Antes de introduzir qualquer fármaco num doente com SBMA, deve considerar-se o risco de alterações da repolarização e, se o ECG já for anómalo, consultar cardiologia sobre o efeito pró-arrítmico [13].

As estatinas não foram estudadas na SBMA quanto a segurança e eficácia. O PNDS, citando a HAS, considera que não há contraindicação geral nas doenças neuromusculares, mas exige avaliação do risco e benefício caso a caso e monitorização, e a diretriz canadiana lembra que a diretriz de ELA não apoia a sua suspensão [8, 13].

7.7. Gestão endócrina, metabólica e óssea

A diretriz canadiana recomenda referenciar ao diagnóstico para avaliação endócrino-metabólica, por medicina geral e familiar, medicina interna ou endocrinologia, com seguimento anual ou conforme a clínica (forte, baixa), o rastreio laboratorial e de imagem descrito na secção 5.7 (forte, baixa) e a pergunta ativa por disfunção sexual, sintomas urinários baixos e outros sinais de insensibilidade androgénica (forte, baixa) [8]. Recomenda apoio à perda de peso se o IMC estiver elevado (condicional, baixa) [8].

A suplementação de testosterona não deve ser usada (forte, baixa), porque os modelos animais mostram a dependência androgénica da patogénese [8]; o PNDS considera não haver evidência para terapêutica de substituição androgénica [13]. Um ensaio de testosterona oral em dose alta não mostrou benefício [1, 64]. A ginecomastia trata-se cirurgicamente (redução mamária ou mastectomia), apenas a pedido do doente; o GeneReviews sugere considerar a mastectomia quando, na adolescência ou no início da idade adulta, causa sofrimento psicossocial relacionado com a autoimagem ou a identidade de género [1, 13]. A diabetes deve ser vigiada com HbA1c e tratada; a dislipidemia trata-se primeiro com dieta e depois, se necessário, com estatinas, conforme a secção 7.6; o défice de vitamina D deve ser corrigido de forma rigorosa, e a osteoporose segue as diretrizes gerais [13]. A infertilidade é referenciada à medicina da reprodução [13]. Os sintomas obstrutivos urinários justificam estudo urodinâmico [13].

7.8. Apoio psicológico, social e familiar

A depressão e a ansiedade devem ser avaliadas regularmente, com acesso atempado a aconselhamento e apoios (forte, muito baixa), e a educação e o apoio emocional devem chegar a todos os afetados, incluindo as portadoras, a família e a comunidade, com apoios espirituais e culturais (forte, muito baixa) [8]. O PNDS admite ansiolíticos de curta duração e antidepressivos com vigilância de hiponatremia e sedação [13]. O apoio aos cuidadores, por grupos de doentes e de cuidadores, reduz o stress e a sobrecarga [1]. A diretriz canadiana inclui seis recomendações para os doentes das comunidades First Nations e Métis: cuidados culturalmente apropriados guiados pelas comunidades, consulta na língua preferida com tradução, presença de familiares, articulação com cuidados primários e domiciliários e com a medicina tradicional, atenção ao impacto cultural da fertilidade e do planeamento familiar, e formação dos profissionais em abordagens informadas pelo trauma e em segurança cultural (todas fortes, certeza baixa) [8].

7.9. Terapêutica de privação androgénica: leuprorrelina

O racional da privação androgénica decorre da dependência do ligando descrita na secção 2.4: reduzir a testosterona circulante deverá impedir a entrada nuclear da AR mutante. O acetato de leuprorrelina é um agonista da hormona libertadora da hormona luteinizante (LH-RH) que, administrado de forma contínua, dessensibiliza a hipófise e baixa a testosterona a nível de castração [14]. A formulação autorizada no Japão para a SBMA é o Leuplin SR® (リュープリンSR注射用キット11.25mg), uma suspensão de libertação prolongada de 12 semanas em seringa pré-cheia [14, 15].

A autorização japonesa da indicação «inibição da progressão da SBMA» data de 25 de agosto de 2017 e foi a primeira autorização mundial de um tratamento para esta doença; baseou-se em ensaios iniciados pelos investigadores do Departamento de Neurologia da Universidade de Nagoya [14, 15]. A SBMA é, no Japão, uma «doença intratável designada», com 1223 titulares de certificado de apoio médico no ano fiscal de 2014 [15]. A condição de aprovação impôs a vigilância pós-comercialização de todos os doentes tratados, dado o número muito limitado de doentes nos ensaios [14].

Fonte: [14]. A tabela de reações adversas do RCM tem colunas desalinhadas no ficheiro consultado, pelo que a distribuição por classes de frequência das reações não graves deve ser lida com essa reserva.

A gestão dos efeitos adversos decorre do perfil hormonal: a diminuição da libido e a disfunção sexual são esperadas e devem ser discutidas antes do início; a depressão, a insuficiência cardíaca, a diabetes e a perda de DMO devem ser vigiadas, o que se sobrepõe às manifestações metabólicas e ósseas da própria doença [14]. Foi descrito um homem de 64 anos, tratado há mais de três anos com leuprorrelina, em quem foi diagnosticado cancro da próstata resistente à castração (antigénio específico da próstata [PSA] de 17,7 ng/mL com testosterona de 0,23 ng/mL), tratado com orquiectomia, darolutamida e radioterapia com boa resposta aos 12 meses; os autores sugerem dosear o PSA antes de iniciar a leuprorrelina [51].

Fora do Japão, a leuprorrelina não tem indicação para a SBMA: em setembro de 2026, os rótulos norte-americanos do acetato de leuprorrelina e do Lupron Depot® tinham apenas indicações de cancro da próstata, endometriose, fibromiomas uterinos e puberdade precoce central [5]. O seu uso na SBMA nos Estados Unidos, na União Europeia, no Canadá, em Portugal ou no Brasil é, portanto, fora de indicação; os rótulos europeus não foram consultados na recolha deste artigo, por não conterem a indicação. Nenhuma das diretrizes ocidentais a recomenda: o PNDS refere ausência de benefício na função muscular com sugestão de melhoria da deglutição, e a diretriz canadiana afirma não haver tratamentos modificadores aprovados no Canadá e não recomenda nenhum fármaco para atrasar a fraqueza [8, 13]. O GeneReviews considera controversa a utilidade dos antiandrogénios, que teriam provavelmente de ser iniciados cedo, com efeitos adversos que na maioria dos doentes superariam o benefício; na opinião do autor, poderiam reservar-se para doentes em cadeira de rodas ou com fraqueza bulbar marcada [1].

7.10. Estado regulamentar comparado

A página da EMA da designação EU/3/16/1639 registava, em 2016, uma prevalência de cerca de 0,4 por 10 000 na União Europeia (cerca de 21 000 pessoas) e a inexistência de métodos satisfatórios autorizados para o tratamento [67]. O INFARMED e a ANVISA não foram consultados; não há, nas fontes recolhidas, informação sobre acesso nacional em Portugal ou no Brasil.

7.11. Ensaios clínicos em humanos

DP: desvio-padrão; IC90%: intervalo de confiança a 90%; ALSFRS: escala de avaliação funcional da ELA; s.c.: subcutânea; SF-36: questionário de qualidade de vida de 36 itens. As unidades do volume muscular declaradas no registo do NIDO-361 (cm³) parecem incoerentes com a ordem de grandeza dos valores e são reproduzidas tal como publicadas.

A leitura destes ensaios exige várias reservas. Nenhum ensaio aleatorizado atingiu o desfecho primário de eficácia: o JASMITT falhou por pouco (p=0,063) e a análise agregada dos dois ensaios japoneses também (p=0,058), e a autorização japonesa assentou nesses ensaios de curto prazo e em análises de subgrupo; o próprio RCM japonês apresenta três análises do mesmo ensaio com valores e intervalos não totalmente coerentes com o artigo publicado [14, 60, 69]. A evidência de benefício a longo prazo da leuprorrelina é observacional, com controlo por história natural ou autocontrolo, sujeita a viés de seleção e de tempo [61, 70]. Os desfechos e as escalas diferem entre ensaios (deglutição, força ponderada, AMAT, volume muscular, ALSFRS-R), as durações são curtas face a uma doença que evolui ao longo de décadas, e os números são pequenos, pelo que não se devem comparar indiretamente os ensaios entre si. Os resultados de AJ201 provêm de um comunicado de empresa com desfechos exploratórios sem poder estatístico, e os do NIDO-361 de tabelas de registo sem inferência estatística. O efeito do BVS857 no volume muscular, sem tradução funcional e com imunogenicidade elevada, ilustra a distância entre biomarcador e benefício clínico [72]. Os ensaios negativos (testosterona, dutasterida, exercício funcional, BVS857, NIDO-361) fazem parte da evidência e sustentam a afirmação das diretrizes de que nenhum fármaco pode ser recomendado para atrasar a progressão [8, 13].

7.12. Novidades dos últimos doze meses e investigação

Entre outubro de 2025 e outubro de 2026 ocorreram os seguintes desenvolvimentos, ordenados pelo nível de evidência. Em setembro de 2025 foi publicada a primeira diretriz da SBMA com graduação GRADE, a canadiana [8]. Foi publicado um estudo observacional japonês pré e pós-comercialização com 91 doentes, que descreve um abrandamento do declínio anual da ALSFRS-R após o início da leuprorrelina, sem aleatorização [70]. Os resultados de fase 2 do NIDO-361 foram depositados no registo em 3 de março de 2026, sem benefício aparente no desfecho primário [77], e a empresa promotora anunciou o encerramento no início de 2026, segundo notícia de imprensa especializada [78]. Em outubro de 2025, segundo comunicado do fabricante, a Food and Drug Administration (FDA) concedeu designação Fast Track ao AJ201 [65]; em 5 de outubro de 2026, outro comunicado anunciou o avanço da parte norte-americana do ensaio pivotal de fase 3 ROMA-KD do AJ201 (rosolutamida), global, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, com cerca de 200 doentes ambulatórios com SBMA sintomática; o desfecho primário e a duração não foram divulgados, e não foi encontrado registo público do ensaio no ClinicalTrials.gov em 9 de outubro de 2026 [66]. O AJ201 é uma pequena molécula oral que promove a depuração da AR mutante e ativa os fatores Nrf1, Nrf2 e HSF1, com resultados pré-clínicos favoráveis em ratinhos com SBMA [1, 66, 79].

Estão a recrutar dois ensaios académicos: um ensaio de fase 2/3 japonês de mexiletina contra placebo durante 3 meses (NCT06862596; homens dos 18 aos 79 anos, ≥38 CAG, ALSFRS-R entre 24 e 42; exclui bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau sem pacemaker, bloqueio completo de ramo esquerdo, ECG de tipo Brugada e cardiopatia grave; desfecho primário ALSFRS-R; 68 doentes estimados; conclusão prevista em dezembro de 2027) [29], e um ensaio de fase 2 italiano de clenbuterol 0,04 mg/dia contra placebo durante 48 semanas (NCT06169046; 90 doentes estimados; desfecho primário 6MWT; exclui doença cardiovascular que contraindique agonistas beta-2, glaucoma, hiperplasia benigna da próstata grave, hipertiroidismo, feocromocitoma e bloqueadores beta; conclusão primária prevista em junho de 2027) [30]. O racional do clenbuterol inclui dados pré-clínicos de ativação da via PI3K/Akt/mTOR e redução da acumulação de AR poliglutamínica, com melhoria motora e da sobrevida em ratinhos knock-in [80]. A exclusão de doentes com ECG de tipo Brugada no ensaio de mexiletina é coerente com a recomendação canadiana de evitar este fármaco na síndrome de Brugada [8, 29].

No campo dos biomarcadores e das medidas de resultado, foram publicados em 2025–2026 a RM muscular de corpo inteiro como biomarcador responsivo [55], a GFAP e a NfL no LCR [54], a diferença mínima clinicamente importante da SBMAFRS e da 6MWT [57] e o índice de saúde SBMA-HI [58], instrumentos que deverão estruturar os próximos ensaios.

No plano pré-clínico, as estratégias em estudo procuram alterar a função da AR, diminuir a expressão do gene (oligonucleótidos antissentido, edição génica) ou promover a depuração da proteína mutante [33]. Os oligonucleótidos antissentido com supressão periférica de AR resgataram modelos murinos, mas à data do GeneReviews não havia ensaio humano planeado [1, 35]. Outros compostos testados em modelos murinos incluem inibidores da proteína de choque térmico 90 (17-AAG, 17-DMAG), o derivado sintético da curcumina ASC-J9 e o IGF-1 [1]. A creatina, que em doentes com ELA pode aumentar temporariamente a força, não foi testada na SBMA [1].

7.13. Agentes e circunstâncias a evitar

A testosterona e os seus análogos não devem ser usados, porque podem agravar a doença do neurónio motor e não ultrapassam a insensibilidade androgénica [1, 8]. Nos doentes com padrão de Brugada devem evitar-se fármacos que desmascarem o supradesnivelamento do ST (como antidepressivos tricíclicos e mexiletina), cocaína, canábis, álcool em excesso e febre não tratada [8]. Os anticolinérgicos sistémicos usam-se com cautela, pelo risco de perturbações da condução [8]. Os doentes com tendência a quedas devem evitar superfícies escorregadias ou irregulares, e os doentes com fraqueza bulbar devem evitar alimentos difíceis de mastigar e engolir [1]. O PNDS contraindica a eletroestimulação motora e a mecanoterapia, e reserva o oxigénio sem suporte ventilatório para o contexto paliativo [13].

7.14. Situações especiais

No contexto perioperatório e nas infeções respiratórias, a insuficiência respiratória subclínica pode revelar-se e exigir internamento, cuidados intensivos ou suporte ventilatório transitório; a avaliação respiratória antes de uma cirurgia programada e a escolha da gastrostomia radiológica quando a CVF é inferior a 50% decorrem deste risco [8, 13]. O ECG basal deve ser conhecido antes de introduzir fármacos que possam desmascarar um padrão de Brugada [8, 13]. As fontes consultadas não descrevem recomendações anestésicas específicas da SBMA.

A gravidez diz respeito sobretudo às portadoras, habitualmente assintomáticas; as fontes consultadas não descrevem complicações obstétricas próprias da condição de portadora. A leuprorrelina está contraindicada na gravidez e na amamentação, contraindicação de pouca relevância para os homens afetados a quem se destina [14]. Nas portadoras sintomáticas, as cãibras e o tremor tratam-se como nos homens, nos cuidados primários ou em neurologia (forte, baixa) [8].

A transição da adolescência para a idade adulta é relevante sobretudo pela ginecomastia, que pode surgir na adolescência e causar sofrimento psicossocial, e pelo aconselhamento reprodutivo dos jovens adultos em risco [1]. A fertilidade reduzida e o seu impacto emocional e cultural devem ser abordados [8].

7.15. Divergências entre as diretrizes

Fontes: [8, 13]. A divergência sobre a mexiletina tem consequência prática: num doente sem padrão de Brugada, o PNDS admite o fármaco após avaliação cardiológica, enquanto a diretriz canadiana o inclui entre os fármacos a evitar no contexto da síndrome de Brugada, pelo que a decisão exige ECG, avaliação cardiológica e monitorização; o seu uso na SBMA é fora de indicação e permanece em investigação [8, 13, 74].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de herança e riscos de recorrência

A SBMA transmite-se com herança ligada ao X e expressão limitada ao sexo masculino [1]. A diretriz canadiana recomenda aconselhamento genético formal sobre a idade de início, os sintomas, a história natural, a transmissão e o risco familiar (forte, certeza baixa) [8], e o PNDS recomenda discutir o risco e a idade de início projetada, explicar a herança e oferecer o teste aos familiares em risco [13]. A tabela resume os riscos por cenário.

A variabilidade intrafamiliar é grande mesmo com o mesmo número de repetições, e a instabilidade da repetição na transmissão masculina, quase sempre de 1 a 3 unidades, impede previsões exatas do tamanho do alelo transmitido [1]. A ausência de antecipação clínica distingue a SBMA da doença de Huntington [13].

8.2. Teste em cascata, de portadoras e preditivo

O teste genético deve ser oferecido aos familiares sintomáticos, de preferência com avaliação neurológica para excluir diferenciais; o teste de portadoras e o teste pré-sintomático em homens assintomáticos devem ser feitos depois de aconselhamento, de preferência com especialistas em genética [8]. O GeneReviews indica que a deteção de portadoras requer a identificação prévia da expansão num familiar afetado [1]; como o teste é dirigido a um único locus, na prática o dimensionamento da repetição numa mulher em risco mostra diretamente os dois alelos, e a confirmação no familiar afetado serve sobretudo para interpretar um resultado na zona de 35–37 repetições. O teste preditivo não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas nem a velocidade de progressão, e as suas consequências (socioeconómicas, de seguimento) devem ser discutidas em aconselhamento formal prévio [1]. O teste preditivo de menores assintomáticos é considerado inapropriado, porque a doença é de início adulto, não há benefício de tratamento precoce, a criança perde a autonomia da decisão e há riscos de discriminação, estigma, ansiedade e alteração da dinâmica familiar; numa família com diagnóstico estabelecido, é apropriado testar indivíduos sintomáticos de qualquer idade [1].

O teste em cascata está subutilizado: no oeste do Canadá, entre 2018 e 2023, o laboratório de referência identificou 59 homens positivos e apenas 9 portadoras [81]. Num inquérito internacional a 628 doentes, 30–40% tinham literacia genética alta; os doentes do Japão e da região Ásia-Oceânia partilhavam menos informação genética com a família do que os das Américas e da Europa, os japoneses eram menos proativos no teste de portadoras e de homens em risco, e a literacia alta associou-se a idade mais jovem [82]. As portadoras devem ser questionadas sobre sintomas neurológicos (forte, certeza moderada) [8].

8.3. Planeamento familiar, diagnóstico pré-natal e pré-implantação

O momento ideal para o aconselhamento sobre riscos e opções é antes da gravidez, e deve ser oferecido aos jovens adultos afetados, às portadoras e às pessoas em risco [1]. O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis quando a expansão familiar é conhecida; as perspetivas sobre o seu uso numa doença de início adulto, frequentemente compatível com esperança de vida normal, variam entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [1, 13]. A fertilidade reduzida dos homens afetados (oligospermia ou azoospermia, atrofia testicular) deve ser abordada no aconselhamento, com referenciação à medicina da reprodução quando houver desejo de conceber [1, 13]. A diretriz canadiana sublinha o impacto emocional e cultural da hereditariedade e da fertilidade reduzida nas comunidades indígenas (forte, baixa) [8].

8.4. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento deve abordar a natureza da doença, a herança ligada ao X, a falta de transmissão de pai para filho, a condição de portadora obrigatória das filhas de um homem afetado, o significado dos alelos de 35–37 repetições, a variabilidade intrafamiliar, a ausência de tratamento modificador autorizado fora do Japão, as opções reprodutivas e os recursos de apoio [1, 8, 13]. O resultado deve ser comunicado em consulta formal, com tempo para discutir com clareza o risco de transmissão aos homens da família [13]. As portadoras com sintomas devem ser seguidas e tratadas como os homens no que respeita a cãibras e tremor, e as homozigóticas exigem abordagem individualizada (forte, certeza muito baixa) [8].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As estimativas de frequência da SBMA variam em mais de uma ordem de grandeza porque medem coisas diferentes: doentes diagnosticados numa área definida, casos incidentes num laboratório de referência ou portadores da expansão numa população genotipada. A tabela distingue esses tipos de dados.

A discrepância entre a prevalência clínica e a frequência genotípica é atribuída a subdiagnóstico, penetrância reduzida e manifestações pleomórficas [1, 12]. A frequência de um alelo numa coorte genotipada não deve ser apresentada como prevalência da doença, e as prevalências regionais não devem ser extrapoladas para países sem estudos. O comunicado de um fabricante refere cerca de 1 em 40 000 homens, sem indicar a fonte [76].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

Foram descritos efeitos fundadores no Japão, na Escandinávia e nas comunidades indígenas do Canadá [11, 39, 40]. No oeste do Canadá, mais de 80% dos doentes das clínicas especializadas autorreportam ascendência indígena, sobretudo Cree, Saulteaux e Métis, e a prevalência de 14,7 por 100 000 nas pessoas que se identificam como First Nations e Métis é considerada a mais alta estimada no mundo [8, 81]. Este contexto explica as recomendações canadianas específicas sobre cuidados culturalmente seguros (secção 7.8). No Japão, a SBMA é uma doença intratável designada, e a maior parte da evidência de história natural e terapêutica vem de coortes japonesas [15, 36]. O comprimento médio da repetição CAG na faixa normal difere entre populações (menor em africanos, maior em asiáticos) [1]. Na Itália, a distribuição dos doentes do Veneto por cinco haplótipos indica múltiplos efeitos fundadores [13].

Na América Latina, uma revisão sistemática de casos com confirmação molecular reuniu 23 casos, incluindo dois mexicanos novos, com mediana de idade de início de 43 anos (21–66) e mediana de 46,5 repetições; os autores concluem por um subdiagnóstico provável na região [27]. O resumo consultado não desagrega os casos por país. Não foram encontrados, nas fontes consultadas, dados epidemiológicos de Portugal ou do Brasil; esta ausência não demonstra que tais dados não existam.

9.3. Populações especiais

As mulheres portadoras merecem atenção própria: são habitualmente pouco sintomáticas, mas podem ter cãibras, tremor e alterações eletromiográficas, e a diretriz canadiana recomenda perguntar-lhes por sintomas e tratá-los [2, 8]. Os adolescentes com ginecomastia, os doentes idosos com risco de fraturas e de quedas, os doentes com síndrome de Brugada e os doentes das comunidades indígenas canadianas têm necessidades específicas descritas nas secções 7 e 11 [1, 8, 43, 46].

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Na Europa, a rede europeia de referência pertinente é a EURO-NMD (European Reference Network for rare neuromuscular diseases, https://ern-euro-nmd.eu). Em França, a fileira FILSLAN coordenou o PNDS, com participação da associação de doentes ARSLA (Association pour la Recherche sur la SLA, https://www.arsla.org) [13]. Nos Estados Unidos, a Kennedy's Disease Association (https://kennedysdisease.org) organiza uma conferência anual de doentes e investigadores e endossou a diretriz canadiana; o GeneReviews indica ainda a Muscular Dystrophy Association e a página MedlinePlus sobre a doença [1, 8, 66]. No Reino Unido existe a Kennedy's Disease UK (https://kd-uk.com), e no Canadá a Muscular Dystrophy Canada (https://muscle.ca) financiou e endossou a diretriz nacional [8]. A ficha Orphanet ORPHA:481 reúne informação sobre a doença e os centros especializados [6]. Não foram identificadas, nas fontes consultadas, associações específicas da SBMA em Portugal ou no Brasil.

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação

Nguyen Thi Tuong Vi e colaboradores, do Departamento de Neurologia do Hospital Central Militar 108, em Hanói (Vietname), descreveram em 2026 um homem de 52 anos com 10 anos de fraqueza progressiva [28]. A doença começou com fraqueza ligeira bilateral das mãos e um tremor de ação de pequena amplitude, que não motivaram consulta. Quatro anos depois surgiu dificuldade em subir escadas. Durante os primeiros nove anos não teve alterações sensitivas ou esfincterianas nem flutuação dos sintomas. Um ano antes da publicação, a tolerância à marcha era inferior a 100 m.

10.2. Percurso diagnóstico inicial

Num primeiro internamento, a CK estava persistentemente elevada (808–2300 U/L; normal 39–308), com AST de 47,7 U/L (normal inferior a 40) e ALT de 49,5 U/L (normal inferior a 41). A RM lombar, medular e cerebral foi normal, os estudos de condução foram interpretados como desmielinização sensitivo-motora, e a biópsia do quadricípite não mostrou achados significativos. Foram diagnosticadas polimiosite e CIDP, e o doente recebeu metilprednisolona 16 mg/dia, hidroxicloroquina 200 mg/dia e micofenolato durante meses, com melhoria transitória seguida de progressão; durante a incerteza diagnóstica recebeu também rituximab, metotrexato e plasmaférese, sem melhoria [28]. Um primeiro teste genético, limitado a variantes de nucleótido único sem análise de repetições, foi não informativo [28].

10.3. Avaliação no centro de referência

O exame mostrou fraqueza proximal (força 4/5 na escala do MRC nos membros superiores e 3/5 nos inferiores) com força distal normal, atrofia muscular proximal, ginecomastia (figura 1A do artigo), atrofia dos músculos supra e infraespinhoso (figura 1B), atrofia lingual bilateral com tremor (figura 2), reflexos de grau 1+, sensibilidade clínica intacta e ausência de sinais de Babinski ou de Hoffmann [28]. Os anticorpos antinucleares e os autoanticorpos da polimiosite foram negativos. A condução motora foi normal, os SNAP estavam ausentes nos membros inferiores e reduzidos nos superiores, e a EMG mostrou alterações neurogénicas crónicas (potenciais de unidade motora de grande amplitude, longa duração e polifásicos) sem descargas repetitivas. O perfil hormonal era normal: testosterona livre 21,8 pg/mL (15–50), testosterona total 15,7 nmol/L (6,68–25,7), estradiol 35,7 pg/mL (11,3–43,2) e sulfato de desidroepiandrosterona 1,74 µg/mL (0,443–3,31) [28].

10.4. Diagnóstico molecular e evolução

A sequenciação do exoma, num laboratório certificado CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) a partir de uma zaragatoa bucal, com análise de repetições pelo ExpansionHunter v5.0.0, identificou uma expansão CAG hemizigótica patogénica no exão 1 de AR, com 51 repetições (intervalo estimado de 50 a 53); a figura 3 do artigo mostra o empilhamento de leituras com 51 repetições [28]. Os autores reconhecem não ter feito confirmação ortogonal por PCR e análise de fragmentos. A imunossupressão foi suspensa depois do diagnóstico; aos 6 meses havia progressão ligeira da fraqueza dos membros inferiores, sem tratamento específico. O doente tem dois filhos [28].

Figuras consultadas (artigo de acesso aberto, licença CC BY-NC-ND 4.0): figura 1, ginecomastia e atrofia dos músculos supra e infraespinhoso (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13151774/figure/f1-amjcaserep-27-e951080/); figura 2, atrofia lingual bilateral (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13151774/figure/f2-amjcaserep-27-e951080/); figura 3, empilhamento de leituras com 51 repetições CAG (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13151774/figure/f3-amjcaserep-27-e951080/).

10.5. Lições do caso

O caso reúne os elementos que deviam ter levado ao teste dirigido: fraqueza proximal crónica simétrica, tremor de ação, atrofia e tremor linguais, ginecomastia, CK elevada, SNAP reduzidos ou ausentes com condução motora normal e painel inflamatório negativo [13, 28]. A redução dos potenciais sensitivos, interpretada como desmielinização, corresponde à neuronopatia sensitiva típica da SBMA (secção 5.3) [13]. A conduta inicial, com vários imunossupressores e plasmaférese, não é recomendada na SBMA e ilustra o custo dos erros diagnósticos descritos pelo GeneReviews e pelo PNDS [1, 13]. O primeiro teste genético mostra que a análise de variantes de nucleótido único não deteta a expansão, e o segundo que a deteção por exoma dá uma estimativa com intervalo, que as boas práticas mandam confirmar por PCR e análise de fragmentos (secção 5.2) [5, 12]. O relato de caso menciona um limiar diagnóstico de 35 repetições e uma prevalência de cerca de 1 por 100 000 que divergem das diretrizes e das fontes epidemiológicas primárias; estes valores não foram adotados neste artigo [8, 28]. Do ponto de vista familiar, as filhas deste doente, se as tiver, são portadoras obrigatórias, e os filhos não herdam a expansão (secção 8) [1]. As diretrizes recomendariam ainda avaliação cardíaca com ECG e Holter, avaliação endócrino-metabólica e óssea e aconselhamento genético, que o relato não descreve [8, 13].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A SBMA progride lentamente ao longo de décadas. Na coorte japonesa de 223 doentes, sem terapêutica modificadora, a fraqueza começou por volta dos 44 anos, a necessidade de bengala surgiu por volta dos 59 e a de cadeira de rodas por volta dos 61; 21 doentes tiveram pneumonia (mediana de 62 anos) e 15 morreram (mediana de 65 anos), sobretudo de pneumonia e insuficiência respiratória [36]. O GeneReviews estima que cerca de um terço dos doentes precisa de cadeira de rodas 20 anos depois do início, sem indicar a coorte [1]. A sobrevida a 10 anos foi de 82% contra 95% nos controlos, numa diferença não significativa (p=0,053), e a idade média à morte foi de 71,3 anos em Reggio Emilia [9, 13]. A maioria dos doentes tem esperança de vida normal; a pneumonia de aspiração, a insuficiência ventilatória e, num pequeno número, a morte súbita associada ao padrão de Brugada são as principais ameaças vitais [1, 47]. A diretriz canadiana fala em mortalidade precoce com idade mediana de morte de 65 anos, valor que provém da coorte japonesa e se refere apenas aos doentes falecidos durante o seguimento, não à esperança de vida do conjunto dos doentes [8, 36]. O número de repetições influencia a idade de início, mas não a velocidade de progressão [36]. As quedas, as fraturas de fragilidade, que surgem cerca de 10 anos depois do início da fraqueza, e as complicações metabólicas e cardiovasculares contribuem para a morbilidade [1, 43, 46]. Sob leuprorrelina, os dados japoneses observacionais sugerem um declínio funcional mais lento, sem confirmação aleatorizada (secção 7.11) [61, 70].

Na prática, a progressão anual medida por escalas funcionais é pequena: num estudo de RM de corpo inteiro, as medidas funcionais variaram pouco em 12 meses, ao contrário do volume muscular magro (−4,38%) [55]; na coorte do NIH, a SBMAFRS diminuiu 0,83 pontos em 24 meses [54]; e a diferença mínima clinicamente importante para agravamento da SBMAFRS total situa-se entre −1,13 e −1,46 pontos [57].

11.2. Vigilância

A tabela integra as recomendações de seguimento das três fontes principais. Quando as fontes divergem, a tabela indica ambas.

PaCO2: pressão parcial arterial de dióxido de carbono.

A SBMA-FRS é pouco sensível ao declínio subtil, e a força muscular isolada subestima a incapacidade; a 6MWT, a força de preensão e a creatinina sérica são mais sensíveis na fase precoce, e a RM muscular quantitativa é o biomarcador mais responsivo descrito, embora de uso ainda limitado à investigação [13, 55].

12. Resumo e Considerações Finais

A atrofia muscular espinhal e bulbar, ou doença de Kennedy, é uma doença ligada ao X e limitada ao sexo masculino, causada por uma expansão de 38 ou mais repetições CAG no exão 1 do gene AR, que confere ao recetor de androgénio uma toxicidade dependente do ligando e uma perda parcial de função [1, 8]. Clinicamente, combina uma doença lentamente progressiva do neurónio motor inferior espinhal e bulbar, com tremor, cãibras, fasciculações periorais e linguais e ausência de sinais piramidais, uma neuronopatia sensitiva, uma miopatia com CK elevada e manifestações sistémicas: insensibilidade androgénica com ginecomastia e fertilidade reduzida, esteatose hepática, dislipidemia, resistência à insulina, osteoporose de baixo turnover e alterações eletrocardiográficas de tipo Brugada [8, 13, 46, 47].

O diagnóstico depende de um gesto simples, o pedido explícito do dimensionamento da repetição CAG por PCR e análise de fragmentos, porque os painéis e exomas sem análise de repetições não detetam a expansão [5]. Deve ser lembrado em qualquer homem com ELA atípica, sem sinais de neurónio motor superior, com potenciais sensitivos reduzidos ou com ginecomastia, e em homens com suspeita de polimiosite, CIDP ou miastenia com fasciculações linguais e CK elevada [1, 28]. Os alelos de 35 a 37 repetições exigem interpretação familiar e clínica [1, 8].

O seguimento é multidisciplinar e assenta nas diretrizes francesa (2020) e canadiana (2025), que convergem no essencial e divergem na periodicidade das consultas e da avaliação cardíaca, no peso e no uso da mexiletina [8, 13]. A testosterona está contraindicada. A leuprorrelina, autorizada apenas no Japão desde 2017, falhou o desfecho primário nos ensaios aleatorizados e tem evidência de benefício a longo prazo apenas observacional [14, 60, 70]. Os ensaios com dutasterida, exercício, BVS857 e NIDO-361 foram negativos, e os candidatos atuais, o AJ201 em fase 3 e a mexiletina e o clenbuterol em fase 2, ainda não têm resultados controlados publicados [66, 71, 72, 77]. A frequência da expansão na população, muito superior à prevalência clínica, sugere subdiagnóstico e penetrância reduzida, e o teste em cascata das portadoras continua subutilizado [12, 81]. A maioria dos doentes tem esperança de vida normal, desde que a disfagia, a função respiratória, o risco arrítmico, as quedas e as complicações metabólicas sejam vigiados e tratados [1, 8].

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