Ataxia-Telangiectasia

Síndrome de Louis-Bar; doença bialélica do gene ATM — formas clássica e variante, e predisposição oncológica dos heterozigotos.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A ataxia-telangiectasia é uma doença multissistémica de herança autossómica recessiva que reúne, num mesmo doente, neurodegenerescência cerebelosa de início na infância, telangiectasias oculocutâneas, imunodeficiência combinada de expressão variável, doença pulmonar progressiva, predisposição a neoplasias — sobretudo linfoides — e hipersensibilidade às radiações ionizantes [1, 2]. Pertence ao grupo das doenças da resposta ao dano no DNA, em que a incapacidade de manter a integridade do genoma acelera a acumulação de alterações genéticas e favorece a transformação neoplásica, e em que os defeitos da reparação das quebras de cadeia dupla interferem também com a recombinação V(D)J dos genes das imunoglobulinas e dos recetores de antigénio, explicando a coexistência de imunodeficiência e de instabilidade cromossómica [5].

A história da doença atravessa quase um século. As primeiras descrições clínicas são atribuídas a Syllaba e Henner (1926) e a Denise Louis-Bar (1941), cujo nome a síndrome conservou como epónimo [7]. O artigo fundador moderno é o de Elena Boder e Robert P. Sedgwick, publicado em 1958 na revista Pediatrics, que descreveu uma «síndrome familiar de ataxia cerebelosa progressiva, telangiectasia oculocutânea e infeções pulmonares frequentes» e lhe deu o nome atual [7, 21]. Seguiram-se marcos laboratoriais que permanecem úteis na prática: Waldmann e McIntire demonstraram, em 1972, a elevação da AFP sérica nestes doentes [22]; Taylor e colaboradores mostraram, em 1975, que as células de doentes com A-T são anormalmente sensíveis às radiações ionizantes, uma observação reforçada pelas reações graves descritas após radioterapia [23]; Gatti e colaboradores localizaram o locus em 11q22-23 por análise de ligação (1988) [24]; e Savitsky e colaboradores clonaram, em 1995, um único gene responsável, cujo produto tem semelhança com as cinases de fosfatidilinositol-3 (PI3K) e que foi denominado ATM [25].

Até à identificação do gene, a A-T foi definida por critérios clínicos e por grupos de complementação celular; a genética molecular demonstrou que se trata de uma única entidade genética, com um espectro fenotípico contínuo. Hoje distingue-se a A-T clássica, sem atividade cinásica ATM, da A-T variante, em que persiste alguma atividade residual da proteína; a distinção não define doenças diferentes, mas tem valor prognóstico porque condiciona o ritmo da deterioração neurológica, a gravidade da imunodeficiência, o risco respiratório, a idade da primeira neoplasia e a esperança de vida [1, 26]. A A-T variante tem código Orphanet próprio (ORPHA:370109), descrita como uma distonia combinada persistente de início mais tardio, frequentemente sem telangiectasias nem imunodeficiência [3].

Nos heterozigotos para variantes patogénicas de ATM, que não desenvolvem A-T, o risco de cancro da mama, do pâncreas, da próstata e do estômago está moderadamente aumentado; essa condição dominante tem capítulo próprio no GeneReviews desde junho de 2026 [8]. Neste artigo, a predisposição dos heterozigotos é abordada apenas no que interessa ao aconselhamento das famílias de doentes com A-T.

O ano de 2026 alterou o panorama terapêutico. O ensaio de fase 3 NEAT, que avaliou dexametasona encapsulada em eritrócitos autólogos, não atingiu o objetivo primário e o promotor abandonou o programa; em contrapartida, a levacetilleucina demonstrou benefício num ensaio de fase 3 cruzado e controlado com placebo e recebeu da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, em setembro de 2026, a primeira autorização de um medicamento para a ataxia da A-T [27–30].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O gene ATM e a proteína ATM

O gene ATM localiza-se em 11q22.3 e o transcrito de referência atual (MANE Select) é o NM_000051.4, que corresponde ao transcrito Ensembl ENST00000675843 e compreende 63 exões; a proteína codificada, NP_000042.3, tem 3056 aminoácidos e cerca de 350 kDa [4]. Algumas fontes clássicas descrevem o gene com 66 exões (quatro não codificantes e 62 codificantes) ao longo de cerca de 150 kb de DNA genómico; a diferença resulta da anotação dos exões não codificantes 5′ e não altera a numeração da sequência codificante usada na nomenclatura HGVS [5, 7].

A proteína ATM é uma serina/treonina-cinase da família das cinases relacionadas com a PI3K (PIKK) que funciona como sensor e coordenador principal da resposta às quebras de cadeia dupla do DNA. Ativada pelo complexo MRE11-RAD50-NBN (MRN) no local da quebra, fosforila centenas de substratos em motivos serina/treonina-glutamina, incluindo p53, CHK2, BRCA1, NBN (nibrina), MRE11 e a histona H2AX na serina 139, desencadeando a paragem do ciclo celular nos pontos de controlo, a reparação do DNA ou a apoptose [1, 4, 8]. A ATM é também necessária para a reparação de quebras localizadas na heterocromatina e participa na exclusão alélica dos genes das cadeias pesadas das imunoglobulinas durante a recombinação mediada pelas enzimas RAG [4, 5].

Para além do núcleo, a ATM intervém no metabolismo do RNA, na regulação da transcrição, na homeostase redox e do cálcio e na função de mitocôndrias e peroxissomas; a ausência da proteína perturba assim vias celulares múltiplas, o que ajuda a compreender a natureza multissistémica da doença [1]. A ativação da ATM pelo stress oxidativo, independente das quebras de DNA, e as suas ligações à via mTORC1 e ao metabolismo da insulina oferecem explicações plausíveis para a insulinorresistência, a dislipidemia e a esteatose hepática observadas nos doentes mais velhos [1, 7].

2.2 Fisiopatologia por tecido

No sistema nervoso, as alterações predominam no cerebelo, com perda de células de Purkinje e atrofia do vérmis e dos hemisférios, mas outras regiões e o sistema nervoso periférico são progressivamente envolvidos; os mecanismos exatos da neurodegenerescência ainda não estão estabelecidos, sendo considerados o défice de reparação do DNA em neurónios pós-mitóticos, o stress oxidativo e a disfunção mitocondrial com défice de dinucleótido de nicotinamida e adenina (NAD+) [1, 7, 31]. Esta última hipótese sustentou ensaios com precursores de NAD+, descritos na secção 7 [32, 33].

No sistema imunitário, a deficiência da recombinação V(D)J e da recombinação de mudança de classe compromete a produção de um repertório diverso de linfócitos B e T; a hipoplasia tímica condiciona a linfopenia T, com redução preferencial das células CD4+ naïve [1]. A mesma falha da reparação durante a recombinação explica as translocações e inversões não aleatórias que envolvem os loci dos recetores de células T e das imunoglobulinas nos cromossomas 7 e 14, visíveis no cariótipo de linfócitos T, e é o substrato da linfomagénese [5, 6]. A radiossensibilidade resulta da incapacidade de sinalizar e reparar quebras induzidas pelas radiações ionizantes e por fármacos radiomiméticos; nas células de doentes, as quebras cromossómicas induzidas in vitro podem ser até dez vezes superiores às dos controlos [1, 5].

2.3 Espectro alélico e mecanismo de doença

O mecanismo de doença é a perda de função. As variantes patogénicas distribuem-se ao longo de todo o gene, sem regiões preferenciais, e são habitualmente truncantes (sem sentido, desvio da grelha de leitura, alteração de splicing ou do codão de iniciação), levando a decaimento do mRNA mediado por codões sem sentido e à ausência de proteína; algumas variantes missense ou deleções em grelha originam proteína estável mas inativa [1, 5]. Na A-T variante, as variantes são sobretudo missense com atividade residual ou variantes de splicing «permeáveis» (leaky), em que parte do transcrito é processada normalmente [1, 8].

A sequenciação de exões e junções deteta a maioria das variantes, mas uma fração relevante situa-se em regiões intrónicas profundas que os painéis e a sequenciação do exoma não interrogam: o GeneReviews identifica, entre outras, c.5763-1050A>G, c.2639-384A>G, c.2839-579_2839-576delAAGT, c.3994-159A>G e c.1803-270T>G [8]. Na coorte do A-T Children's Project, composta sobretudo por doentes norte-americanos, a sequenciação do genoma completo de 235 indivíduos de 209 famílias permitiu um diagnóstico molecular completo em quase todos; 9% tinham variantes «provavelmente» e 6% «possivelmente» suscetíveis de correção por oligonucleótidos antisense moduladores do splicing, a maioria em regiões intrónicas profundas [34].

2.4 Correlações genótipo-fenótipo e nomenclatura

Em regra, a combinação de dois alelos nulos produz o fenótipo clássico, enquanto variantes missense e de splicing permeável se associam à A-T variante; dentro de cada família o fenótipo tende a ser semelhante [1, 26]. A presença de proteína ATM com atividade cinásica residual correlaciona-se com fenótipo mais ligeiro e, numa série de 296 doentes das Ilhas Britânicas e dos Países Baixos, protegeu de forma marcada contra tumores linfoides na infância (razão de taxas de incidência de 0,15 para tumores diagnosticados até aos 16 anos) [26, 35]. A tabela seguinte reúne as variantes com significado clínico ou populacional descritas nas fontes, com a nomenclatura normalizada no transcrito MANE (confirmada no VariantValidator) e a classificação do ClinVar quando consultada.

A variante c.7865C>T ilustra um ponto de interpretação importante: a previsão in silico do efeito na proteína (alanina por valina, considerada benigna) é enganadora, porque o efeito patogénico decorre da criação de um local dador de splicing que trunca o exão em 64 pb [34]. Em sentido inverso, a identificação de duas variantes de significado incerto, ou de uma variante patogénica e outra de significado incerto, não estabelece nem exclui o diagnóstico; a resposta clínica a um tratamento não converte uma variante de significado incerto em patogénica [1].

2.5 Doenças alélicas e alterações somáticas

As variantes patogénicas heterozigóticas germinativas associam-se a risco aumentado de cancro da mama feminino, do pâncreas exócrino, da próstata e gástrico, com associações modestas, não confirmadas, para ovário, cólon e melanoma; a variante c.7271T>G confere risco superior ao das restantes e justifica gestão individualizada [1, 8]. Variantes somáticas de ATM ocorrem em tumores esporádicos — leucemia linfocítica crónica de células B, linfoma de células do manto e leucemia prolinfocítica T, entre outros — e não implicam predisposição hereditária [1, 43]. Nos portadores de alelo único, a deteção de mosaicismo de baixo nível em leucócitos sugere hematopoiese clonal e não variante constitucional [8].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Visão de conjunto: A-T clássica e A-T variante

O GeneReviews descreve a A-T como um contínuo e sistematiza as diferenças entre os dois extremos; a tabela seguinte reproduz essa comparação e acrescenta os dados de coortes recentes [1].

Adaptado de GeneReviews, Tabela 2, e das coortes de A-T variante [1, 44, 45]. «Sempre presente», «habitual», «ocasional» e «raro» traduzem a escala ++, +, ±, − do original.

3.2 Sistema nervoso na A-T clássica

Na maioria das crianças, a ataxia cerebelosa manifesta-se quando começam a sentar-se e a andar: a criança parece normal até à marcha, que se inicia na idade habitual mas não melhora e permanece instável, com base alargada, oscilação ao manter-se de pé e postura dos braços e das mãos para trás que traduz distonia [1, 5, 21]. Nos primeiros anos, a aquisição natural de competências motoras pode mascarar a progressão, dando a falsa impressão de uma doença estática [1]. O Oxford Desk Reference situa a ataxia como evidente a partir de cerca de 1 ano de idade [46]; a revisão do GeneReviews sobre ataxias hereditárias inclui a A-T entre as ataxias de início antes dos cinco anos [9].

A maioria das crianças desenvolve envolvimento extrapiramidal — distonia, coreoatetose, mioclonias e tremor — e, na segunda ou terceira décadas, pode surgir parkinsonismo [1]. Os movimentos involuntários das mãos dificultam as tarefas motoras finas no final da infância [5]. A partir de cerca dos 8 anos aparecem sinais de neuropatia periférica sensitivo-motora progressiva, com hiporreflexia ou arreflexia, fraqueza e atrofia distais e diminuição da sensibilidade vibratória; por volta dos 10 anos a maioria necessita de cadeira de rodas [1]. A disartria acompanha a progressão em todos os doentes, embora a comunicação oral se mantenha geralmente possível [1, 47]. A disfagia, frequente na adolescência e nos adultos jovens, torna as refeições cansativas e prolongadas, favorece a redução da ingestão e a aspiração crónica [1, 48].

As alterações oculomotoras incluem nistagmo evocado pelo olhar, sacadas hipométricas, intrusões sacádicas, alterações da convergência e da acomodação e do reflexo vestíbulo-ocular, com dificuldade de fixação que compromete a leitura; a apraxia oculomotora, com movimentos compensatórios da cabeça, e o estrabismo surgem geralmente alguns anos após o início [1, 5]. A deficiência intelectual moderada a grave não faz parte do quadro, e a sua presença deve motivar a procura de outra causa; contudo, a disfunção de redes cerebelosas e extracerebelosas causa défices de funcionamento intelectual, memória não verbal, raciocínio abstrato verbal, cálculo e funções executivas, sobreponíveis à síndrome cognitivo-afetiva cerebelosa, a partir do final da primeira década [1, 49].

3.3 Sistema nervoso na A-T variante

Na A-T variante, os primeiros sinais surgem desde a infância até à idade adulta, mas 81% dos 57 doentes da maior coorte publicada tinham sintomas antes dos 10 anos; o atraso diagnóstico excedeu 10 anos em 68% e 20 anos em um terço dos probandos, e 43% continuavam a andar 20 anos após o início [44]. A ataxia pode estar ausente, as doenças do movimento extrapiramidais — sobretudo distonia e tremor distónico — dominam, e os doentes com apresentação exclusivamente extrapiramidal têm evolução mais benigna; coreia e parkinsonismo são raros, e a maioria tem polineuropatia axonal sensitivo-motora [1, 44]. Uma análise de 105 doentes com fenótipos neurológicos ligeiros (14 neerlandeses e 91 da literatura) identificou seis trajetórias: sinais extrapiramidais infantis com ataxia posterior (18 doentes), ataxia infantil com sinais extrapiramidais posteriores (35), distonia sem ataxia (23), ataxia isolada (22), fraqueza muscular proeminente (2) e sinais extrapiramidais do adulto com doença do corno anterior subsequente (5) [45]. Um doente que se apresenta com cancro em idade jovem e uma doença motora aparentemente estática, interpretada como paralisia cerebral, deve sugerir A-T variante [1].

3.4 Imunodeficiência e infeções

A imunodeficiência é muito variável e pode ser humoral, celular ou combinada; mantém-se geralmente estável ao longo do tempo [1]. O Oxford Desk Reference refere imunodeficiência em 80% dos doentes, tipicamente expressa por sinusite, bronquite ou pneumonia [5]. As alterações humorais mais comuns são o défice seletivo de IgA, a hipogamaglobulinemia e o défice de subclasses de IgG (sobretudo IgG2 e IgG4), com resposta reduzida a antigénios polissacáridos, principalmente quando coexistem défices de IgA e IgG2 [1, 50]. Cerca de 10% dos doentes com défice de IgA e IgG têm IgM normal ou elevada — o fenótipo de hiper-IgM — que se associa a imunodeficiência grave, a insuficiência respiratória e a sobrevida mais curta [1, 51, 52]. A linfopenia, com redução de CD4+ e CD8+, é a alteração celular mais frequente [1].

Apesar destes défices, as infeções graves bacterianas, virais e oportunistas são pouco frequentes; predominam as infeções sinopulmonares ligeiras e recorrentes, que agravam a doença pulmonar. Até aos 15 anos os agentes bacterianos mais comuns são Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, e Pseudomonas aeruginosa torna-se mais frequente nos doentes mais velhos [1, 50]. Granulomas cutâneos, em menos de 10% dos doentes, foram relacionados com a persistência do vírus da rubéola vacinal [7, 53, 54]. Uma minoria desenvolve gamapatias ou elevações acentuadas de imunoglobulinas, por vezes com hiperviscosidade [7].

3.5 Doença pulmonar

A doença pulmonar está presente na maioria dos doentes e é, com o cancro, a principal causa de morte [1, 13]. A European Respiratory Society distingue três fenótipos que se sobrepõem: infeções recorrentes por imunodeficiência, com bronquiectasias e alterações pleurais; doença associada à disfagia e à tosse ineficaz por défice neuromuscular, com aspiração crónica; e doença pulmonar intersticial ou fibrose [13]. A doença intersticial manifesta-se habitualmente na adolescência por tosse seca, taquipneia, hipoxemia e dispneia na ausência de infeção; numa série, 19 de 25 doentes morreram nos 24 meses seguintes ao início, e apenas os tratados precocemente com corticoides sistémicos mostraram melhoria clínica e radiológica [1, 13]. A doença restritiva, por fraqueza e descoordenação dos músculos respiratórios, escoliose ou fibrose, reduz a capacidade vital forçada; em 12 adolescentes em cadeira de rodas (capacidade vital forçada mediana de 44% do previsto), a polissonografia mostrou obstruções parciais infrequentes e hipoxemia noturna mínima, mas eficiência do sono diminuída [13].

3.6 Neoplasias

O risco de neoplasia na A-T clássica foi de 24,5% (69 de 279 doentes) no registo francês de imunodeficiências primárias: 38 linfomas não Hodgkin (sobretudo B agressivos), 12 linfomas de Hodgkin, 8 leucemias agudas (4 leucemias linfoblásticas agudas T), 3 leucemias prolinfocíticas T e 8 carcinomas, com idades medianas de 9,7; 10,6; 8,3; 24,2 e 31,4 anos, respetivamente; o vírus Epstein-Barr estava associado a todos os linfomas de Hodgkin e a metade dos linfomas não Hodgkin [55]. O GeneReviews resume este risco em 25%, com mediana de 12,5 anos ao diagnóstico [1]. O Oxford Desk Reference indica 10%–30% dos doentes, incluindo 15% dos menores de 16 anos, e uma revisão norte-americana de 2017 refere «até 40%» [5, 14]. Num centro alemão, 19 cancros ocorreram em 17 de 69 doentes (25%), com risco mais elevado nos rapazes e mediana de sobrevida de 2,11 anos após o diagnóstico de neoplasia [56]. Estas proporções descrevem coortes de centros de referência ou registos, com seguimento e épocas diferentes, e não são riscos vitalícios absolutos.

Nos adultos, para além das neoplasias hematológicas, surgem tumores sólidos: mama, ovário, estômago, fígado, esófago, melanoma, leiomiomas e sarcomas [1, 7]. O cancro da mama integra o fenótipo: oito casos numa série de 296 doentes corresponderam a uma razão de mortalidade padronizada de 31,1 e a um risco cumulativo estimado de 45% aos 50 anos (intervalo de confiança a 95% de 24%–76%) [35]. Na A-T variante, o risco global de neoplasia foi de 29,5% na análise de 105 doentes com fenótipos neurológicos ligeiros e de 25% na maior coorte publicada de A-T variante (57 doentes), com risco particular de cancro da mama pré-menopáusico e de neoplasias hematológicas; as variantes missense associaram-se a doença neurológica mais ligeira mas a risco oncológico mais elevado do que as variantes de splicing [44, 45].

3.7 Endocrinologia, crescimento e metabolismo

O défice de crescimento linear é comum e multifatorial — problemas nutricionais, infeções recorrentes e níveis subótimos de hormona de crescimento —, mas parece ser também uma característica primária da doença, mais acentuada no sexo feminino [1, 57]. Nas raparigas são frequentes níveis elevados de hormona luteinizante (LH) e de hormona foliculoestimulante (FSH), indicando insuficiência ovárica, com um espectro que vai da ausência de desenvolvimento pubertário à menstruação normal; nos rapazes, os níveis de FSH, LH e testosterona são geralmente normais, embora se tenham descrito falência gonádica e espermatogénese anómala [1, 57]. A insulinorresistência, com hiperglicemia e hiperinsulinemia, surge em alguns adultos, raramente com glicosúria ou cetose; as funções tiroideia e suprarrenal são habitualmente normais [1]. Na idade adulta são frequentes a elevação das transaminases, a esteatose hepática, a cirrose não alcoólica, a hipercolesterolemia e a hipertrigliceridemia, a osteopenia e o défice de vitamina D [1, 7]. Num estudo transversal brasileiro (13 doentes, idade média de 14,6 anos), 30,8% estavam desnutridos e 23,1% tinham baixa estatura, com perfil lipídico aterogénico [58]; num registo latino-americano de 218 doentes de nove países, a proporção de magreza grave aumentou com a idade, 23,6% tinham triglicéridos elevados, 31,7% colesterol total elevado e 34,0% colesterol LDL anormal, e a aspartato aminotransferase aumentou progressivamente nas amostras emparelhadas [59].

3.8 Pele, telangiectasias e outros achados

As telangiectasias, na conjuntiva bulbar e em áreas expostas ao sol (pavilhões auriculares, face, pescoço, mãos), são geralmente evidentes por volta dos 6 anos — entre os 4 e os 8 anos segundo o Oxford Desk Reference — e não estão presentes no início da doença; não afetam a acuidade visual [1, 7, 46]. Podem surgir noutros órgãos: na bexiga, sobretudo após ciclofosfamida intravenosa, com hematúria potencialmente grave; no tubo digestivo; e no cérebro, onde habitualmente não requerem intervenção [1]. O envelhecimento precoce manifesta-se por cabelos grisalhos, hipopigmentação, manchas café com leite e início na adolescência de doenças próprias da idade avançada, como diabetes e doença hepática [1, 5]. Com o aumento da sobrevida, descrevem-se também escoliose postural, deformidades progressivas dos pés, refluxo gastroesofágico, menopausa precoce, depressão e incontinência ligada a dificuldades de transferência [7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O diagnóstico da A-T clássica é frequentemente tardio porque, nos primeiros anos, a ataxia pode ser interpretada como imaturidade motora e os sinais mais característicos — telangiectasias e apraxia oculomotora — só aparecem anos depois do início [1, 7]. Pela mesma razão, a A-T deve ser considerada em qualquer criança atáxica sem diagnóstico estabelecido [7]. Os seguintes elementos devem desencadear a investigação dirigida.

Na anamnese importam a árvore genealógica de três gerações com pesquisa de consanguinidade, a história da gravidez e do peso ao nascer, os marcos do desenvolvimento motor (em particular a idade da marcha), o crescimento, a fotossensibilidade, os tipos de infeção e a resposta às vacinas [5, 46]. No exame, procuram-se a ataxia da marcha e do tronco, as alterações oculomotoras, as telangiectasias conjuntivais, os sinais extrapiramidais, a neuropatia e os parâmetros de crescimento [5, 46].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Critérios e cenários de suspeita

Não existem critérios clínicos de diagnóstico consensuais publicados; o diagnóstico estabelece-se num probando com achados sugestivos e variantes patogénicas (ou provavelmente patogénicas) bialélicas em ATM [1]. O GeneReviews descreve dois cenários: o rastreio neonatal anómalo para imunodeficiência combinada grave (SCID) e o probando sintomático [1]. Em alternativa à confirmação molecular, a ausência ou deficiência de proteína ATM ou da sua atividade cinásica em linhas celulares cultivadas também confirma o diagnóstico, segundo a revisão norte-americana de 2016 [7].

5.2 Rastreio neonatal por TREC

O rastreio neonatal de SCID quantifica os círculos de excisão do recetor de células T (TREC) em gotas de sangue seco. Os recém-nascidos com A-T clássica, ainda assintomáticos, podem ter TREC tão baixos como os de crianças com SCID; estima-se que o rastreio identifique cerca de 50% das crianças com A-T clássica, mas não deteta a A-T variante, que não se acompanha de imunodeficiência [1]. No programa da Califórnia, a sequenciação do exoma de recém-nascidos com linfopenia T não explicada levou a dois diagnósticos inesperados de A-T e, em amostras de arquivo de 13 doentes mais velhos, 7 teriam sido positivas pelos critérios do programa [61]. Um recém-nascido com rastreio positivo requer avaliação imunológica imediata num centro com experiência em SCID, incluindo as suas causas genéticas e o transplante de células hematopoiéticas [1]. A identificação neonatal permite evitar complicações infeciosas e radiações desnecessárias e informa a família sobre o risco de recorrência e o risco oncológico dos portadores, embora não exista ainda tratamento curativo da doença neurológica [61].

5.3 Biomarcadores e exames complementares

O Oxford Desk Reference descreve a investigação laboratorial clássica: hemograma, 3–5 mL de sangue em EDTA para imunoglobulinas, subclasses e subpopulações linfocitárias, e 5 mL em heparina de lítio para o ensaio de radiossensibilidade e para estabelecer uma linha linfoblastoide, na qual se pode estudar a proteína ATM por western blot e a atividade residual, e depois sequenciar o gene [5]. Nas abordagens atuais, a análise genómica (painel, exoma ou genoma) precede habitualmente os ensaios celulares, que ficam reservados para resolver variantes de significado incerto [1, 5].

5.4 Testes moleculares e respetivos limites

Estas percentagens descrevem a proporção de variantes patogénicas conhecidas detetadas por cada método e não equivalem à sensibilidade clínica de um teste num doente concreto: um resultado negativo ou com uma única variante, perante fenótipo convincente (AFP elevada, imunodeficiência, telangiectasias), não exclui o diagnóstico e deve levar a análise de CNV, genoma ou RNA e a estudos funcionais [1, 34]. Se o probando parecer homozigótico, há que excluir uma deleção de um ou mais exões no outro alelo (pseudo-homozigotia) e isodissomia uniparental; se apenas um progenitor for portador, com paternidade e maternidade confirmadas, deve considerar-se uma variante de novo no probando ou mosaicismo parental [1].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (NM_000051.4, MANE Select), a nomenclatura HGVS de DNA e proteína, a zigosidade e a fase (confirmada por estudo parental), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP com as especificações do painel de peritos para ATM e as limitações técnicas (cobertura de intrões, CNV, mosaicismo) [1, 10]. Quando a literatura usa nomenclatura antiga — como 5762ins137 ou IVS40-1050A>G para c.5763-1050A>G — o relatório deve indicar ambas para permitir a correspondência [1, 35]. Os ensaios funcionais e a segregação familiar podem apoiar a reclassificação, mas uma segregação parcial é investigação e não prova de patogenicidade [1].

5.5 Algoritmo diagnóstico proposto

6. Diagnóstico Diferencial

O diferencial depende do modo de apresentação. Perante ataxia de início precoce com alterações oculomotoras, consideram-se as ataxias com apraxia oculomotora e outras ataxias autossómicas recessivas; perante imunodeficiência com sinais neurológicos ou radiossensibilidade, as outras síndromes de instabilidade cromossómica; perante distonia isolada, as distonias genéticas [1, 5, 9]. Nenhuma das ataxias da tabela do GeneReviews se associa a alterações imunológicas, o que constitui uma ferramenta de distinção [1]. As tabelas de abordagem dos erros inatos do metabolismo incluem também a A-T entre as causas de hiperintensidades dos gânglios da base e do tronco e de apraxia oculomotora [67].

Para distinguir a A-T da ATLD e da NBS, a combinação de AFP, imunoglobulinas, perímetro cefálico e telangiectasias é geralmente suficiente, mas o diagnóstico definitivo é molecular [5, 73]. Os heterozigotos para MRE11, familiares de doentes com ATLD, não devem ser geridos por analogia com os portadores de ATM: numa meta-análise de 53 estudos, as variantes patogénicas de MRE11 não aumentaram o risco de cancro da mama (OR 0,87; IC 95% 0,66–1,13), ao passo que as de NBN se associaram a riscos de melanoma, pâncreas, neoplasias hematológicas e próstata; os riscos de cada gene do complexo MRN não são transferíveis [76].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

Até setembro de 2026 não existia tratamento aprovado para a A-T, e a autorização entretanto concedida nos EUA respeita a um tratamento sintomático da ataxia, não a uma terapêutica curativa ou modificadora da doença comprovada [1, 16]. Os cuidados de suporte visam melhorar a qualidade de vida, maximizar a função e reduzir complicações, idealmente numa equipa multidisciplinar com neurologia (pediátrica), pneumologia, imunologia, pediatria e medicina interna, medicina física e de reabilitação, fisioterapia, terapia da fala, terapia ocupacional e nutrição, e, conforme os problemas, oncologia, genética médica, endocrinologia, ortopedia, dermatologia, saúde mental e serviço social [1, 12]. A maioria das recomendações assenta em opinião de peritos e em séries observacionais, por falta de ensaios clínicos [1, 13]. A distinção entre fenótipo clássico e variante não é sempre possível, pelo que o plano deve ser orientado pelos problemas de cada doente [1].

7.2 Manifestações neurológicas e reabilitação

Para a distonia focal, a toxina botulínica A é a primeira escolha, como no torcicolo; na distonia generalizada, os anticolinérgicos e os fármacos GABA-miméticos podem ajudar; na distonia generalizada responsiva à dopa, uma prova terapêutica com levodopa pode ser útil [1, 39]. A estimulação cerebral profunda do globo pálido interno, descrita em apenas dois doentes, teve resultados contraditórios [1]. A eficácia global da farmacoterapia das doenças do movimento na A-T é baixa a moderada e assenta em estudos não aleatorizados [1]. Numa pequena série, a 4-aminopiridina melhorou a função oculomotora e vestibular, e a acetil-DL-leucina teve efeito no nistagmo vertical inferior num estudo de seis doentes; o nistagmo e a apraxia oculomotora não requerem, em geral, tratamento farmacológico [1]. Os fármacos e doses destes usos não constam de rótulos para a A-T, pelo que se trata de uso fora de indicação e as doses devem seguir os protocolos dos estudos ou da especialidade.

A reabilitação é a base do tratamento da incapacidade motora: fisioterapia para manter a força, a condição física e a atividade e prevenir contraturas, com ortóteses plantares, cadeira de rodas que assegure postura sentada correta (reduzindo a escoliose e o engasgamento) e planos inclinados de ortostatismo; terapia ocupacional para as atividades da vida diária; terapia da fala para a disartria, com comunicação aumentativa e alternativa quando necessária [1, 47]. Os oftalmologistas podem aconselhar ajudas visuais para a leitura [1].

7.3 Levacetilleucina (Aqneursa®)

A levacetilleucina (N-acetil-L-leucina) é o enantiómero L de um derivado acetilado da leucina; o mecanismo molecular na A-T é desconhecido, e o rótulo refere metabolização em acetato e L-leucina sem envolvimento do citocromo P450 [16]. A FDA aprovou-a em setembro de 2024 para as manifestações neurológicas da doença de Niemann-Pick tipo C e, por suplemento de eficácia submetido a 19 de março de 2026 e aprovado a 18 de setembro de 2026 com revisão prioritária e designação órfã, para o tratamento da ataxia em adultos e crianças com A-T com peso ≥15 kg [16, 30].

7.4 Ensaios pivotais e limites da interpretação

Estes resultados exigem leitura cuidadosa. Os dois programas de eDSP falharam o objetivo primário com efeitos pontuais da mesma ordem de grandeza (cerca de −1,3 a −1,4 pontos) e intervalos de confiança que incluem zero; a hipótese de benefício na faixa dos 6–9 anos, gerada por análise de subgrupo do ATTeST, não foi confirmada no NEAT [27, 77]. O promotor anunciou os resultados de topo do NEAT a 29 de janeiro de 2026 e cessou o desenvolvimento; a extensão aberta foi terminada e a designação órfã europeia foi retirada [28, 79, 80]. No ensaio de levacetilleucina, o efeito de −1,88 pontos na SARA tem de ser interpretado num desenho cruzado de 12 semanas por período, que mede melhoria sintomática e não demonstra modificação da progressão; a FDA baseou a aprovação numa escala funcional reduzida (fSARA), com diferença absoluta de 0,6 em 16 pontos, apoiada pela SARA original [16, 29]. Uma revisão sistemática de 2026 (13 estudos, 314 doentes pediátricos) concluiu que o padrão recorrente de resultados abertos promissores seguidos de fase 3 negativa reflete amostras pequenas, populações heterogéneas, desfechos variáveis e progressão não linear com resposta dependente da idade [81]. Não é legítimo ordenar estas intervenções por comparação indireta entre ensaios com escalas, idades e durações diferentes.

7.5 Situação regulamentar comparada

Uma designação órfã não é uma autorização de introdução no mercado, e uma autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país; não foi encontrada, nas fontes consultadas, informação sobre a disponibilidade da levacetilleucina em Portugal (INFARMED) ou no Brasil (ANVISA/CONITEC).

7.6 Imunodeficiência, infeções e vacinação

A antibioterapia profilática deve ser considerada precocemente nos doentes com infeções recorrentes ou graves e naqueles com défice de IgG ou défice específico de anticorpos antipolissacáridos [1]. A terapêutica de substituição com imunoglobulina, por via intravenosa ou subcutânea, está indicada no défice grave de IgG e no fenótipo hiper-IgM, e pode ser considerada perante infeções recorrentes, defeitos humorais ligeiros ou resposta fraca a reforços vacinais [1, 7]. Com imunoglobulinas intravenosas, os rótulos alertam para trombose, disfunção renal e insuficiência renal aguda, hemólise e meningite asséptica, e contraindicam o uso em doentes com défice de IgA e anticorpos anti-IgA com história de hipersensibilidade, bem como, no caso do Privigen®, na hiperprolinemia; os efeitos adversos mais frequentes são cefaleia, fadiga, náuseas, arrepios e febre, minimizados com velocidades de perfusão progressivas e hidratação [84, 85]. Nos doentes com IgA ausente, recomenda-se o uso de concentrado eritrocitário lavado em transfusões eletivas [7].

As vacinas inativadas são seguras em todos os doentes; devem administrar-se a vacina da gripe (anual, também aos coabitantes), a vacina conjugada antipneumocócica e a vacina polissacárida de 23 serotipos [1, 7]. Na prática atual, a vacina conjugada de 13 valências referida nas fontes deve ser entendida segundo os calendários nacionais vigentes. Há divergência quanto às vacinas vivas: a revisão norte-americana de 2016 recomenda as vacinas vivas do sarampo, papeira, rubéola e varicela nos doentes que não necessitam de gamaglobulina, ao passo que o GeneReviews de 2023 recomenda evitar a vacina da rubéola na imunodeficiência grave, pelo risco de granulomas cutâneos associados ao vírus vacinal [1, 7, 53, 54]. A decisão deve basear-se na avaliação imunológica individual. Os granulomas cutâneos foram tratados com corticoides tópicos potentes ou ciclosporina, injeções intralesionais, imunoglobulina ou inibidores do TNF-α em lesões extensas [7].

7.7 Doença respiratória e nutrição

A declaração da European Respiratory Society recomenda monitorização proativa e multidisciplinar da função imunitária, das infeções, da função pulmonar, da deglutição, da nutrição e da escoliose; não utilizou o método GRADE, pelo que constitui uma declaração de consenso e não um conjunto formal de recomendações [13]. A espirometria é exequível com adaptações (estabilização da cabeça, apoio das bochechas, adaptação do bocal) e permite acompanhar o declínio; na suspeita de doença intersticial, a tomografia computorizada de alta resolução é considerada justificável, e o tratamento precoce com corticoides sistémicos associou-se a melhor evolução [13]. Devem favorecer-se técnicas de desobstrução brônquica, exercício regular e antibioterapia precoce das exacerbações [13].

O bom estado nutricional é condição para a eficácia dos restantes tratamentos; a desnutrição resulta da dificuldade mecânica de comer, da fadiga e das alterações endócrinas [1]. São úteis a postura sentada correta, as palhinhas, o espessamento de líquidos e os alimentos fáceis de mastigar; a gastrostomia colocada precocemente melhora os resultados e está indicada quando a criança não consegue comer o suficiente para crescer, quando qualquer doente não mantém o peso, quando a aspiração é problemática ou quando as refeições se tornam excessivamente longas ou stressantes [1, 7].

7.8 Neoplasias: tratamento e radiação

Não existem protocolos consensuais de tratamento das neoplasias na A-T; o tratamento é individualizado segundo fatores do doente (mobilidade, função pulmonar) e do tumor, e a quimioterapia pode iniciar-se com protocolos de dose ajustada, aumentando as doses se houver tolerância [1]. Na leucemia linfoblástica aguda T, muitos doentes ainda não tinham diagnóstico de A-T quando a leucemia foi diagnosticada; as taxas de remissão completa foram elevadas com estratégias modificadas e não modificadas, e o tratamento é exequível e deve ser realizado com decisão partilhada [63]. No registo francês, a sobrevida melhorou nos doentes com resposta major ao tratamento (3,46 vs. 0,87 anos) [55]. A radioterapia está contraindicada nas formas clássica e variante pela radiossensibilidade, que pode causar complicações muito graves; uma revisão norte-americana admite-a apenas em circunstâncias raras e com doses reduzidas [1, 7]. Esta contraindicação aplica-se apenas aos doentes bialélicos. Nos familiares heterozigotos que desenvolvem cancro, o recurso de prática clínica do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2025 recomenda propor a radioterapia quando indicada, sem a evitar e sem modificar a dose por causa do resultado genético: nas mulheres heterozigotas com cancro da mama, a radioterapia adjuvante reduziu a recidiva local, não aumentou a toxicidade aguda nem a tardia e não se associou a mais segundos tumores primários [8, 11].

O transplante alogénico de células hematopoiéticas tem resultados heterogéneos: numa revisão sistemática com análise individual de 16 doentes (2000–2025), os dois submetidos a condicionamento mieloablativo morreram, a mortalidade com condicionamento de intensidade reduzida foi de 33,3%, metade teve toxicidade relevante, metade doença do enxerto contra o hospedeiro e metade sobreviveu; um adolescente com leucemia T obteve sobrevivência livre de leucemia com treossulfano doseado por monitorização farmacocinética [87]. O efeito do transplante sobre a neurodegenerescência é incerto e o seu uso fora do contexto oncológico permanece experimental [1].

A exposição a radiação ionizante diagnóstica deve ser limitada às situações em que altera a conduta, privilegiando ressonância magnética e ecografia [1, 7]. A European Respiratory Society adota uma posição pragmática: uma radiografia diagnóstica isolada ou uma tomografia limitada à região de interesse, com a menor dose possível, são justificáveis quando a omissão pode atrasar um diagnóstico relevante, pois não há dados sobre efeitos adversos das doses diagnósticas [13].

7.9 Endocrinologia, metabolismo e perioperatório

A diabetes insulinorresistente e a hipercolesterolemia dos adultos jovens tratam-se segundo os protocolos da população geral, embora a esperança de vida limitada da forma clássica possa justificar a decisão de não tratar a hipercolesterolemia [1]. Nas mulheres com insuficiência gonádica (amenorreia primária ou secundária), a suplementação estrogénica previne a osteoporose; a hormona de crescimento pode ser uma opção em crianças com défice de crescimento grave [1, 88]. Antes de anestesia, deve considerar-se o risco acrescido de complicações por doença pulmonar e desnutrição; os doentes devem ser operados em hospitais com experiência em A-T, e o desmame ventilatório forçado com extubação precoce pode melhorar os resultados na doença restritiva grave [1, 89].

7.10 Terapêuticas em investigação

O oligonucleótido antisense atipeksen (AT008), dirigido à variante c.7865C>T, restaurou o splicing e a sinalização ATM em fibroblastos e foi administrado por via intratecal a uma criança diagnosticada após TREC baixo no rastreio neonatal, iniciando-se aos 2 anos com escalonamento e manutenção de 42 mg a cada três meses, com boa tolerância durante três anos; este esquema é experimental e não constitui recomendação de dose [34]. Um ensaio de fase 1/2 (NCT07215416), aberto a doentes até aos 17 anos com A-T clássica e pelo menos uma cópia de c.7865C>T, iniciou o recrutamento em 2026 [90]. Outros estudos incluem sirolimus num estudo piloto de 6 doentes no Instituto Nacional de Pediatría do México (1 mg/m²/dia, 6 meses; concluído em 2026 sem resultados publicados), triheptanoína e nicotinamida ribosídeo, e a terapia génica com vetores virais é limitada pelo tamanho do gene [31, 91, 92]. Os corticoides orais (betametasona) produziram melhorias neurológicas transitórias em séries pequenas, mas o seu uso prolongado expõe a efeitos adversos graves e não é recomendado fora de ensaio [1, 81].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1 Herança e risco para os familiares

A A-T resulta de variantes patogénicas bialélicas em ATM e transmite-se de modo autossómico recessivo, com penetrância completa do fenótipo bialélico e expressividade variável [1, 5]. Os pais de um doente são, em princípio, heterozigotos; recomenda-se o seu estudo molecular para confirmar o estado de portador, estimar com rigor o risco de recorrência e esclarecer o seu próprio risco oncológico [1]. Quando os dois progenitores são heterozigotos, cada irmão do probando tem, na conceção, 25% de probabilidade de ter A-T, 50% de ser heterozigoto e 25% de não herdar nenhuma das variantes familiares; o fenótipo entre irmãos afetados tende a ser semelhante, embora possam diferir na apresentação e nas alterações imunológicas [1]. Cada irmão dos pais do probando tem 50% de probabilidade de ser heterozigoto [1].

Com uma frequência de portadores de cerca de 1 em 200 na população geral, o risco para a família alargada é baixo na ausência de consanguinidade. O Oxford Desk Reference exemplifica: o risco de um irmão saudável de um doente ter um filho afetado com um parceiro não aparentado é de 2/3 × 1/200 × 1/4 = 1/1200, e o de um tio ou tia é de 1/2 × 1/200 × 1/4 = 1/1600 [5]. O teste de portador em parceiros deve ser considerado, sobretudo quando pertencem à mesma origem ancestral e quando esta corresponde a uma população com variante fundadora (drusos do norte de Israel, judeus marroquinos e tunisinos, ciganos de Espanha) [1, 8]. Para um heterozigoto confirmado (por exemplo, um progenitor ou um irmão portador de um doente) cujo parceiro não aparentado não foi testado, o ACMG estima um risco de cerca de 1 em 800 de ter um filho com A-T (1 × 1/200 × 1/4, admitindo uma frequência de portadores de 1 em 200, que varia entre populações) [11]. O teste do parceiro deve ser proposto com aconselhamento, em particular quando há A-T na família ou consanguinidade, como teste de gene único ou integrado num painel alargado de rastreio de portadores; na classificação em níveis do ACMG para o rastreio de portadores na pré-conceção e na gravidez, ATM pertence ao nível 4, de genes que não se oferecem por rotina mas apenas em circunstâncias específicas, como a consanguinidade ou uma história familiar que justifique o estudo [11]. O financiamento varia entre sistemas de saúde: em Inglaterra, o National Health Service só financia o teste do parceiro quando a frequência de portadores na população relevante ultrapassa 1 em 70 [11]. Um resultado negativo no parceiro reduz o risco, mas não o anula, porque nenhum teste deteta todas as variantes patogénicas (ver secção 5.4).

A maioria dos doentes com A-T clássica não tem descendência, mas existem exceções, e a reprodução foi descrita em várias mulheres com A-T variante; todos os filhos de um doente são heterozigotos obrigatórios [1, 44]. A gravidez numa mulher com A-T exige ponderação do risco oncológico, da função respiratória e da segurança dos fármacos; o rótulo da levacetilleucina impõe a exclusão de gravidez antes de iniciar e contraceção eficaz durante o tratamento e nos 7 dias seguintes [16].

8.2 Heterozigotos: risco oncológico e gestão

Os heterozigotos não desenvolvem A-T, mas têm risco aumentado de cancro, em particular as mulheres para o cancro da mama antes dos 50 anos [1]. A estimativa e a vigilância detalhadas incluem o risco de cancro da mama de 21%–24% até aos 80 anos, de cerca de 43% para c.7271T>G, os riscos de pâncreas, próstata e estômago, os protocolos de mamografia e de ressonância magnética mamária e as considerações sobre cirurgia redutora de risco, com base no recurso de prática clínica do American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) de 2025 e no GeneReviews de 2026 [8, 11]. Dois pontos têm relevância imediata no aconselhamento das famílias de doentes com A-T. Primeiro, a recomendação do Oxford Desk Reference de 2017 de evitar a mamografia regular nas portadoras, por receio da radiação, foi substituída: as recomendações atuais preveem mamografia anual a partir dos 40 anos e ressonância magnética anual a partir dos 30–35 anos, conforme o país [5, 8]. Segundo, ao contrário dos doentes bialélicos, as heterozigotas com cancro da mama não tiveram mais toxicidade aguda ou tardia da radioterapia, pelo que esta pode ser usada quando indicada [8]. Uma meta-análise de 2016 do grupo de Nijmegen estimou ainda aumento da mortalidade por cancro e por doença cardíaca isquémica nos portadores (risco relativo 1,7) [93].

8.2.1 Estimativas de risco e a divergência sobre c.7271T>G

O ACMG trata ATM como gene de penetrância moderada, mas recomenda encarar o risco como uma variável contínua, modificada pela história familiar, pelos fatores hormonais e de estilo de vida e por um índice poligénico [11]. Para as variantes truncantes, os dois grandes estudos caso-controlo de 2021 em mulheres de ascendência europeia deram odds ratio de cancro da mama de 2,10 (IC 95% 1,71–2,57; consórcio BCAC/BRIDGES, 294 casos e 150 controlos portadores) e de 1,82 (IC 95% 1,46–2,27; CARRIERS, todas as variantes patogénicas), com risco concentrado nos tumores com recetores de estrogénio e sem excesso demonstrado de cancro contralateral [8, 11]. No pâncreas, numa coorte de 2227 membros de 130 famílias com cancro do pâncreas dos registos dos EUA e do Canadá, com 155 heterozigotos, o risco cumulativo nos portadores foi de 1,1% aos 50 anos, 6,3% aos 70 e 9,5% (IC 95% 5,0%–14,0%) aos 80 anos; esta estimativa provém de famílias selecionadas e pode estar inflacionada por viés de averiguação. Na próstata, a associação é sobretudo com doença agressiva (odds ratio entre 1,88 e 4,4 conforme o estudo) [11].

A variante missense NM_000051.4:c.7271T>G p.(Val2424Gly), no domínio cinase, é a exceção principal (nomenclatura confirmada no VariantValidator; classificada como patogénica por painel de peritos no ClinVar, VCV000003023). As fontes dão estimativas diferentes, porque usam populações e desfechos diferentes:

As estimativas de 52% e 60% vêm de estudos de 2006 e 2011, anteriores aos grandes consórcios; o próprio ACMG regista que um grande estudo caso-controlo recente não reproduziu um risco tão alto, embora outros estudos confirmem um risco superior ao das variantes truncantes [11]. A estimativa de 43% aos 80 anos assenta no conjunto mais recente e maior, que mostrou também risco aumentado de cancro da próstata nos homens portadores desta variante (RR 4,84 no UK Biobank) [8]. Todas as fontes concordam que c.7271T>G confere risco mamário acima do das variantes truncantes, que se aproxima do limiar de alto risco e que justifica gestão individualizada. Esta variante interessa diretamente às famílias com A-T: em combinação com outro alelo patogénico, associa-se à forma variante, porque a proteína mutante conserva alguma atividade cinásica, e os pais e irmãos heterozigotos para ela têm o risco desta linha, e não o das variantes truncantes [8, 11].

8.2.2 Recomendações do ACMG para os heterozigotos

As recomendações do ACMG de 2025 aplicam-se aos pais (heterozigotos obrigatórios), aos irmãos portadores e aos restantes familiares adultos de um doente com A-T [11]:

• Mama: a vigilância baseia-se numa avaliação individual do risco com um modelo como o CanRisk (BOADICEA), que incorpora o risco das variantes truncantes; a maioria das heterozigotas cumpre os critérios de vigilância reforçada e algumas os de RM mamária, segundo os limiares de cada país. Em regra, propõe-se mamografia anual a partir dos 40 anos, ou antes, e RM anual a partir dos 30–35 anos nos países que a preveem. O CanRisk não incorpora variantes não truncantes como c.7271T>G e subestima o seu risco, pelo que não deve ser usado para elas [8, 11].
• Mastectomia redutora de risco: a mastectomia bilateral em heterozigotas não afetadas e a mastectomia contralateral nas que já tiveram cancro da mama não se oferecem por rotina, porque o risco não costuma atingir o limiar; podem ser consideradas após estimativa individual e decisão partilhada. Para variantes de risco muito alto, como c.7271T>G, podem ponderar-se medidas preventivas adicionais segundo os limiares nacionais [11].
• Ovário: a salpingo-ooforectomia redutora de risco não se recomenda por rotina; pode discutir-se perante história familiar de cancro do ovário ou cirurgia ginecológica programada por outro motivo [11].
• Próstata: é razoável considerar PSA anual a partir dos 40 anos (posição da NCCN adotada pelo ACMG), e o toque retal pode ajudar a interpretar o PSA [11].
• Pâncreas: a vigilância deve ser considerada, de preferência dentro de um ensaio clínico. As diretrizes norte-americanas (NCCN e sociedade americana de gastrenterologia) incluem-na mesmo sem história familiar, a partir dos 50 anos ou 10 anos antes do caso familiar mais precoce, com ecoendoscopia ou RM/colangiopancreatografia por RM anuais em centro com experiência; o consórcio internacional CAPS reserva-a para quem tem um familiar de 1.º ou 2.º grau afetado no ramo de origem da variante; no Reino Unido, não se recomenda fora de investigação. A qualidade da evidência é baixa: numa série de 1461 pessoas de alto risco sob vigilância, nenhum dos 9 cancros ocorreu nos 93 heterozigotos ATM, e 5 das 8 ressecções por lesões quísticas mostraram apenas displasia de baixo grau [11].
• Radioterapia: quando indicada, propõe-se sem evicção e sem modificação de dose (ver secção 7.8) [11].
• Inibidores da PARP: o olaparib e a associação talazoparib com enzalutamida estão autorizados pela FDA no cancro da próstata metastático resistente à castração com variantes de genes de reparação por recombinação homóloga, incluindo ATM, mas o benefício específico nos tumores ATM é fraco ou inexistente nos ensaios; noutros tumores, não há evidência de benefício [11].

Um exemplo do próprio ACMG mostra o efeito do diagnóstico de A-T num filho sobre a gestão da mãe: numa criança de 3 anos com ataxia e telangiectasias oculocutâneas, com duas variantes truncantes em trans (c.2483del p.(Lys828SerfsTer8) e c.3802del p.(Val1268Ter)), o risco de cancro da mama até aos 80 anos da mãe de 40 anos, calculado no CanRisk, passou de 11% (só pela história familiar) para 21% depois de confirmada como heterozigota; foi-lhe proposta vigilância mamária reforçada, e o teste foi oferecido aos seus irmãos e à irmã do companheiro [11]. O calendário de vigilância dos familiares heterozigotos adultos está resumido na secção 11.3.

8.3 Teste de familiares e de menores

O teste das variantes familiares deve ser oferecido aos irmãos aparentemente assintomáticos, mais velhos ou mais novos, para identificar precocemente os afetados — que beneficiam de cuidados, vigilância oncológica e evicção de radiações — e os heterozigotos [1]. Em regra, o teste do estado de portador não se recomenda antes dos 18 anos, porque a vigilância oncológica dos heterozigotos só começa na idade adulta; a exceção são os menores filhos de dois portadores, que estão em risco de A-T e devem ser testados porque o resultado altera a conduta na infância [8]. O ACMG formula esta exceção da mesma forma: o teste preditivo de uma variante familiar não se recomenda por rotina na infância, mas os irmãos de um doente com A-T podem ser testados, com aconselhamento adequado, quando há dúvida sobre se estão afetados [11]. Os pais são heterozigotos obrigatórios e os outros familiares adultos devem receber aconselhamento e teste para conhecerem o seu risco, com aconselhamento antes e depois do teste preditivo [11].

Os familiares que testam negativo para a variante familiar não ficam com risco nulo: o ACMG recomenda dar-lhes uma estimativa do risco residual, sobretudo de cancro da mama, que continua a depender da história familiar e dos restantes fatores, e uma orientação de vigilância adequada a esse risco [11]. Uma variante de significado incerto em ATM não deve orientar a gestão clínica nem servir para teste preditivo dos familiares; como as variantes de ATM podem ser reclassificadas, a possibilidade de recontacto deve ser discutida no momento do teste [11].

Os heterozigotos podem ser identificados de forma independente da A-T: em painéis multigénicos pedidos por história pessoal ou familiar de cancro, no rastreio de portadores na pré-conceção ou na gravidez, ou pela história familiar de A-T. ATM não faz parte da lista de achados secundários do ACMG (versão 3.2), pelo que um heterozigoto não é, em regra, comunicado como achado secundário numa sequenciação de exoma ou genoma pedida por outra razão; a ausência desse achado não exclui o estado de portador [11].

8.4 Opções reprodutivas

O momento ideal para a determinação do risco genético e para discutir o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação é antes da gravidez; deve oferecer-se aconselhamento genético aos jovens adultos afetados, heterozigotos ou em risco de o ser [1]. Identificadas as variantes familiares, o diagnóstico pré-natal (por biópsia das vilosidades coriónicas, habitualmente às 11 semanas, ou por amniocentese) e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis com técnicas moleculares correntes, devendo ser articulados com um laboratório experiente [1, 5]. Quando não se conhecem as variantes mas o diagnóstico do filho afetado é inequívoco, foi usado o estudo de haplótipos [7]. O ACMG recomenda discutir o teste genético pré-implantação e o diagnóstico pré-natal por biópsia das vilosidades coriónicas ou amniocentese com os casais em que ambos são portadores, com o objetivo de detetar o genótipo bialélico [11]. Já o diagnóstico pré-natal dirigido a detetar uma única variante heterozigótica no feto é controverso, porque esta confere uma predisposição oncológica de penetrância moderada e de início na idade adulta; pela mesma razão, o teste pré-implantação para evitar a transmissão do estado heterozigótico é controverso, ao contrário do que sucede nas síndromes de alta penetrância ou de início na infância, com poucas exceções [11]. Outras opções incluem a doação de gâmetas e a adoção. As perspetivas sobre o uso destas técnicas podem diferir entre profissionais e dentro das famílias, sendo a decisão pessoal [1].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1 Incidência e prevalência

A incidência descrita varia entre 1:300 000 e 1:40 000 nascimentos, e a revisão norte-americana de 2016 situa a prevalência ao nascimento entre 1:40 000 e 1:100 000 [1, 7]. O GeneReviews refere também uma prevalência estimada de 1–9 por 100 000; este valor é dificilmente conciliável com uma incidência ao nascimento de 0,33–2,5 por 100 000 numa doença que encurta a vida, pelo que a estimativa de incidência é preferível para o aconselhamento [1]. O Oxford Desk Reference refere uma prevalência de cerca de 1:300 000 [5]. Nos EUA, cerca de 350 crianças com A-T são conhecidas da associação A-T Children's Project, e a frequência de heterozigotos foi estimada em cerca de 1 em 200 a partir da incidência norte-americana [1]. Na população controlo das meta-análises recentes (BRIDGES, CARRIERS e UK Biobank), 0,35% dos indivíduos não afetados eram portadores de uma variante patogénica de ATM, com frequências no gnomAD v3.1 entre 1/142 (latino-americanos/ameríndios miscigenados) e 1/1204 (sul-asiáticos), 1/277 em europeus não finlandeses e 1/357 em afro-americanos [8].

O Orphanet regista estimativas por país, de natureza e fonte diferentes, que não devem ser intercambiadas: prevalência ao nascimento de 1,7 por 100 000 nos EUA; prevalência pontual de 0,4 por 100 000 na Noruega (sudeste), de 0,25 em França e no Reino Unido (este último ainda não validado), de 1,19 em Itália, de 0,15 em Portugal e de 0,49 por 100 000 para a Europa no seu conjunto [2, 94]. Estas prevalências pontuais, obtidas sobretudo em inquéritos de ataxias hereditárias, subestimam a incidência por causa da mortalidade precoce e do subdiagnóstico, e não medem a frequência de portadores. Uma estimativa da indústria refere cerca de 4600 doentes diagnosticados nos EUA e 5000 no Reino Unido e nos quatro maiores países da UE, com base em dados de faturação médica; trata-se de um comunicado do promotor, não de um estudo epidemiológico revisto por pares [28].

9.2 Variantes fundadoras

O Oxford Desk Reference atribui a doença a todos os grupos étnicos e as fontes consultadas não descrevem variantes fundadoras de ATM em Portugal ou no Brasil [5]. Em Portugal, o inquérito populacional de ataxias hereditárias conduzido desde 1993 documentou a importância das ataxias com apraxia oculomotora (prevalência estimada de 0,41 por 100 000; AOA1 com variante partilhada p.Trp279Ter; AOA4 como forma mais frequente de AOA), relevantes para o diagnóstico diferencial da A-T [20, 69]. No Brasil, os dados disponíveis provêm de séries clínicas: um estudo de 13 doentes de São Paulo sobre estado nutricional e risco aterogénico e o registo latino-americano de imunodeficiências (LASID), com 218 doentes de nove países e participação de centros brasileiros [58, 59]. Estas séries descrevem doentes seguidos em centros de referência e não permitem estimar prevalência; a ausência de estimativas brasileiras nas fontes consultadas não prova que não existam.

9.3 Sexo, idade e acesso

O risco de défice de crescimento parece maior no sexo feminino, e as mulheres têm risco particular de insuficiência ovárica e de cancro da mama precoce [1, 35]. Num centro alemão, o risco de cancro foi maior nos doentes do sexo masculino [56]. Os doentes que sobrevivem até à idade adulta enfrentam doenças próprias do envelhecimento e a transição para serviços de adultos, muitas vezes menos familiarizados com a doença [7, 98]. A existência de centros multidisciplinares e de registos — europeu (ESID), latino-americano (LASID) e da associação norte-americana — condiciona o acesso a diagnóstico precoce e a ensaios clínicos [1, 34, 59].

9.4 Redes europeias e associações de doentes

Na Europa, a A-T situa-se na interseção de duas Redes Europeias de Referência: a ERN-RND, que inclui o grupo das ataxias cerebelosas e paraplegias espásticas hereditárias, e a ERN RITA, dedicada às imunodeficiências primárias e outras doenças imunológicas raras; não foi identificada, nas fontes consultadas, uma página ou diretriz específica de A-T publicada por uma ERN [18, 19]. O registo da European Society for Immunodeficiencies (ESID) recolhe dados de doentes com A-T [1]. Entre as associações de doentes e famílias figuram o A-T Children's Project (EUA), a A-T Society (Reino Unido), a Twan Foundation (Países Baixos), a National Ataxia Foundation (EUA), a Ataxia UK, a federação euro-ATAXIA e, em Portugal, a Associação Portuguesa de Ataxias Hereditárias (APAHE) [1, 9, 20].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Reação grave à radioterapia como apresentação de A-T variante (Byrd et al., 2012)

Byrd e colaboradores, da Universidade de Birmingham, descreveram no British Journal of Cancer uma mulher de 44 anos, mãe e profissionalmente ativa, com carcinoma da mama direita (T2 G2, dois gânglios positivos, recetores de estrogénio positivos), tratada com tumorectomia, quimioterapia adjuvante FEC e radioterapia convencional de 40 Gy em 15 frações durante 3 semanas [64]. Após o tratamento desenvolveu uma reação aguda no extremo grave do espetro habitual, seguida de reação tardia com retração e deformação da mama, documentada fotograficamente na Figura 1 do artigo original [64]. O estudo de BRCA1 e BRCA2 por sequenciação e MLPA foi negativo [64].

Foi a gravidade da reação que motivou a investigação. A doente entrava na consulta a andar sem apoio, não tinha ataxia, a marcha em tandem, a alimentação e a deglutição eram normais, e não havia apraxia oculomotora, sacadas hipométricas, alterações da perseguição nem movimentos involuntários; observaram-se apenas ligeira esotropia direita, dismetria terminal na prova dedo-nariz, diminuição da sensibilidade vibratória e posicional até aos joelhos, arreflexia aquiliana e rotuliana e polineuropatia axonal ligeira na eletromiografia [64]. Os fibroblastos cutâneos mostraram radiossensibilidade aumentada no ensaio clonogénico, inferior à de um doente com A-T clássica (Figura 2), e os linfócitos tinham cerca de três vezes mais lesão cromossómica induzida do que o controlo [64].

A sequenciação identificou duas variantes em trans, confirmadas no cDNA e nos pais: c.8672G>A, p.(Gly2891Asp), de origem paterna, no domínio cinásico, e c.1A>G, p.(Met1?), de origem materna, no codão de iniciação (Figura 3) [64]. A nomenclatura original foi descrita no NM_000051.3; a conversão no VariantValidator confirmou a mesma numeração no transcrito MANE NM_000051.4 [4, 64]. As linhas celulares expressavam proteína ATM em quantidade reduzida, com atividade cinásica residual de cerca de 12% do normal sobre o substrato p53 (Figuras 4 e 5), e a modelação mostrou que a proteína p.Gly2891Asp conserva atividade, enquanto o alelo c.1A>G produz uma proteína truncada sem atividade mensurável [64].

Os autores concluíram tratar-se de uma forma muito ligeira de A-T, que poderia ter contribuído para o cancro da mama e que causou a reação à radioterapia, e propuseram que a A-T seja investigada em doentes com reações agudas e tardias graves e inesperadas à radioterapia mamária [64]. O caso ilustra vários pontos deste artigo: a A-T variante pode passar despercebida até à idade adulta; a ausência de ataxia e de alterações oculomotoras não exclui o diagnóstico; o cancro da mama precoce integra o fenótipo bialélico; a radiossensibilidade existe também na forma variante; e o estudo funcional ajuda a interpretar variantes atípicas [1, 35, 44]. A conduta oncológica descrita (radioterapia convencional) antecedeu o diagnóstico e não deve ser lida como recomendação; com o diagnóstico conhecido, as diretrizes atuais contraindicam a radioterapia nas formas clássica e variante [1].

10.2 Caso de diagnóstico neonatal e terapêutica individualizada (Kim et al., 2023)

No programa do A-T Children's Project, uma criança foi diagnosticada ainda lactente por TREC baixo no rastreio neonatal; o exoma revelou heterozigotia composta para c.7865C>T e para a deleção de 27 pb c.8585-13_8598del na junção intrão-exão, confirmada por sequenciação do trio [34]. Aos 2 anos iniciou tratamento intratecal com o oligonucleótido atipeksen, num protocolo individual, e aos 6 anos mantinha boa tolerância sem eventos adversos graves ao fim de três anos, com «sinais encorajadores» descritos em nota suplementar; a eficácia clínica não pode ser inferida de um único doente [34]. O caso mostra como o rastreio neonatal e a sequenciação completa podem antecipar o diagnóstico para antes da deterioração neurológica, criando uma janela para intervenções dirigidas ao genótipo [34, 61].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1 Sobrevida e determinantes do prognóstico

A esperança de vida na A-T clássica está muito reduzida pelo cancro, pela doença pulmonar e pelas infeções; a maioria dos doentes não ultrapassa os 30 anos [1]. Em duas coortes norte-americanas, uma prospetiva e outra retrospetiva, a sobrevida mediana foi de 25 e de 19 anos, com grande dispersão, e não se correlacionou bem com a gravidade neurológica [99]. No registo francês de 240 doentes nascidos entre 1954 e 2005, a sobrevida aos 20 anos foi de 53,4%, sem melhoria ao longo do período; o cancro (razão de riscos 2,7) e as infeções respiratórias (2,3) associaram-se independentemente à mortalidade, o cancro sobretudo nos doentes com variantes nulas e as infeções respiratórias nos portadores de variantes hipomórficas [100]. Numa revisão sistemática da literatura, a idade mediana de morte (294 doentes) foi de 14 anos (intervalo interquartil 10–23 anos; extremos de 1 a 76 anos) e a neoplasia foi a causa de morte mais frequentemente descrita [60]. Num centro alemão com 69 doentes acompanhados entre 2002 e 2019, a sobrevida global mediana foi de 26,9 anos e a sobrevida aos 15 anos de 82,5%, caindo para uma mediana de 2,11 anos após o diagnóstico de neoplasia [56]. Estas estimativas provêm de populações, épocas e centros diferentes e não são diretamente comparáveis.

Na coorte neerlandesa de 61 doentes, a A-T clássica teve sobrevida inferior à variante (razão de riscos 5,9), agravada após o diagnóstico de neoplasia (2,5); o fenótipo hiper-IgM com hipogamaglobulinemia (9,2) e o défice de IgG2 (7,8) associaram-se a pior sobrevida, e a maioria dos doentes com hiper-IgM morreu antes dos 15 anos por insuficiência respiratória [1, 52]. Os doentes com c.3576G>A têm sobrevida mais longa e menos cancro; os heterozigotos compostos para c.8147T>C têm fenótipo variante com sobrevida que, excecionalmente, se aproxima do normal [36]. Os sobreviventes de longa duração com A-T clássica acumulam incapacidade neurológica, doença pulmonar, doenças metabólicas e neoplasias sólidas [7, 98]. Na A-T variante, a sobrevida mais longa resulta de declínio neurológico mais lento, da ausência habitual de complicações respiratórias e imunológicas e da idade mais tardia das neoplasias [1].

11.2 Avaliações após o diagnóstico

11.3 Vigilância

A vigilância recomendada é igual nas formas clássica e variante, com a exceção pulmonar referida [1]. As fontes divergem quanto à extensão do rastreio oncológico. A revisão do workshop da American Association for Cancer Research (AACR) de 2017 sugere, para crianças, exame físico anual, hemograma, perfil metabólico e LDH, monitorização das imunoglobulinas, exame cutâneo anual, avaliação anual da escoliose e da diabetes e limitação dos raios X, sem propor imagiologia sistemática [14]. Uma revisão de peritos norte-americanos de 2021 admite que os adultos possam beneficiar de RM de corpo inteiro anual [101], e um estudo britânico avaliou essa técnica em A-T (NCT05252819). O consenso Delphi de 2023, com 35 peritos de 13 países, concluiu que são necessárias diretrizes baseadas na evidência, com recomendações distintas para adultos e crianças; que o hemograma deve integrá-las, com esfregaço perante leucócitos anómalos ou citopenias; que a vigilância deve ser pelo menos anual e não tem idade de interrupção; e que a idade de início, os testes ideais e a diferenciação entre formas clássica e variante requerem investigação [15]. Os biomarcadores de progressão e de resposta terapêutica ainda não estão validados, o que limita a monitorização e os ensaios [102].

Os pais e os familiares adultos heterozigotos não têm A-T e seguem um calendário diferente, centrado no risco oncológico moderado (ver secção 8.2); a tabela resume as recomendações do ACMG de 2025 e do GeneReviews de 2026 [8, 11].

11.4 Transição, qualidade de vida e cuidados paliativos

A transição para a medicina de adultos deve ser planeada, porque os adultos acumulam esteatose e doença hepática, dislipidemia, diabetes, osteopenia, escoliose, refluxo, menopausa precoce, depressão e tumores sólidos [7, 98]. O bem-estar emocional dos doentes e o envelhecimento dos cuidadores exigem atenção explícita; para decisões difíceis de prolongamento da vida, o GeneReviews sugere a consulta de equipas clínicas independentes e o envolvimento atempado de cuidados paliativos [1, 7].

12. Resumo e Considerações Finais

A ataxia-telangiectasia é uma doença autossómica recessiva causada por variantes bialélicas em ATM, a cinase que coordena a resposta às quebras de cadeia dupla do DNA, e manifesta-se por um espectro contínuo entre a forma clássica, sem atividade cinásica residual, e a forma variante, com atividade residual [1, 26]. Na forma clássica, a ataxia surge com a marcha, seguida de doença do movimento extrapiramidal, neuropatia, disartria, disfagia e alterações oculomotoras; as telangiectasias aparecem por volta dos 6 anos; a imunodeficiência é variável e a doença pulmonar e as neoplasias linfoides determinam a sobrevida, com mediana entre os 19 e os 27 anos nas coortes descritas [1, 56, 99]. A forma variante, frequentemente distónica e diagnosticada com atraso de décadas, conserva o risco de cancro e a radiossensibilidade [44, 64].

O diagnóstico assenta na suspeita clínica, apoiada pela AFP elevada após os 2 anos e pelas alterações imunológicas, e é confirmado pela identificação de duas variantes patogénicas, interpretadas no transcrito NM_000051.4; os limites técnicos — deleções, variantes intrónicas profundas e variantes de splicing aparentemente missense — justificam a sequenciação do genoma e os estudos funcionais quando o resultado é incompleto [1, 34]. O rastreio neonatal por TREC identifica cerca de metade das crianças com a forma clássica [1, 61]. O diferencial com AOA1, AOA2, AOA4, ATLD e síndrome de Nijmegen faz-se pela combinação de AFP, imunoglobulinas, telangiectasias, perímetro cefálico e genética molecular [1, 5, 73].

A gestão é multidisciplinar e preventiva: reabilitação, nutrição com gastrostomia precoce, profilaxia antibiótica e imunoglobulina quando indicadas, vacinação ajustada à imunidade, vigilância oncológica pelo menos anual, tratamento oncológico individualizado e evicção de radiação ionizante desnecessária e da radioterapia [1, 13, 15]. Em 2026, a dexametasona encapsulada em eritrócitos falhou o segundo ensaio de fase 3 e o seu desenvolvimento cessou, enquanto a levacetilleucina obteve nos EUA a primeira autorização para a ataxia da A-T, com efeito sintomático demonstrado em 12 semanas e sem autorização equivalente na União Europeia [16, 17, 27, 29]. Os oligonucleótidos antisense dirigidos a variantes de splicing abrem uma via de tratamento individualizado para uma minoria de doentes [34, 90]. O aconselhamento genético deve abranger o risco de recorrência de 25%, o diagnóstico pré-natal e pré-implantação e o risco oncológico dos heterozigotos [1, 8]. Para os pais e familiares heterozigotos, o ACMG recomenda vigilância mamária individualizada com o CanRisk, sem mastectomia redutora de risco por rotina, PSA anual a partir dos 40 anos e vigilância pancreática ponderada, de preferência em ensaio; a radioterapia é proposta sem modificação de dose; o risco com um parceiro não testado é de cerca de 1 em 800; e quem testa negativo recebe uma estimativa do risco residual [11].

13. Referências Bibliográficas

1. Veenhuis S, van Os N, Weemaes C, Kamsteeg EJ, Willemsen M. Ataxia-Telangiectasia. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicação inicial 19 mar 1999; atualização completa 5 out 2023; revisões 4 dez 2025 e 22 set 2026. PMID:20301790. NBK26468.
2. Orphanet. Ataxia-telangiectasia. ORPHA:100 [Internet]. Definição e dados epidemiológicos via Orphadata. Ficha da doença. Consultado em 6 out 2026.
3. Orphanet. Ataxia-telangiectasia variant. ORPHA:370109 [Internet]. Ficha da doença. Consultado em 6 out 2026.
4. Registos de referência do gene ATM: VariantValidator (GRCh38, seleção MANE), Ensembl (ENST00000675843, MANE Select, 63 exões) e UniProt (Q13315, 3056 aminoácidos; anotação funcional: ativação por quebras de cadeia dupla, substratos com motivo serina/treonina-glutamina, incluindo TP53, CHK2, BRCA1, NBN, MRE11 e H2AX, e papel na exclusão alélica das cadeias pesadas das imunoglobulinas). VariantValidator; Ensembl; UniProt Q13315. Consultados em 6 out 2026.
5. Firth HV, Hurst JA. DNA repair disorders. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 398–401. Capítulo local.
6. Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, Cunningham-Rundles C, Hambleton S, Klein C, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Hum Immun. 2025;1(1):e20250003. doi:10.70962/jhi.20250003. PMID:41608114.
7. Rothblum-Oviatt C, Wright J, Lefton-Greif MA, McGrath-Morrow SA, Crawford TO, Lederman HM. Ataxia telangiectasia: a review. Orphanet J Rare Dis. 2016;11(1):159. doi:10.1186/s13023-016-0543-7. PMID:27884168.
8. Schon KR, Pal T, Stewart DR, Tischkowitz M, Hanson H. ATM-Related Cancer Predisposition. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Publicado em 4 jun 2026. NBK623002.
9. Perlman S. Hereditary Ataxia Overview. In: Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Atualização completa 16 jun 2022; revisão 9 jul 2026. PMID:20301317. NBK1138.
10. Richardson ME, Holdren M, Brannan T, de la Hoya M, Spurdle AB, Tavtigian SV, et al. Specifications of the ACMG/AMP variant curation guidelines for the analysis of germline ATM sequence variants. Am J Hum Genet. 2024;111(11):2411–2426. doi:10.1016/j.ajhg.2024.08.022. PMID:39317201.
11. Pal T, Schon KR, Astiazaran-Symonds E, Balmaña J, Foulkes WD, James P, et al. Management of individuals with heterozygous germline pathogenic variants in ATM: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2025;27(1):101243. doi:10.1016/j.gim.2024.101243. PMID:39636577.
12. van Os NJH, Haaxma CA, van der Flier M, Merkus PJFM, van Deuren M, de Groot IJM, et al. Ataxia-telangiectasia: recommendations for multidisciplinary treatment. Dev Med Child Neurol. 2017;59(7):680–689. doi:10.1111/dmcn.13424. PMID:28318010.
13. Bhatt JM, Bush A, van Gerven M, Nissenkorn A, Renke M, Yarlett L, et al. ERS statement on the multidisciplinary respiratory management of ataxia telangiectasia. Eur Respir Rev. 2015;24(138):565–581. doi:10.1183/16000617.0066-2015. PMID:26621971.
14. Walsh MF, Chang VY, Kohlmann WK, Scott HS, Cunniff C, Bourdeaut F, et al. Recommendations for childhood cancer screening and surveillance in DNA repair disorders. Clin Cancer Res. 2017;23(11):e23–e31. doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-0465. PMID:28572264.
15. Neves R, De Dios Perez B, Panek R, Jagani S, Wilne S, Bhatt JM, et al. Development of cancer surveillance guidelines in ataxia telangiectasia: a Delphi-based consensus survey of international experts. Cancer Med. 2023;12(13):14663–14673. doi:10.1002/cam4.6075. PMID:37264737.
16. IntraBio Inc. AQNEURSA (levacetylleucine) for oral suspension: prescribing information. Revisão 9/2026 (NDA 219132/S-002). U.S. Food and Drug Administration. Rótulo. Consultado em 6 out 2026.
17. European Medicines Agency. Aqneursa (L-acetylleucine): European public assessment report (EMEA/H/C/006327); autorização a 19 jan 2026. EPAR. Consultado em 6 out 2026.
18. European Reference Network on Rare Neurological Diseases (ERN-RND). Disease groups: cerebellar ataxias & hereditary spastic paraplegias. Página institucional. Consultado em 6 out 2026.
19. European Reference Network on Rare Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA). Página institucional. Consultado em 6 out 2026.
20. Coutinho P, Barbot C. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 1 — retired chapter, for historical reference only. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Última atualização 19 mar 2015. PMID:20301629. NBK1456.
21. Boder E, Sedgwick RP. Ataxia-telangiectasia; a familial syndrome of progressive cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia and frequent pulmonary infection. Pediatrics. 1958;21(4):526–554. PMID:13542097.
22. Waldmann TA, McIntire KR. Serum-alpha-fetoprotein levels in patients with ataxia-telangiectasia. Lancet. 1972;2(7787):1112–1115. doi:10.1016/s0140-6736(72)92717-1. PMID:4117204.
23. Taylor AM, Harnden DG, Arlett CF, Harcourt SA, Lehmann AR, Stevens S, et al. Ataxia telangiectasia: a human mutation with abnormal radiation sensitivity. Nature. 1975;258(5534):427–429. doi:10.1038/258427a0. PMID:1196376.
24. Gatti RA, Berkel I, Boder E, Braedt G, Charmley P, Concannon P, et al. Localization of an ataxia-telangiectasia gene to chromosome 11q22-23. Nature. 1988;336(6199):577–580. doi:10.1038/336577a0. PMID:3200306.
25. Savitsky K, Bar-Shira A, Gilad S, Rotman G, Ziv Y, Vanagaite L, et al. A single ataxia telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase. Science. 1995;268(5218):1749–1753. doi:10.1126/science.7792600. PMID:7792600.
26. Verhagen MM, Last JI, Hogervorst FB, Smeets DF, Roeleveld N, Verheijen F, et al. Presence of ATM protein and residual kinase activity correlates with the phenotype in ataxia-telangiectasia: a genotype-phenotype study. Hum Mutat. 2012;33(3):561–571. doi:10.1002/humu.22016. PMID:22213089.
27. Russo S, Zielen S, Pietrucha B, Trischler J, Perlman S, Zielonka D, et al. Neurological effects of encapsulated dexamethasone sodium phosphate in children aged 6–9 years with ataxia telangiectasia (NEAT): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Child Adolesc Health. 2026;10(10):719–730. doi:10.1016/S2352-4642(26)00125-2. PMID:42600624.
28. Quince Therapeutics. Quince Therapeutics announces topline results from pivotal phase 3 NEAT clinical trial of eDSP in ataxia-telangiectasia (comunicado de 29 jan 2026, anexo 99.1 ao formulário 8-K) e atualização de 12 fev 2026. U.S. Securities and Exchange Commission. 8-K. Consultado em 6 out 2026.
29. Martakis K, Bremova-Ertl T, Bolton C, Foltan T, Del Mar Garcia Romero M, Gautschi M, et al. Safety and efficacy of levacetylleucine in ataxia-telangiectasia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial. Lancet Neurol. 2026;25(7):633–644. doi:10.1016/S1474-4422(26)00158-4. PMID:42309084.
30. U.S. Food and Drug Administration. NDA 219132/S-002 supplement approval letter: Aqneursa (levacetylleucine) for the treatment of ataxia in adults and pediatric patients with ataxia-telangiectasia weighing ≥15 kg. Set 2026. Carta de aprovação; Drugs@FDA. Consultado em 6 out 2026.
31. Nayler S, Foster S, Lavin M, Coman D. Recent advances in therapy for the neurodegenerative disorder ataxia-telangiectasia. Int J Mol Sci. 2026;27(16):7347. doi:10.3390/ijms27167347.
32. Veenhuis SJG, van Os NJH, Janssen AJWM, van Gerven MHJC, Coene KLM, Engelke UFH, et al. Nicotinamide riboside improves ataxia scores and immunoglobulin levels in ataxia telangiectasia. Mov Disord. 2021;36(12):2951–2957. doi:10.1002/mds.28788. PMID:34515380.
33. Presterud R, Deng WH, Wennerström AB, Burgers T, Gajera B, Mattsson K, et al. Long-term nicotinamide riboside use improves coordination and eye movements in ataxia telangiectasia. Mov Disord. 2024;39(2):360–369. doi:10.1002/mds.29645. PMID:37899683.
34. Kim J, Woo S, de Gusmao CM, Zhao B, Chin DH, DiDonato RL, et al. A framework for individualized splice-switching oligonucleotide therapy. Nature. 2023;619(7971):828–836. doi:10.1038/s41586-023-06277-0. PMID:37438524.
35. Reiman A, Srinivasan V, Barone G, Last JI, Wootton LL, Davies EG, et al. Lymphoid tumours and breast cancer in ataxia telangiectasia; substantial protective effect of residual ATM kinase activity against childhood tumours. Br J Cancer. 2011;105(4):586–591. doi:10.1038/bjc.2011.266. PMID:21792198.
36. van Os NJH, Chessa L, Weemaes CMR, van Deuren M, Fiévet A, van Gaalen J, et al. Genotype-phenotype correlations in ataxia telangiectasia patients with ATM c.3576G>A and c.8147T>C mutations. J Med Genet. 2019;56(5):308–316. doi:10.1136/jmedgenet-2018-105635. PMID:30819809.
37. National Center for Biotechnology Information. ClinVar: variantes de ATM no transcrito NM_000051.4 — c.3576G>A (VCV000003035), c.5763-1050A>G (VCV000003021), c.7271T>G (VCV000003023) e c.7865C>T (VCV000449346). Consultados em 6 out 2026.
38. McConville CM, Stankovic T, Byrd PJ, McGuire GM, Yao QY, Lennox GG, et al. Mutations associated with variant phenotypes in ataxia-telangiectasia. Am J Hum Genet. 1996;59(2):320–330. PMID:8755918.
39. Charlesworth G, Mohire MD, Schneider SA, Stamelou M, Wood NW, Bhatia KP. Ataxia telangiectasia presenting as dopa-responsive cervical dystonia. Neurology. 2013;81(13):1148–1151. doi:10.1212/WNL.0b013e3182a55fa2. PMID:23946315.
40. Saunders-Pullman R, Raymond D, Stoessl AJ, Hobson D, Nakamura K, Nakamura T, et al. Variant ataxia-telangiectasia presenting as primary-appearing dystonia in Canadian Mennonites. Neurology. 2012;78(9):649–657. doi:10.1212/WNL.0b013e3182494d51. PMID:22345219.
41. Stankovic T, Kidd AM, Sutcliffe A, McGuire GM, Robinson P, Weber P, et al. ATM mutations and phenotypes in ataxia-telangiectasia families in the British Isles: expression of mutant ATM and the risk of leukemia, lymphoma, and breast cancer. Am J Hum Genet. 1998;62(2):334–345. doi:10.1086/301706. PMID:9463314.
42. Telatar M, Teraoka S, Wang Z, Chun HH, Liang T, Castellvi-Bel S, et al. Ataxia-telangiectasia: identification and detection of founder-effect mutations in the ATM gene in ethnic populations. Am J Hum Genet. 1998;62(1):86–97. doi:10.1086/301673. PMID:9443866.
43. ESMO Handbook — Cancer Genomics. Haematological malignancies: genomics. Lugano: ESMO Press. p. 113. Capítulo local.
44. Schon K, van Os NJH, Oscroft N, Baxendale H, Scoffings D, Ray J, et al. Genotype, extrapyramidal features, and severity of variant ataxia-telangiectasia. Ann Neurol. 2019;85(2):170–180. doi:10.1002/ana.25394. PMID:30549301.
45. van Os NJH, Hensiek A, van Gaalen J, Taylor AMR, van Deuren M, Weemaes CMR, et al. Trajectories of motor abnormalities in milder phenotypes of ataxia telangiectasia. Neurology. 2019;92(1):e19–e29. doi:10.1212/WNL.0000000000006700. PMID:30504431.
46. Firth HV, Hurst JA. Ataxic child. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 74–76. Capítulo local.
47. Veenhuis SJG, van Os NJH, van Gerven MHJC, van Haaften L, Mulder EH, Weemaes CMR, et al. Dysarthria in children and adults with ataxia telangiectasia. Dev Med Child Neurol. 2021;63(4):450–456. doi:10.1111/dmcn.14811. PMID:33521952.
48. Lefton-Greif MA, Crawford TO, Winkelstein JA, Loughlin GM, Koerner CB, Zahurak M, et al. Oropharyngeal dysphagia and aspiration in patients with ataxia-telangiectasia. J Pediatr. 2000;136(2):225–231. doi:10.1016/s0022-3476(00)70106-5. PMID:10657830.
49. Hoche F, Daly MP, Chutake YK, Valera E, Sherman JC, Schmahmann JD. The cerebellar cognitive affective syndrome in ataxia-telangiectasia. Cerebellum. 2019;18(2):225–244. doi:10.1007/s12311-018-0983-9. PMID:30338439.
50. Nowak-Wegrzyn A, Crawford TO, Winkelstein JA, Carson KA, Lederman HM. Immunodeficiency and infections in ataxia-telangiectasia. J Pediatr. 2004;144(4):505–511. doi:10.1016/j.jpeds.2003.12.046. PMID:15069401.
51. Noordzij JG, Wulffraat NM, Haraldsson A, Meyts I, van't Veer LJ, Hogervorst FB, et al. Ataxia-telangiectasia patients presenting with hyper-IgM syndrome. Arch Dis Child. 2009;94(6):448–449. doi:10.1136/adc.2008.149351. PMID:19224889.
52. van Os NJH, Jansen AFM, van Deuren M, Haraldsson A, van Driel NTM, Etzioni A, et al. Ataxia-telangiectasia: immunodeficiency and survival. Clin Immunol. 2017;178:45–55. doi:10.1016/j.clim.2017.01.009. PMID:28126470.
53. Bodemer C, Sauvage V, Mahlaoui N, Cheval J, Couderc T, Leclerc-Mercier S, et al. Live rubella virus vaccine long-term persistence as an antigenic trigger of cutaneous granulomas in patients with primary immunodeficiency. Clin Microbiol Infect. 2014;20(10):O656–O663. doi:10.1111/1469-0691.12573. PMID:24476349.
54. Buchbinder D, Hauck F, Albert MH, Rack A, Bakhtiar S, Shcherbina A, et al. Rubella virus-associated cutaneous granulomatous disease: a unique complication in immune-deficient patients, not limited to DNA repair disorders. J Clin Immunol. 2019;39(1):81–89. doi:10.1007/s10875-018-0581-0. PMID:30607663.
55. Suarez F, Mahlaoui N, Canioni D, Andriamanga C, Dubois d'Enghien C, Brousse N, et al. Incidence, presentation, and prognosis of malignancies in ataxia-telangiectasia: a report from the French national registry of primary immune deficiencies. J Clin Oncol. 2015;33(2):202–208. doi:10.1200/JCO.2014.56.5101. PMID:25488969.
56. Bakhtiar S, Salzmann-Manrique E, Donath H, Woelke S, Duecker RP, Fritzemeyer S, et al. The incidence and type of cancer in patients with ataxia-telangiectasia via a retrospective single-centre study. Br J Haematol. 2021;194(5):879–887. doi:10.1111/bjh.17736. PMID:34337741.
57. Nissenkorn A, Levy-Shraga Y, Banet-Levi Y, Lahad A, Sarouk I, Modan-Moses D. Endocrine abnormalities in ataxia telangiectasia: findings from a national cohort. Pediatr Res. 2016;79(6):889–894. doi:10.1038/pr.2016.19. PMID:26891003.
58. Andrade IGA, Costa-Carvalho BT, da Silva R, Hix S, Kochi C, Suano-Souza FI, et al. Risk of atherosclerosis in patients with ataxia telangiectasia. Ann Nutr Metab. 2015;66(4):196–201. doi:10.1159/000430790. PMID:26045095.
59. de Leon CDA, Amantea SL, Pereira RA, Dantas EO, Loekmanwidjaja J, Costa-Carvalho BT, et al. Nutritional status and metabolic alterations in patients with ataxia-telangiectasia. Orphanet J Rare Dis. 2025;20(1):330. doi:10.1186/s13023-025-03785-2. PMID:40597142.
60. Petley E, Yule A, Alexander S, Ojha S, Whitehouse WP. The natural history of ataxia-telangiectasia (A-T): a systematic review. PLoS One. 2022;17(3):e0264177. doi:10.1371/journal.pone.0264177. PMID:35290391.
61. Mallott J, Kwan A, Church J, Gonzalez-Espinosa D, Lorey F, Tang LF, et al. Newborn screening for SCID identifies patients with ataxia telangiectasia. J Clin Immunol. 2013;33(3):540–549. doi:10.1007/s10875-012-9846-1. PMID:23264026.
62. Firth HV, Hurst JA. Immunodeficiency and recurrent infection. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 464–471 (tabela, p. 468). Capítulo local.
63. Schoenaker MH, Suarez F, Szczepanski T, Mahlaoui N, Loeffen JL. Treatment of acute leukemia in children with ataxia telangiectasia (A-T). Eur J Med Genet. 2016;59(12):641–646. doi:10.1016/j.ejmg.2016.05.012. PMID:27238889.
64. Byrd PJ, Srinivasan V, Last JI, Smith A, Biggs P, Carney EF, et al. Severe reaction to radiotherapy for breast cancer as the presenting feature of ataxia telangiectasia. Br J Cancer. 2012;106(2):262–268. doi:10.1038/bjc.2011.534. PMID:22146522. Texto integral.
65. Stray-Pedersen A, Borresen-Dale AL, Paus E, Lindman CR, Burgers T, Abrahamsen TG. Alpha fetoprotein is increasing with age in ataxia-telangiectasia. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11(6):375–380. doi:10.1016/j.ejpn.2007.04.001. PMID:17540590.
66. Moreira MC, Koenig M. Ataxia with Oculomotor Apraxia Type 2. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Atualização 12 jul 2018. PMID:20301333. NBK1154.
67. Saudubray JM, García-Cazorla Á. Clinical approach to inborn errors of metabolism in paediatrics. In: Saudubray JM, Baumgartner MR, García-Cazorla Á, Walter J, editors. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer; 2022. Capítulo 1, secção 1.5 (tabelas 1.23 e 1.29). doi:10.1007/978-3-662-63123-2_1.
68. Moreira MC, Barbot C, Tachi N, Kozuka N, Uchida E, Gibson T, et al. The gene mutated in ataxia-ocular apraxia 1 encodes the new HIT/Zn-finger protein aprataxin. Nat Genet. 2001;29(2):189–193. doi:10.1038/ng1001-189. PMID:11586300.
69. Bras J, Alonso I, Barbot C, Costa MM, Darwent L, Orme T, et al. Mutations in PNKP cause recessive ataxia with oculomotor apraxia type 4. Am J Hum Genet. 2015;96(3):474–479. doi:10.1016/j.ajhg.2015.01.005. PMID:25728773.
70. Stewart GS, Maser RS, Stankovic T, Bressan DA, Kaplan MI, Jaspers NG, et al. The DNA double-strand break repair gene hMRE11 is mutated in individuals with an ataxia-telangiectasia-like disorder. Cell. 1999;99(6):577–587. doi:10.1016/s0092-8674(00)81547-0. PMID:10612394.
71. Orphanet. Ataxia-telangiectasia-like disorder. ORPHA:251347 [Internet]. Ficha da doença. Consultado em 6 out 2026.
72. Bajek A, Przewodowska D, Koziorowski D, Jędrzejowska M, Szlufik S. Cervical dystonia and no oculomotor apraxia as new manifestation of ataxia-telangiectasia-like disorder 1 — case report and review of the literature. Front Neurol. 2023;14:1243535. doi:10.3389/fneur.2023.1243535. PMID:37808486.
73. Varon R, Demuth I, Chrzanowska KH. Nijmegen Breakage Syndrome. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2026. Atualização 18 ago 2022; revisão 30 nov 2023. PMID:20301355. NBK1176.
74. Varon R, Vissinga C, Platzer M, Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K, et al. Nibrin, a novel DNA double-strand break repair protein, is mutated in Nijmegen breakage syndrome. Cell. 1998;93(3):467–476. doi:10.1016/s0092-8674(00)81174-5. PMID:9590180.
75. Firth HV, Hurst JA. Ataxic adult. In: Oxford Desk Reference: Clinical Genetics and Genomics. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press; 2017. p. 70–71. Capítulo local.
76. Stastna B, Dolezalova T, Matejkova K, Nemcova B, Zemankova P, Janatova M, et al. Germline pathogenic variants in the MRE11, RAD50, and NBN (MRN) genes in cancer predisposition: a systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2024;155(9):1604–1615. doi:10.1002/ijc.35066. PMID:38924040.
77. Zielen S, Crawford T, Benatti L, Magnani M, Kieslich M, Ryan M, et al. Safety and efficacy of intra-erythrocyte dexamethasone sodium phosphate in children with ataxia telangiectasia (ATTeST): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23(9):871–882. doi:10.1016/S1474-4422(24)00220-5. PMID:39152028.
78. Beyraghi-Tousi M, Sahebkar A, Houra M, Sarvghadi P, Jamialahmadi T, Bagheri R, et al. Efficacy and safety of N-acetyl-L-leucine in patients with ataxia telangiectasia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover clinical trial. Eur J Paediatr Neurol. 2024;50:57–63. doi:10.1016/j.ejpn.2024.04.009. PMID:38669738.
79. ClinicalTrials.gov. NCT06193200 (NEAT) e NCT06664853 (extensão aberta, terminada: «eDSP development discontinued»). NCT06193200; NCT06664853. Consultados em 6 out 2026.
80. European Medicines Agency. Orphan designation EU/3/13/1158: dexamethasone sodium phosphate encapsulated in human autologous erythrocytes for the treatment of ataxia telangiectasia (estado: retirada). Designação. Consultado em 6 out 2026.
81. Panvino F, Paparella R, Urciuolo G, Galosi S, Spagnoli C, Leuzzi V, et al. Pharmacological treatment of cerebellar ataxia in pediatric ataxia-telangiectasia: a systematic review. Eur J Neurol. 2026;33(7):e70683. doi:10.1111/ene.70683. PMID:42387837.
82. European Medicines Agency. Orphan designation EU/3/18/2124: acetylleucine for the treatment of ataxia telangiectasia (11 jan 2019). Designação. Consultado em 6 out 2026.
83. ClinicalTrials.gov. NCT07380165 — Expanded access program of levacetylleucine for ataxia-telangiectasia (IntraBio). Registo. Consultado em 6 out 2026.
84. CSL Behring AG. PRIVIGEN (immune globulin intravenous [human], 10% liquid): prescribing information. DailyMed, versão publicada a 6 mai 2026. Informação de prescrição. Consultado em 6 out 2026.
85. European Medicines Agency. Privigen: resumo das características do medicamento (EPAR, informação do produto). RCM. Consultado em 6 out 2026.
86. European Medicines Agency. Orphan designation EU/3/26/3254: 3-(aminocarbonyl)-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-beta-D-ribofuranosyl)-pyridinium chloride for the treatment of ataxia telangiectasia (22 jun 2026; promotor AdRes EU B.V.). Designação. Consultado em 6 out 2026.
87. Bekis Bozkurt H, Spaccamela VM, Hassan M, Felber M, Zeilhofer U, Zeckanovic A, et al. Systematic review of hematopoietic stem cell transplantation in patients with ataxia telangiectasia: a case report and an individual patient-level analysis. Front Immunol. 2026;17:1754093. doi:10.3389/fimmu.2026.1754093. PMID:42051534.
88. Woelke S, Pommerening H, Kieslich M, Schubert R, Zielen S. Growth hormone treatment in patients with ataxia telangiectasia. Growth Factors. 2017;35(2–3):125–130. doi:10.1080/08977194.2017.1367681. PMID:28948852.
89. Lockman JL, Iskander AJ, Bembea M, Crawford TO, Lederman HM, McGrath-Morrow S, et al. Anesthetic and perioperative risk in the patient with ataxia-telangiectasia. Paediatr Anaesth. 2012;22(3):256–262. doi:10.1111/j.1460-9592.2011.03739.x. PMID:22098343.
90. ClinicalTrials.gov. NCT07215416 — A phase 1/2 study of antisense oligonucleotide therapy for treatment of ataxia-telangiectasia (atipeksen; ATM c.7865C>T). Registo. Consultado em 6 out 2026.
91. ClinicalTrials.gov. NCT07820579 — Immunological, dermatological, and neurological effects of sirolimus in ataxia-telangiectasia. Registo. Consultado em 6 out 2026.
92. Coman D, Jeggo P, Lavin M. Lets talk about ataxia-telangiectasia: meeting report of the AT clinical research conference June 2025. DNA Repair (Amst). 2025;155:103907. doi:10.1016/j.dnarep.2025.103907. PMID:41151249.
93. van Os NJ, Roeleveld N, Weemaes CM, Jongmans MC, Janssens GO, Taylor AM, et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105–117. doi:10.1111/cge.12710. PMID:26662178.
94. Erichsen AK, Koht J, Stray-Pedersen A, Abdelnoor M, Tallaksen CM. Prevalence of hereditary ataxia and spastic paraplegia in southeast Norway: a population-based study. Brain. 2009;132(Pt 6):1577–1588. doi:10.1093/brain/awp056. PMID:19339254.
95. Fares F, Axelord Ran S, David M, Zelnik N, Hecht Y, Khairaldeen H, et al. Identification of two mutations for ataxia telangiectasia among the Druze community. Prenat Diagn. 2004;24(5):358–362. doi:10.1002/pd.874. PMID:15164409.
96. Gilad S, Bar-Shira A, Harnik R, Shkedy D, Ziv Y, Khosravi R, et al. Ataxia-telangiectasia: founder effect among north African Jews. Hum Mol Genet. 1996;5(12):2033–2037. doi:10.1093/hmg/5.12.2033. PMID:8968760.
97. Mancebo E, Bernardo I, Castro MJ, Fernández-Martinez FJ, Barreiro E, De-Pablos P, et al. Rapid molecular prenatal diagnosis of ataxia-telangiectasia by direct mutational analysis. Prenat Diagn. 2007;27(9):861–864. doi:10.1002/pd.1787. PMID:17600866.
98. van Os NJH, van Deuren M, Weemaes CMR, van Gaalen J, Hijdra H, Taylor AMR, et al. Classic ataxia-telangiectasia: the phenotype of long-term survivors. J Neurol. 2020;267(3):830–837. doi:10.1007/s00415-019-09641-1. PMID:31776720.
99. Crawford TO, Skolasky RL, Fernandez R, Rosquist KJ, Lederman HM. Survival probability in ataxia telangiectasia. Arch Dis Child. 2006;91(7):610–611. doi:10.1136/adc.2006.094268. PMID:16790721.
100. Micol R, Ben Slama L, Suarez F, Le Mignot L, Beauté J, Mahlaoui N, et al. Morbidity and mortality from ataxia-telangiectasia are associated with ATM genotype. J Allergy Clin Immunol. 2011;128(2):382–389.e1. doi:10.1016/j.jaci.2011.03.052. PMID:21665257.
101. McGrath-Morrow SA, Rothblum-Oviatt CC, Wright J, Schlechter H, Lefton-Greif MA, Natale VA, et al. Multidisciplinary management of ataxia telangiectasia: current perspectives. J Multidiscip Healthc. 2021;14:1637–1644. doi:10.2147/JMDH.S295486. PMID:34234451.
102. Tiet MY, Guțu BI, Springall-Jeggo P, Coman D, Willemsen M, Van Os N, et al. Biomarkers in ataxia-telangiectasia: a systematic review. J Neurol. 2025;272(2):110. doi:10.1007/s00415-024-12766-7. PMID:39812834.