Amiloidose Hereditária por Transtirretina (ATTRv)

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 6 de outubro de 2026.

Polineuropatia amiloidótica familiar (doença de Corino de Andrade, «paramiloidose») e cardiomiopatia amiloidótica por transtirretina variante

0. Tabela de Referência Inicial

1. Introdução

A amiloidose hereditária por transtirretina é a mais frequente das amiloidoses hereditárias sistémicas e constitui um exemplo paradigmático de doença genética em que a compreensão do mecanismo molecular conduziu, num intervalo de sete décadas, de uma descrição clínica de evolução invariavelmente fatal a um leque de terapêuticas dirigidas ao gene e à proteína [2, 26]. A doença resulta da deposição extracelular, em múltiplos órgãos, de fibrilhas amiloides formadas a partir de transtirretina (TTR) portadora de uma substituição de aminoácido; o nervo periférico e autonómico, o coração, o olho, o rim e as leptomeninges são os territórios principais de deposição [2].

A história da doença é indissociável de Portugal. No final da década de 1930, o neurologista Mário Corino da Costa Andrade (Corino de Andrade, 1906–2005), no Porto, começou a observar doentes com uma neuropatia sensitivo-motora e autonómica que a população local designava por «doença dos pezinhos». A observação de dezenas de casos semelhantes, concentrados em famílias de pescadores da Póvoa de Varzim e concelhos vizinhos, levou à publicação do artigo fundador na revista Brain, em 1952: «A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves» [35]. Nessa série, 54 dos 64 doentes (25 famílias) eram originários da Póvoa de Varzim ou das freguesias circundantes; Andrade descreveu uma neuropatia ascendente, com perda sensitivo-motora e disfunção autonómica grave, iniciada entre os 25 e os 35 anos, em ambos os sexos, com transmissão familiar e demonstração histológica de amiloide no nervo [9, 35, 36]. Uma nota preliminar fora publicada em 1951 na Acta Psychiatrica et Neurologica Scandinavica [37].

Os marcos moleculares seguintes foram igualmente obtidos, em grande parte, por investigadores portugueses. Em 1978, Pinho e Costa, Figueira e Bravo demonstraram que a proteína das fibrilhas amiloides de doentes com PAF partilhava determinantes antigénicos com a pré-albumina plasmática (subunidade de 13 745 Da), excluindo as proteínas AL e AA [38]. Em 1984, Saraiva, Birken, Costa e Goodman identificaram, por mapeamento peptídico e microssequenciação, a substituição de valina por metionina na posição 30 da proteína madura (Val30Met), a primeira variante amiloidogénica da TTR descrita [39]. A designação clássica «Val30Met» numerava os resíduos da proteína madura, após remoção do péptido-sinal de 20 aminoácidos; a nomenclatura HGVS atual, que numera a partir da metionina de iniciação, designa a mesma variante como NM_000371.4:c.148G>A p.(Val50Met) [2, 3].

Os focos sueco (descrito em 1968, com início mais tardio e opacidades vítreas) e japonês (Arao, em Kumamoto, e Ogawa, em Nagano) confirmaram a distribuição mundial da variante, e posteriormente foram descritos focos em Maiorca (Baleares), e no Brasil [2, 29, 36]. Paralelamente, a descoberta de que a variante p.Val142Ile (Val122Ile), presente em 3–4% dos afro-americanos, explicava parte da maior frequência de amiloidose cardíaca isolada em idosos negros [40] consolidou o conceito atual, segundo o qual a PAF e a cardiomiopatia amiloidótica familiar constituem extremos de um mesmo espetro fenotípico [3].

Do ponto de vista terapêutico, a doença atravessou quatro fases: a fase do tratamento sintomático exclusivo (1952–1990); o transplante hepático ortotópico, introduzido em 1990 na Suécia e rapidamente adotado em Portugal, que substitui a principal fonte de TTR variante [41, 42]; a era dos estabilizadores do tetrâmero, iniciada com a aprovação europeia do tafamidis em 2011 [17]; e a era dos silenciadores génicos (pequenos ARN de interferência e oligonucleótidos antisense), a partir de 2018 [43, 44]. A edição génica in vivo por CRISPR-Cas9 (NTLA-2001) encontra-se em ensaios de fase 3 [19, 45]. Este artigo trata a ATTRv em toda a sua extensão fenotípica — a polineuropatia de predomínio português (p.Val50Met) e a cardiomiopatia de predomínio afrodescendente (p.Val142Ile) e irlandesa (p.Thr80Ala) — e assinala, quando pertinente, as diferenças em relação à amiloidose por transtirretina de tipo selvagem (ATTRwt), que não é hereditária.

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. O gene TTR e a proteína transtirretina

O gene TTR localiza-se em 18q12.1, tem quatro exões e codifica um pré-péptido de 147 aminoácidos, do qual é clivado um péptido-sinal de 20 resíduos, originando o monómero maduro de 127 aminoácidos [2, 3]. A transtirretina é sintetizada predominantemente pelo fígado e, em menor quantidade, pelos plexos coroideus e pelo epitélio pigmentado da retina; circula no plasma e no líquido cefalorraquidiano como homotetrâmero [2, 3]. A designação «pré-albumina» deriva da sua migração eletroforética, anterior à da albumina [3]. O nome «transtirretina» resume as suas funções fisiológicas: transporte de tiroxina (liga cerca de 15% da tiroxina sérica) e de retinol, este último através do complexo com a proteína de ligação ao retinol (retinol-binding protein, RBP4) [2, 3]. Esta função explica a redução dos níveis séricos de vitamina A observada com os fármacos silenciadores (secção 7) [14].

2.2. Espectro de variantes

Foram descritas mais de 130 variantes amiloidogénicas, quase todas missense e localizadas nos exões 2, 3 e 4 [2, 25]. Praticamente todos os aminoácidos da pequena proteína TTR podem ser substituídos por variantes associadas a amiloidose, com exceção de um polimorfismo benigno no codão 6 da proteína madura (Gly6Ser, numeração histórica, = NM_000371.4:c.76G>A p.(Gly26Ser)) [3]. Não foram descritas deleções ou duplicações intragénicas patogénicas, o que é coerente com o mecanismo de ganho de função; por isso, a análise de deleções/duplicações não está indicada e a sequenciação de TTR tem uma sensibilidade analítica próxima de 100% [2]. A tabela seguinte resume as variantes de maior relevância clínica e populacional.

Outras variantes de fenótipo predominantemente cardíaco incluem p.Asp38Asn, p.Val40Ile, p.Pro44Ser, p.Ala65Ser, p.Ala65Thr, p.His76Arg, p.Gly77Arg, p.Ile88Leu, p.Ala101Thr, p.Ala101Val, p.His108Arg, p.Glu112Lys, p.Arg123Ser e p.Leu131Met; nestes casos, a neuropatia periférica e autonómica está ausente ou é discreta [2].

Em França, área não endémica, a variante mais frequente é também c.148G>A p.(Val50Met), seguida de NM_000371.4:c.290C>A p.(Ser97Tyr) (Ser77Tyr), c.290C>T p.(Ser97Phe) (Ser77Phe) e c.379A>G p.(Ile127Val) (Ile107Val); o protocolo nacional francês sublinha que todas as variantes amiloidogénicas conhecidas são missense e remete para uma base de dados internacional de variantes de TTR (amyloidosismutations.com), que lista também os polimorfismos não patogénicos [10].

2.3. Mecanismo molecular da amiloidogénese

A amiloidogénese ocorre em duas etapas: dissociação do tetrâmero solúvel em monómeros pró-amiloidogénicos e polimerização destes monómeros em fibrilhas amiloides em tecidos determinados [2]. As variantes patogénicas provocam alterações conformacionais que reduzem a estabilidade termodinâmica e cinética do tetrâmero; os tetrâmeros que contêm subunidades variantes dissociam-se com maior facilidade do que os tetrâmeros de tipo selvagem [2]. A amiloidogenicidade in vitro correlaciona-se com a instabilidade proteica, mas a relação não é linear: variantes extremamente destabilizadas são degradadas pelo controlo de qualidade do retículo endoplasmático hepático antes da secreção, pelo que as suas concentrações séricas são baixas e não causam amiloidose sistémica grave. A variante p.Leu75Pro, a mais grave clinicamente, corresponde à variante mais destabilizada que ainda é secretada em níveis comparáveis aos da proteína selvagem. As variantes associadas a amiloidose do sistema nervoso central são as menos estáveis e o plexo coroideu secreta TTR altamente destabilizada com maior eficiência do que o hepatócito, o que explica a deposição leptomeníngea seletiva [2].

Todas as formas de amiloidose partilham um mecanismo comum: proteínas mal enroladas, insolúveis, agregam-se em fibrilhas que se acumulam no espaço extracelular. Condições que favorecem o mau enrolamento — variantes destabilizadoras, stress oxidativo, produção de cadeias leves monoclonais em concentração elevada — facilitam a iniciação e a propagação do processo, e, uma vez estabelecido um núcleo de amiloide, a deposição tende a progredir mesmo após remoção da causa inicial: após transplante hepático, que elimina a fonte da proteína variante, a doença progride frequentemente por deposição de TTR de tipo selvagem sobre o amiloide pré-existente [3]. Os mecanismos do tropismo tecidular (porque é que algumas variantes atingem o nervo em idades jovens e outras o coração em idades avançadas) permanecem em grande parte desconhecidos [3]. Em investigação pré-clínica, células estaminais pluripotentes induzidas (iPS) de doentes com ATTRv foram diferenciadas em linhagens hepática, neuronal e cardíaca, reproduzindo os três principais tipos de tecido envolvidos; nesse modelo (variante p.Leu75Pro, Leu55Pro na numeração histórica), a TTR variante secretada pelos hepatócitos derivados de iPS reduziu a sobrevida dos cardiomiócitos derivados de iPS, o que torna estes modelos úteis para estudar a interação entre o órgão produtor da proteína e os órgãos-alvo [47].

A composição das fibrilhas contribui para essa heterogeneidade. Os doentes com p.Val50Met de início precoce têm fibrilhas de tipo B, compostas exclusivamente por TTR de comprimento completo, ao passo que os doentes de início tardio têm fibrilhas de tipo A, compostas por TTR completa e fragmentos C-terminais; esta diferença coincide com a observação de que a cintigrafia óssea é negativa em doentes jovens com p.Val50Met (secção 5) [2].

2.4. Observações genéticas com implicação terapêutica

A estratégia de estabilização do tetrâmero nasceu de uma observação genética: os raros indivíduos heterozigóticos compostos para p.Val50Met e para a variante estabilizadora p.Thr139Met (Thr119Met) apresentam início muito mais tardio e doença mais ligeira do que os portadores de p.Val50Met isolada; in vitro, o aumento da proporção de monómeros estabilizadores melhora a estabilidade do tetrâmero de forma proporcional [2, 3]. Esta «experiência da natureza» fundamentou o desenvolvimento de moléculas que ocupam os locais de ligação da tiroxina e reproduzem farmacologicamente o efeito da variante protetora (secção 7) [3].

2.5. Fisiopatologia tecidular

No nervo periférico, a deposição de amiloide no endoneuro, em torno dos vasos e nos gânglios sensitivos e simpáticos, causa uma neuropatia axonal dependente do comprimento que atinge primeiro as fibras de pequeno calibre (amielínicas e pouco mielinizadas), responsáveis pela sensibilidade térmica e dolorosa e pela função autonómica; as fibras de grande calibre e as fibras motoras são atingidas posteriormente [2]. A deposição na parede do tubo digestivo e nos seus plexos nervosos explica a gravidade das manifestações gastrointestinais [2].

No coração, a acumulação de amiloide na matriz extracelular do miocárdio aumenta a espessura parietal sem hipertrofia dos miócitos, causando disfunção diastólica e, progressivamente, cardiomiopatia restritiva [3]. À medida que a cavidade ventricular esquerda diminui, o volume sistólico decresce apesar de fração de ejeção preservada, e o débito cardíaco torna-se diretamente proporcional à frequência cardíaca: frequências elevadas são mal toleradas pela rigidez ventricular, mas a bradicardia agrava a insuficiência cardíaca. Nas fases tardias, a fração de ejeção diminui, com preservação relativa do ápex [3]. A infiltração do sistema de condução e a fibrose difusa explicam a disfunção sinusal, a incompetência cronotrópica, os bloqueios de ramo e os bloqueios auriculoventriculares [3]. A isquemia miocárdica na ausência de doença coronária epicárdica obstrutiva resulta de disfunção microvascular por deposição perivascular e na íntima-média das artérias intramiocárdicas: num estudo prospetivo com tomografia por emissão de positrões (PET) de esforço com vasodilatador, 21 doentes com amiloidose cardíaca apresentaram defeitos regionais de perfusão e redução do fluxo miocárdico em repouso e em esforço e da reserva coronária, mesmo após correção para a espessura parietal, ao contrário de 10 doentes com cardiopatia hipertensiva [3].

A amiloidose do sistema nervoso central resulta da TTR produzida pelos plexos coroideus, que não é afetada pelo transplante hepático nem pelos fármacos atuais (que atuam sobre a TTR hepática); a sobrevida prolongada dos doentes tratados está a tornar mais frequentes as manifestações leptomeníngeas e oculares tardias [2]. Do mesmo modo, a TTR produzida pelo epitélio pigmentado da retina explica a progressão das opacidades vítreas e do glaucoma após transplante hepático [2, 36].

2.6. Genética de populações, penetrância e antecipação

A penetrância da ATTRv não é completa e varia com a variante, a região geográfica e a etnia [2]. Para p.Val50Met, o risco cumulativo de doença em Portugal foi estimado em 80% aos 50 anos e 91% aos 70 anos, enquanto em heterozigóticos franceses é de 14% aos 50 anos e 50% aos 70 anos [2, 48]. O protocolo nacional francês apresenta valores diferentes, retirados de revisões posteriores: penetrância global de 73% nos portadores franceses de p.Val50Met e de cerca de 95% nas restantes variantes, risco de 18% até aos 50 anos e de 86% aos 80 anos na população francesa, e penetrância global de 91% em portugueses, com 26% aos 30 anos e 80% aos 50 anos [10]. As diferenças entre as estimativas francesas refletem coortes, épocas e métodos de correção do enviesamento de verificação distintos; no aconselhamento, convém apresentar o intervalo e a fonte, e não um valor único. Na Suécia, onde 1,5% da população do norte do país é heterozigótica para p.Val50Met, a penetrância é muito inferior: 1,7% aos 30 anos, 5% aos 40, 11% aos 50, 22% aos 60, 36% aos 70, 52% aos 80 e 69% aos 90 anos [2, 49]. A penetrância é mais elevada nos focos endémicos do que fora deles; alguns homozigóticos p.Val50Met permanecem assintomáticos [2].

A antecipação — início progressivamente mais precoce nas gerações sucessivas — foi durante décadas atribuída a enviesamentos de verificação. A análise de 926 pares progenitor–descendente de 284 famílias portuguesas seguidas na Unidade Clínica de Paramiloidose do Porto ao longo de 70 anos demonstrou que se trata de um fenómeno biológico real: 291 pares apresentaram antecipação marcada (≥ 10 anos), e em 203 destes o progenitor transmissor era a mãe; os pares mãe–filho mostraram a maior antecipação (média 10,43 anos), e os pares pai–filha apenas antecipação residual (1,23 anos) [6]. As mulheres têm início mais tardio do que os homens (filhas 33,70 vs. filhos 29,43 anos; mães 39,57 vs. pais 35,62 anos), e progenitores com início ≤ 40 anos nunca tiveram descendentes com início ≥ 50 anos. A antecipação persistiu após exclusão do probando, de pares com início simultâneo e de descendentes nascidos após 1960 [6]. Ao contrário das doenças por expansão de repetições, a base molecular deste efeito de origem parental não está esclarecida.

Os fatores modificadores propostos incluem o haplótipo de origem (o fundador japonês é provavelmente independente do português), variantes em cis e em trans (como p.Thr139Met), e fatores ambientais desconhecidos, que explicariam o início mais tardio e a doença mais ligeira observados na Suécia com a mesma variante [2, 3].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Visão geral e frequência das manifestações

A ATTRv apresenta-se como uma doença multissistémica cujo fenótipo dominante depende da variante, da idade de início e da origem geográfica. A tabela seguinte resume a frequência de manifestações em três grupos genotípicos [2].

Fonte: GeneReviews (dados de Gentile et al., 2023) [2].

3.2. Idade de início

Nos focos endémicos o início é mais precoce. Em portugueses com p.Val50Met, a idade média de início é de 33,5 ± 9,4 anos (intervalo 17–78); 87% dos 1233 doentes da série do Centro de Estudos de Paramiloidose iniciaram sintomas antes dos 40 anos, e na área da Póvoa de Varzim/Vila do Conde a média foi de 31,1 ± 6,7 anos, sem nenhum caso com início após os 57 anos [9]. Em japoneses dos focos de Ogawa e Arao, a média é de 40,1 ± 12,8 anos (22–74), ao passo que em japoneses com p.Val50Met sem ligação aos focos endémicos é de 62,7 ± 6,6 anos (52–80) [2]. Em doentes suecos, franceses ou britânicos o início é consideravelmente mais tardio [2]. A distinção entre início precoce (< 50 anos) e tardio (≥ 50 anos) tem valor clínico e prognóstico: numa série portuguesa de 86 doentes (43 de cada grupo), os casos tardios tinham menos frequentemente história familiar e disfunção autonómica, mas mais frequentemente envolvimento de outros órgãos e dor neuropática grave [50]. No estudo nacional português, 28,7% dos casos incidentes entre 2010 e 2016 tinham início tardio, proporção superior à das séries históricas [8].

Em França, as formas de início tardio (> 50 anos) representam cerca de 75% dos casos, com história familiar frequentemente ausente e um atraso diagnóstico médio de 3 anos após as primeiras manifestações [10]. As formas de início precoce (< 50 anos), observadas sobretudo em doentes de 25 a 35 anos de origem portuguesa e com história familiar, iniciam-se por sintomas sensitivos (parestesias dos pés em 40%, dor neuropática em 5%, mal perfurante plantar), autonómicos (disfunção erétil, diarreia, obstipação, vómitos) ou por perda de peso inexplicada, inaugural em 16% [10]. As formas tardias distinguem-se por défice sensitivo-motor com perturbação precoce da marcha, envolvimento de todas as modalidades sensitivas (propriocetiva e termoalgésica), dor mais frequente e disautonomia menos frequente; entre os doentes franceses, as formas atáxicas (26%) e as iniciadas nos membros superiores (22%) somam cerca de metade dos casos, e há formas excecionais exclusivamente motoras [10]. A apresentação inicial pode ainda ser digestiva (alternância de diarreia e obstipação, vómitos), oftalmológica (opacidades vítreas inaugurais) ou cardíaca (perturbações de condução com síncope, arritmia, hipertrofia ventricular, insuficiência cardíaca) [10]. Estas proporções referem-se aos doentes diagnosticados em França e não se transpõem para os focos endémicos.

3.3. Neuropatia periférica sensitivo-motora

A neuropatia é tipicamente axonal, simétrica e dependente do comprimento. Os sintomas iniciais são parestesias (sensação de queimadura, dor lancinante) ou hipostesia dos pés; as sensibilidades térmica e dolorosa são afetadas antes das sensibilidades vibratória e posicional — dissociação que reflete o envolvimento preferencial das fibras finas [2]. Quando a perturbação sensitiva atinge os joelhos, as mãos estão geralmente envolvidas, e a neuropatia acaba por adquirir distribuição «em luva e meia» [2]. A neuropatia motora (atrofia e fraqueza) segue-se em poucos anos, com pé pendente, mão pendente e incapacidade funcional das mãos [2]. A perda de sensibilidade predispõe a úlceras tróficas dos membros inferiores, queimaduras indolores e artropatia neuropática [2]. Em formas tardias e em variantes não-Val50Met, a neuropatia pode iniciar-se por síndrome do canal cárpico bilateral, ter predomínio motor ou de fibras grossas e progredir mais rapidamente; 12,7% dos doentes podem preencher critérios eletrodiagnósticos de polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP) [2, 25].

A história natural da neuropatia foi descrita por Coutinho e colaboradores, a partir de 483 doentes portugueses, em três estádios de locomoção (estádio 1: marcha sem ajuda; estádio 2: marcha com ajuda; estádio 3: cadeira de rodas ou acamado), com durações médias de 5,6 ± 2,8, 4,8 ± 3,6 e 2,3 ± 3,1 anos, respetivamente, na forma precoce p.Val50Met; nas formas tardias e noutras variantes, os estádios são mais curtos (2–4, 2–3 e 1–2 anos) [25, 51]. O estadiamento detalha-se na secção 5.

3.4. Neuropatia autonómica

A disfunção autonómica pode ser a manifestação inicial, sobretudo nos casos de início precoce, e é frequentemente a principal causa de morbilidade [2]. Inclui hipotensão ortostática, obstipação alternando com diarreia, crises de náuseas e vómitos, esvaziamento gástrico lentificado, disfunção erétil, anidrose, retenção ou incontinência urinária e perda ponderal [2, 25]. A deposição de amiloide na parede do tubo digestivo, com envolvimento dos nervos autonómicos intestinais, é frequente [2]. A perda de peso inexplicada e a caquexia (traduzidas pela redução do índice de massa corporal modificado, mBMI = IMC × albumina sérica em g/L) são marcadores prognósticos de primeira ordem [2, 42].

3.5. Envolvimento cardíaco

A maioria dos doentes desenvolve manifestações cardíacas após os 50 anos [2]. Incluem arritmias — bloqueio auriculoventricular, doença do nódulo sinusal e fibrilhação auricular — e cardiomiopatia restritiva progressiva com insuficiência cardíaca, em que a disfunção diastólica precede a sistólica; em alguns doentes a cardiomiopatia é a manifestação predominante e não há neuropatia periférica [2]. O envolvimento cardíaco é habitualmente assintomático no diagnóstico da forma neuropática, mas foi detetado por imagem em até 72% dos doentes, e 55% (33 de 60) dos doentes com p.Val50Met de início tardio apresentam espessura septal > 12 mm na apresentação, sobretudo homens [25]. Nas formas neuropáticas, o envolvimento cardíaco traduz-se predominantemente por insuficiência direita, bloqueios de condução ou arritmias supraventriculares [52]. O protocolo francês descreve uma cardiomiopatia infiltrativa sem hipertrofia elétrica nem hipertensão arterial, que evolui de insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada para insuficiência refratária com fração reduzida, precedida com frequência por desnervação cardíaca simpática ou parassimpática muito precoce, cujo valor é sobretudo prognóstico; estima ainda que a prevalência de fibrilhação auricular, em percentagem, se aproxima da idade do doente menos 10 (cerca de 60% aos 70 anos), e assinala que a atonia auricular das formas avançadas permite trombos auriculares em ritmo sinusal [10].

O PNDS francês das amiloidoses cardíacas (centro de referência das amiloidoses cardíacas, fileira CARDIOGEN, 2021), que trata em conjunto as formas AL, ATTRwt e ATTRv, junta estimativas de frequência que mostram o subdiagnóstico da forma por TTR: as formas hereditárias representariam mais de 5% das cardiomiopatias hipertróficas, e a ATTR no seu conjunto 8% das cardiomiopatias hipertróficas, 13% das insuficiências cardíacas com fração de ejeção preservada e 16–22% das estenoses aórticas; estes valores provêm de séries hospitalares selecionadas e não são prevalências populacionais [34]. A prevalência da ATTRv é desconhecida; uma análise do sistema nacional de dados de saúde francês (estudo ePACT) estimou em 4815 o número de doentes com cardiomiopatia ATTR (todas as formas) diagnosticados em França entre 2011 e 2017 [34]. Em França, p.(Val142Ile) é a variante mais frequente nas formas cardíacas, com uma frequência de portadores de cerca de 3,6% nas pessoas de origem africana, afro-americana ou antilhana e penetrância desconhecida, seguida de p.(Val50Met), que fora das famílias portuguesas causa um fenótipo misto, cardíaco e neurológico, com início perto dos 70 anos; nas variantes de tropismo cardíaco a doença começa, em regra, depois dos 50 anos, com idade média de 72 anos no diagnóstico em França, mas há exceções de início precoce, como NM_000371.4:c.391C>A p.(Leu131Met) (Leu111Met) na Dinamarca e c.220G>C p.(Glu74Gln) (Glu54Gln) na Roménia [34]. O mesmo protocolo refere uma associação entre o estado de portador de p.(Val142Ile) e a fibrilhação auricular e o acidente vascular cerebral isquémico em afro-americanos, independente da existência de cardiomiopatia amiloide [34]. A errância diagnóstica explica-se porque a amiloidose cardíaca imita vários síndromes: cardiomiopatia hipertrófica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e paredes espessas, hipertrofia ventricular esquerda com bloqueio sinoauricular, bloqueio auriculoventricular de 2.º ou 3.º grau, fibrilhação auricular ou flutter, e estenose aórtica calcificada com hipertrofia ou com baixo débito e baixo gradiente [34].

As manifestações clínicas da amiloidose cardíaca incluem insuficiência cardíaca congestiva (edema, dispneia, ascite), baixo débito na fase de disfunção sistólica, hipotensão ou ortostatismo (por disfunção sistólica e autonómica), angina sem doença coronária obstrutiva, extrassistolia ventricular frequente — que raramente evolui para taquicardia ventricular — e fibrilhação auricular, a taquiarritmia mais frequente [3]. O tromboembolismo cardíaco pode ocorrer mesmo em ritmo sinusal: numa série de autópsias, encontraram-se trombos intracardíacos em até 33% dos corações com amiloidose, sobretudo auriculares, com prevalência semelhante em doentes com e sem fibrilhação auricular documentada, atribuída a dissociação eletromecânica auricular, disfunção endotelial ou hipercoagulabilidade [3]. Os principais sinais clínicos e paraclínicos (fenótipo «amiloide») estão sistematizados na tabela seguinte [3].

A macroglossia e a púrpura periorbitária são características da amiloidose AL e raras na ATTR, constituindo pistas para o diagnóstico diferencial.

Cardiomiopatia p.Val142Ile

A variante p.Val142Ile causa uma cardiomiopatia de início tardio (média ≈ 70 anos), clinicamente semelhante à ATTRwt, com penetrância reduzida e dependente da idade [3, 46]. Na autópsia, todos os portadores com mais de 65 anos apresentavam depósitos cardíacos de TTR, mas a penetrância clínica é variável, e o alelo foi encontrado em 10% dos afro-americanos com mais de 65 anos com insuficiência cardíaca congestiva grave [46]. A homozigotia ocorre; numa coorte de 13 homozigóticos e na revisão de 11 casos publicados, os primeiros sintomas surgiram cerca de 10 anos mais cedo do que em heterozigóticos, embora a gravidade fosse semelhante [3]. A síndrome do canal cárpico bilateral precede frequentemente a cardiomiopatia em vários anos, e a neuropatia, quando presente, é ligeira.

Fenótipo p.Thr80Ala (Thr60Ala)

Numa coorte irlandesa contemporânea de 24 doentes (12 mulheres), a idade mediana ao diagnóstico foi de 65 anos; o síndrome do canal cárpico foi a manifestação inicial em 46%, e o fenótipo foi misto, com neuropatia autonómica (75%), de pequenas fibras (58%) e de grandes fibras (46%), que precedeu em regra a cardiomiopatia (insuficiência cardíaca 63%, arritmia auricular 42%, bradicardia 13%) [7].

3.6. Envolvimento ocular

O envolvimento ocular é frequente e ocorre na maioria dos doentes com p.Val50Met: opacidades vítreas (≈ 20% dos doentes com ATTRv), glaucoma, olho seco, vasos conjuntivais anómalos, irregularidades pupilares e angiopatia amiloide ocular [2]. Num estudo japonês, 4 de 43 doentes com p.Val50Met tiveram amiloidose vítrea como primeira manifestação, e há casos em que a opacificação vítrea foi a única evidência de doença [2]. Em Portugal, as opacidades vítreas eram raras na história natural, mas a sobrevida prolongada após transplante hepático aumentou significativamente a sua prevalência, por persistência da produção retiniana de TTR variante [36]. Segundo o protocolo francês, a ATTRv é a única amiloidose sistémica com envolvimento vítreo; a prevalência de depósitos vítreos varia entre 0 e 30% conforme as séries e aumenta com a duração da doença. Por ordem de frequência, as manifestações oculares são a queratoconjuntivite seca, os depósitos vítreos, o glaucoma secundário e a angiopatia retiniana; o glaucoma é silencioso e pode causar cegueira, e os depósitos amiloides no bordo pupilar ou uma pupila festonada predizem o glaucoma amiloide, que pode surgir meses ou anos depois [10].

3.7. Envolvimento leptomeníngeo e do sistema nervoso central

A manifestação mais frequente são os episódios neurológicos focais transitórios (transient focal neurologic episodes, TFNE): episódios breves e autolimitados de disfunção cortical focal (hemiparesia, défice hemissensitivo, afasia motora), comuns em doentes com p.Val50Met e doença de longa duração [2]. Após os TFNE, podem surgir demência e hemorragia intracraniana cerca de 20 anos após o início da doença [2]. O amiloide deposita-se na pia-máter, na aracnoide e nas paredes dos vasos do espaço subaracnoideu; raramente ocorre mielopatia [2]. Nas variantes leptomeníngeas, o quadro inclui demência, psicose, perda visual, cefaleias, crises epiléticas, parésia motora, ataxia, hidrocefalia e hemorragias intracerebrais ou subaracnoideias. A proteinorraquia está habitualmente elevada e a ressonância magnética com gadolínio mostra realce extenso da superfície do encéfalo, dos ventrículos e da medula; a PET de amiloide com composto B de Pittsburgh (PiB) deteta deposição no sistema nervoso central [2].

3.8. Envolvimento renal e hematológico

O rim está consistentemente envolvido nos estudos post mortem [2]. A nefropatia é precedida por proteinúria e ocorre sobretudo em fases avançadas; a insuficiência renal surge em cerca de um terço dos doentes portugueses com p.Val50Met de início precoce, mas raramente nas formas tardias [2]. Foi descrita anemia com eritropoietina baixa em 25% dos doentes [2]. O envolvimento renal foi descrito com cerca de quinze variantes, incluindo p.Val50Met, sobretudo na forma precoce; é predominantemente glomerular, mas podem coexistir ou ocorrer isoladamente lesões vasculares ou tubulointersticiais, e a microalbuminúria precede em cerca de 5 anos a insuficiência renal, o que fundamenta a sua pesquisa sistemática [10].

3.9. Outras manifestações

Foram descritos amiloidose cutânea nodular e envolvimento pulmonar difuso com dispneia [2]. A síndrome do canal cárpico é comum a quase todos os genótipos e frequentemente precede em vários anos as restantes manifestações [2, 7].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

O atraso diagnóstico é o principal determinante evitável de mau prognóstico, porque todos os tratamentos disponíveis são mais eficazes nas fases iniciais [25]. Em regiões não endémicas, 52–77% dos casos não têm história familiar conhecida, a ATTRv é suspeitada em apenas 26–38% das avaliações iniciais, e 20–40% dos doentes recebem diagnósticos errados sucessivos antes do diagnóstico correto [25].

O consenso internacional de peritos propõe um índice de suspeição diferenciado por contexto epidemiológico [25]. Em países endémicos (Portugal, Japão, Suécia, Brasil), a ATTRv com polineuropatia deve ser suspeitada em qualquer doente com polineuropatia de fibras finas dependente do comprimento com disfunção autonómica e história familiar, perda de peso inexplicada, perturbações do ritmo cardíaco, opacidades vítreas ou alterações renais. Em países não endémicos, a doença pode apresentar-se como neuropatia axonal sensitivo-motora idiopática rapidamente progressiva ou como CIDP atípica, com qualquer dos sinais anteriores ou com síndrome do canal cárpico bilateral, perturbação da marcha ou hipertrofia cardíaca [25]. Em pessoas com história familiar conhecida, qualquer polineuropatia axonal dependente do comprimento com predomínio térmico-doloroso, disfunção autonómica ou arritmia cardíaca impõe avaliação dirigida [25]. O conceito de «clusters de sinais de alerta» propõe suspeitar de ATTRv quando a neuropatia progressiva se associa a pelo menos um sinal de envolvimento multissistémico [53]. O protocolo francês resume a suspeição para o médico assistente: uma polineuropatia sensitiva ou sensitivo-motora progressiva, sobretudo se associada a disautonomia (disfunção erétil, diarreia, hipotensão ortostática), a perda de peso superior a 10% ou a cardiomiopatia infiltrativa ou arrítmica, deve motivar contacto com uma equipa de neurologia especializada em neuropatias periféricas raras [10].

Fonte: consenso de peritos (Adams et al., 2021) [25]; das séries de casos simples, 18 de 90 doentes sem história familiar e 7 de 15 casos simples tinham sido inicialmente diagnosticados como CIDP [2].

Do lado cardiológico, os sinais de alerta incluem: hipertrofia ventricular esquerda em ecocardiograma ou ressonância com voltagem normal ou baixa no eletrocardiograma (discordância voltagem–massa); insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada em idosos, sobretudo afrodescendentes; intolerância a inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas dos recetores da angiotensina ou bloqueadores beta; padrão de pseudoenfarte; bloqueios de condução ou necessidade de pacemaker sem causa aparente; síndrome do canal cárpico bilateral, estenose do canal lombar ou rotura do tendão do bicípite; e elevação desproporcionada e persistente do NT-proBNP ou da troponina [3, 27, 28]. A amiloidose é a causa mais frequente de cardiomiopatia restritiva nos países ocidentais e deve ser excluída perante qualquer fenótipo restritivo ou «hipertrofia» inexplicada [54]. A história familiar pode incluir polineuropatia rapidamente progressiva de causa desconhecida, insuficiência cardíaca, morte súbita ou arritmia; a sua ausência não exclui o diagnóstico [2].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critério diagnóstico

O diagnóstico de ATTRv estabelece-se num probando com manifestações sugestivas (incluindo achados imagiológicos ou histopatológicos de amiloidose) e uma variante patogénica ou provavelmente patogénica heterozigótica em TTR identificada por teste genético molecular [2]. De acordo com as normas do American College of Medical Genetics and Genomics/Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP), as variantes patogénicas e provavelmente patogénicas são equivalentes para decisão clínica; uma variante de significado incerto não estabelece nem exclui o diagnóstico [2]. O diagnóstico assenta, portanto, em duas categorias de ferramentas complementares: a sequenciação de TTR e a demonstração de depósitos amiloides (biópsia ou cintigrafia óssea) [25]. Importa sublinhar que um portador assintomático de uma variante patogénica não tem, por esse facto, a doença: o diagnóstico de doença requer manifestações clínicas e/ou evidência de amiloide.

O protocolo francês exige, para o diagnóstico positivo, as duas componentes — variante amiloidogénica de TTR e depósitos amiloides com imunomarcação anti-TTR — e considera que a ausência de variante amiloidogénica exclui formalmente a ATTRv; admite, contudo, que, sem gamapatia monoclonal, a captação cardíaca na cintigrafia óssea (DPD ou HMDP) substitua a histologia quando esta é negativa, e que um doente com sinais clínicos, variante amiloidogénica e cintigrafia positiva inicie tratamento sem prova histológica [10]. Na conversão de portador em doente, o mesmo protocolo considera iniciada a doença quando há pelo menos duas de três anomalias — sintomas referidos pelo portador, alterações clínicas em relação à avaliação inicial e alterações cardíacas (microvoltagem, padrão de pseudoenfarte, bloqueio de condução) — e demonstração histológica de amiloide, com a mesma exceção da cintigrafia positiva [10].

5.2. Teste genético

A abordagem pode ser dirigida ao gene ou genómica [2]. A sequenciação dos quatro exões de TTR deteta variantes missense, nonsense, de splicing e pequenas deleções/inserções; nos focos endémicos pode testar-se primeiro a variante c.148G>A p.(Val50Met). Os painéis multigénicos de neuropatia ou de cardiomiopatia que incluem TTR (por exemplo, NM_000371.3 nos painéis de cardiomiopatia) são úteis quando o diferencial é amplo, e a sequenciação exómica ou genómica deteta as variantes codificantes em fenótipos atípicos [2, 55]. A análise de deleções/duplicações não está indicada [2]. Na amiloidose cardíaca por TTR confirmada, o teste genético é obrigatório para distinguir ATTRv de ATTRwt, mesmo em idosos, porque a ausência de história familiar não exclui a forma hereditária e o resultado tem implicações para os familiares [3, 27]. A espectrometria de massa das fibrilhas pode identificar péptidos variantes, mas não substitui a genotipagem [3]. Em França, o teste exige consentimento informado, realiza-se em laboratório autorizado a partir de ADN de sangue periférico (tubo de EDTA, 10 mL) ou de saliva, com envio à temperatura ambiente em 24–48 horas ou conservação a 4 °C até ao envio, e consiste na sequenciação dos quatro exões codificantes; o resultado é comunicado ao doente pelo médico prescritor [10].

Limites do teste genético e conteúdo do relatório

A cobertura do teste deve ser lida no relatório. A sequenciação dos quatro exões e das junções exão–intrão deteta praticamente todas as variantes amiloidogénicas conhecidas, que são missense codificantes; não estão descritas deleções ou duplicações intragénicas patogénicas, pelo que a ausência de análise de CNV não é uma limitação relevante nesta doença [2]. Ficam, contudo, fora do alcance da maioria dos painéis e exomas as regiões intrónicas profundas e reguladoras, e um mosaicismo somático de baixo nível pode não ser detetado; a doença não se deve a expansões de repetições, pelo que esses métodos não estão indicados [2]. A genotipagem dirigida apenas a c.148G>A p.(Val50Met), útil nos focos endémicos, não exclui outra variante: perante um fenótipo convincente e um resultado negativo, deve sequenciar-se o gene completo [2]. A elevada sensibilidade analítica da sequenciação (proporção de variantes codificantes detetáveis) não deve ser confundida com sensibilidade clínica: numa amiloidose cardíaca por TTR confirmada, um resultado negativo da sequenciação completa classifica a doença como ATTRwt e não como «ATTRv não detetada» [2, 3].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito de referência com versão — o transcrito MANE Select é NM_000371.4 (NP_000362.1), embora painéis mais antigos refiram NM_000371.3 [4, 55] —, a nomenclatura HGVS c. e p., a zigosidade (homozigotia e heterozigotia composta, por exemplo p.Val50Met com a variante protetora p.Thr139Met, alteram o aconselhamento), a classificação segundo os critérios ACMG/AMP e as limitações técnicas. A literatura clínica usa a numeração histórica da proteína madura (sem o péptido-sinal de 20 aminoácidos), que deve ser mencionada entre parênteses sem substituir a normalizada: p.(Val50Met) corresponde a Val30Met, p.(Val142Ile) a Val122Ile e p.(Thr80Ala) a Thr60Ala [2, 3]. No ClinVar (consulta de 6 de outubro de 2026), c.148G>A p.(Val50Met) está classificada como patogénica (VCV000013417; vários submissores, sem conflitos), c.424G>A p.(Val142Ile) e c.238A>G p.(Thr80Ala) como patogénicas/provavelmente patogénicas (VCV000013426 e VCV000013421), c.416C>T p.(Thr139Met) tem classificações discordantes (VCV000013434), coerentes com uma variante não amiloidogénica, e c.224T>C p.(Leu75Pro), embora clinicamente grave na literatura, tem uma única submissão antiga sem critérios de classificação (VCV000013438) [4]. A classificação deve, por isso, ser feita pelo laboratório com os critérios ACMG/AMP, e não importada da literatura ou de bases de dados sem revisão.

Uma variante de significado incerto não se torna patogénica por o doente responder a um estabilizador ou a um silenciador, nem por segregação parcial numa família pequena; os estudos de segregação e a deteção do péptido variante por espectrometria de massa nas fibrilhas descrevem-se como investigação adicional, que pode sustentar uma reclassificação formal, mas não a substitui [2, 3]. Por fim, o relatório de um portador assintomático deve explicitar que a variante confere risco, com penetrância dependente da variante, da população e da idade, e não prevê a idade de início nem a gravidade (secções 2.6 e 8.2) [2].

5.3. Demonstração histológica de amiloide

A coloração pelo vermelho do Congo, com birrefringência verde-amarelada («verde-maçã») sob luz polarizada, confirma a presença de fibrilhas amiloides [2, 25]. Os tecidos adequados incluem gordura subcutânea da parede abdominal (aspiração ou biópsia), pele, glândula salivar labial, mucosa gástrica, duodenal ou retal, nervo sural, endomiocárdio e tecido peritendinoso obtido na cirurgia do canal cárpico [2]. A sensibilidade da biópsia endoscópica da mucosa gastrointestinal é de cerca de 85%; a biópsia do nervo sural é menos sensível porque a deposição é focal [2]. O consenso de peritos recomenda que, se a primeira biópsia for negativa, se realize outra, de preferência minimamente invasiva (pele, glândula salivar labial, gordura abdominal), e que um resultado negativo não exclua o diagnóstico [25]. A tipagem do amiloide (imuno-histoquímica com anticorpos anti-TTR ou, preferencialmente, espectrometria de massa por cromatografia líquida) é indispensável para distinguir ATTR de amiloidose AL, sobretudo porque a imuno-histoquímica de uma biópsia endomiocárdica pode ser positiva simultaneamente para cadeias leves e TTR [2, 3]. A tipagem é igualmente o passo que identifica as formas hereditárias não mediadas pela transtirretina: a cadeia alfa A do fibrinogénio (FGA), a apolipoproteína A-I (APOA1), a apolipoproteína A-II (APOA2), a lisozima (LYZ), a gelsolina (GSN) e a β2-microglobulina (B2M). Um depósito amiloide cuja proteína precursora não seja a transtirretina e que não corresponda a uma discrasia plasmocitária nem a inflamação crónica obriga a considerar essas entidades, porque a imuno-histoquímica com painéis restritos pode não as cobrir e só a espectrometria de massa as identifica de forma inequívoca.

O protocolo francês coloca a biópsia de glândula salivar acessória em primeira linha e prefere as colheitas menos invasivas (glândula salivar, biópsia cutânea por punch, gordura subcutânea abdominal); nervo, músculo, rim, coração e, mais raramente, vítreo são alternativas. Uma biópsia negativa leva a repetir colheitas noutros locais, de preferência clinicamente atingidos, e a biópsia gástrica pode ser positiva em doentes com sintomas digestivos altos ou perda de peso. A tipagem combina imunomarcação anti-TTR com imunofluorescência para cadeias leves κ e λ; quando a tipagem falha, a proteómica por espectrometria de massa, de acesso mais restrito, aumenta o rendimento diagnóstico [10].

5.4. Diagnóstico não invasivo da cardiomiopatia amiloidótica por TTR

O avanço mais relevante da última década foi a validação da cintigrafia óssea com traçadores marcados com tecnécio-99m — 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD), pirofosfato (99mTc-PYP) ou hidroximetilenodifosfonato (99mTc-HMDP) — para o diagnóstico sem biópsia [3, 11]. Num estudo multicêntrico com 1217 doentes com suspeita de amiloidose cardíaca (857 com amiloide confirmado histologicamente e 360 com cardiomiopatias não amiloides), a captação miocárdica teve sensibilidade > 99% e especificidade de 86% para ATTR cardíaca, com falsos positivos quase exclusivamente por amiloidose AL; a combinação de captação de grau 2 ou 3 com ausência de proteína monoclonal no soro e na urina teve especificidade e valor preditivo positivo de 100% (intervalo de confiança do valor preditivo positivo 98,0–100%) [11]. Estes critérios foram adotados pela posição da European Society of Cardiology (ESC) de 2021 e pela via de decisão do American College of Cardiology (ACC) de 2023 [27, 28]. A quantificação pode recorrer à razão de captação entre o coração e as costelas contralaterais: o capítulo de cardiogenética refere uma razão superior a 2,0 como diagnóstica, e a extensão da captação, e não apenas a sua presença, ajuda a distinguir ATTR de AL [3]. O consenso de peritos assinala que uma razão coração/corpo inteiro superior a 7,5 se associa à maior taxa de eventos [25]. A tomografia de emissão de fotão único (SPECT) deve confirmar que a captação é miocárdica e não do sangue intracavitário.

O algoritmo é sequencial [3, 11, 27]:

1. Suspeita clínica (sinais de alerta, ecocardiograma ou ressonância compatíveis).
2. Pesquisa obrigatória de discrasia plasmocitária: eletroforese e imunofixação sérica e urinária e doseamento das cadeias leves livres séricas (κ, λ e razão κ/λ).
3. Sem proteína monoclonal e cintigrafia grau 2–3: diagnóstico de ATTR cardíaca sem biópsia → sequenciação de TTR para distinguir ATTRv de ATTRwt.
4. Com proteína monoclonal (ou cintigrafia grau 1, ou cintigrafia negativa com suspeita mantida): biópsia de tecido (gordura abdominal, medula óssea ou endomiocárdica) com tipagem por espectrometria de massa.

Duas limitações têm relevância particular para o geneticista: a cintigrafia óssea é negativa em doentes jovens com p.Val50Met (fibrilhas de tipo B), pelo que um exame negativo não exclui ATTRv nesse grupo; e uma cintigrafia positiva não distingue ATTRwt de ATTRv [2]. A ausência de lesão cardíaca na cintigrafia de um doente com p.Val50Met de início precoce deve, por isso, ser interpretada em conjunto com o ecocardiograma, o eletrocardiograma, os biomarcadores e a ressonância.

O PNDS das amiloidoses cardíacas lembra que uma gamapatia monoclonal de significado indeterminado acompanha 10–20% das amiloidoses cardíacas ATTRwt, pela sua frequência no idoso; por isso, perante cadeias leves livres anómalas, a cintigrafia positiva não chega e exige-se prova histológica com tipagem, primeiro numa biópsia extracardíaca e, se esta não for conclusiva, na biópsia endomiocárdica ou noutro órgão atingido [34]. O teste genético faz-se em qualquer idade, sem limite superior, porque as formas cardíacas de ATTRv são diagnosticadas com frequência depois dos 60 anos; a ausência de variante na sequenciação dos quatro exões codificantes afasta a ATTRv [34]. O protocolo sistematiza também as causas de falso resultado da cintigrafia óssea, resumidas na tabela seguinte.

Tabela 5.4a. Falsos positivos e falsos negativos da captação cardíaca na cintigrafia óssea (99mTc-DPD ou 99mTc-HMDP) [34]

A correspondência entre a numeração histórica e a HGVS das variantes da tabela foi confirmada no ClinVar (NM_000371.4:c.250T>C p.(Phe84Leu), VCV000013453, patogénica). Nos critérios de suspeição, o PNDS valoriza a espessura parietal inexplicada ≥ 12 mm associada a disfunção diastólica de grau ≥ 2, a velocidades do anel mitral em Doppler tecidular (s′ ou e′) < 5 cm/s ou a strain longitudinal global com valor absoluto < 15% com gradiente ápex–base; na ressonância, o realce tardio subendocárdico, transmural ou heterogéneo, o T1 nativo aumentado e o ECV > 40%; e a captação cardíaca fortuita numa cintigrafia óssea pedida por outro motivo, que em cerca de 10% dos casos corresponde a amiloidose AL [34].

5.5. Exames complementares cardíacos

O eletrocardiograma mostra baixa voltagem nas derivações dos membros em cerca de 50–60% dos doentes com amiloidose AL, mas apenas em cerca de 30% das formas familiares e 40% da ATTRwt; mais importante do que o critério formal de baixa voltagem é a discordância entre a «hipertrofia» na imagem e a ausência de critérios de hipertrofia no ECG [3, 54]. Outros achados incluem bloqueios auriculoventriculares, fibrilhação auricular, padrão de pseudoenfarte (ondas Q em DII, DIII, aVF e V1–V3, padrão QS nas precordiais direitas) e atrasos de condução intraventricular [2, 3].

O ecocardiograma revela espessamento difuso e habitualmente simétrico das paredes do ventrículo esquerdo, que pode envolver o ventrículo direito, o septo interauricular e as válvulas; o aspeto «granular cintilante» do miocárdio é sugestivo mas de sensibilidade e especificidade baixas [2, 3]. A disfunção diastólica pode ser o primeiro e único sinal; nas fases avançadas observa-se padrão restritivo, dilatação biauricular, derrame pericárdico (raramente com tamponamento) e trombos intracardíacos [3]. A deformação longitudinal (strain) por speckle tracking ou Doppler tecidular está reduzida precocemente, com atingimento predominante dos segmentos basais e médios e preservação apical («apical sparing»), padrão de sensibilidade e especificidade elevadas [3].

A ressonância magnética cardíaca permite avaliar morfologia e função com maior resolução espacial; o realce tardio com gadolínio é difuso, subendocárdico ou transmural, com dificuldade em «anular» o sinal do miocárdio (determinação do tempo de inversão ótimo) [3]. O mapeamento T1 nativo está aumentado e o volume extracelular (extracellular volume, ECV) estimado acima de 40% é altamente preditivo de amiloidose cardíaca [3]. O gadolínio deve ser usado com cautela em doentes com nefropatia amiloide, pelo risco de fibrose sistémica nefrogénica [2].

5.6. Avaliação neurológica

A avaliação inicial inclui exame neurológico completo e estudos de condução nervosa, que mostram neuropatia axonal sensitivo-motora; as fibras finas são avaliadas por testes quantitativos sensitivos, biópsia cutânea com densidade de fibras intraepidérmicas e testes autonómicos (variação da frequência cardíaca com a respiração profunda, resposta simpática cutânea, testes sudomotores) [2, 25]. As escalas utilizadas na avaliação e nos ensaios incluem o Neuropathy Impairment Score (NIS) e o mNIS+7, o polyneuropathy disability score (PND), o teste de marcha de 6 minutos ou de 10 metros, o questionário Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS-31), a Rasch-built Overall Disability Scale (R-ODS) e a escala de qualidade de vida Norfolk QoL-DN [2, 26].

O protocolo francês reproduz nos anexos os instrumentos da avaliação neurológica: o questionário de sintomas de neuropatia de pequenas fibras SFN-SIQ (15 itens cotados de 0 a 3; rastreio positivo com pontuação ≥ 2/15 e pontuação sobre 45 para seguir a frequência dos sintomas), os itens do NIS (com conversão da força MRC: 5 = 0, 4+ = 1, 4 = 2, 4− = 3, 3 = 3,25, 2 = 3,5, 1 = 3,75 e 0 = 4), a força de preensão medida com dinamómetro de Jamar, os estádios PND e FAP, a R-ODS (24 atividades cotadas de 0 a 2) e o teste composto de disfunção autonómica (Compound Autonomic Dysfunction Test, CADT), que gradua de 4 (normal) a 0 a hipotensão ortostática, os sintomas digestivos altos e baixos, as perturbações miccionais e a disfunção erétil (máximo normal de 16 nas mulheres e de 20 nos homens) [10]. Completam-se com eletroneuromiografia, variabilidade do intervalo R-R, resposta simpática cutânea e, onde disponíveis, densidade de fibras intraepidérmicas, condutância eletroquímica da pele (Sudoscan®), potenciais evocados por laser e testes térmicos quantitativos [10].

5.7. Estadiamento

Estadiamento neurológico

Fonte: Coutinho et al. (1980) e consenso de peritos (Adams et al., 2021) [25, 51]. As indicações regulamentares europeias dos silenciadores referem-se à polineuropatia em estádio 1 ou 2, e a do tafamidis 20 mg ao estádio 1 sintomático [17].

Estadiamento cardíaco

O sistema do National Amyloidosis Centre do Reino Unido, aplicável a ATTRwt e ATTRv, utiliza dois biomarcadores universais: estádio I, NT-proBNP ≤ 3000 ng/L e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 45 mL/min; estádio III, NT-proBNP > 3000 ng/L e TFGe < 45 mL/min; estádio II, as restantes combinações [56]. Em 869 doentes (553 ATTRwt, 316 ATTRv), a sobrevida mediana foi de 69,2 meses no estádio I, 46,7 meses no estádio II e 24,1 meses no estádio III; os hazard ratios de morte, ajustados para a idade, foram 2,05 (IC 95% 1,54–2,72) e 3,80 (2,73–5,28) para os estádios II e III em relação ao I, independentemente do genótipo [56]. A classe funcional da New York Heart Association (NYHA) complementa o estadiamento e condiciona a elegibilidade terapêutica.

O PNDS das amiloidoses cardíacas apresenta, além do estádio do National Amyloidosis Centre (validado em ATTRwt e ATTRv, com hazard ratios de 2,1 e 3,8 para os estádios II e III), a escala da Mayo Clinic para a ATTRwt (troponina T > 0,05 ng/mL ou troponina T de alta sensibilidade ≥ 65 ng/L, e NT-proBNP > 3000 pg/mL; hazard ratios de 1,4 e 3,6 para os estádios II e III), que não foi validada na forma hereditária e, por isso, não se aplica à ATTRv [34, 56].

5.8. Avaliação após o diagnóstico

6. Diagnóstico Diferencial

O diagnóstico diferencial depende da apresentação dominante. Entre as amiloidoses, 35 proteínas amiloidogénicas foram identificadas no ser humano, e a ATTRv é a mais prevalente das amiloidoses hereditárias [2]. A nomenclatura usa a letra A seguida da abreviatura da proteína precursora [1, 3].

A distinção entre ATTRv e ATTRwt é feita exclusivamente pelo teste genético; a distinção entre ATTR e AL exige a pesquisa de proteína monoclonal e, quando presente, tipagem histológica — erro de classificação com consequências terapêuticas graves, porque a amiloidose AL cardíaca não tratada tem sobrevida mediana de cerca de 7 meses [3].

Quando o doente tem amiloidose sistémica demonstrada e a sequenciação de TTR não revela variante, o diagnóstico diferencial prossegue pelas restantes amiloidoses hereditárias: a amiloidose por cadeia alfa A do fibrinogénio (AFib, FGA, OMIM 105200, ORPHA:93562), a amiloidose por apolipoproteína A-I (AApoAI, APOA1, OMIM 620657, ORPHA:93560), a amiloidose por apolipoproteína A-II (AApoAII, APOA2, sem número MIM de fenótipo, ORPHA:238269), a amiloidose por lisozima (ALys, LYZ, OMIM 620658, ORPHA:93561), a amiloidose por gelsolina (AGel, GSN, OMIM 105120, ORPHA:85448) e a amiloidose por β2-microglobulina (Aβ2M, B2M, OMIM 620659, ORPHA:314652); a entidade-mãe do Orphanet para a classe é ORPHA:85450. Todas são autossómicas dominantes, com homozigotia descrita no GSN, e nenhuma responde aos estabilizadores do tetrâmero nem aos silenciadores de TTR, pelo que a identificação da proteína precursora precede qualquer decisão terapêutica.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios gerais

A terapêutica assenta em duas vertentes: o tratamento dirigido à causa, que visa reduzir a quantidade de TTR amiloidogénica disponível (silenciadores) ou impedir a dissociação do tetrâmero (estabilizadores), e o tratamento das manifestações [2, 3]. A farmacoterapia é a primeira linha para todos os doentes com ATTRv; o transplante hepático deixou de ser primeira linha e tem indicação limitada [2, 26]. As diretrizes da ISA e o GeneReviews propõem a seguinte orientação por fenótipo [2, 26]: na neuropatia pura, silenciadores de segunda geração (vutrisiran ou eplontersen) ou estabilizadores (tafamidis), sendo os silenciadores de segunda geração superiores aos de primeira geração (patisiran, inotersen) em segurança e comodidade; na cardiomiopatia isolada, tafamidis (classes NYHA I–III), a que se juntaram o acoramidis e o vutrisiran, aprovados para cardiomiopatia ATTR (secções 7.3 e 7.4); no fenótipo misto (neuropatia com cardiomiopatia, definida por espessura septal telediastólica > 12 mm), tafamidis ou silenciadores com eficácia cardíaca demonstrada. O tratamento deve iniciar-se tão cedo quanto possível após o início dos sintomas [17, 25].

As recomendações mais recentes divergem quanto à primeira escolha na polineuropatia. As diretrizes da ISA (2022) aceitam estabilizadores ou silenciadores [26]; o painel de peritos norte-americano (2024) recomenda os silenciadores como opção de primeira linha e reconhece que não há consenso sobre o que constitui progressão sob tratamento [30]; e o consenso alemão DGAK/DGN (2026) recomenda um silenciador de segunda geração (vutrisiran ou eplontersen) para a maioria dos doentes com ATTRv-PN sintomática e a mudança imediata para um silenciador perante sinais, mesmo ligeiros, de progressão sob estabilizador, assinalando que a evidência sobre trocas entre silenciadores ou associações é limitada e que nenhum fármaco aprovado atravessa suficientemente a barreira hematoencefálica [33]. Estas recomendações têm valor de consenso de peritos, baseado em ensaios com comparadores diferentes (secção 7.9), e não de comparação direta entre fármacos. Na cardiomiopatia, a Sociedade Portuguesa de Cardiologia publicou em 2025 recomendações sobre suspeição, referenciação, diagnóstico e tratamento da ATTR-CM e, com os centros nacionais de referência de paramiloidose, um consenso sobre terapêutica dirigida em doentes ATTRv com envolvimento cardíaco após transplante hepático [31, 57].

O protocolo nacional francês (PNDS da Haute Autorité de Santé, 2022) fixa como objetivos propor, sempre que possível, um tratamento antiamiloide, tratar as manifestações de órgão, prevenir e tratar as falências de órgão e prevenir novos casos na família pelo aconselhamento genético, tendo em conta a tolerância, o impacto social e profissional e as expectativas do doente [10]. Os tratamentos dirigidos só estão indicados na doença sintomática; a escolha depende do fenótipo, do estádio e do envolvimento cardíaco, e os casos difíceis discutem-se com o centro de referência ou numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional [10]. O algoritmo do PNDS, anterior à autorização europeia do vutrisiran, do eplontersen, do acoramidis e do Attrogy®, propõe no estádio 1 (marcha sem ajuda) tafamidis 20 mg, patisiran ou inotersen, e o transplante hepático em casos selecionados, e no estádio 2 (marcha com ajuda) patisiran ou inotersen. Nos pareceres da Comissão de Transparência da HAS reproduzidos no protocolo, o patisiran (março de 2019; serviço médico prestado importante, melhoria do serviço médico prestado moderada, de nível III, com interesse de saúde pública) é tratamento de primeira linha nos estádios 1 e 2; o inotersen (março de 2019; melhoria menor, nível IV) é segunda linha para quem não pode receber patisiran; o tafamidis 20 mg (abril de 2012; melhoria menor, nível IV) tem lugar no estádio 1, enquanto se aguarda o transplante hepático ou quando este está contraindicado; e o tafamidis 61 mg (outubro de 2020; melhoria importante, nível II, com interesse de saúde pública) é primeira linha na cardiomiopatia ATTR [10]. Recomenda-se ainda que cada doente tenha um cartão com a doença, os tratamentos (incluindo pacemaker) e os médicos de referência a contactar [10].

7.2. Tabela resumo dos fármacos dirigidos

Abreviaturas: CM, cardiomiopatia; GalNAc, N-acetilgalactosamina (direciona a molécula para o recetor de asialoglicoproteínas do hepatócito); IV, intravenoso; PN, polineuropatia; SC, subcutâneo. Na UE foi ainda autorizado, por decisão de 18 de setembro de 2026 (parecer do CHMP de 23 de julho de 2026), um medicamento genérico de tafamidis (Tafamidis Accord), cuja indicação se limita à cardiomiopatia ATTR hereditária (ATTRh-CM) em adultos e não abrange a forma de tipo selvagem nem a polineuropatia [17]. Nos EUA, o Drugs@FDA regista a cápsula de tafamidis meglumina 20 mg (Vyndaqel®, NDA 211996) como descontinuada, mantendo-se o Vyndamax® 61 mg, embora o rótulo conjunto continue a descrever a posologia de 80 mg [12, 59].

7.3. Estabilizadores do tetrâmero

Tafamidis. Foi desenhado para reproduzir o efeito estabilizador do diflunisal sem as propriedades de anti-inflamatório não esteroide [3]. No ensaio de fase 2/3 Fx-005, em doentes com polineuropatia p.Val50Met em estádio inicial tratados com 20 mg/dia ou placebo durante 18 meses, os objetivos coprimários não foram atingidos na população por intenção de tratar (respondedores no NIS-LL 45,3% vs. 29,5%; p = 0,068), em parte devido a abandonos para transplante hepático superiores aos previstos; na população avaliável para eficácia, houve mais respondedores com tafamidis (60,0% vs. 38,1%; p = 0,041) e melhor preservação da qualidade de vida, e a TTR foi estabilizada em 98% dos doentes tratados [65]. Com base neste ensaio, a EMA autorizou o tafamidis 20 mg em 2011 para a polineuropatia em estádio 1 — aprovação que a FDA não concedeu para esta indicação [12, 17].

No ensaio ATTR-ACT, 441 doentes com cardiomiopatia ATTR (24% ATTRv, 76% ATTRwt; idade média 74 anos) foram aleatorizados (2:1:2) para tafamidis meglumina 80 mg, 20 mg ou placebo durante 30 meses [12, 66]. A análise hierárquica de mortalidade total e hospitalizações cardiovasculares favoreceu o tafamidis (p < 0,001); a mortalidade total foi de 29,5% vs. 42,9% (hazard ratio 0,70; IC 95% 0,51–0,96) e a taxa de hospitalizações cardiovasculares foi menor (0,48 vs. 0,70 por ano; razão de risco 0,68), com menor declínio da distância no teste de marcha de 6 minutos e da pontuação KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Overall Summary) [66]. A incidência de efeitos adversos foi semelhante à do placebo [3, 66]. O benefício não foi demonstrado na classe NYHA IV [2]. A posologia aprovada é Vyndaqel® 80 mg (quatro cápsulas de 20 mg) ou Vyndamax® 61 mg uma vez por dia; as cápsulas devem ser engolidas inteiras, e uma dose esquecida não deve ser duplicada [12]. Na UE, a dose para cardiomiopatia é uma cápsula de Vyndaqel® 61 mg por dia, e o resumo das características do medicamento exige confirmação do diagnóstico de ATTR-CM e exclusão de amiloidose AL antes do início, com genotipagem de TTR [58]. As mulheres em idade fértil devem usar contraceção durante o tratamento e até um mês após a suspensão, e o fármaco não é recomendado na gravidez nem na amamentação [58].

O PNDS francês acrescenta regras práticas para o tafamidis 20 mg: exige doença sintomática, variante amiloidogénica e depósitos amiloides em biópsia; a toma é diária, à mesma hora; os efeitos adversos mais referidos são diarreia, infeções urinárias e vaginites, e, perante intolerância digestiva grave (diarreia várias vezes por dia ou incontinência anal), habitualmente nas primeiras semanas, recomenda suspender 15 dias e reintroduzir, com paragem definitiva se recidivar [10]. Na evidência de longo prazo resumida pelo protocolo, cerca de um terço dos doentes responde, um terço responde parcialmente e um terço não responde, e a variante p.Val50Met de origem portuguesa, o sexo feminino e o início precoce do tratamento predizem melhor resposta; o handicap progride em 55% dos doentes p.Val50Met de início tardio ou em estádio avançado, um estudo de fase 2 em variantes não-Val50Met mostrou agravamento clínico ao fim de 1 ano, e no seguimento de 5 anos de doentes p.Val50Met de início precoce a doença estabilizou com NIS inicial < 10, mas progrediu com NIS inicial de 14 [10]. Em França, o tafamidis 20 mg é prescrito por neurologista e renovado a cada 6 meses após avaliação clínica e doseamento de NT-proBNP, e a progressão clinicamente significativa obriga a parar o fármaco e a mudar de tratamento; o tafamidis 61 mg tem prescrição inicial hospitalar reservada a cardiologistas, com renovação livre, e a passagem de 20 mg para 61 mg num doente com ATTRv-PN deve ser discutida na reunião pluridisciplinar nacional [10]. Na leitura do ATTR-ACT, o protocolo salienta que o benefício foi mais marcado na classe NYHA II do que na III e na ATTRwt do que na ATTRv, e que a extensão de longo prazo sugere superioridade da dose de 80 mg (bioequivalente a 61 mg) sobre a de 20 mg, com tolerância semelhante [10].

Acoramidis. Estabilizador de alta afinidade identificado por rastreio químico (designação inicial AG10), que atinge estabilização superior a 90% ao longo do intervalo entre doses [3, 67]. No ensaio de fase 3 ATTRibute-CM, 632 doentes com cardiomiopatia ATTR foram aleatorizados (2:1) para acoramidis ou placebo durante 30 meses; a análise hierárquica de quatro passos (morte por qualquer causa, hospitalização cardiovascular, variação do NT-proBNP e da distância de marcha) favoreceu o acoramidis (p < 0,001; win ratio 1,8; IC 95% 1,4–2,2) [67]. Segundo o rótulo, a mortalidade total foi de 19% vs. 26% e as hospitalizações cardiovasculares de 27% vs. 43%, com redução de 35,5% do risco do composto de morte ou primeira hospitalização cardiovascular (HR 0,645; IC 95% 0,500–0,832) e diferenças de 40 m no teste de marcha e de 10 pontos no KCCQ-OS aos 30 meses [13]. A posologia é 712 mg (dois comprimidos de 356 mg) duas vezes por dia, com ou sem alimentos, engolidos inteiros [13, 60]. Os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia (11,6% vs. 7,6%), dor abdominal alta (5,5% vs. 1,4%) e gota (11,2%), na maioria não graves [13, 60]. Não há dados de eficácia na classe NYHA IV [60].

Diflunisal. Anti-inflamatório não esteroide cuja capacidade de estabilizar a TTR foi reconhecida tardiamente [3]. Num ensaio aleatorizado, em dupla ocultação, com 130 doentes com polineuropatia, diflunisal 250 mg duas vezes por dia durante 2 anos reduziu a progressão do NIS+7 (aumento de 8,7 vs. 25,0 pontos; diferença 16,3 pontos) e preservou a qualidade de vida [64]. Com base sobretudo neste ensaio, a Comissão Europeia autorizou em 17 de julho de 2025 o diflunisal com o nome Attrogy® para adultos com ATTRv e polineuropatia em estádio 1 ou 2; o resumo público da EMA reporta um aumento médio do mNIS+7 aos 24 meses de 8,2 pontos com diflunisal e de 26,2 com placebo e reconhece como limitação o elevado número de abandonos para transplante hepático [18]. O RCM recomenda 250 mg duas vezes por dia, de preferência com alimentos, sem ajuste no idoso nem na insuficiência renal ou hepática ligeira a moderada, e contraindica o fármaco na hemorragia gastrointestinal ativa, na insuficiência cardíaca grave, na TFG ≤ 30 mL/min, na insuficiência hepática grave (Child-Pugh C), no terceiro trimestre da gravidez e na amamentação [18]. Nos EUA, o diflunisal não tem indicação para ATTR, e o seu uso é fora de indicação. Em qualquer jurisdição exige vigilância da função renal, da retenção hídrica e de hemorragia gastrointestinal, sendo problemático na insuficiência cardíaca, o que limita o seu lugar na doença com envolvimento cardíaco [2, 3, 18]. Em 2022, o PNDS francês citava uma redução de cerca de 60% da progressão do NIS+7 e do NIS aos 2 anos e registava que o diflunisal não estava disponível em França (mas sim nos EUA, em Itália e na Suécia); esta informação é anterior à autorização europeia do Attrogy® [10, 18]. O tolcapone, inibidor da catecol-O-metiltransferase desenvolvido para a doença de Parkinson, liga-se ao tetrâmero e estabiliza-o no plasma, mas a hepatotoxicidade grave descrita com este fármaco exige monitorização hepática apertada, e o seu uso na ATTR permanece experimental [3].

7.4. Silenciadores da transtirretina

Os silenciadores reduzem a síntese hepática de TTR (variante e selvagem), com reduções séricas medianas da ordem de 80% [3]. Não atuam sobre a TTR produzida pelos plexos coroideus e pela retina [2, 3]. Todos reduzem os níveis séricos de vitamina A: recomenda-se suplementação com a dose diária recomendada (na UE, em adultos, cerca de 2500 UI/dia com patisiran, sem dose máxima definida no RCM fora da gravidez; 2500–3000 UI/dia, sem exceder 3000 UI, com eplontersen), sem tentar normalizar os níveis séricos, que não refletem as reservas corporais, e referenciação a oftalmologia se surgirem sintomas sugestivos de défice (cegueira noturna) [15, 16, 63, 68]. Na gravidez, a vitamina A é essencial ao desenvolvimento fetal: com eplontersen, recomenda-se suspender o fármaco e a suplementação antes da conceção e confirmar a normalização dos níveis de vitamina A, e, em gravidez não planeada, não exceder 3000 UI/dia no primeiro trimestre [63]; com patisiran, a suplementação suspende-se no primeiro trimestre, salvo sinais clínicos de défice, caso em que não deve exceder 2500 UI/dia, e retoma-se a 2500 UI/dia no segundo e terceiro trimestres se os níveis não tiverem normalizado [68].

Patisiran (Onpattro®). Primeiro fármaco de ARN de interferência aprovado. No ensaio APOLLO, 225 doentes com polineuropatia ATTRv foram aleatorizados (2:1) para patisiran 0,3 mg/kg IV a cada 3 semanas ou placebo durante 18 meses; o mNIS+7 variou −6,0 vs. +28,0 pontos (diferença −34,0; p < 0,001), com benefício também no Norfolk QoL-DN (−21,1 pontos), na velocidade de marcha e no mBMI [14, 43]. A dose, em adultos, é de 0,3 mg/kg a cada 3 semanas, com dose máxima recomendada de 30 mg nos doentes com peso ≥ 100 kg [68], em perfusão de cerca de 80 minutos, com pré-medicação obrigatória pelo menos 60 minutos antes (corticosteroide IV, por exemplo dexametasona 10 mg; paracetamol oral 500 mg; antagonistas H1 e H2 IV) [14]. As reações à perfusão ocorreram em 19% vs. 9% (placebo); as infeções respiratórias altas foram também mais frequentes [14]. No ensaio APOLLO-B, em 360 doentes com cardiomiopatia ATTR (wt ou variante), o patisiran reduziu o declínio na marcha de 6 minutos aos 12 meses (diferença mediana 14,69 m) e melhorou o KCCQ-OS (3,7 pontos), sem benefício significativo no composto de eventos [69]; a indicação cardíaca não foi aprovada [2, 14].

O PNDS francês descreve a administração do patisiran em pormenor. As primeiras perfusões fazem-se no hospital; o fármaco (0,3 mg/kg, com máximo de 30 mg a partir dos 100 kg, segundo o RCM) prepara-se com filtro de 0,45 µm, dilui-se em 250 mL de soro fisiológico e administra-se com material sem ftalato de di(2-etil-hexilo) (DEHP) e filtro em linha de polietersulfona de 1,2 µm, durante cerca de 80 minutos (≈ 1 mL/min nos primeiros 15 minutos e ≈ 3 mL/min depois), prolongáveis se houver reação. A pré-medicação, 1 hora antes, inclui paracetamol 500 mg oral, um corticosteroide (prednisona oral 60, 45 ou 30 mg, ou dexametasona IV 10, 7,5 ou 5 mg, conforme o degrau), um anti-H2 (famotidina 20 mg ou cimetidina 200 mg orais) e um anti-H1 (cetirizina 10 mg oral ou dexclorfeniramina 5 mg IV); pode passar à via oral e o corticosteroide pode reduzir-se em degraus de 25% e depois de 50%, até metade da dose inicial, na ausência de reação [10]. O RCM europeu prevê pré-medicação IV (dexametasona 10 mg ou equivalente, anti-H1 por exemplo difenidramina 50 mg, anti-H2 por exemplo famotidina 20 mg) com paracetamol oral 500 mg, equivalentes orais quando a via IV não está disponível ou não é tolerada, e redução do corticosteroide em degraus não superiores a 2,5 mg até um mínimo de 5 mg de dexametasona, após pelo menos 3 perfusões consecutivas sem reação [68]. O risco de extravasão foi inferior a 0,5% nos ensaios e previne-se com vigilância do local de punção e cateter de calibre adequado; a suplementação oral de vitamina A (2500 UI/dia) mantém-se a longo prazo, e as preparações francesas indicadas no protocolo são de toma semanal ou diária [10]. No APOLLO, 56% dos doentes tratados melhoraram o mNIS+7, contra 4% com placebo, com benefício na qualidade de vida, na velocidade de marcha e no COMPASS-31, confirmado na extensão aberta [10, 43].

Vutrisiran (Amvuttra®). siRNA conjugado com GalNAc, administrado por via subcutânea a cada 3 meses. No HELIOS-A (164 doentes com polineuropatia; aleatorização 3:1 para vutrisiran 25 mg a cada 3 meses ou patisiran de referência), o vutrisiran atingiu o objetivo primário de variação do mNIS+7 aos 9 meses versus o grupo placebo externo do APOLLO (diferença −17,0 pontos) e todos os objetivos secundários, com redução de TTR não inferior à do patisiran, sem descontinuações nem mortes relacionadas com o fármaco [15, 70]. No HELIOS-B, 655 doentes com cardiomiopatia ATTR (88% ATTRwt; 40% sob tafamidis na inclusão) foram aleatorizados para vutrisiran 25 mg ou placebo a cada 12 semanas durante até 36 meses: o vutrisiran reduziu o composto de morte por qualquer causa e eventos cardiovasculares recorrentes (HR 0,72; IC 95% 0,56–0,93 na população global; HR 0,67; 0,49–0,93 na população em monoterapia) e a mortalidade total até aos 42 meses (HR 0,65; 0,46–0,90), com menor declínio na marcha de 6 minutos (26,5 m) e no KCCQ-OS (5,8 pontos) [71]. Com base nestes resultados, a FDA aprovou a indicação cardíaca em 20 de março de 2025, para reduzir a mortalidade cardiovascular, as hospitalizações cardiovasculares e as visitas urgentes por insuficiência cardíaca, e a Comissão Europeia estendeu a indicação a adultos com cardiomiopatia ATTR de tipo selvagem ou hereditária em 5 de junho de 2025 (parecer do CHMP de 25 de abril de 2025) [15, 59, 61]. O vutrisiran é, assim, o primeiro fármaco com indicação simultânea para a polineuropatia ATTRv e para a cardiomiopatia ATTR. A dose é de 25 mg SC a cada 3 meses, administrada por profissional de saúde no abdómen, coxas ou braços; uma dose esquecida deve ser administrada logo que possível, retomando o intervalo de 3 meses a partir dessa data [15]. Os efeitos adversos mais frequentes (≥ 5%) foram dor nas extremidades, artralgia, dispneia e redução da vitamina A [15].

Inotersen (Tegsedi®). Oligonucleótido antisense 2'-O-metoxietil. No ensaio NEURO-TTR (172 doentes com polineuropatia em estádio 1 ou 2; inotersen 300 mg de inotersen sódico, equivalente a 284 mg de inotersen, por semana, ou placebo, durante 15 meses), o mNIS+7 e o Norfolk QoL-DN melhoraram (diferenças −19,7 e −11,7 pontos), independentemente do estádio, da variante e da presença de cardiomiopatia [44]. Houve glomerulonefrite (3%) e trombocitopenia grave (3%), com uma morte associada a trombocitopenia de grau 4, o que levou a monitorização reforçada [44]. Na UE, a dose é de 284 mg SC por semana, contraindicada com plaquetas < 100 × 10⁹/L, razão proteína/creatinina urinária ≥ 113 mg/mmol (1 g/g), TFGe < 45 mL/min/1,73 m² ou insuficiência hepática grave; a contagem de plaquetas é monitorizada a cada 2 semanas, com redução para 284 mg a cada 2 semanas se 75–100 × 10⁹/L e suspensão se < 75 × 10⁹/L, e a razão proteína/creatinina urinária e a TFGe são monitorizadas pelo risco de glomerulonefrite, que obriga à suspensão definitiva se confirmada [62]. Nos EUA, o Tegsedi® está registado como descontinuado [59].

Segundo o PNDS, no NEURO-TTR 36% dos doentes tratados com inotersen tiveram mNIS+7 estável ou melhorado, contra 19% com placebo [10]. Na publicação do ensaio, os 36% referem-se apenas aos doentes que completaram o período de intervenção (sem aumento do mNIS+7 em relação ao início), numa análise adicional cujos valores do grupo placebo constam do apêndice suplementar; o resultado principal, sobre todos os 172 doentes tratados, é a diferença de −19,7 pontos no mNIS+7 [44]. O PNDS organiza o tratamento em ambulatório: avaliação prévia do risco hemorrágico (hemograma com plaquetas, função renal, proteinúria); primeira injeção no hospital e as seguintes no domicílio (por enfermeiro, pelo doente ou pelo cuidador), com a seringa pré-cheia à temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos e alternância dos locais de injeção; plaquetas a cada 15 dias e creatinina com TFGe e razão proteína/creatinina urinária a cada 3 meses; suplementação de vitamina A a longo prazo; e validação médica de cada administração segundo a contagem de plaquetas, de acordo com a tabela seguinte, que reproduz o esquema do RCM europeu [10, 62]. O protocolo inclui a gravidez e a amamentação entre as contraindicações [10].

Fonte: PNDS NAH-TTR, anexo 6, e RCM europeu do Tegsedi® [10, 62].

Eplontersen (Wainua®/Wainzua®). Oligonucleótido antisense conjugado com GalNAc, com maior potência e menor dose do que o inotersen. No ensaio aberto NEURO-TTRansform (168 doentes com polineuropatia em estádio de Coutinho 1 ou 2; eplontersen 45 mg a cada 4 semanas, comparado com o grupo placebo histórico do NEURO-TTR), a redução média ajustada da TTR sérica às 65 semanas foi de 81,7% (vs. 11,2%), e as variações do mNIS+7 (0,3 vs. 25,1; diferença −24,8) e do Norfolk QoL-DN (−5,5 vs. 14,2) favoreceram o eplontersen [72]. A dose é de 45 mg SC uma vez por mês, no abdómen ou na coxa (ou face posterior do braço, se administrado por terceiros); os efeitos adversos mais frequentes (≥ 9%) foram redução da vitamina A e vómitos [16, 63]. No ensaio de fase 3 CARDIO-TTRansform, publicado em 2026, 1432 doentes com cardiomiopatia ATTR receberam eplontersen 45 mg ou placebo a cada 4 semanas até 140 semanas: o objetivo primário (composto cumulativo de morte cardiovascular e eventos cardiovasculares recorrentes) não diferiu significativamente (29,4% vs. 32,2% dos doentes com eventos; razão de taxas 0,89; IC 95% 0,73–1,09; p = 0,28) [73]. Num comunicado de 9 de julho de 2026 (resultado preliminar, não substituído pela publicação quanto a este ponto), o promotor indicou que 57% dos doentes de cada braço recebiam um estabilizador no início e mais 24% o iniciaram durante o ensaio, e que, numa análise de subgrupo pré-especificada, os doentes em monoterapia com eplontersen tiveram um hazard ratio nominalmente significativo de 0,71 para o composto, sem efeito nos doentes sob estabilizador [74]; por se tratar de uma análise de subgrupo de um ensaio negativo, este dado gera hipóteses e não sustenta uma indicação. O eplontersen mantém, portanto, apenas a indicação neurológica.

O PNDS de 2022 não recomendava associações de tafamidis, patisiran e inotersen, por ausência de dados; após transplante hepático, o tafamidis era por vezes usado sem estudos específicos, e o patisiran e o inotersen tinham sido administrados durante um ano, num estudo de fase 2 com poucos doentes que se agravavam após o transplante, com boa tolerância e eficácia [10]. O protocolo assinalava como linhas de investigação novas formulações de siRNA e de oligonucleótidos antisense, ensaios centrados no envolvimento cardíaco da ATTRv, novos alvos terapêuticos e biomarcadores como a cadeia leve dos neurofilamentos no plasma [10].

7.5. Transplante hepático

O transplante hepático ortotópico, introduzido em 1990, substitui rapidamente a TTR variante plasmática pela TTR selvagem do dador; nos primeiros doentes suecos, a deterioração neurológica foi interrompida e os depósitos viscerais regrediram na cintigrafia com componente P sérico amiloide, embora com pouca melhoria objetiva da neuropatia [41]. No registo mundial (Familial Amyloidotic Polyneuropathy World Transplant Registry), com 1940 doentes de 77 centros (1990–2010), a sobrevida aos 20 anos foi de 55,3%; o mBMI, o início precoce (< 50 anos), a duração da doença antes do transplante e a variante p.Val50Met foram fatores independentes de sobrevida — os doentes de início precoce tiveram 38% da mortalidade esperada dos de início tardio, e cada ano de doença antes do transplante aumentou a mortalidade esperada em 11% [42]. Num centro com 86 doentes transplantados, a sobrevida aos 5 anos passou de 66,7% (1990–1995) para 92,3% (1996–2005); idade ≥ 40 anos, duração ≥ 7 anos e mBMI < 600 foram fatores de mau prognóstico [75]. A morte cardiovascular é mais frequente do que nos transplantes por doença hepática terminal, porque a cardiomiopatia pode progredir após o transplante por deposição de TTR selvagem, sobretudo nas variantes não-Val50Met e nos doentes com envolvimento cardíaco prévio [3, 42, 52]. A variante p.Thr80Ala associa-se habitualmente a envolvimento multiorgânico grave, e a maioria dos programas recusa o transplante hepático isolado nestes doentes; a sobrevida aos 5 anos após transplante hepático ou combinado fígado–coração varia entre 62% e 82% nas séries maiores, consoante a variante e o estado clínico prévio, e nos doentes com envolvimento cardíaco o prognóstico é melhor com o transplante combinado do que com o hepático isolado [3]. O transplante não trava a amiloidose leptomeníngea nem a ocular [2]. Atualmente, considera-se em doentes com p.Val50Met, idade < 60 anos, duração da doença < 5 anos, polineuropatia limitada aos membros inferiores ou neuropatia autonómica isolada e sem disfunção cardíaca ou renal significativa [2]. O fígado explantado, estruturalmente normal, pode ser usado em transplante sequencial («dominó») em recetores selecionados, com risco de ATTR adquirida anos depois [2]. O transplante cardíaco isolado tem lugar limitado na ATTRwt em idade avançada e não está indicado como tratamento da fonte da proteína [3].

O PNDS francês restringe mais o transplante hepático. Mais de 2000 doentes foram transplantados no mundo por esta indicação, mas a doença pode progredir após o transplante, por deposição de TTR selvagem e pela TTR variante produzida no olho e no encéfalo: 25% dos doentes precisam de pacemaker numa mediana de 11 anos, 29% desenvolvem insuficiência cardíaca, e surgem manifestações centrais por angiopatia meníngea mais de 10 anos depois [10]. São contraindicações gerais a idade superior a 50 anos, neoplasia ou outras comorbilidades, situação psicossocial instável, doença respiratória ou neurológica avançada e infeção crónica incurável; os fatores de mau prognóstico após o transplante são a necessidade de ajuda na marcha (PND > II), a hipotensão ortostática e o envolvimento cardíaco significativo (dispneia NYHA > I, QRS > 120 ms, espessamento do septo interventricular, sem limiar definido no protocolo), e um calculador de sobrevida que estime mortalidade aos 5 anos superior a 50% deve levar a considerar transplante combinado fígado–coração ou inclusão em ensaio [10]. Em 2022, o transplante hepático ficava reservado a doentes jovens (< 50 anos) com p.Val50Met e doença de curta duração, em segunda linha após falência do tafamidis oral; nestes doentes, cada ano de espera aumenta em cerca de 20% a mortalidade pós-transplante, o que obriga a monitorização próxima [10]. Com envolvimento cardíaco ou insuficiência renal terminal, o transplante hepático isolado está contraindicado e discute-se o transplante combinado fígado–coração ou fígado–rim, em reunião médico-cirúrgica; o transplante renal associa-se quando a TFG é inferior a 40 mL/min ou há síndrome nefrótica [10]. No seguimento, além da vigilância neurológica, cardiológica e oftalmológica, o hepatologista ajusta a imunossupressão (consultas próximas durante 5 anos, depois anuais), vigia a função hepática, a glicemia e a função renal e realiza biópsias hepáticas de controlo aos 1, 2 e 5 anos para excluir rejeição [10].

7.6. Tratamento das manifestações

Na insuficiência cardíaca da amiloidose, a terapêutica neuro-hormonal clássica não demonstrou benefício: os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os antagonistas dos recetores da angiotensina agravam a hipotensão (ortostática), porque o coração amiloide não aumenta o volume sistólico em resposta à vasodilatação, e os bloqueadores beta podem ser prejudiciais porque o débito cardíaco depende da frequência num volume sistólico relativamente fixo [3, 52]. A digoxina pode ser tolerada por alguns doentes com monitorização apertada da função renal e dos níveis séricos [3]. A fibrilhação auricular é de controlo difícil pela má tolerância aos fármacos que lentificam a condução auriculoventricular; o risco tromboembólico é elevado mesmo em ritmo sinusal, mas o benefício da anticoagulação profilática na ausência de fibrilhação auricular é desconhecido [3]. Quanto aos cardioversores-desfibrilhadores implantáveis, numa série retrospetiva de 45 doentes, 27% tiveram pelo menos uma terapia apropriada em 17 meses, mas a sobrevida livre de transplante foi de apenas 60% no mesmo período; os dados não sustentam o uso generalizado em prevenção primária [3]. O documento de consenso clínico da Heart Failure Association da ESC sobre o tratamento não específico da ATTR-CM (2025, publicado em 2026) sistematiza a gestão da volemia e dos diuréticos, o uso individualizado da modulação neuro-hormonal, o transplante cardíaco e a assistência circulatória mecânica nas fases avançadas, e aconselha a substituição valvular aórtica percutânea (TAVI) como tratamento preferido da estenose aórtica associada; os próprios autores sublinham que as recomendações assentam sobretudo em opinião de peritos e estudos retrospetivos, por falta de ensaios aleatorizados [32].

O PNDS integra também o apoio psicológico (consultas individuais, grupos de conversa, ateliês de educação terapêutica), destinado a evitar que o doente reduza a sua identidade a um gene ou se identifique com o progenitor doente e a manter projetos de vida, e o serviço social (procedimentos administrativos, ligação às estruturas de apoio à incapacidade, orientação profissional, ajudas humanas e técnicas no domicílio, alojamento especializado) [10]. Os cuidadores devem conhecer as associações e redes de doentes, ser ouvidos pelo risco de esgotamento e beneficiar, se necessário, de estadias de descanso [10].

O PNDS das amiloidoses cardíacas pormenoriza a gestão cardiológica comum às formas ATTR, aplicável à cardiomiopatia da ATTRv; as recomendações assentam em opinião de peritos e séries observacionais [34].

Tabela 7.6a. Gestão cardiológica segundo o PNDS das amiloidoses cardíacas (HAS, 2021) [34]

7.7. Gestão de risco em portadores assintomáticos

A gestão de portadores assintomáticos tem como objetivo detetar o início da doença para tratar precocemente. O GeneReviews e as diretrizes da ISA recomendam [2, 26]: aspiração de gordura da parede abdominal ou biópsia gastrointestinal (estômago, duodeno ou reto) com vermelho do Congo anualmente, se possível; avaliação neurológica sistemática pelo menos anual (NIS, PND, marcha de 6 ou 10 metros, COMPASS-31, R-ODS) e estudos de condução nervosa anuais; avaliação cardíaca clínica e BNP/NT-proBNP anualmente ou em cada consulta, ECG e ecocardiograma pelo menos anualmente e cintigrafia com 99mTc-PYP a cada 3–5 anos; avaliação de sinais de envolvimento do sistema nervoso central anual; exame oftalmológico com avaliação de glaucoma pelo menos anual; função renal anual; mBMI. O início desta vigilância deve ter em conta a idade de início na família, que, devido à antecipação, pode ser 10 ou mais anos mais precoce do que a do progenitor, especialmente na transmissão materna para filhos do sexo masculino [6]. Os portadores devem evitar dispositivos de aquecimento local (botijas de água quente), pelo risco de queimaduras indolores [2].

O PNDS francês, apoiado na rede europeia ATTReuNET, propõe para os portadores uma avaliação em cinco domínios (anamnese, exame clínico, funções sensitivo-motoras, disautonomia, avaliação cardíaca e renal), evitando exames invasivos e limitando o número de exames anuais; o ritmo adapta-se à idade, à variante, à idade de início na família e ao sexo do progenitor transmissor (antecipação na transmissão materna) e passa a anual a partir de 10 anos antes da idade de início do caso índice — a partir da terceira década nas famílias p.Val50Met de início precoce e mais tarde nas de início tardio [10]. Ao contrário do GeneReviews e das diretrizes da ISA, o protocolo francês não recomenda biópsias de rotina na vigilância e reserva-as para confirmar o início da doença (critério na secção 5.1) [2, 10, 26]. O portador deve conhecer os sintomas iniciais e é orientado para um centro especializado de proximidade [10].

Nenhum fármaco dirigido está autorizado, nos EUA ou na UE, para portadores assintomáticos: todas as indicações pressupõem doença (polineuropatia sintomática ou cardiomiopatia), e tratar um portador sem doença demonstrada seria uso fora de indicação, sem suporte de ensaios [12–18]. A questão está a ser estudada no ensaio de fase 3 ACT-EARLY (NCT06563895), que aleatoriza para acoramidis ou placebo cerca de 587 portadores de 18 a 75 anos, com variante patogénica ou provavelmente patogénica e idade até 10 anos antes ou depois da idade prevista de início da doença (predicted age of disease onset, PADO), sem ATTR-CM nem ATTR-PN; o desfecho primário é o tempo até ao desenvolvimento de ATTR (cardíaca ou neurológica, adjudicada centralmente), com conclusão primária estimada para outubro de 2031, e está registada uma extensão aberta para os participantes que desenvolvam ATTR-CM [24]. Para a vigilância cardíaca, um estudo multicêntrico europeu de 159 familiares em risco (10 centros) avaliou as recomendações de rastreio da posição ESC de 2021: 25% (40/159) tinham já ATTRv-CM na primeira avaliação, a indicação para rastreio (≤ 10 anos antes da idade prevista de início e ausência de amiloidose extracardíaca) teve valor preditivo negativo de 97%, 13% dos familiares com ATTRv-CM não apresentavam sinais nos exames de primeira linha (ECG, ecocardiograma e análises) e a reavaliação a cada 3 anos (41 familiares) detetou novos casos em 9,4%; os autores recomendam repetir a cintigrafia óssea aos 3 anos [77]. Estes dados provêm de familiares avaliados em centros cardiológicos de referência e não se aplicam diretamente a portadores jovens de p.Val50Met, nos quais a cintigrafia pode ser negativa (secção 5.4).

O PNDS das amiloidoses cardíacas acrescenta regras para as variantes de tropismo cardíaco. O aconselhamento genético de familiares só se propõe a maiores de 18 anos, frequentemente entre os 40 e os 50, e pelo menos 10 anos antes da idade de início do familiar afetado mais jovem; para p.(Val142Ile) recomenda-se antes dos 50 anos, para um primeiro balanço cardiológico perto dessa idade, e para p.(Val50Met) em famílias de origem portuguesa desde a maioridade, pelo início neurológico precoce [34]. O balanço inicial do portador inclui ECG, ecocardiograma, ressonância cardíaca, cintigrafia óssea, NT-proBNP e troponina (a subida da troponina pode ser o primeiro sinal biológico de infiltração), avaliação neurológica (sintomas, eletromiograma, Sudoscan®) e pesquisa de disautonomia vascular (hipotensão ortostática e, conforme o centro, cintigrafia com MIBG, teste da atropina e variabilidade da frequência sinusal) [34]. Com balanço normal, o portador é revisto a cada 2–3 anos até à idade prevista de início e anualmente a partir daí. Nas variantes cardíacas (p.(Val142Ile)), a reavaliação inclui consulta de cardiologia, ECG, ecocardiograma com strain, NT-proBNP e troponina, com cintigrafia óssea e depois ressonância perante qualquer dúvida, e biópsia cutânea ou de glândula salivar para confirmar o início. Nas variantes neurológicas ou mistas (p.(Val50Met), p.(Ser97Tyr), p.(Ile127Val)), associam-se as consultas de cardiologia e neurologia, e a ressonância e a cintigrafia só se pedem perante suspeita cardíaca, sabendo que uma cintigrafia negativa pode não excluir infiltração nessas variantes (tabela 5.4a) [34].

7.8. Terapias em investigação

Edição génica — NTLA-2001 (nexiguran ziclumeran, nex-z). Terapêutica de dose única baseada em CRISPR-Cas9, composta por uma nanopartícula lipídica que encapsula ARN mensageiro da Cas9 e um ARN-guia dirigido ao TTR no hepatócito [45]. No ensaio de fase 1, em seis doentes com polineuropatia ATTRv, a redução média da TTR sérica ao dia 28 foi de 52% (0,1 mg/kg) e de 87% (0,3 mg/kg), com efeitos adversos ligeiros [45]. Estão em curso dois ensaios de fase 3: MAGNITUDE (NCT06128629; cardiomiopatia ATTR, ≈ 1200 doentes, conclusão primária estimada para dezembro de 2027) e MAGNITUDE-2 (NCT06672237; polineuropatia ATTRv, ≈ 60 doentes) [20]. Em 29 de outubro de 2025, a FDA suspendeu ambos os ensaios (clinical hold) após elevação de transaminases de grau 4 com aumento da bilirrubina total num participante do MAGNITUDE, que morreu a 5 de novembro de 2025 por choque sético secundário a úlcera duodenal perfurada, num curso clínico que incluiu lesão hepática aguda tratada com corticosteroides [19]. A suspensão foi levantada em janeiro de 2026 (MAGNITUDE-2) e em março de 2026 (MAGNITUDE), e o recrutamento foi retomado; em agosto de 2026, uma análise genómica de mais de 600 amostras dos ensaios identificou que as maiores elevações de transaminases ocorreram em portadores de um alelo HLA específico, passando a genotipagem HLA a ser comunicada aos investigadores e participantes [19]. O promotor prevê concluir o recrutamento do MAGNITUDE-2 no segundo semestre de 2026 [19]. A informação sobre a suspensão, o óbito e a análise HLA provém de documentos regulamentares do promotor (formulário 10-Q), e não de publicação revista por pares. Não há aprovação regulamentar.

Silenciador de nova geração — nucresiran. siRNA de nova geração do mesmo promotor do patisiran e do vutrisiran, em desenvolvimento para administração semestral. Segundo o promotor, num ensaio de fase 1 em voluntários saudáveis, 300 mg reduziram a TTR sérica em mais de 90% ao dia 15, efeito mantido durante seis meses (resultado comunicado pelo promotor, não publicado em revista com revisão por pares à data da consulta) [78]. Estão em curso o TRITON-CM (NCT07052903; fase 3, aleatorizado, em dupla ocultação, contra placebo; cardiomiopatia ATTR wt ou hereditária, permitindo estabilizadores de base; alvo alargado de 1250 para cerca de 1750 doentes; desfecho primário composto de mortalidade total e eventos cardiovasculares recorrentes; conclusão primária estimada para maio de 2030) e o TRITON-PN (NCT07223203; fase 3 aberto, 125 doentes com ATTRv-PN, nucresiran 300 mg ou vutrisiran seguido de nucresiran; desfecho primário: variação do mNIS+7 aos 9 meses comparada com o grupo placebo externo do APOLLO) [22, 78]. Não há pedido de autorização.

Anticorpos de depleção de amiloide. Os estabilizadores e silenciadores travam a formação de novo amiloide, mas não removem os depósitos existentes [3]. O ALXN2220 (NI006, cliramitug), anticorpo dirigido às conformações amiloides da TTR selvagem e variante, mostrou no ensaio de fase 1 redução dos marcadores imagiológicos de carga amiloide cardíaca [21] e está em ensaio de fase 3 (DepleTTR-CM, NCT06183931; ativo, sem recrutamento, conclusão primária estimada para dezembro de 2027) [79]. O NNC6019-0001 (anteriormente PRX004, coramitug), dirigido às formas mal enroladas, foi avaliado num ensaio de fase 2 publicado (NCT05442047): 104 doentes com cardiomiopatia ATTR (mediana de idade 77 anos; 93% homens; 13% ATTRv; 90% sob terapêutica modificadora, sobretudo tafamidis) receberam coramitug 10 ou 60 mg/kg ou placebo a cada 4 semanas durante 52 semanas; a dose de 60 mg/kg reduziu o NT-proBNP em relação ao placebo (−48%; IC 95% −65% a −22%; p = 0,0017), sem diferença significativa no teste de marcha de 6 minutos, que era o outro desfecho primário [79, 80]. Um biomarcador não é um desfecho clínico, e o ensaio de fase 3 CLEOPATTRA (NCT07207811; cerca de 1280 doentes com ATTR-CM, dos quais cerca de 15% ATTRv; desfecho primário composto de morte cardiovascular e eventos cardiovasculares recorrentes; conclusão primária estimada para junho de 2029) está em recrutamento [23]. Para o ALXN2220 estão registados um ensaio de fase 2b de associação com eplontersen (ATTRiumph, NCT07608354; desfecho primário: consumo máximo de oxigénio às 52 semanas) e uma extensão aberta de longa duração [23]. A estratégia anti-componente P sérico amiloide (CPHPC seguido de anticorpo anti-SAP) foi também explorada [3].

Distinguem-se quatro níveis de evidência que não são equivalentes: resultados publicados em revista com revisão por pares (fase 1 do NTLA-2001, fase 1 do NI006, fase 2 do coramitug); resultados comunicados pelo promotor (fase 1 do nucresiran; análise de subgrupo do CARDIO-TTRansform); registos de ensaios em curso, que descrevem desenhos e não resultados; e decisões regulamentares. Nas fontes consultadas (ficheiro de dados de medicamentos da EMA e documentos dos promotores na SEC), nenhum destes produtos tinha parecer do CHMP nem pedido de autorização anunciado à data desta atualização; esta verificação não exclui pedidos não divulgados [17, 19, 78].

7.9. Ensaios pivotais e limites da comparação entre fármacos

Estes ensaios não permitem ordenar os fármacos por comparação indireta. Os desfechos primários diferem (respondedores no NIS-LL, NIS+7, mNIS+7 em versões diferentes, análises hierárquicas de Finkelstein–Schoenfeld, win ratio, compostos de eventos recorrentes), tal como as populações (p.Val50Met de estádio inicial no Fx-005, ATTRwt em 76% dos doentes do ATTR-ACT e 88% do HELIOS-B), as épocas e o tratamento de base: no HELIOS-B 40% e no CARDIO-TTRansform mais de metade dos doentes recebiam já um estabilizador, o que reduz a taxa de eventos no grupo placebo e o efeito incremental detetável [66, 71, 73, 74]. Três ensaios de polineuropatia (HELIOS-A, NEURO-TTRansform e TRITON-PN, em curso) usam grupos placebo externos ou históricos, com riscos de enviesamento que a ponderação por pontuação de propensão atenua mas não elimina [22, 70, 72]. As reduções relativas (por exemplo, HR 0,70 da mortalidade com tafamidis) devem ler-se com as taxas absolutas residuais (29,5% de mortalidade aos 30 meses no grupo tratado), e uma diferença de mediana (APOLLO-B) não equivale a uma diferença de médias. Os ensaios negativos ou parcialmente negativos — Fx-005 na população por intenção de tratar, APOLLO-B no composto de eventos, CARDIO-TTRansform e a marcha no ensaio do coramitug — fazem parte da evidência e justificam as diferenças de indicação entre fármacos da mesma classe.

7.10. Situação regulamentar comparada: Estados Unidos e União Europeia

Parecer favorável do CHMP não é autorização: esta resulta de decisão da Comissão Europeia, em regra cerca de dois meses depois (como no vutrisiran, de 25/04 para 05/06/2025, e no Tafamidis Accord, de 23/07 para 18/09/2026) [17, 61]. Por sua vez, a autorização não garante comercialização, comparticipação nem acesso em cada país: em Portugal, o acesso depende da avaliação do INFARMED e, no Brasil, do registo na ANVISA e da incorporação no Sistema Único de Saúde após avaliação pela CONITEC; o consenso brasileiro de 2023 refere pelo menos três fármacos aprovados no país, mas não substitui a consulta das decisões em vigor [29]. Deve distinguir-se ainda a extrapolação de evidência do uso fora de indicação. Tratar com tafamidis 20 mg uma polineuropatia nos EUA, um portador assintomático em qualquer jurisdição, uma criança ou adolescente (nenhum rótulo inclui doentes com menos de 18 anos, e a doença é de início no adulto) ou uma polineuropatia em estádio 3 na UE, cujo rótulo dos silenciadores se limita aos estádios 1 e 2, é uso fora de indicação, que depende do texto do rótulo, da idade e da jurisdição [12–17]. Pelo contrário, usar vutrisiran ou acoramidis numa ATTR-CM hereditária por uma variante rara pouco representada nos ensaios não é uso fora de indicação, porque os rótulos abrangem a ATTR-CM hereditária, mas é extrapolação de evidência obtida sobretudo em ATTRwt e p.Val142Ile; o mesmo se aplica às mulheres, sub-representadas nos ensaios de cardiomiopatia (secção 9.5). Na gravidez, o Attrogy® está contraindicado no terceiro trimestre e na amamentação, o tafamidis não é recomendado e o eplontersen deve ser suspenso antes da conceção (secção 8.4) [18, 58, 63].

7.11. Protocolo nacional francês (PNDS 2022): divergências com as outras fontes

O PNDS da neuropatia amiloide hereditária por transtirretina foi redigido pelo centro de referência nacional de neuropatias periféricas raras (Hospital de Bicêtre, Paris), com texto de abril de 2022 publicado pela HAS em julho de 2022; tem o valor de um consenso de peritos e precede a autorização europeia do vutrisiran (setembro de 2022), do acoramidis, do eplontersen e do Attrogy® [10, 17]. Quanto a doses, a diretriz é a referência e o rótulo serve de comparação. A tabela seguinte resume as divergências com as restantes fontes deste artigo.

7.12. Protocolo francês das amiloidoses cardíacas (PNDS 2021): divergências

O PNDS das amiloidoses cardíacas foi redigido pelo centro de referência das amiloidoses cardíacas (Hospital Henri Mondor, Créteil) no âmbito da fileira CARDIOGEN (texto de agosto de 2021, síntese para o médico assistente de abril de 2021, publicação pela HAS em dezembro de 2021); trata em conjunto AL, ATTRwt e ATTRv e é anterior ao HELIOS-B, ao CARDIO-TTRansform, à autorização do acoramidis e à extensão cardíaca do vutrisiran [34]. Quanto a doses, a diretriz é a referência e o rótulo serve de comparação.

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Modo de transmissão e riscos

A ATTRv transmite-se de forma autossómica dominante: cada filho de um heterozigótico tem 50% de probabilidade de herdar a variante, e todos os filhos de um homozigótico ou heterozigótico composto herdam uma variante patogénica [2]. Os irmãos de um probando com um progenitor heterozigótico têm risco de 50%; se ambos os progenitores forem heterozigóticos, o risco é de 50% para uma variante e 25% para duas [2]. A proporção de variantes de novo é desconhecida; se a variante não for detetada em nenhum dos progenitores, o risco de recorrência para irmãos estima-se em cerca de 1% (mosaicismo germinal) [2]. Uma história familiar aparentemente negativa pode resultar de penetrância reduzida, de morte precoce do progenitor ou de início tardio, sobretudo nas variantes de início tardio e nas transmissões paternas — como ilustra o caso clínico da secção 10 [2, 36]. Mesmo dentro de uma família, a idade de início pode variar 10 a 20 ou mais anos [2]. Os homozigóticos têm, em geral, início mais precoce e maior penetrância do que os heterozigóticos da mesma família, embora existam homozigóticos p.Val50Met e p.Val142Ile, em áreas não endémicas, com idade de início semelhante à dos heterozigóticos [2, 3].

O aconselhamento deve integrar a informação sobre penetrância específica da variante e da população (secção 2.6) e sobre a antecipação e o efeito do sexo do progenitor transmissor nas famílias portuguesas p.Val50Met: filhos de mães afetadas, sobretudo do sexo masculino, tendem a iniciar a doença mais cedo, e um progenitor com início ≤ 40 anos raramente tem descendentes com início tardio [6].

8.2. Teste preditivo

O teste preditivo de familiares em risco é possível desde que a variante familiar esteja identificada; não prevê a idade de início, a gravidade, o tipo de sintomas ou a velocidade de progressão [2]. As consequências (psicológicas, socioeconómicas, de seguro e de emprego) e a necessidade de vigilância a longo prazo devem ser discutidas em consulta de aconselhamento genético formal, em protocolo semelhante ao das doenças neurodegenerativas de início no adulto [2]. Ao contrário da doença de Huntington, a ATTRv é hoje uma doença tratável, o que reforça o benefício de saber o estado de portador: identificar precocemente os portadores permite iniciar tratamento no momento da conversão em doença [2, 25]. O teste genético dos familiares em primeiro grau deve ser oferecido nas idades em que a variante familiar costuma manifestar-se, ou mais cedo se desejado para planeamento familiar [3]. O teste preditivo em menores assintomáticos não é, em regra, recomendado, por não haver benefício terapêutico nessa idade; em familiares sintomáticos, o teste é adequado em qualquer idade [2]. Para as variantes de fenótipo cardíaco, a posição da ESC de 2021 propõe iniciar o rastreio cardiológico dos portadores cerca de 10 anos antes da idade prevista de início na família; numa avaliação multicêntrica europeia desta regra, a indicação de rastreio teve valor preditivo negativo de 97% (secção 7.7) [27, 77]. No Japão, onde o transplante hepático de dador vivo aparentado foi frequente, os candidatos a dador são sempre testados [2].

Em França, o teste preditivo é enquadrado pelas leis de bioética: está aberto a qualquer adulto que o peça de forma individual e voluntária, numa consulta pluridisciplinar com geneticista, acompanhamento psicológico obrigatório e duas colheitas de sangue; o PNDS aconselha-o pela gravidade da doença, pela existência de tratamentos eficazes no início, pelas implicações para a descendência e pela possibilidade de procriação medicamente assistida, propõe sistematicamente o inquérito familiar, e a transmissão da informação aos familiares segue regras legais próprias (decreto n.º 2013-527, de 20 de junho de 2013) [10]. O anúncio do diagnóstico ao doente é duplo — o de uma doença crónica grave e o da sua origem genética — e faz-se numa consulta dedicada, com escuta ativa, apoio de psicólogo e, quando possível, educação terapêutica [10].

8.3. Diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantação

Uma vez identificada a variante familiar, o diagnóstico pré-natal e o diagnóstico genético pré-implantação (DGPI; preimplantation genetic testing, PGT-M) são tecnicamente possíveis [2]. O DGPI para PAF foi realizado com sucesso em Portugal em 2005, com nascimento de gémeas saudáveis após biópsia de blastómero e PCR fluorescente de célula única para a região de p.Val50Met [84]. Numa série portuguesa de ciclos de DGPI em portadores de p.Val50Met (incluindo doentes transplantados ou sob tafamidis), a taxa de nascimento vivo por ciclo de tratamento foi de 48%, sem evidência de compromisso da capacidade reprodutiva dos gâmetas [85]. Num inquérito a portadores portugueses seguidos na unidade de vigilância do Norte, 75,4% conheciam o DGPI; os principais motivos para o usar foram evitar o sofrimento da descendência (48,9%) e criar um filho saudável (39,4%), e os principais motivos para não o usar foram o custo (29,6%), a desconfiança técnica (29,1%) e o tempo até à gravidez (17,3%) [86]. Para variantes de penetrância elevada (p.Val50Met dos focos endémicos, p.Thr80Ala), os dilemas do DGPI são mais relevantes do que para variantes tardias de baixa penetrância como p.Val142Ile [3]. As perspetivas sobre o uso do diagnóstico pré-natal e do DGPI podem diferir entre profissionais e famílias, e a decisão é pessoal [2]. O momento ideal para a discussão é antes da gravidez, e o aconselhamento deve ser oferecido a adultos jovens afetados ou em risco [2].

Em França, o diagnóstico pré-natal só se realiza num dos 48 centros pluridisciplinares de diagnóstico pré-natal, após consulta de genética e discussão em reunião pluridisciplinar: biópsia das vilosidades coriónicas entre as 11 e as 14 semanas de amenorreia ou amniocentese a partir das 15 semanas, com risco de perda fetal de cerca de 0,5%; a biópsia das vilosidades permite, se o casal o desejar, interrupção médica da gravidez por aspiração antes das 14 semanas completas, ao passo que depois das 15 semanas a interrupção se faz por via vaginal [10]. O DGPI realiza-se num dos 5 centros franceses autorizados, com cerca de 18 meses entre o pedido e a realização; exige reserva ovárica adequada e estudo de exequibilidade pelo laboratório, analisa uma ou duas células de cada embrião e transfere um ou, no máximo, dois embriões não portadores. Não se recomenda inscrever mulheres com mais de 37 anos, a taxa de sucesso, entendida como a probabilidade de ter um filho saudável, é de cerca de 30%, e o seguro de doença comparticipa quatro tentativas [10]. Esta taxa francesa, sem denominador explícito, e a taxa portuguesa de 48% de nascimento vivo por ciclo de tratamento não são diretamente comparáveis [10, 85].

8.4. Gravidez

O início da amiloidose AL e da maioria das formas de ATTR é habitualmente pós-menopáusico nas mulheres, que tendem a manifestar a doença mais tarde do que os homens [3]. Nas formas de início precoce (p.Val50Met), predomina o envolvimento neurológico e não cardíaco, pelo que a gravidez não parece impor risco acrescido de insuficiência cardíaca; não há ensaios nem casos publicados de mulheres com insuficiência cardíaca por amiloidose cardíaca durante a gravidez [3]. A terapêutica deve ser planeada: o tafamidis não é recomendado na gravidez e exige contraceção até um mês após a suspensão [58]; os silenciadores reduzem a vitamina A, essencial ao desenvolvimento fetal, e devem ser suspensos antes da conceção, com normalização prévia dos níveis de vitamina A [63]. O diflunisal (Attrogy®) está contraindicado no terceiro trimestre e na amamentação; a partir das 20 semanas pode causar oligoâmnios por disfunção renal fetal, pelo que no primeiro e segundo trimestres só deve ser usado se necessário [18]. O PNDS francês acrescenta que, nas portadoras assintomáticas, a gravidez decorre normalmente e que, nas doentes sintomáticas, não há dados que sugiram agravamento da doença pela gravidez; nas transplantadas hepáticas ou renais, a gravidez é possível com seguimento adaptado, considerando a teratogenicidade de alguns imunossupressores [10]. Recomenda suspender o tafamidis perante o desejo de gravidez (teratogenicidade em animais) e não amamentar sob tafamidis, que passa para o leite; considera os silenciadores contraindicados na gravidez, pelo risco malformativo ligado às variações da vitamina A, e desaconselha a amamentação sob silenciador [10]. O RCM europeu do patisiran não o contraindica formalmente, mas desaconselha o uso na gravidez salvo necessidade clínica e deixa a amamentação a uma decisão individual, com a mesma consequência prática (secção 7.11) [68]. O PNDS das amiloidoses cardíacas pede parecer cardiológico antes da conceção em qualquer amiloidose cardíaca, porque alguns fármacos cardiológicos são teratogénicos e porque a gravidade do atingimento cardíaco pode exigir vigilância reforçada ou contraindicar a gravidez; sob tratamento específico, o centro de referência deve ser consultado [34].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Portugal: o maior foco mundial

Portugal concentra o maior foco mundial de ATTRv, associado quase exclusivamente à variante p.Val50Met [9, 36]. O estudo de epidemiologia genética da Póvoa de Varzim e Vila do Conde, com base em 1233 doentes de 489 famílias diagnosticados no Centro de Estudos de Paramiloidose do Porto, estimou em 1991 uma prevalência bruta de 90,3 por 100 000 habitantes (um em cada 1108) e uma frequência de portadores de 186 por 100 000 (um em cada 538), dos quais 48,4% já tinham manifestado sintomas [9]. Nessa população, 432 doentes pertenciam a 140 famílias originárias da área, e a idade média de início foi de 31,1 ± 6,7 anos [9]. O estudo observou também uma fertilidade elevada dos doentes (média de 3,7 filhos), superior nas mulheres afetadas, que tinham períodos reprodutivos mais longos — fator que, a par do efeito fundador, contribuiu para a manutenção da frequência do alelo [9].

O estudo nacional de 2010–2016 estimou uma incidência média de 0,87 por 100 000 adultos por ano (71 novos doentes/ano), com redução de 31% nos últimos 7 anos, e uma prevalência bruta em 2016 de 22,93 por 100 000 adultos (IC 95% 21,90–23,99), correspondente a 1865 doentes (45,8% homens; idade média 52,3 ± 15,4 anos) [8]. A região de maior prevalência registou um aumento de 16% em 25 anos, e a proporção de casos de início tardio aumentou [8]. A diminuição da incidência é compatível com o efeito do aconselhamento genético e do DGPI, e o aumento da prevalência com a sobrevida prolongada conferida pelo transplante e pelos fármacos. Para além da Póvoa de Varzim e Vila do Conde, existem famílias de outras regiões e casos de início tardio sem história familiar, como o descrito na secção 10 [8, 9, 36].

A experiência portuguesa assenta em estruturas dedicadas criadas a partir do Porto — o Centro de Estudos de Paramiloidose e a Unidade Clínica de Paramiloidose, cujo registo reúne mais de 70 anos de observação —, com programas de vigilância de portadores, teste preditivo e DGPI [6, 9, 85, 86].

9.2. Suécia, Japão, Maiorca e Brasil

Na Suécia, 1,5% da população do norte do país é portadora de p.Val50Met, mas a penetrância é baixa e a idade de início é mais tardia (penetrância de 11% aos 50 anos e 69% aos 90 anos) [2, 49]. No Japão, os focos de Arao (Kumamoto) e Ogawa (Nagano) têm início médio aos 40 anos, ao passo que os casos de p.Val50Met sem relação com os focos endémicos se iniciam, em média, aos 62,7 anos [2]. Maiorca (Baleares) constitui outro foco de p.Val50Met [36]. No Brasil, a ATTRv com polineuropatia associa-se predominantemente a p.Val50Met introduzida pela emigração portuguesa; o consenso brasileiro (2.ª edição, 2023) descreve uma doença que conduz à morte em cerca de 10 anos se não tratada, com mais de 130 variantes conhecidas e pelo menos três fármacos aprovados no país [29]. Não foram identificados estudos de base populacional que estimem a prevalência nacional brasileira; os dados disponíveis provêm de centros de referência.

9.3. Afrodescendentes e a variante p.Val142Ile

A variante p.Val142Ile resulta de uma transição G>A num dinucleótido CpG e tem frequência alélica de 0,0173 nos afro-americanos, correspondendo a 3,5% de portadores na comunidade (3,0–3,9% conforme as séries) [2, 46, 87]. Em África, a frequência alélica mais elevada (0,0253) encontra-se nos países contíguos da África Ocidental — Serra Leoa, Guiné, Costa do Marfim, Burkina Faso, Gana e Nigéria —, com média de 0,011 nos restantes países, compatível com um pequeno número de fundadores na África Ocidental meridional e com a geografia do tráfico de escravos para a América do Norte [46, 87]. Nos EUA, a amiloidose cardíaca isolada após os 60 anos é quatro vezes mais frequente em negros do que em brancos, e 23% das amostras de DNA de doentes negros com amiloidose cardíaca na autópsia eram portadoras da variante [2, 40]. A prevalência da variante na América do Norte foi estimada em 3,4% [3]. A penetrância clínica nos países africanos de alta frequência é desconhecida, por ausência de estudos clínicos [87]. Para Portugal e Brasil, com populações afrodescendentes numerosas (incluindo comunidades de origem cabo-verdiana, guineense e angolana em Portugal), não existem estimativas publicadas da frequência de p.Val142Ile nem da sua contribuição para a insuficiência cardíaca — lacuna relevante, dado que os ensaios de cardiomiopatia incluíram apenas 4,7–7% de doentes negros [13, 15].

9.4. Irlanda e a variante p.Thr80Ala

A variante p.Thr80Ala (Thr60Ala) resulta de um efeito fundador precoce no condado de Donegal, na Irlanda, e é o genótipo mais frequente na população irlandesa; encontra-se também na América do Norte entre descendentes de irlandeses de Donegal [3, 7]. O fenótipo é misto e multiorgânico, com início na sétima década (secção 3.5) [7].

9.5. Diferenças de sexo

Nas famílias portuguesas p.Val50Met, as mulheres iniciam a doença mais tarde do que os homens, e a transmissão materna associa-se a maior antecipação [6, 9]. Nas formas cardíacas, a predominância masculina é marcada: os ensaios de cardiomiopatia incluíram cerca de 90% de homens (90,6–93%) [13, 15, 66, 73], o que limita a extrapolação dos resultados para as mulheres.

9.6. Lacunas regionais

Não foram identificados dados populacionais de prevalência de ATTRv para a maioria dos países da América Latina (exceto séries de centros brasileiros), de África (exceto frequências alélicas de p.Val142Ile), do Médio Oriente e de grande parte da Ásia. A frequência de 1:100 000 de ATTRv p.Val50Met em norte-americanos de origem europeia é uma estimativa antiga de variante única e não deve ser lida como prevalência global [2].

9.7. Redes de referência e associações de doentes

Na União Europeia, a polineuropatia ATTRv enquadra-se na rede europeia de referência para doenças neuromusculares (ERN EURO-NMD) e a cardiomiopatia na rede para doenças cardíacas raras, pouco frequentes e complexas (ERN GUARD-Heart), que articulam centros nacionais de referência [88]. Em Portugal, a Associação Portuguesa de Paramiloidose apoia doentes e famílias desde os focos históricos do Norte; no Brasil, a Associação Brasileira de Paramiloidose (ABPAR) divulga informação sobre diagnóstico, tratamento, fertilização in vitro e centros de referência; a Amyloidosis Alliance agrega organizações de doentes de vários países [89]. Estas estruturas não produzem dados epidemiológicos, mas são relevantes para o aconselhamento, a referenciação e o acesso a ensaios.

9.8. França: área não endémica e organização dos cuidados

A França é considerada área não endémica, com várias dezenas de variantes diferentes de TTR; p.Val50Met é a mais frequente, os doentes de início precoce são sobretudo de origem portuguesa, e as formas de início tardio, muitas vezes sem história familiar, representam cerca de 75% dos casos (secções 2.2 e 3.2) [10]. O diagnóstico e o seguimento são coordenados pelos centros de referência e de competência da fileira de saúde das doenças neuromusculares (FILNEMUS), com o centro de referência nacional de neuropatias periféricas raras no Hospital de Bicêtre (Assistance Publique–Hôpitaux de Paris), em articulação prioritária com a cardiologia e a oftalmologia; os processos complexos são discutidos numa reunião de concertação pluridisciplinar nacional, aberta aos clínicos mediante inscrição [10]. O PNDS serve de referência ao protocolo de cuidados que o médico assistente estabelece com o médico consultor do seguro de doença quando se pede a isenção de copagamento ao abrigo de uma afeção fora da lista (ALD hors liste) [10].

Existem dois programas de educação terapêutica: o édAmyl, do centro de referência de Bicêtre, para portadores e doentes (diagnóstico educativo individual, dois ateliês coletivos sobre a doença e os tratamentos e ateliês opcionais sobre autorreabilitação, manutenção da independência e da vida socioprofissional e gestão da ansiedade, com avaliação final), e o ORIGAMY, da Association Française contre l'Amylose (AFCA), para todos os tipos de amiloidose, com três ateliês (compreender a amiloidose, tratamentos, organização do seguimento) [10]. A AFCA representa doentes com todas as formas de amiloidose, divulga materiais (livro de autorreabilitação, livro dos cuidadores) e um boletim anual e disponibiliza assistente social, psicóloga e grupos de conversa entre doentes [10]. O médico assistente previne e deteta complicações (depressão, desnutrição, feridas cutâneas), coordena os cuidados domiciliários (renutrição, reabilitação, enfermagem), participa no apoio psicológico e na informação dos familiares sobre o teste pré-sintomático, contacta o centro de referência perante um problema agudo e orienta os portadores assintomáticos para um centro especializado de proximidade [10].

Na vertente cardíaca, a referência é o centro de referência das amiloidoses cardíacas do Hospital Henri Mondor (Créteil), integrado na fileira CARDIOGEN, com centros de competência regionais (incluindo a Martinica e Guadalupe, onde p.(Val142Ile) é frequente) e articulação com o centro de referência das neuropatias periféricas familiares do Hospital Bichat (fileira FILNEMUS) e com a rede Réseau Amylose [34]. Num inquérito da AFCA, 74% dos doentes declararam-se inquietos, 57% desanimados e 49% consideraram que a doença perturbava as relações familiares; o protocolo inclui enfermeiro coordenador, coordenador do percurso de cuidados, psicólogo (recomendado no diagnóstico pré-sintomático), dietista e assistente social, e o programa de educação terapêutica AmyloPEP (Henri Mondor, acreditado pela agência regional de saúde, ativo desde 2017), além do ORIGAMY [34]. Não há afeção de longa duração específica para as amiloidoses cardíacas: o médico assistente pede a isenção pela lista de afeções ou, mais raramente, como afeção fora da lista (ALD 31) ou polipatologia incapacitante (ALD 32), que exigem cronicidade, gravidade e um cabaz de cuidados oneroso (pelo menos três de cinco elementos, um deles obrigatoriamente o tratamento farmacológico ou o aparelho regular); nos portadores assintomáticos, vigia os sinais de início (perda de peso inexplicada, sintomas digestivos, canal cárpico, canal lombar estreito) e informa os familiares sobre o aconselhamento genético voluntário [34].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Apresentação (caso publicado)

Um homem de 66 anos, natural de Santa Maria da Feira e residente em Vila Nova de Gaia, aparentemente saudável, foi observado em março de 2010 por visão turva e «moscas volantes» no olho direito com 2 meses de evolução [36]. A acuidade visual corrigida era de 20/30 no olho direito e 20/20 no esquerdo; o segmento anterior era normal, sem vasos conjuntivais anómalos, alterações pupilares ou depósitos na margem pupilar ou na cápsula do cristalino, e a pressão intraocular era normal. Havia opacidades vítreas branco-amareladas no olho direito que impediam a observação do fundo ocular [36]. O artigo original, em acesso aberto (PMC3985800), inclui a retinografia do olho esquerdo (Fig. 1), uma imagem da vitrectomia do olho esquerdo (Fig. 2) e o heredograma da família (Fig. 3), que aqui não se reproduzem: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3985800/ [36].

A avaliação clínica completa revelou apenas bloqueio auriculoventricular de primeiro grau assintomático, sem sinais neurológicos ou cardíacos de doença. A sequenciação completa de TTR identificou a variante Val30Met [p.(Val50Met)]; a biópsia de glândula salivar não mostrou amiloide [36]. Em novembro de 2010, com acuidade de 20/100, foi submetido a vitrectomia via pars plana; o exame anatomopatológico do vítreo, com vermelho do Congo, mostrou birrefringência verde-amarelada compatível com amiloide, e a acuidade recuperou para 20/20 [36].

No verão de 2011 teve vários episódios de tonturas e síncope; o Holter documentou bloqueio auriculoventricular de segundo grau Mobitz II, e foi implantado pacemaker, com resolução dos sintomas. Em setembro de 2012, a acuidade baixou para 20/100 bilateralmente, por catarata no olho direito e opacidades vítreas no esquerdo; foi submetido a facoemulsificação com lente intraocular e, um mês depois, a vitrectomia do olho esquerdo, recuperando 20/20 bilateralmente em fevereiro de 2013 [36]. À data da publicação permanecia sem sintomas ou sinais neurológicos. Não havia evidência de doença em nenhum familiar: os pais morreram em idade avançada sem manifestações, e nove irmãos e meios-irmãos, três filhos e sete netos não tinham sintomas sugestivos [36].

10.2. Discussão

O caso ilustra vários pontos de ensino. Em primeiro lugar, a ATTRv p.Val50Met em Portugal não se limita à forma clássica de início precoce na Póvoa de Varzim: existem formas de início tardio, fora dos concelhos endémicos e sem história familiar, em que a manifestação inicial pode ser extraneurológica [8, 36, 50]. As opacidades vítreas numerosas são, quando presentes, praticamente patognomónicas, e a vitrectomia permite simultaneamente tratamento e diagnóstico histológico [36]. Em segundo lugar, a biópsia de glândula salivar negativa não exclui o diagnóstico, e o diagnóstico de amiloide foi obtido no tecido do órgão afetado, de acordo com a recomendação de repetir biópsias quando a suspeita se mantém [25]. Em terceiro lugar, a progressão do bloqueio auriculoventricular de primeiro grau para Mobitz II em cerca de um ano confirma a indicação de vigilância eletrocardiográfica e Holter e de pacing precoce perante defeitos de condução [2, 52]. Por último, a ausência de doença numa família extensa reflete a penetrância reduzida das formas de início tardio e coloca questões de aconselhamento genético específicas: os filhos (e potencialmente os netos) têm risco de 50% de serem portadores, mas a penetrância e a idade de início nesta família podem diferir das famílias da Póvoa de Varzim [2, 48].

Em 2026, um doente com este perfil seria abordado de forma diferente da que era possível em 2010–2013. A identificação da variante e de amiloide no vítreo, com bloqueio de condução, configuraria doença sintomática; impor-se-ia avaliação cardíaca completa (ecocardiograma com strain, ressonância com ECV, NT-proBNP, troponina e cintigrafia com 99mTc-DPD/PYP), estudo neurológico com condução nervosa, testes autonómicos e densidade de fibras intraepidérmicas, e pesquisa de proteína monoclonal [2, 25, 27]. Se houvesse cardiomiopatia, o vutrisiran (eficaz na neuropatia e na cardiomiopatia), o tafamidis ou o acoramidis seriam opções; com neuropatia sem cardiomiopatia, um silenciador de segunda geração ou o tafamidis 20 mg [2, 15, 26]. A doença ocular, por resultar da TTR retiniana, não seria prevenida por estes fármacos e exigiria vigilância oftalmológica contínua, incluindo de glaucoma [2]. Os filhos deveriam ser convidados para consulta de genética, com oferta de teste preditivo e, se positivos, vigilância anual.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

Na história natural, a neuropatia sensitivo-motora e autonómica progride ao longo de 10 a 20 anos, com caquexia nas fases finais; os doentes morrem habitualmente de insuficiência cardíaca, insuficiência renal ou infeção [2]. Nas formas portuguesas de início precoce, a duração total dos três estádios de Coutinho é da ordem de 10 a 13 anos, e as formas tardias e outras variantes progridem mais rapidamente (5 a 9 anos) [25, 51]; o consenso brasileiro refere morte em cerca de 10 anos sem tratamento [29]. Na cardiomiopatia ATTR, a sobrevida mediana depende do estádio de NT-proBNP e TFGe (69,2, 46,7 e 24,1 meses nos estádios I, II e III) [56], e o envolvimento cardíaco é o principal determinante de prognóstico em todas as formas de amiloidose [3]. O PNDS francês refere, na doença não tratada, sobrevida média de 7 a 12 anos após o início dos sintomas, necessidade de ajuda na marcha aos 5 anos e acamamento aos 10 anos de evolução; nas formas de início precoce, a esperança de vida é de cerca de 12 anos, e nas tardias a evolução é mais rápida (bengala em cerca de 3 anos e morte em cerca de 7) [10]. O prognóstico vital depende sobretudo do coração e o funcional do envolvimento neurológico. Associam-se a pior prognóstico vital a variante p.Ile127Val (Ile107Val) e a p.Val50Met de início tardio, as perturbações digestivas precoces com mBMI baixo, a insuficiência cardíaca com hospitalização, a elevação do BNP/NT-proBNP e da troponina, a captação cardíaca na cintigrafia óssea, o realce tardio transmural na ressonância e a disautonomia cardiovascular (hipotensão ortostática, teste da atropina ou cintigrafia com MIBG anómalos); as mesmas duas variantes associam-se a perturbação mais precoce da marcha, e os depósitos no bordo pupilar ou a pupila festonada predizem o glaucoma [10].

Os determinantes de prognóstico após transplante hepático — mBMI, idade e duração da doença no momento do transplante, início precoce e variante p.Val50Met — reforçam o princípio de que o tratamento deve ser instituído precocemente [42, 75]. Com os fármacos atuais, a progressão da neuropatia pode ser travada ou atenuada (variações do mNIS+7 próximas de zero com patisiran, vutrisiran e eplontersen, contra agravamentos de 15–28 pontos com placebo), e na cardiomiopatia a mortalidade total diminuiu cerca de 30% com tafamidis e 35% com vutrisiran (no seguimento de 42 meses) [43, 66, 70–72]. Uma consequência da sobrevida prolongada é a emergência de manifestações dependentes da TTR produzida localmente — leptomeníngeas (TFNE, demência, hemorragia) e oculares (opacidades vítreas, glaucoma) —, que não respondem às terapêuticas atuais [2, 36].

O seguimento dos doentes tratados é multidisciplinar (neurologia, cardiologia, genética, oftalmologia, nefrologia, gastrenterologia, nutrição, medicina física e reabilitação, psicologia) e usa os exames da vigilância de portadores (secção 7.7), com avaliação a cada 6 a 12 meses consoante a gravidade e a resposta [2, 25]. Devem monitorizar-se especificamente: a resposta neurológica (NIS, PND, condução nervosa, COMPASS-31), o mBMI, os biomarcadores cardíacos (NT-proBNP, troponina), o ECG e o Holter (para deteção de bloqueios e indicação de pacemaker), o ecocardiograma, a função renal e a proteinúria, o exame oftalmológico com pressão intraocular, os sinais de envolvimento do sistema nervoso central e, nos doentes sob silenciadores, a vitamina A e os sintomas oculares; nos doentes sob inotersen, as plaquetas e a função renal [2, 26, 62]. A progressão sob um fármaco justifica a discussão em centro de referência de mudança de classe ou de associação (por exemplo, silenciador com estabilizador), embora a evidência de benefício aditivo seja limitada: no HELIOS-B, o efeito do vutrisiran foi consistente nos doentes sob tafamidis basal, e no CARDIO-TTRansform o eplontersen não reduziu os eventos [71, 73]. Os doentes devem ser alertados para o risco de queimaduras com fontes de calor locais, e as cirurgias e anestesias devem ter em conta a disautonomia e os defeitos de condução [2, 52]. No esquema francês (anexo 12 do PNDS), o doente sintomático repete a cada 6 meses o peso, os questionários, o exame clínico com escalas, os biomarcadores cardíacos e a função renal, e anualmente a eletrofisiologia, o ecocardiograma com Holter e a oftalmologia; sob tratamento antiamiloide, faz análises a cada 3 meses e consulta de neurologia a cada 6 meses; o portador repete o painel inicial ao ritmo definido na secção 7.7 [10].

12. Resumo e Considerações Finais

A amiloidose hereditária por transtirretina é uma doença autossómica dominante de ganho de função tóxico, causada por mais de 130 variantes missense de TTR que destabilizam o tetrâmero e conduzem à deposição de fibrilhas amiloides no nervo periférico e autonómico, no coração, no olho, no rim e nas leptomeninges. Descrita por Corino de Andrade em 1952 a partir de famílias da Póvoa de Varzim e caracterizada molecularmente por investigadores portugueses (p.Val50Met, Val30Met, 1984), constitui um espetro que vai da polineuropatia de início precoce, de penetrância elevada e com antecipação de transmissão materna nos focos portugueses, à cardiomiopatia de início tardio e penetrância reduzida associada a p.Val142Ile em afrodescendentes e ao fenótipo misto de p.Thr80Ala na Irlanda.

O diagnóstico combina a suspeição clínica — orientada por sinais de alerta e pelo contexto endémico ou não endémico —, a demonstração de amiloide (biópsia com vermelho do Congo e tipagem ou, na cardiomiopatia, cintigrafia óssea de grau 2–3 na ausência de proteína monoclonal) e a sequenciação de TTR, indispensável para distinguir ATTRv de ATTRwt e para o estudo familiar. O estadiamento de Coutinho e a escala PND orientam a terapêutica neurológica, e o estadiamento por NT-proBNP e TFGe estratifica o prognóstico cardíaco.

A terapêutica evoluiu do transplante hepático para os estabilizadores (tafamidis, acoramidis) e os silenciadores (patisiran, vutrisiran, inotersen, eplontersen); o vutrisiran é o único fármaco com indicação simultânea para polineuropatia e cardiomiopatia após o HELIOS-B, ao passo que o eplontersen não demonstrou benefício cardiovascular no CARDIO-TTRansform. Na União Europeia juntaram-se em 2025–2026 o diflunisal (Attrogy®) para a polineuropatia em estádio 1–2 e um genérico de tafamidis limitado à cardiomiopatia hereditária. A edição génica com nexiguran ziclumeran retomou os ensaios de fase 3 em 2026 após uma suspensão por toxicidade hepática; o nucresiran, silenciador semestral, está em fase 3; os anticorpos de depleção de amiloide estão em fase 3 depois de um ensaio de fase 2 do coramitug com redução do NT-proBNP mas sem efeito na marcha; e o ensaio ACT-EARLY testa, pela primeira vez, a prevenção com acoramidis em portadores assintomáticos — situação em que, até haver resultados, qualquer tratamento é fora de indicação. Para o geneticista, as tarefas centrais são o diagnóstico precoce, a interpretação da variante à luz da penetrância específica da população e do sexo do progenitor transmissor, o teste preditivo com vigilância estruturada dos portadores, de modo a iniciar o tratamento na conversão em doença, e a discussão das opções reprodutivas, incluindo o DGPI, com taxas de nascimento vivo de cerca de 48% por ciclo na experiência portuguesa. O protocolo nacional francês de 2022, anterior à maioria das autorizações recentes, diverge das restantes fontes sobretudo no lugar e no limite de idade do transplante hepático e na recusa de biópsias de rotina nos portadores. Persistem como desafios a doença leptomeníngea e ocular, não abrangida pelos fármacos atuais, a escassez de dados populacionais fora dos focos clássicos e o custo e o acesso às terapêuticas.

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