Amelogénese Imperfeita

Classe de doenças hereditárias do desenvolvimento do esmalte dentário, isoladas ou sindrómicas, com mais de setenta genes conhecidos e quatro grandes fenótipos clínicos: hipoplásico, hipomaturação, hipocalcificado e hipomaturação-hipoplásico com taurodontismo

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 29 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

Fontes da tabela: OMIM (morbid map de agosto de 2026), Orphanet e GeneGuidance [3–5, 18, 59–66].

1. Introdução

1.1. Definição e delimitação da classe

A amelogénese imperfeita (AI) designa um grupo de condições de origem genómica que alteram a estrutura e o aspeto clínico do esmalte de todos ou quase todos os dentes, de forma mais ou menos igual, e que podem associar-se a alterações morfológicas ou bioquímicas noutros órgãos [1, 67]. A definição tem três consequências práticas. A primeira é que o defeito atinge as duas dentições, embora em algumas formas a dentição decídua pareça menos afetada [1, 23]. A segunda é que o padrão não segue a cronologia da formação dentária, o que o distingue das hipoplasias causadas por agressões limitadas no tempo, como doenças sistémicas graves na infância, terapêutica antileucémica ou ingestão excessiva de flúor [1, 22]. A terceira é que a AI não se restringe a doenças confinadas aos dentes: a definição de 2003, retomada pela revisão do Orphanet de 2007, aceita formas sindrómicas, e a experiência das duas décadas seguintes, com FAM20A e WDR72, mostrou que formas antes tidas como isoladas eram afinal sindrómicas [1, 2].

A classe tornou-se muito heterogénea. Em 2023, a equipa francesa do centro de referência O-Rares contava mais de 70 genes associados a AI isolada ou sindrómica, e o grupo orodentário da ERN CRANIO refere mais de 100 entidades distintas [2, 20]. Um levantamento de 408 doenças raras com manifestações orodentárias identificou 105 com defeitos do esmalte, 21 isoladas e 84 sindrómicas [2]. A hipomineralização molar-incisivo (MIH), defeito frequente de etiologia não esclarecida que atinge um ou mais primeiros molares permanentes e, por vezes, incisivos, não é classificada como AI [1, 68].

As anomalias dentárias genéticas no seu conjunto (agenesia dentária, doenças da dentina, falha primária de erupção) entram no diagnóstico diferencial; o presente artigo aprofunda a classe da AI segundo a estrutura das classes sindrómicas. As formas sindrómicas recebem aqui a descrição necessária ao reconhecimento a partir do esmalte: síndromes do espetro de Zellweger, incluindo a síndrome de Heimler, acidoses tubulares renais hereditárias, distrofias de cones e de cones-bastonetes, incluindo a síndrome de Jalili, e tricotiodistrofia.

1.2. Marcos históricos

A AI foi descrita como entidade separada da dentinogénese imperfeita por Finn em 1938 [6]. Weinmann e colaboradores propuseram em 1945 a primeira divisão, puramente fenotípica, entre formas hipoplásica e hipocalcificada [1]. A partir de 1957, Witkop acrescentou a hipomaturação e, depois, o modo de herança como critério de delimitação, e a sua classificação de 1988, com quatro tipos e quinze subtipos, continua a ser a mais usada na prática clínica e no ensino [1, 2, 23, 69]. Em 1995, Aldred e Crawford propuseram incluir o defeito molecular e o resultado bioquímico, e em 2003 Aldred, Savarirayan e Crawford defenderam que a herança fosse o critério primário e o fenótipo o secundário, até que o diagnóstico molecular estivesse disponível [1, 67].

A era molecular começou em 1991 com a identificação de uma deleção em AMELX (então designado AMG) numa grande família sueca com AI ligada ao X [6, 70]. Seguiram-se ENAM (2001–2002), KLK4 (2004), MMP20 (2005), FAM83H (2007–2008), WDR72 (2009), FAM20A (2011), ODAPH/C4orf26 (2012), SLC24A4 (2013), LAMB3 dominante, ITGB6 e AMBN (2013–2014), AMTN (2016), GPR68 e ACP4 (2016), RELT (2019) e SP6 (2020) [6, 71–83]. Em 2007, a revisão do Orphanet considerava o diagnóstico genético «apenas uma ferramenta de investigação» [1]; em 2024, uma revisão sueca concluía que a evidência genética tornava aconselhável recomendar o teste genético como complemento do diagnóstico clínico, e a diretriz alemã S3 de 2026 recomenda-o quando a clínica e a radiologia sugerem causa genética [24, 84].

1.3. Classificações em vigor

A tabela seguinte resume as classificações fenotípicas e mistas que a literatura usa, com as datas e os critérios de cada uma [1, 2, 67].

A classificação de Witkop de 1988, com a correspondência aos genes proposta em 2023 e às entradas do OMIM, é a referência partilhada pelos clínicos e pelos laboratórios [2, 4, 69].

A nomenclatura do OMIM (AI1A a AI4) deriva da de Witkop, mas as entradas atuais estão atribuídas por gene e não coincidem integralmente com os subtipos fenotípicos: por exemplo, o tipo IG de Witkop designa a agenesia do esmalte recessiva, enquanto a entrada AI1G do OMIM corresponde à síndrome esmalte-renal por FAM20A; e as entradas AI1H (ITGB6), AI1J (ACP4) e AI1K (SP6) não existiam na classificação original [2, 4]. O Orphanet agrupa as entradas do OMIM em quatro subtipos clínicos: hipoplásica (ORPHA:100031: 104500, 104530, 204650, 301201, 616221, 616270, 617297), hipocalcificada (ORPHA:100032: 130900, 616221, 617607, 618386), hipomaturação (ORPHA:100033: 204700, 301200, 612529, 613211, 614832, 615887, 617217) e hipomaturação-hipoplásica com taurodontismo (ORPHA:100034: 104510); a AI por ITGB6 aparece em dois subtipos, o que traduz o seu fenótipo misto [8–11]. Os códigos de doença das classificações internacionais são pouco discriminativos: a CID-9 agrupava a AI com a dentinogénese imperfeita, a displasia dentinária e os «dentes em concha» sob um único código (520.5), e o SNOMED usa uma única categoria morfológica [1].

1.4. Definições dos fenótipos

A AI hipoplásica corresponde a um defeito quantitativo: o esmalte é fino mas mineralizado, com fossetas, sulcos ou estrias, e no extremo pode estar ausente (agenesia do esmalte); resulta de falha da fase secretora da amelogénese [2, 6]. A AI hipomineralizada corresponde a falha da fase de maturação, com esmalte de espessura completa mas fraco, que falha precocemente; subdivide-se em hipomaturação, por remoção incompleta da proteína da matriz, com esmalte quebradiço, opaco e por vezes pigmentado, e hipocalcificada, por transporte insuficiente de cálcio, com esmalte mole [6]. A equipa de Estrasburgo sublinhou em 2023 que os termos hipocalcificação e hipomaturação foram cunhados antes de se conhecerem os genes, que ambos os fenótipos têm como traço primário a hipomineralização e que, na clínica, «hipocalcificado» descreve um esmalte mais mole com desagregação pós-eruptiva e «hipomaturo» um esmalte menos mineralizado mas suficientemente resistente para preservar a morfologia dentária; por isso propôs unir as classes II e III [2]. O consenso britânico de 2026 trata igualmente os fenótipos hipocalcificado e hipomaturo como um espetro de gravidade da hipomineralização [23]. A forma hipomaturação-hipoplásica com taurodontismo associa os dois defeitos ao alargamento das câmaras pulpares e ao encurtamento radicular, e forma um espetro alélico com a síndrome tricodento-óssea [6, 85].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. A amelogénese e os três compartimentos

O esmalte é o tecido mais mineralizado do organismo: no estado maduro, mais de 95% do seu volume é ocupado por cristais de hidroxiapatite de grandes dimensões e organização rigorosa, e o conteúdo mineral atinge 96% a 98% [1, 2]. É também o único tecido mineralizado de origem ectodérmica e não se regenera, porque os ameloblastos que o produzem desaparecem quando o dente erupciona; por isso, qualquer defeito de formação fica registado de forma permanente [1, 2]. A amelogénese decorre em três fases. Na fase secretora, os ameloblastos afastam-se da junção amelodentinária e segregam, a partir dos processos de Tomes, uma matriz proteica em que se depositam cristalitos imaturos que crescem em comprimento; no fim desta fase, o esmalte em formação tem cerca de 30% de mineral e 25% de proteína. Na transição, a secreção diminui, os ameloblastos reduzem a altura para metade e cerca de 25% morrem por apoptose. Na maturação, as proteases degradam a matriz, os ameloblastos aumentam o transporte ativo de iões minerais e os cristalitos crescem em largura e espessura, alternando ciclicamente entre uma extremidade pregueada, que bombeia protões e mantém um pH ligeiramente ácido, e uma extremidade lisa, com pH mais neutro; no final, o esmalte é quase 100% mineral e cerca de metade dos ameloblastos sofreu apoptose [6].

A revisão de Leeds de 2017 organizou as proteínas implicadas na AI segundo três compartimentos: o órgão do esmalte (ameloblastos e células de suporte), o espaço extracelular onde a matriz mineraliza e a interface entre ambos [6]. As proteínas agrupam-se em proteínas da matriz (amelogenina, enamelina, ameloblastina), proteases da matriz (MMP20, KLK4), proteínas de adesão célula-célula e célula-matriz (ITGB6, LAMB3, LAMA3, COL17A1, AMTN, FAM83H), proteínas de transporte (WDR72, SLC24A4), controladores mestres (FAM20A, DLX3) e um grupo de funções diversas (ODAPH na nucleação de cristais, GPR68 como sensor de protões, ACP4 de função desconhecida) [6]. Uma lição transversal é que a ausência de proteína nem sempre é o mecanismo: algumas variantes de Amelx e Enam no murganho ativam a resposta a proteínas mal enroladas e a apoptose dos ameloblastos, e em vários genes (FAM83H, LAMB3, ENAM, ODAPH) as variantes patogénicas concentram-se em posições que escapam ao decaimento do ARN mensageiro mediado por codões sem sentido (NMD), produzindo proteínas truncadas com efeito dominante [6].

2.2. Proteínas da matriz do esmalte

As proteínas da matriz (amelogenina, ameloblastina, enamelina e amelotina) derivam de um gene ancestral comum do agrupamento de fosfoproteínas secretoras ligantes de cálcio, têm péptido-sinal e um domínio de fosforilação por caseína-cinase 2, alvo provável da cinase do Golgi FAM20C [6]. A amelogenina representa cerca de 90% das proteínas segregadas; ameloblastina e enamelina perfazem os restantes 10% [6].

AMELX. O gene da amelogenina (OMIM 300391 [86]; Xp22.2) tem sete exões, localiza-se num intrão de ARHGAP6 e codifica uma proteína hidrofóbica, rica em prolina e histidina, que funciona como tampão do pH da matriz e como andaime para o espaçamento e crescimento dos cristalitos [1, 6, 87]. O gametólogo AMELY, no cromossoma Y, transcreve cerca de 10% do nível de AMELX e não compensa a perda; homens com alelo AMELY nulo, identificados em séries forenses, são fenotipicamente normais, e AMELY não é um gene de doença do esmalte [5, 6]. A AI ligada ao X (AI1E, OMIM #301200 [28]) é classificada pelo OMIM como dominante ligada ao X; o Oxford Desk Reference descreve-a como recessiva ligada ao X com portadoras que apresentam cristas no esmalte, o que traduz a mesma realidade de mulheres afetadas de forma mais ligeira [4, 88]. Nos homens, o fenótipo depende do tipo e da posição da variante: grandes deleções e variantes N-terminais produzem AI de hipomaturação com hipoplasia focal variável e aspeto de «cobertura de neve», enquanto variantes do péptido-sinal e truncagens próximas do C-terminal produzem AI hipoplásica lisa ou esmalte quase ausente, atribuída a efeito tóxico da proteína mutante não segregada [5, 6, 89]. Nas mulheres heterozigóticas, a inativação aleatória do X produz bandas verticais de esmalte normal e anómalo ou sulcos e cristas verticais, e a proporção acompanha o desvio da inativação [1, 5]. Estão descritas mais de vinte variantes (grandes deleções, desvios da grelha de leitura, codões sem sentido, substituições de sentido trocado); deleções do gene inteiro obrigam a pesquisar variação no número de cópias quando a sequenciação é negativa [5, 6]. A variante silenciosa NM_182680.1:c.120T>C impede a exclusão do exão 4 na maioria dos transcritos e causa AI, o que mostra que o splicing alternativo é relevante para a doença [6]. Um ponto de nomenclatura é crítico: a AI LOVD (Leiden Open Variation Database) e a literatura antiga numeram as variantes no transcrito NM_182680.1, que inclui o exão 4, enquanto o transcrito MANE (Matched Annotation from NCBI and EMBL-EBI) Select é NM_001142.2, mais curto; a variante recorrente norte-americana descrita como c.208C>A p.(Pro70Thr) corresponde a NM_001142.2:c.166C>A p.(Pro56Thr), e c.473delC p.(Pro158HisfsTer31) corresponde a NM_001142.2:c.431del p.(Pro144HisfsTer31) [6, 87].

ENAM. A enamelina (OMIM 606585 [90]; 4q13.3) é a maior das proteínas da matriz, específica do dente, ácida, expressa sobretudo na fase secretora e clivada sucessivamente a partir do C-terminal; a proteína intacta encontra-se só na camada mais externa da matriz recém-segregada e participa na extensão dos cristalitos [6]. O défice é quantitativo, com esmalte hipoplásico [5]. A dose alélica determina o fenótipo: heterozigotos têm AI1B (OMIM #104500 [26]), com hipoplasia localizada (filas horizontais de fossetas, sulcos ou uma banda de esmalte fino nas faces vestibulares e nos terços cuspídeos) ou hipoplasia lisa generalizada com dentes pequenos, afastados e amarelos; homozigotos e heterozigotos compostos têm AI1C (OMIM #204650 [27]), com esmalte generalizadamente fino ou ausente e mordida aberta anterior [5, 91, 92]. Em famílias turcas consanguíneas, os homozigotos para a inserção de duas bases g.13185_13186insAG tinham AI generalizada com mordida aberta e os heterozigotos apenas fossetas localizadas [1, 91]. A primeira variante de ENAM, de splicing, produzia AI dominante lisa grave por efeito dominante negativo, e uma variante sem sentido segregava como hipoplasia local dominante (locus AIH2) [6, 71]. A gravidade dependente da zigotia é mais frequente com variantes truncantes que escapam ao NMD [6]. As variantes recorrentes, com transcrito MANE NM_031889.3, são c.92T>G p.(Leu31Arg), em cinco famílias britânicas e possivelmente fundadora; c.157A>T p.(Lys53Ter), em sete famílias suecas; c.588+1del, em cinco famílias de origem japonesa, libanesa e eslovena; e c.1259_1260insAG p.(Pro422ValfsTer27), em sete famílias turcas e eslovenas — a notação proteica p.(V422Pfs*27) da AI LOVD não coincide com a validação no transcrito MANE [6, 87]. ENAM e AMBN são genes adjacentes no mesmo agrupamento, e as duas entidades não devem ser confundidas [5].

AMBN. A ameloblastina (OMIM 601259 [93]; 4q13.3) é a segunda proteína mais abundante da matriz, necessária à formação da fita inicial de esmalte e ao crescimento aposicional; no murganho sem Ambn, os ameloblastos não iniciam a aposição, degeneram e depositam mineral ectópico, e a dentina é normal [5, 6]. A perda bialélica causa AI1F (OMIM #616270 [30]), hipoplásica amarela com esmalte fino e largamente aprismático: a primeira família, consanguínea, da Costa Rica, tinha uma deleção em fase do exão 6 que encurta a proteína de 447 para 368 resíduos [5, 6, 78]. Em 2024, uma série de 11 doentes com 5 variantes novas mostrou três grupos: famílias bialélicas com AI hipoplásica amarela, duas famílias monoalélicas com AI de hipomaturação com volume quase normal e fossetas, e três famílias monoalélicas com AI hipoplásica branca com esmalte fino mas íntegro, o que documenta herança recessiva e dominante [7]. Uma família com a substituição heterozigótica NM_016519.6:c.1069C>T p.(Pro357Ser) tinha AI dominante grave com envolvimento da dentina, raízes curtas e obliteração pulpar, o único relato de AMBN com doença da dentina [5]. O Orphanet regista a herança de 616270 como dominante e o OMIM como recessiva; as duas existem [5, 7].

AMTN. A amelotina (OMIM 610912 [94]; 4q13.3) é segregada pelos ameloblastos da transição e da maturação, localiza-se na lâmina basal, liga-se a ODAM e a SCPPPQ1 e participa na formação da camada superficial aprismática compacta; o murganho sem Amtn tem incisivos com aspeto calcário e esmalte superficial mole [6]. A associação a AI3B (OMIM #617607 [42]) é provisória e assenta numa única família da Costa Rica com AI hipomineralizada dominante e deleção heterozigótica de 8678 pb que remove os exões 3 a 6 (perda em fase de 92 aminoácidos); em setembro de 2026 não estava publicada uma segunda família independente [5, 79].

2.3. Proteases da matriz

MMP20. A enamelisina (OMIM 604629 [95]; 11q22.2) é uma endopeptidase dependente de zinco, segregada na forma inativa pelos ameloblastos ao mesmo tempo que as proteínas da matriz, que as cliva em resíduos específicos pouco depois da secreção, controla a morfologia dos cristais e cliva caderinas, o que permite o movimento coordenado dos ameloblastos [6]. A perda bialélica causa AI de hipomaturação pigmentada (AI2A2, OMIM #612529 [36]), descrita pela primeira vez em 2005 [73]. Estão descritas variantes de sentido trocado (no domínio catalítico ou no domínio hemopexina), sem sentido, de desvio da grelha de leitura e de splicing, todas com fenótipo semelhante; as substituições do sítio ativo abolem a catálise e os heterozigotos não são afetados [5, 6]. Na AI LOVD, MMP20 explicava 13 famílias (4,8%), e na coorte francesa de 2023 foi, com FAM83H, o gene mais frequente na AI isolada [2, 6]. A variante de splicing NM_004771.4:c.954-2A>T foi encontrada em quatro famílias norte-americanas, francesas, alemãs e marroquinas [6, 87].

KLK4. A calicreína 4 (OMIM 603767 [96]; 19q13.41) é uma serina-protease segregada na transição e na maturação, ativada pela MMP20 e capaz de inativá-la, que degrada as proteínas da matriz numa ampla gama de pH para que os ameloblastos as removam [6]. A perda bialélica causa AI de hipomaturação (AI2A1, OMIM #204700 [35]), com esmalte de espessura normal, amarelo a castanho, de aspeto de «gelatina de ágar», em que o esmalte interno é menos mineralizado do que o externo [5, 6, 72]. As famílias descritas são poucas e sobretudo consanguíneas; a variante NM_004917.5:c.632del p.(Leu211ArgfsTer37), com frequência de 0,15% na população do Sul da Ásia, foi encontrada em cinco famílias paquistanesas [6, 87].

2.4. Adesão célula-célula e célula-matriz

LAMB3, LAMA3 e COL17A1. A laminina-332 (cadeias alfa-3, beta-3 e gama-2, codificadas por LAMA3, LAMB3 e LAMC2) e o colagénio XVII (COL17A1) são componentes dos hemidesmossomas (gene LAMB3: OMIM 150310 [97]) que prendem as células epiteliais à membrana basal; nos ameloblastos maduros e nos processos de Tomes, a laminina-332 participa na diferenciação e na adesão à matriz do esmalte [6]. A perda bialélica destes genes causa epidermólise bolhosa juncional (JEB), autossómica recessiva, em que LAMB3 explica cerca de 70% dos casos, COL17A1 12%, LAMA3 9%, LAMC2 9% e ITGB4 menos de 1% [5, 15]. A AI com fossetas é frequente na JEB generalizada grave e persiste como característica da forma intermédia compatível com a vida adulta, e os dentes de doentes com JEB mostram desorganização dos ameloblastos e alterações da composição química do esmalte [6, 15]. Portadores heterozigóticos de algumas variantes de LAMA3, LAMB3 e COL17A1 têm AI hipoplásica sem fragilidade cutânea (AI1A, OMIM #104530 [25]) [6, 15]. Os mecanismos diferem entre genes: as variantes de LAMA3 (por exemplo, c.488delG) e as variantes truncantes de COL17A1 atuam por haploinsuficiência e causam JEB em estado bialélico, e em COL17A1 também se descrevem substituições de glicina na tripla hélice; a maioria das variantes de LAMB3 associadas a AI, pelo contrário, são truncantes no penúltimo ou no último exão, escapam ao NMD e são compatíveis com um efeito dominante de ganho de função, sem relato em doentes com JEB [6]. Em duas famílias com AI dominante, hipoplasia generalizada grave com sulcos lineares profundos e fossetas, o exoma identificou no último exão de LAMB3 a deleção NM_000228.3:c.3446_3453del p.(Gly1149GlufsTer8) e a variante sem sentido c.3431C>A p.(Ser1144Ter) [77, 87]. Duas famílias adicionais tinham uma variante sem sentido do último exão e uma variante do aceitador de splicing do último intrão, com esmalte bem mineralizado mas com fossetas, e esmalte cervical menos afetado do que o coronal [5]. A consequência prática é que a posição de uma variante truncante de LAMB3 importa: uma variante heterozigótica no último exão num indivíduo com esmalte com fossetas e pele normal é compatível com AI dominante e não prediz JEB nesse indivíduo [5]. A frequência de AI em portadores de JEB está provavelmente subestimada, porque os relatos de JEB mencionam o esmalte apenas de passagem [6].

ITGB6. A subunidade beta-6 das integrinas (OMIM 147558 [98]; 2q24.2) emparelha apenas com a subunidade alfa-V, reconhece motivos RGD da fibronectina, da tenascina e da fibrilina-1 e ativa o fator de transformação do crescimento beta-1; é expressa sobretudo nos ameloblastos da maturação [5, 6]. O murganho sem Itgb6 tem AI hipomineralizada sem arranjo prismático e com fossetas [6]. Nos doentes (AI1H, OMIM #616221 [32], recessiva), o fenótipo é misto: hipoplásica generalizada com superfície rugosa, hipomineralizada com fossetas ou hipoplásica-hipomineralizada, com redução da microdureza do esmalte e da dentina, colapso dos prismas e, num doente, taurodontismo; o diagnóstico não deve ser excluído por o esmalte não se enquadrar num único tipo de Witkop [5, 6]. Até 2023 estavam publicadas seis famílias e oito variantes; em 2026 foram descritas mais duas famílias com variantes heterozigóticas compostas (NM_000888.5: c.1060C>T p.(Gln354*) com c.2312A>G p.(Asn771Ser); c.1693T>C p.(Cys565Arg) com c.2091delC p.(Asn698Metfs*13)), ambas com AI hipoplásica e hipomineralizada generalizada sem sintomas extraorais [5, 99]. O alargamento proposto a alopecia, défice intelectual e alterações dento-gengivais assenta numa única família consanguínea paquistanesa e não foi adotado pelo OMIM [5, 6].

FAM83H. O gene FAM83H (OMIM 611927 [100]; 8q24.3; símbolo atual SACK1H) codifica uma proteína intracelular ubíqua, com expressão máxima nos ameloblastos pré-secretores e secretores, que, através da ligação à caseína-cinase 1, organiza o citoesqueleto de queratina e participa na formação de desmossomas [6]. Variantes heterozigóticas causam AI hipocalcificada dominante (AI3A, OMIM #130900 [41]), com defeitos dos prismas sobretudo junto à junção amelodentinária e aumento do conteúdo orgânico [6]. Em 2026 estavam descritas 39 variantes causais, todas no último exão (exão 5), 92% truncantes (31 sem sentido e 5 de desvio da grelha), concentradas na região que codifica Ser287 a Glu694; três variantes de sentido trocado produzem fenótipos mais atenuados [6, 101]. As variantes truncantes do último exão escapam ao NMD e as proteínas truncadas acumulam-se no núcleo; a mais curta (p.Ser287*) liga-se à caseína-cinase 1 e inibe-a; os murganhos sem Fam83h ou com sobre-expressão não têm AI, o que apoia um efeito dominante negativo ou de ganho de função [6]. Truncagens mais distais associam-se a fenótipo mais ligeiro, confinado às regiões cervicais [6]. As variantes recorrentes, que se comportam como pontos quentes mutacionais, incluem NM_198488.5:c.1192C>T p.(Gln398Ter), c.1289C>T p.(Ser430Ter), c.1354C>T p.(Gln452Ter), c.1379G>A p.(Trp460Ter) (cinco famílias), c.1387C>T p.(Gln463Ter) e c.2029C>T p.(Gln677Ter) [87, 101]. A variante c.973C>T corresponde a p.(Arg325Ter); a notação «p.(L31R)» que figura na tabela da AI LOVD para esta variante é um erro de transcrição [6, 87]. FAM83H foi o gene mais frequente na AI LOVD (52 famílias, 19,3%) e numa coorte norte-americana de 2011 (12 de 26 famílias resolvidas, 46%) [6, 102]. Os murganhos sem Fam83h têm erupção atrasada, câmara pulpar menor e crescimento mandibular comprometido, e duas famílias brasileiras descritas em 2026 tinham dentes inclusos com reabsorção coronária pré-eruptiva em 63% a 82% dos dentes inclusos, o que sugere um papel na erupção e no folículo dentário [101].

2.5. Transporte, pH e mineralização

WDR72. O gene WDR72 (OMIM 613214 [103]; 15q21.3) codifica uma proteína de revestimento vesicular com oito repetições WD40 dispostas em hélice beta, mais expressa nos ameloblastos da maturação e, fora do dente, na bexiga e no rim [5, 6]. Os murganhos sem Wdr72 têm AI de hipomaturação, ameloblastos de maturação mais curtos, retenção de amelogenina, ausência de ameloblastos de extremidade pregueada e localização alterada do transportador de cálcio SLC24A4 [6]. A perda bialélica causa AI de hipomaturação (AI2A3, OMIM #613211 [37]), descrita em 2009 em famílias com variantes truncantes, todas sujeitas a NMD e com fenótipo idêntico [6, 74]. A mesma função de tráfego vesicular é necessária nas células intercaladas alfa do ducto coletor: o GeneReviews de 2025 inclui WDR72 entre os genes da acidose tubular renal distal (dRTA) hereditária autossómica recessiva, com a AI como marca extrarrenal, e a maioria dos doentes descritos com dRTA por WDR72 tem ascendência indiana [14]. A proteína liga-se a subunidades da ATPase de protões do tipo V [14]. Variantes entre os dois agrupamentos da hélice beta associam-se a hipodontia e erupção atrasada; a baixa estatura relatada em famílias consanguíneas não está demonstrada como efeito de WDR72 [6]. A variante NM_182758.4:c.1467_1468del p.(Val491AspfsTer8) foi descrita em três famílias de origem mexicana e turca [6, 87].

SLC24A4. O permutador sódio-cálcio dependente de potássio NCKX4 (OMIM 609840 [104]; 14q32.12) troca um ião cálcio e um ião potássio por quatro iões sódio; é sobre-expresso nos ameloblastos de maturação de extremidade pregueada, na membrana voltada para o esmalte, e transporta cálcio para a matriz [5, 6]. A perda bialélica causa AI de hipomaturação (AI2A5, OMIM #615887 [39]), identificada em 2013 por mapeamento de autozigotia e exoma [76]. As proteínas mutantes chegam à membrana mas não transportam cálcio, ou transportam 78% menos, pelo que o defeito é funcional e não de localização [5]. Variantes comuns no mesmo locus associam-se à pigmentação normal da pele, do cabelo e dos olhos, um traço normal que não deve ser confundido com a doença do esmalte [5].

GPR68. O recetor acoplado a proteína G sensível a protões OGR1 (OMIM 601404 [105]; 14q32.11) está quase silencioso a pH 7,8 e totalmente ativado a pH 6,8, exatamente o intervalo que a matriz percorre durante a maturação; é expresso nos ameloblastos em todas as fases e foi proposto como o sensor que comanda a alternância entre extremidade pregueada e lisa [5, 6]. A perda bialélica causa AI de hipomaturação (AI2A6, OMIM #617217 [40]), descrita em 2016 em três famílias com uma grande deleção em fase, um desvio da grelha de leitura e uma variante de sentido trocado; a variante NM_001177676.2:c.221T>C p.(Leu74Pro) chega à membrana mas perde a sensibilidade ao pH [5, 80].

ODAPH (C4orf26). A proteína codificada por ODAPH (OMIM 614829 [106]; 4q21.1) é rica em prolina, tem péptido-sinal e, quando fosforilada no C-terminal, promove a nucleação e o crescimento de hidroxiapatite in vitro [6, 75]. A perda bialélica causa AI hipomineralizada (AI2A4, OMIM #614832 [38]), identificada numa família omanita e em oito famílias adicionais de um painel de 57 famílias recessivas; as variantes são sem sentido, de desvio da grelha ou de splicing que escapam ao NMD, e o esmalte contém cristalitos finos típicos da maturação inicial [6, 75]. A variante NM_178497.5:c.229C>T p.(Arg77Ter) foi encontrada em quatro famílias omanitas [6, 87].

ACP4. A fosfatase ácida testicular (OMIM 606362 [107]; 19q13), codificada a cerca de 111 kb, em posição proximal, de KLK4, é expressa nos ameloblastos secretores e no cérebro, e a sua função na amelogénese é desconhecida [6]. A perda bialélica causa AI hipoplásica (AI1J, OMIM #617297 [33]), descrita em 2016, com esmalte cerca de dez vezes mais fino do que o normal mas bem mineralizado; as variantes são sobretudo de sentido trocado no domínio extracelular [6, 81]. Em 2026, a série de Leeds acrescentou sete famílias e totalizou 22 famílias publicadas; a variante NM_033068.3:c.254T>C p.(Leu85Pro) é fundadora em três famílias britânicas de origem paquistanesa com haplótipo idêntico, e c.713C>T p.(Ser238Leu), encontrada em quatro famílias turcas, é candidata a fundadora nessa população [87, 108]. Não se conhece envolvimento de outros órgãos [108]. Um doente heterozigótico composto para duas variantes de ACP4 tinha também agenesia dos terceiros molares superiores e uma variante heterozigótica de WNT10A (NM_025216.3:c.682T>A p.(Phe228Ile)), compatível com uma contribuição digénica para o fenótipo dentário [108].

RELT. O recetor órfão da superfamília do fator de necrose tumoral codificado por RELT (OMIM 611211 [109]; 11q13.4) é expresso nos ameloblastos secretores, e o seu domínio extracelular é libertado pela ADAM10 [5]. A perda bialélica causa AI hipocalcificada (AI3C, OMIM #618386 [43]), com esmalte mole, rugoso, descolorado, desagregação pós-eruptiva e atrição oclusal rápida, deixando classicamente um anel de esmalte íntegro nas faces laterais dos molares [5, 82]. Uma variante de sentido trocado é fundadora na população paquistanesa do Reino Unido [5, 110]. A baixa estatura e as infeções graves descritas em dois probandos do relato original não foram confirmadas em séries posteriores [82, 110, 111].

SP6. O fator de transcrição de dedos de zinco SP6 (epiprofina; OMIM 608613 [112]; 17q21.32) é necessário à proliferação do epitélio interno do esmalte e à sua diferenciação em ameloblastos [83]. Em 2020 foi descrita uma família caucasiana com AI hipoplásica dominante e a variante NM_001258248.2:c.817_818delinsAA p.(Ala273Lys), num resíduo de ligação ao ADN do primeiro dedo de zinco, com menor ligação ao promotor proximal de AMBN; em 2021, uma segunda família tinha a variante de novo c.817_818delinsAT p.(Ala273Met), com fenótipo mais grave e proteína mutante quase indetetável [83, 87, 113]. A entrada AI1K (OMIM #620104 [34]) descreve, na família britânica de quatro gerações, nove afetados com AI hipoplásica generalizada de superfície irregular e, no rapaz de 9 anos com a variante de novo, dentes pequenos e afastados, raízes de caninos e premolares em forma de foguete, câmaras pulpares alargadas e taurodontismo dos primeiros molares permanentes [34].

2.6. Controladores mestres e formas sindrómicas de causa conhecida

FAM20A e a síndrome esmalte-renal. O gene FAM20A (OMIM 611062 [114]; 17q24.2) codifica uma pseudocinase do Golgi sem atividade catalítica útil que se liga à FAM20C, a cinase responsável pela fosforilação da maior parte das proteínas segregadas, incluindo as da matriz do esmalte, e a ativa alostericamente [5, 6]. A perda bialélica remove esta ativação e produz falha da formação do esmalte com mineralização ectópica na polpa, na gengiva e no rim; o murganho sem Fam20a reproduz a AI e uma calcificação renal ectópica grave [5]. A FAM20A é expressa nos ameloblastos apenas na fase secretora, o que explica o fenótipo hipoplásico [6]. A AI com fibromatose gengival (2011) e a síndrome esmalte-renal (2012–2013) foram reconhecidas como a mesma doença, hoje designada síndrome esmalte-renal (ERS; AI1G, OMIM #204690 [31]) [6, 115]. A nefrocalcinose é relatada de forma variável, o que se atribui à idade, a modificadores genéticos e à exposição a bloqueadores dos canais de cálcio [6]. Em 2026, uma série de Lyon mostrou hipofosfatemia com fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF-23) elevado e reabsorção tubular de fosfato baixa, o que sugere um mecanismo renal mediado por FGF-23 [116]. Na AI LOVD, FAM20A foi a segunda causa global (41 famílias, 15,2%) e a primeira causa de AI recessiva [6].

A revisão de 2025 sobre a FAM20C e a FAM20A situa a síndrome esmalte-renal e a síndrome de Raine num mesmo grupo de doenças oro-renais: a FAM20A, pseudocinase segregada, é necessária à atividade ótima da FAM20C, e as duas síndromes partilham AI, fibromatose gengival e mineralização ectópica [117]. Entre os substratos fosforilados pela FAM20C com papel na mineralização normal e ectópica e na saúde periodontal contam-se a osteopontina, a periostina e a fetuína, e a fibromatose gengival é descrita como uma doença fibrocalcificante ligada diretamente à disfunção destas proteínas [117]. A ativação da FAM20C por lípidos bioativos como a esfingosina e a modulação das duas cinases como alvo terapêutico permanecem hipóteses de investigação [117].

DLX3: AI com taurodontismo e síndrome tricodento-óssea. O fator de transcrição de homeodomínio DLX3 (OMIM 600525 [118]; 17q21.33) é expresso na placenta, na pele, no cabelo, nos dentes e no osso; nos ameloblastos atinge o máximo no fim da fase secretora e liga-se aos potenciadores de Amelx, Enam e Odam [6]. Variantes heterozigóticas causam a síndrome tricodento-óssea (TDO, OMIM #190320 [45]) e a AI hipomaturação-hipoplásica com taurodontismo (AI4, OMIM #104510 [44]), que formam um espetro de gravidade dependente da variante [6, 85, 119]. A deleção clássica de 4 pb NM_005220.3:c.571_574del p.(Gly191ArgfsTer66), descrita em 1998, causa TDO completa; a deleção de 2 pb c.561_562del p.(Tyr188GlnfsTer13), associada inicialmente a AI com taurodontismo, causa uma forma atenuada de TDO, o que indica que o C-terminal da proteína é determinante [85, 87, 119]. A notação proteica p.(Y166Qfs*13) da AI LOVD para esta última variante não coincide com a validação no transcrito MANE [6, 87]. O mesmo alelo de 2 pb varia, entre famílias, de AI com taurodontismo ligeiro a TDO, e uma deleção heterozigótica do gene inteiro com AI, taurodontismo e TDO atenuada indica que a redução de dose é suficiente para causar doença [5, 6, 120]. Até 2017 estavam descritas seis variantes: duas de desvio da grelha que escapam ao NMD e alteram o domínio de transativação C-terminal, e quatro de sentido trocado no homeodomínio (resíduos 133 a 182) [6]. Entre as variantes do homeodomínio contam-se as duas de sentido trocado identificadas em duas famílias finlandesas, uma delas NM_005220.3:c.398G>C p.(Arg133Pro), e a variante de novo c.533A>G p.(Gln178Arg) numa doente chinesa com TDO típica; os autores finlandeses concluíram que a TDO resulta essencialmente de perda de função e haploinsuficiência do DLX3 [87, 121–123]. Em 2019, a coorte de Leeds acrescentou três alelos em famílias britânicas com AI e TDO atenuada: c.574del p.(Glu192ArgfsTer66), no último exão, que escapa ao decaimento mediado por codões sem sentido e substitui 65 aminoácidos do C-terminal; c.476G>T p.(Arg159Leu), no homeodomínio; e uma deleção heterozigótica de toda a região codificante [87, 124]. Em 2026, uma série de Taiwan descreveu a primeira variante de splicing, c.516+1_516+2insA, que num ensaio de minigene gerou dois transcritos aberrantes, com produtos p.(Val173AspfsTer28) e p.(Arg120_Val173del) segundo os autores, de localização sobretudo citoplasmática e com transativação muito reduzida [87, 125]. No mesmo trabalho, o DLX3 ativou diretamente o WNT10A através de um potenciador conservado e de três locais de ligação a montante, em células da polpa dentária humana, o que os autores propõem como base do defeito da dentina e do taurodontismo [125]. No modelo murino com deleção condicional de Dlx3 no epitélio dentário, o esmalte de todos os dentes ficou hipomineralizado e calcário sem alteração significativa das proteínas da matriz nem das proteases; estavam alterados os transportadores iónicos e as anidrases carbónicas da fase de maturação, com perda das oscilações de pH do esmalte, e a maioria destes genes tinha ligação do DLX3 ao promotor proximal [126]. No osso, a variante de 4 pb aumenta a densidade mineral tanto no osso de ossificação intramembranosa (calote) como no endocondral: num estudo prospetivo de 34 membros de famílias com a mesma variante (20 afetados, 14 não afetados), a densitometria (absorciometria de raios X de dupla energia, DXA) mostrou densidade mineral óssea superior nos afetados no rádio e cúbito distais, no colo do fémur e na coluna lombar L2–L4 (p < 0,05) [127]. Os estudos celulares e murinos citados numa revisão de 2012 atribuem a variante de 4 pb a um aumento da diferenciação osteoblástica e a uma redução da reabsorção osteoclástica mediada pelo interferão gama, em contraste com o efeito pró-apoptótico sobre os odontoblastos, que explica a menor quantidade de dentina e as câmaras pulpares amplas [128].

Outras formas sindrómicas. Na síndrome de Jalili, CNNM4 (OMIM 607805; 2q11.2) codifica um mediador da extrusão basolateral de magnésio, e propôs-se que a distrofia retiniana e o defeito do esmalte resultem ambos de alteração da homeostase iónica [5, 129]. Na síndrome de Kohlschütter-Tönz, ROGDI codifica uma proteína identificada em 2025 como subunidade do complexo Rabconnectina-3, envolvido na montagem da ATPase de protões do tipo V, e SLC13A5 codifica o cotransportador de citrato NaCT, cuja falta aumenta o citrato extracelular e compromete a mineralização do esmalte, de que o citrato é constituinte [5, 130]. Na síndrome de Heimler, variantes hipomórficas de PEX1 e PEX6 produzem o extremo mais ligeiro do espetro de Zellweger [5, 131]. Em LTBP3, a perda bialélica perturba o armazenamento e a ativação do fator de transformação do crescimento beta e causa anomalias dentárias com baixa estatura, enquanto variantes heterozigóticas causam displasia geleofísica ou acromícrica sem agenesia [5, 132]. Nas canalopatias do canal CRAC (canal de cálcio ativado pela libertação de cálcio) por ORAI1 ou STIM1, a entrada de cálcio operada por reservas é necessária à mineralização do esmalte e o defeito afeta a maturação [5, 133]. Na síndrome de Raine não letal, a perda de FAM20C reduz a fosforilação da amelogenina, da amelotina, da enamelina e da osteopontina e aumenta o FGF-23 [5, 134]. Na síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 (gene AIRE; OMIM #240300 [135]), a hipoplasia do esmalte é frequente e independente do hipoparatiroidismo, e na doença celíaca a hipoplasia do esmalte associa-se a autoanticorpos contra proteínas específicas do ameloblasto, o que levou a descrever uma AI autoimune nas duas condições [5, 136].

Variantes recorrentes nas síndromes esmalte-renal e de Kohlschütter-Tönz. Na síndrome esmalte-renal, onze doentes de cinco famílias brasileiras eram homozigóticos para a mesma deleção de um nucleótido no exão 11 de FAM20A, NM_017565.4:c.1447del p.(Glu483LysfsTer24) (publicada sobre a sequência genómica NG_029809.1 como c.1447delG), interpretada pelos autores como o primeiro efeito fundador descrito para este gene [137]. Em duas famílias egípcias foram identificadas as variantes homozigóticas NM_017565.4:c.915_918del p.(Phe305LeufsTer76) e NM_017565.4:c.1219+3_1219+6del, esta última de efeito proteico não previsível sem estudo do processamento do ARN [138]. Na doença por SLC13A5, estão descritas mais de 40 variantes bialélicas (sem sentido, de sentido trocado, com deslocamento da grelha de leitura, deleções de exões e do gene inteiro), em homozigotia ou heterozigotia composta; as mais frequentes são NM_177550.5:c.655G>A p.(Gly219Arg) e NM_177550.5:c.680C>T p.(Thr227Met), e doentes com as mesmas variantes diferem na frequência das crises e no grau de incapacidade, o que sugere a intervenção de modificadores [139]. Na coorte prospetiva norte-americana, a correlação genótipo-fenótipo do desenvolvimento foi limitada [140]. Em ROGDI, predominam variantes de perda de função, como NM_024589.3:c.286C>T p.(Gln96Ter), c.402C>G p.(Tyr134Ter), c.469C>T p.(Arg157Ter) e a deleção intrónica NM_024589.3:c.45+37_46-30del (publicada como c.46-37_46-30delGGCGGGGC) [141].

2.7. Frequência relativa dos genes

A AI LOVD, base de variantes publicadas mantida em Leeds, reunia em 23 de maio de 2017 192 variantes em 270 famílias com AI não sindrómica [6]. Quatro genes explicavam 163 famílias (60,4%), e a herança era autossómica dominante em 132 famílias (48,9%), recessiva em 109 (40,4%) e ligada ao X em 31 (11,5%) [6]. Os números descrevem famílias publicadas com variante identificada e estão enviesados pelo recrutamento de famílias consanguíneas, por estudos centrados em populações particulares, pelo tempo desde a descoberta de cada gene e pelo sub-registo de portadores de variantes de JEB; não são frequências populacionais [6].

Fonte: AI LOVD, 23 de maio de 2017 [6]; notações proteicas corrigidas e equivalências MANE pelo VariantValidator (GRCh38; transcritos MANE Select NM_198488.5, NM_017565.4, NM_031889.3, NM_001142.2, NM_005220.3, NM_004771.4, NM_182758.4, NM_178497.5, NM_000228.3, NM_004917.5, NM_033068.3) [87]. Uma família tinha variantes em COL17A1 e ODAPH e outra em COL17A1 e LAMA3, pelo que o total é 270 e não 272 [6].

2.8. Penetrância, expressividade e doenças alélicas

A expressividade varia dentro e entre famílias, sobretudo nas formas dominantes: em algumas famílias o fenótipo é constante, noutras há diferenças substanciais ou subtis entre afetados [1]. Nas mulheres heterozigóticas para AMELX, a proporção de esmalte afetado depende do desvio da inativação do X [5]. Na AI por FAM83H, não está descrita penetrância incompleta [101]. Nos genes com dois padrões de herança — ENAM, AMBN, LAMB3, LAMA3, COL17A1 — a herança efetiva depende da dose e do mecanismo da variante, o que obriga a interpretar cada resultado no contexto da família [6, 7, 91]. As principais doenças alélicas são a JEB (LAMB3, LAMA3, COL17A1), a distrofia corneana de erosão epitelial recorrente (variantes heterozigóticas de ganho de função de COL17A1), a dRTA (WDR72), a TDO (DLX3), a displasia geleofísica e acromícrica (LTBP3 heterozigótico) e o espetro de Zellweger (PEX1, PEX6) [5, 14, 15].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Fenótipos do esmalte

O quadro dentário define a classe e varia com o fenótipo. Na AI hipoplásica, o esmalte é de espessura reduzida mas duro e com radiodensidade superior à da dentina; a superfície pode ser lisa, rugosa ou com fossetas, e os dentes parecem pequenos, amarelados (porque a dentina transparece através do esmalte fino) e afastados, sem os contornos de um volume normal de esmalte [6, 22, 88]. Quando o defeito é apenas de quantidade, o esmalte mantém a translucidez e não sofre atrição significativa [1]. Na AI de hipomaturação, o esmalte tem espessura normal mas é opaco, branco a amarelo-acastanhado ou mosqueado, de aspeto de «gelatina de ágar», com pigmento castanho nas camadas médias; lasca e desgasta-se depois da erupção, expondo a dentina, e o contraste radiográfico com a dentina está reduzido [5, 6, 22]. As formas de hipomaturação ligeiras, com superfície esbranquiçada, podem confundir-se com fluorose [1]. Na AI hipocalcificada, o esmalte tem espessura normal à erupção mas é mole, rugoso e descolorado, perde-se rapidamente e, nas formas mais graves, tem consistência de «queijo», deixando dentes reduzidos e muito sensíveis [1, 22]. Na figura de referência da AAPD, a forma hipocalcificada tem espessura normal, superfície lisa e menor dureza; a hipoplásica com fossetas, espessura normal, fossetas e dureza normal; a hipoplásica generalizada, espessura reduzida, superfície lisa e dureza normal; e a hipomaturação, espessura normal, superfície lascada, menor dureza e coloração branca opaca [22]. Defeitos hipoplásicos e hipomineralizados coexistem muitas vezes no mesmo doente e até no mesmo dente, e o fenótipo evolui: um esmalte hipomineralizado pode, depois da desagregação pós-eruptiva, parecer hipoplásico [1, 2, 6]. A dentição decídua pode parecer menos afetada do que a permanente [23].

3.2. Manifestações orais associadas e impacto funcional

A AI acompanha-se de outras alterações dentárias e maxilares com frequência variável. A AAPD lista erupção acelerada ou tardia, baixa suscetibilidade à cárie, atrição rápida, depósito excessivo de cálculo, hiperplasia gengival, folículos aumentados, dentes permanentes inclusos, erupção ectópica, agenesias (incluindo de segundos molares), reabsorção coronária ou radicular, calcificação pulpar e, raramente, reabsorção do esmalte e anquilose [22]. O consenso britânico acrescenta taurodontismo, dilaceração radicular e reabsorção coronária idiopática, e nota que o cálculo é mais abundante nas formas hipomineralizadas, sobretudo na hipocalcificada [23]. Num estudo britânico de 30 crianças com AI (70% com esmalte hipomineralizado, 30% hipoplásico), 22 (73,3%) tinham pelo menos uma de seis anomalias pesquisadas (reabsorção coronária pré-eruptiva, alterações da erupção, calcificações pulpares, taurodontismo, aumento gengival, mordida aberta anterior); a idade dentária estava avançada em 55,2% e atrasada em 41,4%, mas em 89,7% diferia menos de 18 meses da idade cronológica [142]. A ERN CRANIO refere também discrepâncias transversais da arcada maxilar, maior suscetibilidade à cárie em algumas formas, gengivite crónica e quistos foliculares, estes sobretudo na síndrome esmalte-renal [20].

A mordida aberta anterior é a maloclusão mais estudada. A revisão do Orphanet de 2007 refere uma mordida aberta anterior esquelética em cerca de 50% dos doentes com AI ligada ao X ou autossómica; a AAPD indica 50% na AI hipoplásica, 31% na de hipomaturação e 60% na hipocalcificada; uma revisão sistemática de 2023 com 339 doentes encontrou mordida aberta em 27,7% (35,5% nos fenótipos hipoplásicos e 36,7% nos hipomineralizados), sem correlação genótipo-fenótipo estabelecida [1, 22, 68]. As diferenças traduzem amostras e definições distintas e não permitem um valor único. O PNDS francês refere maloclusões em 43% dos doentes com AI, sem indicar a coorte de origem [19]; o valor coincide com o de uma série chilena de 72 doentes de 41 famílias, recrutados entre 2003 e 2016, com maloclusões em 31 (43%), mordida aberta anterior em 12 (17%), mordida cruzada em 7 (10%) e sem diferença significativa entre subtipos clínicos (de 29% na forma hipomatura a 80% nos 5 doentes com a forma hipocalcificada) [143]. O PNDS inclui no quadro oral associado a microdontia, as anomalias da morfologia radicular, as calcificações intrapulpares, as alterações da erupção, a mordida aberta anterior com hiperdivergência mandibular, a mordida aberta posterior, as discrepâncias sagitais e transversais e a hiperplasia gengival [19].

A hipersensibilidade térmica e osmótica é marcada quando a hipoplasia predomina e nas formas hipomineralizadas, mesmo com esmalte de espessura completa, e torna a escovagem difícil, o que agrava a placa e a gengivite [1, 20, 23]. A perda progressiva da dimensão vertical de oclusão resulta do desgaste e da desagregação do esmalte [20]. Como o esmalte não se regenera, o defeito é permanente e a deterioração é mecânica, não metabólica [1, 5].

3.3. Impacto psicossocial e qualidade de vida

O impacto psicossocial é considerável e foi subestimado durante muito tempo [84]. Doentes relatam cobrir os dentes com papel ou pastilha elástica para parecerem «normais», adolescentes isolam-se e houve ameaças de suicídio por causa dos dentes; muitos jovens pedem a extração e a colocação de prótese [1]. Um estudo norte-americano citado pela AAPD verificou que adultos com AI tinham menos relações de longa duração e menos filhos do que pessoas não afetadas [22, 144]. O bullying, os custos, as consultas frequentes e as idas a serviços de urgência pesam sobre as famílias, e o acesso a cuidados especializados é limitado por vias de referenciação pouco claras e pela distância aos centros [20]. Num serviço britânico, um questionário específico de 9 perguntas aplicado a 68 crianças e jovens de 7 a 19 anos mostrou que os menores de 13 anos referiam sobretudo dor e dificuldade em comer e os adolescentes sobretudo bullying e falta de confiança; a satisfação com a aparência subiu de 26% para 42% a meio do tratamento [145]. Em 30 crianças e adolescentes maori com AI polinésia, comparadas com 60 controlos emparelhados, a qualidade de vida relacionada com a saúde oral foi significativamente pior depois de ajustar para a idade e a privação [21]. O PNDS francês destaca as idades de maior vulnerabilidade: a entrada na escola, em que a troça dos pares pode afetar de forma duradoura a autoestima e as relações sociais; a adolescência, com preocupações estéticas e funcionais; e, no adulto, a entrada na vida profissional, a vida em casal e o desejo de ter filhos [19, 144]. Os pais que transmitiram a doença relatam com frequência culpa e vergonha, além do stress associado aos cuidados dentários, e a ausência de diagnóstico ou a desvalorização do problema por profissionais de saúde oral são fontes adicionais de sofrimento [19].

3.4. Quadro por gene nas formas não sindrómicas

A AI polinésia é uma forma de hipomaturação moderada a grave descrita em pessoas de ascendência polinésia, incluindo os maori de Northland, na Nova Zelândia: dentição hipomineralizada bilateralmente simétrica, mosqueada ou uniformemente amarela a castanha, com gradiente de gravidade de anterior para posterior, aspeto calcário, desagregação pós-eruptiva e hipersensibilidade; a expressão na dentição decídua é mal conhecida e a prevalência na população maori e polinésia é desconhecida [21]. A revisão do Orphanet de 2007 refere uma frequência elevada de um alelo recessivo em algumas comunidades polinésias [1].

3.5. Síndrome esmalte-renal (FAM20A)

O perfil oral é distintivo e, segundo os autores que o definiram em 2014, patognomónico: AI hipoplásica generalizada com esmalte fino ou ausente nas duas dentições (por vezes incisivos de aspeto «vítreo»), atraso ou falha de erupção com múltiplos dentes inclusos, calcificações intrapulpares, folículos dentários hiperplásicos visíveis como radiolucências pericoronárias, anomalias radiculares, hipodontia nalguns doentes e hiperplasia gengival que pode conter nódulos calcificados [2, 5, 6, 115]. O componente renal é a nefrocalcinose e/ou a nefrolitíase bilateral, assintomática na infância e detetada apenas quando procurada, com cálcio plasmático habitualmente normal [5, 146]. Uma revisão sistemática de 2021 reuniu 69 doentes de 1 a 64 anos, sem predomínio de sexo, com consanguinidade em cerca de um quarto e variante de FAM20A em todos os testados [5, 146]. Em Lyon, quatro crianças homozigóticas (duas famílias consanguíneas) referenciadas pela equipa dentária aos 14,5 anos (11–19) não tinham hematúria nem cólicas, mas todas tinham nefrolitíase bilateral múltipla e uma família tinha também nefrocalcinose; a função renal estava preservada (taxa de filtração glomerular estimada 109 mL/min/1,73 m², intervalo 93–111), com hipofosfatemia (−1,9 desvios-padrão para a idade), FGF-23 elevado (98 RU/mL; normal 21–91), hipocalciúria, reabsorção tubular máxima de fosfato (TmP/TFG) baixa, paratormona no limite superior (83 ng/L; limite local 65) e 25-hidroxivitamina D de 44 nmol/L (19–92) [116]. Dois irmãos adultos com deleção homozigótica do exão 4 de FAM20A tinham nefrolitíase cálcica recorrente sem nefrocalcinose na tomografia, hipocalciúria e hipocitratúria marcada, com cálcio e fosfato séricos normais, o que alarga o fenótipo renal a formas litiásicas sem nefrocalcinose [147]. A doença descrita como AI com fibromatose gengival corresponde à mesma entidade em doentes sem avaliação renal [5, 6].

A maior série de uma só população reuniu 11 doentes de cinco famílias brasileiras, dos 6 aos 25 anos, todos homozigóticos para a mesma variante de FAM20A: todos tinham AI hipoplásica, microdontia, calcificações intrapulpares, dentes posteriores inclusos com folículos pericoronários hiperplásicos, fibromatose gengival, calcificações ectópicas gengivais e pericoronárias e nefrocalcinose; só quatro tinham alterações laboratoriais (vitamina D, paratormona, fosfato ou cálcio), e a deficiência intelectual e os quistos renais surgiram em dois doentes cada [137]. Em duas famílias egípcias, as queixas principais foram a AI e a hiperplasia gengival; a biópsia gengival mostrou calcificações psamomatosas, a ecografia revelou nefrocalcinose bilateral nos dois doentes, e foram descritos traços craniofaciais não referidos antes (face longa, lábios espessos, incisivos centrais superiores com entalhe e rebordo alveolar espesso) [138]. Uma revisão de âmbito de 2025, com 62 estudos publicados entre 1972 e 2024, confirmou a constância do perfil oral e verificou que as manifestações renais, craniofaciais e sistémicas são relatadas de forma heterogénea, sem estudos de seguimento prolongado que definam o risco renal a longo prazo; até existirem esses dados, os autores defendem a vigilância da função renal [148]. A nefrocalcinose é frequente nas séries em que é procurada, mas a sua evolução na idade adulta e o risco de doença renal crónica não estão quantificados nas fontes consultadas [116, 148].

3.6. AI de hipomaturação com acidose tubular renal distal (WDR72)

Um subconjunto dos doentes com AI por WDR72 tem dRTA hereditária, que se apresenta habitualmente na infância com fraco ganho ponderal e défice de crescimento, vómitos, poliúria, polidipsia e obstipação, acidose metabólica hiperclorémica com hiato aniónico normal, hipocaliemia (potássio <3,5 mEq/L), urina inapropriadamente alcalina, hipercalciúria e hipocitratúria, com nefrocalcinose, nefrolitíase, quistos medulares, compromisso da função renal e desmineralização óssea [5, 14]. A surdez neurossensorial pertence às formas por ATP6V0A4, ATP6V1B1 e FOXI1, e a anemia hemolítica à forma por SLC4A1; nenhuma faz parte da doença por WDR72 [5]. Na série de Lyon, dois dos 30 doentes com AI rastreados por ecografia renal tinham variantes de WDR72 [116]. A combinação de dRTA com esmalte anómalo aponta para WDR72 [5]. Um caso isolado de dRTA por SLC4A4 com tiroidite autoimune, agenesia dentária, hipomaturação do esmalte e cálculos pulpares sugere que outros genes da acidificação renal podem associar-se a defeitos do esmalte [14].

3.7. Síndrome tricodento-óssea e AI com taurodontismo (DLX3)

A TDO foi definida por Lichtenstein e colaboradores em 1972 em 107 indivíduos de uma única família, depois de Robinson ter descrito em 1966 uma doença dominante com cabelo encaracolado e hipoplasia do esmalte [120]. Associa cabelo crespo desde o nascimento, que por vezes alisa com a idade; dentes pequenos, afastados, com fossetas, esmalte pobre e taurodontismo nas duas dentições, maturidade dentária muito atrasada ou avançada e polpas preenchidas por material amorfo; bossa frontal, dolicocefalia, mandíbula quadrada com maxila retruída e prognatismo relativo; aumento ligeiro a moderado da densidade e espessura ósseas, sobretudo da calote, sem pneumatização da mastoide, ângulos mandibulares obtusos e ramo curto; unhas frágeis com descamação em cerca de metade; idade óssea atrasada [120, 149]. Os dentes erodem-se e descoloram-se, têm abcessos periapicais e perdem-se pela segunda ou terceira década; o intelecto é normal e não há aumento de fraturas [120, 149]. Numa revisão sistemática de 2025 com 27 estudos e 297 indivíduos, os achados mais frequentes foram taurodontismo (70,5%), aumento da densidade ou espessura óssea (43,8%), hipoplasia do esmalte (34,5%), infeções dentárias (28,7%) e cabelo escasso (27,2%); as estimativas agregadas por meta-análise foram de 73% para o taurodontismo e 71% para a hipoplasia do esmalte (intervalo de confiança de 95%, IC 95%, 0,52–0,97 para ambas) [150]. A forma AI4 tem achados dentários semelhantes com cabelo e ossos normais ou pouco afetados [85, 149].

Os achados distribuem-se de forma diferente com a idade. O cabelo crespo está presente ao nascer em cerca de 80% dos doentes, e cerca de metade destes perde o fenótipo capilar até à adolescência; as alterações dentárias manifestam-se desde a dentição decídua, enquanto as alterações ósseas se acentuam na idade adulta, com variabilidade crescente da densidade mineral no rádio e no cúbito e aumento da densidade vertebral com a idade [18, 128]. Numa série norte-americana citada na revisão de 2012, as alterações ósseas foram de expressão variável: espessamento da cortical em 65%, obliteração da díploe em 68%, ausência de pneumatização do seio frontal em 49% e da mastoide em 81% [128]. Em três mulheres afetadas de três gerações de uma família, a densidade óssea estava aumentada nos ossos longos e na base do crânio, a mandíbula tinha trabeculação densa e não havia reabsorção do rebordo alveolar depois da perda dos dentes [151]. O espessamento ósseo não se associa a fraturas nem a outra patologia evidente [128, 149]. No estudo cefalométrico com 53 afetados e 34 familiares não afetados, os afetados tinham padrão esquelético de classe III, com ângulos SNA e ANB menores por retrusão maxilar, corpo mandibular mais longo e ramo mais curto, mas a variabilidade era grande nos dois grupos, desde classe III grave até classe II moderada com retrusão mandibular [128, 152]. Outras manifestações descritas são dolicocefalia por craniossinostose, unhas planas ou quebradiças, por vezes só em algumas unhas dos pés, dentes inclusos, erupção atrasada, clinodactilia e lesões cutâneas; num relato isolado, cabelo impenteável coexistia com dermatite atópica [18, 128].

O esmalte da TDO tem um quarto a um oitavo da espessura normal, é hipomineralizado e, nas radiografias, é menos opaco do que a dentina, com aspeto roído; os cornos pulpares chegam à junção amelodentinária, o que explica os abcessos por microexposição pulpar depois da atrição ou fratura do esmalte, presentes em mais de metade dos doentes da família original [128]. O taurodontismo existe em cerca de 3% a 8% da população geral, sobretudo de grau ligeiro no segundo molar superior; na TDO é grave, envolve todos os molares e, em particular, o primeiro molar permanente inferior, e é, com a hipoplasia do esmalte, um achado de penetrância completa nos portadores da variante de 4 pb [128]. Nas formas atenuadas o quadro reduz-se: numa família coreana de seis gerações com a variante c.561_562del, a probanda não tinha alterações do cabelo, a mãe só tinha alongamento pulpar dos terceiros molares e um primo tinha cabelo encaracolado ao nascer, o fenótipo mais ligeiro descrito para o gene [153]. Nas três famílias britânicas de 2019, o quadro foi de AI hipoplásica com taurodontismo e cabelo crespo na infância que normalizou na adolescência, sem alterações ósseas evidentes nas radiografias dentárias; o doente sem história familiar tinha também erupção atrasada dos incisivos laterais com cúspides em garra, reabsorção interna de um dente e crises epiléticas, de relação causal não estabelecida [124]. Na série de Taiwan, o portador da variante de splicing tinha um fenótipo de predomínio mesenquimatoso, com hipoplasia grave da dentina, câmaras pulpares amplas e hipertaurodontismo, mas esmalte quase normal, ao passo que a mãe e a irmã tinham predomínio epitelial, com hipoplasia do esmalte e cabelo crespo [125]. Nas famílias finlandesas com variantes do homeodomínio, a maturação dentária estava muito atrasada ou muito avançada, as polpas estavam preenchidas por material amorfo semelhante a dentículos e, numa das famílias, os afetados só desenvolveram cabelo do tipo lanugem e alterações dentárias graves [121].

3.8. Síndrome de Jalili (CNNM4)

A síndrome de Jalili associa distrofia de cones e bastonetes a AI das duas dentições [129, 154]. Numa série de sete doentes de seis famílias, a idade média de apresentação foi de 6,7 anos (3–16), a acuidade visual média inicial rondava 20/246, todos tinham nistagmo (que aumenta em condições fotópicas) e seis tinham fotofobia; o fundo ocular variava entre palidez discal ligeira, atenuação vascular e atrofia macular, e podia parecer quase normal; a eletrorretinografia mostrava disfunção cone-bastonete e a progressão estrutural e funcional foi documentada em todos [5, 154]. Nos três irmãos originais de Gaza, a AI acompanhava-se de mordida aberta anterior [5]. Na coorte francesa, a AI levou ao diagnóstico retiniano: num rapaz de 4 anos seguido por problemas do esmalte, o diagnóstico genético de variantes bialélicas de CNNM4 conduziu à confirmação da distrofia retiniana [2].

3.9. Síndrome de Kohlschütter-Tönz (ROGDI e SLC13A5)

A síndrome, descrita numa família suíça em 1974 e registada pelo Orphanet como síndrome amelocerebro-hipoidrótica, associa epilepsia de início precoce e frequentemente refratária, atraso global grave e AI das duas dentições, com dentes amarelos ou castanhos [5, 61]. Em duas revisões independentes de 43 doentes com variantes de ROGDI, epilepsia, atraso global e AI estavam presentes em 100%, a perturbação da linguagem em todos, a perturbação de hiperatividade e défice de atenção em 17,2%, a suspeita de perturbação do espetro do autismo em 3,4% e alterações emocionais com autolesão em 9,1%; a ressonância magnética e o eletroencefalograma podem ser normais [5]. Na forma por SLC13A5 (encefalopatia epilética de desenvolvimento 25 com AI), as crises começam nos primeiros dias de vida (22 de 23 doentes numa série), há hipotonia axial, hipertonia periférica e distonia, e quase todos têm AI hipoplásica com descoloração amarelo-alaranjada, esmalte fino que lasca, espaços interdentários largos, coroas anómalas, erupção atrasada e hipodontia [5, 130]. A histologia dentária distingue as duas causas: AI hipocalcificada na forma por ROGDI, hipoplásica na forma por SLC13A5 [5, 130].

Na forma por SLC13A5, o estudo prospetivo norte-americano de história natural (30 crianças e adultos, visitas frequentes durante 2 anos) mostrou que a carga de crises e as idas ao serviço de urgência são máximas na primeira década e diminuem depois dos 10 anos, mas os doentes mais velhos mantinham em média três antiepiléticos e alguns tinham crises intercorrentes; a maioria dos eletroencefalogramas era anormal, embora menos de um terço tivesse atividade epileptiforme intercrítica frequente ou abundante, e os índices de qualidade de vida relacionados com a epilepsia eram baixos e estáveis, com maior compromisso cognitivo e executivo do que do humor e do comportamento [155]. Na mesma coorte, as escalas padronizadas de desenvolvimento (Mullen, Peabody e Vineland) mostraram compromisso global, com ganhos modestos na primeira infância e competências estáticas na adolescência e na idade adulta [140]; a maioria dos adultos não vive de forma independente [139]. O cotransportador NaCT expressa-se no cérebro, nos dentes, no fígado e nos testículos; as alterações dentárias (hipoplasia, hipodontia, coloração amarela a alaranjada, coroas anómalas, espaços interdentários largos e hiperplasia gengival) atingem as duas dentições e podem obrigar a uma dieta mole, e num estudo de 15 doentes a altura, o peso e o perímetro cefálico não diferiam dos pares [139]. Na forma por ROGDI, uma menina letã de 6 anos tinha nefrocalcinose bilateral idiopática, achado não descrito nos 43 doentes publicados até então, e um estado de mal epilético super-refratário [156]. Numa menina chinesa homozigótica para a deleção intrónica de ROGDI, o atraso motor (quociente de desenvolvimento de 38,8 aos 7 meses) precedeu a primeira crise, aos 10 meses; a ressonância magnética foi normal, a coloração amarela uniforme e a cárie dos dentes foram notadas a partir de 1 ano, e aos 7 anos persistiam atraso global profundo, perturbação da linguagem e dependência nas atividades diárias [141].

3.10. Outras formas sindrómicas

Na síndrome de Heimler, a mais ligeira do espetro de Zellweger, há surdez neurossensorial, AI com hipoplasia do esmalte restrita à dentição permanente, alterações ungueais e distrofia retiniana tardia ou ocasional, num indivíduo que pode ser neurologicamente normal; quase todos os doentes com formas intermédias ou ligeiras do espetro têm AI da dentição definitiva [2, 5, 131]. Nas anomalias dentárias com baixa estatura (LTBP3, recessiva), também designadas braquiolmia com AI, a AI é hipoplásica com esmalte muito reduzido ou ausente, com oligodontia, taurodontismo, molares unirradiculares, dentina anómala e falha de erupção mandibular, e associa-se a baixa estatura significativa com platispondilia e vértebras com escalonamento posterior; três irmãos homozigóticos assintomáticos tinham prolapso mitral e dilatação da raiz da aorta detetados por rastreio [5, 132, 157]. Na epidermólise bolhosa juncional, a displasia do esmalte com fossetas é frequente em todas as formas e persiste nas compatíveis com a vida adulta [15]. Na síndrome de Raine não letal (FAM20C), sobreviventes até à idade adulta podem ter craniossinostose, raquitismo hipofosfatémico e múltiplas anomalias dentárias com AI [5, 134]. Na síndrome de baixa estatura, AI e displasia esquelética com escoliose (SLC10A7), a baixa estatura desproporcionada grave começa no período pré-natal e associa-se a micro-retrognatia, luxações congénitas múltiplas e ossificação cárpica avançada [158]. O SLC10A7 integra as doenças congénitas da glicosilação de múltiplas vias, e a AI é o traço clínico que o tratado de doenças metabólicas associa a este gene [159]. Nas imunodeficiências por ORAI1 e STIM1 com perda de função, a imunodeficiência combinada de tipo grave coexiste com miopatia congénita não progressiva, anidrose e defeito de maturação do esmalte das duas dentições [5, 133]. Na descrição de 2018 da síndrome por SLC10A7, seis doentes de origem turca, neerlandesa e iraniana tinham AI hipomineralizada com esmalte amarelo-acastanhado de superfície rugosa e coroas curtas e afastadas, e outros doentes tinham perda auditiva e défice intelectual ligeiro [52]. Na síndrome de aplasia cutis com displasia do esmalte (FOSL2, dominante), dez doentes de nove famílias tinham aplasia do couro cabeludo, por vezes com defeito ósseo subjacente, e hipoplasia do esmalte com descoloração e dentina visível, com variantes sobretudo de novo e suspeita de mosaicismo germinativo numa família [57, 65]. Na síndrome de hipotonia, ataxia, atraso do desenvolvimento e defeito do esmalte (CTBP1, variante de novo NM_001012614.2:c.991C>T p.(Arg331Trp) em quatro doentes), todos tinham esmalte mole e descolorado [58, 66]. Outras síndromes com AI ou hipoplasia do esmalte proeminente incluem a síndrome de Shaheen (COG6, com hipoidrose e queratodermia palmoplantar) e a doença associada a USP7, em que cerca de 55% dos doentes têm problemas dentários, incluindo AI [4, 160].

3.11. História natural e doença tratada

Os dados de história natural não tratada são sobretudo descritivos: o esmalte afetado deteriora-se mecanicamente com o uso, os dentes ficam sensíveis, perdem estrutura e dimensão vertical, e nas formas graves, como a TDO, são perdidos pela segunda ou terceira década [1, 120]. Os dados de doença tratada vêm sobretudo de estudos restauradores em crianças e jovens: depois de qualquer tipo de restauração, a dor e a hipersensibilidade diminuem e a estética melhora, e coroas cerâmicas colocadas em 27 adolescentes e jovens adultos tiveram sobrevivência de 97,8% ao fim de 13,4 anos, com redução da sensibilidade de 4,6 para 0,9 numa escala visual analógica [84, 161]. Os dois tipos de dados não são comparáveis diretamente, e a evolução das manifestações extradentárias segue a da síndrome subjacente.

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar

A suspeita nasce do aspeto dos dentes e da sua distribuição. Quatro perguntas simples, propostas na revisão do Orphanet, orientam o raciocínio: há outros familiares com alterações semelhantes; todos os dentes estão afetados de modo semelhante; existe uma distribuição cronológica das lesões; e houve na história médica alguma doença capaz de perturbar a formação do esmalte [1]. Um defeito generalizado, simétrico, que atinge as duas dentições e tem história familiar sugere AI; um defeito que segue a cronologia da formação dentária, poupa grupos de dentes formados noutra altura ou é assimétrico sugere causa ambiental ou MIH [1, 22, 68]. Num inquérito a 311 dentistas, 38,7% dos generalistas referiam dificuldade em distinguir a AI da MIH, dificuldade menos frequente entre os odontopediatras [68].

Por idade, a AI pode ser reconhecida na dentição decídua desde a erupção do primeiro dente, por volta dos 6 meses, e a ERN CRANIO recomenda que a primeira observação se faça nessa altura [20]. A erupção dos primeiros dentes permanentes, a partir dos 6 anos, é um segundo momento de reconhecimento, sobretudo nas formas que afetam mais a dentição definitiva, como a síndrome de Heimler e a AI polinésia [1, 2, 21]. Atraso de erupção com dentes inclusos, retenção prolongada de decíduos e mordida aberta anterior são motivos de referenciação na adolescência, como nas duas jovens brasileiras com AI por FAM83H referenciadas aos 15 e 18 anos [101].

O PNDS francês descreve três circunstâncias habituais de suspeita: a observação de defeitos do esmalte na dentição decídua ou permanente, muitas vezes pela inquietação dos pais perante a descoloração desde a erupção dos primeiros dentes; a identificação da AI num quadro sindrómico já conhecido ou em investigação, com referenciação para confirmar o envolvimento do esmalte; e a história familiar de AI, que leva as famílias a consultar cedo para confirmar ou excluir o defeito na criança [19].

4.2. Sinais que apontam para uma forma sindrómica

A AI pode ser o primeiro sinal de uma doença sistémica, e o fenótipo dentário funciona por vezes como assinatura diagnóstica [2, 6]. Os sinais seguintes justificam avaliação dirigida.

O exame dos dentes faz parte da avaliação de crianças com epilepsia e atraso do desenvolvimento, por poder revelar hipoplasia do esmalte de causa sindrómica [162]. A revisão de 2007 já admitia a necessidade de exame renal sempre que se faz o diagnóstico de AI, pela associação com nefrocalcinose [1]; o centro de Lyon passou, em 2022, a referenciar todos os doentes com AI para ecografia renal, e em 30 doentes rastreados encontrou envolvimento renal em seis (quatro com FAM20A e dois com WDR72) [116].

4.3. Sinais de urgência e rastreio neonatal

A AI não causa emergências médicas próprias; as urgências dentárias decorrem da dor, da hipersensibilidade, de fraturas e de abcessos, mais frequentes com taurodontismo e na TDO [20, 120]. Nas formas sindrómicas, as urgências pertencem ao órgão envolvido (por exemplo, hipocaliemia grave na dRTA ou estado de mal epilético na síndrome de Kohlschütter-Tönz) [5, 14]. Não existe rastreio neonatal para a AI; o rastreio de adrenoleucodistrofia ligada ao X por C26:0-lisofosfatidilcolina pode detetar o espetro de Zellweger mas falha as formas ligeiras como a síndrome de Heimler [5].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Critérios clínicos

Não há critérios formais validados. O diagnóstico clínico exige excluir fatores extrínsecos, ambientais e cronológicos, estabelecer um padrão de herança provável, reconhecer o fenótipo e confrontá-lo com as datas de formação dos dentes [1]. A história familiar, o heredograma, a observação clínica meticulosa e o registo fotográfico formam a base, e o consenso britânico acrescenta, antes de qualquer plano, radiografias (quantidade de esmalte, anomalias associadas, base para seguimento), heredograma, teste genético quando disponível, fotografias e um questionário de resultados relatados pelo doente [1, 23]. A ERN CRANIO recomenda que a primeira consulta reúna a história médica e dentária, documentação clínica e radiológica completa, avaliação da qualidade de vida, digitalização, fotografias tridimensionais e teste de ADN, e que o diagnóstico seja confirmado por um especialista em doenças raras e/ou geneticista a partir dos 2 anos, com teste genético sobretudo quando se suspeita de síndrome [20]. O PNDS francês assenta o diagnóstico na história familiar, no heredograma e num exame clínico e radiográfico meticuloso, feitos em articulação com um centro de referência ou de competência da rede O-Rares; a variabilidade da expressão justifica a avaliação por um dentista com experiência nestas doenças [19].

Para a TDO, a única proposta de critérios encontrada nas fontes é a de Seow, retomada numa revisão de 2012: defeitos generalizados do esmalte, de hipomaturação ou hipocalcificação associados a hipoplasia, confirmados clínica e radiograficamente; taurodontismo grave que envolve os primeiros molares permanentes inferiores; herança autossómica dominante; e pelo menos um critério menor (unhas quebradiças ou descamativas, esclerose óssea na telerradiografia de perfil, ou cabelo crespo, encaracolado ou ondulado na infância, verificável em fotografias, que pode alisar mais tarde) [128]. O grau de taurodontismo do primeiro molar inferior pode medir-se na ortopantomografia pela razão entre a altura coroa-corpo e o comprimento radicular, medidas ao longo do eixo do dente desde a fosseta oclusal até à furca e da furca até aos ápices, o que permite classificar os dentes em quatro tipos [128]. Estes critérios não foram validados contra o teste genético e não contemplam as formas atenuadas sem cabelo, unhas ou osso afetados, que se reconhecem pela identificação de uma variante de DLX3 [123, 124].

5.2. Avaliação radiográfica

As radiografias intraorais mostram o contraste entre o esmalte e a dentina e o grau de hipoplasia; as extraorais podem revelar dentes inclusos e reabsorção espontânea [1]. Na AI hipoplásica, a espessura radiográfica do esmalte está reduzida mas a radiodensidade continua superior à da dentina; na de hipomaturação, a espessura é normal e a radiodensidade aproxima-se da dentina; na hipocalcificada, a radiodensidade é igual ou inferior à da dentina [5]. A ortopantomografia é essencial na dentição decídua para identificar anomalias de erupção e de número [20], e a tomografia computorizada de feixe cónico permite ver folículos aumentados e reabsorções coronárias pré-eruptivas que a radiografia convencional não mostra [101]. O PNDS francês ajusta a imagem inicial à idade e às anomalias: ortopantomografia para as anomalias dentárias; telerradiografia de perfil com análise cefalométrica para o estudo ortodôntico e telerradiografia de face quando há anomalia transversal ou assimetria facial; e tomografia de feixe cónico, de preferência em protocolo de baixa dose, nas anomalias complexas, nas dúvidas de interpretação da ortopantomografia, no atraso de erupção, nas inclusões, na assimetria marcada ou quando se prevê tratamento ortodôntico-cirúrgico; antes de pedir exames, procuram-se radiografias anteriores e as respetivas datas [19]. Os sinais a procurar são a espessura reduzida, ausente ou irregular do esmalte, a radiopacidade anormal, as anomalias de forma (taurodontismo, raízes), as anomalias dentinárias e as calcificações intrapulpares, as alterações da erupção, do periodonto e do osso alveolar e basal [19]. Na vigilância do adulto reabilitado, o PNDS prefere as radiografias interproximais (bite-wing) à ortopantomografia, por detetarem melhor as lesões de cárie incipientes [19]. A microscopia eletrónica de varrimento, a microtomografia e a microdureza de dentes esfoliados são instrumentos de investigação e não testes clínicos [5].

5.3. Diagnóstico genético

A diretriz alemã S3 recomenda o diagnóstico genético, habitualmente com consulta de genética, quando os achados clínicos e radiológicos sugerem causa genética (recomendação 2, consenso de peritos, força moderada) [24]. A revisão sueca de 2024 conclui que a evidência genética recente torna aconselhável recomendar o teste para complementar o diagnóstico clínico [84]. O fenótipo não permite inferir o gene, porque mais de 70 genes produzem quadros sobrepostos e o mesmo gene pode produzir fenótipos diferentes [2, 5].

O rendimento depende da técnica e da coorte. Numa coorte norte-americana de 71 famílias estudadas por sequenciação de seis genes candidatos, o diagnóstico molecular foi obtido em 26 famílias (37%) e 132 afetados (59%): FAM83H 12 famílias (46%), AMELX 6 (23%), ENAM 3 (11%), KLK4 2 e MMP20 2 (8% cada) e WDR72 1 (4%) [102]. Estudos de Sanger em genes candidatos encontraram variantes em 36,6% a 48,7% das famílias, e um exoma clínico dirigido diagnosticou 18 de 65 casos de AI sindrómica e não sindrómica (27,7%) [6]. Na coorte francesa O-Rares (2009–2021), o painel GenoDENT (versão 6.0, 567 genes, dos quais 248 diagnósticos e 319 candidatos, com captura dos exões e de 25 bases intrónicas de cada lado) teve uma taxa diagnóstica de 60%; entre 115 índices de 111 famílias, 73% tinham AI não sindrómica e 27% sindrómica; o diagnóstico foi validado com variantes de classe 4 ou 5 em 81% da coorte e ficaram variantes de significado incerto em 19% dos índices; os genes mais frequentes foram MMP20 e FAM83H na AI isolada e FAM20A e LTBP3 na sindrómica, e os negativos foram resolvidos por exoma (por exemplo, ACP4 ou herança digénica) [2]. No Reino Unido, o Serviço Nacional de Saúde (NHS) dispõe de um painel diagnóstico de AI [6, 23].

Em França, o PNDS considera a sequenciação de Sanger ainda um método de referência, mas regista a passagem para painéis de sequenciação de nova geração dedicados, como o GenoDENT, e admite o exoma e o genoma; a análise faz-se em regra logo em trio (criança e pais), em laboratórios de genética médica acreditados, a partir de sangue ou saliva, e deve ser prescrita de preferência por um geneticista ou por um especialista de órgão da rede de doenças raras, capaz de explicar as implicações ao doente e à família [19]. Quando o painel é inconclusivo e a indicação se justifica, a família pode aceder, em concertação com a rede O-Rares e a consulta de genética local, à sequenciação genómica do Plano França Medicina Genómica 2025, na indicação «formas sindrómicas de doenças raras com expressão bucodentária» [19]. A suspeita de forma sindrómica, pela história ou pelo exame, leva à referenciação para os centros O-Rares, que organizam os percursos regionais de diagnóstico clínico e molecular com um geneticista [19]. A lista de genes principais do PNDS separa os de AI não sindrómica (ENAM, AMELX, AMBN, AMTN, LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1, ITGB4, ITGB6, ACP4, RELT, ODAPH, SLC24A4, MMP20, KLK4, FAM83H, DLX3, GPR68) dos de AI sindrómica (WDR72, LTBP3, CNNM4, GALNS, ROGDI, SLC13A5, SLC10A7, FAM20A, FAM20C, CLDN16, CLDN19, PEX1, PEX6, DLX3, STIM1, ORAI1, PORCN); inclui ainda LAMC3 e COL7A1 entre os não sindrómicos [19], o que não corresponde ao fenótipo destes genes: as variantes bialélicas de LAMC3 causam malformações do desenvolvimento cortical occipital, sem defeito de esmalte descrito [163], e COL7A1 causa a epidermólise bolhosa distrófica, em que as lesões dentárias são sobretudo secundárias (cárie favorecida pela microstomia e pela dieta mole), com esmalte de composição química normal, e a hipoplasia ocasional da forma recessiva surge num quadro sindrómico cutâneo [164]. As formas de AI ligadas à membrana basal correspondem a LAMA3, LAMB3, LAMC2 e COL17A1, já incluídos na lista.

5.4. Limites dos testes

Um resultado negativo não exclui AI de causa genética. Os estudos de Sanger e de exoma subestimaram variantes intrónicas, reguladoras e estruturais, e as variações heterozigóticas do número de cópias maiores do que um exão não são detetadas por Sanger nem por exoma sem análise específica; deleções de AMELX, AMBN, AMTN e FAM20A estão descritas [5, 6, 147]. O estudo do ARN, útil noutras doenças, é dificultado pela expressão de muitos genes restrita ao esmalte, inacessível no doente [6]. A interpretação exige atenção à nomenclatura: a AI LOVD e artigos antigos usam transcritos desatualizados e contêm notações proteicas incorretas (por exemplo, FAM83H c.973C>T, ENAM c.1259_1260insAG, DLX3 c.561_562del), e em AMELX o transcrito MANE (NM_001142.2) difere em numeração do transcrito histórico NM_182680.1 [6, 87]. Variantes de significado incerto não devem ser usadas para decisões clínicas [2]. Em mulheres com AI ligada ao X, o fenótipo pode ser ligeiro e a proporção de esmalte afetado depende da inativação do X [5]. Na síndrome de Heimler, a bioquímica peroxissomal (ácidos gordos de cadeia muito longa) é frequentemente normal e não exclui o diagnóstico [5]. Na distinção entre formas por ROGDI e SLC13A5, o citrato plasmático e urinário muito elevado apoia SLC13A5: num lactente, o citrato plasmático era de 820 µmol/L (referência 19–83) e o urinário de 5615 mmol/mol de creatinina (referência 162–2200), o que permitiu reclassificar uma variante de significado incerto como provavelmente patogénica [5].

O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (de preferência MANE Select), a nomenclatura HGVS (Human Genome Variation Society) em ADN complementar e proteína, a zigotia, a classe segundo os critérios do American College of Medical Genetics and Genomics e da Association for Molecular Pathology (ACMG/AMP) e, para variantes de classe 4 ou 5, o estudo de segregação familiar, como faz o laboratório de Estrasburgo [2]. Nos genes com dois padrões de herança, o relatório deve explicitar a posição da variante (por exemplo, último exão de LAMB3) e o modo de herança esperado [5, 6].

5.5. Avaliação sistémica após o diagnóstico

Depois do diagnóstico genético, a retrofenotipagem pode revelar traços adicionais e transformar uma AI «isolada» numa doença sistémica [2]. Os doentes com variantes de FAM20A devem ser referenciados para avaliação renal especializada e seguimento [5, 6]; nos doentes com WDR72, é necessária avaliação ácido-base e renal [5]; nos doentes com LTBP3, ecocardiograma mesmo sem sintomas [5, 157]; nos doentes com CNNM4, avaliação oftalmológica com eletrorretinografia [154].

O PNDS francês descreve o exame dentário inicial, a fazer o mais cedo possível: perda de substância e natureza do defeito, cárie, cálculo e envolvimento gengival ou periodontal, sensibilidade ou dor espontânea, à mastigação ou à escovagem, perda de dimensão vertical, dismorfose e perturbações da oclusão, queixa estética e eventual disoralidade, com modelos (impressões convencionais ou óticas) e fotografias intraorais para documentar o estado inicial [19]. A avaliação ortodôntica é sistemática, adaptada à idade e tridimensional, com exame funcional dirigido à ventilação oral, à disfunção lingual anterior ou lateral e às perturbações da fonação, que contribuem para manter as maloclusões [19]. A procura de sinais associados orienta as consultas médicas: perda de acuidade visual, alteração da visão das cores ou fotofobia sugerem síndrome de Jalili; epilepsia com regressão, síndrome de Kohlschütter-Tönz; baixa estatura, síndrome de Verloes-Bourguignon; a suspeita de nefrocalcinose justifica ecografia renal; e os exames são reavaliados à luz do diagnóstico molecular [19].

5.6. Algoritmo

A árvore de decisão do PNDS francês para o diagnóstico molecular, adaptada da terminologia de 2019 de de La Dure-Molla e colaboradores, parte das anomalias do esmalte das duas dentições e agrupa os genes em AI isolada e em doenças raras por sistema (pele, olho, osso, sistema endócrino, rim, défice cognitivo, otorrinolaringologia e imunidade), o que ajuda a escolher o painel e a interpretar as variantes à luz dos sinais extraorais [19].

5.7. Diagnóstico pré-natal e pré-implantação

As fontes consultadas não descrevem a utilização de diagnóstico pré-natal ou de diagnóstico genético pré-implantação na AI isolada, nem estudos sobre a sua procura. A identificação das variantes familiares é a condição prévia para qualquer discussão reprodutiva, que se faz em consulta de genética e é tratada na secção 8.

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Defeitos adquiridos do esmalte

O diferencial mais frequente é a fluorose dentária, que vai de pequenas manchas brancas a uma coloração branca densa com manchas e hipoplasia desfigurantes [1]. Distingue-se pela distribuição cronológica (bandas horizontais brancas correspondentes a períodos de maior ingestão; premolares e segundos molares permanentes frequentemente poupados), pela falta de uniformidade entre dentes e pela história de ingestão excessiva de flúor, como o hábito de comer dentífrico ou a água de abastecimento local [1, 22]. A hipoplasia cronológica, por doença sistémica durante a formação dos dentes (diarreia prolongada, doença celíaca que pode só ser diagnosticada mais tarde, terapêutica antileucémica), afeta apenas o esmalte formado nesse período [1, 6]. A coloração por tetraciclina é outra causa não genética a excluir em casos aparentemente esporádicos [1]. Um defeito localizado de um incisivo central acompanhado de não erupção do dente adjacente sugere traumatismo na infância, e a odontodisplasia regional atinge esmalte, dentina e polpa de um segmento da arcada [1].

A hipomineralização molar-incisivo é o diferencial mais difícil das formas hipocalcificada e de hipomaturação. Os critérios mais úteis são a distribuição e a simetria: a AI é generalizada, hereditária e afeta as duas dentições; a MIH é localizada aos primeiros molares e a alguns incisivos, assimétrica, e associa-se a segundos molares decíduos hipomineralizados [1, 68]. O taurodontismo é significativamente mais frequente na AI [68]. O consenso britânico nota que, ao contrário da MIH, na AI os dentes ainda não erupcionados também estão afetados, o que muda a decisão sobre extrações intercetivas [23]. Segundo o PNDS francês, a distinção só é difícil na MIH grave, em que as lesões podem atingir também as pontas das caninas, os segundos pré-molares e os segundos molares permanentes; mesmo então, as lesões da MIH tendem a ser assimétricas, de gravidade variável e sem envolver toda a superfície do dente, e a hipomineralização dos segundos molares decíduos (hypomineralised second primary molars, HSPM) é o equivalente da MIH na dentição decídua [19]. A cárie precoce da infância é outro diferencial frequente: a destruição rápida de todos os dentes decíduos acompanha a ingestão contínua e repetida (biberão noturno, amamentação livre) e a higiene insuficiente, poupa em regra os incisivos inferiores e é sugerida pela história alimentar; a fluorose pressupõe exposição crónica comprovada ao flúor, sobretudo nos primeiros anos de vida [19].

6.2. Doenças da dentina e outras alterações de cor

Na dentinogénese imperfeita, os dentes são opalescentes, azul-acinzentados ou castanhos, e o esmalte normal lasca sobre uma dentina anómala; na AI, o defeito primário é do esmalte e a radiografia mostra câmaras pulpares normais ou taurodônticas, não obliteradas [22, 165]. Outras colorações dentárias de causa sistémica incluem a coloração verde da hiperbilirrubinemia e a eritrodontia da porfiria eritropoiética congénita [165, 166]. As doenças da dentina, a agenesia dentária e a falha primária de erupção entram no diagnóstico diferencial.

6.3. Tabela de diferencial

6.4. Diferencial dentro da classe

Dentro da AI, o fenótipo orienta mas não prediz o gene [2]. O padrão de herança é o critério discriminante mais útil: bandas verticais numa mãe com filhos afetados sugerem AMELX; transmissão vertical com AI hipocalcificada sugere FAM83H; hipoplasia com fossetas em filhos de doentes com JEB sugere portadores de LAMB3, LAMA3 ou COL17A1; consanguinidade com hipomaturação pigmentada sugere MMP20, KLK4, WDR72, ODAPH, SLC24A4 ou GPR68 [1, 6, 15]. Taurodontismo associado sugere DLX3, mas está descrito com ITGB6, LTBP3 e em AI de outras causas [5, 68]. Na síndrome de Kohlschütter-Tönz, a histologia (hipocalcificada versus hipoplásica) e o citrato distinguem ROGDI de SLC13A5 [5, 130]. Nas famílias com fenótipo misto, ITGB6 deve ser considerado mesmo quando o esmalte não se enquadra num único tipo [5].

A fibromatose gengival com calcificações ectópicas e AI aproxima a síndrome esmalte-renal da síndrome de Raine não letal por FAM20C, que se distingue pelo raquitismo hipofosfatémico ou pela osteosclerose [5, 117]. Na síndrome de Kohlschütter-Tönz, a nefrocalcinose descrita num caso por ROGDI não deve levar ao diagnóstico de síndrome esmalte-renal quando há epilepsia e atraso global [156].

A fronteira entre a TDO e a AI4 tem sido discutida. Seow defendeu que a AI de tipo IV não deveria constituir uma entidade própria, porque a prevalência e a gravidade do taurodontismo nas AI sem DLX3 não diferiam das de controlos saudáveis, e que o taurodontismo grave do primeiro molar inferior é o marcador da TDO [128]. Em 1999, a ausência da deleção de 4 pb em famílias com AI de tipo IV levou a considerar as duas condições geneticamente distintas, mas a identificação posterior de variantes de DLX3 em famílias classificadas como AI com taurodontismo, a reclassificação da variante de 2 pb como causa de TDO atenuada e as famílias com AI e sinais extradentários subtis tornaram as duas designações extremos de um mesmo espetro alélico [85, 124, 128]. Na prática, a observação do cabelo em fotografias da infância, das unhas e, quando houver indicação clínica independente, de uma telerradiografia é o que separa uma TDO atenuada de uma AI aparentemente isolada [124, 128]. No adulto, as alterações pós-eruptivas dificultam o diagnóstico clínico: numa família francesa, o diagnóstico prévio da mãe era de dentinogénese imperfeita, e as massas radiopacas mandibulares tinham sido interpretadas como displasia cemento-óssea florida antes da identificação da variante de DLX3 [123].

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios e documentos de orientação

Não existe tratamento que corrija o defeito do esmalte; a gestão é dentária, preventiva e restauradora, começa cedo e prolonga-se pela vida adulta, e nas formas sindrómicas soma-se o tratamento do órgão envolvido [1, 20, 24]. Os objetivos são reduzir a dor e a hipersensibilidade, preservar a estrutura dentária e a dimensão vertical de oclusão, restaurar a função e normalizar a estética, com atenção ao impacto psicológico [20, 22]. A base de evidência é fraca: a diretriz alemã classificou a evidência como baixa ou muito baixa na maioria das recomendações, por predomínio de relatos e séries de casos, embora a AI seja a única das doenças dentárias raras com estudos clínicos [6, 24].

As recomendações gerais da diretriz alemã aplicam-se a todas as doenças dentárias raras: diagnóstico e cuidados interdisciplinares ao longo da vida, iniciados precocemente (recomendação 1, consenso, forte); diagnóstico genético quando a clínica o sugere (recomendação 2, consenso, moderada); cuidados preventivos intensivos e orientados pelo risco ao longo da vida (recomendação 3, consenso, forte); e tratamento sob anestesia geral quando as necessidades são extensas e não é possível de outro modo (recomendação 4, evidência muito baixa, recomendação aberta) [24].

7.2. Prevenção, higiene e hipersensibilidade

A prevenção vem antes da intervenção, mas na AI a intervenção é mais precoce e mais extensa do que noutras crianças [1]. A AAPD recomenda identificação e intervenção precoces, exames periódicos regulares para tratar os dentes à medida que erupcionam, higiene oral meticulosa, remoção de cálculo, colutórios, aplicações de flúor e agentes dessensibilizantes [22]. A ERN CRANIO recomenda avaliação do risco de cárie, educação da família sobre higiene e dieta, e aplicação de verniz de flúor de alta concentração mesmo sem necessidade restauradora, para prevenção, remineralização e dessensibilização [20]. No Reino Unido, as crianças com AI são consideradas de alto risco de cárie e incluídas num regime preventivo reforçado [23]. O PNDS francês pede a primeira consulta precoce mesmo sem necessidade restauradora, para familiarizar a criança com o dentista e com os cuidados, uma avaliação do risco de cárie que adapte as medidas preventivas, escovagem duas vezes por dia, supervisionada por um adulto, com dentífrico de 1000 ppm de flúor, dieta não cariogénica e, sem necessidade de restaurações, verniz fluoretado de alta concentração (Duraphat®) para prevenção e remineralização [19]. Os dentífricos para dentes sensíveis facilitam a escovagem, e durante o tratamento com aparelhos fixos aconselha-se colutório fluoretado [19].

O verniz de fluoreto de sódio a 5% contém 2,26% de flúor (22 600 ppm), e o gel de flúor fosfato acidulado 1,23% (12 300 ppm); meta-análises de 23 ensaios, a maioria com aplicação semestral, favorecem o verniz nas duas dentições; as doses unitárias de verniz a 5% são o único flúor profissional recomendado abaixo dos 6 anos por razões de segurança; e crianças com risco de cárie devem receber tratamento profissional pelo menos a cada 6 meses [176]. A AAPD indica dentífricos com pelo menos 1000 e menos de 1500 ppm de flúor e refere dentífricos de prescrição com 5000 ppm [176]. Estas indicações derivam da prevenção da cárie em geral e aplicam-se à AI por extrapolação, como fazem a ERN CRANIO e o consenso britânico [20, 23].

O PNDS não indica a quantidade de verniz. O resumo das características do medicamento (RCM) do Duraphat® (fluoreto de sódio 50 mg/mL, equivalente a 22,6 mg/mL de flúor, suspensão para uso dentário) define a dose por aplicação única, feita só por profissional, em camada fina nas zonas mais vulneráveis, depois de remover a placa e secar os dentes [177]. A AI não é indicação própria do rótulo, e as quantidades aplicam-se por extrapolação da prevenção da cárie e da hipersensibilidade.

Fonte: RCM neerlandês do Duraphat® 50 mg/mL, revisão de junho de 2025 [177]. A frequência semestral coincide com a recomendação da AAPD para crianças com risco de cárie [176].

A hipersensibilidade impede a escovagem e deve ser tratada desde o início e ao longo de todo o tratamento [23]. O consenso britânico propõe aquecer a água da escova, bochechos regulares com colutório fluoretado, agentes dessensibilizantes como o fosfopéptido de caseína com fosfato de cálcio amorfo a 10% (CPP-ACP; Tooth Mousse®) e dentífricos com arginina, anestesia local para a destartarização, clorexidina em colutório por tempo limitado antes da destartarização quando a gengiva está inflamada, hiperémica ou hiperplásica, e restaurações quando a sensibilidade resulta de esmalte fino ou de desagregação [23]. A redução da sensibilidade é um objetivo de longo prazo [20].

O PNDS francês inclui uma avaliação periodontal com índices clínicos (placa e cálculo; gengiva eritematosa, edemaciada, lisa e mole; hemorragia à escovagem, ao contacto ou à sondagem; hipertrofia ou hiperplasia gengival; mobilidade dentária; recessões) e radiografias para a perda óssea e as lesões de furca [19]. As causas da placa diferem com o fenótipo: na AI hipoplásica, a superfície rugosa e irregular retém placa e associa-se a gengivite frequente; na AI hipomineralizada, a hipersensibilidade dificulta a escovagem [19]. A gestão começa por motivação para a higiene e conselho alimentar, que podem integrar uma sessão de educação terapêutica; nas formas sindrómicas com défice intelectual, a higiene deve ser assegurada por uma terceira pessoa [19]. A reabilitação protética exige primeiro um periodonto estabilizado, por vezes com cirurgia periodontal, como o alongamento coronário para ganhar altura de retenção, alinhar os colos ou corrigir a arquitetura gengival; depois da prótese definitiva, a manutenção periodontal faz-se a cada 3 ou 6 meses conforme o risco individual, e podem usar-se goteiras noturnas de proteção pelo número elevado de restaurações [19].

7.3. Dentição decídua

Na dentição decídua, o objetivo é restaurar a função, manter os parâmetros da arcada e evitar a perda de dimensão vertical [22, 24]. A diretriz alemã recomenda restaurações diretas, com ou sem matrizes, nos dentes anteriores e posteriores das dentições decídua e mista para aliviar a dor, restaurar a função e melhorar a estética (recomendação 13, evidência baixa, forte), e coroas de aço inoxidável pré-fabricadas nos molares decíduos numa fase precoce para restaurar a forma e a oclusão (recomendação 14, evidência baixa, forte) [24]. A ERN CRANIO indica coroas pediátricas pré-formadas entre os 2 anos e o início da dentição mista em caso de cárie grave ou ausência de esmalte e para prevenir ou restaurar a perda de dimensão vertical: metálicas (níquel-crómio) nos molares decíduos quando não há exigência estética e de zircónia em todos os dentes decíduos com defeitos graves e queixa estética; o ionómero de vidro serve como tratamento provisório em crianças muito pequenas ou pouco colaborantes, e o compósito é preferido quando possível; mantenedores de espaço ou próteses pediátricas compensam dentes perdidos [20]. A diretriz alemã recomenda medidas de manutenção de espaço e/ou protéticas provisórias após a extração de um dente decíduo (recomendação 7, moderada) [24]. A AAPD descreve compósito ou coroas anteriores com faceta e coroas posteriores de aço, de cobertura total ou com faceta, e a revisão do Orphanet coroas de policarbonato ou compósito nos anteriores [1, 22]. Estes tratamentos fazem-se muitas vezes sob anestesia geral ou sedação consciente, por razões comportamentais ou de desgaste rápido; adiar a decisão pode obrigar a uma anestesia posterior para extrair dentes cariados e dolorosos [1, 20]. O PNDS francês descreve as mesmas opções (ionómero de vidro provisório em crianças muito pequenas ou pouco colaborantes; compósito direto, com ou sem forma, ou indireto; coroas pediátricas pré-formadas de níquel-crómio nos molares decíduos sem exigência estética e de zircónia em todos os decíduos com defeitos importantes e queixa estética; mantenedor de espaço ou prótese pediátrica) e prevê, conforme a idade, a cooperação e a complexidade, sedação consciente por inalação de mistura equimolar de oxigénio e protóxido de azoto (MEOPA), sedação com midazolam ou anestesia geral em meio hospitalar [19]. Na tabela de seguimento, entre os 2 anos e o início da dentição mista, coloca as restaurações diretas de compósito com forma de policarbonato ou as coroas pediátricas de zircónia nos anteriores das formas hipoplásicas graves, e as coroas pré-formadas metálicas ou de zircónia nos posteriores das formas graves sem possibilidade de compósito [19].

7.4. Dentição mista e permanente jovem: abordagem por fenótipo

A erupção dos dentes permanentes, que se estende por cerca de 6 anos, é o período mais difícil: dentes hipersensíveis ou que se desfazem desincentivam a higiene e são difíceis de restaurar, a maturação gengival incompleta limita as restaurações indiretas, a polpa volumosa aumenta o risco de exposição pulpar com preparações coronárias, e o tratamento definitivo deve ser compatível com a ortodontia e, idealmente, com o fim do crescimento [1, 20, 23]. A adesão é um problema central: na AI hipomineralizada, o menor conteúdo mineral e a matéria orgânica retida comprometem a adesão da resina, e a durabilidade das restaurações diretas de compósito é muito inferior nas formas hipomaturas e hipomineralizadas do que na hipoplásica [20, 23]. Foi proposto um pré-tratamento com hipoclorito de sódio a 5%, sob dique de borracha, para melhorar a adesão na forma hipocalcificada, com evidência fraca [23].

A diretriz alemã recomenda, para os molares permanentes, coroas de aço pré-fabricadas ou restaurações indiretas unitárias individualizadas numa fase precoce (recomendação 15, evidência baixa, moderada); para os anteriores permanentes, restaurações indiretas unitárias individualizadas já na dentição mista (recomendação 16, baixa, moderada); e coroas indiretas unitárias na dentição mista ou permanente precoce, depois da erupção e do ajuste da relação oclusal, como parte de uma estratégia interdisciplinar de longo prazo (recomendação 19, baixa, forte) [24]. O consenso britânico propõe fluxogramas por fenótipo, a usar sob anestesia local e/ou sedação, que começam pelas opções conservadoras e progridem conforme a gravidade, com reavaliação depois de cada intervenção [23].

Fonte: consenso britânico de 2026 [23]. O consenso sublinha que os fenótipos mistos são frequentes, que formas graves de hipomaturação se comportam como as hipocalcificadas e que os fluxogramas não se destinam a planos sob anestesia geral [23]. Um ensaio de compósito não aderido ajuda a mostrar o resultado possível e a gerir expectativas, e camadas de compósito de translucidez diferente com opacificador ajudam a mascarar a descoloração [23]. As extrações intercetivas só se consideram caso a caso e com o ortodontista, porque, ao contrário da MIH ou da cárie, os dentes por erupcionar também estão afetados; manter raízes sem patologia apical pode preservar osso para reabilitação futura [23].

O PNDS francês fundamenta a prudência na dentição mista com a imaturidade do dente permanente à erupção: a maturação do complexo pulpar e radicular dura cerca de 1,5 anos nos incisivos e 3 anos nos molares, a polpa volumosa aumenta o risco de exposição durante preparações coronárias, e uma preparação demasiado mutilante pode causar inflamação pulpar irreversível [19]. Como medida provisória, cobrir as faces oclusais de molares e pré-molares com ionómero de vidro previne a dor até ao fim da erupção; as coroas pré-formadas de níquel-crómio podem colocar-se nos primeiros molares permanentes sem preparação na AI hipoplásica, com separação prévia por elásticos ortodônticos, ou com preparação mínima, preservam a dimensão vertical, limitam a atrição e o biofilme e tiveram, numa série citada pelo PNDS, uma taxa de falha de 4% [19]. O compósito direto, preferido nos anteriores por razões estéticas e possível como restauração provisória dos posteriores, dura significativamente menos na AI hipomatura ou hipomineralizada do que na hipoplásica, e alguns autores preferem coroas na forma hipomineralizada; o PNDS vê o compósito direto como solução de espera até ao fim do crescimento, enquanto as restaurações coladas indiretas de compósito ou cerâmica (facetas, coroas, onlays e inlays) têm maior longevidade sem influência do tipo de AI, embora com poucos estudos; as coroas de resina acrílica ou policarbonato são económicas, exigem preparação mínima e tiveram resultados satisfatórios a 5–7 anos num relato clínico [19].

Na adolescência, as restaurações indiretas justificam-se quando a prevenção (vernizes, fluoretos, infiltração de resina) e as restaurações diretas não respondem às necessidades clínicas ou psicológicas [19]. O PNDS francês pede antes um exame da oclusão estática (intercuspidação máxima, dimensão vertical de oclusão, relação cêntrica miostabilizada) e uma análise estética do sorriso, e recomenda preparações limitadas à eliminação de retenções, sem linha de acabamento periférica em chanfro; esta abordagem «sem preparação» é possível porque a resina se pole na margem, o que a cerâmica não permite, e poupa esmalte para as restaurações cerâmicas do adulto, que exigirão margens mais marcadas [19]. Prefere peças individualizadas, feitas por método convencional ou por desenho e fabrico assistidos por computador (CAD/CAM, no consultório ou em laboratório), a facetas ou coroas pré-fabricadas de aço ou policarbonato, cuja camada espessa de cimento é o ponto fraco; os blocos de compósito fresados, com maior grau de conversão dos monómeros, dão melhor estado de superfície e resistência, e as juntas de colagem devem ser bem polidas para facilitar a higiene cervical [19]. Nas formas com mordida aberta anterior, em que os contactos se limitam a molares e pré-molares com dimensão vertical aumentada, a correção exige colaboração com a ortodontia e a cirurgia ortognática, e a reabilitação dos molares precede a cirurgia; o seguimento clínico e radiográfico regular vigia infiltrações, fraturas e a perda de calços oclusais, e as resinas compostas podem precisar de polimento periódico se ganharem coloração [19].

7.5. Dentição permanente: reabilitação definitiva

A diretriz alemã recomenda coroas indiretas unitárias individualizadas, a par das restaurações diretas, para o alívio da dor, a estética e a função a longo prazo (recomendação 18, evidência baixa, forte), o início do tratamento definitivo na dentição permanente precoce com o conceito de reabilitação oral completa (recomendação 20, baixa, forte) e coroas indiretas unitárias definitivas na dentição permanente (recomendação 21, evidência moderada, forte) [24]. A AAPD admite facetas, coroas totais, implantes e próteses fixas ou removíveis, e uma goteira oclusal para restabelecer a dimensão vertical quando é necessária reabilitação completa [22]. Quando o esmalte está íntegro mas descolorado, o branqueamento e a microabrasão melhoram o aspeto; no esmalte hipocalcificado, facetas de compósito ou porcelana podem ser retidas por adesão; se o esmalte ou a dentina não aderem, são necessárias restaurações de cobertura total [22].

A evidência mais forte sobre restauração na AI vem de coroas cerâmicas. Num ensaio aleatorizado sueco de boca dividida, com ocultação do doente, 27 adolescentes e jovens adultos de 11 a 22 anos receberam 227 coroas (119 de zircónia Procera e 108 IPS e.max Press); ao fim de 13,4 ± 1,0 anos (11,0–15,3), a sobrevivência global foi de 97,8%, sem diferença por material (p = 0,110) ou subtipo de AI (p = 0,974); 97,0% das coroas sobreviventes tinham qualidade excelente ou aceitável e 76,1% integridade marginal excelente; a sensibilidade numa escala visual analógica desceu de 4,6 para 0,9 (p < 0,001), a hemorragia gengival diminuiu e houve complicações endodônticas em 3,1% dos dentes, sobretudo com traumatismo prévio [161]. Uma revisão de 2017–2023 sobre menores de 19 anos com AI não sindrómica (38 de 335 publicações) concluiu que todas as formas de restauração reduzem a dor e a sensibilidade e melhoram a estética, que o compósito foi usado sobretudo na AI hipoplásica com sintomas ligeiros e que as coroas cerâmicas unitárias têm elevada taxa de sucesso em todos os tipos de AI e podem ser primeira escolha em jovens; a reabilitação protética de adolescentes com AI grave é custo-efetiva [84]. Uma revisão sistemática de 2024 incluiu apenas 4 de 138 estudos e encontrou melhor qualidade e longevidade das restaurações cerâmicas, mas pediu ensaios de maior qualidade [178]. A ERN CRANIO defende, com base nestes dados, intervenção mais precoce com coroas cerâmicas na adolescência, mais económica do que adiar o tratamento definitivo [20]. A revisão do Orphanet acrescenta uma observação relevante para a decisão partilhada: adultos com AI relataram que a contenção profissional em adiar as primeiras restaurações invasivas lhes pareceu paternalista e que teriam preferido restaurações estéticas mais cedo, na adolescência [1].

O PNDS francês orienta a reabilitação do adulto para uma odontologia minimamente invasiva, que preserva o esmalte alterado em vez de o eliminar com preparações periféricas totais: facetas, overlays e veneerlays de cerâmica colada são as abordagens a privilegiar, e as coroas tiveram excelentes resultados [19]. Quando o volume dentário é suficiente, a restauração indireta é preferida, por ser mais durável, e as restaurações provisórias anteriores, como as resinas da dentição mista, devem ser removidas para uniformizar os materiais e o seu desgaste [19]. O planeamento inclui o exame da oclusão estática e dos movimentos excêntricos; a reconstrução da intercuspidação na dimensão vertical de referência, ou numa dimensão terapêutica quando há desgaste, testada com calços oclusais de resina e com verificação do espaço livre funcional na deglutição e na fala; o registo em relação cêntrica miostabilizada com arco facial nas reabilitações de arcada completa; e, nos casos complexos, um enceramento diagnóstico (wax-up) transferido para a boca como maqueta (mock-up), que o doente valida do ponto de vista estético e oclusal [19]. As preparações fazem-se através da maqueta, com retorno palatino nas facetas anteriores das formas hipomineralizada e hipomatura, formas de overlay ou veneerlay nos posteriores e margens supragengivais [19].

A colagem depende do fenótipo [19]. No esmalte hipoplásico, o condicionamento ácido produz dissoluções pouco profundas e prolongá-lo pouco acrescenta; os sistemas de condicionamento e lavagem aumentam ligeiramente a adesão, e os adesivos universais usados nesse modo são considerados a opção de escolha; os valores de adesão são superiores aos das formas hipomineralizada e hipomatura. Nestas, o maior conteúdo proteico justifica a desproteinização com hipoclorito de sódio a 5% durante 60 segundos depois do condicionamento e da lavagem, que aumentou a adesão no esmalte hipomineralizado, como na MIH e na fluorose; a desproteinização pode também integrar o protocolo no esmalte hipoplásico, mas não tem efeito na dentina [19]. Nas formas graves com dentina exposta, esta torna-se hipermineralizada, comparável à dentina esclerótica, resistente ao ácido e com camada híbrida mais fina; precisa de condicionamento mais longo com ácido ortofosfórico, e a sua espessura aumenta com o tempo de exposição, o que favorece o tratamento precoce [19]. As restaurações fixas de zircónia têm boas propriedades mecânicas, baixa adesão bacteriana e biocompatibilidade [19].

Quando há perda dentária, o PNDS considera uma ponte dentossuportada num espaço intercalado se os dois dentes adjacentes já estiverem muito destruídos ou com hipoplasia extensa, e uma reabilitação implantossuportada quando se quer tratar só o espaço sem preparar os adjacentes; no desdentado terminal, privilegia o implante, com a prótese removível como alternativa [19]. Ao longo da vida adulta, os doentes precisam de manutenção e de renovação das restaurações, com vários conjuntos sucessivos de próteses; mesmo as preparações mínimas fazem-se sob anestesia local, e nas formas sindrómicas com perturbação do neurodesenvolvimento deve considerar-se sedação profunda com midazolam ou anestesia geral [19].

7.6. Ortodontia e cirurgia

A diretriz alemã recomenda iniciar o tratamento ortodôntico ou ortodôntico-cirúrgico da maloclusão conforme a indicação (recomendação 17, evidência muito baixa, moderada) [24]. A ERN CRANIO recomenda um exame ortodôntico aos 6–8 anos; o tratamento faz-se por fases (inclusões, problemas de erupção e de espaço, por vezes com extrações seriadas; modificação do crescimento com aparelhos de bloco ou máscara facial nos mais novos; expansão maxilar na constrição; alinhamento), com planeamento retrógrado com o dentista restaurador para deixar ou redistribuir espaços para coroas e restabelecer a dimensão vertical, por vezes com extração ou intrusão dos segundos molares; a contenção usa fios colados e goteiras noturnas [20]. A colagem de brackets falha mais, os tratamentos são mais longos, com mais complicações e mais dor [20, 23]. Os alinhadores são mais bem aceites por doentes com hipersensibilidade, mas a retenção é limitada pela altura coronária reduzida e pela falta de retenções [20]. Na idade adulta, as discrepâncias esqueléticas são reavaliadas e a mordida aberta anterior pode exigir correção cirúrgica além da restauradora [1, 20, 22]. Hábitos orais anómalos justificam avaliação por terapeuta da fala [20].

O PNDS francês detalha a ortodontia por idade [19]. Na dentição decídua, os cuidados cabem ao odontopediatra; na mista, a consulta ortodôntica segue as restaurações, avalia o padrão de crescimento e interceta sobretudo as anomalias transversais e verticais. As disfunções tratam-se em qualquer idade: ventilação nasal e posição e mobilidade lingual normais, para não agravar a mordida aberta, com ecrãs orais, grelhas anti-língua, envelopes linguais noturnos ou educadores funcionais, terapia da fala e fisioterapia. Antes do pico de crescimento, aparelhos removíveis com levantamento posterior (bite-block) limitam a extrusão compensatória dos molares, um aparelho de Fränkel corrige precocemente classes II e III, placas de Hawley com parafuso mediano expandem o maxilar ou fecham diastemas, com atenção à retenção fraca dos dentes de suporte, e o quad-helix ou o disjuntor de tipo Hyrax cimentam-se nos primeiros molares superiores previamente coroados [19]. Na adolescência, a ortodontia prepara os espaços para as restaurações, gere atrasos de erupção e inclusões e corrige as maloclusões aproveitando o crescimento; os elásticos verticais para a mordida aberta são usados, mas a estabilidade dessas compensações durante o crescimento é discutível; podem ser necessárias extrações ortodônticas ou de dentes não restauráveis, e os alinhadores servem nas maloclusões ligeiras [19]. No adulto, a ortodontia facilita a reabilitação protética e reduz as preparações; há tratamentos de compromisso quando a cirurgia é recusada; a ancoragem óssea, com corticotomias vestibulares e palatinas e compressão vertical a partir de ancoragens zigomáticas completada por arco transpalatino, trata a mordida aberta com hiperdivergência; e a cirurgia ortognática (Le Fort I com impactação posterior e rotação mandibular, ou osteotomia bimaxilar planeada virtualmente com tomografia de feixe cónico) fica para os casos em que a ortodontia não é previsível [19]. A colagem de brackets ao esmalte afetado falha com frequência e pode causar cárie ou fraturas, inclusive na tração de dentes inclusos; se o esmalte residual for frágil, fazem-se restaurações prévias; no esmalte hipomineralizado ou hipomaturo, aplica-se hipoclorito de sódio a 5% durante 1 minuto, seguido de lavagem e secagem, antes da colagem; e o doente deve ser informado do risco de fratura do esmalte na remoção dos brackets [19].

7.7. Gestão comportamental, anestesia e apoio psicológico

A AAPD e o consenso britânico sublinham a sensibilidade às exigências emocionais, a relação precoce com a criança e a família, a gestão comportamental em cada fase e o apoio psicológico profissional quando há consequências psicossociais [22, 23]. Os doentes e os pais devem conhecer desde o início a carga de tratamento, o tempo, os custos possíveis e a manutenção, e organizar o tratamento em blocos com metas realistas ajuda a evitar o esgotamento [23]. O apoio psicológico é particularmente importante na puberdade [20]. A anestesia geral é uma opção quando as necessidades são extensas e não é possível tratar de outro modo [1, 24].

O PNDS francês acrescenta que a qualidade de vida deve ser avaliada com dados subjetivos, além dos índices dentários normativos, e retoma a recomendação da AAPD de avaliação psicológica em cada etapa do tratamento, com aconselhamento da criança e dos pais quando há dificuldades; o apoio psicológico e médico-social deve ser oferecido a toda a família, desde o anúncio do diagnóstico e ao longo do seguimento, e a ligação a associações de doentes responde à necessidade de partilha [19]. A educação terapêutica do doente, centrada na pessoa, começa por um diagnóstico educativo individual, prossegue com sessões individuais ou coletivas da equipa pluridisciplinar (dentista, ortodontista, geneticista, nutricionista, psicólogo), com eventual participação da associação de doentes e abertas aos pais, e termina com uma avaliação das competências adquiridas; aborda o conhecimento da doença, a higiene e a alimentação, o percurso de cuidados, a conduta perante situações de risco (inflamação gengival, cárie) e complicações (descolamento de uma restauração ou de um bracket) e os aspetos psicológicos [19]. O centro O-Rares de Estrasburgo declarou em 2021 à agência regional de saúde um programa específico para doenças raras dos dentes e da cavidade oral (DentO-RarEduc) [19]. Cada tratamento tem contraindicações próprias, a discutir com o doente e a equipa, e os tratamentos protéticos assentam num plano escrito com orçamento [19].

O PNDS refere a sedação com MEOPA ou midazolam sem indicar doses; os rótulos oficiais definem-nas para a sedação ou a analgesia em procedimentos, e aplicam-se aos cuidados dentários na AI por extrapolação [19, 179, 180].

Fontes: fichas técnicas espanholas do Ozalin® (revisão de março de 2026) e do Kalinox® (revisão de junho de 2024) [179, 180].

7.8. Tratamento das formas sindrómicas

Síndrome esmalte-renal. Não existe tratamento modificador da doença; a gestão é multidisciplinar, com equipa dentária especializada para as restaurações, os dentes inclusos e a hiperplasia gengival, imagem renal e seguimento nefrológico prolongado, e consulta de genética [5, 6, 115]. Na série de Lyon, as quatro crianças foram tratadas com hiper-hidratação oral, aconselhamento alimentar (dieta controlada em sódio e proteínas, com ingestão de cálcio normal para a idade) e correção do défice de 25-hidroxivitamina D com doses diárias baixas de vitamina D nativa; o citrato não foi usado, por coexistir perda renal de fosfato com hipocalciúria profunda, e as tiazidas não estavam indicadas na ausência de hipercalciúria [116]. Os autores levantaram a hipótese de um papel do burosumab, anticorpo anti-FGF-23, dada a hipofosfatemia com FGF-23 elevado; trata-se de uma proposta de discussão de uma série de casos, sem ensaio, e o fármaco não tem indicação nesta doença [5, 116]. Os mesmos autores recomendam medidas gerais de proteção óssea a todas as crianças com problemas do esmalte (ingestão de cálcio adequada à idade e suplementação de vitamina D nativa, segundo as recomendações pediátricas francesas de 2022) [116].

AI com acidose tubular renal distal (WDR72). O tratamento da dRTA é a terapêutica alcalina oral, com sais de bicarbonato e/ou citrato, habitualmente de potássio, porque a hipocaliemia é comum; os sais de sódio são evitados por agravarem a hipercalciúria [5, 14]. O objetivo é corrigir a acidose e a hipocaliemia, porque a acidose compensada (pH normal com bicarbonato baixo) não basta para o crescimento; os álcalis e o citrato previnem a progressão da nefrocalcinose mas não a revertem, e reduzem o risco de litíase [14]. Um milimole de citrato é convertido no fígado em dois milimoles de bicarbonato, e uma pesquisa europeia identificou mais de 30 formulações alcalinas em uso [14]. O GeneReviews é a referência para as doses, e o resumo das características do medicamento (RCM) do Sibnayal®, aprovado na União Europeia, serve de comparação [14, 181].

DP, desvio-padrão; ADV7103 é a designação de desenvolvimento do Sibnayal® [14].

O Sibnayal® é um granulado de libertação prolongada de citrato de potássio e hidrogenocarbonato de potássio, em saquetas de 8 mEq (282 mg de citrato de potássio e 527 mg de hidrogenocarbonato de potássio) e de 24 mEq, indicado no tratamento da dRTA em adultos, adolescentes e crianças a partir de 1 ano [181]. Está contraindicado em caso de hipersensibilidade, taxa de filtração glomerular igual ou inferior a 44 mL/min/1,73 m² e hipercaliemia; entre 45 e 59 mL/min/1,73 m² só deve usar-se se o benefício superar o risco, com monitorização do potássio e da função renal pelo menos duas vezes por ano; requer precaução com outros fármacos que aumentem o potássio ou predisponham a arritmias [181]. Os efeitos adversos mais frequentes são dor abdominal (14%), dor abdominal alta (8%), dor gastrointestinal (2%) e náuseas (2%), além de diarreia, dispepsia e vómitos, em geral ligeiros a moderados e transitórios, sem necessidade de suspensão [181]. A posologia em duas tomas diárias facilita a adesão em idade escolar [14]. Os diuréticos poupadores de potássio devem ser usados com cautela ou evitados [5]. A AI propriamente dita é tratada pelo dentista, como nas formas isoladas [14]. O tratamento e a vigilância da dRTA seguem as recomendações das acidoses tubulares renais hereditárias.

Epidermólise bolhosa juncional. Os cuidados dentários são necessários pelas anomalias inerentes do esmalte [15]. Para as feridas da epidermólise bolhosa (EB) juncional e distrófica, a partir dos 6 meses, está aprovado o gel de triterpenos de bétula (Filsuvez®), que no ensaio de fase III com 223 doentes obteve encerramento completo da ferida-alvo em 45 dias em 41,3% contra 28,9% com o gel de controlo (risco relativo 1,44; IC 95% 1,01–2,05), sem diferença aos 90 dias; as terapias génicas aprovadas para a EB são específicas de COL7A1 e não se aplicam aos genes da laminina-332 nem a COL17A1 [5]. Nenhum destes tratamentos atua sobre o esmalte.

Síndrome tricodento-óssea. Não existe tratamento dirigido; a orientação publicada é uma proposta de revisão, sem ensaios, que assenta numa equipa com odontopediatria, ortodontia, endodontia, cirurgia oral, prostodontia e radiologia, com pediatria e genética, documentação inicial (radiografias intraorais, ortopantomografia, telerradiografia de perfil, modelos e fotografias) e um plano de curto prazo e de seguimento prolongado [128]. Os objetivos são prevenir a hipersensibilidade, a cárie, os abcessos e a perda de dimensão vertical por atrição, restaurar a função e melhorar a estética [128]. Na hipersensibilidade ligeira a moderada propõem-se aconselhamento alimentar (menos alimentos ácidos, água ou leite depois de bebidas ácidas, uso de palhinha), escova macia e dentífricos dessensibilizantes, colutórios ou pastilhas com nitrato de potássio ou fluoreto de sódio, pasta de fosfopéptido de caseína com fosfato de cálcio amorfo (CPP-ACP) e dentífrico com arginina a 8% e carbonato de cálcio; na hipersensibilidade grave, verniz de flúor de alta concentração em consultório, e, se falharem, adesivos dentinários, ionómeros de vidro ou resina composta para ocluir os túbulos, biovidro, laser ou cimentos de silicato de cálcio [128]. Nos molares, as coroas pré-formadas de aço inoxidável colocam-se logo que o dente atinge a altura oclusal, como medida intermédia substituível mais tarde; para poupar estrutura, coloca-se ionómero de vidro ou resina na face oclusal do molar em erupção, de modo que a redução oclusal se faça no material, separa-se previamente com elásticos e cimenta-se com ionómero de vidro, material também preferido para as restaurações provisórias, enquanto a amálgama é desaconselhada [128]. As coroas totais de cerâmica nos dentes anteriores não se recomendam antes dos 16 anos, pelas polpas amplas e pelo contorno gengival imaturo; até lá usam-se facetas diretas de resina composta ou facetas cerâmicas sem preparação ou com preparação mínima [128]. O tratamento endodôntico é difícil: a câmara pulpar alongada dificulta localizar, limpar e obturar os canais, há frequentemente pulpólitos e sistemas apicais atípicos; descreve-se a combinação de condensação lateral apical com condensação vertical na câmara, o tampão apical de agregado de trióxido mineral (MTA) nos dentes imaturos e a pulpotomia vital como alternativa à pulpectomia no hipertaurodontismo [128]. Numa série citada nessa revisão, o tratamento endodôntico de primeiros molares permanentes em crianças de 8 a 16 anos teve 36% de sucesso, valor obtido fora da TDO e atribuído às paredes finas, aos ápices abertos e aos canais largos [128]. Os molares taurodônticos são pilares protéticos fracos, pela menor superfície radicular inserida e pela ausência de constrição cervical, e os espigões devem evitar-se; a extração exige com frequência elevadores, pela posição apical da furca; quando os primeiros molares permanentes têm prognóstico mau, a extração planeia-se com ortodontia no início da calcificação da bifurcação dos segundos molares, primeiro os inferiores e seis meses depois os superiores [128]. A ansiedade gere-se com anestesia local, sedação com protóxido de azoto ou anestesia geral, e o dique de borracha protege os dentes sensíveis do ar e da água [128]. As alterações ósseas não têm tratamento próprio, e as fontes consultadas não descrevem resultados de implantes na TDO; a ausência de reabsorção do rebordo alveolar depois da perda dos dentes, descrita numa família, é favorável à reabilitação protética [149, 151]. Na família francesa com TDO atenuada, a sucessão de infeções levou à extração dos dentes e a próteses removíveis totais no filho adolescente e no maxilar superior da mãe [123].

Síndrome de Jalili. A gestão é sintomática e repartida entre a oftalmologia (apoio à baixa visão, filtros de tonalidade vermelha recomendados na descrição original da síndrome, seguimento da progressão) e a medicina dentária [5, 154].

Síndrome de Kohlschütter-Tönz. As crises são tratadas com antiepiléticos convencionais e são frequentemente refratárias; na forma por SLC13A5, num estudo prospetivo de história natural com 30 doentes, o ácido valproico foi o fármaco mais usado (22 doentes) e 80% dos cuidadores consideraram-no útil, dados observacionais relatados por cuidadores; na forma por ROGDI, o perampanel foi descrito como eficaz em casos isolados, fora de indicação [5]. Os cuidados dentários são parte substancial da gestão, pela hipersensibilidade e pelo risco elevado de cárie, e o tratamento sob anestesia geral é muitas vezes a via possível [5]. A terapia génica por vírus adenoassociado na doença por SLC13A5 está em fase pré-clínica [5]. Nos doentes por ROGDI, o perampanel associou-se ao controlo de um estado de mal epilético super-refratário numa criança letã e, numa criança chinesa, a cerca de sete meses sem crises com melhoria motora grossa, em associação ao levetiracetam, após recorrência sob ácido valproico; são relatos isolados, sem ensaio, e o uso é fora de indicação [141, 156]. Na coorte por SLC13A5, doses mais elevadas de ácido valproico correlacionaram-se com o benefício relatado pelos cuidadores [155].

Anomalias dentárias com baixa estatura (LTBP3). Além dos cuidados dentários e ortodônticos especializados, os autores de uma série de três irmãos recomendam que os cardiologistas procurem ativamente alterações valvulares e da raiz da aorta mesmo sem sintomas [5, 157].

Síndrome de Heimler e espetro de Zellweger. O tratamento dentário da AI insere-se nos cuidados multidisciplinares do espetro de Zellweger, com observação dentária a cada 6 meses [5].

Canalopatias CRAC (ORAI1, STIM1). O transplante de células progenitoras hematopoiéticas corrige a imunodeficiência mas não o defeito do esmalte, a miopatia nem a anidrose: os dentes que erupcionam depois de um transplante bem-sucedido continuam com esmalte defeituoso e exigem tratamento dentário extenso, o que deve ser explicado à família antes do transplante [5, 133].

7.9. Situação regulamentar

7.10. Ensaios e estudos clínicos

Não há ensaios de fármacos na AI. O único ensaio aleatorizado com seguimento longo compara dois materiais cerâmicos em boca dividida e não compara coroas com outras estratégias; os restantes estudos são observacionais ou pequenos, e os registos com estado desconhecido não publicaram resultados [161, 178, 182]. Comparações indiretas entre séries restauradoras não são válidas, porque diferem em idade, fenótipo, gravidade e critérios de sucesso.

7.11. Novidades dos últimos 12 meses

Outras vias permanecem pré-clínicas: chaperonas químicas como o 4-fenilbutirato, propostas para formas com stress do retículo endoplasmático, e materiais biomiméticos de reparação do esmalte, cuja eficácia na AI não foi demonstrada [6]. Nenhum pedido de autorização ou ensaio de fármaco para a AI foi identificado nas pesquisas efetuadas, o que não prova que não existam.

7.12. Populações e situações especiais

Nas crianças pequenas, a gestão comportamental e a anestesia geral ou a sedação são frequentemente necessárias, e as coroas pré-formadas e o verniz de flúor são as medidas centrais [20, 24]. A transição para os cuidados de adultos é planeada pela equipa pediátrica, que deve entregar ao dentista restaurador um doente motivado, com boa higiene e sem opções de tratamento comprometidas [1, 23]. As fontes consultadas não descrevem recomendações específicas para a gravidez nem para o período perioperatório na AI isolada; nas formas sindrómicas, aplicam-se as do órgão envolvido (por exemplo, o controlo ácido-base na dRTA). O PNDS francês situa a transição entre os 15 e os 19 anos, conforme o doente, com relatórios detalhados entre especialistas; a primeira consulta de adulto retoma a história e o exame, reforça a importância do seguimento regular e das situações que exigem consulta urgente, informa sobre condutas desaconselhadas e direitos sociais, avalia a compreensão da doença, transmite as radiografias para evitar repetições, reexplica a transmissão, avalia o risco de recorrência numa gravidez e adapta o plano; os adultos não diagnosticados, ou tratados sem ligação a um centro, beneficiam de uma consulta de avaliação num centro O-Rares [19]. Em situação de urgência, os profissionais devem conhecer o diagnóstico de AI, as malformações e os envolvimentos associados e os tratamentos em curso, e a caderneta de saúde ou o registo eletrónico é o instrumento de ligação [19].

7.13. Convergências e divergências entre documentos

Os documentos concordam na necessidade de diagnóstico e intervenção precoces, prevenção intensiva, abordagem multidisciplinar e atenção psicológica [20, 22–24]. Divergem no momento e no tipo de restauração: a diretriz alemã recomenda restaurações indiretas unitárias nos anteriores permanentes já na dentição mista e o início da reabilitação completa na dentição permanente precoce, e a ERN CRANIO defende coroas cerâmicas desde o início da adolescência; o consenso britânico privilegia a mínima intervenção, considera as coroas metálicas pré-formadas apenas provisórias e alerta para as restaurações indiretas antes da maturação gengival; a AAPD de 2013 não gradua recomendações [20, 22–24]. A divergência reflete a escassez de ensaios comparativos e a diferença entre sistemas de saúde.

O PNDS francês converge com os restantes documentos nos princípios e acrescenta divergências próprias [19]. Sobre o seguimento dentário, a síntese do PNDS pede controlos pelo menos duas vezes por ano, enquanto o texto fixa um seguimento semestral antes dos 6 anos e pelo menos anual depois, se a doença estiver estável, com controlos semestrais nas crianças com restaurações protéticas e pelo menos semestrais no adulto reabilitado; a ERN CRANIO e a AAPD falam de exames regulares sem intervalo fixo [19, 20, 22]. O PNDS aceita coroas pré-formadas de níquel-crómio nos primeiros molares permanentes, sem preparação, com baixa taxa de falha e como temporização até ao fim do crescimento; o consenso britânico considera-as apenas provisórias, e a diretriz alemã coloca-as a par das restaurações indiretas individualizadas [19, 23, 24]. O PNDS aplica o hipoclorito de sódio a 5% depois do condicionamento ácido e da lavagem na colagem cerâmica ao esmalte, e antes da colagem dos brackets, enquanto o consenso britânico o descreve como pré-tratamento, com evidência fraca em ambos [19, 23]. O dentífrico de 1000 ppm do PNDS situa-se no limite inferior do intervalo da AAPD (pelo menos 1000 e menos de 1500 ppm), que admite dentífricos de prescrição de 5000 ppm [19, 176]. A primeira avaliação ortodôntica é aos 6 anos no PNDS e aos 6–8 anos na ERN CRANIO [19, 20]. Como a AAPD, o PNDS não gradua as recomendações, que assentam em séries de casos e no consenso dos peritos da rede O-Rares [19].

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos por modo de herança

O aconselhamento começa pela determinação do modo de herança, que os doentes e as famílias consideram útil mesmo antes do diagnóstico molecular, e que é tão ou mais importante do que o fenótipo para discutir riscos [1]. A heterogeneidade genética torna a estimativa empírica falível quando o gene não é conhecido, e o diagnóstico molecular dá precisão ao aconselhamento [1, 2].

O PNDS francês acrescenta que um adulto com AI recessiva tem risco muito baixo de ter filhos afetados, salvo união com pessoa afetada pela mesma doença ou consanguinidade, e que a pesquisa de heterozigotia pode ser proposta à família [19].

8.2. Teste em cascata e familiares

Uma vez identificada a variante, o estudo de segregação nos familiares confirma a sua relação com a doença e permite identificar afetados com fenótipo ligeiro e portadores, como faz o laboratório de Estrasburgo para as variantes de classe 4 e 5 [2]. Nos genes com dois padrões de herança, o teste dos familiares tem implicações diferentes: na família de um doente com JEB, os portadores de LAMB3, LAMA3 ou COL17A1 podem beneficiar de exame dentário, e na família de um doente com AI dominante por LAMB3, a variante do último exão não prediz JEB [5, 6, 15]. Nas formas sindrómicas, o diagnóstico molecular orienta a vigilância dos familiares afetados (rim, olho, coração, audição) [2, 5]. O PNDS francês recomenda a análise em trio logo de início; depois do diagnóstico no caso índice, o estudo pode estender-se aos familiares sintomáticos e aos familiares adultos com risco de serem portadores de uma ou de duas variantes, em laboratórios acreditados [19].

Nas síndromes esmalte-renal e de Kohlschütter-Tönz, a herança é autossómica recessiva: os pais de um afetado são, em regra, portadores heterozigóticos sem manifestações, e o risco para cada irmão é de 25% [5, 146]. A homozigotia não prova que ambos os pais sejam portadores: numa criança chinesa homozigótica para uma variante de ROGDI, só a mãe era portadora, o que levou a suspeitar de dissomia uniparental do cromossoma 16, sem confirmação no relato, e o estudo dos dois pais é necessário para estimar o risco de recorrência [141]. Quando existe uma variante fundadora, como a de FAM20A nas famílias brasileiras, o estudo de portadores pode alargar-se aos familiares e aos cônjuges da mesma origem [137].

Na TDO e na AI4, a herança é autossómica dominante com penetrância elevada, e cada filho de um portador tem 50% de probabilidade de herdar a variante [18, 128]. A expressividade varia dentro da mesma família, desde AI com taurodontismo ligeiro até TDO completa, pelo que um progenitor pouco afetado pode ter filhos com quadro mais marcado; os familiares afetados podem não ter dentes ou ser desdentados por extrações sucessivas, e o fenótipo capilar só é verificável em fotografias da infância [128, 153]. Estão descritas variantes de novo e doentes sem história familiar, o que impõe testar os dois pais antes de estimar o risco para os irmãos [122, 124]. Na família francesa, depois do diagnóstico molecular, foi proposto o teste aos portadores e à descendência e a reavaliação clínica de um irmão ao longo do tempo, por a idade não permitir excluir o fenótipo [123].

8.3. Aspetos psicológicos e reprodutivos

As condições são embaraçosas, angustiantes e associam-se a exclusão social e ridicularização, pelo que a entrevista deve ser sensível e o apoio precoce; os pais afetados podem ter vivido eles próprios o peso do tratamento, o que influencia as suas expectativas [1, 23]. As fontes consultadas não descrevem a procura de diagnóstico pré-natal ou pré-implantação na AI, nem orientações sobre o teste de menores assintomáticos. A ERN CRANIO situa a confirmação diagnóstica por especialista em doenças raras ou geneticista a partir dos 2 anos, com teste genético sobretudo quando se suspeita de síndrome [20].

O PNDS francês organiza o anúncio do diagnóstico clínico e genético numa consulta dedicada, num centro especializado ou com profissionais ligados a ele; quando o prescritor do teste não é geneticista, o anúncio deve fazer-se em binómio com um geneticista ou, na sua falta, com uma consulta de genética marcada rapidamente, e a presença de um psicólogo é fortemente recomendada [19]. A consulta transmite as características da doença, o modo de transmissão e o aconselhamento genético, a atualização do processo e os exames para procurar anomalias extraorais ainda não estudadas, o plano de tratamento e de seguimento por idade, os profissionais envolvidos, o acolhimento das primeiras reações, os contactos de associações e os passos sociais; segue-se uma carta de síntese ao dentista, ao médico assistente, aos correspondentes e à família, e, a pedido, uma segunda consulta algumas semanas depois para retomar a informação e apresentar a equipa [19].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência

As estimativas de prevalência variam cerca de vinte vezes, e cada estudo mede coisas diferentes [1, 5].

A frequência relativa dos genes, a partir das famílias publicadas, é apresentada na secção 2.7 e não equivale a prevalência [6]. Nas coortes clínicas, a distribuição dos fenótipos foi de 53% hipoplásica, 27% hipomatura, 16% hipomineralizada e 4% com taurodontismo em França, e de 70% hipomineralizada e 30% hipoplásica numa amostra britânica de 30 crianças [2, 142].

As formas sindrómicas são ultrarraras: a síndrome esmalte-renal tem prevalência estimada inferior a 1 por 1 000 000, com 69 doentes publicados até 2021; a síndrome de Kohlschütter-Tönz, a braquiolmia com AI (15 casos ou famílias registados pelo Orphanet) e a síndrome de Raine (40 casos ou famílias) têm a mesma classe de prevalência [5, 116, 146]. Na faixa de Gaza, a distrofia de cones e bastonetes tem prevalência de 1:10 000 e a síndrome de Jalili representa 83% desses casos, valor de uma população endogâmica que não deve ser extrapolado [5]. A epidermólise bolhosa juncional tem prevalência pontual de 2,1 por milhão nos Países Baixos (registo neerlandês) [5].

9.2. Populações fundadoras e variantes recorrentes

A comunidade asiática de Bradford, com consanguinidade frequente, contribui para o predomínio de famílias paquistanesas na coorte de Leeds, o que enviesa as frequências relativas dos genes recessivos [108].

A TDO foi descrita sobretudo em grandes famílias: a família original de 107 indivíduos e as famílias da Virgínia e da Carolina do Norte com a deleção de 4 pb, em que a variabilidade clínica não resultou de heterogeneidade alélica [120, 128]; famílias finlandesas com variantes do homeodomínio [121]; uma família suíça e famílias coreanas, australiana, caucasiana e turca com a deleção de 2 pb [6, 85, 153]; famílias britânicas, uma delas mista afro-caribenha e caucasiana [124]; uma doente chinesa com variante de novo [122]; três famílias de Taiwan [125]; e uma família de origem africana seguida em França [123]. Não foram identificadas nas fontes consultadas famílias portuguesas ou brasileiras com TDO.

9.3. Brasil e Portugal

No Brasil, a AI LOVD regista uma família brasileira com a variante FAM20A c.406C>T p.(Arg136Ter), e em 2026 foram descritas as primeiras famílias brasileiras com AI por FAM83H, seguidas no Centro de Cuidados Orais para Doenças Hereditárias do Hospital Universitário de Brasília [6, 101]. Em 2019, foram descritas cinco famílias brasileiras com síndrome esmalte-renal (11 doentes), estudadas pela Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri e pela Universidade Estadual de Campinas, todas homozigóticas para a variante fundadora FAM20A c.1447del p.(Glu483LysfsTer24), a maior série de uma mesma população [137]. A revisão sistemática de 2021 sobre a síndrome esmalte-renal foi feita por autores de Minas Gerais e de Campinas [146]. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal, o que não demonstra a sua inexistência.

9.4. Redes europeias e associações de doentes

A ERN CRANIO integra, desde 2017, centros especializados em doenças orais raras, com um grupo orodentário que publicou a cronologia de gestão da AI e está a criar um registo europeu (https://www.ern-cranio.eu; https://www.ern-cranio.eu/ern-cranio-registry), além da plataforma de consulta clínica entre membros (CPMS 2.0) [20]. Em França, os centros de referência O-Rares (https://www.o-rares.com), integrados na Filière TETECOU (https://www.tete-cou.fr), funcionam desde 2016; no Reino Unido, a UK AI/DI National Clinical Excellence Network reúne odontopediatras com interesse em AI e dentinogénese imperfeita; nos Países Baixos e na Dinamarca, o tratamento das doenças dentárias raras está centralizado [20, 23]. A associação francesa de doentes Amélogenèse France está acessível em https://amelogenesefrance.wixsite.com/amelogenese [20]. As fontes consultadas não identificam associações de doentes em Portugal ou no Brasil.

O PNDS francês descreve a organização: o centro de referência coordenador de Estrasburgo (Hôpitaux Universitaires de Strasbourg) e o sítio constitutivo do Hospital Rothschild (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris), com 16 centros de competência (Angoulême, Besançon, Bordéus, Dijon, Lyon, Marselha, Montpellier, Nancy, Nantes, Créteil, Pitié-Salpêtrière, Reims, Rennes, Rouen, Toulouse e Tours) [19]. O seguimento é coordenado por um especialista destes centros, com o pediatra ou o médico assistente e o dentista assistente, a quem cabe confirmar o diagnóstico num centro, participar na coordenação, assegurar os cuidados de proximidade e referenciar conforme as necessidades; nas formas sindrómicas, intervêm também as filières AnDDI-Rares (anomalias do desenvolvimento) e OSCAR (doenças raras do osso, do cálcio e da cartilagem), e uma consulta anual num destes centros coordena os cuidados [19]. A equipa inclui dentistas de várias competências, geneticista, radiologista, cirurgião maxilofacial, pediatra ou médico de família, especialistas dos órgãos afetados, conselheiro em genética, terapeuta da fala, fisioterapeuta, psicólogo e assistente social, com reunião de concertação pluridisciplinar quando necessário; o médico da proteção materno-infantil e o médico escolar ajudam a resolver dificuldades médico-sociais da criança [19].

No plano financeiro, o PNDS descreve encargos elevados para as famílias: alguns atos dentários da nomenclatura têm suplementos de honorários (onlays, coroas em dentes permanentes), outros não existem na nomenclatura (onlays em dentes decíduos) e ficam por conta da família, o reembolso da ortodontia termina aos 16 anos, não há comparticipação específica da ortodontia nas doenças dentárias raras, ao contrário das fendas palatinas, e a ortodontia do adulto não é comparticipada [19]. A AI não está entre as afeções de longa duração da lista (ALD30), mas pode pedir-se uma ALD31 (afeção fora da lista), que, quando aceite, cobre a 100% apenas os atos reembolsáveis; as prestações das casas departamentais das pessoas com deficiência raramente se aplicam, as ajudas excecionais das caixas de seguro de doença dependem dos recursos e de cada comissão, sem regra nacional, e o transporte para consultas nos centros é comparticipado [19].

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. AI hipocalcificada por FAM83H com dentes inclusos e reabsorção coronária pré-eruptiva

Uma jovem brasileira de 18 anos, filha de pais não consanguíneos sem alterações do esmalte, com diagnósticos prévios de perturbação de hiperatividade e défice de atenção e de asma, foi referenciada ao Centro de Cuidados Orais para Doenças Hereditárias do Hospital Universitário de Brasília por atraso de erupção e suspeita de AI [101]. O exame mostrou dismorfia facial, mordida aberta anterior, retenção prolongada de dentes decíduos e erupção atrasada dos permanentes; os dentes tinham descoloração amarelo-acastanhada, irregularidades de superfície e morfologia alterada, compatíveis com AI hipocalcificada, e muitos estavam restaurados com compósito; tinham sido colocados mini-implantes ortodônticos para extruir dentes inclusos, sem êxito, que foram retirados [101]. A ortopantomografia mostrou radiodensidade do esmalte reduzida, todos os dentes permanentes presentes e onze dentes inclusos; a tomografia computorizada de feixe cónico mostrou folículos dentários aumentados e reabsorção coronária pré-eruptiva em nove dos dentes inclusos (82%) [101]. Radiografias panorâmicas seriadas aos 10, 14 e 18 anos documentaram um molar inferior direito com coroa normal aos 10 anos e reabsorção coronária progressiva depois, até uma destruição coronária extensa incompatível com cárie após a erupção; depois de gengivectomia na região do incisivo lateral superior direito e remoção do compósito, a superfície dos incisivos era rugosa, atribuída à reabsorção pré-eruptiva [101]. O exoma identificou a variante heterozigótica NM_198488.5:c.1055C>A p.(Ser352Ter) no exão 5 de FAM83H, classificada como provavelmente patogénica (critérios PVS1 e PM2), já descrita noutra família [87, 101]. Os pais não tinham alterações do esmalte e não foram testados; os autores consideram o evento aparentemente de novo, dada a ausência de penetrância incompleta relatada nesta forma [101].

No mesmo artigo, uma segunda jovem de 15 anos, não aparentada, também filha de pais não consanguíneos não afetados, tinha mordida aberta anterior, dentição mista, todos os dentes com descoloração amarelo-acastanhada e mineralização reduzida, higiene deficiente com gengivite generalizada, onze dentes inclusos, sete dos quais (63%) com reabsorção coronária pré-eruptiva, e reabsorção progressiva documentada em radiografias aos 5, 10 e 15 anos; tinha a variante heterozigótica c.1379G>A p.(Trp460Ter), patogénica e já descrita em cinco famílias [101].

As figuras efetivamente consultadas mostram o heredograma, as fotografias intraorais e a ortopantomografia com os dentes inclusos (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13139228/figure/Fig1/), os cortes de tomografia com a reabsorção coronária pré-eruptiva (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13139228/figure/Fig2/) e a evolução radiográfica longitudinal (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC13139228/figure/Fig3/) [101].

O caso ilustra vários pontos do artigo: o fenótipo hipocalcificado dominante típico de FAM83H, com variante truncante no último exão; a possibilidade de casos esporádicos por mutação de novo numa forma dominante; anomalias associadas (mordida aberta, inclusões, folículos aumentados) que o consenso britânico e a ERN CRANIO listam; e o valor do seguimento radiográfico longitudinal e da tomografia de feixe cónico [20, 23, 101]. A tração ortodôntica com mini-implantes falhou neste caso e não deve ser lida como abordagem de rotina; as diretrizes recomendam planeamento ortodôntico conjunto com o dentista restaurador e tratamento conforme a indicação [20, 24, 101].

10.2. TDO atenuada por DLX3 numa família com AI aparentemente isolada

Um rapaz de 10 anos, de origem africana, foi observado na urgência de um hospital de Paris por celulite associada à necrose do incisivo central superior direito permanente [123]. Não tinha antecedentes médicos nem alterações do cabelo, da pele ou das unhas, segundo os pais e os clínicos. O esmalte era amarelo-escuro, estriado, muito desgastado e translúcido nas zonas de desgaste, com radiopacidade semelhante à da dentina; a ortopantomografia mostrou taurodontismo dos primeiros molares permanentes, raízes curtas, dentes retidos e inclusos (os primeiros molares permanentes e o primeiro molar decíduo inferior esquerdo) e diastemas (figura 1 do artigo) [123]. O diagnóstico clínico foi de AI hipoplásica e hipocalcificada pelos critérios de Witkop. A mãe tinha esmalte laranja-acastanhado com perda de mais de metade da estrutura dentária e áreas mandibulares multifocais de alta densidade, interpretadas como displasia cemento-óssea florida; a cintigrafia óssea mostrou apenas um foco de hiperossificação no tornozelo direito (figura 2) [123]. A sequenciação dirigida de um painel de 19 genes de anomalias do esmalte identificou nos dois a variante heterozigótica NM_005220.3:c.398G>C p.(Arg133Pro), no início do homeodomínio, ausente no pai e já descrita numa família finlandesa com TDO típica; foi classificada como patogénica (classe 5) segundo as recomendações do American College of Medical Genetics and Genomics, e o diagnóstico foi revisto para TDO atenuada (figura 3, heredograma e alinhamento) [87, 121, 123]. O artigo descreve a variante como desvio da grelha de leitura, mas trata-se de uma substituição de sentido trocado. Depois de várias infeções dentárias, o rapaz fez extrações e reabilitação com prótese removível total, e a mãe extração dos dentes restantes, exceto dois molares inferiores, com prótese total superior e parcial inferior [123]. O caso mostra que, sem teste genético, uma TDO de expressão extradentária mínima é classificada como AI isolada ou como outra displasia dentária, com consequências para o aconselhamento da descendência; a extração de toda a dentição na infância decorreu da gravidade das infeções e não corresponde à abordagem conservadora proposta pelos documentos de orientação.

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico

A AI isolada não reduz a esperança de vida, mas é uma condição crónica com carga de tratamento ao longo da vida, impacto na qualidade de vida e custos elevados [20, 23]. Sem tratamento, o esmalte deteriora-se mecanicamente, com hipersensibilidade, perda de estrutura e de dimensão vertical; na TDO, os dentes perdem-se pela segunda ou terceira década [1, 120]. Com tratamento restaurador, a dor e a sensibilidade diminuem e a estética melhora, e as coroas cerâmicas colocadas na adolescência e no início da idade adulta tiveram sobrevivência de 97,8% ao fim de 13,4 anos, sem diferença entre subtipos de AI [84, 161]. As restaurações diretas de compósito duram menos nas formas hipomineralizadas do que nas hipoplásicas [20]. O prognóstico das formas sindrómicas é o da síndrome: na síndrome esmalte-renal, o risco é renal (litíase, nefrocalcinose, eventual doença renal crónica se não detetada) [116]; na dRTA por WDR72, o crescimento e a função renal dependem do controlo da acidose [14]; na síndrome de Jalili, a distrofia retiniana é progressiva [154]; na síndrome de Kohlschütter-Tönz, a epilepsia e o atraso dominam o prognóstico [5]. Na doença por SLC13A5, as crises diminuem depois da primeira década, mas o compromisso do desenvolvimento é global e as competências estabilizam na adolescência [140, 155]. Na TDO, o intelecto é normal, a esperança de vida não está descrita como reduzida e o espessamento ósseo não aumenta as fraturas; a revisão de 2012 considera que a prevenção desde cedo, adaptada à idade, permite manter a dentição a longo prazo, avaliação que não assenta em séries com seguimento [128, 149].

11.2. Vigilância

No PNDS francês, o percurso por idade começa com o primeiro exame clínico e radiológico pelo dentista assistente entre os 6 meses e os 6 anos, com referenciação para um centro; a confirmação do diagnóstico e a procura de síndrome, com geneticista se necessário, fazem-se a partir dos 2 anos; a avaliação ortodôntica inicial é aos 6 anos; as primeiras restaurações dos dentes permanentes (primeiros molares e incisivos) fazem-se na dentição mista estável; e no adulto prevê-se pelo menos uma consulta anual de controlo da estabilidade dos resultados [19].

12. Resumo e Considerações Finais

A amelogénese imperfeita é uma classe de doenças genéticas do desenvolvimento do esmalte que atinge todos ou quase todos os dentes das duas dentições sem seguir a cronologia da formação dentária. A classificação de Witkop de 1988, com quatro tipos fenotípicos (hipoplásico, hipomaturação, hipocalcificado e hipomaturação-hipoplásico com taurodontismo) e quinze subtipos definidos também pela herança, continua a ser a linguagem comum da clínica, e foi atualizada em 2023 com os genes conhecidos e uma classe sindrómica; os fenótipos hipocalcificado e hipomaturo são hoje vistos como um espetro de hipomineralização. Mais de 70 genes estão implicados, com mecanismos que vão das proteínas da matriz (AMELX, ENAM, AMBN) às proteases (MMP20, KLK4), à adesão (LAMB3, ITGB6, FAM83H), ao transporte e ao pH (WDR72, SLC24A4, GPR68) e aos controladores do desenvolvimento (FAM20A, DLX3); vários genes têm efeitos dominantes por proteínas truncadas que escapam ao NMD, e alguns têm herança dominante e recessiva. Nas famílias publicadas, FAM83H, FAM20A, ENAM e AMELX explicam cerca de 60% dos casos resolvidos, e os painéis atuais atingem diagnóstico em cerca de 60% dos doentes.

O diagnóstico assenta no exame clínico, no heredograma e nas radiografias, e o teste genético está hoje recomendado quando a clínica sugere causa genética, com análise de variação do número de cópias e atenção à nomenclatura, porque a base de variantes de referência contém notações desatualizadas. O diagnóstico molecular muda o seguimento sempre que revela uma forma sindrómica: a síndrome esmalte-renal exige vigilância renal, a AI por WDR72 avaliação ácido-base, a síndrome de Jalili avaliação retiniana, as anomalias dentárias por LTBP3 avaliação cardíaca, e a síndrome de Heimler avaliação auditiva. O diferencial principal é a fluorose e a hipomineralização molar-incisivo, distinguidas pela distribuição, pela simetria e pela história familiar.

O tratamento é dentário e começa na erupção do primeiro dente, com prevenção intensiva, verniz de flúor e controlo da hipersensibilidade, coroas pré-formadas e restaurações diretas na dentição decídua, restaurações adaptadas ao fenótipo na dentição mista e reabilitação definitiva, frequentemente com coroas cerâmicas, a partir da adolescência; a diretriz alemã S3, o consenso britânico, a ERN CRANIO, o PNDS francês e a AAPD convergem nos princípios e divergem no momento das restaurações indiretas. Não há fármacos dirigidos à AI; nas formas sindrómicas, trata-se o órgão envolvido. A carga psicossocial é elevada desde a infância, e o apoio psicológico, a decisão partilhada e o acesso a centros especializados das redes europeias fazem parte do cuidado.

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