Acidose Metabólica nos Erros Inatos do Metabolismo e Acidoses Tubulares Renais Hereditárias: Abordagem

Fisiologia ácido-base aplicada, acidoses de hiato aniónico elevado (láctica, cetoacidose, acidúrias orgânicas, defeitos da gliconeogénese, transporte de corpos cetónicos, ciclo do γ-glutamilo, anidrase carbónica VA, doenças mitocondriais) e de hiato aniónico normal (acidoses tubulares renais distal, proximal e mista hereditárias): algoritmo diagnóstico e tratamento de emergência.

Atualização da literatura e da informação regulamentar: 17 de outubro de 2026.

0. Tabela de Referência Inicial

0.1. Síntese da abordagem

0.2. Entidades tratadas em profundidade

0.3. Entidades relacionadas

1. Introdução

1.1. A acidose metabólica como porta de entrada para os erros inatos do metabolismo

A acidose metabólica define-se, em pediatria metabólica, por um bicarbonato plasmático inferior a 18 mmol/L com pH sanguíneo inferior a 7,38, e é um dos achados laboratoriais mais frequentes na criança doente [1]. Na grande maioria dos casos tem causa adquirida (infeção, estado catabólico grave, anoxia tecidular, desidratação grave, intoxicação), mas estas mesmas situações são também os desencadeantes habituais da descompensação de um erro inato do metabolismo ainda não reconhecido, razão pela qual a presença de uma causa adquirida plausível não encerra a investigação [1]. Nos EIM, a acidose resulta de dois mecanismos: acumulação de aniões fixos (lactato, corpos cetónicos, ácidos orgânicos, ou combinações destes), com cloro plasmático normal e hiato aniónico aumentado, ou perda de bicarbonato, geralmente por disfunção tubular renal, com cloro elevado e hiato aniónico normal [1]. A grande maioria das acidoses metabólicas causadas por EIM tem hiato aniónico aumentado, e a presença ou ausência de cetonúria é a principal pista diagnóstica inicial [1]. Qualquer doente com acidose metabólica, e certamente com hiato aniónico aumentado, deve ser considerado como possível portador de um erro do metabolismo dos ácidos orgânicos [9].

O valor clínico desta abordagem decorre de três factos. Primeiro, muitas das doenças em causa são tratáveis, e as recomendações terapêuticas de primeira linha podem ser feitas em 2 a 4 horas com exames de rotina, sem esperar por investigações especializadas [1]. Segundo, o perfil inicial altera-se rapidamente: a acidose e a cetose podem ser moderadas e transitórias por efeito da terapêutica sintomática, e em fases avançadas surgem alterações inespecíficas (acidose respiratória, hiperlactacidemia grave, hiperamoniemia secundária) que apagam o padrão original [1]. Terceiro, as amostras colhidas antes do tratamento (plasma, urina, sangue em papel de filtro, líquido cefalorraquidiano) são muitas vezes as únicas que permitem o diagnóstico, incluindo após a morte [1, 37].

1.2. Marcos históricos

A descrição clínica da acidose metabólica aguda neonatal e do lactente como manifestação de acidose láctica congénita é atribuída a Hartmann e colaboradores, em 1962 [38]. A compreensão quantitativa da resposta respiratória à acidose metabólica deve-se a Albert, Dell e Winters, que em 1967 publicaram a relação entre o bicarbonato e a PaCO2 conhecida como fórmula de Winter [7, 8]. A prova de sobrecarga oral com cloreto de amónio para demonstrar o defeito de acidificação urinária foi descrita por Wrong e Davies em 1959, e continua a ser o padrão de referência da ATR distal incompleta [2, 4].

Nos defeitos da gliconeogénese, o défice de frutose-1,6-bisfosfatase foi descrito em 1970 por Baker e Winegrad numa rapariga com hipoglicemia de jejum e acidose metabólica, cujo irmão falecera com quadro semelhante; em 1971, Baerlocher e colaboradores e Hülsmann e Fernandes descreveram irmãos afetados de uniões consanguíneas [39, 40]. O défice de piruvato carboxilase foi descrito pela primeira vez em 1968, por Hommes e colaboradores, num doente com encefalopatia de Leigh; a associação geral entre défice de PC e síndrome de Leigh foi depois atribuída à instabilidade da enzima em material de autópsia, já que em seis fígados e cinco culturas de fibroblastos de doentes com Leigh a atividade de PC estava preservada [14, 41]. O défice da PEPCK mitocondrial, outrora descrito como entidade, é hoje considerado um fenómeno secundário, e o défice da isoforma citosólica (PCK1) foi confirmado molecularmente em séries recentes [32, 42].

Nas acidoses tubulares, a síndrome autossómica recessiva de osteopetrose com ATR e calcificação cerebral foi reconhecida em 1972, e o défice de anidrase carbónica II foi identificado como o defeito primário por Sly e colaboradores em 1983, em três irmãs; em 1985 os mesmos autores descreveram 18 doentes de 11 famílias de várias origens, com ausência virtual da enzima nos hemolisados e níveis intermédios nos heterozigotos obrigatórios [43, 44]. A associação entre surdez neurossensorial e ATR distal recessiva foi descrita em 1971 [4]. A base molecular da ATR distal foi esclarecida em sequência: variantes heterozigóticas do permutador aniónico AE1 (banda 3, SLC4A1) na forma autossómica dominante (Bruce e colaboradores, 1997, quatro famílias), variantes da subunidade B1 da H⁺-ATPase vacuolar (ATP6V1B1) na forma recessiva com surdez (Karet e colaboradores, 1999), primeiro gene desta família de bombas associado a doença humana, e variantes da subunidade a4 (ATP6V0A4) na forma recessiva inicialmente descrita com audição preservada (Smith e colaboradores, 2000) [45–47]. A ATR proximal isolada permanente com anomalias oculares foi ligada a SLC4A4 em 1999 [48]. Em 2018 foram acrescentados FOXI1, fator de transcrição das subunidades da bomba de protões, numa forma recessiva com surdez, e WDR72, numa forma recessiva com amelogénese imperfeita [49, 50]. Em 2025 foi demonstrado um mecanismo dominante-negativo para variantes específicas do codão Arg394 de ATP6V1B1 [51].

Nos transportadores de corpos cetónicos, a sequenciação do exoma num doente com cetoacidose grave recorrente identificou em 2014 uma variante homozigótica com desvio da grelha de leitura em SLC16A1, que codifica o MCT1; entre 96 doentes com suspeita de defeito da cetólise foram encontradas mais sete variantes inativadoras, homozigóticas e heterozigóticas, com gravidade proporcional ao estado mutacional [52].

1.3. Nomenclatura e reclassificações

A classificação numérica das ATR mantém-se em uso: tipo 1 (distal, defeito da secreção de protões no ducto coletor), tipo 2 (proximal, defeito da reabsorção de bicarbonato), tipo 3 (mista) e tipo 4 (hipercaliémica, por (pseudo)hipoaldosteronismo) [4]. O tipo 3 foi inicialmente descrito em lactentes e referia-se provavelmente à disfunção tubular proximal transitória observada na apresentação da ATR distal recessiva; hoje designa a forma associada a CA2, em que a anidrase carbónica II, expressa no túbulo proximal e nas células intercaladas tipo A, compromete a reabsorção proximal de bicarbonato e a secreção distal de protões [4]. A ATR tipo 4 fica fora do âmbito da diretriz ERKNet e é tratada como diferencial [4, 53]. A ATR distal hereditária inclui a forma «completa», com acidose metabólica, e a forma «incompleta», com defeito de acidificação urinária sem acidose franca; usa-se também a designação «ATR distal por defeito secretor» [2].

O défice de PC divide-se em três fenótipos sobrepostos: tipo A (infantil, norte-americano), tipo B (neonatal grave, francês, «complexo») e tipo C (intermitente, atenuado, «benigno»), que formam um contínuo de gravidade decrescente de B para C [14, 54]. O défice de FBPase é também designado doença de Baker-Winegrad e, na literatura antiga, défice de frutose-1,6-difosfatase [13, 40]. A acidúria piroglutâmica (5-oxoprolinúria) designa a excreção urinária de 5-oxoprolina, que pode ser primária (défice de glutationa sintetase) ou secundária (paracetamol, perfusão de aminoácidos, distúrbios do ciclo da ureia) [35, 37]. As mnemónicas de causas de acidose de HA elevado (DIMPLES, MUDPILES, GOLD MARK) mantêm utilidade didática, mas incluem os EIM como uma única letra; a primeira inclui explicitamente «erro inato do metabolismo», e a variante «mudpies» omite a acidemia láctica [8, 9].

1.4. Definição das entidades do âmbito

As acidoses de HA elevado de causa hereditária incluem a acidose láctica primária (defeitos da oxidação do piruvato, do ciclo de Krebs, da cadeia respiratória e da gliconeogénese), as cetoacidoses (defeitos da cetólise e do transporte de corpos cetónicos), as acidúrias orgânicas, a acidúria piroglutâmica por défice de glutationa sintetase e a acidose mista do défice de anidrase carbónica VA, em que coexistem acidose metabólica e alcalose respiratória [1, 15]. A ATR distal hereditária define-se por acidose metabólica hiperclorémica de HA normal com pH urinário inapropriadamente elevado (>5,5) e hiato aniónico urinário positivo, sem doença renal crónica avançada nem perda extrarrenal de bicarbonato, de início habitual no lactente ou na primeira infância, com confirmação por variantes bialélicas em ATP6V0A4, ATP6V1B1, FOXI1 ou WDR72, heterozigóticas ou bialélicas em SLC4A1, ou heterozigóticas no codão Arg394 de ATP6V1B1 [2, 4, 55]. A ATR proximal define-se pela perda renal de bicarbonato com excreção fracionada superior a 10–15% quando o bicarbonato plasmático é normalizado e acidificação urinária preservada abaixo do limiar de reabsorção; a forma hereditária isolada é excecional e a forma habitual integra a síndrome de Fanconi renal [2, 4, 56]. A osteopetrose com ATR por défice de anidrase carbónica II é a forma hereditária da ATR mista [4, 57].

2. Genética Molecular e Fisiopatologia

2.1. Princípios do equilíbrio ácido-base aplicados aos erros inatos

O bicarbonato é um constituinte normal dos líquidos orgânicos, com concentração plasmática de 24 a 31 mEq/L, e a relação entre ácido carbónico e bicarbonato no líquido extracelular é normalmente de 1:20; o rim regula esta concentração acidificando a urina quando há défice e alcalinizando-a quando há excesso, e num adulto com função renal normal menos de 1% do bicarbonato filtrado é excretado [58]. Na prática clínica, o bicarbonato medido como CO2 total no plasma e o bicarbonato calculado na gasimetria a partir do pH e da PaCO2 usam-se de forma intercambiável, porque o CO2 dissolvido contribui com uma fração pequena do CO2 total [4].

O hiato aniónico representa a diferença entre o principal catião plasmático (Na⁺) e os principais aniões medidos (Cl⁻ e HCO3⁻), e reflete sobretudo os aniões não medidos, em particular as proteínas aniónicas como a albumina; por isso varia com a concentração de albumina [4, 5]. Quando um ácido orgânico é gerado ou administrado, o protão é tamponado pelo bicarbonato plasmático e o anião acompanhante permanece em circulação, sem alteração concomitante do Na⁺ ou do K⁺, o que aumenta o hiato aniónico [4]. Na ATR distal, pelo contrário, a falência da secreção de protões no ducto coletor reduz o gradiente elétrico para a reabsorção de Na⁺ pelo canal epitelial de sódio (ENaC); o protão retido é tamponado pelo bicarbonato, perdendo-se Na⁺ e HCO3⁻, e a depleção de volume resultante estimula a reabsorção de Na⁺ e Cl⁻, de modo que o bicarbonato perdido é substituído pelo cloro retido: o resultado é sódio mantido, cloro aumentado e bicarbonato diminuído, isto é, acidose hiperclorémica de HA normal [4].

A acumulação de amónia tem efeito oposto ao da acumulação de ácidos: a hiperamoniemia, por si, induz alcalose respiratória por estimulação do centro respiratório, e é esta a assinatura inicial dos distúrbios do ciclo da ureia, enquanto as acidemias orgânicas combinam hiperamoniemia com acidose metabólica [1, 9]. Nos defeitos graves do ciclo da ureia, a hiperamoniemia com alcalose respiratória inicial evolui rapidamente para acidose com hiperlactacidemia inespecífica, o que pode confundir a leitura tardia [1]. No défice de CA-VA coexistem os dois mecanismos, com alcalose respiratória por hiperamoniemia e acidose metabólica por acumulação de ácidos orgânicos tituláveis, o que produz um equilíbrio ácido-base complexo [15].

2.2. Lactato, piruvato e estado redox

A lactato desidrogenase catalisa a reação piruvato + NADH + H⁺ ⇌ lactato + NAD⁺; por isso, o lactato, o piruvato e a razão lactato/piruvato (L/P) refletem o estado redox citoplasmático (NADH/NAD⁺), e a hiperlactacidemia pode resultar do aumento do piruvato, do aumento da razão NADH/NAD⁺, do aumento de H⁺ (acidose) ou de combinações destes [1]. A razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato (3OHB/AcAc) reflete o estado redox mitocondrial [1]. A razão L/P normal ronda 10:1 e não excede habitualmente 15; uma razão citosólica elevada, frequentemente superior a 25, indica doença da fosforilação oxidativa, e uma razão L/P elevada sem elevação da razão 3OHB/AcAc indica défice grave de PC [37, 38].

A fosforilação oxidativa oxida o NADH e o FADH2; na sua ausência, a célula sobrevive à custa da glicólise anaeróbia, cerca de 20 vezes menos eficiente, que gera lactato, enquanto o piruvato acumulado é transaminado em alanina [59]. O lactato e a alanina funcionam como «reservatórios» do piruvato acumulado, o que explica que grandes elevações de piruvato sejam raras e que a alanina, que não sobe por artefacto de colheita, seja um marcador útil de hiperlactacidemia verdadeira [37, 38]. A perda total da OXPHOS não se observa em doença sistémica humana, havendo sempre atividade residual variável entre tecidos [59].

O complexo piruvato desidrogenase (PDHc) inclui E1 (dependente de pirofosfato de tiamina, com subunidades α e β, passo limitante regulado por fosforilação: a cinase inativa e a fosfatase ativa), E2 (dependente de lipoato), E3 (comum aos três complexos de 2-cetoácido desidrogenase: PDHc, desidrogenase do 2-cetoglutarato e desidrogenase dos cetoácidos de cadeia ramificada) e a proteína de ligação ao E3 [42]. O dicloroacetato inibe a cinase do E1 e mantém o complexo ativo, o que fundamenta o seu uso para reduzir o lactato [12, 42].

2.3. Corpos cetónicos e cetoacidose

As concentrações séricas de corpos cetónicos atingem 0,5–1 mmol/L na vida neonatal precoce, mas a acetonúria no recém-nascido é sempre anormal; a cetonúria é fisiológica no catabolismo da infância tardia e da adolescência, e, como regra geral, uma hipercetose superior a 6 mmol/L de corpos cetónicos totais com bicarbonato <18 mmol/L não é fisiológica [1]. Os corpos cetónicos produzidos no fígado são captados pelos tecidos periféricos através do MCT1; a perda de função deste transportador compromete a captação periférica e provoca acumulação sanguínea em catabolismo, de modo semelhante aos defeitos da cetólise [60]. O MCT1 é também o transportador de lactato mais abundante na glia, o que se relaciona com o défice intelectual ligeiro a moderado descrito em homozigóticos e heterozigóticos compostos, e em alguns heterozigóticos a depuração do lactato muscular está reduzida para cerca de 50% [60]. A cetose de doença intercorrente eleva acetoacetato, 3-hidroxibutirato, 3-hidroxi-isovalerato, 3-hidroxi-isobutirato e ácidos dicarboxílicos [9].

2.4. Ácidos orgânicos

Muitas acidemias orgânicas localizam-se nas vias catabólicas dos aminoácidos de cadeia ramificada a jusante da perda do grupo amina, pelo que os aminoácidos não acumulam e as doenças não são detetadas pela análise de aminoácidos; são reconhecidas por cromatografia gasosa acoplada a espectrometria de massa (GC-MS) dos ácidos orgânicos urinários, e a espectrometria de massa em tandem (MS/MS) das acilcarnitinas permitiu o rastreio neonatal e encurtou o diagnóstico em emergência [9].

2.5. Gliconeogénese e anaplerose

As fontes de glicose variam com o tempo de jejum: alimento no período pós-prandial (até cerca de 2,5 h), glicogenólise no jejum curto (2,5–8 h), glicogenólise decrescente e gliconeogénese crescente (8–15 h) e gliconeogénese no jejum longo (mais de 15 h), com variação conforme a idade e o estado nutricional [1]. Os defeitos enzimáticos da gliconeogénese (FBPase, PEPCK-C, glicose-6-fosfatase) caracterizam-se por hipoglicemia e hiperlactacidemia de sentido oposto à glicemia, máximas em jejum, com lactato que pode atingir 15 mmol/L [1, 37].

Piruvato carboxilase. A PC é uma enzima mitocondrial biotinilada, homotetramérica, com expressão máxima no fígado e no rim, que converte piruvato e CO2 em oxaloacetato; participa na gliconeogénese, na lipogénese e sobretudo na anaplerose do ciclo de Krebs, necessária à síntese de glutamato e de ácido γ-aminobutírico (GABA) [14, 54]. A falta de intermediários do ciclo de Krebs reduz os equivalentes redutores na matriz mitocondrial (razão 3OHB/AcAc baixa); a falta de aspartato compromete a lançadeira malato-aspartato (razão L/P alta) e o ciclo da ureia (amónia e citrulina elevadas); a falta de 2-cetoglutarato baixa o glutamato e a glutamina; a lipogénese deficiente explica a desmielinização e as cavidades periventriculares [54]. O défice secundário de PC ocorre no défice múltiplo de carboxilases sensível à biotina e no défice de CA-VA [54].

Fosfoenolpiruvato carboxicinase citosólica. A PEPCK-C, codificada por PCK1, converte o oxaloacetato em fosfoenolpiruvato; o seu défice provoca hipoglicemia de jejum com hiperlactacidemia, cetonas baixas e excreção elevada de fumarato e succinato [32, 42]. O fenótipo não acompanha o genótipo, e fatores ambientais (infeção, jejum, exercício intenso, álcool, amamentação) determinam a expressão clínica [32].

Frutose-1,6-bisfosfatase. Só a isoforma hepática (FBP1) está caracterizada como causa de doença; a isoforma muscular, codificada por outro gene, não é afetada [40, 61]. Sem atividade de FBPase, a normoglicemia depende apenas da ingestão de glicose ou galactose e do glicogénio hepático, e a hipoglicemia surge quando as reservas são limitadas (recém-nascido) ou se esgotam (jejum) [61]. Acumulam-se lactato, piruvato, alanina e glicerol; a razão L/P aumenta por compromisso secundário da conversão de 1,3-bisfosfoglicerato em gliceraldeído-3-fosfato, com acumulação de NADH; e a cetose está ausente em alguns doentes porque o piruvato convertido em oxaloacetato e acetil-CoA é desviado para citrato, cujo aumento eleva o malonil-CoA e inibe a carnitina palmitoiltransferase I [61]. A ativação da via das pentoses fosfato gera ribose-5-fosfato, precursora de ácido úrico, o que explica a hiperuricemia [13]. A metformina inibe a FBPase, reduz a produção hepática de glicose e aumenta a propensão para acidose láctica [61]. Os doentes toleram até 2 g de frutose/kg/dia distribuídos ao longo do dia, mas uma toma única superior a 1 g/kg é prejudicial [13, 61].

2.6. Ciclo do γ-glutamilo e 5-oxoprolina

No défice de glutationa sintetase, a glutationa (GSH) baixa elimina a retroinibição da γ-glutamilcisteína sintetase; o excesso de γ-glutamilcisteína é convertido em 5-oxoprolina pela γ-glutamil ciclotransferase, em quantidade que excede a capacidade da 5-oxoprolinase, com acidose metabólica e 5-oxoprolinúria [35]. No défice de 5-oxoprolinase, a 5-oxoprolina urinária atinge 4–10 g/dia, mas a GSH e o equilíbrio ácido-base são normais, e a condição bioquímica parece benigna [35].

2.7. Acidificação urinária e patogénese das acidoses tubulares

Entre 80% e 90% do bicarbonato filtrado é reabsorvido no túbulo proximal e o restante sobretudo no ramo ascendente espesso da ansa de Henle; a reabsorção completa baixa o pH urinário para cerca de 6, e é a secreção distal de protões que o baixa para 4,5–5,5 [4]. Na célula intercalada tipo A (α) do túbulo de conexão e do ducto coletor, o protão, gerado a partir de CO2 e H2O pela anidrase carbónica II, é secretado no lúmen pela H⁺-ATPase vacuolar apical, de que fazem parte as subunidades B1 (ATP6V1B1) e a4 (ATP6V0A4), e o bicarbonato regressa ao sangue pelo permutador AE1 basolateral (SLC4A1); FOXI1 é o fator de transcrição necessário à expressão das subunidades B1 e a4, e WDR72 participa provavelmente no tráfego de proteínas de membrana e liga subunidades da bomba de protões [2, 4]. As subunidades B1 e a4 também se expressam no ouvido interno (cóclea e saco endolinfático), o que explica a surdez neurossensorial [2, 46]. FOXI1 expressa-se sobretudo em epitélios secretores de ácido (rim, ouvido interno, epidídimo) [4].

A hipocaliemia, frequentemente inferior a 3,0 mmol/L antes do tratamento, resulta de dois mecanismos: a acidose reduz a reabsorção proximal de Na⁺, com contração de volume e ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, e a captação de Na⁺ pelo ENaC sem secreção compensadora de protões cria um gradiente elétrico que favorece a secreção de K⁺ [4]. A hipercalciúria resulta do tamponamento ósseo da acidose (com libertação de cálcio, fosfato e bicarbonato da hidroxiapatite), da resistência tubular à paratormona e da menor expressão do canal TRPV5 em modelos animais; a acidose aumenta a reabsorção proximal de citrato pelo cotransportador NaDC1 (SLC13A2), com hipocitratúria, e o pH urinário elevado favorece a precipitação de fosfato de cálcio, o que explica a nefrocalcinose e a litíase [2, 4]. Os doentes com nefrocalcinose medular têm defeito de concentração urinária (osmolalidade urinária máxima mediana de 340 mOsm/kg em 12 doentes), com risco acrescido de desidratação em vómitos ou diarreia [4]. A nefrocalcinose está ausente nas ecografias pré-natais, porque a placenta elimina o ácido fetal [4]. Nos lactentes com acidose grave não tratada surge disfunção tubular proximal transitória (proteinúria de baixo peso molecular, aminoacidúria e, menos vezes, fosfatúria), que regride com o tratamento alcalino e potássico; a glicosúria nunca foi descrita nesta disfunção transitória [4].

O SLC4A1 produz, por splicing alternativo, duas isoformas: a eritrocitária (banda 3) e a renal, mais curta, sem parte do domínio aminoterminal [4]. A maioria das variantes causa ou ATR distal ou alteração eritrocitária (ovalocitose do Sudeste Asiático, estomatocitose hereditária, esferocitose hereditária), e a doença combinada surge tipicamente quando um alelo tem uma variante hemolítica e o outro uma variante associada a ATR distal; a anemia hemolítica agrava-se com a acidose sistémica [4]. A forma autossómica dominante de SLC4A1 e a forma ligada ao codão Arg394 de ATP6V1B1 atuam por mecanismo dominante-negativo; nesta última, a modelação estrutural coloca o resíduo Arg394 no local de ligação de nucleótidos [2, 51]. As formas recessivas resultam de perda de função [2].

No túbulo proximal, o cotransportador sódio-bicarbonato basolateral NBCe1 (SLC4A4) devolve o bicarbonato reabsorvido ao sangue; a sua perda de função causa ATR proximal isolada permanente, com anomalias oculares (ceratopatia em banda, glaucoma, catarata) e defeitos do esmalte [4, 48]. A anidrase carbónica II expressa-se no túbulo proximal e nas células intercaladas tipo A, pelo que o seu défice compromete simultaneamente a reabsorção proximal de bicarbonato e a secreção distal de protões (ATR mista), e afeta também a reabsorção óssea pelos osteoclastos (osteopetrose) [4, 57].

2.8. Genes, transcritos e herança

Transcritos, citobandas e números OMIM dos genes segundo o HGNC [2, 62]. As fontes secundárias divergem nalgumas citobandas: o ATLAS situa PC em 11q13.4–13.5 e FBP1 em 9q22.2–22.3, e o atlas de displasias ósseas situa CA2 em 8q22; prevalece a nomenclatura atual do HGNC [40, 41, 57, 62].

2.9. Espetro de variantes, nomenclatura histórica e variantes fundadoras

As variantes seguintes foram normalizadas no VariantValidator, sobre o transcrito MANE Select e o genoma GRCh38 [63]. A nomenclatura de fontes antigas não se converte manualmente; quando a notação histórica é incompatível com a sequência de referência, assinala-se a incoerência.

No défice de FBPase estão descritas mais de 50 variantes, e alguns doentes não têm variante codificante identificada, o que levou à hipótese de alterações do promotor ou da enzima bifuncional da frutose-2,6-bisfosfato [61]. No ATLAS figuram ainda outras variantes com nomenclatura antiga (por exemplo, «G620R» numa proteína com 338 aminoácidos), que não se reproduzem por serem incompatíveis com a sequência de referência [40]. No défice de GSS estão descritas mais de 30 variantes, cerca de 40% de splicing, o que justifica completar a análise genómica com estudo de ARN [35]. No défice de CA-VA, uma família com deleção homozigótica de 4 kb do exão 6, sem proteína hepática, não teve fenótipo mais grave [15].

2.10. Correlações genótipo-fenótipo, penetrância e modificadores

ATR distal. A ATR por ATP6V0A4 associa-se a acidose mais grave e surdez mais tardia; a forma bialélica por ATP6V1B1 inicia-se no lactente, com surdez também no lactente; FOXI1 associa-se a surdez precoce; SLC4A1 dá a forma mais ligeira, frequentemente com acidose compensada (bicarbonato baixo com pH normal), início na infância ou mais tarde e menor impacto no crescimento; WDR72 associa-se a amelogénese imperfeita [2]. A surdez ocorre em cerca de 90% dos doentes com ATP6V1B1 e cerca de 40% com ATP6V0A4, e a necessidade de próteses ou implante coclear é maior e mais precoce com ATP6V1B1 (cerca de 70% contra 25%) [4]. Na forma dominante de ATP6V1B1 (codão Arg394), a surdez surgiu em 8 de 22 doentes com informação, proporção inferior à da forma recessiva [51]. Para além destas tendências, o GeneReviews não identifica correlações genótipo-fenótipo clinicamente relevantes [2]. A ATR distal incompleta foi descrita em alguns heterozigotos para variantes de SLC4A1, ATP6V1B1 (fora do codão Arg394) e ATP6V0A4 [2, 4]. A forma AD de SLC4A1 predomina em doentes europeus e a forma AR em doentes asiáticos [4].

Défice de PC. Pelo menos uma variante truncante tende a associar-se ao tipo B, enquanto as variantes missense e intrónicas bialélicas se associam mais aos tipos A e C, com exceções [14, 54]. Não existe correlação significativa entre fenótipo e atividade residual, embora a atividade indetetável ou inferior a 2% se associe mais ao tipo B; a atividade em fibroblastos é inferior a 5% em todos os fenótipos e não os distingue [14, 54]. A banda proteica de 125 kDa está presente nas formas ligeiras e ausente na forma neonatal grave, e o ARN mensageiro esteve ausente em 4 de 6 doentes com forma fatal [41]. O mosaicismo foi descrito em poucos doentes e associou-se a sobrevida prolongada [54].

Défice de PEPCK-C. Numa revisão sistemática de 32 doentes de 25 famílias com 9 variantes de PCK1, o fenótipo não acompanhou o genótipo [32]; a irmã assintomática de 12 anos de uma doente com insuficiência hepática e renal aguda, com o mesmo genótipo, ilustra a penetrância e a expressividade variáveis [68].

Défice de MCT1. A gravidade da cetoacidose correlacionou-se com o estado mutacional, o nível de proteína e a capacidade de transporte, e os heterozigóticos também podem ter cetoacidose [52]. Os familiares heterozigóticos com a mesma variante do caso índice são muitas vezes assintomáticos, o que indica fatores adicionais; a forma miopática descrita é só autossómica dominante [60].

Défice de GSS. As variantes de splicing, com desvio da grelha de leitura ou terminação prematura associam-se às formas moderada e grave, e as formas ligeiras resultam de variantes que afetam a estabilidade da enzima; os portadores têm cerca de 55% da atividade e GSH normal [35].

Défice de CA-VA. A maioria dos doentes é homozigótica, em contexto de consanguinidade, e foram identificados indivíduos com variantes bialélicas assintomáticos, pelo que o genótipo não prediz com certeza a expressão clínica [15].

2.11. Doenças alélicas

Não estão descritas doenças alélicas para FBP1 nem para PC [13, 14]. As variantes de SLC4A1 e de ATP6V1B1 ilustram a distinção entre efeito dominante-negativo e perda de função: o mesmo gene pode ter herança dominante e recessiva consoante a variante, o que tem consequências diretas no aconselhamento (secção 8) [2, 51].

3. Espectro Clínico e Manifestações por Sistema

3.1. Manifestações comuns da acidose metabólica

A apresentação clássica dos erros do metabolismo dos ácidos orgânicos ocorre no lactente, muitas vezes no período neonatal, seguida de descompensações recorrentes precipitadas por infeção: vómitos, anorexia, respiração rápida e profunda (Kussmaul), odor cetótico, letargia que progride para coma ou convulsões; a hipotermia pode ser a única manifestação para além da recusa alimentar e da letargia, e a apneia pode levar à morte sem ventilação [9]. A desidratação recorrente nos EIM resulta da poliúria (acidúrias orgânicas), da hiperventilação (acidose ou alcalose grave) ou da sudação (fibrose quística), e as cetoacidoses com poliúria, polipneia, hiperglicemia e glicosúria mimetizam o coma diabético [1]. As acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica podem causar granulocitopenia e trombocitopenia por supressão medular, confundíveis com sépsis, e a neutropenia, com ou sem trombocitopenia, é característica das acidemias orgânicas [1, 9]. A hipocalcemia e a glicemia alta ou baixa são frequentes nos EIM, mas uma disfunção neurológica marcada não deve ser atribuída apenas a esses achados [1].

O pH sanguíneo normal não exclui hiperlactacidemia: a neutralidade mantém-se em geral até um lactato de cerca de 6 mmol/L, enquanto o bicarbonato se mantém acima de 18 mmol/L [1]. Na acidose láctica crónica pode surgir hipertensão pulmonar, que pode ser causa de morte [38]. Na acidose tubular, o quadro é crónico: atraso de crescimento, anorexia, polidipsia e poliúria, com acidose hiperclorémica de início precoce e pH urinário alcalino [1].

3.2. Acidose de hiato aniónico elevado: grupos clínicos

Doenças de intoxicação com cetoacidose. As acidúrias orgânicas de cadeia ramificada apresentam-se com deterioração neurológica e cetoacidose após 1 a 3 dias de período livre, movimentos anormais rápidos, desidratação, hiperamoniemia moderada a marcada e supressão medular, e no período neonatal acompanham-se quase sempre de hiperamoniemia; na doença do xarope de bordo, pelo contrário, há cetose sem acidose metabólica significativa, com 4 a 8 dias de período livre [1, 12]. Nas formas ligeiras (pH >7,20, bicarbonato >15 mmol/L, desidratação <10% do peso ao nascer, amónia <400 µmol/L, glicose, lactato, cálcio e hemograma normais) estão as acidemias reconhecidas precocemente ou por rastreio neonatal; nas formas graves com diagnóstico atrasado alguns dias há cetoacidose grave (pH <7,10, bicarbonato <10 mmol/L), desidratação >10%, hiperamoniemia >400 µmol/L, hiperlactacidemia ligeira (<5 mmol/L), hipo ou hiperglicemia, hipocalcemia, leucopenia e trombocitopenia [12].

Défice energético com acidose não cetótica. Os defeitos da oxidação dos ácidos gordos e da cetogénese dão acidose com cetonas ausentes, hipoglicemia hipocetótica, sinais hepáticos ou cardíacos e hiperamoniemia variável [1].

Hiperlactacidemia primária. Os defeitos da oxidação do piruvato, do ciclo de Krebs, da cadeia respiratória e da lipoilação apresentam-se com polipneia e hipotonia, por vezes com acidose láctica surpreendentemente bem tolerada, cetose variável e lactato elevado [1]. A acidose láctica congénita manifesta-se no período neonatal com taquipneia e um quadro inespecífico semelhante a sépsis, e pode associar-se a síndrome de Leigh e a envolvimento multissistémico (cardiomiopatia, tubulopatia renal) [59]. Entre as formas mitocondriais com acidose láctica neonatal destacam-se a síndrome de Pearson (acidose láctica e anemia sideroblástica dependente de transfusões logo após o nascimento, com mortalidade elevada nos primeiros 5 anos por insuficiência hepática ou acidose fulminante, e tubulopatia renal nos sobreviventes), as síndromes de depleção do ADN mitocondrial hepatocerebrais (DGUOK, POLG, TWNK, MPV17, SUCLG1) e miopáticas (TK2), as formas encefalomiopáticas por SUCLA2 e SUCLG1 com acidúria metilmalónica ligeira, a miopatia mitocondrial «benigna reversível» por m.14674T>C/G em MT-TE (fraqueza profunda e acidose láctica grave nas primeiras semanas, com recuperação a partir dos 6 meses) e as acidúrias 3-metilglutacónicas (TMEM70, síndromes de Barth e de Sengers) [59]. O défice de TMEM70 (48 doentes) apresenta-se no período neonatal ou no lactente com má progressão alimentar, hipotonia, letargia, insuficiência respiratória e cardíaca, cardiomiopatia, por vezes hipertensão pulmonar, acidose láctica grave, acidúria 3-metilglutacónica e hiperamoniemia [12, 74]. A apresentação hepática neonatal grave de acidose láctica, geralmente fatal, ocorreu em 9 de 22 doentes numa série [38]. O défice grave adquirido de tiamina (beribéri Shoshin, prematuros em nutrição parentérica sem vitaminas do complexo B, doentes oncológicos) causa insuficiência cardíaca aguda e acidose láctica grave com alterações eletrolíticas semelhantes às da síndrome de realimentação [12, 75].

3.3. Défice de piruvato carboxilase

O défice de piruvato carboxilase é uma causa de hiperlactacidemia primária com acidose metabólica.

Foram descritos cerca de 75 doentes, na maioria dos tipos A ou B, e cerca de 15 do tipo C [14]. O GeneReviews resume a história natural assim: o tipo A inicia-se entre o nascimento e os 10 meses e leva habitualmente à morte na primeira infância, embora esteja descrita sobrevida superior a 5 anos; o tipo B inicia-se nos dias 1 a 3 e leva à morte no período neonatal ou até aos 8 meses; o tipo C inicia-se entre os 3 meses e os 2 anos, com esperança de vida desconhecida e sobrevida longa descrita [14].

Tipo B (neonatal grave, francês). Doença aguda 3 a 48 horas após o nascimento, com hipotermia, hipotonia, letargia, vómitos, insuficiência respiratória e deterioração neurológica com rigidez, hipocinesia e tremor de grande amplitude (parkinsonismo infantil), movimentos oculares anormais, hiporreflexia, sinais piramidais, discinesia, convulsões e hepatomegalia [14, 54]. A maioria morre no período neonatal com acidose láctica grave, tubulopatia intratável e falência multiorgânica, sobretudo hepática; os sobreviventes morrem habitualmente antes dos 5 meses por infeção respiratória [54]. As causas de morte descritas são a ATR irrecuperável apesar de reposição maciça de bicarbonato e a falência multiorgânica, e a histologia hepática mostra distrofia balonizante dos hepatócitos [14]. Na maior série (9 doentes) houve hipotonia axial, hipocinesia, movimentos de grande amplitude, hipersinal da substância branca e quistos periventriculares na ressonância magnética (RM), acidemia láctica, taquipneia, transaminases elevadas e hepatomegalia em todos, com coagulopatia e insuficiência hepática nalguns e traços dismórficos (epicanto, filtro longo, lábio superior fino) [41]. A anomalia dominante é a cetoacidose com cetonúria maciça [41]. A forma complexa foi observada em doentes norte-americanos, egípcios e sauditas [41].

Tipo A (infantil, norte-americano). Doença grave entre os 2 e os 5 meses, com hipotonia progressiva, episódios de vómitos, desidratação, taquipneia ou respiração de Kussmaul, palidez, extremidades frias e cianosadas e acidose láctica precipitados por stress; sinais piramidais, ataxia, nistagmo, epilepsia ou encefalopatia epilética, disartria, hepatomegalia ou hepatoesplenomegalia e disfunção renal com acidose tubular; o défice intelectual é grave em todos [14, 54]. Os episódios combinam acidose láctica com acidose metabólica compensada, e a gastrostomia é necessária nalguns doentes [14]. Estão descritos doentes que sobreviveram até à adolescência ou ao início da idade adulta com graus variáveis de défice cognitivo, e um doente com acidose incontrolável apesar de hemodiálise [14]. No ATLAS, a forma «simples» frequente nos ameríndios inclui episódios de acidose láctica nos primeiros 6 meses ou atraso do desenvolvimento, macrocefalia e derrames subdurais, e foi também descrita na Arábia Saudita, em norte-americanos caucasianos e no Japão; um doente desta forma tinha ATR proximal, acidose ligeira não avaliada entre os 5 e os 9 meses, lactato de 6,5 mmol/L aos 9 meses, microcefalia, défice grave, episódios súbitos de acidose láctica com taquipneia e cianose em placas das extremidades, e morreu aos 46 meses por pneumonia e acidose grave [41].

Tipo C (intermitente, «benigno»). Desenvolvimento motor normal ou ligeiramente atrasado, com défice intelectual ligeiro, autismo com estereotipias, marcha de base alargada ou em pontas, dispneia de esforço, convulsões e episódios agudos de acidose láctica e cetoacidose que respondem rapidamente à hidratação e ao bicarbonato; podem ocorrer distonia, ataxia episódica, disartria, hemiparesia transitória e leucodistrofia subcortical [14, 54]. Estão descritas apresentações iniciais a mimetizar cetoacidose diabética, paralisia flácida aguda transitória com cetoacidose numa menina saudável de 11 meses e sobrevida até à idade adulta [14].

Neuroimagem. Os três tipos podem ter hipersinal T2 da substância branca, quistos dos plexos coroideus e dilatação quística dos ventrículos laterais; nos tipos A e B há quistos periventriculares ou do sulco caudotalâmico, leucopatia periventricular, edema difuso da substância branca, atrofia ou agenesia do corpo caloso, hipoplasia do tronco, atrofia cortical, enfartes periventriculares, hematomas subdurais de idades diferentes, hemorragia subaracnoideia e mielinização anómala, e a espectroscopia por RM mostra picos de lactato na substância branca frontal e nos gânglios da base [14]. As anomalias cerebrais são pré-natais: estão descritas em fetos homozigóticos para p.(Ala610Thr) e, ao 10.º dia de vida, em doentes Ojibwa/Cree; a ecografia ou a RM fetal mostram alteração dos cornos frontais com quistos subependimários ou paraventriculares [14, 54]. A leucomalácia periventricular quística ao nascer com acidose láctica é muito sugestiva [54].

Bioquímica por tipo. A tabela reproduz os achados sanguíneos descritos no GeneReviews (os valores de referência variam entre laboratórios) [14].

O texto de referência europeu dá valores de outra série: no tipo B, lactato de 10–20 mmol/L (normal <2,2), L/P de 50–100 (normal <15), amónia de 100–600 µmol/L (normal <50) e citrulina de 100–400 µmol/L (normal <40) de forma constante; no tipo A, lactato de 2–10 mmol/L com L/P normal ou moderadamente aumentada (<50) e alanina de 500–1400 µmol/L (normal <450) em todos; no tipo C, lactato que pode ser normal e sobe, geralmente acima de 10 mmol/L, nos episódios; e razão 3OHB/AcAc inferior a 2 (normal 2,5–3) [54]. As duas fontes usam intervalos de referência diferentes para as razões redox, o que obriga a interpretar cada valor com o intervalo do laboratório que o produziu [14, 54]. A glicemia noturna é habitualmente normal e a hipoglicemia surge nos episódios agudos; o lactato sobe em jejum e desce após hidratos de carbono; o aspartato é muito baixo nas crises; o colesterol e o mevalonato podem subir nos tipos A e B; no líquido cefalorraquidiano (LCR) o lactato, a razão L/P e a alanina estão altos e a glutamina baixa [54].

3.4. Défice de frutose-1,6-bisfosfatase

Cerca de metade dos doentes apresenta-se nos dias 1 a 4 de vida com hiperventilação grave por acidose láctica profunda e hipoglicemia marcada; a maioria tem o primeiro episódio antes dos 6 meses, com exceções até aos 4 anos [40, 61]. A crise neonatal progride rapidamente de irritabilidade para sonolência, coma, apneia e paragem cardíaca, com taquicardia, hepatomegalia, hipotonia e eletroencefalograma anormal; estão descritas hiperbilirrubinemia neonatal com exsanguinotransfusão em 3 lactentes e hematemeses [40]. As crises seguintes são desencadeadas por febre com recusa alimentar e vómitos, jejum ou ingestão de grande quantidade de frutose (cerca de 1 g/kg numa toma), sobretudo após jejum; a maioria dos doentes tem várias crises, frequentemente 4 a 5, antes do diagnóstico [13, 61]. Entre as crises os doentes estão bem, embora possa persistir acidose ligeira intermitente ou crónica; a frequência das crises diminui com a idade e a maioria dos sobreviventes tem desenvolvimento normal [61]. Ao contrário da intolerância hereditária à frutose, não há aversão ao doce, atraso de crescimento nem disfunção tubular proximal após frutose, e a disfunção hepática crónica é excecional; a disfunção hepática transitória (transaminases elevadas) e a hepatomegalia regridem sem tratamento específico, e há pelo menos um doente com creatinacinase elevada (possível rabdomiólise) [13, 40, 61].

Na crise, o lactato atinge 15–25 mmol/L, com pH baixo, razão L/P até 40, hiperalaninemia, glicerol aumentado (que pode simular hipertrigliceridemia), hipoglicemia resistente ao glucagom, aumento possível dos ácidos gordos livres e do ácido úrico, e na urina lactato, alanina, glicerol e, na maioria, cetonas e glicerol-3-fosfato [61]. O GeneReviews define os limiares da crise: hipoglicemia inferior a 40 mg/dL no recém-nascido e inferior a 60 mg/dL em lactentes mais velhos, crianças e adultos; lactato superior a 4 mmol/L; pH inferior a 7,35; bicarbonato inferior a 20 mmol/L; ácido úrico superior a 5,0 mg/dL [13]. A cetose é um ponto de divergência entre fontes: o texto de referência europeu descreve hipercetonemia moderada ou ausente em vários doentes, o ATLAS refere teste urinário frequentemente positivo nas crises apesar da classificação histórica entre as causas hipocetóticas, e o GeneReviews descreve episódios de acidose láctica com hipoglicemia cetótica e doentes com cetonas normais a baixas [13, 40, 61]. Na ausência de tratamento, a doença evolui para falência multiorgânica (fígado, cérebro e depois coração), com sépsis, cegueira e quadros semelhantes à síndrome de Reye [13]. Alguns doentes ficam com lesão cerebral e défice intelectual por hipoglicemia precoce prolongada, e a obesidade por sobretratamento com hidratos de carbono é frequente [13]. As crises em adultos são raras, mas estão descritas, e o protocolo britânico de adultos refere desencadeantes como infeção, jejum prolongado, excesso de álcool, diarreia e vómitos, com lesão hepática ou renal descrita na crise [13, 76]. As séries recentes de doentes do Egito e da Turquia confirmam o padrão: em 14 crianças egípcias (2022–2024), o início mediano foi aos 13 meses (primeira semana a 36 meses), com acidose láctica em todas e hipoglicemia em 13 de 14, duas mortes neonatais e neurodesenvolvimento normal nas restantes; em 6 doentes egípcias, a apresentação ocorreu em média aos 22,8 meses e o diagnóstico aos 62 meses, com atraso médio de cerca de 3 anos; e numa série turca de 10 doentes com monitorização contínua da glicose foi detetada hipoglicemia assintomática apesar do amido cru [65, 77, 78]. Numa série de 18 doentes publicada em 2022, os doentes apresentaram hipoglicemia de jejum e acidose láctica, com alterações hepáticas e esteatose no adulto [61].

3.5. Défice de PEPCK citosólica

Na série nacional finlandesa de 24 doentes (21 crianças e 3 adultos) diagnosticados entre 2016 e 2019, todos com o alelo fundador c.925G>A, o perfil foi consistente: hipoglicemia de jejum, hiperlactacidemia, cetonas baixas e excreção elevada de fumarato e succinato, com episódios predominantemente matinais [32, 42]. O primeiro episódio ocorreu frequentemente entre 1 e 2 anos, mas pode surgir ou repetir-se na idade escolar ou adulta; cinco doentes tiveram hipoglicemia neonatal e 12 de 24 tiveram convulsões hipoglicémicas [32]. O envolvimento hepático vai de transaminases ligeiramente elevadas a insuficiência hepática aguda, incluindo um caso pós-gastroenterite que mimetizou um distúrbio do ciclo da ureia e uma doença mitocondrial; um rapaz saudável de 3 anos morreu ao 5.º dia de uma infeção respiratória com aparente convulsão febril, hipoglicemia e edema cerebral [32]. Em 2026 foi descrita uma criança de 8 anos com insuficiência hepática e renal aguda transitória, glutamina muito elevada e reversão com glicose contínua [68]. Nos seis doentes descritos no texto de referência, o desenvolvimento neurológico foi normal [42].

3.6. Cetoacidose por défice de MCT1

O défice de MCT1 deve ser considerado em episódios recorrentes de cetoacidose com hiperventilação ou vómitos cíclicos, tipicamente desde os primeiros anos, com desequilíbrio ácido-base grave induzido por infeção ou jejum e glicemia normal ou limítrofe; alguns doentes têm cãibras, rigidez ou fadiga de esforço, com crises de creatinacinase elevada e rabdomiólise, e eletromiografia e histologia muscular normais entre crises [60]. A hipoglicemia não é típica, embora possa ocorrer [60]. A revisão sistemática de 2026 reuniu 8 doentes de 6 países, com início entre os 2 meses e os 6 anos; o caso índice dessa publicação, um rapaz egípcio de 5 anos com variante homozigótica, teve acidose de HA elevado com pH 6,8 e bicarbonato de 5,2 mmol/L, com glicose, lactato e amónia normais [79]. O prognóstico é geralmente favorável com diagnóstico precoce [60].

3.7. Défice de glutationa sintetase e acidúria piroglutâmica

O défice de GSS é o erro inato mais frequente do metabolismo da glutationa, com mais de 80 doentes descritos, e tem três formas: ligeira, só com anemia hemolítica ligeira e sem 5-oxoprolinúria; moderada, de início neonatal, com acidose metabólica grave e crónica, anemia hemolítica ligeira a moderada, icterícia e 5-oxoprolinúria, com estabilização mas risco de doença crítica nas infeções (acidose marcada e desequilíbrios eletrolíticos, com várias mortes nesses episódios); e grave, com sintomas progressivos do sistema nervoso central (défice intelectual, convulsões, espasticidade, ataxia, tremor intencional), infeções bacterianas recorrentes por disfunção granulocitária e alterações oftalmológicas [35]. Está descrita hemorragia cerebral pré ou perinatal, e em 2026 um recém-nascido turco com lesões quísticas periventriculares intrauterinas, anemia hemolítica grave, acidose metabólica e cardiomiopatia dilatada precisou de exsanguinotransfusão e diálise peritoneal por hiperbilirrubinemia e acidose refratárias [35, 80].

3.8. Défice de anidrase carbónica VA

O défice de CA-VA apresenta-se entre o 2.º dia de vida e os 20 meses com encefalopatia hiperamoniémica (letargia, intolerância alimentar, perda de peso, taquipneia, convulsões, coma), com amónia, lactato e cetonas muito elevados, hipoglicemia possível e equilíbrio ácido-base misto; fora das crises os parâmetros são geralmente normais, salvo lactato ligeiramente elevado ou cetonúria, e as transaminases, a albumina e a coagulação são normais [15]. Quase todos os doentes têm desenvolvimento normal e não repetem crises; quatro tiveram dificuldades de aprendizagem ligeiras ou atraso motor [15]. Os dois primeiros doentes descritos, irmãos homozigóticos para p.(Ser233Pro), tinham 16 e 14 anos em 2026, com crescimento, desenvolvimento e exame neurológico normais; a irmã teve mais três descompensações com doenças intercorrentes, a última aos 8 anos [69]. Numa série de 9 doentes de 5 centros, o início mediano foi ao 3.º dia (intervalo interquartil 2,5–48,5), 77% tiveram uma só crise, a evolução foi favorável em 55,5% e houve défice neurológico moderado a grave em 44,4%; todos tinham alterações na RM, com padrão semelhante ao dos distúrbios do ciclo da ureia (córtex insular e peri-insular, perissilviano e perirrolândico) no grupo favorável e envolvimento extenso do tálamo, dos gânglios da base e do tronco no grupo desfavorável [81]. Os primeiros casos em Israel, numa família beduína com variante missense nova, incluíram um doente que precisou de hemodiálise urgente e um irmão com episódio ligeiro, ambos com desenvolvimento normal [82].

3.9. Acidose tubular renal distal hereditária

Apresentação por idade. A tabela transcreve os sintomas de apresentação da diretriz ERKNet/ESPN [4].

Até dois terços dos lactentes e crianças têm disfunção tubular proximal adicional, que regride com o tratamento, e quase todos os doentes têm acidose metabólica e hipocaliemia na apresentação, com exceção de alguns adultos com forma secundária e acidificação comprometida sem acidose (forma incompleta) [4]. As formas recessivas apresentam-se tipicamente no primeiro ano com atraso de crescimento; na forma dominante de SLC4A1 a idade mediana de apresentação é de 2 a 12 anos, e os doentes mais novos são frequentemente detetados por rastreio familiar [4]. Na apresentação, o pH sanguíneo varia entre 6,7 e 7,4 e o bicarbonato entre 5 e 20 mmol/L, com cloro correspondentemente elevado, e a acidose é tipicamente mais acentuada nas formas recessivas [4].

Rim. A nefrocalcinose ou a urolitíase ocorrem em cerca de 65% dos doentes com ATR distal de todas as causas e em 90–100% dos doentes com forma primária; numa coorte maioritariamente europeia de 340 doentes, mais de 90% dos doentes com confirmação molecular tinham nefrocalcinose, que aumentava com a idade e com o início tardio da alcalinização [2, 4, 83]. A nefrocalcinose está habitualmente presente na apresentação, mas pode faltar na forma dominante detetada cedo por rastreio familiar [4]. A nefrolitíase ocorre em cerca de 20% na forma primária e em 42% com variantes de SLC4A1, com predomínio de cálculos de fosfato de cálcio [4]. Podem surgir quistos medulares, provavelmente relacionados com a hipocaliemia, incluindo um quadro semelhante ao rim em esponja medular [2]; foram descritos quistos renais numa criança com variante de WDR72 [71]. A diminuição ligeira a moderada da taxa de filtração glomerular (TFG) aumenta com a idade e pode existir na infância, e a doença renal crónica (DRC) de estádios 2–3 é mais prevalente e mais precoce do que na população geral [2, 4]. No registo europeu (214 doentes, 2019–2024), a prevalência global de DRC de estádio igual ou superior a 2 foi de 36%, os doentes com mais de 30 anos tinham TFG estimada significativamente menor e as variantes de SLC4A1 associaram-se a maior risco de DRC acima do estádio 1 [23].

Potássio e músculo. A hipocaliemia é mais grave nas formas por ATP6V1B1 e ATP6V0A4 do que na forma dominante de SLC4A1, e na hipocaliemia grave podem ocorrer paralisia e depressão respiratória [2]. A paralisia hipocaliémica é mais frequente na forma secundária à síndrome de Sjögren [4].

Osso e crescimento. A acidose liberta bicarbonato e fosfato do osso e causa raquitismo na criança e osteomalacia no adulto (10–23% dos adultos numa série) [2]. Numa série indiana de 72 doentes com 18 anos ou menos, com raquitismo não nutricional e função renal normal, 34 (47%) tinham ATR distal, com variantes identificadas em 14 [2]. Num estudo tailandês, 14 adultos recém-diagnosticados tinham todos osteopenia ou osteoporose com baixa remodelação antes dos alcalinos, e 10 reavaliados melhoraram significativamente após 1 ano de tratamento [4]. A maioria dos doentes tem baixa estatura antes de alcalinização adequada, e com tratamento adequado a recuperação até altura normal é frequente; a acidose interfere com a secreção de hormona de crescimento e baixa o IGF-1, sem défice primário de hormona de crescimento [2, 4]. No registo europeu, a altura (em desvios-padrão) associou-se positivamente ao bicarbonato sérico e ao diagnóstico precoce [23]. As coortes asiáticas de diagnóstico tardio mostram o curso menos favorável: numa coorte de Mumbai com seguimento médio de 14,8 anos, a altura final média foi de −3,0 desvios-padrão e 33,9% mantinham deformidades ósseas; no registo indiano, a baixa estatura atingiu 75,8% (mediana −3,6 desvios-padrão) e o raquitismo predominou nas formas por SLC4A1 [25, 70].

Audição. A surdez neurossensorial associada a ATP6V0A4, ATP6V1B1 e FOXI1 pode ser profunda e não é prevenida pelo tratamento médico [2]. Não foi descrita com WDR72, e com SLC4A1 a frequência (cerca de 10% em dois grandes estudos) é semelhante à da população geral [4]. A tomografia do ouvido interno mostra aqueduto vestibular dilatado nos casos com surdez [2].

Sangue e dentes. A anemia hemolítica com SLC4A1 bialélico é mais frequente no Sudeste Asiático, e também ocorre no Médio Oriente e na Índia; numa série de 78 doentes a hemoglobina variou entre 4,4 e 15,7 g/dL, e os alcalinos corrigem a anemia e a reticulocitose [2]. A coorte de Mumbai associou SLC4A1 p.(Ala858Asp) bialélica a fragilidade osmótica eritrocitária e anemia hemolítica [25]. A forma por WDR72 apresenta-se entre os 4 e os 12 anos, por vezes pela amelogénese imperfeita, com ATR detetada por fenotipagem reversa; a amelogénese imperfeita pode também acompanhar CLDN16, CLDN19, SLC4A4 e FAM20A, que podem fenocopiar a ATR distal [4].

Forma incompleta. A ATR distal incompleta define-se pela incapacidade de acidificar a urina abaixo de 5,5 sem acidose franca, sobretudo em adultos; a prevalência é de 2–19% em doentes com urolitíase e de 22% em adultos com densidade mineral óssea baixa idiopática [4]. A forma secundária a doença autoimune afeta 10–30% dos doentes com síndrome de Sjögren, muitas vezes de forma incompleta, e é cerca de dez vezes mais prevalente do que a forma primária numa população norte-americana com seguro de saúde [4].

3.10. ATR proximal e ATR mista hereditárias

A ATR proximal hereditária isolada é extremamente rara; foram descritas apenas duas famílias com forma isolada aparente sem base genética identificada, e a única forma geneticamente esclarecida é a associada a SLC4A4, com anomalias oculares (ceratopatia em banda, glaucoma, catarata) e poucos doentes descritos [4]. Um caso isolado com variante de SLC4A4, tiroidite autoimune, agenesia dentária, hipomaturação do esmalte e cálculos pulpares figura entre as causas de ATR distal sem gene identificado do GeneReviews, o que ilustra a sobreposição fenotípica [2]. Uma forma transitória e esporádica de ATR proximal foi descrita em lactentes com atraso de crescimento, com regressão após alcalinos; foi mais frequente no Reino Unido no início da década de 1950, sobretudo em rapazes, e o seu declínio rápido sugeriu fatores ambientais [4].

A osteopetrose com ATR por défice de anidrase carbónica II manifesta-se entre o lactente e a infância média, com ATR detetável no período neonatal [57]. A maioria dos doentes tem défice intelectual ou dificuldades de aprendizagem, dentição anómala (dentes cónicos com cáries, má oclusão, erupção tardia, retenção da dentição decídua), micrognatia, nariz estreito e proeminente, filtro pouco desenvolvido e baixa estatura; alguns têm alterações de pares cranianos, fraturas repetidas e paralisia hipocaliémica episódica [57]. A densidade óssea e o crescimento são normais in utero e no lactente precoce; o raquitismo do lactente responde à vitamina D; a osteosclerose metafisária surge a partir dos 10 meses, as fraturas a partir de 1–2 anos (diminuem após a adolescência) e as calcificações dos gânglios da base (por vezes também corticais) na tomografia computorizada por volta dos 2 anos, com atenuação das alterações radiológicas no fim da infância [57]. Radiologicamente há base do crânio espessa e esclerótica, má pneumatização dos seios e das mastoides, osteosclerose generalizada, metáfises largas, estrias metafisárias e ilíacas, «osso dentro do osso» e vértebras em sanduíche [57]. A altura adulta descrita é de 142–151 cm nas mulheres e de 152–155 cm nos homens [57]. A maioria dos casos conhecidos provém da Arábia Saudita, do Kuwait e do Norte de África, com ATR distal ou mista; o défice intelectual parece mais frequente ou grave no Médio Oriente e no Norte de África e as fraturas mais frequentes em doentes da Europa e dos Estados Unidos [57].

4. Reconhecimento Clínico e Sinais de Alerta

4.1. Quando suspeitar: recém-nascido e lactente

Um recém-nascido normal ao nascer, que se alimenta bem e depois deteriora, tem maior probabilidade de EIM do que de causa secundária [84]. Nenhum dado isolado (idade de início, sinais associados, evolução ou laboratório de rotina) permite excluir à partida um EIM num coma, e a maioria dos comas metabólicos resulta de doenças de intoxicação ou de défice energético, muitas delas tratáveis [1]. A acidose metabólica inexplicada, a taquipneia sem doença pulmonar, a hipotermia, a recusa alimentar com letargia, a hiperamoniemia com acidose, a neutropenia ou a trombocitopenia sem sépsis comprovada, e o lactato elevado sem doença cardíaca, choque ou hipoxemia são os achados que devem desencadear a colheita das amostras de emergência [1, 9]. A acetonúria no recém-nascido é sempre anormal [1]. Um irmão falecido com acidose alerta frequentemente para o diagnóstico precoce de défice de FBPase no irmão seguinte [40]. O défice de PC deve ser considerado em qualquer criança com acidose láctica e anomalias neurológicas, sobretudo com hipoglicemia, hiperamoniemia ou cetose, e a leucomalácia periventricular quística ao nascer com acidose láctica é muito sugestiva [54].

4.2. Quando suspeitar: criança, adolescente e adulto

Na criança, os episódios recorrentes de vómitos, desidratação e hiperventilação desencadeados por infeção ou jejum, com acidose grave, obrigam a questionar o rótulo de «cetoacidose de jejum» ou de «hipoglicemia cetótica idiopática» [1]. As crises recorrentes de cetoacidose grave com glicose e lactato normais são muito sugestivas de defeitos da cetólise ou de défice de MCT1 [1]. A hiperglicemia com glicosúria numa cetoacidose não confirma diabetes: as acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica e os defeitos da cetólise podem mimetizá-la, e a hiperglicemia resolve em poucas horas com insulina [1]. Como nem todas as crianças com cetoacidose diabética têm poliúria e polidipsia, a glicemia capilar deve ser considerada em qualquer criança com respiração rápida ou com vómitos e dor abdominal sem diarreia, segundo a diretriz ISPAD de 2022 [20, 85].

A ATR distal deve ser suspeitada no lactente com atraso de crescimento, poliúria, vómitos, obstipação e desidratação recorrente; na criança com raquitismo refratário, nefrocalcinose, surdez neurossensorial, amelogénese imperfeita ou anemia hemolítica; e no adulto com nefrocalcinose ou litíase de fosfato de cálcio, osteomalacia, fraturas ou paralisia hipocaliémica [2, 4]. Todo o doente com síndrome de Sjögren primária e urolitíase ou hipocaliemia deve ser avaliado para ATR distal [4]. A acidificação urinária deve ser avaliada nos doentes com nefrocalcinose ou litíase e bicarbonato normal-baixo ou hipocitratúria, para identificar a forma incompleta [4].

No adulto, a encefalopatia ou o coma inexplicados sugerem EIM quando são desencadeados por um fator externo (cirurgia, jejum, exercício, ingestão proteica elevada, novo fármaco) ou se acompanham de lesões específicas na RM; as doenças de intoxicação têm RM normal ou inespecífica, e as de défice energético têm frequentemente lesões bilaterais dos gânglios da base ou lesões semelhantes a acidente vascular cerebral [86]. No adulto com doença metabólica conhecida, os sintomas podem preceder ou predominar sobre as alterações bioquímicas [12].

4.3. Sinais de urgência e limiares de ação

Os cartões de emergência do BIMDG insistem em não adiar o tratamento em caso de dúvida e em internar, mesmo que só para observação breve, qualquer doente com doença conhecida em que haja incerteza [10, 11]. No défice de FBPase, a cetonúria é um indicador precoce de crise iminente, e o tratamento de emergência deve iniciar-se perante vómitos, dor abdominal ou recusa alimentar, independentemente dos restantes sintomas [13].

4.4. Rastreio neonatal e rastreio de familiares

O défice de PC pode ser suspeitado pela citrulina elevada no rastreio neonatal em alguns recém-nascidos e em alguns estados dos Estados Unidos, mas a elevação não é específica e exige testes adicionais segundo o algoritmo ACT da ACMG; nos homozigóticos p.(Ala610Thr) dos povos indígenas norte-americanos, a citrulina pode estar elevada na apresentação ou na doença aguda [14]. No défice de CA-VA, o rastreio neonatal por MS/MS (C3 e C5OH) foi normal em alguns doentes, pelo perfil ligeiro e pela menor sensibilidade das acilcarnitinas face aos ácidos orgânicos, e os recém-nascidos com C3 e C5OH elevados devem ser considerados para CA-VA além do défice múltiplo de carboxilases [15]. Um doente sintomático com défice de GSS foi detetado por rastreio neonatal por MS/MS [35]. A ATR distal não faz parte dos painéis de rastreio neonatal descritos nas fontes consultadas.

Nos recém-nascidos de famílias com ATR distal, a gasimetria e os eletrólitos (acidose de HA normal e hipocaliemia) devem ser vigiados enquanto se aguarda o teste molecular, e a identificação da variante familiar permite o diagnóstico pré-sintomático, incluindo em sangue do cordão umbilical [2, 4]. Nos recém-nascidos em risco de défice de FBPase deve evitar-se o jejum, alimentar regularmente e vigiar a hipoglicemia e a acidose (glicemia capilar; letargia, má ingestão, vómitos, hipotermia, taquipneia) até aos resultados, com limiar baixo para glicose IV a 5–10%, sobretudo em recém-nascidos de baixo peso, prematuros ou filhos de mãe diabética [13]. No défice de CA-VA, o recém-nascido com irmão afetado precisa de vigilância clínica apertada na primeira semana, e o diagnosticado no período pré-natal deve nascer no hospital, com monitorização de amónia, lactato, glicose e gasimetria durante cerca de 3 dias [15].

5. Diagnóstico: Critérios, Testes e Algoritmos

5.1. Confirmar e caracterizar a acidose: gasimetria e compensação

O diagnóstico começa pela confirmação de acidose metabólica (bicarbonato <18 mmol/L com pH <7,38) e pela verificação da resposta respiratória [1]. A PaCO2 esperada calcula-se pela fórmula de Winter, PaCO2 = 1,5 × HCO3⁻ + 8 ± 2 mmHg, e a compensação estabelece-se em 12 a 24 horas [7, 8]. Uma PaCO2 acima do intervalo previsto indica acidose respiratória associada (por exemplo, por depressão neurológica ou fadiga respiratória) e uma PaCO2 abaixo indica alcalose respiratória associada, como acontece na hiperamoniemia ou na intoxicação por salicilatos [1, 8]. A PaCO2 mínima atingível por hiperventilação ronda 8 a 12 mmHg [8]. O bicarbonato venoso é habitualmente 2 a 4 mmol/L superior ao arterial [8]. Por exemplo, numa lactente com défice de FBPase com pH 7,107, PaCO2 30 mmHg e bicarbonato 15,9 mmol/L, a PaCO2 prevista é de 31,9 ± 2 mmHg, o que indica compensação respiratória adequada [67].

5.2. Hiato aniónico: cálculo, intervalo de referência e limites

O HA calcula-se como Na⁺ − (Cl⁻ + HCO3⁻); o K⁺ fazia parte da fórmula original e foi retirado dos principais livros norte-americanos, mas incluí-lo pode ser útil quando está muito alterado [5]. O intervalo de referência depende do analisador, como mostram os valores citados nos livros de referência [5].

Nos estudos de doentes e voluntários, o HA médio variou entre 6,4 ± 1,4 mmol/L (29 voluntários, elétrodos seletivos) e 15 ± 2,5 mmol/L (488 doentes, analisador de fluxo contínuo), e num conjunto de 18 987 doentes (1997–2007) o intervalo foi de 10–18 mmol/L; a média é mais baixa com elétrodos seletivos, que medem cloro mais alto, e cada clínico deve conhecer o intervalo do seu laboratório [5]. A diretriz ERKNet usa 8–16 mmol/L, e o texto de referência de doenças metabólicas indica 10–15 mmol/L [1, 4]. Com potássio na fórmula, o intervalo habitual é de 12–16 mmol/L [8].

Correção pela albumina. Num estudo de 9 sujeitos normais e 152 doentes críticos (265 medições; 49% com albumina <20 g/L), cada 1 g/L de descida da albumina fez o HA subestimar os aniões não medidos em 0,25 mmol/L (r² = 0,94): HA ajustado = HA observado + 0,25 × (albumina normal − albumina observada), com albumina em g/L, ou com o fator 2,5 se a albumina estiver em g/dL [6]. O fator varia com o pH, porque a carga da albumina depende dele [5]. A albumina normal a usar é a do laboratório; o StatPearls usa 4,0 g/dL num ponto e 4,5 g/dL noutro [6, 8]. Exemplo: HA de 10 mmol/L com albumina de 2,0 g/dL corresponde a HA corrigido de 15 mmol/L [8].

Sensibilidade para a acidose láctica. O HA normal não exclui acidose láctica [5]. Em 272 doentes de urgência, a sensibilidade do HA para a hiperlactatemia foi de 58% sem correção e de 78% com correção pela albumina; em 438 doentes, só 44% dos que tinham lactato >2,5 mmol/L tinham HA anormal; noutra série, 43% dos doentes com lactato de 2,5–4,9 mmol/L e 50% dos doentes com lactato de 5–9,9 mmol/L tinham HA normal; em 143 doentes de cuidados intensivos a sensibilidade subiu de 63% para 94% com correção; e num estudo com mais de 18 000 doentes de cuidados intensivos, 35% dos 973 com lactato de 2–5 mmol/L e 17% dos 409 com lactato >5 mmol/L não tinham subida detetável do HA [5]. A conclusão prática é medir o lactato diretamente, e o mesmo se aplica presumivelmente às restantes acidoses de HA elevado [5]. Um HA superior a 18 mmol/L indica quase sempre ácido orgânico, e na insuficiência renal raramente ultrapassa esse valor [8].

5.3. Relação delta e distúrbios mistos

A relação clássica entre a subida do HA e a descida do bicarbonato é de 1:1; em 42 doentes com acidose láctica ou cetoacidose, a razão ΔHCO3⁻/ΔHA foi de 0,98 ± 0,06 [5]. Em humanos, porém, a razão ΔHA/ΔHCO3⁻ é de cerca de 1:1 na cetoacidose e de 1,5 em média na acidose láctica, porque a excreção urinária fracionada dos cetoaniões com sódio (45,8 ± 3,1%) é muito superior à do lactato (4,7 ± 0,3%); o anião orgânico medido explica no máximo cerca de 76% do aumento do HA [5]. A razão delta calcula-se como (HA corrigido − 12) / (24 − HCO3⁻ medido): entre 1 e 2, acidose de HA elevado pura; abaixo de 1, acidose de HA normal concomitante; acima de 2, alcalose metabólica concomitante ou bicarbonato prévio elevado [8]. Na terminologia de Kraut, ΔHA superior a ΔHCO3⁻ sugere alcalose metabólica associada e ΔHCO3⁻ superior a ΔHA sugere acidose hiperclorémica associada [5]. Na cetoacidose tratada com grandes volumes de soros com cloro, a excreção renal preferencial de cetoaniões gera hipercloremia, e o défice de base pode persistir por causa do cloro e não da cetose; a medição direta das cetonas distingue as duas situações, e a acidose hiperclorémica corrige espontaneamente [19].

5.4. Hiato osmolar

A osmolalidade calculada é 2 × (Na⁺ + K⁺) + glicose/18 + ureia (BUN)/2,8 + etanol/4,6, com as unidades norte-americanas em mg/dL; o hiato osmolar é a diferença entre a osmolalidade medida e a calculada, normalmente inferior a 10 mOsm/kg [8]. Um hiato superior a 10 mOsm/kg sugere osmoles exógenos (metanol, etilenoglicol, isopropanol, também manitol, contraste, sorbitol, maltose), e a combinação de HA elevado com hiato osmolar elevado aponta fortemente para intoxicação por álcool tóxico; na fase tardia, quando o álcool já foi metabolizado nos seus ácidos, o hiato osmolar pode ser normal [8]. No contexto metabólico, o hiato osmolar serve sobretudo para excluir intoxicações antes de atribuir a acidose a um EIM.

5.5. Protocolo de investigação de emergência

As investigações de primeira linha permitem recomendações terapêuticas iniciais em 2 a 4 horas, e os resultados das doenças com terapêutica de emergência específica devem estar disponíveis em 24 horas [1, 12].

A cetonemia pode medir-se à cabeceira; o 3-hidroxibutirato e os ácidos gordos livres raramente estão disponíveis na emergência mas ajudam a interpretar o perfil, e o piruvato e o acetoacetato não fazem parte do protocolo de emergência [1]. O teste da dinitrofenil-hidrazina para os 2-cetoácidos foi largamente abandonado [1]. O protocolo britânico para hipoglicemia recorrente sem diagnóstico, que deve ser colhido no momento da hipoglicemia, inclui glicose laboratorial, lactato, ácidos gordos livres, 3-hidroxibutirato, insulina, cortisol, hormona de crescimento, aminoácidos quantitativos, perfil de acilcarnitinas em mancha de sangue e cetonas e ácidos orgânicos na urina seguinte; as amostras mais importantes são a glicose e a insulina, seguidas do cortisol e do lactato, e a correção da hipoglicemia não deve ser adiada se a colheita for difícil [90]. Na acidose sugestiva de EIM, os exames de eleição são os ácidos orgânicos urinários e o perfil de acilcarnitinas plasmáticas, e os eletrólitos e a amónia são os exames mais importantes para a discriminação precoce [9].

5.6. Classificação inicial do recém-nascido e do lactente

Classificação adaptada do texto de referência europeu; valores normais usados: amónia <80 µmol/L, lactato <1,5 mmol/L, glicose 3,5–5,5 mmol/L [1].

5.7. Algoritmo da acidose de hiato aniónico elevado

Passo 1: cetonúria. A presença ou ausência de cetonúria é a principal pista clínica [1]. O teste urinário de cetonas (Acetest) é muito sensível: torna-se positivo quando o acetoacetato plasmático atinge 0,1 mmol/L (corpos cetónicos totais >0,2 mmol/L) [1].

Passo 2a: acidose sem cetose (ou com cetose muito ligeira), na ausência de perfusão de glicose. Considerar défice de PDH (contexto neurológico), defeitos da oxidação dos ácidos gordos, defeitos da gliconeogénese (glicogenose I e FBPase) e défice de HMG-CoA liase (contexto de hipoglicemia); em todos o lactato está elevado e o HA aumentado [1]. A ausência de cetonúria durante hipoglicemia, jejum ou catabolismo sugere defeito da oxidação dos ácidos gordos ou da cetogénese, e ocorre também no défice de citrina, no hiperinsulinismo e no défice de hormona de crescimento do lactente [1].

Passo 2b: acidose com cetose; primeiro parâmetro, a glicemia. Os principais grupos são a diabetes insulinodependente, as acidúrias orgânicas de cadeia ramificada, as acidoses lácticas congénitas (défice múltiplo de carboxilases, défice de PC), os défices de glicose-6-fosfatase e de FBPase e os defeitos da cetólise; variantes heterozigóticas de SLC16A1 podem apresentar-se como crises recorrentes de cetoacidose [1].

A literatura secundária diverge quanto à glicogenose III: o Oxford Desk Reference sugere considerá-la quando a cetonúria se associa a acidose metabólica e refere acidose láctica nesta glicogenose, enquanto o texto de referência europeu afirma que a glicogenose III não causa cetoacidose grave e tem lactato normal em jejum, com hiperlactacidemia ligeira apenas pós-prandial e nunca acima de 6 mmol/L [1, 84]. A interpretação mais compatível com a fisiologia é a do texto europeu, e uma cetoacidose grave num doente com suspeita de glicogenose III deve levar a procurar outro diagnóstico.

Passo 3: cetose sem acidose. A cetose sem acidose, hiperlactacidemia nem hipoglicemia reflete provavelmente um estado fisiológico (jejum, catabolismo, vómitos, dietas ricas em triglicéridos de cadeia média ou cetogénicas) [1]. A cetonúria significativa de jejum sem acidose sugere glicogenose III (hepatomegalia marcada) ou défice de glicogénio sintase (fígado normal), hipoglicemia cetótica idiopática ou insuficiência suprarrenal [1]. Nas formas graves dos defeitos da cetólise (SCOT e β-cetotiolase) pode haver cetonúria moderada persistente, sobretudo no estado alimentado ao fim do dia, e a cetose paradoxal pós-prandial sugere anaplerose deficiente do ciclo de Krebs (défice de PC) [1]. Um recém-nascido doente com cetonúria significativa sem acidose deve fazer excluir a doença do xarope de bordo [84].

Passo 4: hiperamoniemia associada. A hiperamoniemia neonatal grave (>500 µmol/L) aponta para distúrbio do ciclo da ureia (alcalose respiratória, sem cetose, sem supressão medular) ou para acidúria orgânica (acidose metabólica, cetose, leucotrombocitopenia); a glutamina plasmática está geralmente acima de 1000 µmol/L nos distúrbios do ciclo da ureia e na intolerância às proteínas com lisinúria, e próxima do normal ou baixa (<500 µmol/L) nas acidúrias orgânicas [1]. A hiperamoniemia neonatal com acidose láctica (>6 mmol/L) e hipercetose sugere défice de PC (glutamina baixa, citrulina alta), défice de GOT2 (citrulina alta, serina baixa), défice múltiplo de carboxilases ou défice de CA-VA [1]. As elevações ligeiras de amónia (<150 µmol/L) são acessórias na doença do xarope de bordo, no défice de PDH e no tratamento com valproato [1]. O tratamento da acidose não deve ser adiado por se pensar num distúrbio do ciclo da ureia, e a hiperamoniemia, qualquer que seja a causa, deve ser tratada [9].

Passo 5: acidose de HA normal. Sem hipoglicemia nem hiperlactacidemia, a causa mais frequente é a ATR com perda de bicarbonato e hipercloremia; as formas precoces graves de acidúria piroglutâmica podem ser confundidas com ATR proximal [1]. A abordagem detalhada está na secção 5.11.

5.8. Hiperlactacidemia: confirmação, horário e razões redox

Confirmar que a elevação é real. A causa mais comum de lactato elevado é a técnica de colheita inadequada (garrote, colheita difícil); o sangue deve fluir livremente sem garrote, e um cateter venoso para colheitas múltiplas dá os melhores resultados [38]. O lactato pode estar elevado de forma apropriada numa criança a chorar ou após uma convulsão, e o esforço no momento da colheita deve ser considerado [59]. A lactatúria com alanina sanguínea elevada indica hiperlactacidemia verdadeira (o limiar de reabsorção renal do lactato ronda 4 mmol/L), e a razão alanina/lisina é normalmente inferior a 3:1 [37, 59]. A razão lactato/creatinina urinária normal é de 0,028–0,22, e na acidose láctica congénita o lactato sanguíneo e urinário estão elevados mas variam, pelo que se recomendam várias determinações em momentos diferentes [38]. Na doença mitocondrial primária, o lactato plasmático verdadeiramente elevado (>3 mmol/L em amostra bem colhida) tem sensibilidade de 34–62% e especificidade de 83–100%; o lactato pós-prandial é mais sensível do que o de jejum, o lactato no LCR é útil com sintomas neurológicos (sobe transitoriamente no estado de mal epilético) e o lactato urinário correlaciona-se mal [17]. Pode haver lactato elevado no LCR com lactato plasmático normal ou só intermitentemente elevado [38].

Excluir causas secundárias. O lactato acumula-se por aumento da razão NADH/NAD⁺ no colapso circulatório, na hipoxia, na falência da respiração celular e em todos os estados acidóticos graves, e estas causas devem ser excluídas antes de procurar um EIM; as hiperlactacidemias persistentes adquiridas incluem diarreia, infeções persistentes (sobretudo urinárias), hiperventilação e insuficiência hepática [1]. A cetose está ausente na maioria das hiperlactacidemias por hipoxia e é quase constante na maioria das causadas por EIM, com exceção do défice de PDH, de muitos casos de glicogenose I e dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos; o nível de lactato não discrimina [1]. A hiperlactacidemia é também secundária nas acidúrias orgânicas, no défice de HMG-CoA liase, na acidúria piroglutâmica, no défice múltiplo de carboxilases e nos defeitos da oxidação dos ácidos gordos, excluídos pelos ácidos orgânicos e pelas acilcarnitinas [38]. A acidúria D-láctica ocorre na malabsorção, na síndrome do intestino curto e na enterocolite necrosante, pode causar acidose sistémica e coma, não é distinguida da L-láctica pela cromatografia e exige doseamento enzimático específico; a acidemia láctica factícia surge na unidade neonatal quando a glicose perfundida excede a capacidade de utilização do lactente [38].

Horário em relação às refeições. Nos defeitos da gliconeogénese (PEPCK-C, FBPase, glicose-6-fosfatase), o lactato é máximo em jejum (até 15 mmol/L), com acidose e hipoglicemia; nas glicogenoses III e VI e no défice de glicogénio sintase, a hiperlactacidemia é ligeira, sobretudo ou só pós-prandial, e nunca excede 6 mmol/L; no défice de PC, a hiperlactacidemia é grave (>7 mmol/L) em jejum e alimentado e tende a descer no pós-prandial; nos defeitos do transportador mitocondrial do piruvato, da PDH, da desidrogenase do 2-cetoglutarato e da cadeia respiratória, é máxima no estado alimentado, pelo que uma determinação só em jejum matinal pode falhar uma elevação moderada; na disfunção do metabolismo da tiamina, o lactato sobe sobretudo nos episódios agudos [1].

Razões redox. As razões L/P e 3OHB/AcAc, antes e depois das refeições, são úteis nas hiperlactacidemias «mitocondriais» em contexto neurológico e exigem colheita cuidadosa; três perfis são quase patognomónicos [1]. Primeiro, hiperpiruvicemia (>0,3 mmol/L) com L/P normal ou baixa (<12) sem hipercetonemia indica défice de PDH ou do transportador do piruvato, qualquer que seja o lactato. Segundo, L/P muito alta (>30) com hipercetonemia paradoxal pós-prandial e 3OHB/AcAc normal ou baixa (<1,5) indica défice de PC (isolado ou secundário a défice de biotinidase ou de holocarboxilase sintetase) ou de desidrogenase do 2-cetoglutarato; no défice de PC há também hiperamoniemia, citrulina alta e glutamina baixa. Terceiro, L/P e 3OHB/AcAc ambas elevadas com hipercetonemia pós-prandial significativa indicam defeito da cadeia respiratória [1]. A razão 3OHB/AcAc normal é superior a 1 após jejum noturno e inferior a 1 no estado alimentado [37]. A razão L/P distingue defeitos da cadeia respiratória de defeitos do piruvato apenas quando o lactato está elevado (sensibilidade de 31%, especificidade de 100%) [17, 38].

Pré-analítica. Para lactato, piruvato e 3OHB/AcAc, misturar imediatamente 1 mL de sangue, colhido sem forçar, com 0,5 mL de ácido perclórico a 18% em gelo, centrifugar refrigerado e congelar o sobrenadante a −20 °C; sem desproteinização imediata o piruvato fica falsamente baixo, e esta é a única forma de interpretar corretamente as razões redox [37, 59]. A amónia colhe-se em 0,5 mL em seringa heparinizada em gelo; a gasimetria em 0,5 mL em seringa heparinizada sem bolha, tapada de imediato; a glicose e os ácidos gordos livres em tubo com fluoreto e heparina; e a insulina em EDTA em gelo [37].

Adaptado do texto de referência europeu, cujo alinhamento de colunas foi reconstruído a partir do texto digital; todas as alterações são muito variáveis e muitos doentes com defeitos da cadeia respiratória não têm hiperlactacidemia [37]. Os valores de corte de L/P divergem entre fontes: o GeneReviews do défice de FBP1 indica L/P de 20–40 na crise, enquanto a tabela europeia indica <15 para os defeitos da gliconeogénese, e o capítulo de Steinmann e Santer sobre o défice de FBPase, no mesmo livro, refere L/P até 40 na crise [13, 37, 61].

5.9. Ácidos orgânicos, aminoácidos e acilcarnitinas

A urina para ácidos orgânicos deve ser colhida tão cedo quanto possível após o início dos sintomas agudos e analisada ou congelada a −20 °C; os aminoácidos analisam-se em simultâneo no sangue e na urina, e o plasma mal conservado produz artefactos (cistina e homocistina falsamente baixas por ligação à proteína; aspartato e glutamato falsamente altos e glutamina baixa por hidrólise) [37]. A quantificação é indispensável: o 3-hidroxi-isovalerato, o 3-hidroxipropionato e o metilcitrato sugerem défice múltiplo de carboxilases mas também existem na acidemia propiónica (no défice múltiplo de carboxilases o 3-hidroxi-isovalerato está muito alto e os outros baixos; na acidemia propiónica ocorre o inverso), e a confusão entre as duas teve consequências graves em casos descritos [9].

Nos aminoácidos, a lisina elevada com glutamina baixa, amónia alta, alanina alta e citrulina alta sugere défice de PC; a glicina alta com alanina alta (também no LCR) e lactato alto sugere défice de síntese do ácido lipóico, e a glicina e a alanina altas com LCR normal sugerem valproato; os aminoácidos ramificados altos com aloisoleucina e lactato alto sugerem défice de E3; a glutamina baixa isolada com lactato alto sugere défice de ATP sintase [37]. A citrulina e a arginina estão baixas na síndrome de Leigh de herança materna, na NARP, na MELAS e na síndrome de Pearson [59]. Nas acilcarnitinas, a C3 sobe nas acidemias propiónica e metilmalónica, a C5 na acidemia isovalérica e a C5OH no défice múltiplo de carboxilases; os defeitos da cadeia respiratória podem dar padrões secundários semelhantes ao défice de SCAD (C4) ou de MCAD (C6, C8, C10), e algumas variantes de MT-ATP6 elevam a C3 ou a C5OH, mimetizando o défice múltiplo de carboxilases [9, 38, 59]. A tabela de referência de acilcarnitinas do ATLAS contém incoerências internas (por exemplo, um intervalo de controlo «3,00–0,10» para C5DC) e não deve ser usada como valor de corte sem confirmação no laboratório [9].

Vários ácidos orgânicos urinários aparecem sem doença hereditária: adípico (gelatina, cetose de jejum), benzoato (bactérias, tratamento, aditivo), glutárico (bactérias intestinais), glicerol (supositórios), 5-hidroxi-hexanoico e 3-hidroxi-isovalerato (triglicéridos de cadeia média, cetose, valproato), 2-cetoglutárico (infeção urinária), 3-metilglutacónico (urémia, gravidez), metilmalónico (défice de B12, bactérias), oxálico (malabsorção, etilenoglicol, ácido ascórbico), 5-oxoprolina (vigabatrina, conversão não enzimática), pivalato (pivampicilina, pivmecilinam) e fenilacetato (tratamento dos distúrbios do ciclo da ureia) [9]. As bactérias intestinais produzem D-lactato, metabolitos do propionato incluindo metilmalonato, aromáticos e glutárico, e a infeção urinária dá D-lactato, 2-oxoglutarato, succinato e 3-hidroxipropionato; perante D-lactato, tratar com neomicina ou metronidazol oral e repetir [9].

5.10. Provas funcionais

O perfil metabólico ao longo do dia, feito sempre antes de qualquer prova de provocação, inclui colheitas antes e 1 hora depois do pequeno-almoço, almoço e jantar e às 04 h (glicose, lactato, piruvato, ácidos gordos livres, corpos cetónicos, amónia, insulina, cortisol, hormona de crescimento), equilíbrio ácido-base em 2 pontos, aminoácidos, carnitina e acilcarnitinas uma vez, e urina de 24 horas; a monitorização contínua da glicose durante 2–3 dias é útil [37]. Na glicogenose I e nos defeitos da gliconeogénese, a glicose e o lactato variam em sentidos opostos; nas glicogenoses III, VI e IX variam em paralelo; no défice de PDH, o lactato e o piruvato estão persistentemente elevados e descem em jejum [37].

A prova de jejum é perigosa e reserva-se a hipoglicemia inexplicada após investigação basal que tenha excluído defeitos da oxidação dos ácidos gordos ou insuficiência suprarrenal, ou à avaliação da tolerância ao jejum durante o tratamento; faz-se apenas em unidade metabólica especializada, após 3 dias de boa alimentação e sem infeção na semana anterior, com duração de 12 h abaixo dos 6 meses, 20 h entre 6 e 12 meses e 24 h a partir de 1 ano [37]. Monitorizam-se a glicose e o bicarbonato; abaixo de 3,2 mmol/L de glicose, ambos a cada 30 minutos, e a prova termina com glicose <2,6 mmol/L, bicarbonato <15 mmol/L ou sintomas neurológicos, colhendo o perfil completo [37]. No fim do jejum, um defeito da gliconeogénese define-se por glicose <2,8 mmol/L com lactato >3,0 mmol/L em simultâneo; um defeito da cetólise por corpos cetónicos altos já em basal, que sobem muito, com produto glicose × corpos cetónicos totais >10; um defeito da oxidação dos ácidos gordos ou da cetogénese por glicose <2,8 mmol/L, ácidos gordos livres altos, corpos cetónicos baixos, razão ácidos gordos livres/corpos cetónicos >2 e produto glicose × corpos cetónicos <4 [37]. A prova é em geral inútil no défice de PDH e não informativa nos defeitos do ciclo de Krebs e da cadeia respiratória; está contraindicada se houver suspeita de défice de ACTH [37].

Os valores normais no fim do jejum, usados para interpretar a prova, dependem da idade e da duração [37].

Na hipoglicemia de fim de jejum, a resposta hormonal normal é insulina <3 mU/L com glicose <2,8 mmol/L, cortisol >120 ng/mL e hormona de crescimento >10 ng/mL; a insuficiência suprarrenal define-se por glicose <2,8 mmol/L com cortisol <250 nmol/L, e as complicações possíveis da prova (hipoglicemia, acidose metabólica, disritmia, cardiomiopatia, falência de órgão) obrigam a ter fluidos e medicação no quarto [37].

A prova de sobrecarga oral de glicose (2 g/kg, máximo 50 g, em solução a 10%) faz-se após 3–8 h de jejum, com colheitas a cada 30 minutos durante 3–4 h: o lactato desce marcadamente nos defeitos da gliconeogénese e na glicogenose I, sobe de forma exagerada noutras glicogenoses e mantém-se ou sobe no défice de PDH e nos defeitos da cadeia respiratória; a razão L/P aumenta no défice de PC e nas doenças mitocondriais; os corpos cetónicos sobem paradoxalmente no défice de PC (com 3OHB/AcAc baixa) e nos defeitos da cadeia respiratória (com 3OHB/AcAc alta) [37]. No défice de PDH, uma carga de glicose pode precipitar acidose láctica [37]. A prova de esforço metabólica muscular deve ser submáxima, para evitar rabdomiólise, anúria mioglobinúrica e acidose metabólica; a ausência de subida do lactato indica glicólise deficiente, e a subida excessiva ocorre nas mitocondriopatias e no défice de AMP desaminase, embora nas miopatias mitocondriais a prova não seja suficientemente sensível nem específica [37].

As fontes divergem sobre as provas de provocação. O ATLAS descreve um protocolo de jejum com glucagom (0,5 mg IM às 6 h de jejum, prolongamento até 18–24 h e segundo glucagom no fim) e provas de sobrecarga com frutose, alanina ou glicerol para o diagnóstico de defeitos da gliconeogénese, incluindo uma sobrecarga de frutose IV de 200 mg/kg [38, 40]. O texto de referência europeu considera em desuso o teste do glucagom para glicogenoses e as sobrecargas de frutose e galactose, e afirma que as provas de sobrecarga e de jejum não devem fazer parte da investigação inicial do défice de FBPase; o GeneReviews considera a prova de tolerância à frutose perigosa e desaconselha-a [13, 37, 61]. Com o diagnóstico molecular disponível em primeira linha, a posição atual é a das fontes mais recentes: as provas de sobrecarga não se usam na investigação inicial.

5.11. Acidose de hiato aniónico normal e diagnóstico da ATR

Critério bioquímico da ATR distal. Acidose metabólica hiperclorémica de HA normal, pH urinário inapropriadamente elevado (>5,5) e hiato aniónico urinário positivo, na ausência de DRC avançada (estádio inferior a 4); hipocaliemia e hipercalciúria são típicas, e a imagem mostra nefrocalcinose ou nefrolitíase [4]. O GeneReviews acrescenta como achados sugestivos bicarbonato <20 mmol/L no lactente e <22 mmol/L em crianças mais velhas, excreção fracionada de bicarbonato normal quando o bicarbonato normaliza com alcalinos, calciúria elevada, citratúria baixa, pH urinário sempre >5,3, nefrocalcinose quase universal na ecografia, raquitismo nas radiografias e aqueduto vestibular dilatado nos casos com surdez [2]. A excreção extrarrenal de bicarbonato (diarreia, ostomia, laxantes) e as doenças sistémicas e fármacos devem ser excluídos [2, 4].

pH urinário. O valor de 5,3, medido com elétrodo, corresponde à acidificação máxima; a exposição da urina ao ar (difusão de CO2) e o crescimento de bactérias que desdobram a ureia elevam o pH artificialmente, pelo que a urina deve ser fresca ou colhida sob óleo; na prática usa-se 5,5 com tira à cabeceira, e nas provas formais em centro especializado usa-se 5,3 com elétrodo [4]. O sódio urinário deve ser superior a 10 mmol/L, porque a acidificação distal depende do sódio e pode haver defeito transitório na desidratação, na insuficiência cardíaca ou na síndrome nefrótica [4].

Hiato aniónico urinário. O HAU (Na⁺ + K⁺ − Cl⁻ urinários) reflete indiretamente o amónio urinário e é negativo na acidose sistémica com acidificação normal; positivo em acidose, indica excreção reduzida de amónio (ATR distal, DRC) [4, 8]. Se o pH urinário for superior a 6,5, deve subtrair-se também o bicarbonato urinário [8]. Só é interpretável em acidose, não deve usar-se na DRC avançada, é perturbado por outros aniões ou catiões não medidos (cetoácidos, salicilatos, penicilina) e pode ser enganador na forma incompleta, em que a excreção de amónio pode estar preservada [4]. A diretriz ERKNet conclui que não há evidência de que o HAU acrescente informação ao pH urinário, enquanto o StatPearls o apresenta como ferramenta de rotina e lembra que o pH urinário pode enganar na acidose prolongada; as duas posições são complementares e o HAU é útil sobretudo quando o pH urinário é de interpretação duvidosa [4, 8].

Outros parâmetros. A hipocitratúria está presente na apresentação e melhora com o tratamento, mas não acrescenta informação ao bicarbonato e à calciúria [4]. A PaCO2 urinária e o gradiente urina-sangue de PaCO2 após alcalinização aguda com bicarbonato de sódio (normal >30 mmHg) foram usados antes de conhecida a base molecular, mas não são específicos (estão baixos na DRC), a CO2 difunde para o ar e a perfusão de bicarbonato pode alterar agudamente o potássio, o cálcio ionizado e o pH intracelular e causar hipernatremia; reservam-se a centros com experiência [4]. A calciúria de 24 h normal é inferior a 0,1 mmol/kg/dia (4 mg/kg/dia), independentemente da idade, e a razão cálcio/creatinina em amostra isolada tem valores dependentes da idade [4].

Valores de referência do material suplementar da diretriz ERKNet/ESPN [4].

Provas de acidificação para a forma incompleta. A prova clássica usa cloreto de amónio oral numa dose única de 100 mg/kg (ou 4 g/m²); por ser pouco palatável e causar náuseas e vómitos, usa-se também uma prova prolongada de 50 mg/kg/dia durante 3 dias; atingida a acidose sistémica (bicarbonato abaixo do normal), um pH urinário superior a 5,3 indica defeito de acidificação [2, 4]. A alternativa, com melhor tolerância gástrica, associa furosemida e fludrocortisona: no adulto, 40 mg de furosemida e 1 mg de fludrocortisona por via oral; na criança, furosemida 1 mg/kg e fludrocortisona 0,3 mg (<20 kg), 0,5 mg (20–50 kg) ou 1 mg (>50 kg), com urina horária e acidificação máxima ao fim de 2–3 horas [4]. O GeneReviews cita doses de 0,02 mg/kg de fludrocortisona e 0,5 mg/kg de furosemida [2]. Numa coorte de 170 adultos com litíase, a prova de furosemida e fludrocortisona teve valor preditivo positivo de apenas 30% e valor preditivo negativo de 98% face ao cloreto de amónio [4]. Uma urina espontânea com pH <5,3 dispensa a prova, e um potássio sérico >3,8 mmol/L tem valor preditivo negativo elevado para a forma incompleta [4].

Distinguir ATR proximal, distal e perda gastrointestinal. A ATR proximal mantém a capacidade de acidificar a urina abaixo de 5,5 quando o bicarbonato plasmático está abaixo do limiar de perda proximal, pelo que o pH urinário deve ser medido antes de iniciar alcalinos; com uma carga de bicarbonato, a excreção fracionada é tipicamente <5% na ATR distal e >10% (ou 10–15%) na ATR proximal [2, 4]. A presença de outras disfunções proximais (proteinúria de baixo peso molecular, aminoacidúria generalizada, acidúria orgânica, fosfatúria e sobretudo glicosúria) sugere síndrome de Fanconi renal, mas a disfunção proximal transitória sem glicosúria é comum na apresentação da ATR distal [4]. Na perda gastrointestinal, a acidificação distal está intacta e o pH urinário é <5,5, embora a depleção de volume possa interferir [2, 4]. A diretriz ERKNet organiza o algoritmo em quatro decisões: HA (ganho de ácido ou perda de bicarbonato); perda gastrointestinal ou renal; pH urinário e HAU (proximal ou distal); e potássio plasmático (tipo 1 clássico ou tipo 4 hipercaliémico) [4].

As fontes consultadas não descrevem os valores urinários da ATR tipo 4; a coluna resume apenas a posição da diretriz ERKNet, que a exclui do âmbito e a distingue pelo potássio [4].

Avaliação inicial da ATR distal. Gasimetria venosa ou CO2 total (em jejum e imediatamente antes da dose de alcalino), creatinina, ureia, sódio, potássio, cloro, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, magnésio, ácido úrico e albumina; urina tipo II; amostra urinária isolada simultânea para creatinina, sódio, potássio, cálcio e citrato; ecografia renal; peso, comprimento ou altura e índice de massa corporal; audiometria (ATP6V0A4, ATP6V1B1, FOXI1); hemograma com esfregaço (SLC4A1); avaliação dentária (WDR72); aconselhamento genético [2]. As radiografias do punho, do joelho ou do tornozelo fazem-se se houver sinais de raquitismo ou fosfatase alcalina muito elevada [4].

5.12. Teste genético: estratégia, sensibilidade e limites

ATR distal. A diretriz ERKNet recomenda oferecer teste genético, em laboratório acreditado, a todos os doentes com suspeita de ATR distal primária, por painel de sequenciação de nova geração (NGS) que pode ser virtual sobre exoma ou genoma, incluindo os genes da ATR distal e do diferencial da nefrocalcinose (por exemplo, o painel 149 do Genomics England PanelApp) [4]. Se for encontrada uma única variante num gene recessivo, deve pesquisar-se CNV; mesmo assim, 6–12% dos doentes ficam com uma única variante heterozigótica, incluindo ATP6V1B1 p.(Arg394Gln), recorrente e tipicamente de novo, hoje reconhecida como causal por mecanismo dominante [4, 51]. Um teste negativo obriga a rever o diagnóstico clínico e a analisar os genes do diferencial, e as classificações de variantes podem mudar [4]. A sensibilidade analítica dos testes atuais para ATR distal é de 90–100% e a especificidade de 100%; a sensibilidade clínica é de cerca de 80% em crianças com fenótipo típico e cai para cerca de 20% em adultos, refletindo a maior prevalência da forma adquirida [4]. As CNV detetadas por NGS devem ser confirmadas por um segundo método (MLPA, microarray ou PCR quantitativa), e estão descritas em ATP6V0A4 [4]. O GeneReviews indica, por gene, a proporção de variantes detetadas por sequenciação e por deleção/duplicação: ATP6V0A4, cerca de 98% e 2%; ATP6V1B1, 100%, sem deleções ou duplicações descritas; SLC4A1, mais de 95%, com deleções intraexónicas de 27–170 pb; FOXI1 e WDR72, 100% por sequenciação [2]. Em coortes indianas recentes, o rendimento diagnóstico do painel foi de 58,7% em 63 probandos e de 61,5% em 91 doentes, com VUS em 9,6% numa das séries e reclassificação de 5 de 96 suspeitas pelo NGS na outra [25, 70]. O teste genético tem benefícios práticos: diagnóstico em fenótipos sobreponíveis (hipercalcemia infantil, hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose, tubulopatia proximal secundária confundida com síndrome de Fanconi ou doença de Dent), vigilância audiológica precoce, informação prognóstica, rastreio em cascata e diagnóstico pré-natal [4].

Défice de PC. O diagnóstico assenta na atividade enzimática (em fibroblastos ou linfócitos, geralmente <10% dos controlos) e em variantes bialélicas de PC, frequentemente estudadas em paralelo [14]. A sequenciação deteta cerca de 100% das variantes conhecidas; não estão descritas deleções ou duplicações por métodos dirigidos, mas foram detetadas por sequenciação do genoma variantes de splicing fora da junção canónica, intrónicas profundas e estruturais, incluindo uma translocação t(1;11)(p36.32;q13.2), e uma deleção de 12 pb no exão 8 [14]. O exoma ou genoma rápido é a opção em recém-nascidos ou lactentes gravemente doentes [14]. A atividade em fibroblastos (incorporação de bicarbonato marcado com ¹⁴C) é inferior a 5% em todos os tipos e é útil para avaliar uma variante de significado desconhecido [54].

Défice de FBPase. O diagnóstico assenta em variantes bialélicas de FBP1 ou atividade deficiente no fígado ou em leucócitos mononucleares, e o teste molecular é o preferido [13]. A sequenciação deteta cerca de 90% das variantes e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 10% [13]. A atividade em leucócitos é medida por espectrofotometria em poucos laboratórios: o ensaio de NADPH é inespecífico e a especificidade obtém-se comparando com e sem AMP (inibidor específico); a enzima é estável em sangue não tratado a +4 °C durante 24 horas, o que permite transporte a longa distância [13]. A atividade não é diagnóstica em leucócitos mistos, é fiável em monócitos isolados estimulados, e a enzima não se expressa em fibroblastos, amniócitos nem vilosidades; na biópsia hepática a atividade residual é de 0–30% [61]. No Líbano, a sequenciação do exoma como teste de primeira linha diagnosticou dois casos num mês, com bom prognóstico aos 6 anos, enquanto um terceiro doente sem diagnóstico durante 10 anos ficou com sequelas neurológicas [66].

Défice de CA-VA. A sequenciação deteta cerca de 50% e a pesquisa de deleções/duplicações cerca de 50% das variantes descritas, pelo que a análise de CNV é indispensável [15].

Défice de GSS. O diagnóstico assenta na 5-oxoprolina urinária (até 1 g/kg/dia), na GSH baixa nos eritrócitos ou fibroblastos, na atividade de GSS de 1–30% e na confirmação molecular; como cerca de 40% das variantes são de splicing, a análise genómica deve ser completada com estudo de ARN [35].

Défices de PEPCK-C e de MCT1. O diagnóstico é genético, e no défice de MCT1 o achado-chave é a acidose metabólica grave recorrente com HA elevado por acumulação de cetonas no sangue e na urina [32, 60].

Abordagem genómica geral. Alguns centros usam NGS em primeira linha e outros fazem investigação metabólica antes dos painéis; a NGS não substitui a investigação metabólica, exige ferramentas funcionais para validar variantes e é complicada nos genes com herança dominante e recessiva, e os testes bioquímicos baratos e sensíveis continuam a ser de primeira linha, sobretudo em adultos [37]. O exoma tem maior rendimento com consanguinidade, irmãos afetados ou estudo em trio [37]. A metabolómica não dirigida identifica milhares de sinais e gera «características de significado desconhecido», análogas às VUS [37]. Uma VUS não estabelece nem exclui o diagnóstico em nenhuma das entidades, e o estudo de segregação nos progenitores é parte da interpretação [2, 14]. Uma homozigotia aparente deve fazer considerar uma deleção não detetada ou uma isodissomia uniparental [2].

Conteúdo do relatório. O relatório deve indicar o gene, o transcrito com versão (MANE Select), a nomenclatura HGVS ao nível do ADN complementar e da proteína, a zigosidade, a classe ACMG/AMP e os critérios usados, como no caso de défice de PC tipo B descrito na secção 10, em que a variante paterna nova foi classificada como provavelmente patogénica pelos critérios PM2_Supporting, PM3, PP3_Moderate e PP4 [64]. Um resultado negativo não exclui as doenças descritas, porque os painéis podem não cobrir regiões não codificantes, intrões profundos, variantes estruturais ou mosaicismo [4, 14].

5.13. Investigação após a morte

Após a morte devem congelar-se plasma, urina (cerca de 10 mL; na ausência de urina, instilar 20 mL de soro fisiológico na bexiga) e LCR (cerca de 4 mL) a −20/−80 °C; o humor vítreo é comparável ao plasma para ácidos orgânicos e a bílis é útil para acilcarnitinas [37]. O lactato, a amónia, a carnitina e os aminoácidos são ininterpretáveis após a morte por lise tecidular, enquanto o perfil de acilcarnitinas em mancha de sangue ou bílis pode ser diagnóstico de defeitos da oxidação dos ácidos gordos e de acidúrias orgânicas; a autópsia deve ser feita o mais cedo possível, com consentimento, congelando fígado, baço, músculo, coração, rim e cérebro [37]. A FBPase é inativada rapidamente por autólise, pelo que a atividade em tecido post mortem não é fiável [40]. O sangue total em EDTA para estudo molecular é a amostra que garante o diagnóstico familiar [1].

5.14. Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação são possíveis com as variantes familiares conhecidas em todas as entidades do artigo; os métodos bioquímicos são pouco fiáveis no défice de FBPase (atividade baixa na placenta) e erraram com frequência nas doenças da cadeia respiratória [13, 38]. No défice de PC, a RM e a ecografia fetais podem mostrar quistos subependimários e ventriculomegalia a partir do segundo trimestre [54, 64]. No défice de GSS, o diagnóstico pré-natal pode fazer-se por análise molecular das vilosidades, atividade em amniócitos ou vilosidades, ou 5-oxoprolina no líquido amniótico [35]. No défice de CA-VA, o diagnóstico pré-natal não prediz com certeza o fenótipo [15]. O aconselhamento correspondente está na secção 8.

5.15. Algoritmo integrado

6. Diagnóstico Diferencial

6.1. Tabela de diferencial das causas hereditárias

6.2. Diferencial bioquímico das crises com hipoglicemia e acidose

Transcrição da tabela 2b do GeneReviews do défice de FBP1 [13]. Esta tabela difere de outras fontes nalguns pontos: o texto europeu descreve hipocetose e hiperlactacidemia apenas moderada nos defeitos da oxidação dos ácidos gordos, e uma L/P <15 na glicogenose I; a coluna dos defeitos da oxidação dos ácidos gordos indica, na fonte original, «C16–C22» como achado dos ácidos orgânicos, aqui substituído pela classe de metabolitos descrita no texto europeu (dicarboxílicos) [1, 37].

6.3. Causas adquiridas de acidose de hiato aniónico elevado

As causas adquiridas devem ser excluídas em paralelo com a investigação metabólica, sem atrasar a colheita das amostras de emergência [1]. A mnemónica DIMPLES (cetoacidose diabética; erro inato, ferro, isoniazida; metanol, metformina; paraldeído, fenformina; acidemia láctica; etanol, etilenoglicol; salicilatos, solventes, estricnina) e a mnemónica GOLD MARK (glicóis; 5-oxoprolina; L-lactato; D-lactato; metanol; ácido acetilsalicílico; insuficiência renal e rabdomiólise; cetonas; tolueno) cobrem as situações principais [8, 9]. A 5-oxoprolinúria adquirida ocorre com o paracetamol crónico ou com alguns antibióticos que perturbam o ciclo do γ-glutamilo, sobretudo em doentes desnutridos ou com doença crónica, e é o diferencial adquirido do défice de GSS [8, 37]. A acidose D-láctica resulta da fermentação bacteriana na síndrome do intestino curto [8, 38]. A acidose L-láctica adquirida inclui choque, sépsis, insuficiência hepática ou renal, metformina, linezolida e cocaína; a metformina está contraindicada com TFG estimada <30 mL/min/1,73 m² e o risco aumenta com inibidores do SGLT2 [8]. O tolueno dá sobretudo acidose de HA normal semelhante à ATR distal e, por excreção de hipurato, pode dar HA elevado [8]. A intoxicação por salicilatos combina desacoplamento da fosforilação oxidativa com alcalose respiratória inicial; o metanol gera ácido fórmico (alterações visuais), o etilenoglicol ácidos glicólico e oxálico (cristais de oxalato de cálcio), o propilenoglicol ácido láctico, o dietilenoglicol ácido diglicólico, e o isopropanol acetona com HA normal ou pouco aumentado [8]. O material suplementar da diretriz ERKNet lista também o monóxido de carbono, o cianeto, a isoniazida, o ferro e o propofol entre as causas tóxicas de acidose láctica secundária, e o défice de tiamina e as convulsões entre as causas não hipóxicas [4].

A cetoacidose diabética define-se, na diretriz britânica pediátrica de 2021, por acidose (pH venoso <7,3 ou bicarbonato <15 mmol/L) e cetonemia (3-hidroxibutirato >3 mmol/L), com gravidade ligeira (pH 7,2–7,29 ou bicarbonato <15 mmol/L), moderada (pH 7,1–7,19 ou bicarbonato <10 mmol/L) e grave (pH <7,1 ou bicarbonato <5 mmol/L) [19]. Segundo a diretriz ISPAD de 2022, os critérios são glicose >11 mmol/L, pH venoso <7,3 ou bicarbonato <18 mmol/L, e 3-hidroxibutirato ≥3 mmol/L ou cetonúria moderada a marcada [20, 85]. As acidúrias orgânicas e os defeitos da cetólise que se apresentam com hiperglicemia e glicosúria preenchem estes critérios bioquímicos; a hiperamoniemia, a neutropenia, a resolução da hiperglicemia em poucas horas e o perfil de ácidos orgânicos e acilcarnitinas permitem a distinção [1]. A insuficiência suprarrenal, incluindo a adrenoleucodistrofia ligada ao X não diagnosticada, deve estar sistematicamente no diferencial da crise cetoacidótica com hipoglicemia, sobretudo com hipotensão, desidratação e hiponatremia [1].

6.4. Causas de acidose de hiato aniónico normal

A acidose de HA normal com hipocaliemia resulta de perda de bicarbonato proximal ou gastrointestinal ou de defeito de acidificação distal [2, 4]. As causas não renais incluem diarreia congénita de sódio, infeções entéricas, abuso de laxantes, fístula pancreática, jejunostomia ou ileostomia de alto débito e derivações ureterointestinais, todas distinguíveis pela história e pelo pH urinário <5,5 [4]. Outras causas são a doença de Addison, os inibidores da anidrase carbónica (acetazolamida, topiramato, que causam ATR proximal ou mista adquirida), a nutrição parentérica, a colestiramina e o soro fisiológico a 0,9% em grande volume, com 154 mmol/L de cloro [2, 4, 8]. A ATR distal adquirida é típica do adulto, sobretudo por tubulopatia autoimune com anticorpos contra o ducto coletor (síndrome de Sjögren, cirrose biliar primária, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, hepatite e tiroidite autoimunes), e também por rim em esponja medular, nefrocalcinose de outras causas (incluindo a hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose) e fármacos como a anfotericina B [2, 4]. A ATR distal autoimune responde à imunossupressão, além dos alcalinos [4].

Entre os EIM que causam tubulopatia com ATR tipo I ou II estão o défice de PC, a deficiência de SURF1 com síndrome de Leigh, a acidemia metilmalónica, a glicogenose I, o défice de CPT I, a doença de Dent, o défice de anidrase carbónica II (proximal) e as formas por FOXI1 e pela H⁺-ATPase vacuolar, ambas com surdez precoce; a nefropatia tubulointersticial ocorre na glicogenose I, na acidemia metilmalónica e nos defeitos da cadeia respiratória (quadro pseudo-Senior-Løken) [1]. A síndrome de Fanconi-Bickel associa hipoglicemia, glicogenose hepática e Fanconi, e a cistinose apresenta-se aos 3–6 meses com Fanconi e fotofobia [1]. A ATR irrecuperável apesar de reposição maciça de bicarbonato é uma das causas de morte no défice de PC tipo B, e a ATR proximal foi descrita nas formas simples e complexa [14, 41]. As doenças mitocondriais podem ter tubulopatia proximal de tipo Fanconi, ATR ou quadro semelhante à síndrome de Bartter [18].

6.5. Diferenciais específicos

Défice de FBPase e glicogenose I. Partilham hipoglicemia de jejum com hiperlactacidemia e acidose, mas a glicogenose I tem hepatonefromegalia, hiperlipidemia e hiperuricemia constantes e não tem glicerol urinário; a glicerolúria no défice de FBPase indica fortemente defeito da gliconeogénese [12, 13, 61]. A recuperação da acidose apenas com glicose é um bom indicador diagnóstico de défice de FBPase [61]. As apresentações hepáticas de doenças da cadeia respiratória (por exemplo, complexo III, UQCRB) com hipoglicemia hipocetótica de jejum, insuficiência hepática e hiperlactacidemia podem mimetizar o défice de FBPase [1, 61]. A apresentação de um défice de FBPase pode também ser confundida com doença mitocondrial, como no caso alternativo da secção 10 [67].

Défice de FBPase e intolerância hereditária à frutose. O défice de FBPase não causa aversão ao doce, atraso de crescimento nem disfunção tubular proximal após frutose [40, 61]. A intolerância hereditária à frutose tardia raramente se apresenta só com hipoglicemia pós-frutose [1].

Défice de PC e défice de PDH. No défice de PDH, os corpos cetónicos são geralmente indetetáveis e a razão L/P é normal, ao contrário do défice de PC [14]. O défice de PC partilha com o défice de FBPase episódios de L/P alta, hiperalaninemia, hipoglicemia e acidose, mas tem envolvimento neurológico, défice intelectual grave e convulsões nos tipos A e B [13].

Défice de CA-VA e distúrbios do ciclo da ureia ou acidúrias orgânicas. O défice de CA-VA combina hiperamoniemia com acidose láctica e cetonúria, citrulina baixa a normal e glutamina e alanina elevadas, e os ácidos orgânicos sugerem défice múltiplo de carboxilases; a hipoglicemia é possível [1, 15].

Défice de MCT1 e defeitos da cetólise. Ambos dão cetoacidose recorrente com glicose e lactato normais; a distinção é genética [1, 60].

Défice de GSS e ATR proximal. As formas precoces graves de acidúria piroglutâmica podem ser confundidas com ATR proximal; a 5-oxoprolina urinária e o HA elevado fazem a distinção [1, 35].

Osteopetrose com ATR e outras osteopetroses. As osteopetroses precoce e tardia não têm ATR e têm anidrase carbónica II eritrocitária normal; a ATR isolada não tem alterações esqueléticas nem calcificações cerebrais e tem nefrocalcinose e litíase mais frequentes; a esclerose fisiológica do recém-nascido distingue-se pela pesquisa de ATR [57].

ATR distal e outras causas de nefrocalcinose precoce. A hipercalcemia infantil e a hipomagnesemia familiar com hipercalciúria e nefrocalcinose fazem parte do diferencial, e a acidose hipocaliémica grave com tubulopatia proximal secundária pode ser erradamente diagnosticada como síndrome de Fanconi ou doença de Dent; a ausência de glicosúria favorece a ATR distal [4]. As hiperoxalúrias primárias, com nefrocalcinose e litíase de oxalato de cálcio desde a infância, entram também neste diferencial.

7. Tratamentos e Estratégias de Gestão de Risco

7.1. Princípios do tratamento de emergência

O plano de emergência inicia-se logo que se suspeita de doença metabólica, em simultâneo com a investigação, e é modificado à medida que chegam os resultados [12]. As medidas de suporte (ventilação, circulação, reidratação, correção de eletrólitos, cálcio e fósforo) não devem atrasar as terapêuticas específicas, e a sépsis, frequente durante a crise e causa de catabolismo persistente, deve ser investigada e tratada ativamente [12]. Os quatro objetivos são suprimir o catabolismo com aporte energético adequado (glicose e, quando permitido, lípidos), remover os metabolitos tóxicos (fármacos de vias alternativas, carnitina, depuração extracorporal), administrar cofatores em doenças potencialmente vitamino-dependentes e corrigir o equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-base sem provocar edema cerebral [12]. A nutrição pode ser normal, hipoproteica, restrita em hidratos de carbono ou rica em glicose, com ou sem restrição lipídica, e a via entérica é preferível quando tolerada [12]. Nos recém-nascidos com acidúrias orgânicas e distúrbios do ciclo da ureia, os três riscos principais são a sobre-hidratação, o edema cerebral e a desnutrição proteica aguda [12].

Regime de emergência na doença conhecida (cartões BIMDG). Nas acidemias propiónica, metilmalónica e isovalérica, no défice de HMG-CoA liase, nos defeitos da cetólise, no défice de FBPase e na glicogenose I, a primeira medida é glicose 200 mg/kg IV em poucos minutos (2 mL/kg de glicose a 10% ou 1 mL/kg de glicose a 20%), ou gel de glicose na mucosa bucal se o acesso venoso falhar, com sonda nasogástrica para continuar a glicose se não houver acesso IV rápido [10, 11, 87, 88]. Nas acidúrias orgânicas e nos defeitos da cetólise segue-se NaCl a 0,9% 10 mL/kg (20 mL/kg se houver má perfusão periférica ou choque; 20 mL/kg sistematicamente na acidemia metilmalónica), repetido se a má perfusão persistir; depois, glicose a 10% com NaCl a 0,45% a 5 mL/kg/h apenas até estar pronta a solução definitiva com o débito calculado, sem manter débitos altos por muito tempo [10, 88]. No défice de FBPase e na glicogenose I, se a criança deteriorar, deve pesquisar-se hipoglicemia de ressalto [11, 87].

Fluidos nas acidúrias orgânicas descompensadas. Na forma ligeira, a hidratação faz-se em 24 horas com glicose a 5–10% contendo Na⁺ 75 mmol/L (NaCl 4,5 g/L) e K⁺ 20 mmol/L (KCl 1,5 g/L), com nutrição hipercalórica sem proteína de 100–120 kcal/kg/dia, e a dieta sem proteína não deve exceder 2 dias [12]. Na forma grave, a desidratação intracelular é muitas vezes subestimada e a reidratação agressiva com soluções hipotónicas e a alcalinização podem causar ou agravar edema cerebral; após um bólus inicial de soro fisiológico de 10–20 mL/kg para restaurar a perfusão, a reidratação planeia-se em 48 horas, com débito inferior a 70–150 mL/kg/24 h (conforme a idade), Na⁺ médio de 75–150 mmol/L (NaCl 4,5–9 g/L), K⁺ de 30–40 mmol/L (KCl 2–3 g/L) e glicose a 5% [12]. A insulina, 0,05–0,2 UI/kg/h, com glicose em grande quantidade, suprime o catabolismo, mas só é eficaz se a desidratação e a acidose também estiverem corrigidas, e ajusta-se à glicemia [12]. O ondansetrom 0,15 mg/kg IV em 15 minutos, até 3 vezes por dia, pode usar-se nos vómitos persistentes [12].

Adulto com acidemia metilmalónica ou propiónica (BIMDG, 2026). Triagem de prioridade alta, contacto precoce com a equipa de doenças metabólicas e com os cuidados intensivos, e hemofiltração precoce se houver choque, doença crítica ou amónia ou acidose persistentemente elevadas [93]. Glicose a 10% IV imediata a 2 mL/kg/h (200 mg/kg/h), contínua até indicação do especialista, suspensão da proteína e correção da hipovolemia com NaCl a 0,9%; carnitina 100 mg/kg/dia por via oral em doses divididas (ou IV se não tolerada); metronidazol 400 mg 3 vezes por dia e tratamento da obstipação; na hiperamoniemia, ácido carglúmico 100 mg/kg/dia e benzoato de sódio 10 g/dia (em adultos com mais de 50 kg, 10 g em 500 mL de glicose a 10% em 24 horas, sem interrupção abrupta pelo risco de hiperamoniemia de ressalto; doses superiores só sob orientação do especialista em doenças metabólicas; sem dose máxima definida na fonte; os limites dos rótulos do ácido carglúmico constam do quadro da secção 7) [93, 94]. A glicose deve manter-se entre 4 e 10 mmol/L com insulina em perfusão de débito variável se persistir acima de 10 mmol/L, sem reduzir o débito de glicose; a gasimetria venosa, a amónia e o lactato repetem-se de 4 em 4 horas; o fenilbutirato de sódio, o valproato de sódio e o óxido nitroso devem ser evitados; e a acidose grave ou progressiva trata-se «segundo as diretrizes locais», sem dose de bicarbonato indicada [93].

7.2. Bicarbonato de sódio intravenoso

Posição das fontes. O uso de bicarbonato de sódio IV na acidose metabólica orgânica é controverso. O texto de referência europeu admite a correção parcial da acidose com bicarbonato IV nas acidúrias orgânicas, sobretudo se não melhorar com as primeiras medidas de remoção de tóxicos, e propõe que o bicarbonato de sódio substitua ¼ a ½ das necessidades de sódio nas primeiras 6–12 horas de reidratação, ligado em Y para evitar precipitação com cálcio; adverte que bólus repetidos podem induzir hipernatremia, edema cerebral e hemorragia cerebral [12]. Os protocolos britânicos de acidúrias orgânicas não indicam dose de bicarbonato [93]. No défice de FBPase, a acidose corrige habitualmente com a glicose, e o bicarbonato só se considera se, após o bólus inicial de glicose, o pH continuar <7,1 ou se deteriorar rapidamente, ou se o défice de base se mantiver superior a 15 mmol/L; o GeneReviews indica, se o pH se mantiver <7,1 ou piorar, metade da dose calculada em 30 minutos [13, 76]. No défice de PC, o texto europeu admite bicarbonato se a acidose for grave (pH <7,0), e o GeneReviews refere que a acidose pode exigir bicarbonato de sódio IV; no tipo B estão descritas necessidades maciças de bicarbonato, que após transplante hepático se revelaram dependentes da cetoacidose e não da acidemia láctica [14, 41, 54]. Na acidose láctica primária, o ATLAS refere que a acidose aguda pode exigir grandes quantidades de bicarbonato de sódio e que o citrato de sódio pode ser ineficaz num defeito oxidativo, porque o ciclo de Krebs está comprometido [38]. Na cetoacidose diabética pediátrica, a diretriz britânica de 2021 proíbe o bicarbonato IV, salvo hipercaliemia com risco de vida ou acidose grave com compromisso da contratilidade miocárdica, e sempre após discussão com o intensivista; a ADA reserva-o para pH <6,9 [8, 19]. Em cuidados intensivos de adultos, o ensaio BICAR-ICU (acidose metabólica grave, pH <7,2) não mostrou benefício de mortalidade, exceto no subgrupo com lesão renal aguda [8].

Os riscos do bicarbonato IV incluem hipernatremia, hiperosmolaridade, hipocalcemia ionizada, hipocaliemia, acidificação intracelular paradoxal (difusão do CO2 para a célula), aumento da produção de lactato, redução da contratilidade e, no recém-nascido, redução da pressão do LCR e hemorragia intracraniana [4, 8, 58]. No défice de MCT1, uma criança com pH 6,8 e bicarbonato de 5,2 mmol/L desenvolveu hipocaliemia de ressalto grave (K⁺ 1,7 mmol/L) durante o tratamento com bicarbonato [79]. Na ATR distal, os doentes têm defeito de concentração urinária, e a carga osmótica de uma perfusão de bicarbonato pode causar hipernatremia [4].

Posologia nos rótulos. As doses dos rótulos não foram desenhadas para EIM e aplicam-se como teto e como regra de administração.

Fontes: rótulos e RCM consultados em 17 de outubro de 2026 [58, 95]. 1 mEq de bicarbonato corresponde a 1 mmol, e a diferença entre o limite norte-americano de 8 mEq/kg/dia e o britânico de 5 mmol/kg/dia em crianças com menos de 2 anos é uma divergência regulamentar real [58, 95]. O RCM português do Bicarbonato de Sódio 8,4% B. Braun coincide com o britânico: fórmula do défice de base × peso × 0,2 começando por metade da dose calculada, velocidade máxima de 1,5 mmol/kg/h, primeira dose pediátrica até 1 mmol/kg e limite de 5 mmol/kg/dia em lactentes, recém-nascidos e crianças pequenas, preferindo a solução a 4,2% [96]. As contraindicações britânicas incluem a hipocaliemia, o que obriga a corrigir o potássio antes ou em simultâneo nos doentes com ATR distal, défice de MCT1 ou acidúria metilmalónica [79, 95]. O texto de referência europeu menciona ainda a alcalinização urinária com bicarbonato de sódio na acidemia metilmalónica, em associação com diurese forçada, pela depuração urinária elevada do ácido metilmalónico [12].

7.3. Trometamol (THAM)

O trometamol a 0,3 M (THAM®, Hospira, EUA) está indicado na prevenção e correção da acidose metabólica, e a dose estimada em mL é peso (kg) × défice de base (mEq/L) × 1,1; cada dose individual não deve exceder 500 mg/kg em pelo menos 1 hora, com alvo de pH de 7,35–7,45 [97]. Nos recém-nascidos e lactentes com síndrome de dificuldade respiratória, o rótulo indica uma dose inicial de cerca de 1 mL/kg por cada unidade de pH abaixo de 7,4, ajustada depois pela PaO2, pelo pH e pela PaCO2 [97]. O uso pediátrico assenta em mais de 30 anos de experiência; o trometamol não aumenta a PaCO2 e foi usado na acidose metabólica com acidose respiratória concomitante e na acidose com hipernatremia [97]. Está contraindicado na urémia e na anúria e, no recém-nascido, na acidose respiratória crónica e na intoxicação por salicilatos; os riscos incluem depressão ventilatória, hipoglicemia prolongada (sobretudo em prematuros e recém-nascidos), hipercaliemia na insuficiência renal e lesão tecidular por extravasamento [97]. No défice de GSS, o texto de referência inclui o THAM entre os agentes de correção da acidose [35]. As fontes consultadas não identificam RCM de trometamol no EMC nem autorização centralizada na UE.

7.4. Hiperamoniemia associada à acidose

A hiperamoniemia de qualquer causa deve ser tratada sem esperar pelo diagnóstico [9]. O consenso pediátrico de 2020 (28 estudos, 172 doentes de 1 dia a 7 anos, sem ensaios aleatorizados) define hiperamoniemia como amónia >100 µmol/L no recém-nascido e ≥50 µmol/L no lactente de termo, na criança e no adolescente, associa valores >200 µmol/L a mau prognóstico neurológico e identifica como fatores de prognóstico adverso o coma hiperamoniémico superior a 3 dias, a hipertensão intracraniana e a amónia >1000 µmol/L [16].

A amónia mede-se de 3 em 3 horas [16]. As indicações de diálise do consenso pediátrico são indicativas e não rígidas: amónia >500 µmol/L ou nível inferior sem resposta após 4 horas de tratamento médico; com 301–499 µmol/L e encefalopatia moderada a grave, depuradores de azoto enquanto se prepara a diálise; com 100–300 µmol/L e encefalopatia grave ou convulsões, depuradores e reavaliação em 2 horas [16]. A terapêutica de substituição renal contínua, sobretudo a hemodiálise venovenosa contínua de alta dose, é a primeira linha quando disponível (recomendação 9, nível 3B), e deve iniciar-se com deterioração neurológica, coma ou edema cerebral com amónia >150 µmol/L, encefalopatia moderada ou grave, amónia >400 µmol/L refratária ou subida >300 µmol/L em poucas horas; acima de 1000 µmol/L recomenda-se alta dose (fluxo de sangue de 30–50 mL/min e razão dialisante/sangue >1,5) ou hemodiálise intermitente como terapêutica inicial; a diálise peritoneal só se usa quando as outras modalidades não estão disponíveis [16]. A hemodiálise intermitente reduz a amónia em 75% em 3–4 horas, com risco de ressalto e de hipotensão [16]. O texto europeu considera a depuração extracorporal com amónia >300–400 µmol/L em recém-nascidos, lactentes e crianças pequenas, quando a amónia não desce adequadamente em 4–6 horas de tratamento conservador em qualquer idade ou com sintomas neurológicos em adolescentes e adultos; no adulto, amónia >100 µmol/L com sintomas neurológicos justifica hemodiálise imediata, em sessões curtas pelo risco de mielinólise pontina central [12]. O início precoce é o principal determinante do resultado [12].

7.5. Cofatores, carnitina e vitaminas

As megadoses de vitaminas devem ser testadas sistematicamente nas doenças potencialmente vitamino-dependentes, com maior probabilidade de resposta nas formas tardias, e a prova deve repetir-se em fase estável e ser comparada com estudos in vitro [12]. A biotina aplica-se aos défices de holocarboxilase sintetase e de biotinidase, a hidroxocobalamina a todas as acidemias metilmalónicas, a riboflavina ao défice múltiplo de acil-CoA desidrogenases e a tiamina a qualquer descompensação grave com aporte nutricional insuficiente e acidemia láctica grave; no adulto faz-se uma prova curta com vitaminas do complexo B em dose alta (tiamina, riboflavina, piridoxina, biotina, folato, cobalamina) [12]. No défice grave de tiamina (beribéri Shoshin, nutrição parentérica sem vitaminas, leucemia), a tiamina IV 100–200 mg pode salvar a vida [12, 75]. A L-carnitina compensa o défice secundário por excreção urinária de conjugados e nunca está contraindicada nas acidúrias orgânicas, mas os bólus devem ser limitados quando se suspeita de defeito da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa, pelo risco de arritmia por acumulação de acilcarnitinas de cadeia longa [12]. As doses de vitaminas na hiperamoniemia indiferenciada constam da tabela 7.4 [16]. As diretrizes da Mitochondrial Medicine Society não indicam doses de bicarbonato nem de dicloroacetato [17, 18].

7.6. Hiperlactacidemia primária

A maioria dos recém-nascidos com hiperlactacidemia primária apresenta acidose metabólica aguda de HA aumentado, com ou sem cetose, e desidratação, e o suporte semelhante ao das acidúrias orgânicas baixa habitualmente o lactato até um nível sem acidose grave; nenhum precisa de remoção de tóxicos, exceto o défice de TMEM70 [12]. Uma hiperlactacidemia mantida por perfusão de glicose alta pode corrigir-se baixando a glicose para 5% ou mesmo 2,5% [12]. A Mitochondrial Medicine Society recomenda glicose em quantidade limitada ou nula nos defeitos do metabolismo do piruvato suspeitos ou confirmados, nos doentes em dieta cetogénica e após resposta adversa a glicose em dose alta; os lípidos podem usar-se mesmo com disfunção secundária da β-oxidação, e deve evitar-se o jejum prolongado e acrescentar glicose aos soros antes, durante e depois de procedimentos nos restantes doentes [17, 18]. Esta recomendação colide com a de glicose em dose alta nos defeitos da gliconeogénese e nas acidúrias orgânicas, o que torna o diagnóstico diferencial entre hiperlactacidemia por defeito do piruvato e por defeito da gliconeogénese uma decisão terapêutica imediata: no défice de PDH, uma carga de glicose pode precipitar acidose láctica [37].

As estratégias de eficácia comprovada são poucas: prova com tiamina (cofator da PDH), riboflavina (complexo II) e biotina (PC), e L-carnitina no défice secundário [12]. O dicloroacetato de sódio, inibidor da cinase da PDH, pode baixar o lactato e corrigir a acidose nos défices de PDH e da cadeia respiratória, na dose de 50 mg/kg/dia em 1–2 tomas (sem dose máxima definida na fonte), mas tem pouco efeito clínico além da redução da taquipneia, e a neuropatia periférica sensitivo-motora reversível limita o uso crónico [12, 102, 103]. O dicloroacetato não é recomendado nos defeitos da gliconeogénese, porque pode causar hipoglicemia [38]. O uso de dicloroacetato é fora de indicação e investigacional, e a sua situação regulamentar consta da secção 7.12. Nos defeitos da oxidação sensíveis à glicose, uma dieta rica em gordura (≥50% das calorias, não necessariamente cetogénica) reduz o lactato [38].

7.7. Tratamento específico dos defeitos da gliconeogénese, do transporte de corpos cetónicos e do ciclo do γ-glutamilo

Hipoglicemia aguda. Antes da correção devem colher-se as amostras (acilcarnitinas, glicose, insulina, ácidos gordos livres, amónia, corpos cetónicos); segue-se um bólus de glicose de 0,2–0,5 g/kg e perfusão contínua de glicose a 10% com eletrólitos de cerca de 10 mg/kg/min [12]. Um aporte igual à produção hepática (8 mg/kg/min no recém-nascido) é habitualmente suficiente na glicogenose I e nos defeitos da gliconeogénese, enquanto o hiperinsulinismo exige 10–20 mg/kg/min e responde ao glucagom [12]. Uma necessidade superior a 8 mg/kg/min é praticamente diagnóstica de hiperinsulinismo congénito [84]. O protocolo britânico da hipoglicemia sem diagnóstico indica glicose a 10% 2 mL/kg (200 mg/kg) seguida de perfusão de 4–6 mg/kg/min para manter a normoglicemia [90].

Défice de FBPase. Na crise, o bólus de glicose do GeneReviews é de 2 mL/kg de glicose a 10% e o do texto europeu de 1 mL/kg de glicose a 20% (ambos cerca de 0,2 g/kg), seguido de perfusão contínua em débito alto (por exemplo, 10–12 mg/kg/min no recém-nascido) e de transição para a via oral ou entérica conforme a tolerância; a recuperação faz-se em horas, habitualmente sem sequelas [13, 61]. A acidose corrige geralmente sem bicarbonato, e o bicarbonato só está indicado nos limiares da secção 7.2 [13, 76]. No adulto, o protocolo britânico (2024) indica correção da desidratação com NaCl a 0,9%, correção da hipoglicemia com 50 mL de glicose a 50% em 30 minutos e glicose a 10% a 2 mL/kg/h (por exemplo, 140 mL/h num adulto de 70 kg), com glicemia-alvo de 6–10 mmol/L, insulina pelo protocolo local se a glicose exceder 10 mmol/L (em vez de reduzir a glicose), vigilância do potássio (risco de hipocaliemia) e acesso venoso seguro, porque a hipoglicemia surge rapidamente se a via falhar; um doente pouco doente pode fazer o regime oral de emergência (em geral 200 mL de solução de polímeros de glicose a 25% de 2 em 2 horas) [76]. A frutose, a sacarose, o sorbitol e o glicerol estão proibidos durante a crise, e só se devem dar medicamentos sem açúcar; a frutose IV pode ser fatal, e as perfusões de glicerol (prática japonesa no edema cerebral com hipoglicemia) e as perfusões repetidas de sorbitol para «edema cerebral» foram letais em doentes não diagnosticados [40, 61, 76]. Os antipiréticos e os xaropes devem estar livres de frutose, sacarose, glicerol e sorbitol [13, 40].

Na manutenção, os lactentes alimentam-se a cada 2–3 horas e o jejum evita-se, sobretudo com febre; a partir dos 6–12 meses, 1–2 g/kg de amido de milho cru em leite ou água ao deitar previnem a hipoglicemia noturna; a frutose, a sacarose, o sorbitol e o glicerol restringem-se, com tolerância individual a pequenas quantidades (até 2 g de frutose/kg/dia distribuídos), e nas crianças pequenas a gordura limita-se a 20–25% e a proteína a 10% da energia [13, 61, 104]. Num inquérito internacional a 36 centros (126 doentes), as práticas de restrição de frutose e sacarose variaram muito, e não existe consenso sobre a restrição dietética [13, 104]. O exercício prolongado ou intenso exige hidratos de carbono e hidratação, a vacinação de rotina (incluindo a gripe anual) é recomendada com refeições ricas em hidratos de carbono depois da vacina, e as viagens planeiam-se com o centro mais próximo do destino [13]. A obesidade frequente por sobrealimentação pode tratar-se com dieta hipocalórica sem frutose (800–900 kcal/m²/dia) sem acidose láctica [61]. Num estudo piloto turco de 10 doentes, maior dose de amido associou-se a menos crises anuais (ρ = −0,854), e uma percentagem de tempo abaixo do alvo ≥2% associou-se a mais crises, menor frequência de amido e mais esteatose, o que sugere utilidade da monitorização contínua da glicose para afinar o regime [78]. Os protocolos escritos para os pais, a escola e os médicos, a carta de emergência e a pulseira de alerta fazem parte do tratamento [13].

Défice de PC. Não existem diretrizes publicadas; as recomendações seguintes refletem a experiência dos autores do GeneReviews e dos textos de referência [14]. Na descompensação aguda, a dextrose IV reverte o catabolismo, a acidose pode exigir bicarbonato de sódio IV, os desencadeantes devem ser tratados e a terapêutica anaplerótica deve iniciar-se [14]. A manutenção inclui dieta rica em hidratos de carbono e proteína com refeições frequentes, evicção do jejum e alimentação por sonda nasogástrica ou gastrostomia, quase universal nos tipos A e B [14]. As doses descritas, todas fora de indicação, são citrato «2,5–7,5 mmol/kg/dia» sob a forma de citrato de sódio com ácido cítrico, aspartato «2,5–10 mmol/kg/dia» (reduz a amónia, com pouco efeito cerebral) e biotina «5–30 mg/dia» (geralmente pouco eficaz) [14]. Num doente do tipo B, citrato e aspartato em dose alta baixaram o lactato e as cetonas e normalizaram os aminoácidos plasmáticos exceto a arginina, sem alterar o LCR; noutro, aspartato, citrato e succinato de sódio em grande quantidade não alteraram a cetoacidose; a glutamina 400–800 mg de 4 em 4 horas pareceu reduzir os episódios num doente [41, 54]. A biotina, a tiamina, o dicloroacetato e as dietas ricas em gordura ou em hidratos de carbono não têm benefício clínico demonstrado, e a dieta cetogénica está contraindicada porque agrava a cetose paradoxal [14, 54]. O ácido lipóico exógeno não é usado [14].

A triheptanoína (Dojolvi®), triglicérido de cadeia ímpar que gera acetil-CoA e propionil-CoA anaplerótico (convertido em succinil-CoA) e fornece corpos cetónicos de cinco carbonos que atravessam a barreira hematoencefálica, tem resultados variáveis no défice de PC [14]. No tipo B, uma doente tratada desde o período neonatal teve reversão da insuficiência hepática em menos de 48 horas, correção bioquímica completa e aumento da glutamina e do GABA livre no LCR, mas morreu de infeção grave após cerca de 6 meses de tratamento; dois doentes tratados continuamente desde os 11 e os 21 dias, também com citrato, aspartato e dicloroacetato, não tiveram melhoria clínica nem bioquímica e morreram aos 7 e aos 8 meses [105, 106]. No tipo C, o primeiro de dois doentes descritos iniciou triheptanoína aos 3 anos, titulada até 35 mL/dia (25% da energia) em 6 meses, com diarreia transitória, e teve menos internamentos, resolução da hiperlactatemia pós-esforço, melhor tolerância ao exercício e melhoria da mielinização na RM aos 18 meses, com seguimento de 2 anos; os autores descreveram os resultados nos tipos A e B como dececionantes [107]. O GeneReviews cita doses de 1,5–2,0 g/kg/dia (até 35% da energia) no tipo C; no texto europeu, um doente do tipo B recebeu 4 g/kg (35% da energia) [14, 54]. Para comparação, o rótulo FDA de Dojolvi® (indicação: defeitos da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa) indica início a cerca de 10% do aporte calórico diário prescrito, em pelo menos 4 tomas misturadas com alimento, e aumentos de cerca de 5% a cada 2–3 dias até ao alvo de até 35% [108]; este esquema de titulação pode orientar a introdução progressiva, e as doses publicadas no défice de PC ficam fora das condições do rótulo. A triheptanoína não está autorizada para o défice de PC pela FDA; o programa de uso compassivo norte-americano para defeitos do metabolismo energético está indisponível desde 2021, e a vigilância inclui efeitos gastrointestinais, integridade da sonda e perfil de acilcarnitinas em cada consulta [14, 108, 109].

O transplante hepático ortotópico, realizado entre os 6,5 meses e os 2,5 anos em doentes dos tipos A e B, melhora a acidose láctica, a cetoacidose e a ATR, mas não reverte o envolvimento neurológico; um doente transplantado aos 6,5 meses estava vivo aos 20 anos [14]. Num doente grave, o transplante aboliu a cetoacidose, a acidose sistémica, o estado redox anómalo e a ATR, mostrando que a necessidade maciça de bicarbonato se devia à cetoacidose e não à acidemia láctica; o lactato sanguíneo, no LCR e urinário persistiu, a glutamina no LCR manteve-se baixa e houve melhoria funcional no primeiro ano [41, 54]. A ACTH agravou a acidose láctica num doente do tipo B com espasmos infantis, e o valproato e os barbitúricos têm efeitos adversos nos defeitos energéticos [54]. Os cuidados paliativos devem ser discutidos precocemente nos tipos A e B [14].

Défice de PEPCK-C. A dextrose IV deve ser dada logo que haja suspeita; o jejum evita-se; um regime de emergência com polímeros de glicose foi suficiente para prevenir episódios recorrentes de insuficiência hepática; o plano de emergência mantém-se na idade adulta, e a glicemia deve ser medida em qualquer convulsão ou alteração da consciência [32]. Não existe capítulo do GeneReviews nem diretriz [32].

Défice de MCT1. O tratamento consiste em perfusão de glicose em quantidade alta para interromper o catabolismo, correção da acidose nos episódios e medidas preventivas precoces (evitar jejum prolongado, regime de emergência), identificando os desencadeantes mesmo nos heterozigóticos [60, 72]. A dieta cetogénica é perigosa: uma criança tratada com dieta cetogénica por epilepsia de ausências de início precoce desenvolveu acidose metabólica grave [72]. O diazóxido não tem papel [72]. A correção da acidose com bicarbonato exige vigilância apertada do potássio (secção 7.2) [79].

Défice de GSS. A acidose corrige-se com bicarbonato, citrato ou THAM, e o texto de referência refere que podem ser necessárias doses de até 10 mmol/kg/dia ou mais nos episódios de infeção aguda [35]. A vitamina E (10 mg/kg/dia) e a vitamina C (100 mg/kg/dia), iniciadas precocemente e mantidas para toda a vida, parecem prevenir a lesão do sistema nervoso central: no seguimento de 28 doentes, nenhum dos gravemente afetados tinha recebido vitaminas C e E desde o período neonatal [35, 110]. As transfusões estão indicadas na hemólise maciça, a eritropoietina foi usada num doente e o selénio noutro [35, 110]. A N-acetilcisteína não é recomendada (acumulação de cisteína neurotóxica em fibroblastos), a GSH oral não tem benefício duradouro e os ésteres de GSH têm toxicidade [35]. Devem evitar-se os fármacos e alimentos que precipitam hemólise no défice de glicose-6-fosfato desidrogenase, como o fenobarbital, o ácido acetilsalicílico e as sulfonamidas [35, 110]. O diagnóstico precoce, a correção da acidose e as vitaminas E e C determinam a sobrevida [35]. Num recém-nascido com forma grave em 2026, a acidose refratária exigiu exsanguinotransfusão e diálise peritoneal apesar do bicarbonato de sódio e das vitaminas [80]. Todas estas doses são de uso fora de indicação.

Défice de CA-VA. Não há diretrizes [15]. O doente com ingestão oral insuficiente ou sinais de descompensação deve ser internado para fluidos IV (glicose de manutenção com calorias suplementares sob a forma de lípidos IV), com vigilância de amónia, lactato, glicose, gasimetria, eletrólitos e função hepática [15]. Se for necessário um fármaco hipoamoniemiante, deve considerar-se o ácido carglúmico, que encurtou a hiperamoniemia em casos isolados (fora de indicação nos EUA e na UE), e o benzoato de sódio é uma alternativa razoável sem evidência conclusiva [15, 100, 101]. Nos doentes de Vancouver, as descompensações trataram-se com glicose IV, uma dose única de ácido carglúmico por via entérica e, por vezes, lípidos IV, e na Austrália dois irmãos com diagnóstico pré-natal receberam aleitamento a cada 3–4 horas com suplementos e ácido carglúmico 100 mg/kg/dia durante 5 dias, sem descompensação neonatal [69, 111]. A prevenção no catabolismo usa uma fórmula de dias de doença com calorias e lípidos suplementares e proteína limitada [15]. A acetazolamida (inibidor da anidrase carbónica) e o topiramato devem ser evitados [15]. Os autores das séries recentes pedem um consenso de gestão [69].

Défice de anidrase carbónica II. Não existe terapêutica farmacológica padrão; a acidose trata-se com alcalinos, frequentemente iniciados quando o crescimento está completo, o raquitismo com vitamina D, a hipocaliemia com potássio oral, e os dentes com tratamento dentário [57, 112]. O atlas de displasias ósseas refere que o crescimento melhorou nalguns doentes com a correção da ATR com bicarbonato de sódio oral, mas que a correção prolongada da acidose geralmente não é tentada pelo provável efeito adverso na doença óssea [57]. Esta afirmação diverge da prática de alcalinização na ATR distal e não é acompanhada de dados nas fontes consultadas; a revisão de 2023 citada pelo GeneGuidance descreve a alcalinização como tratamento da acidose [112]. O transplante de células hematopoéticas melhora a doença esquelética, mas a ATR e as dificuldades neurológicas persistem, porque o rim e o cérebro não são repovoados [57, 112].

7.8. Tratamento da acidose tubular renal distal

Objetivos. A diretriz ERKNet/ESPN recomenda tratamento alcalino com o objetivo de manter o bicarbonato, o cloro e o potássio plasmáticos e a calciúria no intervalo normal para a idade [4]. O tratamento adequado resolve o raquitismo, a osteomalacia, o atraso de crescimento e a fraqueza muscular, e abranda ou detém a DRC e a nefrocalcinose; uma acidose compensada (pH normal com bicarbonato baixo) não basta para o crescimento; os alcalinos e o citrato previnem a progressão da nefrocalcinose mas não a revertem, e reduzem o risco de litíase [2, 4]. Num estudo internacional de 340 doentes de 29 países, a dose mediana prescrita foi de 1,9 mEq/kg/dia e o controlo metabólico adequado (bicarbonato normal e normocalciúria) foi alcançado em cerca de metade dos doentes, associando-se a melhor crescimento e função renal [83, 113]. No registo europeu de 2019–2024, o bicarbonato médio foi inferior a 22 mmol/L em 42% e houve hipercalciúria em 25%, independentemente da idade, e os autores defendem um alvo de bicarbonato de 24 mmol/L para melhorar o crescimento [23]. Este alvo resulta de dados observacionais e não substitui formalmente a recomendação de 2021, que não foi atualizada até à data de consulta [4, 23].

Doses. A dose inicial habitual é de 2–3 mEq/kg/dia, e os lactentes e crianças pequenas precisam de mais, pelo metabolismo, pela ingestão proteica e pela mineralização óssea; foram descritas doses superiores a 10 mEq/kg/dia, que baixam em geral para 2–3 mEq/kg/dia nas crianças mais velhas e nos adultos [4]. Nos lactentes com bicarbonato <15 mmol/L, a dose inicial é de cerca de 5 mEq/kg/dia, com bicarbonato de vale (antes da toma seguinte) a cada 24–48 horas até estabilizar; nos lactentes detetados por rastreio familiar com bicarbonato normal, 1–2 mEq/kg/dia; nas crianças depois do primeiro ano, 2–3 mEq/kg/dia; nos adultos, 60 mEq/dia, aumentando 15–20 mEq a cada 1–2 semanas até normalizar [4]. O GeneReviews resume as necessidades como máximas nos lactentes (superiores a 8 mEq/kg/dia nalguns) e de cerca de 1 mEq/kg/dia no adulto [2]. A frequência deve ser a maior possível, porque doses grandes e espaçadas causam alcalose pós-dose com bicarbonatúria e risco de precipitação de fosfato de cálcio, seguida de acidose: nos lactentes, uma pequena quantidade em cada refeição; nas crianças maiores e adultos, 3–4 tomas por dia (idealmente de 6 em 6 horas, adaptando ao sono, ao trabalho e à escola); com a formulação de libertação prolongada, 2 tomas por dia [2, 4]. O potássio adicional deve ser dado se a hipocaliemia persistir com a acidose controlada; o cloreto de potássio causa dispepsia e deve ser fracionado em 3–4 tomas, e o aspartato de potássio líquido pode ser mais bem tolerado e fornece também alcali [4]. Estas doses da diretriz ERKNet são a referência para todas as preparações alcalinizantes. Para comparação, o RCM de Sibnayal®, único medicamento europeu com indicação de ATR distal, descrito abaixo, inicia com 4 mEq/kg/dia dos 1 aos 3 anos, 2 mEq/kg/dia dos 4 aos 11 anos e 1 mEq/kg/dia a partir dos 12 anos e no adulto, com máximo de 10 mEq/kg/dia ou 336 mEq/dia; as doses ERKNet que diferem destas (2–3 mEq/kg/dia depois do primeiro ano; 60 mEq/dia fixos no adulto) ficam fora das condições do rótulo [4, 114]. Abaixo de 1 ano não há dose rotulada, e as doses ERKNet para lactentes ficam igualmente fora das condições do rótulo [4, 114].

Num inquérito europeu, os doentes usavam mais de 30 preparações diferentes, e a escolha depende, na prática, da disponibilidade, do custo e da palatabilidade [4, 83].

Sibnayal® (citrato de potássio e hidrogenocarbonato de potássio). Está indicado na UE para o tratamento da ATR distal em adultos, adolescentes e crianças com 1 ano ou mais, sem extensão de indicação desde a autorização inicial; a segurança e a eficácia abaixo de 1 ano não estão estabelecidas [114]. Apresenta-se em saquetas de granulado de libertação prolongada de 8 mEq (282 mg de citrato de potássio e 527 mg de hidrogenocarbonato de potássio; 7,9 mEq de alcali e 7,9 mEq, ou 308 mg, de potássio) e de 24 mEq (847 mg e 1582 mg; 23,6 mEq de alcali e 23,6 mEq, ou 924 mg, de potássio) [114]. A posologia do RCM é: adultos, início com 1 mEq/kg/dia e ajuste máximo de 0,5 mEq/kg/dia por passo até à dose ótima; adolescentes a partir dos 12 anos, início com 1 mEq/kg/dia e ajuste máximo de 1,0 mEq/kg/dia; crianças dos 4 aos 11 anos, início com 2 mEq/kg/dia e ajuste máximo de 1,5 mEq/kg/dia; crianças de 1 a 3 anos, início com 4 mEq/kg/dia e ajuste máximo de 1,5 mEq/kg/dia; na mudança a partir de outro alcalinizante, inicia-se com a mesma dose em mEq/kg/dia; a dose máxima, em qualquer grupo etário, é de 10 mEq/kg/dia ou de 336 mEq/dia, a que for menor, em 2 tomas diárias (habitualmente com 12 horas de intervalo) combinando saquetas inteiras [114]. Se houver vómito nas 2 horas seguintes à toma, a dose repete-se; uma dose esquecida toma-se logo, salvo se a seguinte for em menos de 6 horas; os grânulos engolem-se com um copo grande de água, de preferência às refeições, ou misturados sem triturar com alimento mole, nunca com alimento ou líquido quente nem com álcool, nem mastigados [114]. Só se usa com TFG >44 mL/min/1,73 m²; entre 45 e 59 apenas se o benefício superar o risco, com vigilância da função renal e do potássio no início, após cada aumento e pelo menos 2 vezes por ano; está contraindicado na hipersensibilidade, com TFG ≤44 e na hipercaliemia [114]. Exige precaução nas condições que predispõem a hipercaliemia e nas doenças gastrointestinais (malabsorção, esvaziamento gástrico lento, diarreia, vómitos), e a matriz dos grânulos pode ser visível nas fezes [114]. As interações incluem os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, os diuréticos poupadores de potássio, os suplementos e substitutos de sal com potássio, a ciclosporina, a heparina e os anti-inflamatórios não esteroides (vigiar o potássio), os digitálicos, os corticosteroides e os antiarrítmicos (potássio e eletrocardiograma periódicos), e a alcalinização urinária aumenta a eliminação de salicilatos, tetraciclinas e barbitúricos e reduz a da quinidina [114]. As reações adversas são dor abdominal (14%), dor abdominal alta (8%), dor gastrointestinal e náuseas (2% cada), diarreia, dispepsia e vómitos, ligeiras ou moderadas e resolvidas em 24 horas a 3 dias sem alteração do tratamento; a sobredosagem causa hipercaliemia [114]. As doses médias de manutenção num estudo europeu de 2 anos foram de 2,3 (desvio-padrão 1,3) mEq/kg/dia nos adultos, 2,6 (1,7) nos adolescentes, 3,4 (1,3) nas crianças e 4,8 (2,0) nas crianças pequenas [2, 116, 117]. A formulação evita a toma escolar e teve impacto positivo na qualidade de vida face ao tratamento padrão [2].

Urocit-K® (citrato de potássio de libertação prolongada, EUA). A indicação rotulada é a «acidose tubular renal com cálculos de cálcio», além da hipocitratúria com litíase oxálica e da litíase úrica, em adultos; a dose é de 60 mEq/dia (30 mEq 2 vezes por dia ou 20 mEq 3 vezes por dia, às refeições) na hipocitratúria grave e de 30 mEq/dia na ligeira a moderada, e doses superiores a 100 mEq/dia não foram estudadas e devem ser evitadas [115]. O rótulo recomenda eletrólitos, creatinina e hemograma a cada 4 meses e eletrocardiograma periódico, e contraindica o fármaco na hipercaliemia ou predisposição para ela, no atraso do trânsito gastrointestinal, na úlcera péptica, na infeção urinária ativa e na insuficiência renal [115]. O uso pediátrico na ATR distal não é uma indicação rotulada. Em Portugal, o RCM de Acalka® (citrato de potássio 1080 mg, 10 mEq, comprimido de libertação modificada) inclui a ATR distal com nefrolitíase cálcica e indica início com 20 mEq 3 vezes por dia às refeições (60 mEq/dia), ajuste pela resposta com citrato e pH na urina de 24 horas a cada 4 meses e evicção de doses superiores a 100 mEq/dia; está contraindicado, entre outras situações, na insuficiência renal, na hipercaliemia, na úlcera péptica ativa e no esvaziamento gástrico atrasado [118].

Medidas adjuvantes. A diretriz ERKNet recomenda informar sobre o efeito da dieta: a carga ácida provém quase toda dos aminoácidos sulfurados (cisteína, metionina), mais abundantes nas proteínas animais, e os frutos e vegetais fornecem alcali, pelo que uma dieta vegana pode reduzir a necessidade de alcalinos, garantindo a ingestão proteica recomendada nas crianças [4]. As tiazidas não são recomendadas por rotina, porque não há dados de eficácia, a hipercalciúria normaliza com alcalinos (e é marcador de adequação) e agravam a hipocaliemia [4]. A hormona de crescimento não é recomendada, salvo atraso persistente apesar de bom controlo metabólico [4]. A surdez trata-se com próteses ou implante coclear, porque não responde à correção da acidose; a anemia hemolítica com alcalinos, transfusão e ferro; a amelogénese imperfeita pelo dentista [2]. Na forma incompleta, os alcalinos estão indicados: pequenos estudos com citrato mostraram menos recidivas litiásicas, melhor osso, menor calciúria e maior citratúria em adultos e melhor crescimento em crianças [4]. Na forma autoimune, à alcalinização junta-se a imunossupressão (corticosteroides, antimetabolitos, inibidores da calcineurina, rituximab ou alquilantes, sobretudo em relatos isolados; micofenolato de mofetil num estudo) [4]. O seguimento deve envolver um centro terciário com experiência, partilhado com o nefrologista ou urologista local [4].

7.9. ATR proximal com anomalias oculares

A ATR proximal exige grandes quantidades de alcalinos, porque o bicarbonato administrado se perde enquanto o plasma ultrapassa o limiar de reabsorção [2]. As fontes consultadas não indicam doses específicas para a forma por SLC4A4, e as anomalias oculares (ceratopatia em banda, glaucoma, catarata) exigem seguimento oftalmológico [4].

7.10. Estado regulamentar comparado

As fontes consultadas não incluem a situação de comparticipação ou acesso em Portugal (INFARMED) nem no Brasil (ANVISA) para estes medicamentos.

7.11. Ensaios e estudos de intervenção

Nenhum destes estudos permite comparação indireta entre fármacos: o ensaio pivotal do ADV7103 não foi aleatorizado e comparou a formulação com o tratamento prévio de cada doente, com desfecho bioquímico de curto prazo; o único ensaio aleatorizado e controlado por placebo de alcalinos na ATR distal terminou com 3 participantes, e os autores da extensão e do ensaio pivotal pertencem ao promotor, que também financiou a diretriz ERKNet através de uma bolsa sem restrições à ESPN [4, 116, 119]. Um ensaio controlado com placebo de alcalinos na ATR distal é considerado não ético [129]. No dicloroacetato, o desfecho primário do ensaio de fase 3 não foi atingido e os resultados positivos citados resultam de análises secundárias ou de comparações com controlos históricos, divulgadas por comunicado [123]. As pesquisas no ClinicalTrials.gov em 17 de outubro de 2026 não encontraram ensaios de intervenção ativos para os défices de FBPase, GSS, CA-VA ou PC (só o programa de uso compassivo indisponível), o que não prova ausência de investigação [130].

7.12. Novidades dos últimos 12 meses

A maioria das novidades clínicas foi lida apenas no resumo publicado, e nenhuma altera por si as recomendações das diretrizes vigentes.

7.13. Agentes e práticas a evitar

7.14. Gravidez e lactação

Na ATR distal, as grávidas podem desenvolver acidose metabólica grave e hipocaliemia, sobretudo com hiperémese gravídica, e precisam de vigilância apertada [2, 133]. O RCM de Sibnayal® dispõe de dados limitados (menos de 300 gravidezes) e recomenda evitá-lo salvo se o benefício superar o risco, mas reconhece que na gravidez, e sobretudo no parto, o risco de acidose grave e hipocaliemia é maior do que o do tratamento alcalino; adverte para o risco de hipercaliemia com ingestão alta de potássio em gravidezes complicadas, e admite o uso durante a amamentação [114].

No défice de FBPase estão descritas gravidezes bem-sucedidas; o GeneReviews recomenda aconselhamento pré-concecional (refeições frequentes, monitorização da glicose), seguimento por obstetrícia de alto risco e por médico de doenças metabólicas, monitorização domiciliária da glicose, amido de milho cru à noite se necessário, aumento da ingestão no terceiro trimestre e perfusão contínua de glicose durante o trabalho de parto [13]. Numa série saudita de 3 doentes, todas com obesidade, as gravidezes e os partos vaginais foram bem-sucedidos com equipa multidisciplinar; a doente com obesidade mórbida e má adesão teve hipoglicemia grave com acidose láctica e precisou de cuidados intensivos, com recuperação completa e sem efeitos fetais, e as duas com diabetes gestacional fizeram acidose láctica imediatamente após o parto apesar de glicemias estáveis; a gestão da diabetes gestacional é difícil porque a doença predispõe a hipoglicemia [131].

A gravidez não foi descrita no défice de PC e seria de alto risco no tipo C (desidratação, acidose) [14]. No défice de GSS, a primeira gravidez descrita numa mulher com forma moderada decorreu sem intercorrências [35]. As fontes consultadas não descrevem gravidez nos défices de PEPCK-C, MCT1, CA-VA e anidrase carbónica II.

7.15. Cirurgia, anestesia e procedimentos

Nas acidúrias orgânicas, a cirurgia eletiva deve fazer-se no hospital com unidade metabólica regional, de preferência no período da tarde, e cancela-se se a amónia for >100 µmol/L, se houver acidose franca (pH <7,30 ou défice de base >10 mmol/L) ou se a criança estiver doente [89]. No dia da cirurgia, a criança deve estar a receber glicose a 10% com NaCl a 0,45% no início da operação, com um débito de 100 mL/kg/24 h para os primeiros 10 kg, 50 mL/kg/24 h para os 10 kg seguintes e 20 mL/kg/24 h a partir daí, com 10 mmol de potássio por 500 mL (na acidemia metilmalónica só depois de conhecidos os eletrólitos) [89]. Na ausência de perfusão, dá-se uma bebida de polímeros de glicose 3 horas antes da anestesia, e a perfusão IV é obrigatória se a anestesia começar mais de 4 horas depois dessa bebida [89].

Fonte: protocolo BIMDG de cirurgia nas acidúrias orgânicas [89]. Após a cirurgia, a perfusão só se suspende quando a criança tolerar alimentos, e a alta só se dá após confirmação de recuperação completa e discussão com a equipa metabólica [89]. No défice de FBPase, as cirurgias com jejum de várias horas exigem glicose IV, com planeamento perioperatório pelo centro metabólico [13]. Na doença mitocondrial, o risco anestésico está aumentado: deve minimizar-se o jejum pré-operatório e acrescentar glicose aos soros (salvo dieta cetogénica), usar voláteis com cautela e evitar o propofol ou limitá-lo a procedimentos curtos; os anestésicos locais são bem tolerados [17, 18].

7.16. Após a alta, cartas de emergência e transição

Os pais devem ser ensinados a reconhecer os sinais precoces e a iniciar o tratamento de emergência em casa, com uma carta de emergência que contenha o plano individual para casa e para o hospital de primeira linha; nos doentes com descompensações recorrentes, a gastrostomia ou um cateter totalmente implantado podem justificar-se [12]. A ferramenta da MetabERN gera cartas de emergência personalizadas para distúrbios do ciclo da ureia (piloto em neerlandês), glicogenoses hepáticas e defeitos da β-oxidação, recomenda renová-las a cada 6 meses e, em outubro de 2026, não tinha cartas para acidúrias orgânicas, defeitos da gliconeogénese, défice de CA-VA nem acidoses lácticas primárias [134]. O BIMDG mantém cartões de emergência pediátricos e protocolos para adultos com mais de 40 kg, e o regime de emergência para lactentes até 1 ano usa uma solução de polímeros de glicose a cerca de 10% (cerca de 40 kcal/100 mL), com 150 mL/kg/dia abaixo dos 6 meses e 120–150 mL/kg/dia entre os 7 e os 12 meses (máximo 1200 mL), divididos a cada 1–3 horas [132, 135]. No défice de FBPase recomenda-se a transição planeada para cuidados de adultos e a pulseira de alerta [13]. Na doença mitocondrial, o centro fornece um documento-resumo de emergência atualizado em cada consulta [18].

7.17. Recomendações das diretrizes e divergências

8. Opções Reprodutivas e Aconselhamento Familiar

8.1. Riscos de recorrência por modo de herança

Formas autossómicas recessivas. Todas as entidades do artigo têm formas autossómicas recessivas por perda de função: ATR distal por ATP6V0A4, ATP6V1B1, FOXI1, WDR72 e SLC4A1 bialélico; ATR proximal por SLC4A4; défice de anidrase carbónica II; défices de PC, FBPase, PEPCK-C, GSS, 5-oxoprolinase e CA-VA; e a forma recessiva do défice de MCT1 [2, 13–15, 35, 60]. Quando os dois progenitores são heterozigóticos, o risco para cada irmão é de 25% de ser afetado, 50% de ser portador assintomático e 25% de não herdar nenhuma variante [2, 13]. Os heterozigotos são em geral assintomáticos, com exceções: alguns heterozigotos de ATP6V1B1 fora do codão Arg394 têm defeito de acidificação ligeiro sem alteração do pH sanguíneo (ATR distal incompleta), com hipercalciúria e litíase frequentes, diagnosticável pela prova do cloreto de amónio ou de furosemida e fludrocortisona; os progenitores heterozigóticos de crianças com SLC4A1 p.(Ala858Asp) bialélica têm acantocitose ligeira; e foram descritas formas incompletas em heterozigotos de SLC4A1 e ATP6V0A4 [2, 4]. Uma homozigotia aparente obriga a considerar uma deleção não detetada num dos alelos ou uma isodissomia uniparental [2].

Formas autossómicas dominantes. Na ATR distal dominante por SLC4A1, a variante dominante-negativa surge na maioria dos casos de novo, e muito poucos doentes têm um progenitor afetado [2]. Na forma dominante por ATP6V1B1 (codão Arg394), cerca de 40% (8 de 20) dos casos foram de novo e cerca de 50% tinham um progenitor afetado; numa família, a mãe não afetada de dois filhos afetados era mosaico [2, 51]. O risco para os irmãos é de 50% se um progenitor tiver a variante e de cerca de 1% se a variante não for detetada nos leucócitos parentais, pela possibilidade de mosaicismo gonadal; um progenitor em mosaico pode ser ligeiramente afetado, e cada filho de um doente tem 50% de risco [2]. No défice de MCT1, os heterozigóticos índice podem ter cetoacidose, mas os familiares heterozigóticos com a mesma variante são muitas vezes assintomáticos, o que torna a penetrância incompleta e o risco individual difícil de quantificar [52, 60].

Doenças mitocondriais. As doenças por variantes do ADN mitocondrial têm herança materna, e o diagnóstico pré-natal só é exato com a variante molecular familiar, porque os métodos bioquímicos erraram com frequência [38].

8.2. Portadores e rastreio em cascata

Nos povos algonquinos Ojibwa, Cree e Mi'kmaq, a frequência de portadores de PC p.(Ala610Thr) atinge 1 em 10 [14]. A deteção de portadores do défice de PC pela atividade enzimática é pouco fiável, e a do défice de FBPase só é fiável por estudo molecular (os progenitores têm atividade hepática intermédia, mas a heterozigotia em leucócitos não é fiável) [13, 40, 41]. Os portadores de GSS têm cerca de 55% da atividade com GSH normal [35].

O estado genético dos familiares em risco assintomáticos deve ser esclarecido na ATR distal, porque a identificação pré-sintomática de irmãos permite a alcalinização que previne o raquitismo, o atraso de crescimento e a progressão da nefrocalcinose [2, 129]. No défice de FBPase, os irmãos em risco devem ser avaliados, e os recém-nascidos em risco protegidos do jejum até ao resultado [13]. No défice de PC tipo C, o estado dos irmãos em risco deve ser esclarecido [14]. No défice de PEPCK-C, a identificação de uma irmã assintomática com o mesmo genótipo mostra que o rastreio em cascata pode identificar indivíduos que beneficiam de um plano de emergência mesmo sem sintomas [32, 68]. A identificação da variante causal permite o diagnóstico pré-sintomático, incluindo em sangue do cordão umbilical no recém-nascido em risco de ATR distal [4].

O teste de crianças assintomáticas em risco destas doenças justifica-se pelo benefício terapêutico imediato (alcalinização, prevenção do jejum, plano de emergência). As fontes consultadas não abordam o teste de portador em menores para estas doenças.

8.3. Diagnóstico pré-natal e teste genético pré-implantação

O diagnóstico pré-natal e o teste genético pré-implantação (PGT-M) são tecnicamente possíveis em todas as entidades com as variantes familiares identificadas, após aconselhamento genético e segundo as normas éticas e legais nacionais [2, 4, 13, 14]. O aconselhamento pré-concecional e o armazenamento de ADN do doente estão indicados quando o diagnóstico molecular não foi confirmado [2]. No défice de FBPase, o diagnóstico pré-natal bioquímico não é fiável, porque a atividade placentar é baixa e a enzima não se expressa em amniócitos nem vilosidades [13, 61]. No défice de PC, o diagnóstico pré-natal foi feito historicamente pela ausência da proteína marcada com biotina em amniócitos, e hoje é molecular; as anomalias cerebrais fetais (quistos subependimários, ventriculomegalia) podem surgir no segundo trimestre, e os autores do caso da secção 10 sublinham a utilidade do PGT-M nas gravidezes seguintes [14, 41, 64]. No défice de GSS, o diagnóstico pré-natal pode ser molecular, enzimático ou pela 5-oxoprolina no líquido amniótico [35]. No défice de CA-VA, o diagnóstico pré-natal não prediz com certeza o fenótipo, porque há indivíduos bialélicos assintomáticos, mas permite planear o nascimento em centro terciário com monitorização [15, 111].

8.4. Conteúdos do aconselhamento

O aconselhamento deve explicar o modo de herança específico do gene e da variante (o mesmo gene pode ser recessivo ou dominante), o risco para irmãos e descendentes, o significado das VUS, a possibilidade de reclassificação das variantes e a importância de testar os progenitores para estabelecer a fase e a origem de novo [2, 4]. Na ATR distal, o aconselhamento deve ser oferecido a todos os doentes e aos pais de uma criança afetada [4]. Nas doenças com risco de descompensação aguda (FBPase, PC, PEPCK-C, MCT1, CA-VA, GSS), o aconselhamento inclui o plano de emergência para o recém-nascido em risco, a gestão da gravidez da mulher afetada (secção 7.14) e os recursos de doentes (secção 9.4) [13–15].

9. Considerações Especiais: Diversidade Populacional e Epidemiologia

9.1. Prevalência e o que cada número mede

As diferenças entre estimativas refletem métodos diferentes (registos, séries de casos, classes de prevalência) e não devem ser comparadas diretamente; nas doenças com muito poucos casos, a contagem de doentes publicados mede a atividade de publicação e não a frequência real [14, 15]. O défice de PC tipo C e o défice de CA-VA estão provavelmente subdiagnosticados [14, 15].

9.2. Geografia, ascendência e efeito fundador

América do Norte. O défice de PC tipo A tem efeito fundador nos povos algonquinos do Canadá (Ojibwa, Cree, Mi'kmaq), com PC p.(Ala610Thr) e portadores até 1 em 10; a forma «simples» foi também descrita em norte-americanos caucasianos [14, 41]. Nos Estados Unidos, alguns programas de rastreio neonatal detetam o défice de PC pela citrulina elevada [14].

Europa. As estimativas de prevalência do défice de FBPase vêm dos Países Baixos, da França e da Itália, e a variante FBP1 c.959dup representa 14% dos alelos na Europa Central segundo o texto de referência [13, 61, 140]. A ATR distal tem os dados populacionais europeus mais completos: a coorte de 340 doentes de 29 países, maioritariamente europeia, o registo de cuidados primários do Reino Unido e o registo europeu da ERKNet (214 doentes, 69% com diagnóstico genético documentado e só 22% com mais de 18 anos na última visita) [23, 83, 136]. A forma dominante de SLC4A1 predomina em doentes europeus [4]. A Finlândia tem o alelo fundador PCK1 c.925G>A, que não deve ser generalizado a outras populações [32]. Na Turquia e na Arménia é comum a deleção do exão 2 de FBP1, e numa série europeia a maioria dos doentes com défice de FBPase era turca [40, 61].

Médio Oriente, Norte de África e Ásia. O défice de FBPase é comum na Arábia Saudita (14 doentes numa série) e foi descrito em Israel (9 doentes de 6 famílias judias, árabes e drusas), no Líbano e no Egito, com c.960delinsGG em 9 de 14 crianças egípcias [40, 65, 66]. A variante c.841G>A p.(Glu281Lys) é recorrente no Paquistão e na Índia, e c.959dup representa 46% dos alelos no Japão [61]. A osteopetrose com ATR concentra-se na Arábia Saudita, no Kuwait e no Norte de África [57]. O défice de CA-VA concentra-se em famílias consanguíneas do subcontinente indiano (Índia, Paquistão, Sri Lanka) com p.(Glu241Lys), e foi descrito numa família beduína em Israel [15, 82]. A anemia hemolítica com ATR distal por SLC4A1 bialélico concentra-se no Sudeste Asiático, no Médio Oriente e na Índia, onde SLC4A1 p.(Ala858Asp) é a variante dominante (79,3% das variantes SLC4A1 no registo indiano) e a forma por WDR72 é relativamente frequente (12,5–13,5% dos diagnósticos) [2, 25, 70]. A forma recessiva de SLC4A1 é mais frequente em doentes asiáticos [4]. Os estudos de massa óssea na ATR distal incluem doentes tailandeses [4].

Portugal e Brasil. As fontes consultadas não contêm dados epidemiológicos de Portugal nem do Brasil para nenhuma das entidades do artigo; a única participação portuguesa identificada é a coautoria de um centro de Lisboa (Hospital de Dona Estefânia) no estudo europeu que descreveu a forma dominante de ATP6V1B1 [51]. A ausência nas fontes consultadas não demonstra ausência de dados publicados.

9.3. Populações especiais

Recém-nascidos e prematuros. A hipoglicemia neonatal define-se, após as 72 horas no recém-nascido de termo e após a primeira semana no prematuro, por glicose <2,6 mmol/L (alguns usam <2,5 mmol/L), e a maioria é secundária (prematuridade, baixo peso, sépsis, mãe diabética) [84]. Os recém-nascidos são o grupo de maior risco de toxicidade do bicarbonato hipertónico e do trometamol (hipoglicemia) [58, 97]. No défice de FBPase, os recém-nascidos de baixo peso, prematuros e filhos de mãe diabética em risco merecem limiar baixo para glicose IV [13].

Adultos. A sensibilidade clínica do teste genético na ATR distal é de cerca de 20% em adultos, refletindo a predominância das formas adquiridas, sobretudo autoimunes [4]. As formas tardias de EIM podem apresentar-se com encefalopatia isolada, e as descompensações do défice de FBPase no adulto, embora raras, existem [13, 86].

Consanguinidade. Quase todas as entidades recessivas deste artigo são mais frequentes com consanguinidade, e o exoma tem maior rendimento nessas famílias [13, 15, 37].

9.4. Redes de referência, registos e associações de doentes

10. Caso Clínico Ilustrativo

10.1. Défice de piruvato carboxilase tipo B com lesão neurológica pré-natal

Xue (2023) descreveu uma recém-nascida chinesa, primeira filha de um casal não consanguíneo, nascida por cesariana às 38 semanas e 6 dias, com 2,79 kg e índice de Apgar de 9/10 [64]. A translucência da nuca às 12 semanas foi de 0,7 mm; às 22 semanas e 5 dias, a ecografia mostrou pequenos quistos nos cornos anteriores e aumento dos cornos posteriores, com diâmetro biparietal e perímetro cefálico persistentemente acima dos percentis 90–95, e a RM fetal mostrou quistos subependimários e ventriculomegalia posterior, mais marcados com o avanço da gestação [64]. Às 5 horas de vida surgiram taquipneia e agitação, com admissão em cuidados intensivos, convulsões e irritabilidade [64].

A avaliação inicial mostrou lactato de 24,8 mmol/L (referência 0,5–2,5), com aumento de cerca de 10 vezes em poucas horas, amónia de 294,4 µmol/L (referência 18–72), glicose de 4,2 mmol/L, 3-hidroxibutirato de 0,37 mmol/L, cetonúria 2+, albumina de 31,7 g/L, AST de 74, fosfatase alcalina de 187, bilirrubina total de 54,6 µmol/L (pico de 269,8), creatinacinase de 973 U/L, e gasimetria com pH 7,24 e bicarbonato de 5,2 mmol/L [64]. Os aminoácidos mostraram citrulina de 109,4 µmol/L, tirosina de 223,4 µmol/L e alanina de 408,5 µmol/L, e os ácidos orgânicos urinários lactato (7262), piruvato (1416,8), 3-hidroxibutirato (1725,3), 2-hidroxibutirato (310,9) e 4-hidroxifenil-lactato (979,6 nmol/mg de creatinina) [64]. A RM aos 3 dias mostrou múltiplos quistos subependimários, o maior com mais de 4 cm, e corno posterior esquerdo com mais de 2 cm; o ecocardiograma mostrou canal arterial e foramen oval pequenos, e o cariótipo foi 46,XX, com uma microdeleção 10q de 0,64 Mb provavelmente benigna [64]. A Figura 2 do artigo, com as imagens de RM fetal e neonatal, foi aberta na página da revista e a legenda confirmada (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10360024/figure/f2/) [64].

O exoma em trio, com resultado em 2–3 semanas, identificou heterozigotia composta em PC (NM_001040716.2): c.1154_1155del p.(Arg385GlnfsTer10), de origem materna, classificada como provavelmente patogénica no ClinVar (PVS1, PM2_Supporting, PP4), e c.152G>A p.(Arg51His), de origem paterna, nova, ausente do gnomAD, com REVEL de 0,928, classificada como provavelmente patogénica (PM2_Supporting, PM3, PP3_Moderate, PP4), estabelecendo o diagnóstico de défice de PC tipo B [64]. A família optou por cuidados paliativos, e a recém-nascida teve alta com L-carnitina, coenzima Q10 e tiamina orais; 9 dias após a alta, o lactato era de 16 mmol/L, a amónia de 87,46 µmol/L, o pH de 7,2 e o bicarbonato de 3,7 mmol/L, e a morte ocorreu em casa ao 26.º dia [64]. Os autores sublinham que as alterações neurorradiológicas foram detetadas à idade gestacional mais precoce até então descrita (22 semanas e 5 dias) e recomendam o PGT-M nas gravidezes seguintes [64].

O caso reúne os elementos do tipo B descritos nas secções 3.3 e 5.8: acidose láctica grave nas primeiras horas, hiperamoniemia, citrulina e alanina elevadas, cetose com corpos cetónicos urinários elevados e lesões quísticas periventriculares pré-natais [14, 54]. A terapêutica de alta (L-carnitina, coenzima Q10, tiamina) refletiu uma decisão de cuidados paliativos e não corresponde às medidas descritas no GeneReviews para a descompensação (dextrose IV, bicarbonato, terapêutica anaplerótica) nem a tratamento com benefício demonstrado no défice de PC [14]. A discussão precoce de cuidados paliativos nos tipos A e B é, no entanto, uma recomendação do GeneReviews [14].

10.2. Caso alternativo: défice de FBPase a mimetizar doença mitocondrial

Chandrasekhar e colaboradores (2024) descreveram uma menina de 18 meses, filha de pais consanguíneos em terceiro grau, assintomática até aos 12 meses, que desenvolveu vómitos súbitos recorrentes com hipoglicemia e desidratação, com peso, altura e peso para a altura abaixo de −3 desvios-padrão e sem hepatomegalia na ecografia [67]. A gasimetria arterial mostrou pH 7,107, PaCO2 30 mmHg, bicarbonato de 15,9 mmol/L, HA de 19,2 e lactato de 7,1 mmol/L; a alanina era de 2322,47 µmol/L, a glicina de 1486,82 µmol/L, e a razão ácidos gordos livres/3-hidroxibutirato de 6,83 (referência 0,5–5,0); os ácidos orgânicos mostraram lactato, piruvato, 3-hidroxi-isovalerato, fumarato e 4-hidroxifenilacetato elevados, o que levou à suspeita inicial de doença mitocondrial e ao início de coenzima Q10 e riboflavina [67]. O exoma clínico identificou FBP1 c.611_614del p.(Lys204ArgfsTer72) em homozigotia, descrita em famílias da Índia e do Paquistão; com refeições frequentes, amido cru e evicção de açúcares simples, o crescimento e o desenvolvimento aproximaram-se do normal [67]. O artigo não tem figuras, só tabelas. O caso ilustra o diferencial da secção 6.5 e a necessidade de considerar o défice de FBPase em qualquer hipoglicemia de jejum com acidose láctica, mesmo sem hepatomegalia [13, 61].

11. Prognóstico e Seguimento a Longo Prazo

11.1. Prognóstico por entidade

ATR distal. Com diagnóstico precoce e controlo metabólico adequado, a maioria dos doentes cresce dentro do intervalo normal, embora abaixo da média, e o diagnóstico precoce e o bom controlo melhoram a altura final e a TFG estimada [2, 4, 83]. A doença é permanente, e o tratamento alcalino não previne a surdez nem reverte a nefrocalcinose estabelecida [2]. No registo europeu, a DRC de estádio igual ou superior a 2 atingiu 36% dos doentes, a TFG foi significativamente menor depois dos 30 anos e o risco foi maior com variantes de SLC4A1 [23]. Nas coortes asiáticas com diagnóstico tardio (mediana de 17 meses na coorte de Mumbai), o prognóstico foi pior: altura final média de −3,0 desvios-padrão, deformidades ósseas persistentes em 33,9%, TFG estimada média de 89,4 (desvio-padrão 26,1) mL/min/1,73 m² após 14,8 anos de seguimento médio, e progressão de DRC em 16,5% dos doentes do registo indiano, sem nenhum em estádio 5 [25, 70]. Estes números provêm de coortes tratadas, com diagnóstico e controlo heterogéneos, e não descrevem a história natural sem tratamento.

Défice de PC. O prognóstico dos tipos A e B é muito mau: o tipo B leva à morte no período neonatal ou nos primeiros 8 meses, e o tipo A leva habitualmente à morte na primeira infância, com sobreviventes até à adolescência ou à idade adulta jovem com défice cognitivo variável [14, 54]. O transplante hepático permitiu sobrevida longa em doentes dos tipos A e B (um doente vivo aos 20 anos após transplante aos 6,5 meses), sem reverter o envolvimento neurológico [14]. A esperança de vida no tipo C é desconhecida, com sobrevida até à idade adulta descrita [14].

Défice de FBPase. Após o diagnóstico, o prognóstico é habitualmente benigno, com crescimento e desenvolvimento normais, melhoria da tolerância ao jejum com a idade e gravidezes bem-sucedidas; a obesidade por sobrealimentação é frequente, e está descrito um doente com gota aos 32 anos tratado com alopurinol [13, 40, 61]. O diagnóstico tardio associa-se a sequelas: alguns doentes ficam com lesão cerebral por hipoglicemia precoce prolongada, e na série libanesa o doente sem diagnóstico durante 10 anos teve sequelas neurológicas [13, 66]. Na série egípcia de 14 crianças houve duas mortes neonatais [65].

Défice de PEPCK-C. O desenvolvimento neurológico é habitualmente normal, mas a doença pode ser fatal numa descompensação com hipoglicemia e edema cerebral, e as crises podem repetir-se na idade adulta [32, 42].

Défice de MCT1. O prognóstico é geralmente favorável com diagnóstico precoce e medidas preventivas [60].

Défice de GSS. O diagnóstico precoce, a correção da acidose e as vitaminas C e E determinam a sobrevida; nas formas moderadas, as infeções podem causar doença crítica e morte, e um doente foi seguido durante 19 anos [35, 110].

Défice de CA-VA. O GeneReviews descreve desenvolvimento normal e ausência de novas crises em quase todos os doentes, com 4 doentes com dificuldades de aprendizagem ligeiras ou atraso motor [15]. Numa série de RM de 9 doentes, 44,4% tiveram défice neurológico moderado a grave, com envolvimento extenso do tálamo, dos gânglios da base e do tronco [81]. A diferença entre as duas estimativas pode refletir a seleção de doentes com neuroimagem numa série de centros terciários, e as fontes não permitem estimar o risco individual.

Défice de anidrase carbónica II. As fraturas diminuem após a adolescência e as alterações radiológicas atenuam-se no fim da infância; a altura adulta é reduzida (142–151 cm nas mulheres, 152–155 cm nos homens) [57]. A ATR e as dificuldades neurológicas persistem após transplante de células hematopoéticas [112].

Acidúrias orgânicas, défice de PDH e doenças mitocondriais. Na síndrome de Pearson, a mortalidade é elevada nos primeiros 5 anos [59].

11.2. Vigilância

As fontes consultadas não estabelecem intervalos de vigilância formais para os défices de GSS, MCT1, PEPCK-C e anidrase carbónica II; no défice de GSS grave, os autores de um caso de 2026 propõem vigilância cardíaca [80]. Nenhuma das doenças metabólicas deste artigo tem diretriz formal de seguimento, e os intervalos do GeneReviews do défice de FBP1 e do défice de PC refletem a experiência dos autores [13, 14].

12. Resumo e Considerações Finais

A acidose metabólica é um dos achados mais frequentes na criança doente e uma das principais portas de entrada para o diagnóstico dos erros inatos do metabolismo. A abordagem assenta numa sequência de perguntas simples: confirmar a acidose e a compensação respiratória pela fórmula de Winter; calcular o hiato aniónico com o intervalo do laboratório e corrigido pela albumina, sem esquecer que um hiato normal não exclui acidose láctica; excluir causas tóxicas com o hiato osmolar e o contexto; e, nas acidoses de hiato elevado, classificar pela cetonúria, pela glicemia, pela amónia e pelo lactato, com as amostras de emergência colhidas e armazenadas antes do tratamento.

Nas acidoses de hiato elevado de causa hereditária, os perfis bioquímicos orientam o diagnóstico: a hiperlactacidemia de jejum com hipoglicemia e glicerol urinário aponta para o défice de FBPase; a razão lactato/piruvato alta com razão 3-hidroxibutirato/acetoacetato baixa, cetose paradoxal pós-prandial, citrulina alta e glutamina baixa aponta para o défice de PC; a hipoglicemia de jejum com cetonas baixas e fumarato urinário para o défice de PEPCK-C; a cetoacidose recorrente com glicose e lactato normais para os defeitos da cetólise e o défice de MCT1; a acidose crónica com 5-oxoprolinúria e hemólise para o défice de GSS; e a hiperamoniemia com acidose láctica, cetonúria e alcalose respiratória para o défice de CA-VA. O diagnóstico molecular, por painel ou exoma rápido, substituiu as provas de sobrecarga e de jejum na investigação inicial, e a nomenclatura histórica de variantes deve ser normalizada antes de ser usada no aconselhamento.

Nas acidoses de hiato normal, a ATR distal hereditária define-se por acidose hiperclorémica hipocaliémica com pH urinário inapropriadamente elevado, nefrocalcinose e, consoante o gene, surdez, amelogénese imperfeita ou anemia hemolítica. O teste genético tem sensibilidade clínica de cerca de 80% na criança e de cerca de 20% no adulto, e o mesmo gene pode ter herança recessiva ou dominante. O tratamento alcalino com sais de potássio, em doses que vão de cerca de 5 mEq/kg/dia no lactente a cerca de 1 mEq/kg/dia no adulto (com doses superiores a 10 mEq/kg/dia descritas no lactente e na criança pequena) e fracionadas ao longo do dia, previne o raquitismo, o atraso de crescimento e a progressão da nefrocalcinose, mas não a surdez; o registo europeu mostra que cerca de metade dos doentes não atinge o controlo recomendado e que a doença renal crónica é frequente na idade adulta.

O tratamento de emergência é comum a quase todas as entidades: glicose em dose suficiente para suprimir o catabolismo, correção da desidratação sem soluções hipotónicas agressivas, tratamento do desencadeante, tratamento imediato da hiperamoniemia e depuração extracorporal quando indicada. O bicarbonato de sódio IV tem indicações restritas, com limiares explícitos no défice de FBPase (pH <7,1 ou défice de base >15 mmol/L após glicose) e com riscos de hipernatremia, hipocaliemia e edema cerebral; as exceções que exigem cautela particular são os defeitos do metabolismo do piruvato, em que a glicose deve ser limitada, e o défice de MCT1, em que a correção da acidose pode provocar hipocaliemia grave. Na situação regulamentar, a formulação de libertação prolongada para a ATR distal está autorizada na UE e não nos EUA, a triheptanoína está autorizada só para defeitos da oxidação dos ácidos gordos de cadeia longa, e o dicloroacetato para o défice de PDH aguarda decisão da FDA, sem ter atingido o desfecho primário no ensaio de fase 3.

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