Angioedema Hereditário

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 4 de outubro de 2026.

Angioedema mediado por bradicinina por défice ou disfunção do inibidor de C1 (SERPING1; tipos 1 e 2) e angioedema hereditário com inibidor de C1 normal (F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, CPN1, DAB2IP e causa desconhecida)

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

O angioedema hereditário é um grupo de doenças genéticas definido por episódios recorrentes de edema localizado, não depressível, não pruriginoso e sem pápulas urticariformes, que atinge a pele, a mucosa gastrointestinal e as vias aéreas superiores e que, ao contrário do angioedema alérgico ou histaminérgico, não responde a anti-histamínicos, glucocorticoides nem adrenalina [1, 7]. O mediador da maioria das formas é a bradicinina, um nonapéptido vasoativo gerado pelo sistema calicreína-cinina, e por isso o angioedema hereditário é hoje o modelo clínico do angioedema mediado por bradicinina [1]. A importância prática da doença resulta de três factos: o edema laríngeo pode causar a morte por asfixia, sobretudo em doentes ainda não diagnosticados; as crises abdominais simulam abdómen agudo e conduzem a cirurgias desnecessárias; e existe hoje um conjunto alargado de terapêuticas dirigidas, para crises e para prevenção, que transformou o prognóstico e o objetivo do tratamento, que passou a ser o controlo total da doença e a normalização da vida do doente [7, 13].

A história do angioedema hereditário acompanha a da imunologia do complemento e da biologia das cininas. Heinrich Quincke descreveu em 1882 o edema agudo circunscrito da pele, e William Osler, em 1888, documentou na American Journal of the Medical Sciences uma família com cinco gerações afetadas, reconhecendo o caráter hereditário, o envolvimento abdominal e a morte por edema da laringe [1, 14]. Em 1963, Virginia Donaldson e Richard Evans identificaram a ausência no soro do inibidor da C1-esterase como a anomalia bioquímica da doença, artigo fundador da era moderna do angioedema hereditário [15]. Nas décadas de 1970 e 1980 ficou estabelecido o papel do C1-INH como inibidor da calicreína plasmática e do fator XII ativado; em 1986 foi caracterizado o gene, depois denominado SERPING1, e em 1987 Stoppa-Lyonnet e colaboradores demonstraram alterações estruturais do gene em famílias com o tipo 1, confirmando a sua base genética [1, 16]. A bradicinina foi apontada como mediador provável em 1983, e Nussberger e colaboradores demonstraram em 1998 a elevação da bradicinina plasmática durante as crises, com concentrações mais altas no sangue drenado das regiões edemaciadas [1, 17].

Em 2000 foi descrita uma forma familiar de angioedema com C1-INH normal, inicialmente designada «tipo 3», quase exclusiva de mulheres e agravada por estrogénios. Em 2006, Dewald e Bork identificaram as variantes missense no exão 9 de F12 nesta forma, e Cichon e colaboradores demonstraram que a variante NM_000505.4:c.983C>A p.(Thr328Lys) aumenta a atividade amidolítica do fator XII, sendo a transcrição de F12 regulada positivamente por estrogénios [18, 19]. A sequenciação de exoma permitiu, entre 2018 e 2024, acrescentar PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, CPN1 e DAB2IP à lista de genes associados ao angioedema hereditário com C1-INH normal, cada um definido inicialmente por uma ou poucas famílias [5, 20–25].

As diretrizes evoluíram de forma paralela. A diretriz internacional da Organização Mundial de Alergia e da Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica (WAO/EAACI), revisão de 2021, reuniu 28 recomendações por consenso Delphi e limitou o seu âmbito aos tipos 1 e 2 [7]. As diretrizes WAO de 2025, publicadas em 2026, foram elaboradas por 40 especialistas de 22 países com metodologia GRADE adaptada a doenças raras, propõem uma classificação por endotipos, unificam os tipos 1 e 2 sob a designação de AEH com défice de C1-INH, simplificam o algoritmo diagnóstico em torno do ensaio funcional do C1-INH e estabelecem o acesso universal a tratamento das crises para todos os doentes com diagnóstico confirmado, incluindo os assintomáticos [1]. Em 2026 foram ainda publicadas a primeira diretriz internacional dedicada a doentes pediátricos e a atualização internacional/canadiana com recomendações sobre amamentação e decisão partilhada [11, 12]. Em França, o PNDS da HAS publicado em agosto de 2024 (texto datado de fevereiro de 2024) foi redigido pelos centros de referência e de competência do CREAK, sob a égide da filière de doenças raras imuno-hematológicas MaRIH, e atualiza a versão anterior com base em reuniões de peritos de 2018 a 2020 e de 2022 a 2023; o seu âmbito é exclusivamente o angioedema hereditário, sem os angioedemas adquiridos e medicamentosos, e acrescenta às diretrizes internacionais algoritmos de urgência, doses pediátricas, critérios de profilaxia e regras de organização e de financiamento nacionais [9]. A figura 1 das diretrizes WAO 2025 apresenta a classificação do angioedema recorrente por endotipos.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1 O sistema calicreína-cinina e o papel do inibidor de C1

O C1-INH é uma serpina (inibidor de serina-proteases) glicosilada, sintetizada sobretudo nos hepatócitos, que forma complexos estequiométricos inativos com as proteases-alvo. Regula a via clássica do complemento (C1r e C1s), o sistema de contacto (fator XII ativado e calicreína plasmática), a fibrinólise e a coagulação [1, 2]. No sistema de contacto, o fator XII ativado converte a precalicreína em calicreína plasmática; esta cliva o cininogénio de alto peso molecular (HK, codificado por KNG1) e liberta bradicinina, que atua no recetor B2 do endotélio, aumenta a permeabilidade vascular e produz o edema. A bradicinina é degradada por metaloproteases, entre as quais a enzima de conversão da angiotensina (ECA), a aminopeptidase P e a carboxipeptidase N [1]. A ECA assegura cerca de 75% da degradação da bradicinina, e a dipeptidil peptidase IV e a neprilisina completam o catabolismo, o que explica o risco associado aos fármacos que inibem estas enzimas [9]. A plasmina amplifica a ativação do fator XII, mecanismo que fundamenta o uso dos antifibrinolíticos [9]. A figura 4 das diretrizes WAO 2025 esquematiza estas vias.

Quando a função do C1-INH é inferior a cerca de 50% do normal, a ativação do sistema de contacto deixa de ser contida, a geração de bradicinina aumenta e surgem as crises; a demonstração em modelos murinos com dupla inativação de C1-INH e do recetor B2 confirmou o papel central da bradicinina [1]. O consumo do complemento é secundário, mas útil no diagnóstico: a ativação não regulada da via clássica consome C4, que se encontra baixo na maioria dos doentes, enquanto o C3 permanece normal [7]. Cada classe terapêutica atual atua num ponto desta cascata: reposição de C1-INH, inibição da calicreína plasmática (ecalantida, lanadelumab, berotralstate, sebetralstate), redução da síntese de precalicreína (donidalorsen), inibição do fator XII ativado (garadacimab) e bloqueio do recetor B2 (icatibant) [1].

2.2 SERPING1 e o angioedema hereditário com défice de C1-INH

O gene SERPING1 situa-se em 11q12.1; a análise molecular deve abranger os sete exões codificantes, porque todos podem albergar variantes causais [1]. A atualização mutacional de 2020 documentou 748 variantes diferentes: 729 em heterozigotia, dez em homozigotia e nove combinações em heterozigotia composta; seis probandos apresentavam mosaicismo gonadal, e 72 probandos heterozigotos e um homozigoto tinham variantes de novo [2]. Cinquenta e oito variantes afetam resíduos conservados nas serpinas que integram o mecanismo de «ratoeira» molecular da inibição (ansa do centro reativo, regiões gate, shutter, breach e hinge) [2].

O tipo 1 (cerca de 85% dos casos) resulta de variantes que impedem a síntese ou a secreção do alelo mutado (deleções, inserções, variantes sem sentido, de splicing e grandes rearranjos), com concentração antigénica e função do C1-INH ambas inferiores a 50% do normal; a redução abaixo dos 50% esperados para um único alelo funcional reflete o consumo aumentado e, em algumas variantes, um efeito dominante negativo sobre a proteína normal [1, 2]. O tipo 2 deve-se sobretudo a variantes missense no centro reativo ou na sua proximidade (classicamente no codão da Arg444, Arg466 na numeração HGVS que inclui o péptido sinal), que originam uma proteína circulante em concentração normal ou elevada mas disfuncional [2, 26]. A análise fenotípica identificou ainda um padrão «intermédio» em 74 probandos com antigénio baixo e uma espécie residual de 105 kDa após incubação com a protease-alvo [2]. Os dois tipos são clinicamente indistinguíveis, razão pela qual as diretrizes WAO 2025 os reúnem numa única entidade [1]. As diferenças nas variantes mais prevalentes entre países são compatíveis com uma fisiopatologia dominante negativa e não existe variante fundadora dominante a nível mundial [1].

A penetrância é elevada (cerca de 95% ao longo da vida), o risco de transmissão a cada filho é de 50% e até 25% dos casos resultam de variantes de novo, razão pela qual a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico [1]. A correlação genótipo-fenótipo é limitada: deleções e outras variantes nulas associam-se a maior risco de doença, mas a gravidade varia muito entre membros da mesma família portadores da mesma variante [1]. No locus SERPING1 a base OMIM regista também o «défice parcial de C4» (OMIM 120790), descrição bioquímica alélica de défice de C1-INH e não uma doença distinta [3].

2.3 Angioedema hereditário com C1-INH normal: mecanismos por gene

No AEH-FXII as variantes descritas concentram-se no exão 9 de F12, na região rica em prolina da cadeia pesada: NM_000505.4:c.983C>A p.(Thr328Lys) (designada Thr309Lys na numeração histórica da proteína madura; a mais frequente), NM_000505.4:c.983C>G p.(Thr328Arg), a deleção de 72 pb NM_000505.4:c.971_1018+24del p.? e a duplicação de 18 pb publicada como c.892_909dup (designação publicada; = NM_000505.4:c.894_911dup p.(Gln300_Thr305dup) após alinhamento 3′) [18, 27]. Estas variantes conferem ganho de função, com aumento da atividade do fator XII ativado e da geração de bradicinina, sem alterar a concentração plasmática do fator XII; a regulação estrogénica da transcrição de F12 explica o predomínio feminino e a influência de contracetivos orais, gravidez e terapêutica hormonal [4, 19].

No AEH-PLG, a variante NM_000301.5:c.988A>G p.(Lys330Glu) no domínio kringle 3 do plasminogénio, descrita em 2018, segrega de forma autossómica dominante; o plasminogénio mutado gera bradicinina por uma via que contorna o fator XII e a calicreína plasmática [20, 28]. No AEH-KNG1, a variante NM_001102416.3:c.1136T>A p.(Met379Lys) altera o local de clivagem N-terminal da bradicinina no cininogénio; foi descrita numa família alemã com seis doentes [22, 27]. No AEH-HS3ST6, a variante NM_001009606.4:c.430A>T p.(Thr144Ser) na sulfotransferase 3-O do sulfato de heparano 6 compromete a biossíntese do sulfato de heparano e as interações de superfície dos componentes do sistema de contacto [24]. No AEH-CPN1, de transmissão recessiva, variantes bialélicas reduzem a atividade da carboxipeptidase N para 30% a 50% da mediana, com acumulação de bradicinina e das anafilatoxinas C3a e C5a, o que explica a associação de angioedema com urticária [1, 5].

Um segundo grupo de formas parece resultar de alteração da barreira endotelial dependente do VEGF e da angiopoietina, e não de excesso de bradicinina. No AEH-ANGPT1, a variante NM_001146.5:c.355G>T, p.(Ala119Ser), descrita no artigo original como c.807G>T sobre a versão anterior do transcrito (NM_001146.3, numeração histórica que não deve ser usada como coordenada codificante atual), reduz a formação de multímeros de angiopoietina-1 e a ligação ao recetor TIE2 (TEK), com menor estabilização das junções endoteliais [21, 29]. No ClinVar (VCV001162304), a mesma variante tem duas classificações independentes: patogénica para o angioedema hereditário tipo 5, na submissão baseada na família original, e de significado incerto, numa submissão de laboratório clínico reavaliada em janeiro de 2026; esta discordância reflete o facto de a associação assentar numa única família [29]. No AEH-MYOF, a variante c.651G>T (p.Arg217Ser) na mioferlina, proposta como de ganho de função, aumentaria a expressão membranar do recetor 2 do VEGF [23, 30]. No AEH-DAB2IP, a variante p.Asp239Asn no domínio C2 da proteína de interação com DAB2, identificada numa família argentina com três gerações afetadas, altera a localização subcelular do recetor 2 do VEGF [25]. As diretrizes WAO 2025 agrupam estas três formas num endotipo VEGF e sublinham que o envolvimento da bradicinina não está confirmado em todos os subtipos, com implicações terapêuticas diretas [1].

2.4 Distribuição por sexo e seleção embrionária

A análise de 1494 descendentes de portadores de variantes associadas ao angioedema hereditário mostrou que menos filhos do sexo masculino e mais filhas herdam a variante familiar do que o esperado numa transmissão autossómica dominante, e que no AEH-nC1-INH nascem menos rapazes do que o esperado; os autores propõem uma seleção dependente do sexo e da variante no início da embriogénese, com perda estimada de 20% a 25% dos embriões masculinos portadores [31]. No AEH-FXII, a razão entre sexos nos doentes sintomáticos foi de 1:68, e a transmissão materna predominou sobre a paterna (35:14) [4].

2.5 Doenças alélicas que não devem ser confundidas com angioedema

Os mesmos genes causam doenças com mecanismo oposto. O défice congénito de fator XII é uma anomalia laboratorial assintomática, com tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) muito prolongado e sem tendência hemorrágica; as variantes de F12 que causam angioedema não se manifestam por défice de fator XII e não são detetadas pelo doseamento da sua atividade [3]. O défice de plasminogénio tipo 1 (hipoplasminogenemia, autossómico recessivo) causa conjuntivite lenhosa e pseudomembranas ricas em fibrina em várias mucosas; para esta doença, o concentrado de plasminogénio humano foi estudado por via intravenosa na dose de 6,6 mg/kg a cada 2 a 4 dias, com melhoria das lesões em todos os doentes com lesões visíveis [32]. O défice grave de cininogénio de alto peso molecular, por variantes bialélicas truncantes de KNG1, também prolonga o aPTT sem hemorragia, com prevalência estimada de cerca de 1 caso por 8 milhões [33].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1 Características gerais das crises

As crises de angioedema hereditário consistem em edema subcutâneo ou submucoso não depressível, não pruriginoso, assimétrico e desfigurante, que se agrava ao longo das primeiras 24 horas e regride espontaneamente em 48 a 72 horas, raramente ultrapassando 5 a 7 dias [1]. O PNDS francês situa a regressão espontânea entre 2 e 5 dias, considera atípica do angioedema bradicinérgico uma duração inferior a 24 horas e descreve astenia marcada depois de muitas crises [9]. As crises são imprevisíveis, podem ocorrer em várias localizações em simultâneo, mas não são habitualmente sistémicas [1]. Sem tratamento preventivo, muitos doentes têm crises a cada 7 a 14 dias, alguns a cada 3 dias, e outros raramente ou nunca [1]. A gravidade e a localização variam muito, mesmo entre membros da mesma família com a mesma variante [1].

Os sintomas prodrómicos são frequentes e incluem ansiedade, náuseas, parestesias e fadiga; foram descritos em 65% a 70% das crises, com especificidade superior a 95% mas sensibilidade de 18% a 64% para prever uma crise, conforme a localização [1]. O eritema marginatum, um eritema plano, figurado e não pruriginoso, ocorre como manifestação inicial em cerca de um terço dos doentes e em 42% a 58% das crianças, e é frequentemente confundido com urticária, o que atrasa o diagnóstico [1, 7].

3.2 Pele e tecido subcutâneo

As crises periféricas atingem a face, os lábios, as pálpebras, as extremidades, o tronco e os genitais. São as manifestações mais frequentes e as mais precoces, com idade média de início das crises cutâneas de cerca de 11 anos [1]. O edema facial é considerado fator de risco para envolvimento laríngeo [1].

3.3 Aparelho digestivo

O envolvimento abdominal ocorre em 70% a 90% dos doentes ao longo da vida e associa-se a morbilidade elevada. O edema da parede intestinal provoca cólicas intensas e prolongadas, náuseas, vómitos e, por vezes, diarreia; pode acompanhar-se de ascite e, muito raramente, de choque hipovolémico [1]. A apresentação simula abdómen cirúrgico e conduz com frequência a apendicectomias, laparotomias e colonoscopias desnecessárias [1]. A idade média das primeiras crises abdominais é de cerca de 16 anos [1]. Segundo o PNDS francês, a imagem abdominal durante a crise está quase sempre alterada: há ascite visível na ecografia ou na TC em cerca de 90% das crises e espessamento da parede das ansas na TC em cerca de 50% [9]. A crise não se acompanha de febre nem de síndrome inflamatória biológica, mas a hemoconcentração pode causar leucocitose e aumento do hematócrito, podem ocorrer lipotímias por hipotensão, e o fim da crise acompanha-se com frequência de diarreia abundante [9]. Na criança, sobretudo depois dos 3 anos, a crise abdominal pode complicar-se de invaginação intestinal aguda [9]. Uma dor abdominal que persiste apesar do tratamento específico ou que tem evolução invulgar exige doseamento da proteína C reativa e imagem, para excluir apendicite, diverticulite, pancreatite ou cólica biliar [9]. Existem formas com envolvimento exclusivamente gastrointestinal durante anos, como no caso descrito na secção 10, em que a tomografia mostrou edema da parede do jejuno e ascite e os dímeros D se elevaram de modo a simular isquemia mesentérica [34].

3.4 Vias aéreas superiores e mortalidade

O edema laríngeo representa menos de 1% de todas as crises, mas ocorre pelo menos uma vez em cerca de metade dos doentes e é a principal causa de morte [1]. Numa coorte alemã de 123 doentes, 61 (49,6%) tiveram 596 episódios de edema laríngeo; a idade média do primeiro episódio foi de 26,2 anos, quase 80% ocorreram entre os 11 e os 45 anos e o intervalo médio entre o início e o desenvolvimento máximo foi de 8,3 horas [35]. Na mesma escola, a análise de 728 doentes de 182 famílias identificou 214 óbitos, dos quais 70 por asfixia durante uma crise laríngea; 63 destas mortes ocorreram em doentes sem diagnóstico, e a sobrevida dos asfixiados não diagnosticados foi, em média, cerca de 31 anos inferior à dos não diagnosticados falecidos por outras causas [13]. As crises fatais evoluíram em três fases: pré-dispneia (média de 3,7 horas), dispneia (média de 41 minutos, mínimo de 2 minutos) e perda de consciência (média de 8,9 minutos) [13]. Na ausência de diagnóstico, o risco de morte associado ao edema laríngeo é estimado em 20% a 25% [1]. Um estudo brasileiro identificou 39 óbitos por asfixia entre 170 doentes de 46 famílias; 87,2% não tinham diagnóstico prévio, 41% morreram fora do hospital e em metade dos casos tinham decorrido mais de 8 horas desde o início da crise [1]. Os sintomas de alerta incluem sensação de corpo estranho, disfagia, rouquidão, afonia, taquipneia, dispneia e estridor; nas crianças a obstrução pode instalar-se mais rapidamente devido ao menor calibre da via aérea [11].

3.5 Outras localizações

Foram descritas, cada uma em menos de 1% das crises, cefaleias e episódios envolvendo a bexiga, o tórax, músculos, articulações, rins e esófago [1]. Algumas diferenças fenotípicas associadas à ancestralidade foram relatadas, como menor frequência de crises abdominais em doentes da China e de Taiwan em comparação com doentes de países ocidentais [1].

3.6 Idade de início, puberdade e fatores desencadeantes

O início das crises pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais frequente na infância ou na adolescência, com idade média de cerca de 11 anos e cerca de 50% dos doentes com a primeira crise antes dos 10 anos [1]. Na série que fundamenta a diretriz WAO/EAACI, metade das mulheres teve a primeira crise antes dos 12 anos e 90% até aos 23; nos homens, os valores correspondentes foram 13 e 25 anos [7]. A diretriz pediátrica refere idades de início entre 4,4 e 18 anos, com média de 10 anos e sem diferença entre sexos; as crises são raras no recém-nascido, embora tenham sido descritas uma crise in utero e outra num lactente de 4 semanas [1, 7, 11]. A frequência e a gravidade aumentam na puberdade, e o início precoce prediz evolução mais grave [1].

A maioria das crises é espontânea, mas são reconhecidos como desencadeantes o traumatismo físico, os tratamentos dentários, a cirurgia e a manipulação das vias aéreas superiores, a endoscopia, o stresse emocional, as infeções, os estrogénios exógenos e os inibidores da ECA [1]. O PNDS francês acrescenta os trombolíticos e a potenciação do risco quando os inibidores da ECA se associam a inibidores da mTOR, gliptinas, racecadotril ou sacubitril-valsartan, inclui as emoções positivas entre os desencadeantes emocionais e lembra que gestos mínimos, como uma destartarização, podem precipitar uma crise [9]. Após procedimentos invasivos, o angioedema surge habitualmente nas 48 horas seguintes e atinge mais de um em cada cinco doentes, com incidência que chega a 30% [1]. A infeção por SARS-CoV-2 é desencadeante reconhecido, sem aumento da gravidade ou da mortalidade da infeção nos doentes com angioedema hereditário [1].

3.7 Particularidades clínicas do AEH com C1-INH normal

As manifestações do AEH-nC1-INH são semelhantes às do AEH-C1-INH e não permitem distinguir os dois grupos clinicamente; nalguns subtipos o início é mais tardio e as crises podem acompanhar-se de hematomas locais [1]. A revisão sistemática de 602 doentes de 220 famílias com diagnóstico genético resume as diferenças por gene [27], apresentadas na tabela seguinte com dados de coortes adicionais.

As crises abdominais do AEH-FXII são, tal como no AEH-C1-INH, causa de cirurgia desnecessária: numa série brasileira de 52 doentes com C1-INH normal, 32 tinham variante de F12, 16 receberam o diagnóstico de abdómen agudo e 13 destes foram operados [40]. Em França, o PNDS regista mais de uma centena de famílias portadoras da variante de F12, na maioria de origem norte-africana, com idade média de 21 anos na primeira crise e casos raros em homens e em rapazes pré-púberes [9]. O mesmo texto assinala que muitos doentes inicialmente classificados como AEH-nC1-INH tinham, afinal, angioedema mastocitário não alérgico com resposta a anti-histamínicos ou a omalizumab, razão pela qual a resistência aos anti-histamínicos deve estar demonstrada antes do estudo genético [9].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O atraso diagnóstico diminuiu de uma média de 21 anos na década de 1970 para 7 a 10 anos atualmente, mas continuam a ser descritos doentes com mais de 50 anos e sintomas desde a infância, e menos de 40% dos doentes recebem o diagnóstico nos três primeiros anos após o início dos sintomas [1]. Num estudo de vida real com mais de 600 doentes, quase metade tinha recebido um diagnóstico errado, com atraso adicional mediano de 1,7 anos; a ausência de história familiar aumentou em quase 60% a probabilidade de erro diagnóstico [1]. Até 22% dos doentes tinham sido classificados como portadores de hipersensibilidade a fármacos, e um em cada cinco tinha sido tratado como anafilaxia [1].

As diretrizes WAO 2025 enumeram os critérios clínicos de suspeição: edema recorrente da pele, sobretudo das extremidades, face ou genitais; sintomas gastrointestinais recorrentes (cólica intensa e prolongada, vómitos) com alterações imagiológicas (ascite, edema da parede intestinal); edema da boca, língua ou laringe; início na infância ou na adolescência no AEH-C1-INH; sintomas prodrómicos; ausência de urticária (exceto no AEH-CPN1); ausência de resposta a adrenalina, anti-histamínicos H1 ou glucocorticoides; ausência de resposta a doses quádruplas de anti-histamínicos e a anticorpo anti-IgE (no AEH-nC1-INH); e história familiar compatível com transmissão autossómica dominante [1]. A mnemónica «HA4E» (Hereditary, Angioedema recorrente, Abdominal angioedema/dor, Absence of urticaria, Absence of response to antihistamines, Estrogen association) foi proposta para apoiar a suspeição em cuidados primários [1]. O PNDS francês define a resistência aos anti-histamínicos como ausência de resposta a tratamento contínuo durante várias semanas, com doses até quatro vezes a autorizada e, eventualmente, omalizumab associado, e lembra que a história familiar falta em cerca de um quarto dos doentes por variantes de novo [9]. A figura de abordagem diagnóstica do mesmo texto usa o corte dos 30 anos: início antes dessa idade, contexto familiar ou sensibilidade estrogénica orientam para forma hereditária, com doseamento antigénico e funcional do C1-INH e estudo de SERPING1, F12, PLG e KNG1; início depois dos 30 anos sem antecedentes familiares orienta para forma adquirida, com doseamento do C1q e dos anticorpos anti-C1-INH; o diagnóstico deve ser confirmado por um médico de um centro do CREAK [9].

Do ponto de vista prático, os sinais de alerta que devem desencadear investigação são: angioedema recorrente sem pápulas que não responde a anti-histamínicos ou corticoides; dor abdominal recorrente inexplicada com ascite ou edema de ansas na imagem, sobretudo com C4 baixo; edema laríngeo ou da língua sem causa alérgica; agravamento ou início com contraceção estroprogestativa, gravidez ou terapêutica hormonal de substituição; início ou agravamento com inibidores da ECA; e um parente com angioedema recorrente ou morte por asfixia [1, 7]. A administração de um inibidor da ECA pode revelar um angioedema hereditário previamente silencioso, e por isso o C1-INH deve ser estudado nestes doentes [1]. A presença de urticária ou de um fármaco indutor de angioedema não exclui o diagnóstico, sobretudo quando há história familiar positiva (enunciado 11 das diretrizes WAO 2025) [1].

Nas crianças o reconhecimento é mais difícil, porque a dor abdominal é muito prevalente nesta idade e o edema das vias aéreas superiores é frequentemente confundido com asma alérgica, faringite ou epiglotite [1]. Nas mulheres com angioedema sem urticária, C1-INH normal e agravamento estrogénico, deve pesquisar-se ativamente a variante de F12, em particular se forem de origem europeia ocidental ou africana [36]. A deteção de uma variante associada ao AEH-nC1-INH num doente isolado permite identificar familiares em risco ainda assintomáticos: numa série de 132 doentes solitários com angioedema recorrente sem pápulas, C1-INH normal e sem resposta a anti-histamínicos, 10 (7,6%) tinham a variante p.Thr328Lys de F12 e 6 (4,5%) a variante p.Lys330Glu de PLG, e o estudo familiar identificou 11 portadores assintomáticos [41].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1 Princípios

O diagnóstico assenta em três componentes interligados: suspeição clínica, avaliação bioquímica dirigida do complemento e, em situações selecionadas, estudo genético [1]. É essencial distinguir o angioedema hereditário do adquirido e, dentro do hereditário, o AEH-C1-INH do AEH-nC1-INH, porque a classificação condiciona a terapêutica, o aconselhamento genético e o rastreio familiar [1].

5.2 Testes bioquímicos

A diretriz WAO/EAACI 2021 recomenda (recomendação 1) que todos os doentes com suspeita de angioedema hereditário sejam avaliados simultaneamente com a função do C1-INH, a concentração antigénica do C1-INH e o C4, em soro ou plasma, porque a exatidão diagnóstica da combinação é superior à de qualquer teste isolado; recomenda também (recomendação 2) a confirmação dos resultados anómalos por repetição, idealmente num laboratório certificado [7]. O C4 isolado não é adequado para rastreio nem como único parâmetro diagnóstico: a colheita durante uma crise aumenta a sensibilidade, mas não a especificidade [7]. O C3 é normal e o seu doseamento, tal como o do CH50, não acrescenta informação [1, 7].

As diretrizes WAO 2025 simplificaram o algoritmo com base em estudos que mostraram reprodutibilidade adequada, sensibilidade de 100% e melhor padronização do ensaio funcional: recomendam que a avaliação inicial seja feita apenas com o ensaio funcional do C1-INH, desde que realizado em laboratório especializado com método validado (enunciado 1, concordância de 85%) [1]. O C4 está baixo em 90% a 95% dos doentes com AEH-C1-INH fora das crises e quase sempre durante as crises; o doseamento antigénico permite confirmar o tipo 1 mas não o tipo 2, em que o antigénio é normal ou elevado; e a função do C1-INH é inferior a 50% do normal em ambos os tipos [1]. Quando o ensaio funcional não está disponível, recomenda-se o doseamento antigénico (um resultado normal não exclui o diagnóstico) e, na falta deste, o C4 para reforçar a suspeição; em contextos com acesso limitado é aceitável pedir simultaneamente os três testes para evitar perdas de seguimento (enunciados 2 a 5) [1]. Resultados discordantes com a clínica devem ser repetidos, idealmente 1 a 3 meses depois; uma vez estabelecido o diagnóstico, a repetição é desnecessária, e a confirmação nunca deve atrasar o tratamento [1, 7]. Em países com menos recursos, as gotas de sangue seco permitem o estudo genético e o doseamento do C1-INH por cromatografia líquida acoplada a espetrometria de massa em tandem, com vantagens no transporte e armazenamento [1]. A figura 5 das diretrizes WAO 2025 apresenta o algoritmo.

O PNDS francês de 2024 segue uma via diferente da WAO 2025. Considera indispensáveis, fora da crise, o doseamento simultâneo da concentração e da atividade funcional do C1-INH e a pesquisa da variante causal, e coloca o C4 entre os exames úteis conforme o contexto: um C4 baixo não é específico (lúpus eritematoso sistémico, crioglobulinemia, angioedema adquirido, défice de C4), mas, associado a função do C1-INH diminuída, tem especificidade de 98% a 100% e valor preditivo negativo de 96%, e é normal em cerca de 20% dos doentes com tipo 1 [9]. O défice considera-se demonstrado quando a atividade funcional é inferior a 50% do valor de referência em dois doseamentos separados por pelo menos um mês, um deles num laboratório de referência; valores entre 50% e 60% exigem segunda colheita e interpretação conjunta com o biólogo, à luz da clínica e longe de gravidez ou de estrogénios [9]. Uma concentração normal não exclui o diagnóstico, e o nível de C1-INH não se correlaciona com a gravidade clínica [9]. Quanto às condições pré-analíticas, os exames não precisam de ser feitos durante a crise; devem ser colhidos pelo menos 2 semanas depois de um concentrado de C1-INH e 1 mês depois da suspensão do danazol, ao passo que o ácido tranexâmico e o icatibant não interferem; sob estrogénios e na gravidez os valores podem estar fisiologicamente baixos e repetem-se mais de 3 meses depois; as condições de colheita e de transporte devem ser combinadas previamente com o laboratório [9]. Durante a crise nenhum exame é indispensável: a ecografia (preferida na criança) ou a TC abdominal ajudam em caso de dúvida; a nasofibroscopia perante suspeita de crise das vias aéreas superiores é perigosa, pelo risco de agravamento; o doseamento do C1-INH durante a crise e a exploração do metabolismo da bradicinina não estão indicados; e o C3 e o CH50 fora da crise são inúteis [9]. Em França, o doseamento antigénico é comparticipado, mas o funcional pertence ao referencial de atos inovadores fora da nomenclatura e não é reembolsado em ambulatório [9].

Adaptado da tabela 3 das diretrizes WAO 2025 [1].

No AEH-FXII observam-se, com mais frequência do que no AEH de causa desconhecida, ligeiras reduções da atividade do C1-INH e do C4, que não alteram por si a classificação [4]. No AEH-CPN1 o teste bioquímico específico é a atividade plasmática da carboxipeptidase N, reduzida para 30% a 50% da mediana [5].

5.3 Estudo genético

No AEH-C1-INH o diagnóstico é habitualmente bioquímico e o estudo genético raramente é necessário; a identificação de uma variante patogénica de SERPING1 confirma o diagnóstico em situações de incerteza [1]. As diretrizes WAO 2025 listam as situações em que o estudo de SERPING1 é útil: segregação em familiares assintomáticos; segregação de uma variante de significado incerto num probando; diagnóstico pré-natal e pré-implantação; diagnóstico neonatal; suspeita de mosaicismo gonadal (mais de um filho afetado de pais não afetados); casos de novo com resultados funcionais limítrofes; e investigação genético-epidemiológica e farmacogenética [1]. A análise deve incluir os sete exões codificantes e a pesquisa de grandes deleções e duplicações; a sequenciação pode falhar variantes que criam locais crípticos de splicing, pelo que um resultado genético negativo não exclui a doença quando a bioquímica é inequívoca [1, 7]. As variantes devem ser classificadas pelos critérios do Colégio Americano de Genética Médica e Genómica e da Associação de Patologia Molecular (ACMG/AMP); está em constituição um painel de especialistas em curadoria de variantes do angioedema hereditário [1]. No caso da secção 10, a variante sem sentido c.990C>A, p.(Tyr330Ter), ausente em ambos os progenitores, foi classificada como patogénica pelos critérios PVS1 e PS2 [34].

O consenso internacional sobre o uso da genética no angioedema hereditário e as diretrizes atuais permitem definir os requisitos mínimos do teste e do relatório [42]. Quanto à cobertura, o laboratório deve explicitar se o teste inclui sequenciação de todos os exões codificantes e das junções exão-intrão, pesquisa de variação do número de cópias (deleções e duplicações de um ou mais exões, frequentes em SERPING1), regiões intrónicas profundas e reguladoras, e qual a sensibilidade para mosaicismo; perante um fenótipo bioquímico convincente, um teste negativo não exclui o diagnóstico e deve levar a rever a cobertura antes de se abandonar a hipótese [42]. O relatório deve conter o gene, o transcrito de referência com versão (por exemplo, NM_000062.3 para SERPING1 ou NM_001146.5 para ANGPT1), a nomenclatura da Human Genome Variation Society (HGVS) ao nível do ADN codificante e da proteína, a zigosidade, a classificação segundo os critérios ACMG/AMP com os critérios aplicados e as limitações técnicas [42]. As variantes devem ser normalizadas segundo o ClinVar e o transcrito MANE, sem misturar numerações históricas (por exemplo, a numeração da proteína madura de F12 e PLG, ou a numeração antiga de ANGPT1) com a normalizada; quando a literatura usa a antiga, indicam-se ambas [29, 42]. Uma variante de significado incerto não se torna patogénica pela resposta a um tratamento nem por segregação parcial numa família; o estudo de segregação nestas situações é investigação para esclarecer a variante e não um teste preditivo, e uma variante de significado incerto não deve servir de base a diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [42].

No AEH-nC1-INH, o estudo genético é indispensável: as diretrizes WAO 2025 recomendam-no em doentes com forte suspeição clínica e função do C1-INH normal (enunciado 6, concordância de 100%) [1]. Na maioria dos laboratórios a abordagem inicial é a pesquisa dirigida do exão 9 de F12 e da variante c.988A>G de PLG, alargada a painel ou exoma que inclua ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, CPN1 e DAB2IP [1, 41]. Um resultado negativo não exclui o AEH-nC1-INH, que permanece então classificado como de causa desconhecida (AEH-UNK); foram também descritas famílias com duas formas em simultâneo, como variantes em SERPING1 e PLG [1].

O PNDS francês diverge das diretrizes WAO 2025 ao recomendar a pesquisa da variante causal em cada caso-índice de uma nova família com AEH-C1-INH: sequenciação dos oito exões de SERPING1 (NM_000062.3) e, se for negativa, pesquisa de rearranjos por amplificação multiplex dependente de ligação de sondas (MLPA); em 5% a 10% dos doentes com défice de C1-INH não se encontra variante [9]. Em França o teste é feito em dois laboratórios, o laboratório de referência do centro no CHU Grenoble Alpes e o laboratório de imunologia da Assistance Publique–Hôpitaux de Paris [9]. No AEH-nC1-INH, o PNDS exige a caracterização clínica prévia de angioedema bradicinérgico resistente a anti-histamínicos e define uma sequência: estudo de F12 em todos os doentes, sobretudo quando há desencadeante estrogénico ou origem magrebina, com a variante fundadora p.Thr328Lys largamente maioritária (portadores em cerca de 7% dos casos esporádicos resistentes a anti-histamínicos e em cerca de 12% das mulheres com angioedema sensível aos estrogénios); estudo sistemático de PLG se F12 for negativo, com a variante fundadora p.Lys330Glu em cerca de 4%, associada a história familiar, edema da língua e desencadeamento por inibidores da ECA; e estudo de KNG1 apenas em segunda linha, em famílias informativas com vários afetados [9, 41]. A ausência de variante nestes três genes não exclui o diagnóstico [9].

5.4 Situações especiais de interpretação

No recém-nascido, o C1-INH antigénico e funcional corresponde a cerca de 60% a 70% dos valores do adulto (70% e 62%, respetivamente, no sangue do cordão), os prematuros têm valores mais baixos, e os níveis do adulto são atingidos entre os 6 meses e 1 ano de idade; o sangue do cordão pode dar resultados falsamente baixos e o C4 não é útil antes dos 12 meses [7, 11]. Por isso, os testes de complemento realizados no primeiro ano devem ser repetidos depois de 1 ano de idade, e as diretrizes WAO 2025 recomendam estudo genético nas crianças com menos de 1 ano quando o diagnóstico é provável (enunciado 30) [1, 11]. A diretriz pediátrica recomenda rastrear os recém-nascidos com história familiar positiva com C4, C1-INH antigénico e funcional e/ou estudo genético quando a variante familiar é conhecida, repetindo o complemento após 1 ano (recomendação 8) [11]. O PNDS francês indica que o C1-INH atinge os valores do adulto entre os 6 e os 36 meses e propõe, nas crianças de famílias afetadas, uma de duas vias: doseamento antigénico e funcional a partir dos 6 meses, repetido depois do primeiro ano mesmo que o primeiro resultado seja normal; ou, se a variante familiar for conhecida, estudo genético pré-sintomático desde o nascimento, em sangue ou zaragatoa bucal, no quadro de uma consulta de genética; o doseamento no sangue do cordão é considerado não interpretável [9]. Na gravidez, o C1-INH plasmático diminui fisiologicamente e normaliza após o parto, pelo que os resultados obtidos durante a gestação devem ser interpretados com prudência e repetidos após o parto, recorrendo ao estudo genético se a suspeição for elevada [1, 7].

5.5 Rastreio familiar

A diretriz WAO/EAACI recomenda rastrear avós, pais, irmãos, filhos e netos dos doentes com AEH-C1-INH com os três testes bioquímicos (recomendação 28) e prescrever tratamento das crises logo após o diagnóstico, mesmo antes da primeira crise [7]. As diretrizes WAO 2025 recomendam rastreio familiar em cascata a partir de cada caso-índice, bioquímico ou genético conforme a idade e o tipo de doença (enunciado 8, concordância de 100%) [1]. No AEH-nC1-INH, dada a penetrância incompleta, um familiar assintomático pode ser portador, pelo que o rastreio é genético [36, 41].

5.6 Instrumentos de avaliação da doença

A atividade, o impacto e o controlo da doença devem ser monitorizados com instrumentos validados: o Angioedema Activity Score (AAS), o Hereditary Angioedema Activity Score (HAE-AS), o Angioedema Quality of Life Questionnaire (AE-QoL), o Hereditary Angioedema Quality of Life Questionnaire (HAE-QoL) e o Angioedema Control Test (AECT) [1, 7]. O AECT tem quatro perguntas (frequência dos sintomas, impacto na qualidade de vida, imprevisibilidade e controlo com a terapêutica atual), pontuadas de 0 a 4, com total de 0 (sem controlo) a 16 (controlo completo) [7].

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial organiza-se pelos endotipos do angioedema, mediado por bradicinina ou por mastócitos [1].

Duas armadilhas merecem destaque. Primeira: o angioedema adquirido tem perfil bioquímico básico indistinguível do tipo 1, e o C1q deve ser doseado em qualquer doente com angioedema de início após os 30 anos sem história familiar; o C1q pode, contudo, ser normal na doença adquirida, sobretudo sob androgénios [1, 7]. Segunda: o défice laboratorial de fator XII, o défice de cininogénio de alto peso molecular e o défice de plasminogénio tipo 1 são doenças alélicas sem relação com o angioedema e não devem ser interpretados como angioedema hereditário [32, 33].

O PNDS francês organiza o diferencial em três perguntas sucessivas (trata-se de um angioedema? é bradicinérgico? é hereditário ou adquirido?) e lembra que cerca de 95% dos angioedemas são mastocitários espontâneos, equivalentes a urticária profunda, 4% mastocitários alérgicos e menos de 1% bradicinérgicos [9]. Para ser considerado angioedema, o edema tem de ser não depressível e não inflamatório, localizado e transitório, desaparecer espontaneamente em 5 dias no máximo sem sequelas e não se acompanhar de febre (salvo infeção desencadeante) nem de síndrome inflamatória biológica; pode ser doloroso, sobretudo no abdómen; se algum destes elementos faltar, procura-se outro diagnóstico [9]. O angioedema mastocitário dura de algumas horas a 72 horas, acompanha-se muitas vezes de terreno atópico, urticária superficial ou dermografismo, pode associar-se a sinais de anafilaxia e responde a anti-histamínicos em dose otimizada; o bradicinérgico dura 2 a 5 dias, nunca menos de 24 horas, e é o único que causa dor abdominal intensa de 48 a 72 horas ou quadro suboclusivo [9]. O angioedema alérgico surge minutos após a exposição a um alergénio, com outros sinais de anafilaxia, e exige investigação alergológica; o mastocitário não alérgico é a causa mais frequente, na criança e no adulto, e não comporta risco vital [9]. O angioedema por inibidores da ECA surge desde a primeira semana, em metade dos casos nos 3 primeiros meses e por vezes anos depois; o risco aumenta com gliptinas, inibidores da mTOR, racecadotril ou trombolíticos; recomenda-se dosear o C1-INH para excluir um AEH ou um défice adquirido revelados pelo fármaco, e a recidiva após a suspensão deve orientar para causa mastocitária ou AEH-nC1-INH [9]. No angioedema adquirido por défice de C1-INH, o PNDS descreve início depois dos 40 anos, função do C1-INH sempre diminuída, C1q baixo em 70% a 90%, anticorpos anti-C1-INH em cerca de 50% e associação sobretudo a linfoma da zona marginal ou gamapatia monoclonal; o corte usado nas figuras diagnósticas do mesmo texto é de 30 anos [9].

Os diagnósticos alternativos de um edema localizado variam com a localização; a tabela resume a lista, não exaustiva, do anexo 4 do PNDS francês [9].

Perante um angioedema da face ou das vias aéreas superiores de causa indeterminada, o algoritmo da linha de apoio do CREAK começa por um anti-histamínico em dose elevada (levocetirizina, quatro comprimidos por via oral, ou dexclorfeniramina, duas ampolas IV lenta) e pela chamada à linha de apoio se não houver melhoria; se o doente toma um inibidor da ECA ou fez trombólise há menos de 6 horas, administra-se o mais cedo possível icatibant 30 mg SC ou concentrado de C1-INH 20 UI/kg IV (uso fora das indicações aprovadas nesta situação), suspende-se o inibidor da ECA e referencia-se ao centro; nos restantes, repete-se o anti-histamínico e, perante sinais de gravidade, administra-se adrenalina IM 0,01 mg/kg (máximo 0,5 mg) ou por autoinjetor (150 µg abaixo de 25 kg; 300 a 500 µg acima) [9]. O ácido tranexâmico não deve ser prescrito nesta situação [9].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1 Princípios gerais

O tratamento tem três componentes com indicações diferentes que não devem ser confundidas: tratamento das crises, profilaxia de curta duração (pré-procedimento) e profilaxia de longa duração [1, 7]. O objetivo declarado é o controlo total da doença e a normalização da vida do doente, numa estratégia «tratar até ao alvo» reavaliada pelo menos anualmente, com decisão partilhada [1, 7]. Os anti-histamínicos, os corticoides e a adrenalina são ineficazes no angioedema bradicinérgico e não devem ser usados, porque atrasam o tratamento específico [1]. O seguimento deve ser feito por médicos com experiência na doença, com apoio de um centro de referência (enunciado 48) [1].

As medidas preventivas gerais incluem: preferir contraceção com progestativo isolado em vez de estrogénios; evitar inibidores da ECA; manter boa higiene oral; vacinação contra a gripe e a COVID-19 e medidas habituais de prevenção de infeções; e considerar a vacinação contra as hepatites A e B nos doentes que recebem regularmente hemoderivados [1]. Nas crianças recomenda-se o calendário vacinal nacional completo [11]. Os doentes devem ter um plano de ação escrito, um cartão de emergência e medicação suficiente para tratar pelo menos duas crises, transportada permanentemente [1].

O PNDS francês considera contraindicados todos os inibidores da ECA e os estrogénios; admite os antagonistas do recetor da angiotensina II quando o bloqueio do sistema renina-angiotensina tem benefício importante, após informação do doente, decisão pluriprofissional e vigilância do agravamento das crises, dada a controvérsia dos dados [9]. Não há contraindicação a vacinas vivas ou inativadas, nem à prática desportiva escolar ou extraescolar; o mergulho subaquático é contraindicado [9]. O doente deve ter em casa o equivalente ao tratamento de duas crises (duas doses de icatibant ou de concentrado de C1-INH) e consigo um cartão de cuidados e de urgência, e os doentes isolados, longe de hospitais, podem registar-se previamente no serviço de emergência médica do seu departamento [9]. Quanto à doação, o sangue pode ser doado sem risco para dador ou recetor; a colheita de medula por aférese não tem risco específico, mas a punção da crista ilíaca ou a colocação de via central podem exigir profilaxia; a colheita hepática para transplante está contraindicada, porque o C1-INH é sobretudo de síntese hepática e a doença pode manifestar-se no recetor, ao passo que os restantes órgãos e os tecidos seguem os critérios habituais [9].

7.2 Tratamento das crises

Todas as crises devem ser consideradas para tratamento, que é obrigatório quando há envolvimento das vias aéreas superiores e deve ser administrado o mais cedo possível; o tratamento precoce associa-se a resolução mais rápida e menor duração das crises (enunciados 13A a 13C) [1]. Todo o doente com diagnóstico confirmado, mesmo assintomático, deve ter tratamento das crises disponível no domicílio [1]. As diretrizes WAO 2025 recomendam como primeira linha o C1-INH intravenoso, o icatibant ou o sebetralstate (enunciado 14A); a ecalantida como segunda linha, apenas sob supervisão de profissionais de saúde (enunciado 15); e o plasma tratado com solvente-detergente ou, na sua falta, o plasma fresco congelado como terceira linha (enunciado 16) [1]. O ácido tranexâmico e os androgénios atenuados não devem ser usados nas crises [1]. Perante sinais de envolvimento das vias aéreas superiores, a entubação, a cricotiroidotomia ou a traqueotomia devem ser consideradas logo na avaliação inicial (enunciado 17) [1].

As doses do sebetralstate diferem entre os rótulos: a FDA recomenda 600 mg por dose e a EMA 300 mg por dose; as diretrizes WAO 2025 referem dois comprimidos de 300 mg [1, 52, 53]. As diretrizes WAO 2025 recomendam arredondar a dose de 20 UI/kg de pdC1-INH aos 500 UI mais próximos, para reduzir desperdício [1].

Os ensaios pivotais documentam a eficácia de cada classe. Com o Berinert® na dose de 20 U/kg, a mediana do tempo até ao início do alívio foi de 0,5 horas contra 1,5 horas com placebo, e de 0,5 contra 13,5 horas nas crises graves [56]. Com o C1-INH nanofiltrado (1000 U, uma ou duas doses), a mediana até ao alívio inequívoco foi de 2 horas contra mais de 4 horas com placebo [57]. Com o conestate alfa, o ensaio principal incluiu 75 doentes aleatorizados para 50 U/kg ou placebo [47]. Com o icatibant, os ensaios FAST-1 e FAST-2 mostraram mediana de 2,5 contra 4,6 horas (placebo; diferença não significativa, possivelmente pelo uso precoce de medicação de resgate) e de 2,0 contra 12,0 horas com ácido tranexâmico [58]; no ensaio FAST-3, a mediana até 50% de redução dos sintomas foi de 2,0 horas contra 19,8 horas com placebo, com medicação de resgate em 7% contra 40% [50]. Com a ecalantida, a pontuação de resultado do tratamento às 4 horas foi de 50 contra 0 com placebo [59]. No ensaio KONFIDENT, de desenho cruzado em três braços, 110 doentes trataram 264 crises; a mediana até ao início do alívio foi de 1,61 horas com 300 mg, 1,79 horas com 600 mg e 6,72 horas com placebo, e a resolução completa em 24 horas ocorreu em 42,5%, 49,5% e 27,4% das crises, respetivamente; as crises laríngeas graves não foram incluídas [52, 60].

Comparações diretas são escassas. O icatibant e o C1-INH reduzem a duração das crises; o icatibant permite autoadministração mais rápida e cómoda, mas requer segunda dose com maior frequência [1]. A autoadministração reduz e atrasa as idas ao serviço de urgência e é exequível a partir dos 8 anos e em idosos com um cuidador treinado [1]. Mesmo após autoadministração, as crises das vias aéreas superiores exigem observação hospitalar imediata, porque o edema pode progredir ou recidivar [7, 50].

O PNDS francês define a crise grave pelo risco vital (face, língua e vias aéreas superiores) ou pela incapacidade funcional importante (crises abdominais e crises periféricas com incapacidade, dor ou absentismo) e reserva-lhe o tratamento específico obrigatório; as crises não graves podem não ser tratadas, mas devem ser vigiadas, porque podem evoluir para crise grave [9]. Em primeira intenção recomenda icatibant 30 mg SC no adulto, com dose pediátrica por peso (12–25 kg 10 mg; 26–40 kg 15 mg; 41–50 kg 20 mg; mais de 50 kg 30 mg; sem dose definida abaixo dos 2 anos ou dos 12 kg), injetado lentamente (em pelo menos 5 minutos no texto principal e em 2 a 3 minutos no protocolo escolar) para reduzir a sensação de queimadura; a semivida de eliminação é de 1 a 2 horas, e o icatibant deve ser evitado na síndrome coronária aguda, no acidente vascular cerebral isquémico e nas semanas seguintes, e após trombólise, situações em que se prefere o C1-INH [9]. Na grávida, na mulher que amamenta, na criança com menos de 2 anos ou se o icatibant não estiver disponível usa-se concentrado de C1-INH 20 UI/kg IV lenta (10 a 15 minutos para a dose total, sem pausa entre frascos), administrando sempre por inteiro os frascos abertos: para uma doente de 60 kg, a dose calculada de 1200 UI corresponde a três frascos de 500 UI, ou seja, 1500 UI [9]. O PNDS recomenda 20 UI/kg também para o Cinryze®, por consenso de peritos, porque a dose de 1000 UI do RCM exigiu segunda administração em cerca de um terço dos casos; o início da melhoria esperado é de cerca de 30 minutos com o Berinert® (semivida média de 36 horas) e de 45 minutos com o Cinryze® (semivida média de 56 horas) [9].

A resposta avalia-se na primeira hora (paragem da progressão do edema ou alívio da dor) e, na crise laríngea, aos 20 a 30 minutos, iniciando-se a segunda linha a partir dos 30 minutos [9]. Perante falência, o PNDS prefere mudar de classe (C1-INH após icatibant ou icatibant após C1-INH) sem intervalo mínimo, e uma nova dose de C1-INH também não exige intervalo; a segunda injeção de icatibant reserva-se à recidiva depois de melhoria inicial (efeito de ressalto), com intervalo de 6 horas, máximo de 3 injeções em 24 horas (90 mg) e de 8 injeções por mês [9]. O doente não deve ficar sozinho até à melhoria; deve contactar o número de emergência médica francês (15, ou 114 por mensagem escrita se não conseguir falar) quando o edema das vias aéreas superiores ou da língua com disfonia, disfagia ou dispneia não melhora após a injeção, ou quando tem uma crise grave sem medicação em casa, e dirigir-se à urgência se uma crise grave, incluindo abdominal, não ceder ao tratamento [9]. O texto recomenda observação de pelo menos 24 horas depois do tratamento de uma crise grave e, para o doente tratado em meio hospitalar, admite a alta 2 horas após o início da melhoria, desde que leve consigo tratamento de crise e esteja informado do risco de recidiva ou ressalto [9].

No edema das vias aéreas superiores, o PNDS desaconselha a endoscopia e qualquer exame invasivo otorrinolaringológico, bem como o decúbito dorsal completo [9]. Com sinais de dificuldade respiratória, o controlo da via aérea cabe a um médico sénior, idealmente anestesista com cirurgião, com entubação ainda possível na fase precoce e material de cricotiroidotomia preparado em simultâneo; a ausência de dessaturação pode ser falsamente tranquilizadora [9]. Na fase de perda de consciência ou paragem cardiorrespiratória faz-se de imediato cricotiroidotomia ou traqueotomia, por médico sénior de reanimação ou otorrinolaringologista, porque a tentativa de entubação oro- ou nasotraqueal é inútil perante edema major da laringe [9]. Qualquer entubação urgente num doente com AEH, por outro motivo, deve ser acompanhada de concentrado de C1-INH 20 UI/kg IV na indução anestésica [9].

O ácido tranexâmico nunca trata uma crise grave e não deve atrasar o icatibant nem o C1-INH; nas crises não graves, em doentes sem antecedentes nem fatores de risco de trombose e que referem eficácia prévia, o PNDS admite-o como alternativa à abstenção, sem eficácia validada (adulto, incluindo a grávida: 1 a 2 g de 6 em 6 horas durante 24 a 48 horas; criança: 10 mg/kg 4 a 6 vezes por dia), posição que diverge das diretrizes WAO 2025 [1, 9]. O danazol não trata a crise, porque só atua ao fim de 5 a 10 dias [9].

7.3 Profilaxia de curta duração

A profilaxia de curta duração deve ser considerada antes de procedimentos programados com potencial desencadeante, como intervenções dentárias, manipulação das vias aéreas ou cirurgia com entubação (enunciado 19, evidência moderada) [1]. A primeira linha é o C1-INH intravenoso, de preferência plasmático, administrado menos de 6 horas antes do procedimento (enunciado 20) [1]. A diretriz WAO/EAACI refere que a dose não está totalmente estabelecida e que a maioria dos especialistas usa 1000 U ou 20 U/kg de pdC1-INH; o RCM europeu do Cinryze® indica 1000 UI nas 24 horas anteriores ao procedimento (500 UI entre 10 e 25 kg dos 2 aos 11 anos) [7, 45]. Há evidência de benefício do C1-INH recombinante na redução de crises pós-procedimento [7]. Quando o C1-INH não está disponível, os androgénios atenuados ou o plasma fresco congelado são segunda linha em doentes de alto risco (enunciado 21); a tabela 4 das diretrizes WAO 2025 refere danazol 200 mg duas a três vezes por dia durante 5 dias antes e 2 dias depois do procedimento, uso fora de indicação aprovada [1]. O ácido tranexâmico não é recomendado para esta indicação [1]. O tratamento das crises deve estar disponível mesmo após profilaxia, e nos doentes bem controlados com profilaxia de longa duração a profilaxia situacional pode ser considerada em eventos de alto risco [1]. O PNDS francês recomenda a profilaxia de curta duração antes de tratamentos dentários traumáticos (extração, desvitalização), de cirurgia sob anestesia geral, com ou sem entubação, e de qualquer endoscopia, com concentrado de C1-INH (Berinert® ou Cinryze®) 20 UI/kg nas 6 horas anteriores, idealmente na hora anterior; aplica os 20 UI/kg também ao Cinryze®, cujo RCM indica 1000 UI [9, 45]. O icatibant não serve para profilaxia, e o tratamento de crise (icatibant 30 mg ou C1-INH 20 UI/kg) deve estar disponível no recobro, com o anestesista informado do protocolo [9]. Nos doentes já sob danazol, para tratamentos ou gestos pouco traumáticos, pode aumentar-se a dose para 2,5 a 10 mg/kg/dia (máximo de 600 mg/dia) nos 5 dias anteriores e nos 2 dias seguintes, sem dispensar a disponibilidade imediata do tratamento específico [9]. Para tratamentos dentários não traumáticos, como a destartarização, a profilaxia não é obrigatória se houver tratamento de crise disponível nas 24 horas seguintes, e a decisão toma-se caso a caso com o médico de referência [9].

7.4 Profilaxia de longa duração

Todos os doentes devem ser avaliados para profilaxia de longa duração em cada consulta, com decisão partilhada que pondere a atividade da doença, a qualidade de vida, a carga terapêutica, a disponibilidade de recursos, as aprovações por idade e as preferências do doente (enunciado 24) [1]. A qualidade de vida está reduzida mesmo em doentes com poucas crises, sobretudo pelo medo da imprevisibilidade, e a profilaxia melhora mais a qualidade de vida do que o tratamento isolado das crises [1]. Apesar disso, apenas cerca de 50% dos doentes recebem profilaxia mesmo em países de rendimento elevado [1]. São opções de primeira linha o pdC1-INH subcutâneo, o lanadelumab, o berotralstate, o garadacimab e o donidalorsen (enunciado 26) [1]. O tratamento das crises deve permanecer disponível durante a profilaxia (enunciado 25) [1].

Os ensaios pivotais sustentam estas opções. No ensaio COMPACT (pdC1-INH subcutâneo, desenho cruzado), a taxa de crises foi de 0,52 por mês com 60 UI/kg contra 4,03 com placebo, e 90% dos doentes tiveram redução de pelo menos 50% [61, 70]. No ensaio de profilaxia com C1-INH nanofiltrado intravenoso, o número de crises por período de 12 semanas foi de 6,26 contra 12,73 com placebo, com resposta individual muito variável [46, 57]. No ensaio HELP (lanadelumab), com 125 doentes de 12 ou mais anos, a taxa mensal de crises foi de 0,26 com 300 mg a cada 2 semanas contra 1,97 com placebo (redução de 87%) [62, 71]; em extensões com mais de 2,5 anos, os doentes permaneceram sem crises cerca de 98% do tempo [1]. No ensaio APeX-2 (berotralstate), a taxa foi de 1,31 crises por mês com 150 mg contra 2,35 com placebo (redução de 44,2%), com 58% de respondedores (redução ≥50%) contra 25% [63, 72]; nas extensões abertas, a redução atingiu até 90,8% às 96 semanas nos bons respondedores [1]. No ensaio VANGUARD (garadacimab), com 64 doentes, a taxa mensal foi de 0,27 contra 2,01 com placebo (redução de 87%), com mediana de zero crises por mês e 62% dos doentes sem crises durante 6 meses [65, 67]. No ensaio OASIS-HAE (donidalorsen), com 90 doentes, a taxa foi de 0,44 por 4 semanas com administração mensal e 1,02 com administração a cada 8 semanas, contra 2,26 com placebo (reduções de 81% e 55%; 87% e 60% a partir da 5.ª semana) [68, 73].

Os resultados destes ensaios têm limites de interpretação que devem ser explícitos. Não devem ordenar-se os fármacos por comparação indireta entre ensaios, que diferem na população, na frequência basal de crises, no desenho (paralelo ou cruzado), na duração e na definição dos desfechos [67, 71, 72]. Uma mediana individual não equivale a uma média populacional: no COMPACT, a redução mediana do número de crises com 60 UI/kg foi de 95%, enquanto a diferença média em relação ao placebo foi de −3,51 crises por mês (IC 95%: −4,21 a −2,81) [70]. Uma redução relativa deve ser lida com a taxa absoluta residual: uma redução de 44,2% com berotralstate correspondeu a 1,31 crises por mês, e uma de 87% com lanadelumab a 0,26 crises por mês, valores obtidos em populações e períodos diferentes [71, 72]. Nos ensaios de tratamento das crises, o desfecho «início do alívio» não é sinónimo de resolução: no KONFIDENT a mediana até ao início do alívio foi inferior a 2 horas, mas a resolução completa em 24 horas ocorreu em menos de metade das crises tratadas [60]. Os ensaios negativos fazem parte da evidência: no CASPIAN, com 77 doentes com angioedema não histaminérgico e C1-INH normal, a taxa de crises foi de 1,82 por mês com lanadelumab e 1,78 com placebo (razão de taxas de 1,02; p=0,90), com tendência favorável, não significativa, nos subgrupos com variante conhecida (n=5) ou com história familiar sem variante identificada (n=13) [74].

Não há comparações diretas publicadas entre fármacos de profilaxia; comparações indiretas e uma análise Cochrane favorecem o lanadelumab e o C1-INH em relação ao berotralstate quanto à eficácia a curto prazo [1]. A mudança de fármaco segue esquemas definidos no RCM: por exemplo, na transição do berotralstate ou do C1-INH para o donidalorsen, o fármaco anterior é mantido durante 14 dias após o início do donidalorsen, e na transição do lanadelumab a última dose deste é administrada 14 dias antes [69].

Quando as opções de primeira linha não estão disponíveis, não são exequíveis ou não são toleradas, as diretrizes WAO 2025 sugerem como segunda linha o C1-INH intravenoso, os androgénios atenuados na menor dose eficaz (de preferência não mais de 200 mg/dia de danazol) ou os antifibrinolíticos (enunciado 27) [1]. As doses de androgénios necessárias variam entre o equivalente a 100 mg de danazol em dias alternados e 200 mg três vezes por dia; doses superiores a 200 mg/dia durante períodos prolongados não são recomendadas, e a dose ajusta-se à resposta clínica e não aos valores de C4 ou C1-INH [7]. Os androgénios associam-se a virilização, dislipidemia, hepatotoxicidade e neoplasias hepáticas, são contraindicados na gravidez e não devem ser usados em crianças e adolescentes por interferirem com o crescimento; recomenda-se vigilância semestral (hemograma, bioquímica, perfil lipídico e urina) e ecografia hepática anual (enunciado 28) [1]. O ácido tranexâmico (30–50 mg/kg/dia em 2 a 3 tomas, até 3 g/dia no adulto, uso fora de indicação aprovada) tem eficácia modesta no AEH-C1-INH, melhor no AEH-nC1-INH com variantes de F12 ou PLG, e associa-se a efeitos gastrointestinais, alterações oculares e aumento do risco trombótico [1].

O PNDS francês define critérios explícitos para propor profilaxia de longa duração: pelo menos uma crise por mês, cinco crises graves por ano ou crises com impacto importante na qualidade de vida; admite os inibidores da calicreína logo de início nos doentes mais graves e manda avaliar a resposta aos 3 e aos 6 meses, porque o efeito pode ser tardio [9]. Para o lanadelumab, a dose inicial é de 300 mg SC de 2 em 2 semanas a partir dos 12 anos ou acima de 40 kg, com espaçamento possível para cada 3 a 4 semanas após 3 a 6 meses sem crises; entre os 2 e os 12 anos, 150 mg de 4 em 4 semanas até 20 kg (de 3 em 3 semanas se a eficácia for insuficiente) e 150 mg de 2 em 2 semanas entre 20 e 40 kg, com o mesmo espaçamento possível; os efeitos adversos descritos são cefaleias, reações no local de injeção e hipersensibilidade ligeira a moderada, e o texto não o recomenda na gravidez [9]. O berotralstate é dado em 150 mg por dia, numa cápsula durante ou no fim de uma refeição, a partir dos 12 anos (e acima de 40 kg na tabela pediátrica); o PNDS considera-o contraindicado na insuficiência renal grave e na insuficiência hepática moderada a grave, e os efeitos adversos são sobretudo digestivos e transitórios [9]. O concentrado de C1-INH IV usa-se em 20 UI/kg pelo menos duas vezes por semana, com ajuste caso a caso (o Cinryze® tem indicação a partir dos 6 anos; o Berinert® é usado fora de indicação, por consenso de peritos); em França só existe a via intravenosa, com as complicações a longo prazo do acesso venoso repetido (perda de capital venoso, necessidade de cateter implantável, trombose, infeção) [9].

O danazol (Danatrol®) fica reservado aos homens com AEH-C1-INH sem comorbilidade cardiovascular ou metabólica, informados das alternativas existentes: inicia-se com 200 mg/dia durante 15 dias e reduz-se até à dose mínima eficaz, idealmente 200 mg uma a duas vezes por semana ou em dias alternados, sem exceder 200 mg/dia de forma prolongada e ajustando pela clínica e não pelas análises; a tolerância reavalia-se anualmente, e o aumento de peso ou complicações metabólicas, cardiovasculares ou hepáticas obrigam à suspensão [9]. Está contraindicado na gravidez (e não é contracetivo, devendo ser suspenso logo que a gravidez seja confirmada), no risco oncológico (mama, ovário, próstata), no risco cardiovascular major e na trombose prévia; interage com as estatinas, associa-se a adenoma hepático e a trombose venosa, é desaconselhado em crianças e adolescentes e não tem indicação no AEH-nC1-INH; pode usar-se em períodos limitados, como viagens para locais com acesso difícil ao tratamento das crises [9]. O ácido tranexâmico, fora de indicação aprovada, usa-se em 25 a 75 mg/kg/dia em 2 ou 3 tomas (2 a 3 g/dia em média no adulto), por via oral (ampolas bebíveis de 1 g/10 mL ou comprimidos de 500 mg) ou IV (ampolas de 0,5 g/5 mL); é pouco eficaz no AEH-C1-INH e mais útil no AEH-nC1-INH com variante de F12 ou PLG, e o PNDS admite-o nas crianças com menos de 12 anos sem outra opção aprovada e na grávida com défice de C1-INH (máximo de 3 g/dia); está contraindicado na trombose prévia, em situações trombogénicas como as 6 primeiras semanas após o parto e na epilepsia, e exige vigilância anual das funções hepática e renal e exame oftalmológico regular [9]. Os macroprogestativos deixaram de ser propostos como tratamento de fundo, pelo risco de meningioma assinalado pela agência francesa do medicamento (ANSM) [9].

O PNDS escolhe a profilaxia de longa duração segundo o perfil do doente, como resume a tabela [9].

7.5 Tratamento do angioedema hereditário com C1-INH normal

Nenhum fármaco foi avaliado em ensaio controlado específico no AEH-nC1-INH; a evidência é observacional e a resposta depende do gene [1, 37]. As diretrizes WAO 2025 referem tratamento eficaz com lanadelumab, C1-INH intravenoso, garadacimab ou berotralstate em alguns doentes, mas sublinham que o estudo genético é essencial para escolher a terapêutica e que, nos doentes com estudo genético negativo, o lanadelumab não demonstrou benefício significativo [1]. No ensaio CASPIAN, com 77 adultos com angioedema não histaminérgico e C1-INH normal (5 com variantes de F12 ou PLG, 13 com história familiar sem variante e 59 com angioedema idiopático), o lanadelumab não teve efeito significativo em nenhum subgrupo [43].

Os RCM europeus de 2025–2026 do lanadelumab, berotralstate, garadacimab, donidalorsen e sebetralstate incluem advertências específicas: há dados limitados ou inexistentes no AEH-nC1-INH, os subtipos com mecanismos fora do sistema calicreína-cinina podem não responder, recomenda-se estudo genético segundo as diretrizes e a suspensão se não houver resposta (após 3 meses para lanadelumab, berotralstate e garadacimab, após 4 meses para donidalorsen) [43, 53, 64, 66, 69]. No ensaio de fase 2 do garadacimab, dois de três doentes com AEH-FXII responderam (um sem crises), mantendo-se sem crises em extensão; um terceiro suspendeu por ineficácia, e dos três doentes com AEH-PLG apenas um melhorou [66]. Três doentes com AEH-nC1-INH sem variante identificada tiveram redução de 76% das crises com donidalorsen [69]. Uma análise observacional de 311 adultos com AEH-nC1-INH, classificados sem estudo genético, sugeriu eficácia semelhante do berotralstate [64].

Nas coortes francesa (287 portadores de variante de F12, 38 de PLG e 1 de KNG1) e alemã, o icatibant foi eficaz em 100% dos doentes com AEH-PLG tratados; no AEH-PLG, a duração média das crises tratadas com icatibant foi de 4,3 horas contra 44,7 horas nas crises não tratadas, e com pdC1-INH de 31,5 contra 48,2 horas [37, 75]. Na profilaxia, o ácido tranexâmico deixou sem crises 66,7% dos doentes com AEH-PLG e 37,5% dos doentes com AEH-FXII; todos os doentes com AEH-FXII tratados com lanadelumab ficaram assintomáticos, contra 25% dos doentes com AEH-PLG; e os progestativos isolados reduziram as crises em 46,3% no AEH-PLG [37, 75]. No AEH-PLG, os corticoides e os anti-histamínicos tiveram resposta fraca ou nula, e o plasma fresco congelado não teve efeito em duas situações de asfixia iminente [75]. Uma série norte-americana de 23 doentes com C1-INH normal mostrou melhoria do controlo com fármacos aprovados para o angioedema hereditário [76]. No AEH-FXII, a evicção de estrogénios faz parte do tratamento, e os contracetivos com progestativo isolado em dose baixa são opção adequada [1, 37]. No AEH-MYOF, dois doentes ficaram sem crises com ácido tranexâmico 1000–1500 mg/dia, um deles após uso de icatibant [30]. No AEH-CPN1, as quatro famílias responderam a ácido tranexâmico 3 g/dia, com montelucaste 10 mg/dia nalguns doentes, e a icatibant ou pdC1-INH nas crises graves, sem resposta a anti-histamínicos em dose quádrupla [5]. No AEH-HS3ST6 e no AEH-MYOF, a resposta ao lanadelumab foi variável [38]. Em todos estes subtipos, as doses são extrapoladas do AEH-C1-INH, porque os ensaios pivotais incluíram apenas os tipos 1 e 2 [62, 65]. Importa distinguir extrapolação de evidência de uso fora de indicação: o segundo depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição. Quando a indicação refere o angioedema hereditário sem restringir o mecanismo, como nos rótulos americanos do lanadelumab e do garadacimab e nos RCM europeus do lanadelumab, berotralstate, garadacimab, donidalorsen e sebetralstate, o uso no AEH-nC1-INH está dentro da indicação, embora a eficácia seja extrapolada; quando a indicação se restringe ao défice de C1-INH, como no RCM europeu do icatibant e do conestate alfa, o uso no AEH-nC1-INH é fora de indicação [43, 49, 51, 53, 62, 64–66, 69]. O mesmo raciocínio aplica-se às crianças abaixo da idade aprovada em cada jurisdição (por exemplo, o icatibant abaixo dos 18 anos nos EUA, aprovado a partir dos 2 anos na UE) e à gravidez, em que a ausência de dados nos rótulos dos fármacos mais recentes não equivale a contraindicação nem a autorização [50–52, 62, 63, 65, 68].

7.6 Crianças

Nas crianças, a estratégia é semelhante à do adulto, com plano de ação individualizado, evicção de desencadeantes e atenção à qualidade de vida; o tratamento das crises deve estar acessível em permanência, incluindo na escola e em atividades fora de casa [1]. As diretrizes WAO 2025 recomendam como primeira linha das crises o pdC1-INH intravenoso, o icatibant ou o sebetralstate (este a partir dos 12 anos); o plasma como segunda linha; o pdC1-INH intravenoso como primeira linha da profilaxia de curta duração; e o pdC1-INH subcutâneo, lanadelumab, berotralstate, garadacimab ou donidalorsen na profilaxia de longa duração, de acordo com as idades aprovadas, com antifibrinolíticos como segunda linha (enunciados 31 a 36) [1]. A diretriz pediátrica recomenda o pdC1-INH intravenoso como primeira linha nas crises do nascimento aos 2 anos (recomendação 19) e na profilaxia de curta duração em todas as idades (recomendação 31), e o tratamento domiciliário precoce (recomendações 22 e 23) [11]. A dose pediátrica do icatibant na tabela 4 das diretrizes WAO 2025 é de 0,4 mg/kg até 30 mg, coerente com os escalões de peso do RCM europeu; nos EUA o icatibant não está aprovado abaixo dos 18 anos [1, 50, 51]. A atividade física deve ser incentivada, evitando restrições injustificadas [11]. O PNDS francês insiste na articulação com a escola: um projeto de acolhimento individualizado (PAI) define a conduta perante edema das mãos ou dos pés (avisar a família, sem tratamento), edema da face (avisar a família e, se esta não puder vir em uma hora, chamar a emergência médica; icatibant SC lento conforme a prescrição), dor abdominal moderada (analgésico) ou intensa com vómitos (icatibant), e sinais de gravidade (edema dos lábios ou da língua, dificuldade respiratória, alteração da voz, sialorreia), que impõem icatibant imediato e chamada ao 15 ou ao 112, sem que o transporte atrase a injeção [9]. A prevenção das crises abdominais moderadas recorrentes é considerada prioritária, pelo risco de dor recorrente com repercussão psicológica e fobia escolar, e os programas de educação terapêutica e de transição devem começar desde o diagnóstico, para que o adolescente ganhe autonomia [9]. Na tabela pediátrica do PNDS, o Berinert® usa-se em 20 UI/kg nas crises e antes de intervenções; o Cinryze® em 20 UI/kg nas crises e antes de intervenções a partir dos 2 anos e em 500 UI a cada 3 a 4 dias na profilaxia a partir dos 6 anos; o icatibant por escalões de peso a partir dos 2 anos e dos 12 kg, com kit de transferência e seringa graduada; o lanadelumab entre os 2 e os 12 anos por peso e, a partir dos 12 anos ou dos 40 kg, 300 mg de 2 em 2 semanas; e o berotralstate em 150 mg por dia acima dos 12 anos e dos 40 kg [9].

7.7 Gravidez, parto e amamentação

A gravidez pode atenuar, agravar ou não alterar a atividade da doença, e o padrão de gestações anteriores prediz apenas parcialmente o da gestação seguinte [1, 7]. O pdC1-INH é a terapêutica preferida na gravidez e na amamentação, tanto nas crises como na profilaxia [1, 7]. As diretrizes WAO 2025 recomendam: pdC1-INH intravenoso como primeira linha das crises (enunciado 37); icatibant em crises potencialmente graves se o pdC1-INH não estiver disponível ou falhar (enunciado 38); plasma como terceira linha (enunciado 39); ausência de profilaxia de curta duração no parto vaginal não complicado, salvo frequência elevada de crises (enunciado 40); pdC1-INH intravenoso antes de procedimentos invasivos e cesariana, esta preferencialmente com anestesia epidural (enunciado 41); profilaxia de longa duração em grávidas com risco elevado (enunciado 42), com pdC1-INH subcutâneo ou intravenoso em primeira linha, C1-INH recombinante em segunda e antifibrinolíticos em terceira (enunciados 43 a 45); e parto em meio hospitalar com tratamento disponível (enunciado 46) [1]. As crises podem surgir até 48 horas após o parto, pelo que se recomenda vigilância durante pelo menos 72 horas [1]. Os androgénios são formalmente contraindicados, porque atravessam a placenta [1, 7]. No rótulo do Berinert®, 20 grávidas receberam doses repetidas até 3500 UI por crise, sem complicações no parto nem efeitos nos 34 recém-nascidos [44]. Para o lanadelumab, garadacimab, berotralstate, donidalorsen e sebetralstate não existem dados suficientes na gravidez; os anticorpos monoclonais atravessam a placenta no terceiro trimestre [52, 62, 63, 65, 68]. A amamentação não é desaconselhada; os hemoderivados e o ácido tranexâmico são considerados seguros e os androgénios devem ser evitados [1]. Em Portugal, foram descritos no Hospital de São João (Porto) os primeiros casos de pdC1-INH subcutâneo durante a gravidez e a amamentação: duas mulheres de 37 anos com AEH tipo 1, uma tratada desde as 21 semanas de gestação com 4000 U (cerca de 43,5 U/kg) a cada 72 horas, depois espaçadas para 96 e 120 horas e mantidas durante a amamentação, e outra que iniciou 2000 U (cerca de 45 U/kg) duas vezes por semana seis meses após o parto, por agravamento durante a amamentação; ambas ficaram sem crises e sem efeitos adversos sistémicos [77]. Segundo os autores, à data do relato o único pdC1-INH disponível em Portugal era uma formulação intravenosa sem indicação aprovada para profilaxia de longa duração, o que ilustra que a autorização europeia de um medicamento não garante a sua disponibilidade em cada país [77].

O PNDS francês recomenda o acompanhamento conjunto com ginecologia e obstetrícia ao longo da vida, a partir da puberdade, e uma consulta pré-concecional e no início da gravidez com o médico de referência e o obstetra [9]. Como as crises não tratadas comportam risco de morte fetal in utero, as indicações de tratamento das crises e de profilaxia de longa duração devem ser amplas; as opções na gravidez são o concentrado de C1-INH e o ácido tranexâmico, sem autorização para icatibant, lanadelumab ou berotralstate [9]. Recomenda parto por via vaginal com analgesia epidural, sem profilaxia sistemática no parto eutócico de uma grávida assintomática, desde que haja concentrado de C1-INH na sala de partos; na cesariana prefere a anestesia locorregional e torna sistemática a profilaxia com C1-INH; o parto deve ocorrer numa maternidade com anestesista presente e concentrado disponível, com vigilância médica nas primeiras 24 horas [9]. A amamentação não está contraindicada, e as crises da mulher que amamenta tratam-se com concentrado de C1-INH ou com ácido tranexâmico (este só após as 6 semanas pós-parto) [9]. Na procriação medicamente assistida, preferem-se os protocolos de estimulação com as concentrações de estradiol mais baixas, desaconselham-se os estroprogestativos nos ciclos anteriores à estimulação e alarga-se a profilaxia com C1-INH ao longo do processo [9].

Na contraceção, o PNDS indica os microprogestativos em primeira linha (desogestrel 75 µg ou levonorgestrel 30 µg diários em contínuo, implante de etonogestrel durante 3 anos), não usa a drospirenona isolada em primeira intenção pelo efeito antiandrogénico mais marcado, desaconselha fortemente os estroprogestativos e não contraindica o dispositivo intrauterino de cobre ou de levonorgestrel, desde que haja tratamento de crise disponível na colocação [9]. A cipróterona e o dienogest, antiandrogénicos, podem agravar a doença, e os macroprogestativos (clormadinona, nomegestrol, medrogestona, promegestona) já não são recomendados como tratamento do AEH, pelo risco de meningioma, que aumenta com a idade, a dose cumulada e a duração da exposição; quando prescritos por outra indicação, podem reduzir as crises e exigem vigilância por ressonância magnética segundo as recomendações [9]. Após a menopausa, a evolução das crises é imprevisível; para a síndrome climatérica propõe-se em primeira linha a progesterona, e os estrogénios por via vaginal são permitidos [9]. No cancro da mama, o tamoxifeno pode desencadear crises em situação de carência estrogénica endógena (pós-menopausa ou sob agonista da hormona libertadora de gonadotrofinas), porque atua como agonista estrogénico fraco, ao passo que os inibidores da aromatase são sempre possíveis e os inibidores da mTOR são permitidos, desde que sem inibidor da ECA associado; os androgénios atenuados e os progestativos são desaconselhados nos cancros da mama e do ovário, e o cancro do endométrio não contraindica nenhum deles [9].

7.8 Terapêuticas em desenvolvimento

O NTLA-2002 (lonvoguran ziclumeran, lonvo-z) é uma terapêutica de edição génica in vivo por CRISPR-Cas9, administrada em perfusão intravenosa única, que inativa KLKB1 (gene da precalicreína) nos hepatócitos. Na fase 2, com 27 doentes, as doses de 25 e 50 mg reduziram a taxa mensal de crises em 75% e 77% em relação ao placebo, e 73% dos doentes com 50 mg ficaram sem crises nas semanas 1 a 16; a calicreína plasmática total diminuiu 86% com 50 mg [78]. No ensaio de fase 3 HAELO, com 80 doentes com 16 ou mais anos e AEH-C1-INH, a taxa mensal entre as semanas 5 e 28 foi de 0,26 com 50 mg contra 2,10 com placebo (redução de 87%), sem acontecimentos adversos graves ou de grau 3 ou superior no grupo tratado [79]. Segundo o comunicado do promotor de 8 de setembro de 2026, os doentes sem crises e sem qualquer terapêutica para o angioedema hereditário durante o período de avaliação de seis meses foram 62% com lonvo-z contra 11% com placebo, e todos os acontecimentos adversos emergentes do tratamento foram ligeiros ou moderados [80]. No mesmo dia, a FDA aceitou o pedido de autorização de produto biológico (BLA) com revisão prioritária e data-alvo de decisão (PDUFA) a 10 de março de 2027, sem reunião de comité consultivo prevista; na UE, o lonvo-z tem designação PRIME e de medicamento órfão, sem pedido de autorização anunciado [80]. A aceitação de um pedido não é autorização: em outubro de 2026 o lonvo-z continua experimental nas duas jurisdições, e a edição génica não corrige a variante de SERPING1 nem altera o risco de transmissão à descendência [79, 80].

O deucrictibant, antagonista oral do recetor B2 cerca de 20 vezes mais potente que o icatibant, está em estudo em duas formulações: cápsula de libertação imediata para crises e comprimido de libertação prolongada para profilaxia [1]. No ensaio de fase 2 RAPIDe-1, as doses de 10, 20 e 30 mg reduziram a gravidade das crises às 4 horas em relação ao placebo; no ensaio de fase 2 CHAPTER-1, as doses de 20 e 40 mg/dia reduziram a taxa de crises em 79,2% e 84,5% [81, 82]. Os dois ensaios de fase 3 têm resultados topline divulgados pelo promotor, ainda sem publicação revista por pares [83]. No RAPIDe-3 (NCT06343779; 134 doentes com 12 ou mais anos, incluindo tipos 1 e 2 e AEH-nC1-INH, cápsula de libertação imediata de 20 mg), a mediana até ao início do alívio foi de 1,28 horas contra mais de 12 horas com placebo, até ao fim da progressão de 17,47 contra 228,67 minutos e até à resolução completa de 11,95 horas contra mais de 24 horas; 83,0% das crises foram tratadas com uma única cápsula [84]. Com base neste ensaio, a FDA aceitou em julho de 2026 o pedido de autorização (NDA) da formulação de libertação imediata para tratamento das crises, com data PDUFA a 23 de abril de 2027, e a EMA validou no mesmo mês o pedido de autorização de introdução no mercado, em avaliação pelo procedimento centralizado [85]. No CHAPTER-3 (NCT06669754), 85 doentes de 21 países foram aleatorizados 2:1 para comprimido de libertação prolongada de 40 mg por dia ou placebo durante 24 semanas; a taxa média mensal de crises foi 83% inferior à do placebo (p<0,0001) na população total, que incluía AEH-nC1-INH, e 87% inferior nos 80 doentes com tipo 1 ou 2, sem acontecimentos adversos graves relacionados com o tratamento; os pedidos de autorização para profilaxia estão previstos a partir do primeiro semestre de 2027 [86]. Estes resultados são comunicados do promotor, a distinguir da publicação revista por pares, do parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) e da decisão de autorização; em outubro de 2026 o deucrictibant não está autorizado em nenhuma das jurisdições [85, 86]. O navenibart, anticorpo monoclonal anti-calicreína plasmática com semivida de cerca de 100 dias, reduziu a taxa mensal de crises em 86,3% em média na fase 1b/2 e está em fase 3 (ALPHA-ORBIT, NCT06842823), com administração a cada 3 ou 6 meses [1, 83, 87]. O ADX-324, pequeno ARN de interferência com administração subcutânea semestral prevista, está em fase 3 (NCT06960213) [1, 83].

7.9 Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

Na União Europeia, a EMA faz a avaliação científica, e o parecer favorável do CHMP é seguido, em regra cerca de dois meses depois, pela decisão de autorização da Comissão Europeia, que é o ato que autoriza o medicamento; um parecer favorável não é ainda autorização [48]. Uma autorização, europeia ou americana, também não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: em Portugal, a disponibilidade depende da comercialização pelo titular e da avaliação de financiamento pelo INFARMED, e no Brasil do registo na ANVISA e da incorporação no Sistema Único de Saúde após avaliação pela CONITEC [48, 77]. A tabela resume a situação em 4 de outubro de 2026, distinguindo a data de autorização inicial das extensões posteriores.

7.10 Protocolo francês (PNDS 2024): divergências e organização do acesso

O PNDS francês concorda com as restantes diretrizes nos princípios (tratamento precoce das crises, duas doses em casa, autoadministração, profilaxia antes de procedimentos, pdC1-INH na gravidez), mas diverge em vários pontos concretos de diagnóstico, dose e intervalo.

Em França, o icatibant e os concentrados de C1-INH são de prescrição hospitalar e dispensados pela farmácia hospitalar em regime de retrocessão a doentes de ambulatório; o lanadelumab e o berotralstate são de prescrição hospitalar mas dispensados em farmácia comunitária; o ácido tranexâmico (Exacyl®, Spotof®) e o danazol (Danatrol®) pertencem à lista I e estão disponíveis em farmácia comunitária [9]. O conestate alfa (Ruconest®) deixou de ser comercializado em França a 9 de maio de 2022 e a via subcutânea de C1-INH não está disponível, exemplos adicionais de que a autorização europeia não garante disponibilidade nacional [9].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

O AEH-C1-INH transmite-se de forma autossómica dominante, com risco de 50% para cada filho de um progenitor afetado, independentemente do sexo [1]. Como até 25% dos casos são de novo, o risco para os irmãos de um probando com variante de novo é baixo, mas não nulo, devido ao mosaicismo gonadal, documentado em seis probandos na atualização mutacional de SERPING1; a existência de mais de um filho afetado de pais não afetados deve levantar essa hipótese e justifica o estudo genético [1, 2]. A penetrância elevada (cerca de 95%) e a expressividade muito variável, mesmo dentro de uma família, impedem prever a gravidade a partir do genótipo, e esta incerteza deve ser explicada [1].

No AEH-nC1-INH, o aconselhamento tem de incorporar a penetrância incompleta e a influência do sexo e dos estrogénios: no AEH-FXII, a maioria dos portadores masculinos permanece assintomática, e numa coorte espanhola 72% dos homens e 29% das mulheres portadores não tinham sintomas [36]. Os dados de transmissão sugerem distorção da segregação dependente do sexo, com menos rapazes portadores do que o esperado [31]. No AEH-CPN1, de transmissão recessiva, o risco de recorrência para irmãos de um doente é de 25% [5]. Para os subtipos descritos em uma ou poucas famílias (ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, DAB2IP), a evidência gene-doença é limitada, e os riscos para familiares devem ser transmitidos com essa reserva [1, 27]. Em França, o aconselhamento genético faz-se em consulta com o médico de referência ou com um geneticista clínico e inclui a informação sobre a transmissão autossómica dominante e a penetrância incompleta e a construção da árvore genealógica; a informação da parentela é obrigatória por lei (decreto n.º 2013-527), dada a gravidade potencial das crises e a existência de tratamentos, e o doente e o médico combinam se é o próprio doente ou o médico a transmiti-la [9]. O rastreio molecular abrange familiares sintomáticos e assintomáticos, incluindo menores, e os testes pré-sintomáticos em menores são prescritos ou entregues numa consulta de genética clínica [9].

O diagnóstico pré-natal por técnicas invasivas e o diagnóstico genético pré-implantação são possíveis quando a variante familiar está identificada, e as diretrizes WAO 2025 recomendam o estudo de SERPING1 nas famílias que os ponderem (enunciado 7) [1]. O pedido é pouco frequente, e a decisão deve ser discutida tendo em conta a variabilidade da penetrância e da expressividade e a eficácia das terapêuticas atuais e em desenvolvimento [1]. Os procedimentos invasivos na gravidez (biópsia das vilosidades coriónicas, amniocentese, interrupção cirúrgica) justificam profilaxia de curta duração com pdC1-INH [1, 7]. O diagnóstico neonatal pode ser feito por estudo genético em sangue do cordão, sangue periférico ou zaragatoa bucal quando a variante familiar é conhecida, uma vez que o complemento é pouco fiável no primeiro ano [11]. O PNDS francês considera que não há indicação para rastreio pré-natal em França, posição que difere da abertura das diretrizes WAO 2025 a pedidos individuais de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação [1, 9].

O rastreio em cascata de familiares de primeiro e segundo grau é recomendado em todas as formas e permite prescrever tratamento das crises antes da primeira crise, educar sobre os sinais de alerta laríngeos e evitar desencadeantes previsíveis, como a contraceção estroprogestativa e os inibidores da ECA [1, 7]. A diretriz pediátrica sublinha que programas de rastreio familiar com educação culturalmente adequada aumentam as taxas de deteção [11]. A contraceção recomendada nas mulheres afetadas é a de progestativo isolado; no AEH-FXII esta indicação é particularmente relevante, dada a dependência estrogénica descrita em 49% das doentes francesas [1, 37]. As associações de doentes, com a Hereditary Angioedema International (HAEi) como organização-chapéu, são parte integrante do apoio às famílias (enunciado 47) [1]. Na Europa, a Rede Europeia de Referência para imunodeficiências primárias, doenças autoinflamatórias e autoimunes raras (ERN RITA) inclui o angioedema hereditário nos seus percursos de doentes e pode apoiar a referenciação e a organização do seguimento, sem substituir a adaptação aos medicamentos, serviços e mecanismos de financiamento de cada país [10]. Em França, os cuidados organizam-se no centro de referência dos angioedemas de cininas (CREAK), acreditado em 2006 e renovado em 2011, 2016 e 2023, com local coordenador no CHU Grenoble Alpes, locais constitutivos em Paris (Hospital Saint-Antoine) e Lille e 21 centros de competência, incluindo a Reunião e a Martinica, integrados na filière de saúde MaRIH [9]. O CREAK mantém uma linha telefónica de urgência permanente, reservada aos profissionais de saúde e aos doentes seguidos num dos seus centros, e o laboratório de referência de imunologia e de genética molecular situa-se no CHU Grenoble Alpes [9]. A doença está coberta a 100% como doença de longa duração (ALD 7, défice imunitário primário grave), com modelo de pedido anexo ao protocolo; o programa nacional de educação terapêutica Éducréak, aprovado por várias agências regionais de saúde desde 2012 e difundido desde 2021 por uma mala pedagógica multicêntrica, está disponível também à distância; e a associação de doentes AMSAO participou na elaboração do protocolo [9].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

A prevalência global do angioedema hereditário é estimada entre 1:50 000 e 1:100 000, com cerca de 1:67 000 para o AEH-C1-INH, o que corresponde a mais de 100 000 doentes no mundo e sugere subdiagnóstico elevado [1]. A revisão sistemática de estudos epidemiológicos encontrou prevalências do AEH-C1-INH entre 1,1 e 1,6 por 100 000, mas apenas para a América do Norte e a Europa, e não incluiu o AEH-nC1-INH por falta de critérios definidos [8]. A Orphanet classifica o tipo 1 na classe de 1 a 9 por 100 000 na Europa e considera desconhecida a prevalência do tipo 2 e das formas com C1-INH normal [6]. Não foram confirmadas diferenças na incidência do défice de C1-INH entre grupos étnicos [1]. As diretrizes WAO 2025 apresentam a distribuição geográfica dos doentes descritos em número absoluto e não em prevalência, devido ao elevado viés de subdiagnóstico, e listam diretrizes nacionais da Argentina, Brasil, Canadá, França, Japão, Itália, Eslováquia, Espanha e Estados Unidos [1].

O Brasil dispõe dos dados latino-americanos mais extensos. Um estudo de 50 centros caracterizou 425 doentes com angioedema hereditário (125 com défice de C1-INH, 180 com variantes de F12 e 120 de causa desconhecida) e 92 com angioedema adquirido; foram identificadas 31 variantes de SERPING1, duas de F12 e duas de significado incerto em ANGPT1, e o diagnóstico molecular foi decisivo em 34 doentes sem história familiar e em 39% dos doentes com resultados bioquímicos inconsistentes; o atraso diagnóstico mediano foi de 10 anos, e apenas 10% dos doentes usavam medicação específica nas crises [88]. O registo multicêntrico brasileiro, com 820 doentes, mostrou 68,8% de mulheres, 72,4% de AEH-C1-INH e 19,4% de AEH-FXII, início dos sintomas aos 11,2 anos no AEH-C1-INH e aos 19,4 anos no AEH-FXII, e atraso diagnóstico médio de 1,8 anos nos menores de 18 anos contra 14,5 anos nos adultos; 52,8% recebiam tratamento de primeira linha nas crises, apenas 4,8% recebiam profilaxia de primeira linha e 52% usavam androgénios, com efeitos adversos em 34,8% [89]. A elevada proporção de AEH-FXII no Brasil contrasta com a de outras regiões e reflete a disponibilidade de estudo genético [89]. Numa série brasileira de 42 famílias com AEH-FXII (195 indivíduos estudados, 134 portadores), 16 de 30 homens portadores (53,3%) eram sintomáticos e apenas 68,6% das mulheres referiam influência estrogénica, menos do que nas séries europeias; o sexo masculino e a ausência de agravamento hormonal não devem, por isso, afastar a pesquisa de F12 [90]. Na Argentina, um registo nacional de 538 doentes mostrou 76% de défice de C1-INH, 7% de AEH-FXII e sete doentes com a variante p.Asp239Asn de DAB2IP, idade mediana de início de 12 anos, atraso diagnóstico mediano de 10 anos, prescrição de tratamento das crises em 88% (icatibant em 76,9%) e profilaxia em 28,3% (lanadelumab em 58,5% destes) [39].

Na Europa, a Espanha é reconhecida como uma das regiões com maior concentração de AEH-FXII na Europa Ocidental, e a variante p.Thr328Lys foi descrita em famílias de Espanha, França, Alemanha, Turquia, Brasil e Austrália [27, 36]. O AEH-PLG foi descrito sobretudo em famílias alemãs e francesas, e o AEH-ANGPT1 e o AEH-MYOF em famílias italianas e russas [20, 21, 30, 37]. Na Ásia foi descrita menor frequência de crises abdominais em doentes da China e de Taiwan, e séries chinesas ampliaram o espetro de variantes de MYOF, KNG1 e HS3ST6 [1, 38]. Em Espanha, um registo nacional de 444 doentes com AEH-C1-INH estimou uma prevalência mínima de 1,09 por 100 000 habitantes, com 13,7% de portadores sempre assintomáticos e atraso diagnóstico médio de 13,1 anos; trata-se de uma estimativa mínima, dependente da identificação de casos [91]. Em França, o PNDS estima cerca de 1500 doentes com AEH-C1-INH, a partir de um estudo epidemiológico em Paris extrapolado ao território nacional, o que é uma estimativa e não uma contagem de base populacional; o tipo 1 representa cerca de 90% e o tipo 2 cerca de 10%, cerca de 25% dos casos são de novo, a idade média da primeira crise situa-se entre 11 e 13 anos (de menos de 1 ano a mais de 40), metade dos doentes tem a primeira crise antes dos 10 anos, e o atraso diagnóstico pode atingir cerca de 10 anos [9]. A concentração de famílias com a variante de F12 de origem norte-africana em França é coerente com o efeito fundador da variante p.Thr328Lys [9, 37].

Em Portugal, a série de 126 doentes seguidos durante 24 anos no Serviço de Imunoalergologia do Hospital de Santa Maria (Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte) é a maior publicada: 45,2% tinham AEH-C1-INH tipo 2, proporção muito superior aos cerca de 15% descritos noutras populações, que reflete a composição familiar do centro e não a distribuição nacional; 67,4% iniciaram sintomas antes da idade adulta (idade média de 12,6 anos), o atraso diagnóstico foi longo, sobretudo nos doentes sem história familiar (média de 20,7 anos), e o stresse foi o desencadeante mais referido [92]. Ao longo da evolução, 95,0% tiveram sintomas cutâneos, 80,7% gastrointestinais e 50,4% respiratórios; 22 doentes (17,5%) tinham sido submetidos a cirurgia abdominal e 8 (6,3%) a entubação ou traqueotomia por edema laríngeo; a maioria estava sob profilaxia de longa duração, sobretudo com androgénios atenuados (62,7%) [92]. Estes valores descrevem a experiência de um centro de referência e não podem ser convertidos em prevalência nem em risco populacional [92]. Foi também descrita na Madeira uma família com AEH tipo 1 e a variante nova SERPING1 NM_000062.3:c.336_337insC p.(Ser113LeufsTer20), identificada com apoio de uma ferramenta de priorização de variantes [93]. Não foram identificados, nas fontes consultadas, estudos de prevalência de base populacional para Portugal, para os países africanos de língua portuguesa ou para a maioria dos países de África, do Médio Oriente e da Ásia, e a frequência do AEH-nC1-INH é desconhecida em todas as regiões [6, 8].

As desigualdades de acesso são um tema central das diretrizes WAO 2025: os ensaios funcionais do C1-INH e o estudo genético são raros em países de rendimento baixo e médio, os fármacos mais recentes têm custo elevado, e a profilaxia não é o padrão de cuidados mesmo em países de rendimento elevado [1]. As estratégias propostas incluem alternativas seguras de menor eficácia (hemoderivados, ácido tranexâmico, androgénios em dose baixa), fracionamento local de plasma, medicamentos sem patente (como os genéricos de icatibant), programas internacionais de acesso, registos nacionais e telemedicina [1]. Os ensaios pivotais incluíram predominantemente doentes de ascendência europeia (por exemplo, 86% no VANGUARD, 91% no OASIS-HAE e 84% no KONFIDENT), o que limita a generalização dos dados de eficácia e segurança [52, 65, 68].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1 Angioedema hereditário tipo 1 de novo com apresentação exclusivamente gastrointestinal

Uma mulher de 28 anos apresentava, há mais de 6 anos, episódios recorrentes e autolimitados de dor abdominal, sem edema cutâneo nem das vias aéreas superiores, atuais ou prévios, e sem história familiar [34]. Durante uma crise grave, a angiotomografia computorizada abdominal mostrou edema da parede do jejuno e ascite, com elevação marcada dos dímeros D (>20 mg/L FEU) e dos produtos de degradação da fibrina (>120 mg/L), quadro que simulava isquemia mesentérica [34]. A revisão retrospetiva do processo identificou consumo persistente de C4 (0,03–0,05 g/L). O C1-INH funcional era inferior a 7,0% e o antigénico de 6,81 μg/mL, confirmando AEH-C1-INH tipo 1 [34]. A sequenciação de exoma identificou a variante sem sentido NM_000062.3:c.990C>A, p.(Tyr330Ter), em SERPING1, ausente em ambos os progenitores biológicos, classificada como patogénica (PVS1, PS2) [34]. Uma crise abdominal em maio de 2025 resolveu rapidamente após icatibant, e iniciou-se profilaxia com lanadelumab por decisão partilhada, sem crises nem efeitos adversos entre junho de 2025 e junho de 2026 [34].

O caso ilustra vários pontos do artigo: a ausência de história familiar não exclui o diagnóstico (até 25% de casos de novo); a dor abdominal recorrente inexplicada com edema de ansas e ascite na imagem deve motivar o doseamento do C4 e do C1-INH; o C4 baixo persistente, já disponível no processo, foi o elemento que permitiu reorientar o diagnóstico; e a confirmação de novo por estudo dos progenitores tem implicações no aconselhamento (risco baixo para irmãos, de 50% para a descendência da doente) [1, 34].

10.2 Angioedema hereditário tipo 2 e rastreio familiar

Uma mulher de 36 anos apresentava edema facial recorrente e disfagia sem resposta ao tratamento habitual. O C4 e a função do C1-INH estavam diminuídos, com concentração antigénica normal, compatível com AEH-C1-INH tipo 2 [26]. A sequenciação de exoma identificou a variante patogénica NM_000062.3:c.1397G>A p.(Arg466His), em SERPING1, no centro reativo da proteína. As três filhas eram portadoras da mesma variante, assintomáticas ou com doença ligeira; receberam aconselhamento e medicação de emergência. A doente foi tratada com icatibant nas crises e lanadelumab em profilaxia, sem crises durante 7 meses de seguimento [26]. O caso mostra o valor do rastreio em cascata e a prescrição de tratamento das crises a portadores assintomáticos, como recomendam as diretrizes [1, 7].

10.3 Angioedema hereditário tipo 1 com crises exclusivamente abdominais e variante nova de SERPING1

Matsuura e colaboradores descreveram, em 2026, uma mulher de 30 anos com 10 anos de dor abdominal recorrente e vómitos inexplicados, sem edema cutâneo [94]. A ausência de história familiar clara sugeriu inicialmente angioedema adquirido, mas o início em idade jovem motivou o estudo genético; uma endoscopia baixa realizada durante uma crise mostrou edema marcado do íleo terminal, e as análises revelaram C4 baixo e atividade do C1-INH muito reduzida [94]. Foi identificada a variante nova em heterozigotia NM_000062.3:c.852dup p.(Thr285TyrfsTer20) (publicada como c.852dupT), em SERPING1, que estabeleceu o diagnóstico de AEH tipo 1 [94]. As figuras do artigo original documentam os achados imagiológicos, o edema ileal endoscópico e a investigação molecular (publicação sob licença CC BY-NC 4.0; não reproduzidas). Os autores defendem a confirmação genética de todos os casos, posição que contraria as diretrizes, segundo as quais o diagnóstico do AEH-C1-INH é bioquímico e o estudo genético se reserva a situações selecionadas; do mesmo modo, a endoscopia durante a crise foi útil neste relato mas não é exame de rotina, e a imagem não invasiva com o doseamento do complemento é habitualmente suficiente [1, 7, 94]. Tal como no caso 10.1, a apresentação exclusivamente digestiva e a ausência de história familiar atrasaram o diagnóstico durante uma década [34, 94].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

O prognóstico depende sobretudo do diagnóstico e do acesso a tratamento. A mortalidade por asfixia concentra-se nos doentes não diagnosticados: na coorte alemã, 63 das 70 mortes por asfixia ocorreram antes do diagnóstico, com perda média de cerca de 31 anos de vida [13]. Com diagnóstico, educação e tratamento das crises disponível, o risco de morte reduz-se substancialmente, e os doentes bem controlados com profilaxia podem permanecer sem sintomas durante anos, mesmo mais de uma década [1]. O ónus da doença inclui absentismo escolar e laboral, ansiedade e depressão, mais frequentes nos doentes com crises frequentes, mais de quatro idas anuais à urgência em muitos doentes e cirurgias e exames desnecessários [1].

O seguimento deve ser feito num centro com experiência em angioedema hereditário e inclui: reavaliação em cada consulta da indicação para profilaxia de longa duração, pelo menos anualmente, numa estratégia «tratar até ao alvo»; registo das crises e dos tratamentos (diário de sintomas, AAS); avaliação periódica do controlo e da qualidade de vida com AECT e AE-QoL; verificação de que o doente dispõe de medicação para pelo menos duas crises, dentro do prazo de validade, e de que está treinado na autoadministração; revisão do plano de ação escrito e do cartão de emergência; e planeamento da profilaxia de curta duração antes de procedimentos [1, 7]. Nos doentes sob androgénios recomenda-se vigilância semestral (hemograma, bioquímica, perfil lipídico, urina e pressão arterial) e ecografia hepática anual [1]. Nos doentes sob garadacimab ou lanadelumab deve informar-se o laboratório de que o aPTT pode estar prolongado por interferência analítica [43, 66]. Nos doentes sob berotralstate deve evitar-se o aumento da dose, pelo risco de prolongamento do QTc, e rever as interações medicamentosas [63]. Nos doentes sob sebetralstate, as interações com inibidores e indutores da CYP3A4 determinam a dose [52, 53].

Nas crianças, a transição para a consulta de adultos, a informação às escolas e aos cuidadores e o reconhecimento de que a gravidade pode aumentar na puberdade fazem parte do seguimento [1, 11]. Nas mulheres, a contraceção, a gravidez e a menopausa (com terapêutica hormonal) exigem planeamento, sobretudo no AEH-FXII [1, 37]. A organização em centros de referência, os registos nacionais e internacionais, a telemedicina e as associações de doentes associam-se a tratamento mais precoce, menor utilização de cuidados urgentes e maior equidade [1].

O PNDS francês concretiza a repercussão psicossocial: a ansiedade associada ao risco de asfixia é forte, as crises abdominais são vividas como muito dolorosas e alguns doentes desenvolveram dependência de opioides, as crises periféricas duram pelo menos 2 dias e podem impedir as tarefas diárias ou profissionais, o absentismo é frequente e foram descritos sinais de depressão em 42% dos doentes, pelo que o acompanhamento psicológico é muitas vezes útil [9]. A educação terapêutica começa na primeira consulta e inclui a entrega do cartão de cuidados e de urgência, o reconhecimento das crises graves e dos desencadeantes, a utilização da profilaxia, a regra de nunca ficar sozinho depois de uma autoadministração, o rastreio familiar e o treino da autoadministração com a pessoa que fará a injeção (pelo menos 5 sessões para a via intravenosa) [9]. A primeira consulta num centro de referência ou de competência confirma o diagnóstico, explica a doença e os tratamentos, inicia o inquérito familiar, entrega o cartão e o caderno de registo das crises, trata do pedido de cobertura da doença de longa duração, aborda a contraceção e, nas crianças, o PAI escolar [9]. Nas consultas seguintes registam-se o exame clínico, a atividade (diário de crises, AAS-28, número de crises graves tratadas ou não, idas à urgência, internamentos e cuidados intensivos), a qualidade de vida (AE-QoL), o controlo (AECT nas últimas 4 semanas ou nos últimos 3 meses), os dias de absentismo, a repercussão psicológica, os efeitos adversos e a vigilância laboratorial dos tratamentos de fundo, e confirma-se que o doente tem pelo menos dois tratamentos de crise grave e que ele e o seu círculo sabem administrá-los [9].

A tabela reúne os intervalos de vigilância das diretrizes e dos rótulos.

12. Resumo e Considerações Finais

O angioedema hereditário é um grupo de doenças genéticas caracterizado por edema recorrente sem pápulas da pele, do intestino e das vias aéreas superiores, mediado na maioria das formas pela bradicinina e, num subgrupo de formas com C1-INH normal, possivelmente pela via do VEGF [1]. A forma mais frequente resulta de variantes heterozigóticas de SERPING1 com défice quantitativo (tipo 1) ou funcional (tipo 2) do C1-INH, agora reunidos como AEH-C1-INH; as formas com C1-INH normal associam-se a variantes de F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, CPN1 e DAB2IP ou permanecem sem causa identificada [1].

Os elementos essenciais para a prática clínica são os seguintes. O edema laríngeo continua a ser causa de morte, sobretudo antes do diagnóstico, e a primeira crise laríngea pode ser fatal [13]. A ausência de história familiar não exclui a doença, dada a frequência de casos de novo [1]. O diagnóstico do AEH-C1-INH é bioquímico (função do C1-INH como teste inicial preferencial, com antigénio e C4 como apoio), deve ser confirmado por repetição em caso de discordância e tem armadilhas no primeiro ano de vida e na gravidez; o diagnóstico do AEH-nC1-INH é genético [1, 7]. O C1q e os anticorpos anti-C1-INH distinguem o angioedema adquirido [1]. Todo o doente com diagnóstico, mesmo assintomático, deve ter tratamento das crises para pelo menos duas crises e saber autoadministrá-lo; as opções de primeira linha são o C1-INH intravenoso, o icatibant e o sebetralstate oral [1]. A profilaxia de longa duração deve ser discutida em cada consulta, com objetivo de controlo total; as opções de primeira linha são o pdC1-INH subcutâneo, o lanadelumab, o berotralstate, o garadacimab e o donidalorsen, e os androgénios e o ácido tranexâmico passaram a segunda linha [1]. As doses diferem entre agências reguladoras em alguns fármacos (sebetralstate, icatibant pediátrico, berotralstate na insuficiência hepática), e devem seguir o rótulo local [50–53, 63, 64]. No AEH-nC1-INH, a resposta depende do gene, e os RCM europeus recomendam estudo genético e suspensão perante ausência de resposta [43, 66]. Na gravidez, o pdC1-INH é a terapêutica de eleição, e os androgénios são contraindicados [1]. O rastreio familiar em cascata, o aconselhamento genético e a educação estruturada são parte do tratamento [1]. O PNDS francês de 2024 converge com as diretrizes internacionais nos princípios, mas exige o doseamento antigénico e funcional repetido e o estudo de SERPING1 em cada nova família, fixa limiares para a profilaxia de longa duração, admite o ácido tranexâmico em crises não graves e usa 20 UI/kg para todos os concentrados de C1-INH; essas divergências devem ser conhecidas quando se aplica o protocolo fora de França [9].

A edição génica com lonvo-z demonstrou em fase 3 uma redução de 87% das crises com dose única e tem decisão da FDA prevista para março de 2027; o deucrictibant oral tem resultados topline positivos de fase 3 no tratamento das crises (RAPIDe-3) e na profilaxia (CHAPTER-3), com decisão da FDA para a formulação de crises prevista para abril de 2027; o navenibart e o ADX-324 estão em fase 3 [79, 80, 83–86]. Nenhum destes tratamentos está autorizado em outubro de 2026, e resultados comunicados pelo promotor não equivalem a publicação revista por pares nem a autorização. Persistem lacunas relevantes: a epidemiologia de base populacional fora da Europa e da América do Norte, incluindo Portugal (onde existem séries hospitalares, mas não estudos de prevalência) e África, a evidência controlada no AEH com C1-INH normal, a validação gene-doença dos subtipos descritos em poucas famílias e o acesso equitativo a diagnóstico e tratamento em países de rendimento baixo e médio [1, 8].

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