Aneurismas Intracranianos Familiares e Sindrómicos

Aneurismas saculares das artérias cerebrais com agregação familiar sem síndrome reconhecível, e aneurismas intracranianos que surgem no contexto de doenças monogénicas com envolvimento vascular sistémico (doença renal poliquística autossómica dominante, síndrome de Ehlers-Danlos vascular, síndrome de Loeys-Dietz, nanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo II e outras).

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 9 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

1.1. Definição e âmbito

Os aneurismas intracranianos (AI) saculares são dilatações patológicas adquiridas que se formam nas bifurcações das grandes artérias cerebrais, sobretudo no polígono de Willis; quando não rotos, designam-se aneurismas intracranianos não rotos (AINR) e existem em até 3% da população adulta, com prevalência 1,6 vezes superior nas mulheres e semelhante na Europa, na América do Norte e no Japão [24]. A sua importância clínica decorre da rotura, que causa hemorragia subaracnoideia aneurismática (HSAa), com letalidade de 35–45% e défice neurológico ou neurocognitivo grave em cerca de 30% dos sobreviventes [24]. A maior parte dos AI não tem causa monogénica reconhecível; a componente hereditária manifesta-se por agregação familiar sem síndrome associada, designada aneurisma intracraniano familiar (FIA, de familial intracranial aneurysm), e por um conjunto de doenças monogénicas do tecido conjuntivo e da parede vascular em que os AI fazem parte de uma vasculopatia sistémica [11].

A Orphanet define o aneurisma sacular cerebral familiar (ORPHA:231160) como uma malformação neurovascular genética rara caracterizada por dilatações saculares das artérias cerebrais por enfraquecimento da camada endotelial, e admite a ocorrência familiar quando há dois ou mais familiares afetados de 1.º a 3.º grau; acrescenta que estes doentes têm mais frequentemente aneurismas múltiplos, maior risco de rotura e pior evolução após rotura do que os doentes com aneurismas esporádicos [1]. Nas coortes clínicas e nas recomendações de rastreio, a definição operacional é mais restrita: dois ou mais familiares de 1.º grau com HSAa ou AINR [20, 25, 33]. Esta diferença tem consequências práticas, porque os riscos empíricos e os intervalos de rastreio descritos na literatura foram obtidos em famílias definidas pelo critério de 1.º grau. A entidade ORPHA:1057, «síndrome de aneurismas intracranianos com anomalias congénitas múltiplas», encontra-se classificada como obsoleta e sem definição, e a HSAa adquirida (ORPHA:90065) é tratada pela Orphanet como situação clínica particular, não como doença genética [2].

O artigo abrange três grupos: o FIA não sindrómico; os AI associados a doenças monogénicas com envolvimento vascular sistémico, de que a DRPAD, a vEDS e a LDS são as mais relevantes pela frequência ou pela gravidade; e associações menos frequentes ou de evidência mais limitada (MOPD II, NF1, CoA, DFM, THH, síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso por ACTA2 e ocorrências ocasionais em síndromes malformativas). A gestão renal da DRPAD, a gestão aórtica das aortopatias hereditárias, as restantes formas de Ehlers-Danlos, a THH e a NF1 não são desenvolvidas; aqui só se aborda o que diz respeito aos aneurismas intracranianos e às artérias cervicocefálicas.

1.2. Panorama histórico

A agregação familiar da HSAa foi demonstrada de forma populacional por Schievink e colaboradores num estudo comunitário de Rochester, no Minnesota (Estados Unidos), que analisou os doentes com HSAa comprovada entre 1970 e 1989: entre 76 doentes com história familiar completa, 15 (20%) tinham um familiar de 1.º ou 2.º grau com HSAa, e nos familiares de 1.º grau observaram-se 11 casos para 2,66 esperados, um risco relativo de 4,14 (IC95% 2,06–7,40) [34]. Na revisão de 1997 sobre a genética dos AI, o mesmo autor estimou que as doenças hereditárias do tecido conjuntivo, então representadas pela síndrome de Ehlers-Danlos «tipo IV» (atual vEDS), pela síndrome de Marfan, pela NF1 e pela DRPAD, explicavam pelo menos 5% dos casos, embora só a associação com a DRPAD estivesse firmemente estabelecida; os aneurismas familiares sem doença do tecido conjuntivo correspondiam a 7–20% das HSAa, com vários modos de transmissão, rendimento de cerca de 10% no rastreio de famílias com dois ou mais afetados e baixa probabilidade de existir um gene de efeito major [11].

Na década seguinte, os grandes estudos de rastreio quantificaram o risco em familiares. O estudo neerlandês MARS (Magnetic Resonance Angiography in Relatives of patients with Subarachnoid hemorrhage) encontrou aneurismas em 4,0% de 626 familiares de 1.º grau de doentes com HSA aparentemente esporádica [35]; o estudo norte-americano FIA (Familial Intracranial Aneurysm), multicêntrico e financiado pelo National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), rastreou familiares de 1.º grau com tabagismo e/ou HTA em famílias com múltiplos afetados e encontrou aneurismas em 19,1–20,6% [28, 36]; a coorte de Utrecht acompanhou durante duas décadas o rastreio seriado de pessoas com dois ou mais familiares de 1.º grau afetados [20]. Em paralelo, a história natural dos AINR foi descrita pelo ISUIA (International Study of Unruptured Intracranial Aneurysms) e pela coorte japonesa UCAS (Unruptured Cerebral Aneurysm Study of Japan), cujos dados agregados originaram as escalas PHASES (risco de rotura) e ELAPSS (risco de crescimento) [37–40].

1.3. Marcos moleculares

As análises de ligação em famílias múltiplas identificaram uma série de loci de suscetibilidade (ANIB1 a ANIB12 no OMIM), com escassa replicação entre estudos, o que reflete a heterogeneidade do FIA [1]. A sequenciação de exoma em famílias selecionadas apontou genes candidatos: SMAD3 numa família com aneurismas aórticos torácicos e intracranianos (2011), RNF213 em famílias franco-canadianas (2016), THSD1 numa grande família com nove afetados (2016), ANGPTL6 numa grande família francesa (2018), PCNT em famílias autossómicas dominantes (2018), PPIL4 (2021) e, mais recentemente, CTSO em duas famílias francesas (2026) [5, 41–46]. O estudo de associação genómica (GWAS) transancestral de Bakker e colaboradores (2020), com 10 754 casos e 306 882 controlos, identificou 17 loci e mostrou que a arquitetura poligénica explica mais de metade da hereditabilidade, com sobreposição genética importante com o tabagismo e a pressão arterial [6].

1.4. Nomenclatura e reclassificações

A antiga «síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV» corresponde à vEDS da classificação de 2017, definida pela presença de variante patogénica em COL3A1 [47, 48]. A LDS, reconhecida em 2005, foi inicialmente dividida em tipos clínicos (tipo I com sinais craniofaciais, tipo II com sinais craniofaciais mínimos ou ausentes, sobreponível à vEDS, e tipo III com osteoartrite, correspondente à síndrome aneurismas-osteoartrite por SMAD3); o GeneReviews considera hoje que a LDS causada por variantes em qualquer dos sete genes conhecidos (SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 e TGFBR2, em heterozigotia, e IPO8, em homozigotia ou heterozigotia composta) constitui um contínuo de combinações de sinais clínicos, e os números de OMIM LDS1 a LDS5 continuam a corresponder, por esta ordem, a TGFBR1, TGFBR2, SMAD3, TGFB2 e TGFB3 [9, 14]. A diretriz norte-americana de 2022 agrupa cinco destes genes sob a designação de «vasculopatias fator de crescimento transformador beta (TGF-β)», enquanto a diretriz europeia de 2024 enumera seis, incluindo SMAD2 [23, 48]. Os aneurismas da MOPD II e a vasculopatia moyamoya associada ao RNF213 fazem parte de doenças distintas do FIA, embora partilhem genes candidatos com as formas familiares não sindrómicas [10, 49].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Arquitetura genética do aneurisma intracraniano

A formação, o crescimento e a rotura de um AI resultam da interação entre a carga hemodinâmica nas bifurcações arteriais, a integridade do endotélio e da matriz extracelular da parede e fatores adquiridos, dos quais o tabagismo e a HTA são os mais fortes e os únicos modificáveis [21, 24]. A hereditabilidade manifesta-se em três níveis de efeito. No nível poligénico, o GWAS transancestral de 2020 (populações europeias e da Ásia Oriental; 10 754 casos e 306 882 controlos) identificou 17 loci de risco, 11 deles novos, com elevada correlação genética entre aneurismas rotos e não rotos, sinal de envolvimento das células endoteliais e pleiotropia com alvos de antiepiléticos e de fármacos de hormonas sexuais; o risco genético para o tabagismo e para a pressão arterial elevada contribui de forma importante e explica a maior parte da correlação genética com outras doenças cerebrovasculares [6]. O locus 9p21.3, conhecido pela associação com doença coronária, associa-se também a aneurisma da aorta abdominal e a AI em várias populações [50]. No nível oligogénico, variantes raras em genes candidatos segregam em famílias múltiplas, com penetrância incompleta e frequente presença de portadores não afetados (secção 2.2). No nível monogénico, os AI são uma manifestação de doenças vasculares sistémicas de causa conhecida (secções 2.3 a 2.6).

Em julho de 2026, um GWAS multiancestral com mapeamento fino acrescentou três loci novos e 40 genes candidatos credíveis, entre os quais GPX1 e NPC1; um classificador baseado em expressão génica obteve área sob a curva (AUC) de 0,89 e uma pontuação poligénica aplicada ao UK Biobank teve AUC de 0,83 (0,81–0,84), com interação nominal com o tabagismo (p=0,011) [51]. Estes resultados são de investigação: a pontuação poligénica exige validação independente antes de qualquer uso clínico. Outro estudo de 2026, com 1078 participantes populacionais e 682 doentes com AI, explorou a genética da configuração do polígono de Willis e encontrou quatro loci sugestivos (DPYSL2, CSMD3, TRPC6, PKD1L2), com hereditabilidade estimada por polimorfismos de 0,95 (erro-padrão 0,25) para o segundo componente principal da morfologia; a variação anatómica do polígono é, assim, um mediador plausível do risco [52].

2.2. Genes de suscetibilidade no aneurisma intracraniano familiar

Nenhum gene explica uma fração substancial do FIA. A Orphanet anota ANGPTL6 e THSD1 como genes causais de perda de função germinativa, ENG como «fator de suscetibilidade major» e COL3A1 e TGFBR3 como genes candidatos testados [1]. As fontes clínicas consultadas não documentam a base da anotação de ENG: o GeneReviews da THH, atualizado em fevereiro de 2026, descreve malformações arteriovenosas (MAV) cerebrais em cerca de 10% dos doentes, mas não descreve aneurismas saculares, pelo que a relação entre ENG e AI sacular isolado não pode ser quantificada a partir destas fontes [18].

O exoma de 38 doentes com AINR ou HSAa (Hamburgo) encontrou 20 variantes com frequência alélica ≤5% em 18 indivíduos, distribuídas por PCNT (9), RNF213 (4), THSD1 (3), ANGPTL6 (2), ADAMTS15 e TMEM132B, e propôs EDIL3 como novo candidato [56]. A leitura destes dados exige prudência: cada gene responde por uma fração pequena dos casos, a penetrância é incompleta, e a maioria das associações provém de uma ou duas famílias ou de estudos de carga sem replicação independente. Nenhum destes genes tem associação gene-doença definitiva estabelecida por um painel de curadoria nas fontes consultadas, e nenhum altera, por si, a conduta clínica de um portador [3, 4].

2.3. Doença renal poliquística autossómica dominante

A DRPAD resulta de variantes em PKD1 (cerca de 77–78% das famílias) ou PKD2 (cerca de 14–15%), que codificam as policistinas 1 e 2; GANAB e outros genes raros explicam fenótipos ligeiros [7, 25]. O PKD1 tem os três quartos 5′ duplicados em seis pseudogenes no cromossoma 16, o que exige métodos específicos de sequenciação (reação em cadeia da polimerase (PCR) de longo alcance) e de deteção de rearranjos (amplificação multiplex de sondas dependente de ligação (MLPA) ou microarray) [12]. Os doentes com variantes em PKD1 e em PKD2 estão ambos em risco de AI [7]. O PKD1 associa-se a mais diagnósticos de AI ou de HSA do que o PKD2, mas com possíveis fatores de confusão (roturas antes do diagnóstico renal nas famílias PKD2 e maior rastreio nas famílias PKD1) [21].

A posição da variante foi associada ao risco vascular num estudo de 2003, que descreveu mais doença vascular com variantes na região 5′ do PKD1 [7]. A diretriz Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) de 2025 revê esta questão e conclui que nenhuma variante específica de PKD1 se associa a AI: a antiga associação com a deleção histórica c.5014_5015delAG, normalizada como NM_001009944.3:c.5014_5015del p.(Arg1672GlyfsTer98), explica-se por ser a variante patogénica mais comum do gene (cerca de 1–2%), e num estudo maior a posição e o tipo de variante não se associaram ao risco; a diretriz afirma que não foram identificados determinantes genéticos da formação de AI na DRPAD [21, 58]. Na coorte da Mayo Clinic (812 doentes com angiorressonância pré-sintomática), o genótipo foi semelhante entre doentes com e sem AI [59]. Em sentido contrário, uma família chinesa de três gerações com uma variante de PKD1 descrita como «c.G10086T» (notação que não segue a nomenclatura da Human Genome Variation Society, HGVS, sem transcrito indicado no resumo) teve AI em 8 de 21 portadores (38,1%), com estudos funcionais de tráfego da policistina 1 e de sinalização de cálcio; trata-se de evidência de uma única família, que não permite generalizar a ideia de variantes de PKD1 de alto risco [60].

Uma pré-impressão de agosto de 2026, ainda sem revisão por pares, analisou 2200 doentes com DRPAD do Irish Kidney Gene Project, do FinnGen e do Genomics England: AI ou HSA em 158 (7,2%; idade média ao diagnóstico 51,1 anos), sexo feminino com razão de riscos (HR) de 2,21 (1,50–3,25), tabagismo com HR de 2,06 (1,43–2,96), diabetes com HR de 0,39 (0,22–0,70), ausência de associação com o gene causal e uma pontuação poligénica de AI com HR de 1,30 por desvio-padrão (1,09–1,57), mantida no modelo multivariável (HR 1,26; 1,03–1,55) [61]. Se confirmada, esta observação sugere que o risco de AI na DRPAD depende mais do fundo poligénico e dos fatores adquiridos do que do alelo de PKD1 ou PKD2. No modelo de rato PCK, os aneurismas induzidos desenvolvem-se mais depressa, há variações do polígono de Willis semelhantes às dos doentes e menor expressão de ZO-1, claudina-5 e colagénio III na parede (dados pré-clínicos) [62].

Alelos hipomórficos não truncantes de PKD1, como p.Arg3277Cys, têm penetrância reduzida; está documentada herança digénica com COL4A1, cujo fenótipo dominante HANAC (angiopatia hereditária com nefropatia, aneurismas e cãibras) inclui quistos renais, hematúria, tortuosidade das artérias retinianas, doença cerebral de pequenos vasos e aneurismas [12]. As fontes consultadas não indicam o transcrito de referência de p.Arg3277Cys.

2.4. Síndrome de Ehlers-Danlos vascular

O COL3A1 codifica as cadeias pró-α1 do procolagénio tipo III, um homotrímero abundante na parede arterial, no intestino e no útero [48]. A maioria das variantes patogénicas são substituições de glicina na tripla hélice ou variantes de splicing com salto de exão, com efeito dominante-negativo: num heterozigoto que produz cadeias normais e anómalas em quantidades iguais, só 1/8 das moléculas trimerizadas tem três cadeias normais [63, 64]. As variantes nulas (cerca de 5% das variantes de COL3A1) atuam por haploinsuficiência e associam-se a um atraso de cerca de 15 anos no início das complicações, esperança de vida próxima da população geral dos Estados Unidos e menos complicações obstétricas e intestinais; a sobrevida é mais curta com variantes do local dador de splicing e com substituições de glicina por resíduos volumosos (valina, ácido aspártico, ácido glutâmico, arginina) [8]. A penetrância aproxima-se de 100% nos adultos com variantes missense ou de salto de exão em famílias averiguadas por complicações [8]. O ClinVar regista 1261 variantes patogénicas, 533 provavelmente patogénicas e 2147 de significado incerto (VUS) em COL3A1 [27]. Variantes bialélicas de COL3A1 causam um fenótipo diferente, com polimicrogiria, microquistos cerebelosos e doença da substância branca [64]. Variantes raras de COL1A1 com substituição de arginina por cisteína (p.(Arg312Cys), p.(Arg574Cys), p.(Arg1093Cys)) associam-se a fragilidade arterial sobreponível à vEDS; a fonte não indica o transcrito [63].

2.5. Síndrome de Loeys-Dietz e outras aortopatias hereditárias

Os genes da LDS codificam componentes da via do fator de crescimento transformador beta (TGF-β): recetores (TGFBR1, TGFBR2), ligandos (TGFB2, TGFB3) e mediadores intracelulares (SMAD2, SMAD3) [9, 48]. No SMAD3, as variantes truncantes distribuem-se pelos nove exões e as missense concentram-se no domínio MH2, com efeito provável de perda de função e sem correlação genótipo-fenótipo clara; as variantes de TGFB2 e TGFB3 (missense, frameshift, sem sentido e de splicing) também atuam por perda de função [14]. Existe grande variabilidade intrafamiliar e aparente não penetrância, e os casos mais graves são sobretudo de novo [14]. No consórcio Montalcino (212 portadores de variantes em SMAD3), a idade mediana do primeiro evento aórtico foi de 42 anos com variantes missense do MH2 e de 49 anos com variantes de haploinsuficiência [15]. A família em que se identificou o SMAD3 como causa de aneurisma aórtico torácico familiar tinha também aneurismas intracranianos e da aorta abdominal, com uma variante de mudança de grelha (c.652delA) e um LOD combinado de 5,21 com outras três famílias; o SMAD3 explica cerca de 2% dos aneurismas e disseções aórticas torácicas familiares [41].

Entre as restantes aortopatias, a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso, causada por variantes de novo no codão R179 de ACTA2, associa doença cerebral de pequenos vasos, estenoses das artérias intracranianas e dilatação fusiforme das carótidas internas com estenoses terminais, padrão semelhante mas não idêntico à moyamoya [14].

2.6. Outras doenças monogénicas com aneurismas intracranianos

A MOPD II, a forma mais comum de nanismo primordial microcefálico, resulta de variantes bialélicas de perda de função em PCNT (pericentrina, proteína do centrossoma) e causa uma vasculopatia global com doença neurovascular (moyamoya e aneurismas), coronária e renal [10]. Estão descritas variantes fundadoras na Colômbia (c.1468C>T, p.(Gln490Ter)) e nos drusos de Israel (c.3465-1G>A, p.(Ala1157ProfsTer36)); a fonte não indica o transcrito [10]. Na NF1, a vasculopatia inclui estenoses e ectasias das artérias cerebrais, moyamoya e AI mais frequentes do que na população geral, sem frequência numérica no GeneReviews [17]. A displasia fibromuscular não tem causa genética identificada na forma não sindrómica, mas agrega em familiares de 1.º grau e tem PHACTR1 como locus de suscetibilidade [9]. O RNF213 codifica a misterina, uma ligase de ubiquitina E3 atípica de cerca de 591 kDa com domínio ATPase AAA+, cujo alelo fundador da Ásia Oriental p.R4810K, normalizado como NM_001256071.3:c.14429G>A p.(Arg4810Lys), é o principal fator de suscetibilidade à moyamoya [49, 58].

2.7. Normalização das variantes citadas

As variantes citadas foram normalizadas com o VariantValidator no transcrito MANE Select (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) e no genoma GRCh38; as que as fontes descrevem sem posição codificante ou sem transcrito mantêm-se na nomenclatura original [58].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. História natural do aneurisma não roto na população geral

A maioria dos AINR é assintomática e descoberta de forma incidental; os sintomas, quando ocorrem antes da rotura, resultam de compressão (paralisia de pares cranianos, sobretudo do III par, efeito de massa) ou de eventos tromboembólicos [12, 24]. A meta-análise de 68 estudos (83 populações de 21 países; 94 912 pessoas) estimou uma prevalência de 3,2% (IC95% 1,9–5,2) numa população sem comorbilidade, com idade média de 50 anos, razão de prevalência de 1,61 (1,02–2,54) nas mulheres, que sobe para 2,2 (1,3–3,6) acima dos 50 anos, e prevalência quase nula abaixo dos 30 anos (razão de 0,01 em relação a idades superiores a 80 anos) [19]. A prevalência não difere de forma significativa no Japão (razão 0,8; 0,4–1,7) nem na Finlândia (1,0; 0,4–2,4) em comparação com os Estados Unidos, pelo que a maior incidência de HSA nesses países se explica por maior risco de rotura e não por maior prevalência [19].

A meta-análise de nove coortes prospetivas usada pela diretriz da European Stroke Organisation (ESO) de 2022 (309 roturas em 33 923 doentes-ano) estimou um risco de rotura a um ano de 0,81% (IC95% 0,61–1,05), com heterogeneidade de 73,3% [24]. A análise de dados individuais que originou a escala PHASES (8382 participantes de seis coortes prospetivas; 230 roturas em 29 166 pessoas-ano) observou riscos de 1,4% (1,1–1,6) a um ano e 3,4% (2,9–4,0) a cinco anos e identificou como preditores a população (Population), a HTA (Hypertension), a idade ≥70 anos (Age), o tamanho (Size), a HSA prévia de outro aneurisma (Earlier SAH) e a localização (Site); o risco a cinco anos vai de 0,25% (menos de 70 anos, sem fatores vasculares, aneurisma <7 mm na carótida interna) a mais de 15% (70 anos ou mais, HTA, HSA prévia, aneurisma gigante da circulação posterior), e os finlandeses e japoneses têm risco 3,6 e 2,8 vezes superior [39]. A PHASES não inclui a morfologia, a história familiar, o tabagismo nem a evolução da HTA ao longo do tempo, foi construída em coortes de doentes selecionados para não tratamento e tem horizonte de cinco anos, curto para doentes jovens [24].

O crescimento é um marcador de instabilidade. Na análise agregada ELAPSS (10 coortes; 1507 doentes; 1909 aneurismas; 5782 doentes-ano), cresceram 17% dos doentes e 14% dos aneurismas, e o risco de crescimento a três anos variou de menos de 5% a mais de 42% e a cinco anos de menos de 9% a mais de 60%, conforme a HSA prévia, a localização, a idade superior a 60 anos, a população, o tamanho e a forma; a escala não incluiu a história familiar nem o tabagismo durante o seguimento [24, 40]. Depois de um crescimento documentado (≥1 mm em qualquer direção), o risco absoluto de rotura é de 2,9% (0,9–4,9) aos seis meses, 4,3% (1,9–6,7) a um ano e 6,0% (2,9–9,1) a dois anos; num estudo multicêntrico de 312 doentes com 329 aneurismas em crescimento não tratados (864 aneurisma-anos), 25 (7,6%) romperam, com tamanho ≥7 mm (HR 3,1; 1,4–7,2) e forma irregular (HR 2,9; 1,3–6,5) como preditores, e o modelo triple-S (tamanho, localização e forma) estima riscos de rotura a um ano de 2,1–10,6% [24]. O tabagismo e a história familiar de HSA são fatores adicionais de risco de rotura [24].

3.2. Aneurisma intracraniano familiar

Os aneurismas familiares diferem dos esporádicos em vários aspetos. No estudo FIA, 2874 participantes de 542 famílias foram avaliados e 548 familiares sem aneurisma conhecido fizeram angiorressonância: 113 (20,6%) tinham 148 aneurismas, quase todos pequenos; ocorreram duas roturas (aneurismas da comunicante anterior de 3 e 4 mm), o que corresponde a 1,2 roturas por 100 pessoas-ano (IC95% 0,14–4,3), cerca de 17 vezes a taxa observada no ISUIA para aneurismas de tamanho e localização equivalentes (0,069%/ano), e nenhuma rotura nos 435 com angiorressonância negativa [36]. Esta comparação é indireta, os familiares foram selecionados por tabagismo e/ou HTA e o cálculo assenta em apenas dois eventos [25]. Na coorte de Utrecht (1994–2016), 62 doentes com FIA (91 AINR) tiveram 3 roturas (0,77 por 100 aneurisma-anos; 0,20–2,09) e 412 doentes esporádicos (542 AINR) tiveram 7 (0,51; 0,22–1,01), uma razão de riscos de 2,9 (0,6–14) sem significado estatístico, apesar de os aneurismas familiares serem menores e situados em locais de menor risco [33].

Os aneurismas familiares rompem em idades mais jovens, mas não há concordância intrafamiliar na idade nem no tamanho à rotura, pelo que o tamanho do aneurisma roto de um familiar não deve orientar a gestão do AINR de outro [25]. No estudo FIA, 10 de 58 familiares com aneurisma (17,2%) tinham aneurismas múltiplos, e o sexo feminino (odds ratio [OR] 2,46), 20 unidades maço-ano em comparação com nunca fumadores (OR 3,24) e cada 10 anos de HTA (OR 1,26) predisseram a deteção [28]. No estudo MARS, os irmãos tinham quatro vezes mais risco do que os filhos, e o risco era maior quando o caso-índice tinha aneurismas múltiplos ou era mais jovem [35].

3.3. Doença renal poliquística autossómica dominante

Os AI são a manifestação não quística mais grave da DRPAD, que inclui também aneurismas de outras artérias, dolicoectasias, dilatação da raiz aórtica, disseções da aorta torácica e das artérias cervicocefálicas, valvulopatias e prolapso mitral [12, 21]. A meta-análise da KDIGO (seis estudos de rastreio; 389 de 3031 doentes) estimou uma prevalência de 12,9% (10,4–15,4), com estudos entre 9,2% (Sanchis, Mayo Clinic) e 18,5% (Yoshida, Japão), e de 17,1% (13,4–21,1) com história familiar; a DRPAD associa-se a uma razão de prevalência de 6,9 em relação à população geral [19, 21]. As fontes de texto mais antigas indicam valores inferiores (cerca de 6% no Oxford Desk Reference e cerca de 10% no GeneReviews, este com 22% com história familiar de hemorragia intracraniana contra 6% sem ela), porque se basearam em séries com rastreio menos sistemático [7, 12]. Na coorte francesa Genkyst, com rastreio não sistemático, 4,7% dos participantes tinham AI diagnosticado e 47% destes tinham história familiar; a frequência atingia 8,1% aos 70 anos, mais nas mulheres (10,8% vs 5,4%) [12]. Estes números medem frequências em coortes clínicas com graus diferentes de rastreio, não prevalências populacionais.

A maioria dos aneurismas detetados por rastreio tem menos de 5 mm e cerca de 90% situam-se na circulação anterior; 15–25% dos doentes com AI têm aneurismas múltiplos [21]. A incidência agregada de rotura é de 0,57 por 1000 doentes-ano (0,19–1,14), cerca de sete vezes a da população geral (0,079 por 1000 pessoas-ano), com grande variação entre coortes: 1,71 por 1000 em França (2008–2015), 1,00 no Japão, 0,37 na Mayo Clinic e 0,24 numa coorte norte-americana de 9110 doentes [21]. A rotura ocorre com mediana de cerca de 41 anos, contra 52 anos na população geral; na coorte finlandesa de Kuopio (base de 4436 doentes com AI), os 53 doentes com DRPAD tiveram HSAa dez anos mais cedo (42,8 anos), a partir de aneurismas menores (mediana 6,00 vs 8,00 mm), com mais aneurismas múltiplos (45% vs 28%) e com formação de novo de 1,3% por doente-ano contra 0,2% (HR 7,7; 2,8–20) [21, 66]. Na rotura, a maioria dos doentes tem função renal normal e até 30% têm pressão arterial normal [12].

Os aneurismas detetados por rastreio crescem pouco. Na Mayo Clinic, 45 aneurismas saculares em 38 doentes (mediana 3,5 mm) foram acompanhados durante 243 anos de imagem, com um aneurisma novo, dois crescimentos e nenhuma rotura em 316 anos de seguimento clínico; numa série posterior do mesmo centro, 75 doentes seguidos por angiorressonância não tiveram roturas, 13% cresceram (em média 2 mm em seis anos) e cinco desenvolveram aneurismas novos [21, 67]. Numa coorte japonesa de 712 doentes com imagem basal e de seguimento (4580 pessoas-ano), a incidência de aneurismas novos foi de 1,2 por 100 pessoas-ano quando o rastreio inicial era positivo e de 0,26 quando era negativo (HR ajustada 3,81; 1,50–9,67) [68]. A rotura confere 35–55% de morbilidade grave e mortalidade combinadas aos três meses; a KDIGO indica mortalidade superior a 30% e morbilidade de 50%, e os resultados após HSA são semelhantes com e sem DRPAD (bom resultado aos 12 meses em 75% vs 71% em Kuopio) [12, 21].

A DRPAD associa-se ainda a vasospasmo e a complicações isquémicas transitórias após angiografia cerebral, a oclusões arteriais e venosas centrais da retina e a divertículos meníngeos espinhais com hipotensão intracraniana por fuga de líquido cefalorraquidiano [12]. Nas séries antigas, as complicações da angiografia foram de 25% contra 10% em doentes sem DRPAD, e as do coiling e da clipagem de 9,4% vs 3,0% e de 11,8% vs 6,4% [21].

3.4. Síndrome de Ehlers-Danlos vascular

A vEDS é uma arteriopatia de artérias de médio calibre, com disseções, aneurismas, roturas e fístulas arteriovenosas que podem ocorrer sem dilatação prévia; a rotura sem aneurisma prévio ocorreu em 33% dos doentes com complicação hemorrágica grave numa revisão [14, 48]. A rotura ou disseção vascular, a perfuração digestiva ou a rotura de órgão são a apresentação em 70% dos adultos com variante em COL3A1: os locais de rotura arterial são o tórax e o abdómen em 66%, a cabeça e o pescoço em 17% e as extremidades em 17% [8]. As complicações são raras na infância, mas ocorrem em até 25% antes dos 20 anos e em 80% antes dos 40; 70% dos adultos têm uma complicação major antes dos 30 anos, e o primeiro evento arterial ou digestivo major ocorre em média aos 31 anos [27, 63, 64]. Na série de Pepin de 2000, cerca de 80% das mortes por disseção ou rotura envolveram vasos torácicos ou abdominais e menos de 10% resultaram de hemorragia intracraniana [63].

No território cervicocefálico, a vEDS atinge as artérias vertebrais e carotídeas e causa AI, HSA, disseções com enfarte e, de forma característica, a fístula carótido-cavernosa (FCC) espontânea [14, 27]. A FCC apresenta-se com visão turva súbita, diplopia por paralisia do VI par, dor ocular, proptose e quemose, requer quase sempre intervenção rápida para preservar a visão e afeta até 10% dos doentes, com predomínio feminino [8]. Na coorte monocêntrica francesa de 133 doentes (2000–2017), 13 (9,8%) tiveram FCC direta espontânea, 92,3% mulheres, com idade mediana de 33 anos; as variantes eram missense de glicina (7) e de splicing (6), nenhuma de haploinsuficiência, e o sexo feminino foi o único preditor; os autores concluem que uma FCC direta espontânea num adulto jovem aparentemente saudável deve fazer suspeitar fortemente de vEDS [69]. No estudo colaborativo de história natural norte-americano (557 doentes com variante em COL3A1), as mulheres tiveram mais FCC e mais disseções coronárias espontâneas, os homens mais aortopatia e arteriopatia ilíaca e visceral (74,2% vs 57,9%), e a mortalidade global foi de 32,3% nos homens contra 20,4% nas mulheres (p=0,001) [70].

Fora do sistema vascular, a vEDS causa perfuração intestinal (cerca de 15–25%, sobretudo do sigmoide), rotura uterina, pneumotórax espontâneo (12%), equimoses fáceis (o sinal inicial mais frequente na criança), pele fina e translúcida, acrogeria, rotura tendinosa e, no recém-nascido, pé boto (8%) e luxação congénita da anca [8, 14, 64]. A fácies característica (nariz e lábios finos, olhos proeminentes, bochechas encovadas) está presente em menos de 30% dos doentes [14].

3.5. Síndrome de Loeys-Dietz

Na LDS, os aneurismas e disseções predominam na raiz da aorta, mas cerca de 50% dos doentes têm aneurismas noutras artérias, incluindo cerebrais, e a maioria tem tortuosidade das artérias da cabeça e do pescoço, sobretudo vertebrais e carótidas, mais frequente do que na síndrome de Marfan e com valor prognóstico desfavorável [9, 14]. A diretriz American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) de 2022 refere aneurismas cerebrais em 10–18% dos doentes com LDS; numa série de 90 doentes com variantes em TGFBR1 ou TGFBR2, 10% tinham aneurismas de ramos da cabeça e do pescoço [23]. Os relatos iniciais da LDS1 e LDS2 indicavam idade média de morte de 26 anos, com disseção aórtica e hemorragia cerebral como causas principais, provavelmente com viés de averiguação [14]. Na síndrome aneurismas-osteoartrite (SMAD3; 44 doentes de 7 famílias), 9 dos 16 doentes com imagem cerebrovascular (56%) tinham anomalia cerebrovascular [15].

As coortes com imagem sistemática dão uma ideia mais precisa. Num estudo multicêntrico da Mayo Clinic, 18 de 60 doentes com LDS e imagem cerebrovascular (30%) tinham AI, 4 deles múltiplos, 23 dos 24 aneurismas na circulação anterior e nenhum roto; após emparelhamento, só o tabagismo se manteve associado (p=0,009) [71]. Na Washington University (St. Louis), 19 de 83 doentes (22,9%) tinham pelo menos um aneurisma, com média de 3,2 ± 1,8 mm, sobretudo na carótida cavernosa, na oftálmica e na cerebral anterior; o crescimento foi de 0,43 ± 0,53 mm/ano, semelhante ao da população geral, e três doentes foram tratados, um deles com hemiparesia transitória [72]. No mesmo centro, em 2026, 16 de 63 doentes (25%) tinham AI; a tortuosidade carotídea e vertebral foi muito superior à de 50 controlos (máxima com TGFBR2), mas não se associou à presença de aneurisma [73]. Uma revisão sistemática de 25 estudos (até março de 2025) estimou prevalências de 19,4–30%, tamanho médio de 3,6 mm e disseções arteriais em 22,2% [22]. Em 47 crianças e adultos jovens do Texas Children's Hospital, 39 com neuroimagem, a tortuosidade intracraniana estava presente em 79,5% e a cervical em 64,1%, com progressão em 3 dos 21 seguidos [74].

3.6. Nanismo primordial osteodisplásico microcefálico tipo II

A MOPD II associa restrição de crescimento intrauterino e pós-natal extrema (peso ao nascer −4 desvios-padrão, depois perímetro cefálico e altura entre −8 e −10 desvios-padrão; altura adulta inferior a 110 cm), desenvolvimento relativamente preservado, braquidactilia, coxa vara, dentição secundária pequena, insulinorresistência e dislipidemia precoce [75–77]. Numa coorte de 47 indivíduos, 25 tinham AI (vários com aneurismas múltiplos), 22 vasculopatia moyamoya, 17 ambos e 17 nenhum; cerca de metade dos doentes com moyamoya ou aneurismas teve acidente vascular cerebral (AVC) isquémico ou hemorrágico, respetivamente [10]. O risco de aneurisma mantém-se relativamente constante ao longo da infância e parece persistir por toda a vida, enquanto o de moyamoya é maior antes dos 5 anos e pode começar in utero; a HTA atinge quase 50% dos adolescentes e adultos jovens, um terço desenvolve doença renal crónica (estádio III em média aos 22 anos), e os doentes com AVC têm mais défice cognitivo [10].

3.7. Outras associações

Na CoA, a prevalência de AI ronda 10% contra 2% na população adulta, maior nos doentes mais velhos e hipertensos, e muitos aneurismas são pequenos [23]. Na NF1, os AI são mais frequentes do que na população geral e afetam sobretudo a carótida interna e as cerebrais média e anterior; o AVC é mais frequente e mais precoce do que na população geral, e a moyamoya é cerca de três vezes mais frequente do que o esperado em crianças irradiadas por tumor cerebral [17]. A síndrome de Alagille (JAG1, NOTCH2) associa acidentes neurovasculares em 15%, aneurismas da basilar, da carótida e da cerebral média e síndrome de moyamoya em até um terço [78]. Na displasia fibromuscular, os macroaneurismas e as disseções são complicações das lesões em «colar de contas» das artérias renais e carótidas internas [9]. Na síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso (ACTA2), as estenoses intracranianas estão presentes em 77%, o AVC isquémico em 27% e as hiperintensidades periventriculares em 95%, sem colaterais de tipo moyamoya [14].

A DRPAD, a vEDS e a LDS também têm disseções das artérias cervicais e vertebrais; a disseção carotídea isolada sem envolvimento da raiz aórtica foi descrita na LDS, mas as disseções cervicais isoladas não têm, em geral, causa genética identificada [8, 9]. Os AI são mencionados como anomalias ocasionais na síndrome de Marfan, na síndrome 3M, na síndrome Floating-Harbor (SRCAP; caso de aneurisma roto), na síndrome de Aarskog (FGD1; aneurisma roto da comunicante posterior), na displasia frontometafisária (aneurisma cerebral não roto com aneurisma do seio de Valsalva), na doença de Pompe do adulto (arteriopatia por acumulação de glicogénio no músculo liso vascular), na síndrome de Aicardi-Goutières por SAMHD1 (estenoses, aneurismas e hemorragia intracerebral) e na forma recessiva da deficiência de THSD1 (hidrópsia fetal, por vezes com hemangiomas e AI) [55, 79–85]. Na síndrome de Marfan, a diretriz europeia de 2024 só indica imagem dos vasos intracerebrais na presença de sintomas ou manifestações clínicas de aneurisma ou de rotura [48].

3.8. Hemorragia subaracnoideia aneurismática

A HSAa ocorre em média aos 50–55 anos e é mais frequente nas mulheres; cerca de um terço dos doentes morre nas primeiras semanas e só 5% retomam a vida pré-mórbida sem restrições [25, 26]. A mortalidade intra-hospitalar nos Estados Unidos desceu de 13,7% em 2006 para 13,1% em 2018, mas 22–26% dos doentes morrem antes de chegar ao hospital, e a letalidade populacional diminuiu 1,5% por ano entre 1980 e 2020 [26]. A diretriz europeia de 2026 estima a letalidade da HSAa em cerca de 40% [86]. A incidência global de HSA desceu de 10,2 por 100 000 pessoas-ano em 1980 para 6,1 em 2010, em paralelo com a redução do tabagismo [21].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar de uma forma familiar ou sindrómica

O reconhecimento começa na história familiar. Perante um doente com AI ou HSAa, a anamnese deve incluir um heredograma de três gerações com perguntas específicas sobre HSA, morte súbita inexplicada e causa de morte dos familiares [7, 21]. A suspeita de FIA surge quando dois ou mais familiares de 1.º grau têm HSAa ou AINR; um único familiar de 1.º grau afetado aumenta modestamente o risco e não configura, por si, uma família FIA [25]. A suspeita de causa sindrómica deve ser maior quando o aneurisma ou a HSA surgem em idade jovem, quando há aneurismas múltiplos, quando coexistem disseções arteriais, aneurismas extracranianos ou doença aórtica, ou quando o doente tem sinais extravasculares de uma doença do tecido conjuntivo [14, 65].

O inverso também se aplica: nas famílias com aortopatia, não basta perguntar por doença aórtica. A diretriz ACC/AHA de 2022 recomenda (classe 1, nível B-NR) que, perante aneurisma da raiz ou da aorta ascendente ou disseção aórtica, se obtenha uma história familiar multigeracional de doença aórtica torácica, mortes súbitas inexplicadas e aneurismas periféricos e intracranianos, e o capítulo de cardiogenética de 2020 aconselha perguntar também por doença arterial intracerebral, doença coronária precoce, CoA, canal arterial e válvula aórtica bicúspide [14, 23].

4.2. Sinais de alerta e de urgência

A cefaleia em trovoada, com intensidade máxima em menos de um minuto, por vezes acompanhada de náuseas, vómitos, convulsões ou alteração do estado de consciência, exige avaliação imediata num serviço de urgência com tomografia computorizada (TC); a KDIGO recomenda educar todos os doentes com DRPAD e os seus cuidadores para reconhecer este sintoma [21]. Um inquérito a 420 nefrologistas de França, Bélgica e Suíça mostrou que, quando o rastreio não estava indicado, só 35% informavam sistematicamente os doentes sobre o risco [21]. A paralisia de um par craniano, em particular do III par, ou outro défice focal novo sugerem compressão por um aneurisma em crescimento e indicam tratamento [12, 24].

Na vEDS, a dor súbita inexplicada em qualquer localização deve levar a procurar cuidados médicos de imediato e a imagem não invasiva urgente; a diplopia, a proptose e a quemose de início súbito sugerem FCC e requerem intervenção rápida para preservar a visão [8, 48]. Os doentes devem transportar um documento de alerta (cartão de emergência ou «passaporte vEDS») que indique o diagnóstico e as precauções [8, 47].

4.3. Rastreio neonatal e idades de suspeita

Não existe rastreio neonatal para nenhuma das entidades deste artigo. Na MOPD II, a ressonância magnética (RM) e a angiorressonância cerebrais são recomendadas no diagnóstico, incluindo ao nascimento, porque estão descritos AVC in utero e moyamoya neonatal [10]. Na vEDS, as equimoses são o sinal mais comum e a queixa inicial nas crianças, e metade das crianças diagnosticadas sem história familiar teve uma complicação antes dos 11 anos [64]. Na DRPAD, a rotura de AI na infância é muito rara e a KDIGO desaconselha o rastreio antes da idade adulta [21]. Na população geral e nas famílias FIA, os aneurismas são raros antes dos 30 anos, mas o rastreio seriado de Utrecht encontrou aneurismas em 6 de 129 pessoas com menos de 30 anos (5%; 2–10) [19, 20].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

O FIA não tem critérios diagnósticos formais publicados por uma sociedade científica. A definição operacional usada nos estudos de rastreio e de história natural é a presença de dois ou mais familiares de 1.º grau com HSAa ou AINR comprovados, depois de excluídas, pela clínica e, quando indicado, por teste genético, as doenças sindrómicas [20, 33]. A Orphanet adota uma definição mais ampla, com familiares de 1.º a 3.º grau [1].

Nas formas sindrómicas, o diagnóstico assenta em critérios próprios. Na DRPAD, os critérios ecográficos ou de RM por idade e a história familiar autossómica dominante estabelecem o diagnóstico, e o AI é um dos achados sugestivos, ao lado dos quistos renais bilaterais, dos quistos hepáticos, pancreáticos, das vesículas seminais ou aracnoideus e da HTA antes dos 35 anos [12]. Na vEDS, a diretriz europeia de 2024 e o consenso internacional de 2017 exigem a identificação de uma variante causal em COL3A1 para o diagnóstico [47, 48]; os critérios clínicos orientam a decisão de testar e incluem, como critérios major, a disseção, o aneurisma ou a rotura arterial em idade jovem, a rotura intestinal, a rotura uterina na gravidez e a história familiar de vEDS, e, como critérios minor, a pele fina e translúcida, a fácies característica, a acrogeria, a FCC, a hipermobilidade das pequenas articulações, a rotura tendinosa ou muscular, as varizes precoces, o pneumotórax ou hemopneumotórax, as equimoses fáceis, as luxações crónicas, a luxação congénita da anca e o pé boto [63, 64]. Dois ou mais critérios major são muito sugestivos [64]. Na LDS, o diagnóstico estabelece-se num probando com sinais característicos ou pela identificação de uma variante patogénica heterozigótica em SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 ou TGFBR2, ou bialélica em IPO8 [9].

5.2. Imagem: modalidades, desempenho e limites

A angiorressonância time-of-flight sem gadolínio é a modalidade preferida para o rastreio pré-sintomático, por não exigir contraste nem radiação ionizante [21, 25]. A sua sensibilidade varia entre 74% e 98% e, num equipamento de 3,0 T, ultrapassa 95% para aneurismas de 3 mm ou menos [21]. A angiotomografia (ATC) de alta resolução é a alternativa nas contraindicações à RM (claustrofobia, alguns dispositivos), com sensibilidade de 95–97% e especificidade de 100% para aneurismas de 3–5 mm, mas apenas 84–86% para aneurismas menores de 3 mm; implica contraste iodado (cuidado se a taxa de filtração glomerular estimada for inferior a 30 ml/min/1,73 m²), radiação e artefactos de clipes ou coils [21]. A angiografia de subtração digital (ASD) continua a ser o padrão de referência, mas não deve ser usada no rastreio pré-sintomático [21]. Na DRPAD, a angiografia associa-se a mais vasospasmo e a complicações isquémicas transitórias [12]. Na vEDS, a arteriografia convencional é desencorajada pelo risco de disseção no local de punção e de lesão arterial pela pressão de injeção, e reserva-se para procedimentos terapêuticos planeados [8, 64].

Para o seguimento de AINR não tratados, a ESO recomenda, por consenso, angiorressonância ou ATC, que são sensíveis e dispensam a ASD seriada; após tratamento endovascular, a angiorressonância é a ferramenta primária, após clipagem a ATC, e a ASD só se usa quando aquelas forem inconclusivas [24]. O realce da parede do aneurisma na RM de parede vascular de alta resolução é mais frequente em aneurismas instáveis, mas continua a ser um biomarcador em investigação [24].

Um rastreio negativo não exclui aneurismas futuros, nem aneurismas muito pequenos abaixo da resolução da técnica. Na coorte de Utrecht, 3% das pessoas com dois rastreios negativos tiveram um aneurisma de novo, e um aneurisma novo rompeu três anos depois do último rastreio negativo; na DRPAD, aneurismas podem surgir e romper dentro de um intervalo de cinco anos [20, 21]. O rastreio deteta também achados incidentais (enfartes silenciosos, meningiomas, quistos aracnoideus, cavernomas, adenomas hipofisários) [21, 25].

5.3. Indicações de rastreio de aneurismas intracranianos

As indicações de rastreio dependem do grupo de risco e estão resumidas na secção 11.2. Nas famílias FIA com dois ou mais familiares de 1.º grau afetados, o rendimento do primeiro rastreio é de cerca de 11% (9–14) e o risco vitalício de HSAa pode ultrapassar 20%, maior nos irmãos do que nos pais e filhos e nos fumadores e hipertensos [20, 25]. A diretriz American Heart Association/American Stroke Association (AHA/ASA) de 2023 sobre HSAa refere uma prevalência de aneurisma de 12% nas pessoas com dois ou mais familiares de 1.º grau com aneurismas cerebrais conhecidos e considera o rastreio radiológico custo-efetivo a cada 5–7 anos entre os 20 e os 80 anos, com base em estudos de modelação [26]. A diretriz AHA/ASA de 2015 sobre AINR também aborda o rastreio; o seu texto integral não esteve acessível para este artigo e as suas recomendações não são aqui reproduzidas [87]. A diretriz ESO de 2022 reconhece o risco acrescido nas pessoas com dois ou mais familiares de 1.º grau com HSAa e na doença renal poliquística, mas centra-se na gestão de AINR já detetados e não formula recomendações de rastreio [24].

Fonte: Rinkel e Ruigrok 2022, com base no MARS e na coorte de Utrecht; os riscos vitalícios foram calculados a partir da incidência e da esperança de vida, sem intervalos de confiança [25].

Com um único familiar de 1.º grau afetado, o estudo MARS encontrou aneurismas em 4,0% (2,6–5,8) e a modelação mostrou aumento da esperança de vida mas redução dos anos de vida ajustados à qualidade (QALY); um modelo mais recente, com risco vitalício de 3–4% e menos complicações do tratamento, considerou custo-efetivo, ao limiar de 20 000 € por QALY, rastrear duas vezes, aos 40 e aos 55 anos, mas com probabilidade de custo-efetividade de apenas cerca de 50%; os autores aconselham informar e oferecer aconselhamento, não rastrear por rotina [25, 35]. Quando os familiares afetados têm apenas AINR, sem HSA, não há dados, e os mesmos autores tendem a desencorajar o rastreio; com um familiar de 1.º grau com HSA e pelo menos outro com AINR, aconselham rastreio a cada cinco anos, sem evidência específica [25].

Na DRPAD, a KDIGO recomenda informar todos os adultos sobre o risco acrescido de AI e de HSA (recomendação 1C) e rastrear os doentes com história pessoal de HSA ou história familiar de AI, HSA ou morte súbita inexplicada que sejam elegíveis para tratamento e tenham esperança de vida razoável (recomendação 1D) [21]. O rendimento com história familiar ronda 17%, cerca de quatro vezes o da DRPAD em geral, e é máximo quando há HSA num familiar de 1.º grau ou AI ou HSA em dois ou mais familiares; contudo, 50–60% dos doentes com AI e cerca de 40% dos doentes com rotura não têm história familiar [21]. Por isso, a KDIGO propõe discutir o rastreio também na DRPAD de novo, com história familiar desconhecida ou com poucos familiares afetados, com fenótipo vascular extracerebral pessoal ou familiar, antes de transplante renal ou hepático ou de cirurgia eletiva major, a pedido de pessoas informadas, antes da gravidez em mulheres com aqueles fatores e em profissões em que a saúde ocupacional o exija (motoristas de autocarro, pilotos) [21]. Esta posição seletiva diverge da proposta de rastreio universal: na coorte francesa de 495 doentes, quatro das cinco roturas ocorreram em doentes sem história familiar, e o rastreio sistemático foi custo-efetivo (+0,68 QALY face ao rastreio dirigido), mas com uma taxa de rotura cinco vezes superior à de outras coortes [21, 88]. Na Mayo Clinic, a história familiar de HSA estava presente em 29% dos doentes com AI e em 11% dos sem AI, e os autores defendem um rastreio muito seletivo [59, 67].

Na LDS, a diretriz ACC/AHA de 2022 recomenda RM ou TC basal da cabeça à pelve para avaliar toda a aorta e os seus ramos, incluindo aneurismas, disseções e tortuosidade (classe 1, nível C-LD), e considera razoável a vigilância de aneurismas cerebrais por RM ou TC a cada 2–3 anos quando o rastreio inicial é normal (classe 2a, nível C-EO) [23]. Na vEDS, os protocolos típicos incluem imagem basal da cabeça à pelve e vigilância periódica (secção 11.2) [23, 47]. Em adultos com CoA, o rastreio de AI por RM ou TC «pode ser razoável» (classe 2b, nível B-NR), em decisão partilhada que pondere a idade, os fatores de risco e a anticoagulação [23]. Na doença aórtica torácica hereditária de causa genética desconhecida, a imagem da cabeça e do pescoço pode estar indicada nos familiares de 1.º grau quando há também história familiar de aneurismas ou disseções intracranianos e cervicais [16]. Na MOPD II, a RM e a angiorressonância são feitas no diagnóstico e depois periodicamente [10]. Para a vEDS, a LDS e a displasia fibromuscular, os consensos internacionais (Byers 2017 para a vEDS, MacCarrick 2014 para a LDS e Gornik 2019 para a displasia fibromuscular) admitem que o rastreio de AI pode ser considerado, segundo a revisão de Rinkel e Ruigrok, mas as séries são pequenas e não há estimativas fiáveis de rendimento [25, 47, 89].

O aconselhamento antes de qualquer imagem deve abordar a finalidade do rastreio, a probabilidade de encontrar um aneurisma no primeiro rastreio e nos seguintes, o risco de HSAa, os tratamentos possíveis e os seus riscos, o controlo da HTA e do tabagismo, as idades de início e de fim, a possibilidade de encontrar aneurismas pequenos que exigem seguimento prolongado, o risco residual entre rastreios, as consequências para os filhos, que se tornam elegíveis para rastreio, as implicações para cartas de condução e de piloto e para seguros de vida e empréstimos, e os achados incidentais, dando tempo para a decisão [21, 25]. Todas as pessoas, rastreadas ou não, devem deixar de fumar e controlar a pressão arterial [25].

5.4. Teste genético

O teste genético tem papéis distintos nos dois grupos. No FIA, nenhum gene tem validade clínica suficiente para um teste preditivo: um resultado positivo em ANGPTL6, THSD1 ou RNF213 não define o risco individual, dada a penetrância incompleta e a presença de portadores não afetados, e um resultado negativo não reduz o risco empírico dos familiares, que continua a ser determinado pela história familiar [3, 4, 43]. O teste destes genes pertence ao contexto de investigação. O papel clínico do teste no FIA é excluir uma doença sindrómica quando há pistas clínicas (aneurismas múltiplos ou em idade jovem, disseções, aneurismas extracranianos, doença aórtica, sinais de doença do tecido conjuntivo), através de um painel de doenças vasculares hereditárias que inclua, pelo menos, COL3A1, os genes da LDS, ACTA2 e outros genes de aortopatia; no caso da secção 10, o painel incluía 17 genes [9, 65].

Na vEDS, a sequenciação de COL3A1 deteta variantes missense, sem sentido, de splicing e pequenas deleções e inserções, e a sequenciação de nova geração pode detetar deleções e duplicações de exões; se não for encontrada variante, a análise de ARN de fibroblastos cultivados pode identificar variantes intrónicas que inserem nova sequência, e o MLPA deteta deleções e duplicações intragénicas [8]. Os estudos bioquímicos do procolagénio III em fibroblastos identificam mais de 95% dos afetados, mas a sua disponibilidade é limitada e passaram a segunda linha [63, 64]. Na DRPAD, o teste identifica uma variante patogénica em cerca de 90% dos casos, e a análise do PKD1 exige métodos que contornem os pseudogenes [7, 12]. Na LDS, o painel deve incluir IPO8, SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1 e TGFBR2 [9].

Os limites do teste são comuns a todos os genes: a sequenciação de exoma ou de painel pode falhar variantes intrónicas profundas, rearranjos estruturais e regiões duplicadas; o mosaicismo de baixa fração pode escapar à sequenciação de sangue; e a proporção de variantes detetáveis por um método não equivale à sensibilidade clínica do teste para a doença. Um relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão, a nomenclatura HGVS, a zigosidade e a classificação segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP). As VUS, frequentes em COL3A1 (mais de 2000 no ClinVar), não devem orientar decisões clínicas nem testes preditivos; a segregação familiar e, na vEDS, os estudos de ARN ou de proteína podem contribuir para a reclassificação [8, 27]. O ensaio DiSCOVER excluiu doentes com VUS e com variantes de haploinsuficiência, o que ilustra a importância da classificação e do tipo de variante na seleção terapêutica [90].

5.5. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

Quando a variante familiar é conhecida, o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis na vEDS e podem ser oferecidos nas aortopatias torácicas hereditárias, incluindo a LDS [8, 14]. As fontes consultadas para este artigo não abordam a sua aplicação à DRPAD nem à MOPD II; nesta, de herança recessiva, o risco de recorrência para irmãos é de 25% [10]. O Oxford Desk Reference considera o diagnóstico pré-natal raramente indicado nas formas de Ehlers-Danlos, com possível exceção da vEDS, e o GeneReviews recomenda o teste molecular como abordagem pré-natal na vEDS, observando que a experiência com reprodução medicamente assistida em mulheres com vEDS é limitada [8, 63]. No FIA sem variante causal identificada, não há base para diagnóstico pré-natal.

5.6. Algoritmo prático

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela comparativa

6.2. Diferenciais principais

O primeiro diferencial é morfológico. As doenças do colagénio e da via do TGF-β causam frequentemente aneurismas fusiformes, pseudoaneurismas e disseções, e não apenas aneurismas saculares das bifurcações: no caso descrito na secção 10, a dilatação da cerebral média com estenose distal correspondia a uma disseção com flap na RM de parede vascular [65]. A deteção de uma disseção intracraniana, de uma FCC espontânea ou de tortuosidade marcada num doente jovem deve conduzir à investigação de vEDS ou de LDS antes de qualquer procedimento invasivo [14, 69].

Na distinção entre DRPAD e FIA, a história familiar de doença renal pode faltar nas variantes de novo (cerca de 10%) e nas famílias PKD2 de evolução tardia, pelo que a imagem renal é útil num doente com AI e história familiar de HSA sem diagnóstico renal [7, 93]. Na distinção entre a LDS e a síndrome de Marfan, a ausência de ectopia do cristalino, a úvula bífida e a tortuosidade arterial orientam para a LDS; na Marfan, os AI são ocasionais e a imagem cerebral não é sistemática [14, 48]. Na vEDS, as complicações podem surgir sem os sinais cutâneos ou faciais típicos: o doente da secção 10 cumpria apenas três critérios minor quando teve a disseção [65].

A THH merece referência própria porque a Orphanet anota o ENG como fator de suscetibilidade major para o aneurisma sacular familiar, mas as lesões cerebrais típicas da THH são MAV, presentes em cerca de 10% dos doentes e mais frequentes com ENG; as MAV cerebrais múltiplas são muito sugestivas de THH e indicam rastreio por RM com e sem contraste, idealmente no primeiro ano de vida [1, 18]. As fontes consultadas não quantificam aneurismas saculares independentes de MAV na THH. A moyamoya, por sua vez, é sobretudo uma vasculopatia estenosante, mas na MOPD II coexiste com aneurismas em 36% dos doentes, e a síndrome de disfunção multissistémica do músculo liso por ACTA2 produz um padrão semelhante sem colaterais de moyamoya [10, 14].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

Não existe tratamento dirigido à causa genética de nenhuma das formas de AI descritas neste artigo. A gestão de um AINR num doente com FIA ou com DRPAD segue as diretrizes gerais para AINR, ajustadas aos fatores de risco que a história familiar ou a doença de base acrescentam; nas doenças do tecido conjuntivo, a fragilidade arterial modifica de forma substancial o risco dos procedimentos [8, 21, 24]. A diretriz europeia de referência para AINR é a da ESO de 2022, elaborada pelo método GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), na qual todas as recomendações assentam em evidência de qualidade muito baixa, porque não existem ensaios aleatorizados concluídos de tratamento preventivo contra observação: o ensaio TEAM, que pretendia aleatorizar 2002 doentes entre tratamento endovascular e conduta conservadora, parou com 80 doentes por recrutamento insuficiente [24, 94]. A diretriz AHA/ASA de 2015 cobre o mesmo campo; o seu texto integral não esteve acessível para este artigo [87].

7.2. Decisão de tratar um aneurisma não roto

A ESO sugere a reparação preventiva, com a modalidade mais eficaz e segura para esse aneurisma, nos adultos cujo risco estimado de rotura a cinco anos excede o risco do tratamento, e quando a imagem de seguimento mostra crescimento (recomendações fracas a favor) [24]. Quando o risco de complicação excede o risco de rotura a cinco anos, recomenda a monitorização radiológica (recomendação forte), com frequência e duração individualizadas, enquanto o tratamento continuar a ser uma opção [24]. Por consenso, a decisão deve ser tomada por uma equipa multidisciplinar (neurocirurgia, neurorradiologia de intervenção e neurologia) num centro de grande volume (pelo menos 100 doentes com AINR avaliados por ano), com base no tamanho, localização e lobulação do aneurisma, nos fatores de risco de rotura (HSA prévia de outro aneurisma, história familiar de AINR ou de HSA, tabagismo, HTA), no crescimento de 1 mm em qualquer diâmetro ou na formação de novo, na esperança de vida e nos fatores de risco de complicação (idade, comorbilidade, morfologia, risco estimado do tratamento); a decisão final é partilhada com o doente [24]. Os AINR sintomáticos (défices de pares cranianos, efeito de massa, eventos tromboembólicos) devem ser reparados, e os assintomáticos em doentes com comorbilidade significativa ou esperança de vida inferior a cinco anos não [24].

As escalas ajudam a estruturar a decisão, mas nenhuma foi validada nas formas familiares ou sindrómicas. A PHASES não inclui a história familiar e não foi validada na DRPAD [21, 24]. A ELAPSS também não inclui a história familiar [40]. A UIATS (Unruptured Intracranial Aneurysm Treatment Score), resultante de um consenso Delphi de 69 especialistas, pondera 29 fatores, entre os quais a história familiar, e compara uma pontuação a favor do tratamento com outra a favor da conduta conservadora [95]. Para a maioria dos AINR, o risco de mau resultado por complicação do tratamento ronda 2–4% e o risco de rotura a cinco anos é igual ou inferior a 1–2%; a meta-análise de 114 estudos (106 433 doentes) estimou, a 30 dias, complicações clínicas em 4,96% e letalidade de 0,3% no tratamento endovascular, e 8,3% e 0,1% na cirurgia [21, 24].

Nas famílias FIA, o risco de rotura possivelmente aumentado (secção 3.2) é um argumento a favor do tratamento, e os autores da coorte de Utrecht recomendam tratar os AINR familiares de forma mais ativa [33]; a ESO inclui a história familiar entre os fatores a ponderar, sem fixar um limiar diferente [24]. As fontes de texto mais antigas propunham limiares fixos de tamanho (conduta conservadora abaixo de 10 mm e cirurgia acima de 10 mm, no Oxford Desk Reference de 2017; observação até 5 mm, gestão controversa entre 6 e 9 mm e intervenção acima de 10 mm, no GeneReviews da DRPAD, com base no ISUIA retrospetivo de 1998) [7, 12]. Estes limiares são históricos: as diretrizes atuais substituem-nos pela estimativa individual do risco de rotura e de complicação, e os dados prospetivos posteriores mostram riscos de rotura não desprezíveis em aneurismas de 7–9 mm e em localizações de risco [24, 37, 38].

7.3. Escolha da modalidade de reparação

A ESO não consegue recomendar, de forma global, a via endovascular ou a microcirúrgica; por consenso, a escolha deve considerar a idade (que aumenta o risco cirúrgico), o sexo feminino (ligeiro aumento do risco endovascular e forte aumento do risco cirúrgico, na formulação da diretriz), a anticoagulação (forte aumento do risco cirúrgico), o colo largo (aumento do risco endovascular), a calcificação (aumento do risco cirúrgico) e a circulação posterior, em que a via endovascular é a primeira opção [24]. A reparação deve ser feita em centros com mais de 100 aneurismas tratados por ano e por operadores com mais de 30 doentes por ano na modalidade proposta [24]. Os flow-diverters só devem ser usados quando não houver outra opção com risco inferior ao risco de rotura a cinco anos (recomendação fraca contra), porque um ensaio de flow-diversion contra a melhor opção padrão foi interrompido por segurança, com 12 de 75 doentes (16%) mortos ou dependentes aos três meses [24].

O ensaio CURES (Canadá e França, 2010–2020; 291 doentes com AINR de 3–25 mm tratáveis pelas duas vias), publicado em 2023, mostrou falência do tratamento a um ano (falha de oclusão, hemorragia intracraniana ou resíduo, avaliados por laboratório central) em 9% com clipagem contra 19% com tratamento endovascular (risco relativo 2,07; 1,12–3,83), com mRS (escala de Rankin modificada) superior a 2 a um ano em 2% em ambos os braços, mas mais défices neurológicos novos após clipagem (22% vs 12%) e internamentos superiores a cinco dias em 48% contra 8% [96]. O resultado foi determinado sobretudo pela angiografia a um ano, e o ensaio não teve ocultação.

7.4. Tratamento médico e medidas de estilo de vida

A KDIGO acrescenta, para a DRPAD, evitar todos os produtos de tabaco, limitar o álcool a uma bebida por dia nas mulheres e duas nos homens (consumo superior a 150 g/semana é fator de risco de HSA), limitar a cafeína a menos de 400 mg/dia e evitar cocaína e metanfetaminas, que causam crises hipertensivas e vasospasmo [21]. Na DRPAD, o controlo precoce da HTA e a cessação tabágica são as duas medidas modificáveis com maior peso, e na coorte Genkyst o tabagismo superior a 20 unidades maço-ano e a HTA associaram-se, de forma independente, a um risco cerca de duas vezes superior de AI ou de HSA [21]. Nas famílias FIA, a cessação tabágica e o controlo tensional aplicam-se a todos os familiares, rastreados ou não [25].

7.5. Seguimento após reparação

A ESO sugere um primeiro controlo radiológico 3–12 meses após a reparação de um AINR, enquanto o retratamento for uma opção, e recomenda decisão partilhada entre retratamento e vigilância perante recorrência; numa meta-análise de 24 estudos (4842 doentes tratados por via endovascular, seguimento médio de 3,2 anos), ocorreram 12 roturas (0,25%) [24]. Após HSAa, a diretriz ESO/EANS/ESMINT de 2026 indica seguimento por imagem enquanto o retratamento for uma opção: pelo menos uma vez aos 12 meses ou depois após coiling; habitualmente sem seguimento prolongado após clipagem com oclusão completa documentada até aos seis meses; e seguimento prolongado após oclusão parcial ou dispositivos novos [86]. A mesma diretriz recomenda, por consenso, imagem a cada cinco anos nos doentes com alto risco de aneurismas novos (idade jovem, história familiar de HSAa ou DRPAD) [86]. Os fatores de risco de aneurismas de novo após HSAa são a idade inferior a 60 anos (risco relativo 1,41; 1,25–1,58), o sexo feminino (1,63; 1,27–2,08), o tabagismo (1,37; 1,07–1,80), a história familiar de AI (2,30; 1,32–4,00) e os aneurismas múltiplos (1,69; 1,11–2,58), segundo uma meta-análise de 19 coortes (9351 doentes) em que 3,25% desenvolveram aneurismas novos [86]. A diretriz AHA/ASA de 2023 também considera importante a monitorização de aneurismas de novo em doentes mais novos com aneurismas múltiplos ou com dois ou mais familiares de 1.º grau com HSAa, e refere recorrência de 2,1% por ano em aneurismas clipados com resíduo contra 0,26% sem resíduo [26].

7.6. Hemorragia subaracnoideia aneurismática

O tratamento da HSAa não difere nas formas familiares, com exceção das precauções próprias das doenças do tecido conjuntivo. A diretriz ESO/EANS/ESMINT de 2026 (15 recomendações baseadas na evidência e 37 declarações de consenso) recomenda, com evidência de qualidade alta, nimodipina oral para todos os doentes e coiling em preferência à clipagem quando ambos forem igualmente adequados em doentes em bom estado clínico; recomenda contra os antifibrinolíticos de rotina antes do tratamento do aneurisma, o tirilazad, as estatinas, o sulfato de magnésio e os antagonistas dos recetores da endotelina; e, por consenso, tratamento em unidade dedicada num centro com pelo menos 70 HSAa por ano (35 em áreas remotas), tratamento do aneurisma roto nas primeiras 24 horas, operadores com pelo menos 30 aneurismas por ano e decisão por pelo menos um neurocirurgião e um neurointervencionista [86]. A diretriz AHA/ASA de 2023 também considera a nimodipina entérica precoce benéfica e não recomenda estatinas nem magnésio intravenoso de rotina [26]. No ensaio International Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT), a HSA recorrente do aneurisma tratado ocorreu em 1,9% após tratamento endovascular e 0,6% após cirurgia nos primeiros 30 dias; no seguimento de 18 anos da coorte britânica, em 1,6% contra 0,5% [26, 86]. A afirmação do GeneReviews da DRPAD de que a clipagem do colo é o tratamento principal do aneurisma roto reflete a literatura anterior a estes dados [12].

7.7. Doença renal poliquística autossómica dominante

A KDIGO remete a decisão sobre um AI detetado para uma equipa multidisciplinar num centro de grande volume, segundo a diretriz ESO de 2022, com a via endovascular como primeira opção na circulação posterior [21]. Os AI não tratados devem ser vigiados por imagem, inicialmente aos seis meses e depois a cada um a dois anos [21]. Os dados da Mayo Clinic sustentam uma conduta conservadora na maioria dos aneurismas pequenos detetados por rastreio: 38 doentes com aneurismas saculares não tiveram roturas em mediana de 7,9 anos, e 75 doentes seguidos por angiorressonância também não [21]. A KDIGO não recomenda o rastreio de rotina de outras artérias sem história familiar de aneurismas ou disseções, mas recomenda rastrear o aneurisma da aorta nos doentes com DRPAD e nos seus familiares de 1.º grau quando há história familiar de aneurisma da raiz ou da aorta torácica, por ecocardiograma, ATC ou angiorressonância; perante dilatação, propõe cessação tabágica, estatina e anti-hipertensores que incluam um betabloqueador e um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou um ARA, e chama a atenção para a associação, de magnitude incerta, entre fluoroquinolonas e disseção [21]. A gestão renal inclui o tolvaptan.

7.8. Síndrome de Ehlers-Danlos vascular

A gestão da vEDS assenta num conjunto de medidas consensuais: confirmação molecular, modificação do estilo de vida, equipa de cuidados organizada (medicina familiar, cirurgia vascular, cirurgia geral, cardiologia, pneumologia e genética), plano de emergência individual e documento de alerta, centralização num centro de referência, pressão arterial no intervalo normal e tratamento agressivo da HTA [8, 47, 48]. Desaconselham-se os desportos de colisão e o levantamento de pesos extremo, o mergulho com escafandro e as atividades com aumento súbito da pressão arterial; o exercício recreativo moderado não tem evidência de dano [8, 63, 64]. A arteriografia convencional, a colonoscopia de rotina e a cirurgia eletiva são desencorajadas; o ácido acetilsalicílico, o clopidogrel, os anticoagulantes e os anti-inflamatórios não esteroides só devem ser usados após ponderação do risco e do benefício [8, 14, 64].

Perante uma complicação arterial, a abordagem é conservadora sempre que possível, e os procedimentos reservam-se para situações com risco de vida; não há limiares de diâmetro para intervenção, e as decisões cabem a uma equipa multidisciplinar [23, 48]. As séries cirúrgicas retrospetivas, sujeitas a viés de seleção, mostram complicações em 46% (31 doentes, Mayo Clinic) e 33% (9 doentes, Johns Hopkins) e mortalidade de 30% na cirurgia aberta, 24% na endovascular e 39% no global; a experiência endovascular é crescente e, nos aneurismas e disseções esplénicos, associou-se a menos complicações e mortes [8, 14]. A FCC exige quase sempre intervenção rápida para preservar a visão [8]. Não existem diretrizes para a reparação eletiva de AI na vEDS, e a decisão é individual [8].

A diretriz ACC/AHA de 2022 refere que, na ausência de celiprolol, se usam outros betabloqueadores e que não havia, à data, estudos de benefício dos ARA [23]; o ARCADE, publicado em 2025, é o primeiro ensaio aleatorizado, duplamente cego, positivo na vEDS e acrescenta o irbesartan ao celiprolol, não o substitui [30, 102]. A diretriz ESC de 2024 é anterior ao ARCADE [48]. Uma revisão de 2026 discute o tratamento de doentes assintomáticos; o seu conteúdo não foi consultado para este artigo [103].

7.9. Síndrome de Loeys-Dietz

Na LDS, a ACC/AHA considera razoável o betabloqueante e/ou o ARA na dose máxima tolerada (classe 2a, nível C-EO), uso fora de indicação, com a advertência de toxicidade fetal do losartan; não há ensaios comparativos concluídos na LDS [9, 15]. A intervenção vascular eletiva é ponderada quando o diâmetro de uma artéria excede duas a três vezes o esperado ou quando a expansão é rápida, e devem evitar-se o exercício isométrico e os desportos de contacto ou de competição [14]. Quanto aos AI, os dados disponíveis não justificam uma conduta mais agressiva do que na população geral: na série de St. Louis, os aneurismas eram pequenos e cresciam a uma velocidade semelhante à da população geral, e dos três doentes tratados um teve hemiparesia transitória [72]. Os autores da série multicêntrica da Mayo Clinic propõem imagem cerebrovascular no diagnóstico e o desencorajamento do tabagismo, o único fator que se manteve associado aos AI [71]. Os limiares de cirurgia aórtica são de 45 mm, ou ≥40 mm com características de alto risco, na diretriz ESC de 2024 e, segundo o GeneReviews, de cerca de 40 mm em adultos com variantes de TGFBR1 ou TGFBR2, cerca de 45 mm com SMAD2, SMAD3 ou TGFB2 e cerca de 50 mm com TGFB3 [9, 48].

7.10. MOPD II e moyamoya

Na MOPD II, a moyamoya é tratada por encefaloduroarteriossinangiose ou sinangiose pial, sobretudo na infância, e os aneurismas por clipagem, coiling ou stent, procedimentos que podem ser necessários na infância e na idade adulta; o desenvolvimento de aneurismas é provavelmente agravado pela HTA, que deve ser medida com braçadeira de tamanho adequado e considerada a partir de 110/70 mmHg em adultos [10]. Na doença de moyamoya, a diretriz ESO de 2023, endossada pela VASCERN, recomenda bypass direto nos adultos com apresentação hemorrágica (evidência de baixa qualidade, um ensaio aleatorizado), revascularização direta ou combinada nos adultos com apresentação isquémica e nas crianças com compromisso hemodinâmico, 6–12 semanas após o último evento, e antiagregação a longo prazo na forma não hemorrágica por consenso de peritos; nenhum fármaco está aprovado [49].

7.11. Perioperatório, anestesia e agentes a evitar

Na vEDS, a anestesia exige sangue disponível, intubação atraumática, preferência por ventilação sem pressão positiva quando possível, e evicção de técnicas neuroaxiais, de acessos venosos centrais e de punções arteriais (ou a sua realização ecoguiada), de garrotes, de pré-medicação intramuscular e de medição retal da temperatura [14, 27]. A cirurgia deve ser dirigida e mínima, com restrição criteriosa da hidratação [8]. Na DRPAD, a KDIGO propõe considerar o rastreio de AI antes de transplante renal ou hepático e de cirurgia eletiva major com potencial instabilidade hemodinâmica [12, 21].

7.12. Gravidez e lactação

Na DRPAD, a gravidez é geralmente bem tolerada, mas exige vigilância especializada da HTA e do risco aumentado de pré-eclâmpsia [7]. A KDIGO afirma que nenhuma evidência indica aumento do risco de rotura de AI durante a gravidez ou o parto vaginal, propõe considerar o rastreio antes da gravidez nas mulheres com história familiar de AI, DRPAD de novo, história familiar desconhecida ou fenótipo vascular extracerebral, entrega a decisão sobre o tratamento de um AI detetado a neurocirurgiões e neurorradiologistas especializados, não altera os alvos tensionais na presença de AI conhecido e recomenda suspender o tolvaptan e os IECA ou ARA antes da gravidez [21].

Na vEDS, a gravidez acarreta risco de rotura arterial e uterina. Na série de Pepin de 2000 (81 mulheres, 183 gestações), 12 mulheres morreram no periparto ou nas duas semanas seguintes (5 por rotura uterina no trabalho de parto, 2 por rotura vascular no parto e 5 por rotura vascular no pós-parto) [63]. Na série de Murray de 2014 (mais de 500 gestações em 253 mulheres), a mortalidade foi de cerca de 5% por gestação (5,3%), cerca de metade das gestações decorreu sem complicações, e ocorreram lacerações de 3.º ou 4.º grau em 20%, disseção ou rotura arterial em 9,2%, rotura uterina em 2,6% e parto pré-termo em até 19%; a idade foi o principal fator de risco, sem diferença de sobrevida entre multíparas e nulíparas [8, 14]. A diretriz ESC de 2024 afirma que a gravidez não aumenta a mortalidade global em comparação com as nulíparas e recomenda decisão partilhada conforme o estado vascular e o tipo de variante [48]. A prática crescente é a cesariana planeada às 36–38 semanas, com planeamento pré-concecional, obstetrícia de alto risco e cirurgião vascular disponível no parto; as complicações são raras com variantes nulas e com substituições de glicina por alanina [8, 64]. Numa série norte-americana de 38 mulheres e 82 partos, só 13% conheciam o diagnóstico antes da gravidez [23].

Na LDS, uma revisão sistemática de 222 mulheres e 522 gestações registou disseção aórtica em 4% e mortalidade periparto de 1%, e a ACC/AHA admite cirurgia aórtica antes da gravidez a partir de 4,0 cm nas variantes de TGFBR1, TGFBR2 e SMAD3 (classe 2b) [15]. O losartan tem advertência de toxicidade fetal [15]. As fontes consultadas não fornecem dados sobre a lactação sob celiprolol ou irbesartan.

7.13. Transição para a idade adulta

Na MOPD II, as emergências do adulto jovem (hemorragia intracraniana, enfarte do miocárdio) colocam problemas próprios: os hospitais de adultos estão mal equipados para doentes com cabeça de lactente e corpo de criança pequena, e os stents, o material de intubação e as doses de fármacos devem ser dimensionados ao peso, com apoio de especialistas pediátricos [10]. Na vEDS e na DRPAD, a transição deve garantir a continuidade do documento de emergência, da vigilância e da informação sobre o risco de AI na idade adulta [21, 47].

7.14. Estado regulamentar

As notícias de 2019 que relataram a carta de resposta completa da FDA descrevem, numa das fontes, o BBEST como ensaio controlado com placebo; o BBEST foi aberto, sem tratamento no braço de controlo [29, 104]. A carta oficial da FDA não foi consultada.

7.15. Ensaios clínicos

Estes ensaios não permitem comparações indiretas entre si: diferem na população, no controlo, no desenho (aberto ou cego) e na definição do desfecho. O BBEST incluiu doentes com diagnóstico apenas clínico e foi aberto, e a sua redução relativa de 64% corresponde, em termos absolutos, a uma diferença de 30 pontos percentuais em cerca de quatro anos num grupo de risco muito elevado; no ARCADE, a diferença absoluta foi de 26 pontos percentuais em dois anos, com um desfecho que inclui lesões detetadas por imagem sistemática e um intervalo de confiança cujo limite superior se aproxima da ausência de efeito [29, 30]. Ambos os ensaios são pequenos e franceses, e a generalização a outras populações e aos doentes com variantes nulas é incerta. Nos AINR, os ensaios negativos ou interrompidos (atorvastatina, flow-diversion, TEAM) pesam tanto como o CURES na formulação das diretrizes, e a ausência de resultados publicados do PROTECT-U, do ChATIA-1 e do ensaio do fumarato de dimetilo não equivale a resultados negativos.

7.16. Novidades dos últimos doze meses

O ARCADE foi publicado em fevereiro de 2025, fora da janela de doze meses, mas é a evidência terapêutica mais recente na vEDS [30].

7.17. Divergências entre diretrizes

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência

Nas formas monogénicas, o risco segue o padrão de herança. A DRPAD, a vEDS, a LDS por genes heterozigóticos e a NF1 são autossómicas dominantes, com risco de 50% para cada filho de um portador [7, 9]. Cerca de 10% dos casos de DRPAD resultam de variantes de novo, e na LDS os casos mais graves são sobretudo de novo [7, 14]. Na MOPD II e na LDS por IPO8, a herança é autossómica recessiva: os irmãos de um doente têm 25% de probabilidade de serem afetados e 50% de serem portadores assintomáticos [9, 10]. O risco de AI dentro de uma família com doença monogénica não é uniforme: na DRPAD, a probabilidade de AI sobe de cerca de 12,9% para 17,1% quando há história familiar de AI ou HSA, e na vEDS e na LDS os AI são uma manifestação entre muitas, com expressividade variável dentro da família [14, 21].

No FIA, o aconselhamento baseia-se em riscos empíricos. Os familiares de 1.º grau de doentes com HSAa têm um risco de HSA três a sete vezes superior ao da população, e o estudo comunitário de Rochester estimou um risco relativo de 4,14 [34, 35]. O risco cresce com o número de familiares afetados: probabilidade de aneurisma no rastreio de 4% e risco vitalício de HSAa de 3–4% com um familiar de 1.º grau afetado, e de 11% e até 20% com dois ou mais [25]. Dentro da família, os irmãos de um afetado têm mais risco do que os filhos, as mulheres com uma familiar afetada têm uma probabilidade ligeiramente maior, demasiado pequena para alterar o aconselhamento, e o tabagismo e a HTA aumentam o risco individual [25, 35]. A identificação de uma variante num gene de suscetibilidade (ANGPTL6, THSD1) não permite, com os dados atuais, calcular riscos individuais diferentes dos empíricos, porque há portadores não afetados e afetados não portadores na mesma família [43].

8.2. Rastreio e teste em cascata

Na vEDS, recomenda-se avaliar todos os familiares de 1.º grau, com avaliação clínica e teste da variante familiar mesmo sem sinais clínicos [8, 64]. Na DRPAD, o estado dos familiares adultos (18 anos ou mais) em risco esclarece-se por imagem abdominal (ecografia, TC ou RM) e por teste molecular quando a variante familiar é conhecida, incluindo ambas as variantes nas famílias bialélicas ou digénicas; quando é detetado um AI num doente, os seus familiares com DRPAD, sobretudo os de 1.º grau com mais de 18 anos, podem tornar-se elegíveis para rastreio de AI [12, 21]. Na doença aórtica torácica hereditária com variante desconhecida, o capítulo de cardiogenética de 2020 propõe imagem aórtica nos familiares de 1.º grau a partir dos 25 anos ou dez anos antes da idade do caso mais jovem, repetida a cada cinco anos (dez se estável) até aos 65 anos, e o GeneReviews acrescenta imagem da cabeça e do pescoço quando há história familiar de aneurismas ou disseções intracranianos e cervicais [14, 16].

Nas famílias FIA, o rastreio dirige-se aos familiares de 1.º grau. A coorte de Utrecht rastreou pessoas com dois ou mais familiares de 1.º grau afetados entre os 16–18 e os 65–70 anos, e os modelos de custo-efetividade apontam para rastreio a cada 5–7 anos entre os 20 e os 70–80 anos [20, 25]. O rendimento independe da idade a partir da terceira década, pelo que o limite superior é determinado pela esperança de vida e pelo risco do tratamento [25]. Quando o rastreio de um familiar deteta um aneurisma, os filhos desse familiar passam também a ser elegíveis [25].

8.3. Mosaicismo germinativo

As fontes consultadas não quantificam o mosaicismo germinativo na vEDS, na LDS ou na DRPAD. Perante um caso aparentemente de novo, o risco de recorrência para os irmãos é baixo, mas não pode ser considerado nulo, e o teste da variante nos pais confirma se o caso é de novo [8, 14].

8.4. Teste em menores

O teste preditivo em menores é considerado justificado para a síndrome de Marfan, a LDS e outras aortopatias hereditárias, porque a vigilância e o tratamento começam na infância [14]. Na vEDS, a decisão é mais controversa e individual: 12–24% dos portadores têm uma complicação major até aos 20 anos, o celiprolol pode ser considerado antes dos 18 anos, e o teste permite tranquilizar os não portadores, preparar a família para complicações e restringir desportos de alto impacto; deve ser sempre acompanhado de apoio psicossocial [14]. O rastreio de AI, pelo contrário, não se faz por rotina na infância: a KDIGO desaconselha-o em crianças e adolescentes com DRPAD, com exceções individuais em famílias com roturas precoces e ansiedade marcada, e as famílias FIA começam o rastreio no fim da adolescência ou aos 20 anos [20, 21, 25]. A MOPD II é a exceção, com imagem cerebral desde o diagnóstico [10].

8.5. Opções reprodutivas

Nas formas com variante identificada, as opções incluem o diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (secção 5.5); a experiência com reprodução medicamente assistida em mulheres com vEDS é limitada [8]. Na vEDS e na LDS, a decisão reprodutiva da mulher afetada deve considerar também o risco materno da gravidez (secção 7.12). No FIA sem variante causal, o aconselhamento reprodutivo limita-se aos riscos empíricos e à informação sobre o rastreio na idade adulta.

8.6. Conteúdo do aconselhamento

O aconselhamento antes do rastreio e do teste genético deve incluir os elementos descritos na secção 5.3: finalidade, probabilidades de deteção, risco residual entre rastreios, aneurismas pequenos que exigem seguimento, riscos dos tratamentos, consequências para os filhos e para seguros, empréstimos, cartas de condução e de piloto e emprego, achados incidentais e tempo para decidir [21, 25]. Deve também reforçar a cessação tabágica e o controlo tensional em todos os familiares, rastreados ou não, e o reconhecimento da cefaleia em trovoada [21, 25].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

Nenhum destes números é uma prevalência do FIA como doença. As percentagens de AI nas coortes de rastreio medem a frequência em grupos selecionados pela história familiar ou pela doença de base, com graus de rastreio muito diferentes, e não devem ser lidas como prevalências populacionais [21].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

A prevalência de AINR é semelhante na Europa, na América do Norte e no Japão, mas o risco de rotura é maior nos finlandeses (3,6 vezes) e nos japoneses (2,8 vezes), o que explica a maior incidência de HSA nesses países [19, 39]. A KDIGO inclui a ascendência japonesa ou finlandesa entre os fatores de risco de AI na população sem DRPAD [21]. Na Finlândia, a incidência de HSA diminuiu 24% entre 1998–2000 e 2010–2012 (de 11,7 para 8,9 por 100 000), em paralelo com uma redução de 30% do tabagismo diário [21]. Em dois centros japoneses de DRPAD, a prevalência de AI foi de 17,6% e 20,1% [21].

A população franco-canadiana do Quebeque, uma população fundadora com elevada prevalência de AI, mostrou carga aumentada de variantes raras em RNF213, possivelmente por deriva genética [5]. Na Ásia Oriental, o alelo fundador p.R4810K do mesmo gene está presente em 95% dos casos familiares japoneses de moyamoya, em 73–79% dos esporádicos e em 1,4–1,8% dos controlos, com frequência de portadores de 0,5–2% no Japão, na Coreia e na China; está também em cerca de 22% dos japoneses com estenose ou oclusão intracraniana sem moyamoya [49]. Na MOPD II, há variantes fundadoras na Colômbia e nos drusos de Israel [10]. O GWAS de referência combinou populações europeias e da Ásia Oriental, e a transferibilidade das pontuações poligénicas a outras ascendências não está estabelecida [6, 51].

Na Europa, as coortes de referência provêm dos Países Baixos (MARS, Utrecht), da Finlândia (Kuopio, Juvela), de França (Genkyst, Flahault, coortes de vEDS do centro nacional de referência, ARCADE, BBEST) e do Reino Unido (ANGPTL6, ISAT) [20, 35, 53, 66, 88, 99]. A diferença na prevalência padronizada de tabagismo em 2012 (31,0% em França contra 15,8% nos Estados Unidos) pode contribuir, segundo a KDIGO, para as diferenças de prevalência de AI e de incidência de HSA entre países [21]. As fontes consultadas não incluem dados de Portugal nem do Brasil sobre AI familiares ou sindrómicos; o manual brasileiro de síndromes genéticas descreve a vEDS e o critério major de rotura arterial em indivíduo jovem, sem dados epidemiológicos nacionais [115]. Esta ausência nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

As mulheres têm mais AINR (razão de prevalência de 1,61, e 2,2 acima dos 50 anos), mais aneurismas detetados no rastreio de famílias FIA (24% vs 11,7%; OR 2,46) e, na DRPAD, mais AI aos 70 anos (10,8% vs 5,4%) e HR de 2,21 na pré-impressão de 2026 [12, 19, 28, 61]. Na vEDS, as mulheres têm mais FCC espontâneas e disseções coronárias, e os homens mais aortopatia e maior mortalidade [69, 70]. Os idosos têm maior risco de rotura (idade ≥70 anos na PHASES) e maior risco cirúrgico, o que altera o balanço da reparação [24, 39]. As pessoas com 35 anos ou mais fumadoras ou ex-fumadoras e hipertensas têm risco vitalício de HSAa até 7% e representam, com as que têm história familiar positiva, cerca de 30% das HSAa, mas a prevalência de AINR e a custo-efetividade do rastreio neste grupo são desconhecidas [25]. Algumas profissões (pilotos, motoristas de autocarro) podem exigir rastreio por razões de saúde ocupacional, e o diagnóstico de AINR pode ter implicações para cartas de condução e de piloto [21, 25]. A gravidez e a infância são tratadas nas secções 7.12 e 8.4.

9.4. Redes de referência e associações de doentes

Não existe uma ERN dedicada aos AI familiares; a ESO recomenda centros neurovasculares de grande volume [24]. A VASCERN (Rede Europeia de Referência para Doenças Vasculares Multissistémicas Raras) integra os grupos de trabalho de doenças aórticas torácicas hereditárias e de artérias de médio calibre, que inclui a vEDS e publicou um inquérito sobre a vigilância nesta doença [31, 113]. A ERKNet é a ERN para as doenças renais raras, incluindo a DRPAD [32]. As associações de doentes incluem a PKD International, a The VEDS Movement, a The Ehlers-Danlos Society, a Ehlers-Danlos Support UK, a Loeys-Dietz Syndrome Foundation e a Brain Aneurysm Foundation [63, 116–120].

10. Caso Clínico Ilustrativo

Yamaguchi e colaboradores descreveram em 2026 um homem de 46 anos que, durante um trabalho elétrico com vibração forte da cabeça, teve cefaleia súbita intensa seguida de hemiplegia esquerda [65]. Os antecedentes incluíam um hematoma subcutâneo parietal espontâneo aos 10 anos, rotura do tendão do bicípite esquerdo aos 28 anos e hemorragia retroperitoneal aos 45 anos, atribuída à pressão do cinto de segurança; fumava 15 cigarros por dia. A história familiar era sugestiva: o pai morrera subitamente de HSA aos 40 anos e um primo, filho de uma tia paterna, morrera de disseção aórtica na terceira década; o heredograma (figura 1 do artigo, PMC13222694, figura 1) mostra um padrão autossómico dominante, com o pai, a tia e o primo considerados portadores, sem confirmação genética [65].

À admissão, a pressão arterial era de 161/109 mmHg. O doente tinha olhos grandes, nariz fino, lábios finos e queixo pequeno, mas a pele não era hiperextensível nem translúcida e não havia hipermobilidade articular. A RM mostrou um enfarte agudo frontoparietal direito em difusão e HSA frontal direita na sequência T2*; a angiorressonância mostrou dilatação fusiforme com estenose distal, com aspeto de «pérola e fio», no segmento M2 da artéria cerebral média direita, e a TC confirmou a HSA (figura 3A–E do artigo, PMC13222694, figura 3). No 9.º dia, a RM de parede vascular (black-blood) mostrou um flap intimal na artéria dilatada, confirmando uma disseção da cerebral média como causa simultânea do enfarte e da HSA (figura 3F) [65].

O tratamento incluiu nicardipina, edaravona intravenosa e reabilitação, e clopidogrel 75 mg/dia a partir do 9.º dia. A angiografia por cateter foi evitada pelo risco iatrogénico nas doenças do tecido conjuntivo. Um painel de 17 genes (COL3A1, FBN1, EFEMP2, SMAD2, SMAD3, TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, ACTA2, MYH11, MYLK, PRKG1, SLC2A10, COL1A1, FBN2, FLNA) identificou a variante heterozigótica NM_000090.4(COL3A1):c.2438G>A, p.(Gly813Asp), uma substituição de glicina na tripla hélice registada como patogénica na Human Gene Mutation Database (HGMD), que estabeleceu o diagnóstico de vEDS [58, 65]. O doente cumpria apenas três critérios minor (fácies, equimoses fáceis, rotura tendinosa) além da disseção arterial. Teve alta para reabilitação ao 39.º dia, com hemiplegia residual [65].

Os autores reviram os casos publicados de vEDS com AVC (HSA por aneurisma da comunicante anterior numa mulher de 34 anos, disseção da carótida interna numa mulher de 16 anos, aneurisma da carótida interna esquerda numa mulher de 46 anos, disseção da carótida interna com enfarte e hemorragia num homem de 30 anos) e notaram que quase nenhum tinha diagnóstico prévio e que houve eventos iatrogénicos, como disseção aórtica durante arteriografia e hemorragia sob antitrombóticos [65]. O caso ilustra três pontos: a HSA num adulto jovem com história familiar de morte súbita por HSA e por disseção aórtica deve levar a considerar uma doença do tecido conjuntivo, mesmo sem critérios clínicos completos; a lesão era uma disseção, não um aneurisma sacular; e a escolha de imagem não invasiva está de acordo com as recomendações para a vEDS [8, 23]. O uso de clopidogrel neste doente com disseção é uma decisão individual dos autores: na vEDS, os antiagregantes só devem ser usados após ponderação do risco hemorrágico, e o relato não deve ser lido como conduta de rotina [14].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

O prognóstico de uma pessoa com AI familiar ou sindrómico depende sobretudo de três fatores: a ocorrência de HSA, cuja letalidade ronda 35–45% e que deixa défices graves em cerca de 30% dos sobreviventes; o risco de rotura dos aneurismas detetados, que na maioria dos aneurismas pequenos encontrados por rastreio é baixo; e, nas formas sindrómicas, as complicações extracranianas da doença de base [21, 24]. Nas famílias FIA, o rastreio seriado continua a encontrar aneurismas nos rastreios seguintes (8% no segundo, 5% no terceiro e 5% no quarto, na coorte de Utrecht), e o único preditor de aneurismas novos no seguimento foi a presença de um aneurisma prévio (HR 4,5; 1,1–18,7) [20]. O risco de rotura dos aneurismas familiares é possivelmente superior ao dos esporádicos, com estimativas que vão de cerca de três vezes (Utrecht, sem significado estatístico) a 17 vezes (FIA, comparação indireta com dois eventos) [25, 33, 36].

Na DRPAD, os aneurismas detetados em rastreio raramente rompem sob vigilância (1 em 121 doentes com AI conhecido, 1,21 por 1000 doentes-ano), e a rotura depois de um rastreio negativo é ainda mais rara (3 em 1460, 0,39 por 1000 doentes-ano); em dois estudos não houve roturas após tratamento preventivo [21]. Na coorte de Olmsted County, a proporção de mortes por rotura de AI em doentes com DRPAD passou de 2 em 29 (1935–1980) para 0 em 21 (1980–2016), embora até 6% dos doentes com DRPAD possam morrer de HSAa [21, 25]. A principal causa de morte na DRPAD é cardiovascular, e o controlo precoce da HTA reduz o risco cardiovascular e cerebrovascular [7, 12].

Na vEDS, a sobrevida mediana é de cerca de 50–51 anos (intervalo 10–81), cinco anos mais curta nos homens na série norte-americana de cerca de 1200 doentes, com rotura arterial como causa da maioria das mortes; a coorte francesa de 215 doentes não encontrou diferença por sexo, provavelmente por viés de averiguação [8, 27, 48]. As complicações recorrem à taxa de 1,6 eventos por cinco anos [48]. Na coorte nacional francesa tratada (144 doentes; mediana de 5,3 anos de seguimento), a sobrevida global foi de 71,6% e dependeu do tipo de variante, da idade ao diagnóstico e do tratamento com celiprolol, com mais de dois terços dos doentes clinicamente silenciosos; estes dados observacionais descrevem doença tratada e não são comparáveis com as séries históricas de doença não tratada [99]. As variantes nulas associam-se a esperança de vida próxima da população geral [8]. Na LDS por SMAD3, o risco cumulativo de evento aórtico é de 50% aos 54 anos, sem eventos aórticos na infância, e 20% dos doentes que se apresentaram com sintomas articulares morreram subitamente de disseção [15]. Na MOPD II, o AVC associa-se a mais défice cognitivo, e a doença renal crónica e a doença coronária contribuem para a morbilidade do adulto jovem [10].

11.2. Vigilância

A vigilância arterial na vEDS não tem benefício demonstrado: não há dados publicados de eficácia, e estão descritas roturas em locais distantes das regiões vigiadas [8]. A frequência da vigilância dos AINR não tratados também não tem base em evidência, e nos aneurismas estáveis durante anos o intervalo pode alargar-se [24]. Na DRPAD, a coorte japonesa de 2026 apoia intervalos longos depois de um rastreio negativo, enquanto os dados de Kuopio, com formação de novo de 1,3% por doente-ano nos doentes com AI, apoiam um seguimento angiográfico prolongado nesse subgrupo [66, 68].

12. Resumo e Considerações Finais

Os aneurismas intracranianos saculares existem em cerca de 3% dos adultos, mas a sua componente hereditária concentra-se em dois grupos com lógicas diferentes. No aneurisma intracraniano familiar não sindrómico, definido na prática clínica pela presença de dois ou mais familiares de 1.º grau com HSAa ou aneurisma não roto, a hereditariedade é sobretudo poligénica e interage com o tabagismo e a HTA; os genes de suscetibilidade descritos (ANGPTL6, THSD1, RNF213, PCNT, PPIL4, CTSO) têm penetrância incompleta e não têm, por agora, utilidade preditiva, pelo que o aconselhamento assenta em riscos empíricos: cerca de 11% de probabilidade de aneurisma no primeiro rastreio e risco vitalício de HSAa que pode chegar a 20%. O rastreio por angiorressonância a cada cinco anos, desde o fim da adolescência até à idade em que o tratamento deixe de compensar, é a estratégia sustentada pelas coortes de Utrecht e pelos estudos de modelação, e deve ser precedido de um aconselhamento que inclua o risco residual entre rastreios e as consequências sociais do diagnóstico.

Nas formas sindrómicas, o aneurisma é uma manifestação de uma doença vascular sistémica. Na DRPAD, a prevalência de cerca de 13% em rastreio e a rotura uma década mais cedo do que na população geral justificam informar todos os adultos e rastrear os que têm história pessoal ou familiar, segundo a KDIGO de 2025, com discussão alargada a outros grupos; os aneurismas pequenos detetados por rastreio raramente crescem ou rompem. Na vEDS, as lesões cervicocefálicas são frequentemente disseções, fístulas carótido-cavernosas ou pseudoaneurismas, os procedimentos invasivos acarretam risco elevado e a angiografia diagnóstica deve ser evitada; o celiprolol e, desde o ensaio ARCADE, o irbesartan associado são as únicas intervenções farmacológicas com evidência aleatorizada, ambas fora das indicações dos rótulos. Na LDS, os aneurismas intracranianos atingem 19–30% dos doentes, são pequenos e crescem devagar, e a imagem da cabeça à pelve no diagnóstico com vigilância cerebral a cada dois a três anos é a abordagem recomendada pela diretriz norte-americana. A MOPD II, a NF1, a coarctação da aorta, a displasia fibromuscular e a síndrome de Alagille completam o diferencial, e a THH distingue-se pelas malformações arteriovenosas.

A gestão de um aneurisma não roto, familiar ou sindrómico, segue os princípios da diretriz europeia de 2022: decisão multidisciplinar em centro de grande volume, ponderação do risco individual de rotura (em que a história familiar entra como fator agravante) contra o risco do tratamento, cessação tabágica e controlo da pressão arterial abaixo de 130/80 mmHg. Os limiares fixos de tamanho das fontes mais antigas foram substituídos por esta avaliação individual. As principais lacunas são a ausência de ensaios de tratamento preventivo concluídos, a ausência de evidência sobre a frequência ótima da vigilância, a falta de validação das escalas de risco nas formas familiares e sindrómicas e a falta de dados populacionais fora da Europa Ocidental, da América do Norte e do Japão.

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